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Papel de la Terapia Antiangiogénica

en Cáncer de Mama

Eduardo Martínez de Dueñas

Hospital Provincial de Castellón

Sumario

¿Qué beneficio aporta Bevacizumab en cáncer de

mama? ¿Es clínicamente relevante?

¿Añade una toxicidad significativa?

¿Cuál es la mejor forma de usar Bevacizumab?

¿Existe algún subgrupo de pacientes que se

beneficie más?

¿Existe algún biomarcador capaz de predecir el

beneficio?

Coste-Eficacia de Bevacizumab en cáncer de mama

Otros antiangiogénicos

Bevacizumab aumenta la SLP en 1ª línea

E2100 AVADO RIBBON-1

Cape Tax/Antra

No BV BV No BV BV No BV BV No BV BV

SLP 5.9 m 11.3 m 8.1 m 10 m 5.7 m 8.6 m 8.0 m 9.2 m

HR (IC 95%)

0.48 (0.39–0.61)

0.67 (0.54–0.83)

0.69 (0.56–0.84)

0.64 (0.52–0.80)

p p<0.0001 p=0.0002 p=0.0002 p<0.0001


(Cape)

… pero sin incremento en la supervivencia


(Cape)

RIBBON-1

(Tax/Antra)

No BV BV No BV BV No BV BV No BV BV

SG (m) 25.2 26.7 31.9 30.2 21.2 29.0 23.8 25.2

HR (IC 95%)

0.88 (0.71–1.05)

1.03 (0.70–1.33)

0.85 (0.63–1.14)

1.03 (0.77–1.38)

p p=0.16 p=0.85 p=0.27 p=0.83


(Cape)

METANÁLISIS de estudios Fase III de 1ª línea con Bevacizumab en CMM

Miles 2013 N=2,447

Cochrane 2012 N=2,886

Rossari 2012 N=2,695

No-BEV BEV No-BEV BEV No-BEV BEV

SLP Mediana 6,7 m 9,2 m - -

HR 0,64

(0,57-0,71) 0,67

(0,61-0,73) 0,70

(0,57-0,86)

ORR 32% 49% 33% 50% Odds Ratio 1,81

SG Mediana 26,4 26,7 - -

HR 0,98

(0,87-1,09) 0,93

(0,84-1,04) 0,95

(0,85-1,06)

(1) Miles et al, Ann Oncol 2013; (2) Wagner et al, Cochrane 2012; (3) Rossari et al, J Oncol 2012

Paclitaxel semanal + Bevacizumab Resultados de SLP en estudios prospectivos

Estudios N Diseño Tratamiento N PFS

E2100 722 Fase III Paclitaxel sem + Bev 347 11,8 m

Robert et al (2011) 485 Fase III Paclitaxel sem + Bev 243 9,2 m

CALGB 40502 799 Fase III Paclitaxel + Bev 283 10,6 m

TURANDOT 564 Fase III Paclitaxel + Bev 285 11 m

TRIO 010 282 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 97 11,5 m

Brufsky et al (2011)

187 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 94 8,8 m

Aogi et al (2011) 120 Fase II Paclitaxel sem + Bev 120 12,9 m

ATHENA 2,264 Observ Paclitaxel sem + Bev 325 10,6 m

Paclitaxel semanal + Bevacizumab Resultados de SLP en estudios prospectivos

Estudios N Diseño Tratamiento N PFS

E2100 722 Fase III Paclitaxel sem + Bev 347 11,8 m

Robert et al (2011) 485 Fase III Paclitaxel sem + Bev 243 9,2 m

CALGB 40502 799 Fase III Paclitaxel + Bev 283 10,6 m

TURANDOT 564 Fase III Paclitaxel + Bev 285 11 m

TRIO 010 282 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 97 11,5 m

Brufsky et al (2011)

187 Fase II Rand Paclitaxel sem + Bev 94 8,8 m

Aogi et al (2011) 120 Fase II Paclitaxel sem + Bev 120 12,9 m

ATHENA 2,264 Observ Paclitaxel sem + Bev 325 10,6 m

SLP ~10,6 m

¿Por qué el consistente beneficio en SLP no se traslada a SG?

Ebos et al, 2009; Páez-Ribes et al, 2009; Miles et al JCO 2011:83-8

Estudios con poder estadístico insuficiente

Seguimiento inmaduro

Efecto de líneas de tratamiento posteriores

Crossover de bevacizumab (50% en AVADO y RIBBON-1)

Supervivencia post-progresión prolongada

Fenómeno de rebote angiogénico post-progresión

Aumento malignidad tras anti-angiogénicos

Cambios en la sensibilidad a posteriores tratamientos

Regímenes terapéuticos subóptimos?

QT acompañante subóptima

Toxicidad excesiva?

Conclusiones divergentes de las

Agencias Reguladoras

Dic-2007 Feb-2008 Sept-09 Julio-2010 Dic-2010 Nov-2011

Aprobación

acelerada FDA

(condicionada)

ODAC

recomienda

no aprobar

Bevacizumab

ODAC recomienda

retirar la

aprobación de

Bevacizumab

(votación 12-1)

FDA inicia el

proceso de

retirada de la

indicación

CHMP recomienda

mantener

Bev + Paclitaxel EMEA aprueba la

combinación

Bev + Docetaxel

Aprobación

EMEA 1ª línea

No diferencias en SG

No placebo

Aprobación

EMA Paclitaxel

y Capecitabina

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Metanálisis de efectos adversos fatales 16 ensayos clínicos randomizados controlados (1996-2010) N= 10.217 pacientes con tumores sólidos avanzados Ef. Adversos Fatales: Hemorragias (23%), Neutropenia (12%), Perforación GI (7%)

Ranpura et al, JAMA 2011

Control Bevacizumab RR (IC 95%) p

Efectos Adversos Fatales 2,2% 2,9% 1,33 (1,02-1,73) 0,04

Tipo de tumor: • Colo-rectal • CPNCP • Mama • Renal • Páncreas • Próstata

1,5% 2,5% 1,3% 0,7% 5,6% 1,1%

2,1% 5,3% 0,9% 1,8% 8,8% 4,4%

1,05 (0,63-1,74) 2,12 (0,78-5,78) 0,69 (0,30-1,62) 0,92 (0,41-2,11) 1,58 (0,86-2,87) 3,85 (1,58-9,37)

0,06

Tipo de QT: • Taxanos o Platinos • Otra QT

1,0% 1,6%

3,3% 1,6%

3,49 (1,82-6,66) 0,83 (0,37-1,85)

0,006

Dosis de Bevacizumab: • 2,5 mg/kg sem • 5 mg/kg sem

2,8% 1,0%

3,7% 1,9%

1,22 (0,82-1,81) 1,98 (1,20-3,27)

0,32

Metanálisis de 5 estudios fase III de CMM Análisis de efectos adversos específicos grado ≥3

Cortés et al, Ann Oncol 2011

N=3.784 Control Bevacizumab OR (IC 95%) p

Proteinuria 0,0% 2,5% 27,68 (5,09 – 150) <0,0001

HTA 0,6% 9,7% 12,76 (2,93 - 55,53) 0,001

Disfunción VI 0,8% 1,7% 2,25 (1,15 - 4,36) 0,017

Hemorragias 0,3% 1,3% 4,07 (1,49 - 11,1) 0,006

Perforación GI 0,2% 0,5% 1,84 (0,92 - 5,49) 0,27

Trombosis venosas 2,6% 2,6% 1,06 (0,70 – 1,60) 0,77

Trombosis arteriales 0,5% 0,9% 1,49 (0,70 - 3,19) 0,30

Neutropenia febril 2,8% 4,9% 1,45 (1,0 - 2,1) 0,052

Muertes tóxicas 1,3% 1,0% 0,64 (0,33 - 1,23) 0,18

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Paclitaxel-Beva vs Capecitabina-Beva en 1ª línea

TURANDOT: Fase III de no-inferioridad

• Objetivo principal: No-Inferioridad de SG con BEV-CAP vs BEV-PAC

• Objetivos secundarios: ORR, PFS, Tiempo hasta la respuesta, DoR, TTF,

seguridad y QoL

N=564

Time (months)

TURANDOT: Análisis intermedio de SG (Población PP, n=533; seguimiento 19 m)

BEV‒PAC (n=268)

BEV‒CAP (n=265)

Events, n (%) 89 (33) 92 (35)

Median, months (95% CI)

30.5 (26.2‒NR)

26.0 (22.2‒NR)

HR, stratified (97.5% repeated CI)

1.04 (– to 1.69)

p-value 0.059

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Esti

mat

ed p

rob

abili

ty

0 6 12 18 24 30 36

BEV‒PAC BEV‒CAP

1-year OS rate: BEV‒PAC: 81% BEV‒CAP: 79%

2-year OS rate: BEV‒PAC: 60% BEV‒CAP: 55%

18-month OS rate: BEV‒PAC: 68% BEV‒CAP: 70%

I. Lang et al, Lancet Oncol, 2013

TURANDOT: Análisis de RR y SLP (Población ITT, n=564; seguimiento 19 m)


BEV‒PAC (n=285)

BEV‒CAP (n=279)

ORR 44% 27%

p-value <0,0001

Median PFS 11.0 m 8.1 m

HR, stratified 1.36

p-value 0.0052

0 6 12 18 24

Esti

mat

ed p

rob

abili

ty

BEV‒PAC

BEV‒CAP

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (months)

8.1 11.0

TURANDOT: Efectos adversos grado ≥3


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

BEV–PAC (n=284)

BEV–CAP (n=277)

Patients (%) BEV‒PAC (n=284)

BEV‒CAP (n=277)

Discontinuaciones de QT por EA

38% 19%

• En este análisis intermedio la SG era similar para Beva-PAC vs. Beva-CAP, aunque no se pudo demostrar la no-inferioridad

• La TR y SLP eran mejores para el brazo Beva-PAC

• La mejor tolerabilidad y comodidad apoyan la selección de Beva-CAP en 1ª línea para un determinado grupo de pacientes

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Bevacizumab en el subgrupo Triple-Negativo Estudio de 2ª línea: RIBBON-2

Brufsky et al, Breast Cancer Res Treat 2012

Subgrupo TN (23% del global): Análisis de SLP y SG

Bevacizumab en Neoadyuvancia

NSABP B-40

Bear et al, N Engl J Med 2012

N=1.206

• El efecto de Bevacizumab era más pronunciado en el subgrupo RH+ y en el subgrupo docetaxel-capecitabina

• Bevacizumab aumentaba HTA, mucositis, EPP y disfunción VI, y se asoció a una baja incidencia de complicaciones post-quirúrgicas (2% vs 0%)

Χ2 test: p=0,02

Bevacizumab en el subgrupo Triple-Negativo Estudios de 1ª línea: SLP mediana

SLP

Randomizados TN (%) Control Bevacizumab HR

E2100 232 (32%) 5,3 m 10,6 m 0,49

AVADO 110 (23%) 6,1 m 8,1 m 0,68

RIBBON-1 (T/A) 142 (23%) 6,2 m 6,5 m 0,78

RIBBON-1 (C) 137 (22%) 4,2 m 6,1 m 0,72

Glaspy et al. Eur J Cancer Suppl 2010;8:202(Abstr. 489); O’Shaughnessy et al. Cancer Res 2009;69(Suppl.

8)512s(Abstr. 207); I. Smith et al, Breast Cancer Res Treat 2011; Schneeweiss et al, EMCC 2011(Abstr. 5073)

Observacionales TN (%) Bevacizumab

ATHENA 577 (25%) - 7,2 m -

ALEMAN 154 (19%) - 8,0 m -

Metanálisis de 3 estudios en 1ª línea Análisis de SLP por subgrupos

Miles et al. Ann Oncol 2013

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Biomarcadores predictivos

VEGF Polimorfismos

Células endoteliales circulantes

Hipertensión VEGF-A sérico

VEGF Polimorfismos


Hipertensión VEGF-A sérico

• Mejor SG en E2100

• No confirmado en otros estudios VEGF /

VEGFR-2 Polimorfismos Expresión IHQ


Amplificación gen VEGFA

VEGF-A y VEGFR-2 séricos

• Niveles basales altos se asocian a beneficio

clínico prolongado

• Niveles altos mayor beneficio en AVADO, AVEREL, BEATRICE y otros

• Peor SLP en E2100

Miles et al, Cancer Res. 2010;70(Suppl 24):235s

Análisis de biomarcadores en AVADO Concentración de VEGF-A

Miles et al, Cancer Res. 2010;70(Suppl 24):235s

Análisis de biomarcadores en AVADO SLP según la concentración de VEGF-A

• Objetivo principal:

• SLP (medida por el investigador) por ITT • SLP (investig.) en subgrupo con ↑ pVEGF-A basal

• Objetivos secundarios: SG, SG-1 año, ORR, DoR, seguridad

MERiDiAN Trial

Miles et al, ASCO 2013

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Análisis fármaco-económico Valoran el coste-eficacia de Paclitaxel-Beva vs Paclitaxel sem con los datos del E2100

• Estudio suizo 1

– ICER 189.427 € / QALY (>60.000 €/QALY) • NICE 2

– ICER 127.000 € - 310.000€ / QALY • Medicare 3

– ICER $745.000 (547.000 €) / QALY (>150.000$/QALY) • Chicago 4

– ICER $232,720 / QALY

(1) Dedes et al, Eur J Cancer 2009; (2) http://www.nice.org.uk/pressreleases;

(3) Montero et al, J Clin Oncol 2011; (4) Refaat et al, Am J Clin Oncol 2013

Bevacizumab no es coste-efectivo El coste de Bevacizumab tendría que reducirse en un 70-80% (o bien duplicarse la mediana de SLP) para ser coste-efectivo

http://www.nice.org.uk/pressreleases

Sumario






beneficie más?


beneficio?



Estudios con VEGFR TKIs Estudio Línea Esquema N TR (%) SLP (m)

SUN 1064 Bergh, 2010

1ª Docetaxel ± Sunitinib 593 + -

SUN 1094 Robert, 2010

1ª Paclitaxel + Bevacizumab

Paclitaxel + Sunitinib 485 - -

SUN 1099 Crown, 2010

2ª Capecitabina ± Sunitinib 442 - -

SUN 1107 Barrios, 2010

Tras A/T

Capecitabina vs. Sunitinib 482 - + a favor

control

Martin, 2011 1ª Paclitaxel sem + Motesanib Paclitaxel sem + Placebo Paclitaxel sem + Bevacizumab

282 - -

Rugo, 2011 1ª Docetaxel ± Axitinib 168 + -

Boer, 2007 2ª Docetaxel ± Vandetanib 64 - -

Conclusiones

• El valor clínico de Bevacizumab en CMM es modesto y cuestionable:

1) No beneficio en SG

2) Magnitud del beneficio en SLP clínicamente relevante (E2100), pero no confirmada en otros estudios

3) Toxicidad manejable, con infrecuentes efectos adversos severos

• El balance beneficio / riesgo es favorable al empleo de bevacizumab en combinación con paclitaxel semanal (E2100) en 1ª línea

• No se ha identificado ningún subgrupo de pacientes con un mayor beneficio significativo

• Bevacizumab no es coste-efectivo en CMM

• Urge identificar nuevos biomarcadores que permitan seleccionar la población que más se beneficia

papel de la terapia antiangiogénica en cáncer de …...metanÁlisis de estudios fase iii de 1ª...

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