papel del laboratorio en la esclerosis mÚltiple

Manual de Formación Continuada 2015-2016 Papel del laboratorio en la Esclerosis Múltiple

1. INTRODUCCIÓN

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica que afecta al

sistema nervioso central (SNC), donde los axones o fibras nerviosas están rodeados de mielina la cual

permite que los impulsos nerviosos viajen correctamente. Cuando se padece EM se destruye la

mielina, provocando áreas parcheadas de inflamación y desmielinización, que pueden llegar en

último término a una degeneración axonal de las zonas afectadas, pudiendo provocar la pérdida

permanente de una función.

Las lesiones inflamatorias se presentan en los cortes anatómicos como placas bien delimitadas y

están caracterizadas por su forma ovoidea. Se localizan en cualquier nivel del SNC, con algunas zonas

de predilección como es la sustancia blanca alrededor de los ventrículos. La EM es la enfermedad

neurológica discapacitante más frecuente en adultos jóvenes (1).

1.1. Epidemiología

La frecuencia de la EM es de 2-3 mujeres por cada hombre y fundamentalmente afecta a

personas de edades comprendidas entre los 20 y 50 años.

Esta enfermedad afecta aproximadamente a 2 millones de personas en el mundo. La

prevalencia en zonas de Norteamérica, Europa, Australia y Nueva Zelanda es de 590 casos por

cada 100.000 habitantes, mientras que es menos frecuente en Asia, India, África y Sudamérica

(2).

En la última década existe el consenso mayoritario de un aumento de la prevalencia e

incidencia de esta enfermedad en Europa y, posiblemente, en todo el mundo. El aumento de la

incidencia puede deberse a una mejor detección de la enfermedad (gracias a la resonancia

PAPEL DEL LABORATORIO EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Peña Cabia, Ana; Giménez Alarcón, Mª Luisa; Gómez Moreno, Isabel; Cortés Carmona, Ana B.

Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

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magnética), y el de la prevalencia a una mayor tasa de supervivencia de los pacientes con EM

(3).

1.2. Clasificación clínica

Más del 80% de los pacientes con EM al inicio presentan un síndrome clínico aislado (CIS),

producido por un daño en la mielina, el cual se prolonga durante al menos 24 horas.

Es muy difícil predecir la gravedad o la progresión en una persona en particular. La EM se

clasifica en cuatro subtipos basándose en el curso clínico de la enfermedad:

Remitente-recidivante (RR): cerca del 85% de los pacientes debutan con esta forma que

se caracteriza por episodios o brotes de disfunción neurológica más o menos reversibles.

Los períodos entre las recaídas son estables y no hay progresión de la enfermedad.

Secundaria-progresiva (SP): al principio, comienza con una evolución remitente-

recidivante. Sin embargo, en algún punto la evolución clínica de la forma recidivante

cambia, al grado que se produce un empeoramiento gradual de los síntomas

neurológicos con mayor número de brotes y secuelas. La SP origina un grado mayor de

discapacidad neurológica fija que la RR. Alrededor de la mitad de los individuos con RR

terminarán por sufrir SP después de 10-20 años.

Primaria-progresiva (PP): explica alrededor del 15% de los casos. Se presenta con

síntomas neurológicos progresivos y graduales sin remisiones desde el inicio.

Progresiva-recidivante (PR): comprende alrededor del 5% de los casos de EM. Estos

pacientes tienen un deterioro incesante en su cuadro desde que comienza la

enfermedad. Sin embargo, a semejanza de lo que ocurre en la SP, a veces se

sobreañaden ataques a su evolución progresiva.

En un pequeño porcentaje los pacientes sufren una variante llamada benigna, en la que

nunca llegan a desarrollar discapacidad neurológica. Si tras 15 años de evolución todavía no

muestran afectación neural, seguramente no la lleguen a sufrir (4).

1.3. Etiología

Es una enfermedad de etiología desconocida, pero los estudios sustentan que podrían estar

implicados varios factores.

Componente inmunológico: al parecer, los linfocitos T CD4 activados se adhieren a la

superficie de las células endoteliales de los vasos y migran hacia el SNC atravesando la

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barrera hematoencefálica (BHE). Los anticuerpos contra los antígenos que se

encuentran en la sustancia blanca y oligodendrocitos pueden causar la desmielinización

directamente por inmunidad celular o indirectamente por inmunidad humoral.

Agentes infecciosos: algunos datos sugieren que un virus común u otro agente

infeccioso podrían tener un papel en la causa de la EM. En el suero y líquido

cefalorraquídeo (LCR) de los individuos con EM se han detectado títulos altos de

anticuerpos contra muchos virus como el sarampión, herpes simple, virus de Epstein-

Barr, entre otros, aunque no se ha corroborado la participación de ningún agente

infeccioso en la EM.

Factores ambientales: los estudios han demostrado que las personas que nacieron en un

lugar geográfico con alta incidencia de EM y que se mudaron a un lugar geográfico con

menor incidencia antes de los 15 años, adquirirán un riesgo menor que se asocia a su

nueva ubicación. Estos datos sugieren que la exposición a ciertos factores ambientales

previos a la pubertad, como la dieta, la exposición a toxinas industriales, el contenido en

el agua o la exposición al sol podrían predisponer a una persona a desarrollar EM.

Factores genéticos: aunque se cree que la EM no es una enfermedad hereditaria, existen

datos que atestiguan que existe susceptibilidad genética. Por ejemplo, en una familia

con un padre que tiene EM, se estima que el riesgo de que los hijos desarrollen la

enfermedad se encuentra entre el 2% y el 5%. Algunos estudios familiares reflejan como

la EM es 10-50 veces más frecuente en familiares de afectados. Además, la prevalencia

de EM es diferente en grupos étnicos que residen en el mismo entorno (5).

2. CUADRO CLÍNICO

Los síntomas iniciales de la EM son trastornos aislados del sistema visual, sensitivo o motor. La

frecuencia de estos síntomas está relacionada con la edad. En pacientes menores de 20 años es más

prevalente la neuritis óptica, mientras que en los mayores de 40 años es característica la presencia

de síntomas motores de curso insidioso, como una mielopatía crónica progresiva.

Muy típico de la EM es la aparición de brotes (recurrencia, recaída, exacerbación), que se

caracterizan por ser síntomas de disfunción neurológica de más de 24 horas de duración. Para

aceptar la existencia de 2 brotes, éstos deben afectar a distintas partes del SNC y estar separados por

un período de al menos un mes. La desaparición de clínica es definida como remisión, siendo

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característica una mejoría hasta la desaparición de los síntomas y signos que duran al menos 24

horas. En la tabla 1 se resumen las principales manifestaciones clínicas asociadas a la EM.

Tabla 1. Síntomas y manifestaciones clínicas de la EM

3. DIAGNÓSTICO DE LA EM

Inicialmente, los criterios diagnósticos eran fundamentalmente clínicos; posteriormente, se ha

dado paso a otros en los que las exploraciones complementarias han ido cobrando mayor

importancia, ya que pueden apoyar de manera clara el diagnóstico clínico. Estas exploraciones

pueden detectar lesiones silentes, dando testimonio de un desarrollo espacial y temporal si se realiza

un correcto seguimiento clínico.

3.1. Criterios diagnósticos

La necesidad de desarrollar criterios diagnósticos ha venido motivada en las últimas

décadas por el hecho de que ninguna exploración por sí misma es suficiente para alcanzar un

CLASE DE SÍNTOMAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Síntomas motores:

- Déficit motor

- Ataxia

Debilidad o espasticidad (calambres y rigidez) de extremidades

Ataxia cerebelosa, temblor

Síntomas sensitivos:

- Dolor

- Parestesias

Neuralgia del trigémino, sensación de calambre eléctrico

Hipoestesia táctil, disminución de la sensibilidad profunda

Síntomas vegetativos:

- Vejiga e intestino

- Alteraciones sexuales

Problemas para miccionar. Estreñimiento.

Mujeres: disminución libido, menor lubricación vaginal

Hombres: impotencia, retraso o anulación de la eyaculación

Síntomas de tronco cerebral:

- Vestibular

- Disartria

- Alteraciones de pares craneales

Mareo, vértigo, vómitos

Habla escandida

Parálisis facial, neuralgia trigeminal o sordera

Síntomas visuales:

- Neuritis óptica

- Diplopía

Pérdida agudeza visual, visión borrosa

Disfunción oculomotora

Síntomas inespecíficos:

- Fatiga

- Disfunción cognitiva

Fatigabilidad motora, depresión, síntomas neuróticos

Alteraciones de la memoria, escasa capacidad de atención

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diagnóstico de seguridad, ya que no hay ningún signo ni síntoma patognomónico de la EM.

Existen varios esquemas de criterios diagnósticos.

En 1983 se introdujeron los “criterios diagnósticos de Poser” que establecían varias

categorías de EM: EM definida, probable y posible. Se basaban en los hallazgos de la clínica, la

presencia de bandas oligoclonales o aumento del índice de IgG en el LCR (LCR positivo), el

resultado de los potenciales evocados multimodales y, en menor medida, en los hallazgos de la

neuroimagen.

Sin embargo, los criterios han ido cambiando. Los “criterios diagnósticos propuestos por

McDonald” por primera vez en 2001, otorgan gran relevancia a los hallazgos de los estudios de

RMN. En el año 2005, se hizo una revisión donde, entre otras cosas, se simplifica el diagnóstico

de la EM-PP, dejando de ser obligatorio tener un LCR positivo para el diagnóstico de la EM-PP,

ya que los criterios se reducen a un año de progresión de la enfermedad y sólo cumplir 2 de los

3 requisitos siguientes: RMN cerebral positiva y/o, RMN espinal positiva y/o LCR positivo.

Actualmente, el diagnóstico de la EM se realiza mediante el cumplimiento de los criterios

de McDonald modificados en 2010 (tabla 2), los cuales implican criterios clínicos definidos, de

laboratorio, potenciales evocados e imágenes proporcionadas por la RMN. Todas estas pruebas

las veremos más adelante (6).

Tabla 2. Criterios actuales de McDonald para el diagnóstico de EM (2010)

PRESENTACIÓN CLÍNICA

LESIONES CRITERIOS ADICIONALES PARA EL

DIAGNÓSTICO

2 o más episodios de disfunción neurológica

Evidencia clínica objetiva de 2 o más lesiones o Evidencia clínica objetiva de 1 lesión con evidencia histórica razonable de un ataque anterior

Ninguno. La evidencia clínica es suficiente

2 o más episodios de disfunción neurológica

Evidencia clínica objetiva de 1 lesión

Diseminación en espacio demostrada por:

≥ lesión T2 en por lo menos dos áreas del SNC típicas de la EM; o

Se espera otro ataque clínico que comprometa otro sitio diferente en el SNC

1 episodio Evidencia clínica objetiva de 2 o más lesiones

Diseminación en el tiempo, demostrada por:

Lesiones asintomáticas vistas con y sin contraste en cualquier momento; o

Una lesión nueva T2 y/o lesiones demostradas con contrastes en la RMN de seguimiento sin importar el momento; o

Se espera un segundo ataque clínico.

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1 episodio Evidencia clínica objetiva de 1 lesión

Diseminación en tiempo y espacio demostrada por:

≥ 1 lesión en T2 en al menos 2 de 4 regiones típicas de EM en SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial o en médula espinal); o

Esperar por un nuevo ataque clínico que implique un sitio diferente en SNC

--------------------------- y ---------------------------

Lesiones simultáneas asintomáticas vistas con y sin contraste en cualquier momento; o

Una lesión nueva T2 y/o o lesiones demostradas con contrastes en la RMN de seguimiento sin importar el momento; o

Se espera un segundo ataque clínico.

0 (progresión desde el comienzo)

Un año de progresión de la enfermedad (retro o prospectivamente) más 2 de 3 de los siguientes criterios

1. Evidencia de diseminación en espacio en el cerebro basado en ≥ 1 lesión en T2 en regiones características de EM.

2. Evidencia de diseminación en espacio en la medula espinal basado en ≥ 2 lesiones en T2 a nivel espinal

3. 3. LCR positivo (bandas oligoclonales o índice de IgG elevado)

3.2. Diagnósticos diferenciales

A pesar de que es obligado el diagnóstico de exclusión, el listado de enfermedades con las

que la EM se puede confundir es tan amplio que no se pueden descartar todas.

Algunas de las enfermedades que pueden mostrar síntomas semejantes a los de la EM

son (7):

Enfermedades inflamatorias: lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behçet,

enfermedad de Sjögren, sarcoidosis, enfermedad de Eales y enfermedad de Dèvic

(neuromielitis óptica).

Enfermedades infecciosas: enfermedad de Lyme, neurosífilis, enfermedad de Wipple,

paraparesia espástica tropical, infección por VIH, otras infecciones víricas.

Enfermedades vasculares: síndrome de anticuerpos antifosfolípido primario y otros

estados de hipercoagulabilidad, embolia múltiple, arteriopatía cerebral autosómica

dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), malformaciones

vasculares cerebrales o medulares y vasculitis primaria del sistema nervioso central.

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Enfermedades degenerativas y genéticas: ataxia y paraplejias hereditarias.

Enfermedades metabólicas: déficit de vitamina B12, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia

metacromática, defecto adquirido de cobre y enfermedad de Fabry.

Encefalomielitis aguda diseminada, síndromes paraneoplásicos.

3.3. Pruebas de imagen

Resonancia Magnética Nuclear (RMN):

Es la prueba más sensible en la detección de lesiones desmielinizantes en pacientes con

EM. Sirve para determinar la extensión de las lesiones en el tiempo y en el espacio, y

diferenciar la naturaleza aguda o crónica. En muchas ocasiones estas imágenes

preceden a la aparición de síntomas clínicos. Es una técnica que informa indirectamente

acerca de la histopatología, puesto que el paso de contraste a través de la BHE significa

que está permeable, y que se está produciendo inflamación.

Tomografía coherencia óptica (OCT):

Es una técnica de imagen no invasiva que permite obtener imágenes tomográficas in

vivo de tejidos biológicos accesibles ópticamente, como es el caso de la retina. Permite

la obtención de imágenes a tiempo real de las diferentes capas que la conforman. Entre

estas capas tenemos la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL), constituida por

axones amielínicos de las células ganglionares, y que forma parte del SNC. Un episodio

de neuritis óptica, patología muy frecuente en los pacientes afectos de EM, producirá

una alteración en la RNFL detectable por la OCT. Pero hay que tener en cuenta que el

adelgazamiento de la RNFL no es específico de la EM (8).

3.4. Pruebas de potenciales evocados

Los potenciales evocados evalúan la conducción de las vías nerviosas en el SNC, mediante la

aplicación de un estímulo y la medida de la capacidad de los nervios para mandar un impulso

nervioso de un punto a otro. De esta forma se pueden demostrar lesiones clínicamente poco

evidentes, colaborando en la determinación de la diseminación en el espacio.

Las técnicas neurofisiológicas de mayor utilidad son los potenciales evocados visuales, que

ponen de manifiesto desmielinización en el nervio óptico, seguidos por los potenciales evocados

somatosensitivos para demostrar lesión en la médula. Por ejemplo, el estímulo en los

potenciales evocados visuales consiste en la visualización consecutiva de un tablero de ajedrez y

de cuadrados blancos y negros que son mostrados alternativamente en un monitor de

televisión. La respuesta eléctrica se registra aplicando electrodos sobre el cuero cabelludo.

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Cuando hay una pérdida de mielina, la velocidad de conducción disminuye y aumenta la

latencia. En el caso de la pérdida de axones, disminuye la amplitud de la onda.

De menor utilidad son los potenciales auditivos del tronco, que son los menos sensibles. La

sordera es un síntoma poco común en EM, pero el vértigo, el nistagmus, y otros signos del

tronco cerebral sí lo son. En estos casos, estos potenciales son útiles (9).

3.5. Pruebas de Laboratorio

Entre las pruebas complementarias para llegar al diagnóstico de la EM nos encontramos con

pruebas realizadas en el Laboratorio.

3.5.1. Bioquímica del LCR

El aspecto macroscópico del LCR de los pacientes con EM es incoloro y fluye a una presión

normal, esto es útil para excluir procesos infecciosos-inflamatorios que dan lugar a un LCR no

transparente.

El recuento leucocítico es normal en dos tercios de los pacientes y menos del 5 % tienen un

recuento leucocítico > 50 células/μL, por lo que ante recuentos superiores a esta cifra se debe

plantear la posibilidad de encontrarse ante una enfermedad del SNC diferente a la EM.

Las concentraciones de glucosa y albúmina son normales. La concentración de las proteínas

pueden estar ligeramente elevadas en aproximadamente el 25% de los pacientes, y en sí mismas,

no constituyen una prueba muy útil, ya que puede aparecer hiperproteinorraquia en otras

situaciones, como es el caso de una punción lumbar traumática, en situaciones en las que hay

mayor permeabilidad de la BHE (inflamaciones e infecciones, trastornos metabólicos y tóxicos), o

por degeneración tisular (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica). Los valores

disminuidos de proteínas y los valores >100 mg/dL deben arrojar dudas sobre el diagnóstico de

EM (10-11).

3.5.2. Biomarcadores en LCR

La alteración del LCR más frecuente y específica en la EM consiste en el aumento de la

síntesis intratecal de IgG, que puede demostrarse tanto cualitativamente (presencia de bandas

oligoclonales) como cuantitativamente (aumento de la síntesis de IgG a nivel local).

Bandas oligoclonales (BOC) de IgG:

La determinación de BOC de IgG en LCR se realiza mediante isoelectroenfoque con

inmunodetección, por inmunotransferencia o inmunofijación, junto a una muestra de

suero del mismo paciente, ya que la IgG puede atravesar la BHE, y en este caso, se

observará la BOC en LCR y también en el suero indicando un proceso sistémico. Su

presencia en el LCR es muy importante para el diagnóstico de EM, aunque no es

173


totalmente específico, pues también aparece en neurosífilis, síndrome de Guillán-Barré,

adenoleucodistrofia, SIDA o enfermedad de Lyme. Hay 5 patrones, que se muestran en

la figura 1 (12).

Figura 1. Patrones por isoelectroenfoque en LCR

Casas M, Arcila A. Significancia de las bandas oligoclonales en Esclerosis Múltiple. Inst ref and. 2011; 5.

Nº1.

Tipo 1: es considerado normal, con una respuesta policlonal tanto en suero como en

LCR.

Tipo 2: es una respuesta típica oligoclonal (bandas discretas de IgG) en LCR, con una

respuesta paralela normal (policlonal) en suero. Lo que indica síntesis intratecal de

IgG. Típico de la EM.

Tipo 3: patrón oligoclonal tanto en suero como en LCR, pero difieren en los puntos

isoeléctricos de las bandas y/o en la altura de las tasas de los picos relativos entre las

bandas de las dos muestras. Se denomina “patrón mayor que”, puesto que hay un

número mayor de BOC en LCR frente al suero. Este patrón se muestra en la EM y en

infecciones del SNC.

Tipo 4: se denomina “patrón en espejo”, porque el patrón oligoclonal en suero y en

LCR es esencialmente el mismo. Traduce una respuesta oligoclonal sistémica con

paso de las Ig del suero al LCR. Por tanto, no hay producción intratecal. Presente en

procesos autoinmunes, paraneoplásicos y en polineuropatías periféricas de

patogenia autoinmune (Guillain-Barré), pero no en EM.

174


Tipo 5: es la respuesta monoclonal típica de las paraproteínas y muestra 3-5 bandas

espaciadas regularmente, siendo más prominentes las que están cerca del cátodo.

No existe síntesis intratecal. Indica la presencia de una gammapatía monoclonal.

Índice de IgG:

La síntesis intratecal de IgG se puede medir de forma cuantitativa mediante

nefelometría o turbidimetría, a través del índice de IgG LCR/suero. Se calcula la

producción local de IgG en el SNC a través de diversas fórmulas con las que se separa el

componente producido dentro del SNC (síntesis intratecal) del procedente del suero.

Esta última cantidad será diferente según la función de la BHE, evaluada mediante el

índice de albúmina (que veremos más adelante).

Los índices y fórmulas de secreción intratecal de IgG más representativos son:

Índice de Tibbling y Link o índice de IgG: establece una corrección para eliminar la

contribución o el efecto del paso de las inmunoglobulinas plasmáticas hacia el SNC en

condiciones de función normal de la BHE, teniendo en cuenta a la vez el paso de

proteínas por alteración de esta barrera. Constituye el indicador más utilizado de

todos los índices establecidos mediante la medición de las concentraciones de las

distintas proteínas en el LCR y en el plasma.

Índice de IgG = (IgG LCR / IgG suero) / (Alb LCR / Alb suero)

- Intervalo referencia: 0,3-0,7

- Valores > 0,7 indican aumento de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas.

Esta situación se da en aproximadamente un 90% de pacientes con EM.

Fórmula de Tourtellotte: calcula la síntesis intratecal (SIT) de IgG en mg/día. La

fórmula establece una proporcionalidad entre la IgG y la albúmina que atraviesa la

BHE alterada, asumiendo una equivalencia molecular de 1 a 1 entre ambas proteínas.

La albúmina y la IgG se expresan en mg/dl, tanto en el suero como en el LCR.

SIT de IgG (mg/24h) = [(gG LCR-IgG suero / 369)-(Alb LCR - Alb suero/230) x (IgG

suero /Alb suero) x 0,43] x 5

- 369 constantes de filtración de IgG.

175


- 230 constantes de filtración albúmina.

- 0,43 constante que convierte el exceso de albúmina en IgG (debido al

distinto tamaño molecular).

- 5 El Resultado en mg/dL se multiplica por 5 dL/día, que es la producción

diaria aproximada de LCR, para obtener mg/día.

Fórmula de Schuller y Sagar: cuantifica la síntesis intratecal de IgG en mg/L.

SIT de IgG (mg/L) = IgG LCR - {30 + [ [ (Alb LCR - 240) / 60 ] x [ IgG suero ] ] }

- 30 concentración de IgG normal en LCR.

- 240 concentración de albúmina normal en LCR.

- 60 porcentaje de IgG que atraviesa la BHE en relación con la albúmina.

Fórmula de Reiber y Felgenhauer: también calcula la fracción de IgG sintetizada en el

SNC en mg/L.

{IgG LCR / IgG suero - [0,8 x [(Alb LCR / Alb suero)2 + 15 + 1,8]1/2 ] } x IgG suero

Cociente o índice de albúmina (IA):

Es el método bioquímico más sensible para estimar la función de BHE:

IA= albúmina LCR (mg/L) x 1000/albúmina (g/L) suero

Sirve para descartar un aumento de IgG debido a desorganización de la BHE. En adultos

y en condiciones normales este cociente debe ser inferior a 9; si oscila entre 9 y 14

indica un ligero compromiso de la BHE, de 14 a 30 un compromiso moderado, de 30 a

100 un compromiso severo y valores superiores a 100 indican pérdida de la integridad

anatómica y funcional de esta barrera. En neonatos, los valores normales del cociente

pueden ser superiores a los del adulto, debido a la inmadurez de la BHE, tendiendo a

igualarse a partir de los 6 meses. En la EM este cociente es normal hasta en un 70% de

los pacientes (13).

176


3.5.3. Otras pruebas útiles

Hay otros biomarcadores que actualmente se usan en la práctica clínica de la EM,

enfocados al diagnóstico diferencial de la enfermedad y como marcadores de respuesta

terapéutica (14):

Anticuerpos antiacuaporina-4: la neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad

desmielinizante, autoinmune e inflamatoria crónica del SNC, que afecta principalmente

al nervio óptico y la médula espinal, que se puede confundir con la EM. Por ello, fue

crucial el descubrimiento de los anticuerpos antiacuaporina- 4 (anti-AQP4, o también,

NMO-IgG), que están presentes en la mayoría de los pacientes con NMO clínicamente

definida, y que se encuentran en una minoría de quienes padecen EM. Es importante

distinguir estas dos enfermedades, porque el pronóstico y tratamiento son diferentes.

Anticuerpos frente al virus JC (anti-VJC): uno de los tratamientos de la EM más eficaz es

el anticuerpo monoclonal natalizumab, el cual tiene un efecto adverso muy grave, ya

que en algunos pacientes produce leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Esta

patología la produce un poliomavirus (virus JC). Para determinar el riesgo de padecer

esta enfermedad, en los enfermos de EM tratados con natalizumab, la empresa

farmacéutica que distribuye esta molécula ha elaborado un algoritmo en el que se

tienen en cuenta 3 factores de riesgo: presencia de anticuerpos anti-VJC, tiempo

prolongado de exposición al tratamiento con natalizumab y uso previo de

inmunosupresores. Se calcula que el riesgo de sufrir LMP de los pacientes con los tres

factores conocidos es de 11/1.000 usuarios. La determinación de anticuerpos frente al

virus JC en pacientes que reciben natalizumab es un buen ejemplo de biomarcadores

que se usan en la práctica clínica y sirven para personalizar la terapia de la EM.

Anticuerpos frente al virus varicela-zoster: algo parecido sucede con los pacientes que

padecen EM y son tratados con fingolimod. Este fármaco puede incrementar el riesgo de

padecer una infección herpética. Los pacientes tratados con fingolimod deben hacerse

un análisis para determinar los anticuerpos frente al virus varicela-zoster, y se

recomienda la vacunación de los que sean seronegativos antes de que comiencen este

tratamiento.

177


4. NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL LABORATORIO: DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y

RESPUESTA TERAPÉUTICA

Como sabemos, la EM se caracteriza por cursar con inflamación, desmielinización y daño axonal.

En la mayoría de los casos se presenta como un síndrome neurológico clínicamente aislado (CIS).

Conviene tener en cuenta que muchos pacientes presentan síndromes de este tipo que son

autolimitados y, por consiguiente, no acaban desarrollando la enfermedad. Por esta razón es muy

importante encontrar biomarcadores que puedan predecir la conversión a EM y por tanto

diagnosticar pronto la enfermedad, especialmente si se tiene en cuenta que los pacientes en esta

situación pueden recibir un tratamiento que no solo retrase tal conversión, sino también que, una

vez que la enfermedad está establecida, mejore su evolución. Además, se ha demostrado que el

retraso en el inicio del tratamiento nunca se recupera y que estos pacientes, aunque sean tratados

posteriormente, siempre evolucionaran claramente peor.

Hay multitud de estudios actualmente en busca de mejores biomarcadores, a continuación se

destacan los avances más importantes.

4.1. Marcadores para diagnóstico

Cadenas ligeras κ :

Dado que las cadenas ligeras se secretan en paralelo con la inmunoglobulina completa,

se ha valorado su utilidad como marcador diagnóstico temprano de la EM. Con ese

objetivo, se hizo un estudio a nivel nacional en pacientes que presentaban un CIS. Se

midieron los niveles de cadenas ligeras libres (CLL), de albumina y de IgG en suero y LCR,

mediante nefelometría, y se calcularon los índices IgG-κ e IgG-λ, que se utilizan para

determinar la síntesis intratecal de una determinada inmunoglobulina. Estos índices se

calculan en función del cociente entre la inmunoglobulina en LCR y en suero, que se

corrige dividiéndolo por el cociente entre la albúmina en LCR y en suero, como se

expone en la siguiente fórmula:

Índice X = X en LCR: X en suero/ albúmina en LCR: albúmina en suero

Este cálculo permite discriminar la IgG que se produce intratecalmente de la que se

debe al daño de la BHE. Los valores normales CLL-κ (índice k) son <9. También se

estudió la presencia de BOC de IgG por nefelometría e inmunodetección.

Los resultados obtenidos del estudio demuestran que el índice κ es una herramienta útil

para predecir la conversión de CIS a EM, ya que los pacientes que tuvieron una

178


conversión a EM o presentaban BOC de IgG positivas, tuvieron un índice κ

considerablemente más alto en comparación con los que tuvieron BOC negativas.

Finalmente se estudió la concordancia entre presencia de BOC de IgG e índices κ,

hallándose una alta concordancia (92,72%). Estos datos demuestran que el índice κ

puede ser un biomarcador útil para predecir la conversión de los pacientes con

síndrome neurológico aislado a EM (15).

Biomarcadores en fluidos biológicos diferentes al LCR:

Algunos de los estudios actuales se centran en encontrar biomarcadores en fluidos

biológicos diferentes al LCR, para evitar una prueba tan invasiva como es la punción

lumbar.

Biomarcadores en sangre: en la búsqueda de marcadores relacionados con las

anomalías inmunológicas y la actividad de la enfermedad se han encontrado

mediadores inflamatorios (como IL-6 y TNF), células del sistema inmune, y

marcadores de migración celular.

Como marcadores de daño neurológico destaca la proteína básica de mielina (MBP),

su presencia indica destrucción reciente de la mielina. Durante una exacerbación

aguda, está elevada en el 70-90% de los pacientes con EM, y habitualmente vuelve a

la normalidad en 2 semanas. El valor normal es <1ng/mL. Este biomarcador es útil

para seguir la evolución de la EM, pero no para el cribado; puede ser útil en fases

muy tempranas de la evolución de la enfermedad, antes de la aparición de las BOC, y

en los pacientes que no presentan estas bandas (entorno al 10%).

Biomarcadores en lágrimas: la información disponible en lágrimas es escasa, pero

puede ser de utilidad. La presencia de BOC en las lágrimas se lleva estudiando desde

la década de los 80, con hallazgos de una posible correlación entre patrones LCR/

lágrimas, aunque controvertidos. Destaca un estudio publicado en 2010 cuyos

resultados reflejan, en pacientes con CIS, un patrón de BOC concordante en el suero,

el LCR y las lágrimas, que es del 70% entre las lágrimas y el LCR. Los autores sugieren

que la detección de BOC en las lágrimas podría sustituir a la detección de BOC en el

LCR como una herramienta diagnóstica en casos de CIS, aunque esto no se ha

validado por otros autores (16).

179


4.2. Marcadores de pronóstico y riesgo de progresión de la enfermedad

BOC IgM y BOC IgM lípido-específicas:

Las BOC de inmunoglobulina M (IgM) se presentan aproximadamente en el 40% de los

pacientes con EM. Se realizó un estudio multicéntrico en España, donde concluyeron

que la presencia de BOC IgM constituye un marcador de pronóstico desfavorable en esta

patología.

Las BOC de IgM se determinan por isoelectroenfoque con inmunoblot. La presencia de

estas bandas se han descrito asociadas con una conversión temprana de un CIS a EM

clínicamente definida. A largo plazo, varios estudios han mostrado que el índice de IgM

al inicio de la enfermedad estaba claramente asociado con la discapacidad tras 10 años

de evolución en pacientes, en su gran mayoría no tratados con inmunomoduladores.

Los linfocitos B CD5+ son los productores de IgM en el SNC. En pacientes IgM (+), el

aumento de linfocitos B CD5+ es proporcional al índice de IgM, y así se observa

mediante citometría de flujo, cuyos resultados muestran la presencia de dicha

subpoblación linfocitaria en pacientes con EM IgM (+), algo que no se observa en

aquellos IgM (–) ni en pacientes con otras enfermedades neurológicas. Dado que las

células CD5+ reconocen antígenos no proteicos, en el estudio se analizó la posible

reactividad frente a los lípidos de la mielina. Los resultados mostraron que, en más del

80% de los casos, las bandas de IgM reconocían la fosfatidilcolina como único antígeno.

Además, concluyeron que la presencia de bandas de IgM lípido-específicas era un

indicador más preciso de la aparición temprana de un segundo brote, frente a las

bandas de IgM totales, y se asocian con un curso de la enfermedad mucho más agresivo.

El 20% de los pacientes presentan bandas IgM no lípido-especificas, y en el estudio

mostraron una evolución similar a los pacientes IgM (-).

Por tanto, pacientes con BOC IgM (+) y IgM lípido específicos (+), presentan más brotes

de la enfermedad y mayor discapacidad. En pacientes con IgM (+) e IgM lípido específico

(-), las BOC IgM totales desaparecen durante el curso de la enfermedad, por lo que en

este grupo de pacientes se demostró que la síntesis de IgM era una respuesta primaria

transitoria. Todos estos resultados han sido validados por otros estudios

posteriormente.

180


Neurofilamentos (NF):

Forman parte del citoesqueleto de las neuronas y de los axones, y, además de tener una

función de soporte, intervienen en el proceso de conducción axonal. Hay tres tipos en

función de sus proteínas: de cadena pesada (NFH), de cadena intermedia (NFI) y de

cadena ligera (NFL); estos últimos son los más estudiados en la EM. Uno de los primeros

trabajos que sugería un valor pronóstico del NFL en la EM demostró una correlación

entre los niveles de NF y la discapacidad mediante la escala Multiple Sclerosis Severity

Score. Estos resultados se confirmaron en un posterior análisis de seguimiento, al

reflejar que los pacientes con un mayor nivel de NFL al inicio de la enfermedad

evolucionaban a una forma secundaria progresiva. Sin embargo, el NFL no presenta una

fuerte correlación con la progresión de la discapacidad, contrariamente al NFH, que sí se

ha demostrado en un estudio que tiene una correlación con la discapacidad, actividad

de la enfermedad o estadios específicos de la EM.

Proteína kinasa-3:

El análisis proteómico de muestras del LCR facilita la identificación de proteínas

asociadas con la conversión a EM clínicamente definida (EMCD), y por tanto, puede ser

útil para el diagnóstico. Concretamente, un trabajo publicado en 2010, identificó la

quitinasa 3-like 1 (CHI3L1) como un biomarcador pronóstico de conversión a EMCD y

desarrollo de discapacidad en pacientes con CIS. Se validó mediante ELISA, y sus niveles

en el LCR estaban significativamente elevados en pacientes que evolucionaron a EMCD

en comparación con los que continuaban como CIS y sujetos controles.

Isoprostano:

Es un marcador de la peroxidación de lípidos, que es un mecanismo que contribuye al

estrés oxidativo en la EM. Los lípidos representan aproximadamente el 70% del peso

neto seco de la mielina, en comparación con sólo un 33% en otros tejidos, como la

sustancia gris. Este fenómeno favorece la reacción de especies reactivas de oxígeno con

lípidos para su oxidación. En pacientes con EM se detectó aumento de la concentración

de productos de peroxidación de lípidos en LCR; asimismo, el isoprostano fue casi 3

veces más alto en el LCR de pacientes con EM, en comparación con sujetos sanos. Su

concentración se redujo sustancialmente después del tratamiento con esteroides y sus

181


niveles parecen correlacionarse con la magnitud de la incapacidad atribuible a la

enfermedad.

Vitamina D:

El estado de la vitamina D puede estar relacionado con el proceso de la enfermedad

según algunos investigadores. En un estudio publicado en JAMA Neurology, sus autores

examinaron si la concentración en sangre de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D), se

vincula con la actividad de la EM y la progresión en pacientes con un primer episodio de

EM. El estudio concluye que entre los pacientes con EM tratados principalmente con

interferón beta-1b, los bajos niveles de 25 [OH] D en una fase temprana son un factor de

riesgo importante para la actividad de la EM a largo plazo (17).

4.3. Marcadores relacionados con el tratamiento terapéutico

L-selectina en los linfocitos CD4+:

En un estudio publicado en 2013, se evaluó el papel de los niveles de L-selectina

(CD62L). Para ello, analizaron y compararon los niveles de L-selectina en pacientes

tratados con natalizumab que desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva

(LMP) con aquellos que no la desarrollaron. Asimismo, compararon con controles sanos,

pacientes con EM no tratados y pacientes que desarrollaron LMP sin tratamiento con

natalizumab. El porcentaje de expresión de L-selectina por las células T CD4+ fue

significativamente inferior en los pacientes que desarrollaron LMP previamente al

diagnóstico comparados con los pacientes tratados con natalizumab sin LMP, unos

hallazgos que apuntan a que una falta de expresión de L-selectina puede ser un

biomarcador para la evaluación individual del riesgo de LMP y, por tanto, se podría

incorporar como posible medida dentro de la estrategia de la estratificación del riesgo

en pacientes tratados con natalizumab (18).

BOC IgM lípido-específicas:

Las BOC de IgM frente a lípidos han resultado ser un factor protector del desarrollo de

LMP en los pacientes tratados con natalizumab. Un estudio realizado a nivel nacional,

contando con 365 pacientes con EM tratados con natalizumab, ha demostrado que el

porcentaje de pacientes con LMP es superior entre los pacientes negativos para BOC de

IgM frente a lípidos que entre los de BOC de IgM(+). Asimismo, la combinación de la IgM

182

http://archneur.jamanetwork.com/journal.aspx


con el factor de estratificación del riesgo de LMP en presencia de anticuerpos anti-VJC

mostró un riesgo de desarrollar LMP similar entre los pacientes anti-VJC(–) y entre los

pacientes anti-VJC(+) e IgM(+), mientras que el grupo de mayor riesgo eran los pacientes

anti-VJC(+) e IgM(–) (19).

Anticuerpos anti-natalizumab: una pequeña proporción de los pacientes tratados con

natalizumab desarrollarán anticuerpos anti-natalizumab, sobretodo durante los tres

primeros meses del tratamiento. Varios estudios han demostrado que la presencia de

estos anticuerpos tiene relación con un incremento de los efectos adversos y de la

reducción de la eficacia terapéutica del natalizumab. Sin embargo, se necesitan más

estudios para estandarizar la determinación de anticuerpos anti-natalizumab y para

identificar a pacientes con alto riesgo de presentar estos anticuerpos, antes de que la

determinación se incorpore al día a día de la práctica clínica.

Anticuerpos neutralizantes antiinterferón-β: en algunos pacientes tratados con

interferón-β aparece pérdida de tolerancia inmune al fármaco que, según algunos

investigadores, está asociado con la producción de unos anticuerpos denominados

anticuerpos neutralizantes (NAbs). Estos anticuerpos impiden la unión del interferón-β a

la superficie del receptor. Existe controversia sobre el significado clínico de los NAbs, y

por ello, su determinación no se hace en la práctica diaria. Aun así, un resultado positivo

de estos anticuerpos hace que se recomiende el cambio de tratamiento a uno que no

incluya interferón-β.

Estos marcadores que hemos visto se están estudiando para incorporarlos a la práctica clínica

diaria, incluso algunos, como las BOC de IgM ya se utilizan.

183


Tabla 3. Resumen nuevos marcadores

5. TRATAMIENTO DE LA EM

No existe ningún tratamiento eficaz que frene completamente la evolución de la EM ni que cure

las lesiones ya establecidas. Por tanto, es importante iniciarlo lo más rápido posible, antes de que

aparezcan discapacidades irreversibles.

Podemos dividir el tratamiento de la EM en varias categorías: tratamiento de los brotes,

tratamiento modificador de la enfermedad y tratamiento sintomático. Además, la rehabilitación es

MARCADORES DIAGNÓSTICO

Cadenas ligeras κ predecir conversión de CIS a EM.

Proteína básica de mielina biomarcador en sangre útil para seguir la evolución de la EM, pero no para el cribado.

BOC en lágrimas podría sustituir a la detección de BOC en el LCR como una herramienta diagnóstica en casos de CIS.

MARCADORES PRONÓSTICO

BOC IgM y BOC IgM lípido-específicas marcador de pronóstico desfavorable. Conversión temprana de un CIS a EM clínicamente definida. Predictores de más brotes y mayor discapacidad.

Neurofilamentos neurofilamentos de cadena ligera: evolución a una forma secundaria progresiva. Neurofilamentos cadena pesada: correlación con la discapacidad.

Proteina kinasa-3 posible biomarcador pronóstico de conversión a EM clínicamente definida.

Isoprostano concentraciones elevadas en LCR de pacientes con EM.

Vitamina D bajos niveles indican factor de riesgo importante para la actividad de la EM a largo plazo.

MARCADORES TRATAMIENTO

L-selectina en los linfocitos CD4+ la falta de expresión de L-selectina puede ser un biomarcador para la evaluación individual del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con natalizumab.

BOC IgM lípido-específicas factor protector frente a desarrollar LMP en pacientes tratados con natalizumab.

Anticuerpos anti-natalizumab su presencia está relacionada con un incremento de los efectos adversos y de la reducción de la eficacia terapéutica del natalizumab.

Anticuerpos neutralizantes antiinterferon-β un resultado positivo de estos anticuerpos hace que se recomiende el cambio de tratamiento a uno que no incluya interferón-β.

184


fundamental dado sus importantes beneficios a nivel físico y psicológico. No solamente mejora el

estado general del paciente, sino que también previene las complicaciones y retrasa la evolución de

la discapacidad.

5.1. Tratamiento de los brotes

Los glucocorticoides representan la primera línea ante la aparición de un brote. Se

administran por vía intravenosa a altas dosis durante 3-5 días. Reducen la intensidad y acortan la

duración de los brotes, aunque no se ha demostrado que afecten la evolución a largo plazo.

5.2. Tratamiento modificador de la enfermedad

Su principal objetivo es reducir el número de brotes y sus secuelas, así como frenar la

evolución de la enfermedad. En este apartado destacan los siguientes fármacos: interferón beta

(IFN-β), acetato de glatirámero, natalizumab, fingolimod y teriflunomina (los dos últimos

administrables por vía oral). Estos fármacos son especialmente eficaces en las formas remitente-

recidivante y con menor respuesta en las formas secundariamente progresivas. Los más usados

son el IFN- β y el acetato de glatirámero. El tiempo mínimo para determinar si ha habido

respuesta es de 6-12 meses. Si tras este tiempo no se aprecia una mejoría, normalmente se

cambia de fármaco (si se está usando IFN-β se cambia a acetato de glatirámero, y viceversa) o si

se toma una perspectiva más agresiva, se cambia a un fármaco de segunda línea (natalizumab o

fingolimod). Los efectos de una terapia combinada todavía no están bien estudiados.

Natalizumab y fingolimod son dos productos de eficacia destacable en reducir la progresión

de la discapacidad, los brotes y las lesiones cerebrales detectadas en la EM, pero su perfil de

seguridad los ha posicionado como fármacos de segunda opción. El anticuerpo monoclonal

natalizumab, debido a su asociación con leucoencefalopatía multifocal progresiva, se usa en

pacientes en los que ha fallado el tratamiento anterior o en formas muy agresivas (EMRR grave de

evolución rápida). Fingolimod está aprobado en formas agresivas o sin respuesta a fármacos de 1ª

línea de EMRR (exclusivamente). Fue el primer fármaco oral para EM. Es de gran efectividad, pero

también con efectos adversos imprevisibles (bradiarritmias, edema macular…).

5.3. Tratamiento sintomático

Los síntomas asociados a los brotes de la EM tienen una importante repercusión en la

calidad de vida y en la capacidad funcional de los pacientes. Es por esto que se deben combatir

desde una perspectiva multidisciplinar. Por ejemplo, frente a la espasticidad, se puede tratar con

185


baclofeno (oral o intratecal), gabapentina, tizanidina o toxina botulínica; para el dolor se pueden

carbamacepina o amitriptilina, entre otros.

Actualmente hay más de 600 ensayos clínicos en marcha, y por tanto aparecerán en breve nuevos

fármacos. Es el caso de alentuzumab (fármaco perteneciente al grupo de terapia modificadora de la

enfermedad), un anticuerpo monoclonal humanizado que ha demostrado tener mayor eficacia en

pacientes con EMRR comparado con el IFNβ-1a subcutáneo, tanto en la reducción del riesgo de

progresión sostenida de la discapacidad como en la tasa anual de recidivas. En su contra tiene la

posible aparición de efectos secundarios importantes, como la enfermedad tiroidea de tipo

autoinmune (25-30% de pacientes) y la trombocitopenia autoinmune (20).

6. PRONÓSTICO DE LA EM

La mayoría de los pacientes con EM acabaran padeciendo discapacidad neurológica progresiva. A

los 15 años de evolución, más del 80% requieren ayuda en la deambulación. Aunque el pronóstico de

cada persona es muy difícil de valorar, sí que existen unos signos que se asocian a un curso más

desfavorable: edad > 40 años; síntomas iniciales motores, cerebelosos y trastornos de esfínter;

episodios frecuentes durante los primeros años de la enfermedad; breve intervalo entre los 2

primeros ataques; remisiones incompletas; progresión rápida de la enfermedad; presencia de BOC

IgM en LCR.

La expectativa de vida de los pacientes con EM es de unos 25-30 años. Las causas de muerte

suelen ser debidas a una complicación de la enfermedad como infecciones, aunque no debe

olvidarse que la tasa de suicidios en esta población es muy elevada.

7. CONCLUSIONES

Para la detección de la EM no existe ningún signo ni síntoma patognomónico, lo que dificulta su

diagnóstico. La evolución de los criterios diagnósticos de McDonald, junto con la evolución de las

pruebas complementarias, mejoran la determinación del diagnóstico y pronóstico de la enfermedad.

El papel del Laboratorio en la EM cada día gana más importancia, y esto se debe a los estudios

que se desarrollan para encontrar biomarcadores nuevos que ayudan al diagnóstico, a determinar la

evolución de la enfermedad o a elegir el mejor tratamiento para cada paciente. Actualmente, cabe

destacar que la presencia de BOC IgM en un paciente de EM es un factor pronóstico desfavorable. En

más del 80% de los casos, las bandas de IgM reconocen la fosfatidilcolina como único antígeno, y son

estas bandas IgM lípido-específicas un indicador más preciso de la aparición de un segundo brote y

de un desarrollo de la enfermedad más agresivo. Además, estas bandas sirven como indicador de

protección frente a desarrollar LMP en los pacientes tratados con natalizumab.

186


8. BIBLIOGRAFÍA

1. Hauser SL, Goodin DS. Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes. Fauci AS,

Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison Principios de

Medicina Interna. 16ª ed. México: McGraw-Hill; 2006.

2. Domínguez Moreno R, Morales Esponda M, Rossuere Echazarreta NL, Olan Triano R,

Gutiérrez Morales JL. Esclerosis múltiple: revisión de la literatura médica. Rev. Fac Med

UNAM. 2012;55:26-35.

3. Benito-León J, Bermejo-Pareja F. ¿Está cambiando la epidemiología de la esclerosis múltiple?

Rev Neurol 2010;51(7):385-386.

4. Orts E, Garcia-Nieto JC, López-Zuazo I, Berbel A. Desmielinizante, enfermedades. Rodríguez

García JL, Arévalo Serrano J, Azaña Defez JM, Balsa Barro J, Berbel García A, Contreras

Sánchez JD, et al. Diagnóstico y Tratamiento Médico. Madrid: Márban; 2011.

5. Carretero Ares JL, Bowakim W, Acebes Rey JM. Actualización: esclerosis múltiple. Medifam

2011;11:516-529.

6. Polman C, Reingold S, Banwell B, Clanet M, Cohen J, Filippi M, et al. Diagnostic Criteria for

Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. Neurol Arg. 2012;4(2):102-104.

7. Martínez-Altarriba MC, Ramos-Campoy O, Luna-Calcaño IM, Arrieta-Antón, E. Revisión de la

esclerosis múltiple (2). Diagnóstico y tratamiento. Semergen. 2014.

8. Fernández O, Álvarez-Cermeño JC, Arnal-García C, Arroyo González R, Brieva L, Calles-

Hernández MC, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXVII Congreso del Comité

Europeo para el tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I). Rev Neurol

2012;54(11):677-691.

9. Ernesto O. Neurofisiología y Esclerosis Múltiple. Guía Neurología. 2010;16:135-137.

10. Szacks J. Trastornos del Sistema Nervioso Central. Jacques Wallach. Interpretación clínica de

las pruebas diagnósticas. 9ª Edición. Masson; 2012.

11. Mendoza-Suarez GE. Oligoclonal bands in cerebrospinal fluid of patients with multiple

sclerosis. National Institute of Neurological Science. 2013.

12. Casas M, Arcila A. Significancia de las bandas oligoclonales en Esclerosis Múltiple. Instituto de

Referencia Andino 2011; 5:Nº1.

13. Tintoré M, Díaz-Sánchez M. Esclerosis Múltiple en estadíos iniciales. Madrid: Grupo Acción

Médica; 2005.

187


14. Comabella M, Montalban X. Body fluid biomarkers in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2014;

13:113-26.

15. Fernández Cruz E. Actualizaciones en las guías para el diagnóstico y el tratamiento de las

gammapatías monoclonales. SICAM. Barcelona: Letramédica SCP; 2013.

16. Fernandez O, Arroyo-González R, Rodríguez-Antigüedad A, García-Merino JA, Cormabella M,

Villar LM, et al. Biomarcadores en esclerosis múltiple. Rev Neurol 2013;56:375-90.

17. Ascherio A, Munger KL, White R, Köchert K, Simon KC, Polman CH, et al. Vitamin D as an

Early Predictor of Multiple Sclerosis Activity and Progression. JAMA Neurol 2014;71(3):306-

314.

18. Serana F, Chiarini M, Sottini A, Bertoli D, Giustini V, Tessitore MV, et al. Immunological

biomarkers identifying natalizumab-treated multiple sclerosis patients at risk of progressive

multifocal leukoencephalopathy. J Neuroimmunol 2014;277: 6-12.

19. Fernandez O, Álvarez-Cermeño JC, Arnal-García C, Arroyo-González R, Brieva L, Calles-

Hernández MC, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXIX Congreso del Comité

Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I). Rev Neurol

2014;59:269-80.

20. Lorenzo-Pinto A, Rodríguez-González CG, Ais-Larisgoitia A, et al. Nuevos tratamientos en la

esclerosis múltiple. Med Clin 2013; 140 (2):76-82.

9. ENLACES DE INTERÉS

1. http://www.sen.es

2. http://es.msfocus.org

3. http://www.nmss.org/index.html

4. http://www.svt.es/fem

188

http://www.sen.es/

http://es.msfocus.org/

http://www.nmss.org/index.html

http://www.svt.es/fem

papel del laboratorio en la esclerosis mÚltiple

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