PATOGENIA DEL TUMOR DE LA HIPOFISIS

En la actualidad existen hipótesis patogenéticas para explicar el origen de la neoplasia de la adenohipófisis.La teoría de la disregulación hormonal sostiene que el desequilibrio hipotalámico u hormonal actúa sobre las células de la adenohipófisis y es la causa de los tumores.

Los tumores hipofisarios pueden presentarse de una disrregulación hormonal. Varios estudios han mostrado que los péptidos hipotalámicos pueden afectar la proliferación de las células hipofisarias. Uno de los ejemplos más estudiados es la hormona hipotalámica liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la cual actúa sobre las células somatotropas activando la adenilciclasa causando hiperplasia hipofisaria, Los péptidos hormonales hipotalámicos, las citoquinas y los factores de crecimiento presentan capacidad de estimulación autocrina y paracrina, que pudieran contribuir al proceso de transformación celular y crecimiento neoplásico.

Por el contrario la teoría de la mutación genética considera que el mecanismo inicial es la mutación monoclonal esporádica de una de sus células.Lo más corriente sostiene la mutación genética como factor causal.Los factores epigeneticos entre los cuales cabe enumerar las hormonas hipofisiotropicas del hipotálamo, se han implicado tanto en la inducción como en el mantenimiento de los tumores adenohipofisiarios.Los receptores de superficie mejor caracterizados en la tumorogenesis de la adenohipófisis son los receptores GHRH, los GnRH, los TGFB y de somatostatina. Las mutaciones en ellos permitiría alteraciones en las respuestas a las hormonas hipofisotropicas hipotalámicas y también del ciclo celular. La activación del oncogen GSPT1. Entre los genes supresores de tumores se han descrito mutaciones en el TP53, que es el encargado de mantener la fidelidad genómica en la reproducción, y se ha asociado a los adenomas con comportamiento agresivo.

Los tumores hipofisarios son clasificados como funcionales (60%), es decir que producen en exceso una o más hormonas, o no funcionales (40%), que no producen hormonas y constituyen solo masas de células. Los funcionantes se clasifican y nombran según la hormona que producen así por ejemplo Prolactinoma (prolactina), productores de ACTH (Enfermedad de Cushing), productores de hormona de crecimiento, etc.

Si se alteran algunas de las etapas en las que participan las hormonas hipotalámicas y sus receptores acoplados a las proteínas G, pueden aparecer cambios en la expresión del gen hormonal, así como en la división y el crecimiento celular hipofisario. El crecimiento celular neoplásico se puede producir por cambios en 2 tipos de genes: los oncogenes y los genes supresores tumorales. Entre las proteínas mutantes más importantes estarían el oncogene gsp, los proto-oncogenes ras y el gen transcriptor hst, mientras que la inactivación funcional de genes supresores como el gen p53, presentan un importante papel en el desarrollo de tumores hipofisarios experimentales.

ORIGEN CLONALLa secreción mono o plurihormonal de los adenomas hipofisarios, sugiere que la célula que les da origen proviene de una célula pluripotencial indiferenciada, pero además una única célula hipofisaria puede manifestar genes múltiples, lo cual se ha sugerido por la presencia de un factor de transcripción específico hipofisario, el Pit-1, una proteína con ligadura o unión dominante sobre la secuencia promotora estructuralmente relacionada con los genes de la hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL) y tirotropina (TSH). En forma concluyente, la mayoría de los adenomas hipofisarios provienen de una célula única. La naturaleza monoclonal de los tumores hipofisarios implica que una célula hipofisaria alterada genómicamente sufre expansión clonal, en cambio, si la causa de la transformación inicial fuera hormonal o hipotalámica, la proliferación celular debería ser de origen policlonal.

FIG. Posible génesis de los adenomas hipofisarios humanos. A partir de una célula única hipofisaria que sufre una mutación somática por la activación de un oncogen e inactivación de un gen supresor, se crea una célula transformada que prolifera desordenadamente en presencia de factores estimuladores y da origen a un adenoma monoclonal.

GENES SUPRESORES

Entre los llamados genes supresores de tumores humanos, los mejores caracterizados serían el gen del retinoblastoma (Rb) y el gen p53. El exacto carácter en la iniciación de adenomas hipofisarios humanos no está bien establecido. El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13,1 posee actividad transcripcional con supresión de la proliferación celular e inhibición de la transformación neoplásica mediada por oncogenes y asimismo se ha relacionado con la denominada apoptosis o muerte celular programada. La mutación del Rb se ha indicado en una variedad de tumores invasivos y malignos, aunque esta mutación parece ser poco frecuente entre adenomas hipofisarios.

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

Un grupo determinado de aberraciones cromosómicas han sido demostradas en adenomas hipofisiarios, dentro de ellas se señalan alteraciones al nivel de los cromosomas 17 y 19, trisomía del cromosoma 7 y otras anomalías halladas en los cromosomas 1 y 4. No obstante, tenemos que reconocer que aún son insuficientes y limitados los estudios citogenéticos en pacientes con tumores hipofisarios.

En conclusión, la patogenia de los tumores hipofisarios está en la actualidad en plena discusión y si bien en algún momento fue considerado que factores u hormonas hipotalámicas podían originar y desarrollar un tumor hipofisario, evidencias más recientes en relación con la demostración del origen monoclonal de varios adenomas pituitarios a partir de la presencia de un oncogen, parecería representar el punto detonante en la mayoría de estas neoplasias. Aunque es muy probable que puedan coincidir otros trastornos, dentro de los cuales participarían, cambios en los niveles de hormonas hipotalámicas estimuladoras e inhibidoras, anomalías o cambios al nivel de sus receptores y participación de factores de crecimiento locales.

Histológicamente los adenomas hipofisiarios se caracterizan por monomorfismo celular según las características de la tinción histopatológica se han dividido en acidófilos, basófilos, y cromófobos. Esta clasificación suponía la producción de GH, ACTH y los últimos corresponden a los adenomas no funcionales. Con las técnicas actuales microscopia electrónica e inmunohistoquimica, se pueden apreciar los gránulos de las hormonas que cada célula tumoral sintetiza. Los adenomas mixtos son frecuentes, de acuerdo con la producción hormonal se denominan los tumores así se habla de tumor producido por GH o de PRL, etc. Además se habla de tumores mixtos o inmunonegativos.

En la clasificación ultraestructural de la microscopia electrónica se utilizan descripciones como densamente granulado y esparcidamente granulado para tumores productores de GH, PRL y ACTH. Los mixtos de GH y PRL de células manosomatotróficas o de células stem acidofilicas.

Los tumores hipofisarios son clasificados como funcionales (60%), es decir que producen en exceso una o

más hormonas, o no funcionales (40%), que no producen hormonas y constituyen solo masas de células. Los

funcionantes se clasifican y nombran según la hormona que producen así por ejemplo Prolactinoma

(prolactina), productores de ACTH (Enfermedad de Cushing), productores de hormona de crecimiento, etc.

Los tumores de hipófisis pueden ser no funcionante o funcionante.

Los tumores de hipófisis disfuncionales no producen mayores cantidades de hormonas.

Los tumores de hipófisis funcionantes producen una cantidad mayor de la normal de una o más hormonas. La mayoría de los tumores de hipófisis son tumores funcionantes. La cantidad adicional de hormonas que producen los tumores de hipófisis puede causar ciertos signos o síntomas de enfermedad.

Adenoma invasivo: se denomina así a aquellos adenomas que pueden invadir estructuras adyacentes a la silla turca (senos cavernosos, diafragma selar, piso de la silla turca, clivus). Que un adenoma sea invasivo no quiere decir que sea maligno. De hecho, alrededor del 50% de los adenomas presentan algún grado de invasión de las estructuras adyacentes.

Adenoma agresivo: este término de perspectiva clínica, se reserva para aquellos adenomas invasivos que una vez tratados adecuadamente (fármacos, cirugías y/o radioterapia) persisten con un crecimiento tumoral y son de difícil tratamiento.