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Protocolo de diagnóstico y seguimiento depacientes con glucogenosis de afectación

fundamentalmente hepática

Moreno Villares JM1; Manzanares López-Manzanares J2; Díaz Fernández MC3;

Benlloch Marín T4

1Unidad de Nutrición Clínica. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

2Jefe de Sección. Gastroenterología, Hepatología yNutrición Infantil.

Hospital 12 de Octubre. Madrid.

3 Jefa de Sección. Servicio de Hepatología Infantil. Hospital La Paz. Madrid.

4Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina.Universidad Autónoma. Madrid.

Palabras clave: glucogenosis, glucógeno, cirrosis,trasplante hepático, hipoglucemia, nutrición enteral,almidón.

Correspondencia:Dr. José Manuel Moreno Villares.Unidad de Nutrición Clínica.Departamento de Pediatría.Hospital 12 de Octubre.Carretera de Andalucía km. 5,400.28041 Madrid.Tfno y fax: 91 390 83 18.e-mail: [email protected]

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Glucogenosis10

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Introducción

Las glucogenosis son un grupo de enfermedades here-ditarias con una característica bioquímica común: unaalteración del depósito de glucógeno en los tejidosafectados en los que puede estar aumentado o teneruna estructura anómala. Se producen cuando existedeficiencia genética de la actividad de alguna de lasenzimas que lo degradan o lo sintetizan. De aquí, quelos dos tejidos más afectados sean aquéllos en los queel metabolismo del glucógeno es más importante: elhígado y el músculo (1-5). En la mayoría de las glucogenosis las manifestacionesclínicas se consideran, esencialmente, expresión de ladificultad que existe en estos tejidos para movilizarsus depósitos de glucógeno. Así, si el hígado es el afec-tado, se produce hepatomegalia, alteración en la regu-lación de la glucemia en el período postabsortivo ehipocrecimiento. Cuando es el músculo, puede aparecerdebilidad muscular, fatigabilidad precoz al ejercicio eincluso, en algunos tipos, dolor muscular y contracturascuando el ejercicio es rápido e intenso. También exis-ten otras glucogenosis cuyas manifestaciones clínicasno están relacionadas con la existencia de un defectoen la degradación fosforolítica del glucógeno comoocurre en la deficiencia de α-glucosidasa ácida y en ladeficiencia de la enzima ramificante. En el primer caso,el glucógeno se acumula en una inusual localizaciónsubcelular; y en el segundo posee una estructura anó-mala.En general, se pueden distinguir tres tipos de glucoge-nosis atendiendo a la expresión clínica y hallazgos his-topatológicos: glucogenosis hepática, glucogenosismuscular y glucogenosis generalizada (con manifesta-ciones hepáticas, musculares y cardíacas).A partir de que los Cori descubrieran en 1952 la defi-ciencia específica de actividad Glucosa-6-fosfatasa (6),se fueron identificando otras deficiencias enzimáticascomo causa de diferentes glucogenosis. Atendiendo ala actividad enzimática deficiente y distinguiendo entre

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Glucogenosis

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las isozimas de uno u otro tejido, Cori sugirió una cla-sificación numérica, según un orden cronológico, quefue generalmente aceptada. Se llegaron a establecerhasta siete tipos bien definidos. Posteriormente, se hancaracterizado nuevas deficiencias enzimáticas y en losúltimos años se están empezando a conocer las muta-ciones que las producen. En la actualidad se tiende adesignar las glucogenosis según la naturaleza del défi-cit enzimático, y en algún caso, con subtipos. En estetrabajo, en el que sólo nos referiremos a las glucogenosishepáticas, se utiliza este criterio junto con el númerodel catálogo de MIM. En aquellos casos en que la cla-sificación de Cori aún tiene un uso amplio, también seindica (Tabla I).

El glucógeno: estructura, metabolismo y fun-ción

Las células animales almacenan glucosa en su citosol enforma de glucógeno, polímero muy ramificado y fácil-mente movilizable. Su masa molecular es variable,dependiendo de las unidades glucosídicas que lo for-men, aunque posee una estructura definida. Las uni-dades de glucosa, en número de 20.000 a 30.000, estánunidas por enlaces glucosídicos α1-4 (amilosa), y α1-6(amilopectina). Aproximadamente el 90% de los enla-ces glucosídicos son del tipo α1-4 y el 10% del tipo α1-6,formando éstos los puntos de ramificación. Las cadenas

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Protocolo de diagnóstico y seguimiento de pacientes conglucogenosis de afectación fundamentalmente hepática

Tabla I. Clasificación de las glucogenosis

Tipo Déficit enzimático Tejido afecto

Ia Glucosa-6-fosfatasa Hígado, riñónIb Glucosa-6-fosfatasa traslocasa Hígado, leucocitosII Glucosidasa ácida GeneralizadoIII Enzima desramificante Hígado, músculoIV Enzima ramificante HígadoVI Fosforilasa HígadoIX Fosforilasa-b-quinasa Hígado

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internas entre dos puntos de ramificación están forma-das por 3 ó 4 unidades glucosídicas y las externas por8-10 unidades (Fig. 1). Esta estructura le proporcionavarias ventajas: una buena solubilidad para su tamaño,muchos puntos de acceso a las enzimas glucogenolíticasy la posibilidad de almacenar muchos residuos gluco-silo sin modificar apreciablemente la presión osmóticaintracelular. El músculo y el hígado son los tejidos dondese almacena la mayoría del glucógeno del organismo.

El músculo esquelético contiene alrededor de los 2/3del glucógeno total a una concentración de hasta el 1 gpor 100 g de tejido fresco. El hígado posee la concen-tración de glucógeno más elevada: en período postpran-dial, puede llegar hasta 5-7 g por 100 g de tejido fresco.En el músculo, como en otros tejidos, el glucógeno seutiliza como combustible glucolítico de la propia célula,aunque, en este caso, acoplado a las necesidades de suespecífica función contráctil. Su papel es muy diferenteen el hígado; la glucosa producida en la glucogenolisisy liberada al líquido extracelular ayuda a mantener laglucemia, principalmente durante el ayuno temprano,y será utilizada por todos los tejidos (Fig. 2).

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Glucogenosis

Fig. 1. Estructura del glucógeno.

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En todos los tejidos, la síntesis y degradación del glu-cógeno se produce por vías metabólicas diferentes, enlas que, en último término, dos enzimas: glucógenosintasa y glucógeno fosforilasa, actúan directamente encada una de ellas. Sus actividades son reguladas, de unaforma coordinada, en una cascada multicíclica por unaserie de mecanismos en los que se incluyen la fosfori-lación y la modulación por efectores alostéricos (Fig. 3).

Diagnóstico de las glucogenosis hepáticas

El diagnóstico de las glucogenosis y la posterior iden-tificación de la deficiencia enzimática concreta se debenefectuar mediante el siguiente procedimiento:

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Fig. 2. Metabolismo del glucógeno en función de las necesidades meta-bólicas.

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1. Historia clínica- Anamnesis.- Examen físico: - Antropometría.

- Fenotipo.- Hepatomegalia.

2. Investigaciones de laboratorio (basales, en ayuno)- Glucemia, ácido láctico.- Pruebas de función hepática.- Enzimas musculares: CPK.- Ácido úrico.- Metabolismo lipídico: colesterol y triglicéridos.- Hemograma y estudio de coagulación con pla-

quetas.- Cuerpos cetónicos en sangre/orina.

3. Pruebas de sobrecarga: Test dinámicos:- Curva de sobrecarga oral de glucosa.- Curva de glucagón.- Curva de galactosa.

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Glucogenosis

Fig. 3. Metabolismo del glucógeno.

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4. Técnicas de imagena. Ultrasonografía: siempre indicada en la eva-

luación de la hepatomegalia y/o de la disfun-ción hepática mantenida. En el caso de las glu-cogenosis útil para:- Valoración de la alteración de la ecoestructu-

ra (sugerente de enfermedad de depósito).- Detección y seguimiento de las lesiones ocu-

pantes de espacio: adenomas.b. Tomografía axial computerizada.c. Resonancia magnética.

5. Biopsia hepática5.1. Morfología. Estudio histológico (MO):

a. Confirmación del aumento de glucógenohepático (intrahepatocitario).

b. Valoración de la presencia de grasa (estea-tosis).

c. Identificación de fibrosis (hepatopatía pro-gresiva) o cirrosis.

d. Histoquímica.5.2. Estudio ultraestructural y cuantificación del

glucógeno acumulado.6. Diagnóstico bioquímico de las glucogenosis hepáticas7. Estudios genéticos

En la Fig. 4 se muestra un esquema diagnóstico de sos-pecha de glucogenosis hepática a partir de la clínica yunas determinaciones analíticas basales. Las equiva-lencias entre las unidades de medida pueden verse enla tabla II.

A. Diagnóstico clínico-bioquímico (Tabla III)

Glucogenosis tipo I. Deficiencia del sistema Glucosa-6-fosfatasa. Enfermedad de Von Gierke. (MIM 232200,232220, y 232240)

Las glucogenosis tipo I son un grupo de enfermedadesmetabólicas hereditarias producidas por un defecto

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Glucogenosis

Fig. 4. Diagnóstico de sospecha de las glucogenosis hepáticas (clínicay analíticas basales).

Tabla II. Tabla de conversión entre unidades de medida

Para convertir:• mmol/L de glucosa a mg/dl, multiplicar por 18.• mg/dL de glucosa en mmol/L, multiplicar por 0,0555.

4,0 mmol/L = 72 mg/dL.• mmol/L de lactato sérico a mg/dL multiplicar por

9,0009.• mmol/L de triglicéridos a mg/dL multiplicar por 88,6.

Para convertir mg/dL de triglicéridos a mmol/L, multiplicar por 0,0113.

• mmol/L ácido úrico a mg/dl multiplicar por 16,81.

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genético de algunos de los componentes del sistemaenzimático de la glucosa-6-fosfatasa. Mediante ensayosenzimáticos en microsomas intactos o rotos, se identi-ficaron cuatro subtipos: Glucogenosis tipo Ia, por defi-ciencia de glucosa-6-fosfato hidrolasa, Glucogenosistipo Ib, por deficiencia del transportador de glucosa-6-fosfato, Glucogenosis tipo Ic y Glucogenosis tipo Id,posiblemente por deficiencia de los transportadores dela glucosa o del Pi/PP, respectivamente. Es una de lasglucogenosis más frecuentes, entre 1:100.000 y 1:300.000recién nacidos. En la práctica parece que sólo hay dostipos de glucogenosis I (Ia y Ib), que se diferencian pormedio de la determinación de la actividad enzimáticay por el estudio de las mutaciones genéticas (7,8). Elfenotipo clínico es similar en todas ellas, aunque lospacientes con el tipo Ib asocian neutropenia, constante ocíclica, cuya gravedad oscila desde leve hasta la agranu-locitosis y alteración de la función de los neutrófilosque condicionan infecciones bacterianas recurrentes yúlceras bucales e intestinales.Los síntomas de presentación más frecuentes son:hipoglucemia severa sin cetosis, hepatomegalia y retrasodel desarrollo (9,10). La hipoglucemia puede provocarcrisis convulsivas que pueden comprometer la vida delniño o su desarrollo psicomotor. La hiperlactacidemiay acidosis metabólica son hallazgos habituales quepueden causar polipnea y febrícula en ausencia deinfección evidente. La hiperlactacidemia permanente,en ayunas o desencadenada con el ayuno orientahacia una glucogenosis I. Ocasionalmente los pacientescon glucogenosis tipo I refieren diarrea y en la tipo Ibse ha descrito una enfermedad inflamatoria intestinal,similar a la enfermedad de Crohn y que responde alfactor estimulante de colonias de granulocitos.En la exploración física, el signo más importante es lahepatomegalia sin esplenomegalia; es habitual lanefromegalia. El retraso de talla puede ser muy impor-tante y los pacientes tienen un fenotipo particular conuna facies redondeada, con aspecto de muñeca y, enocasiones, una obesidad troncular. Tardíamente pueden

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aparecer xantomas. Es habitual el retraso de la edadósea con osteopenia u osteoporosis. Existe un retrasoen la maduración sexual.Los pacientes con glucogenosis tipo I suelen tener otrasalteraciones metabólicas además de la hipoglucemiay la acidosis láctica como son: hiperuricemia que puedecomplicarse con gota, artropatía o nefropatía. Es fre-cuente la hipertensión arterial. A largo plazo, la nefro-patía puede evolucionar a insuficiencia renal crónicarequiriendo diálisis o trasplante renal (11). La hiperli-pidemia es un hallazgo habitual con cifras de triglicé-ridos que pueden alcanzar los 4.000 a 6.000 mg/dl y decolesterol de 400 a 600 mg/dl. Hay una alteración de lafunción plaquetaria, tanto de la adhesividad como dela agregación, que facilita el sangrado.La afectación hepática de este tipo de glucogenosis semanifiesta por una hepatomegalia masiva, sin espleno-megalia, debida al depósito de glucógeno y una sig-nificativa infiltración grasa. Las transaminasas estánlevemente elevadas y no hay alteración en ningún otroparámetro bioquímico de función hepática. La enfer-medad no progresa a cirrosis o fallo hepático. Es fre-cuente que se desarrollen adenomas en la edad adultaaunque se han descrito en pacientes pediátricos. Con laedad los adenomas suelen aumentar en tamaño y ennúmero, y malignizarse ocasionalmente (12,13). Se hadescrito la regresión e incluso desaparición de los mis-mos con un buen control metabólico tras un adecuadotratamiento nutricional. La ecografía hepática es la téc-nica de elección para identificación y seguimiento deestas lesiones, indicándose otras técnicas de imagencomo la tomografía axial computarizada (TAC) o laresonancia magnética (RM) cuando se sospecha malig-nización.El método más seguro de diagnóstico lo constituye ladeterminación del nivel de actividad de la glucosa-6-fosfatasa en hígado. Las determinaciones de glucemiay lactato en ayunas y las respuestas a la sobrecarga oralde glucosa y al test del glucagón (escaso o nulo aumentode la glucemia y marcado incremento del nivel de

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Glucogenosis

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lactato, ya basalmente elevado), o las respuestas a laadministración de galactosa o fructosa apoyan la sos-pecha diagnóstica, pero no permiten un diagnósticodefinitivo.

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Tabla III. Características bioquímicas de las glucogenosiscon afectación hepática

Glucogenosis I III IV VI y IX

Hipoglucemia Sí Sí No No(ayunas*) < 2,5

mmol/L

Ácido Láctico ↑ ↑ No No> 5 2,5 – 5,0

mmol/L mmol/L

Hiperlipidemia Sí Sí No ±

Colesterol ↑↑ ↑↑ ↑↑

Triglicéridos ↑↑↑ ↑ o Normal Normal

Acido Úrico ↑ Normal Normal Normal

Cetosis No Sí No ± / Sí

Cetonuria No Sí No ± / Sí

GOT, GPT ↑ ↑↑ ↑↑ ↑

CPK Normal ↑ Normal ↑ o Normal

Afectación No Sí No Sí / NoMuscular

Afectación Sí No No No renal

Afectación No Sí Sí/No Nocardíaca

*El ayuno máximo tolerado (o el ayuno nocturno).

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Glucogenosis tipo III. Deficiencia de amilo-1,6-glu-cosidasa (enzima desramificante). Enfermedad deForbes o de Cori. (MIM 232400)

Es causada por la ausencia de la amilo-1-6-glucosidasao enzima desramificante, lo que condiciona la acumu-lación de dextrinas límites, disminuyendo la liberaciónde glucosa, aunque los pacientes conservan intacto elmecanismo de la gluconeogenesis. En la Glucogenosistipo III, la actividad amilo-1,6- glucosidasa puede serdeficiente en el hígado y en el músculo, tipo IIIa, el másfrecuente (85% de todos los pacientes), o sólo en elhígado, tipo IIIb.La clínica es variable dependiendo de la diferenteexpresión tisular del enzima deficiente. Los pacientesafectados tienen un cuadro clínico similar, pero másleve que el tipo I y son capaces de tolerar períodos deayuno más prolongados, sobre todo al aumentar laedad. Sin embargo, en el lactante y en el niño pequeñoel cuadro clínico de ambas glucogenosis es indistin-guible: hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas concetosis, hiperlipidemia y retraso del crecimiento.Las transaminasas están discretamente elevadas a noser que la enfermedad hepática esté muy avanzada. Lafunción hepática tiende a normalizarse con la edad altiempo que disminuye el tamaño hepático. La hepato-megalia depende del depósito de glucógeno y la infil-tración grasa es mínima o nula. La fibrosis periportal oseptal está siempre presente aunque sólo excepcional-mente progrese a cirrosis. La esplenomegalia sólo apa-rece en caso de hepatopatía fibrosante progresiva. Enel 25% de los pacientes se ha descrito la aparición deadenomas hepáticos, ninguno de los cuales ha sufridomalignización (13).Los pacientes con glucogenosis III pueden tener afec-tación muscular que se manifiesta en la tercera o cuartadécada de la vida como debilidad muscular queempeora con el ejercicio y atrofia de la masa muscular(glucogenosis IIIa). Los niveles plasmáticos de CPKestán elevados.

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En este tipo de glucogenosis no hay afectación renalni nefromegalia, pero sí afectación cardíaca con cardio-megalia por cardiomiopatía hipertrófica; el aumentoconcéntrico del grosor de la pared del ventrículoizquierdo se hace más evidente con la pubertad. Lahipoglucemia es menos intensa que en el tipo I y lospacientes toleran períodos de ayuno más prolongados.El ayuno se acompaña de una importante cetonemia.Tras el ayuno nocturno no hay aumento de la glucemiani del lactato tras administración de glucagón. La glu-cemia sí aumenta cuando la curva se repite tras unacomida rica en carbohidratos. Las curvas de galactosay fructosa son normales. El lactato y el ácido úrico sonnormales o están moderadamente elevados. La hiper-lactacidemia tras la ingesta sugiere una glucogenosistipo III, sobre todo si el cuadro se acompaña de hepa-tomegalia. La hiperlipidemia no es tan pronunciadacomo en el tipo I. El diagnóstico definitivo se hace pormedio de la determinación de la actividad enzimáticahígado o músculo.

Glucogenosis IV. Déficit de enzima ramificante.Amilopectinosis. Enfermedad de Andersen. (MIM232500)

En los hepatocitos se acumula glucógeno y amilopec-tina. El comienzo de los síntomas suele ocurrir entrelos 3 y los 15 meses. Los síntomas más frecuentes suelenser fallo de medro, hepatomegalia, distensión abdominaly otros síntomas digestivos. Al progresar la enferme-dad son evidentes signos y síntomas de hepatopatíacrónica (cirrosis). En la mitad de los pacientes hay datosde afectación neuromuscular como hipotonía, atrofiamuscular e hiporreflexia. La hipoglucemia es infrecuente. Las respuestas a lassobrecargas de galactosa y fructosa son normales. Ellactato y piruvato son normales. Las transaminasasestán moderadamente elevadas. La cuantificación dela actividad del enzima en tejido hepático confirma eldiagnóstico. La hepatopatía suele progresar a una cirro-

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sis macronodular con abundantes depósitos PAS posi-tivos en los hepatocitos. Si la enfermedad no es tratadamuchos pacientes fallecen de fallo hepático en los tresprimeros años de vida.

Deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática, gluco-genosis tipo VI (MIM 232700) y de glucógeno-fosfo-rilasa quinasa, glucogenosis tipo IX. (MIM 306000 y261750)

Las glucogenosis causadas por disminución de la acti-vidad del sistema de la fosforilasa hepática son ungrupo heterogéneo de trastornos (14). De éstos el défi-cit de fosforilasa-quinasa (Glucogenosis IX) que causa unfallo en la activación de la fosforilasa es el más frecuente(1:100.000) y representa el 25%, aproximadamente, detodas las glucogenosis. La deficiencia de la fosforilasahepática (Glucogenosis VI) es más infrecuente.La fosforilasa-quinasa es una enzima formada por cua-tro subunidades (α, β, γ, y δ). Se han descrito diferentesmutaciones en los genes de cada una de las subunidades.La glucogenosis ligada a X es la variante más frecuente,con ausencia de la actividad enzimática en hígado,pero con actividad normal en músculo. Se han descritootras variantes de déficit de la fosforilasa-quinasa ex-clusivamente hepática con herencia autosómica recesi-va y otra forma con afectación hepática y muscular, peroun cuadro clínico leve.El cuadro clínico del déficit de fosforilasa hepática esindistinguible del causado por déficit de la fosforilasa-quinasa y los pacientes tienen buen pronóstico. El déficitenzimático puede ser causado por mutaciones en cuatrogenes.La clínica de estos procesos, habitualmente más leveque en otras glucogenosis, suele ser hepatomegalia,distensión abdominal y retraso del desarrollo, mani-festándose en la lactancia o infancia. La hipoglucemiasintomática es excepcional, excepto en los períodos deayuno muy prolongados, los cuales provocan cetone-mia, aunque menor que en la glucogenosis III. No suele

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haber acidosis metabólica y los niveles de ácido lácticoy ácido úrico son normales. La hiperlipidemia esmoderada con aumento de los triglicéridos y del coles-terol. Las transaminasas pueden estar moderadamenteelevadas. El curso clínico es benigno y las alteracionesclínicas y bioquímicas así como la hepatomegaliadisminuyen con la edad; muchos adultos están asinto-máticos. Algunas mutaciones del gen de la fosforilasa-quinasa se han asociado con fenotipos clínicos másgraves, describiéndose algún caso con progresión a cirro-sis en la infancia.Puede haber retraso motor por hipotonía muscular enla forma autosómica recesiva con afectación muscular yhepática.Tras el ayuno nocturno la curva de glucagón se caracte-riza por aumento de la glucemia sin aumento del lactato.Esta curva no diferencia entre el déficit de fosforilasa-quinasa y el de fosforilasa. El diagnóstico exacto exige ladeterminación de las actividades enzimáticas en diferen-tes muestras de tejido y células hemáticas.

B. Pruebas funcionales (Tabla IV)

En las pruebas funcionales son muy importantes lascondiciones en las que se realiza la prueba y en suinterpretación la estandarización de las curvas (Fig. 5).La descripción de los métodos se escapa a los objetivosde este protocolo (15).

C. Técnicas de imagen

En las glucogenosis las técnicas de imagen no ofrecenhallazgos específicos. Las alteraciones van a ser la expre-sión habitual de la respuesta del hígado ante cualquieragresión: depósito graso, fibrosis o cirrosis y las altera-ciones vasculares secundarias (16).El objetivo de las técnicas de imagen es lograr undiagnóstico no invasivo de las hepatopatías difusas,monitorizar la respuesta al tratamiento y diagnosticarprecozmente la aparición de complicaciones.

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En la exploración ultrasonográfica al aumentar losdepósitos grasos intrahepatocitarios, la ecogenicidaddel parénquima hepático aumenta. No hay distorsiónde la anatomía. En la tomografía axial computerizada(TAC) la atenuación de la señal está disminuida, y seobserva fácilmente en los estudios sin contraste. Laimagen ecográfica de la esteatosis es sugerente, peroinespecífica, sin embargo, en el TAC una atenuación dela imagen del hígado menor o igual que la del bazo esdiagnóstica. El TAC es la técnica de elección en el diag-nóstico de la infiltración grasa focal o difusa.La ecografía hepática es un método no invasivo, seguro,preciso y muy útil en el seguimiento para detectar laformación de adenomas si bien no permite el diagnós-tico cierto de la transformación en hepatocarcinomaque debe sospecharse cuando la lesión aumenta detamaño rápidamente o cuando hay una menor defini-ción de su contorno. Estos hallazgos obligan a efectuarotras técnicas de imagen como el TAC o la resonanciamagnética (RM).

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Fig. 5. Papel de las pruebas funcionales.

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La fibrosis hepática altera poco o nada la ecogenicidadhepática. Cuando la cirrosis está establecida se produceaumento de la ecogenicidad con un hígado heterogéneocon áreas hiperecogénicas, identificándose verdaderosnódulos regenerativos, una superficie irregular y unborde hepático lobulado debido a los nódulos. El TAC y la RM permiten un estudio adecuado de lasalteraciones morfológicas globales y medidas volumé-tricas fiables. Quizás la RM es la técnica que ofrece lamayor información diagnóstica en un solo estudio.

D. Orientación del diagnóstico morfológico de lasglucogenosis (Tabla V)

El patólogo ha de conocer datos de la clínica, incluyendola afectación de otros órganos distintos del hígado, asícomo datos sobre la función hepática, glucemia, hiper-lactacidemia, lipidograma y enzimas musculares.También es importante que conozca los resultados delas pruebas funcionales.

- Estudio macroscópicoEl hígado en las glucogenosis está aumentado detamaño, muestra una superficie lisa y un colormás pálido que el normal. En ocasiones puedetener un aspecto reticular por la fibrosis y ocasio-nalmente mostrar una cirrosis micro o macro-micronodular (Tipos III y IV). En el tipo I puedenser visibles macroscópicamente los nódulos quecorresponden a los adenomas o carcinomas.

- Estudio microscópico El diagnóstico exacto de cada tipo de glucogenosisexige la caracterización bioquímica del defectoenzimático. Aunque se han descrito diferenciashistopatológicas sutiles entre los diferentes tiposde glucogenosis, sólo en algunas de ellas estoshallazgos son distintivos permitiendo un diag-nóstico exacto (17).En la mayoría de las glucogenosis los hepatocitosestán aumentados de tamaño con un citoplasmavacío. Las membranas celulares parecen engrosadas

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por el desplazamiento periférico de las organelaspor el glucógeno citoplásmico, dando al hepatocitoun aspecto de célula vegetal. La presencia devacuolas intracitoplasmáticas bien definidas,especialmente en la glucogenosis tipo I, indica elacúmulo simultáneo de lípidos. Los núcleos estándispuestos en el centro de los hepatocitos ymuestran glucogenización. El glucógeno se tiñecon PAS, incluso en el tejido fijado en formol y esdigerido por la diastasa.En la glucogenosis Ia, se demuestra la ausenciade glucosa-6-fosfatasa por técnicas de inmunohis-toquímica. También se han descrito cuerpos deMallory y ocasionalmente fibrosis periportal.Las características histopatológicas del hígado en laglucogenosis tipo IV son específicas y diferentes delas otras glucogenosis: los hepatocitos poseen unaspecto en vidrio esmerilado similar al de la enfer-medad de Lafora, pero con progresión a cirrosis. Demodo característico los hepatocitos son grandes ycontienen inclusiones redondeadas, ovales o arri-ñonadas con aspecto de vidrio esmerilado, pálidaso débilmente eosinofílicas. El resto del citoplasma yde las organelas se tiñen intensamente con el PAS.El tratamiento con diastasa digiere el glucógenonormal, pero no el material similar a la amilopecti-na de las inclusiones, siendo este último digeridopor la pectinasa y la alfa o β-amilasa. Estas inclusio-nes pueden ser teñidas, de manera inespecífica, conhierro coloidal en verde, en rojo con carmín de Besto violeta con solución yodada de Lugol. La fibrosis suele progresar a cirrosis en la gluco-genosis tipo IV, pero también puede ocurrir en lostipos III y VI. Como ya se ha señalado los pacientescon glucogenosis tipo I pueden desarrollar adeno-mas o carcinomas hepatocelulares. Los adenomassuelen ser múltiples y aparecen en el seno de unhígado no cirrótico. Los hallazgos ultraestructurales son similares entodas los tipos de glucogenosis excepto en los

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Glucogenosis

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tipos II y IV. En el citoplasma de los hepatocitos seacumula en glucógeno que desplaza las organelascomo el retículo endoplásmico y las mitocondrias ala periferia de la célula. El glucógeno puede asociar-se a vesículas del retículo endoplásmico liso u ofre-cer el aspecto de cielo estrellado, como se observaen las glucogenosis III, VI y IX. En la glucogenosistipo I son características las vesículas del retículoendoplásmico con doble contorno. Las vesículasgrasas de diverso tamaño se ven en casi todas lasglucogenosis, pero son más prominentes en lostipos I, II y VI. La glucogenización es abundante enla tipo Ia y mínima o incluso ausente en la Ib. Seobserva depósito de colágena en el espacio de Disseen las glucogenosis I, III, IV, VI y IX. Los hallazgosultraestructurales en la glucogenosis IV son patog-nomónicos: las inclusiones identificadas al micros-copio óptico consisten en delicadas fibrillas de hasta5 nm de diámetro, onduladas, dispuestas arbitraria-mente y no englobadas en membranas.Los análisis morfométricos han demostrado unaumento de la cantidad de glucógeno por unidadde volumen de citoplasma y una marcada dismi-nución del retículo endoplásmico por unidad devolumen de tejido hepático.

E. Diagnóstico bioquímico-genético de las glucoge-nosis hepáticas

El diagnóstico bioquímico de las glucogenosis hepáti-cas se basa en la detección de la actividad enzimáticadeficiente, mediante su medida en una biopsia dehígado (18,19). Se completa con la cuantificación de laconcentración del glucógeno y con la determinaciónde su estructura.En algunos tipos de glucogenosis la actividad enzimá-tica deficiente en el hígado también lo es en el músculo.En otros casos, la deficiencia del enzima hepático seexpresa parcialmente en células sanguíneas (eritrocitoso leucocitos). Por tanto, la indicación de qué enzima

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medir y en qué tejido dependerá de las característicasclínicas y biológicas de cada paciente (Tabla VI).

A partir de la identificación de los diferentes enzimas delglucógeno y del avance en el conocimiento de suestructura y procesamiento, y de los genes se estánempezando a conocer algunas de las mutaciones alélicasde las enzimas que producen los diferentes tipos deglucogenosis. Este nuevo nivel de precisión permitirápor una parte poder establecer una mejor correlación

Glucogenosis

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Tabla VI. Diagnóstico bioquímico-genérico. Obtenciónde muestras

Diagnóstico de presunción: Muestra a tomar

Músculo Hígado Eritrocitos Sangretotal*

Glucogenosis Ia + +

Glucogenosis Ib (1) + +

Glucogenosis III (2) (4) + + + +

Glucogenosis IV (3) + + +

Glucogenosis VI + +

Glucogenosis IX (4) + + + +

*Para el diagnostico genético-molecular.(1) El diagnóstico enzimático sólo se puede realizar en una biopsia

de hígado no congelado.(2) En este tipo, a ser posible, se enviará biopsia de hígado y de

músculo.(3) El diagnóstico enzimático se puede realizar en una biopsia de

hígado o de músculo.(4) La actividad normal en los eritrocitos no descarta que exista una

deficiencia que sólo se expresa en el hígado o en el músculo; enestos casos el diagnóstico sólo se puede hacer en esos tejidos. Sise envían eritrocitos, además de los del paciente, se enviarán tam-bién de los padres y un control, no de la misma familia, tratadosde igual forma.

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entre el fenotipo clínico bioquímico, lo que ya estádando lugar a diferenciar nuevos subtipos o eliminaralgunos ya creados; y por otra, cuando el conocimientosea más completo, la posibilidad de realizar el diag-nóstico con técnicas no invasivas, tanto en pacientescomo para el estudio familiar de portadores o para eldiagnóstico prenatal.

1. Diagnóstico bioquímico genético. Condicionespara la obtención y envío de las muestras1.1. Tipo de muestra.

El tipo de muestra a enviar dependerá deldiagnóstico de presunción, como se indica enla tabla VI. En todos los casos se enviará, ade-más, una muestra de sangre total en EDTApara el diagnóstico genético- molecular.

1.2. Obtención de biopsias.La biopsia hepática o muscular se puedetomar por punción con aguja o quirúrgica-mente. El material obtenido por punción, porsu escasez, sólo permite estudios enzimáticosmuy limitados. Por ello, se recomienda labiopsia quirúrgica. Si además del hígado, sequiere estudiar el tejido muscular, en el mismoacto quirúrgico se puede tomar una biopsiade los músculos de la pared abdominal.Inmediatamente después de la toma, cadabiopsia se colocará por separado, en un tubocon tapón, resistente a la congelación, pequeño(si es posible un criotubo de 2-5 ml) y vacío,claramente etiquetado (nombre y apellidodel enfermo, naturaleza de la muestra) que secerrará y se congelará (-60°C o a temperaturainferior). La cantidad mínima recomendadapara hígado y músculo es de unos 25 mg(el tamaño de un garbanzo).

1.3. Obtención de muestras de sangre y eritrocitos.Como se indica en la tabla VI, en algunoscasos, se pueden necesitar muestras de sangretratada de distinta forma:

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a) Sangre total: tres muestras de 2 ml desangre, extraída en los tubos con EDTA.Se agitarán y congelarán, inmediatamente,a - 60o C.

b) Eritrocitos separados de la siguienteforma:- Centrifugar al menos 2 ml de sangre

heparinizada a 1.500 rpm., 10 min.- Eliminar el plasma. Añadir doble volu-

men de ClNa 0,9% al sedimento de eritrocitos, mezclar cuidadosamente ycentrifugar 1.500 rpm., 10 min.

- Eliminar el sobrenadante y repetir la ope-ración anterior por tres veces. Congelarinmediatamente el último precipitado deeritrocitos (-60° C) y guardar a esta tem-peratura hasta su envío.

1.4. Transporte.Todas las muestras, biopsias, sangre o eritro-citos, deben permanecer congeladas durantetoda la duración del transporte. Se colocaránen una caja de “poliespan¨ llena de nieve car-bónica. La cantidad de nieve se adaptará enfunción del tiempo de transporte (1 Kg dura24 horas, aproximadamente). Antes del envíode una biopsia se avisará al Centro de diag-nóstico anunciando el día de llegada.

2. Diagnóstico bioquímico-genético de las glucoge-nosis hepáticas. Aspectos específicos.2.1. Glucogenosis tipo I.

Las glucogenosis tipo I son un grupo deenfermedades metabólicas hereditarias, pro-ducidas por un defecto genético de algunosde los componentes del sistema enzimáticode la glucosa-6-fosfatasa. A partir de en 1993 fue clonado el gen de launidad catalítica, fosfohidrolasa, del sistemaenzimático de la glucosa-6-fosfatasa; se hanidentificado 56 mutaciones, en 600 alelos de300 pacientes de familias no emparentadas.

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Glucogenosis

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Tres mutaciones: R83C, Q347X y 727G—> T,constituyen el 60% de todos los alelos muta-dos (32,5%, 14,3% y 11,3% respectivamente);mientras que las restantes ninguna llegan al5% e incluso 28 mutaciones se encuentra enun solo alelo (20). Recientemente, se hanencontrado mutaciones en el gen que codifi-ca el transportador de la glucosa-6-fosfatoen pacientes con alguno de los tres subtipos:Ib, Ic y Id, lo que demuestra que en laGlucogenosis tipo I sólo se pueden diferen-ciar dos subtipos: el Ia y el Ib (o I no a).Por tanto, cuando se plantee el diagnósticode una Glucogenosis tipo I, deficiencia en elcomplejo multienzimático de la glucosa-6-fosfatasa, será necesario realizar el ensayo entejido hepático sin congelar (mantenido enhielo), y recién extraído; para poder medir laactividad glucosa-6-fosfatasa “total” así comola actividad “latente” y poder distinguir entrelos dos subtipos, actualmente establecidos,de esta glucogenosis: Ia, Ib. En esta deficienciano se puede realizar el diagnóstico enzimáticoutilizando células sanguíneas.

2.2. Glucogenosis tipo III.En la Glucogenosis tipo III, la actividadamilo-1,6-glucosidasa puede ser deficienteen el hígado y en el músculo, tipo IIIa o sóloen el hígado, tipo IIIb. Para el diagnóstico sepueden utilizar biopsias de ambos tejidos ytambién los eritrocitos. Si al medir la actividaden estas células, no es deficiente y el cuadroclínico así lo sugiere no se excluye que eldéficit se exprese sólo en hígado o músculo.En los dos tejidos se acumula un polisacáridoque, cuando se caracteriza por el espectro delcomplejo iodado, tiene una estructura parecidaa la dextrina límite que produce la fosforilasa.La variabilidad fenotípica clínica y enzimáticaen las Glucogenosis tipo III parece que tam-

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bién está relacionada con la complejidad de lascaracterísticas del gen de la enzima desramifi-cante (21). Este gen con un tamaño de 85 kilo-bases comprende 35 exones, por lo que esimpracticable su completa secuenciación en lasmuestras de los pacientes (22). Actualmente sehan identificado 24 mutaciones en pacientescon Glucogenosis tipo III; destaca el hecho deque no hay ninguna predominante como ocu-rre en otras enfermedades metabólicas heredi-tarias. En el tipo IIIa y en pacientes caucásicosy afroamericanos las más frecuentes son:R864X (10,3%), 3964delT (6,7%), IVS32-12A >G (5,5%) y R1228X (5,2%). En los pacientes conel subtipo III b, se ha demostrado que dosmutaciones en el exón 3 se asocian de maneraexclusiva: 17delAG y Q6X (23).

2.3. Glucogenosis tipo IV.En la Glucogenosis tipo IV el diagnóstico serealiza en una biopsia de hígado, demostrandoque la actividad de la enzima ramificante esdeficiente y que la estructura del glucógenoes similar a la de una amilopeptina, cuandose caracteriza por el espectro del complejoiodado. La cantidad de polisacárido que seacumula en el hígado (< 5 g/100 g) no estáaumentada, ni tampoco en los demás tejidos.

2.4. Glucogenosis VI y IX.El diagnóstico de la glucogenosis hepáticapor deficiencia de la actividad glucógeno fos-forilasa, sólo se puede realizar en una biopsiade hígado; ya que es una isoforma que sólo seexpresa en este tejido (24). La actividad glucó-geno fosforilasa en el hígado puede estar dismi-nuida, tanto en la deficiencia primaria de esteenzima o como consecuencia del déficit de laglucógeno fosforilasa quinasa. Por lo tanto,para poder llegar al diagnóstico fiable de unou otro déficit habrá que medir ambas enzimas.En el caso de la deficiencia de glucógeno fos-

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Glucogenosis

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forilasa quinasa, la actividad glucógeno fos-forilasa estará disminuida si el ensayo se rea-lizó en condiciones de medir sólo la formafosforilada, glucógeno fosforilasa a; mientrasque puede ser normal cuando el ensayo sehace en condiciones en que se miden ambasformas (glucógeno fosforilasa a+b). Hasta ahora se han descrito tres tipos de glu-cogenosis hepática por deficiencia de la activi-dad glucógeno fosforilasa quinasa atendiendoal tipo de herencia y a la expresión de la defi-ciencia en los tejidos: a) Con herencia ligada aX y deficiencia en el hígado, en los eritrocitos ylos leucocitos (Subtipo I); b) Con herencia liga-da a X, deficiencia en el hígado y normal oaumentada en los eritrocitos (Subtipo II); y c)Con herencia autosómica, deficiencia en glu-cógeno fosforilasa en el hígado, en el músculoy parcial en los eritrocitos. El diagnóstico sepuede realizar en una biopsia de hígado y/oen las células sanguíneas (eritrocitos y leuco-citos), dependiendo de las características des-critas para cada forma. Si se estudia, además,una biopsia de músculo, se podrá hacer laadscripción exacta a cada tipo (25).La disminución de la actividad glucógenofosforilasa quinasa es más evidente en loseritrocitos que en los leucocitos; por lo que seutilizan con más frecuencia para el diagnósticode los pacientes, de los portadores y establecerel tipo de herencia (26).Como ya hemos visto, aunque las glucogeno-sis hepáticas por deficiencia de la actividadglucógeno fosforilasa o de la glucógeno fosfo-rilasa quinasa presentan un fenotipo clínicosimilar; son muy heterogéneas en cuanto laexpresión de las deficiencias enzimáticas en lostejidos y el tipo de herencia (27). Estas caracte-rísticas sugieren la complejidad molecular delsistema glucógeno fosforilasa, ya que, aunque

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son 2 las enzimas, están implicadas 5 proteí-nas, que a su vez están codificadas por 9 genes,que también, en algún caso, son procesados dedistinta forma. En los dos subtipos de las glu-cogenosis hepática por deficiencia de la activi-dad glucógeno fosforilasa quinasa y herencialigada al cromosoma X, se han identificado 30mutaciones diferentes en el mismo gen, el quecodifica la subunidad α de la glucógeno fosfo-rilasa quinasa de hígado. En 18 pacientes conel subtipo I se han identificado 19 mutaciones(un paciente tenía 2 mutaciones), localizadasen 17 exones diferentes de los 33 que constaeste gen; se cree que producen ausencia de lasubunidad α lo cual causa una holoenzimainestable con deficiencia de actividad. Con elsubtipo II, se han estudiado 16 pacientes y sehan identificado 12 mutaciones, que quizáproduzcan una subunidad α que altere laregulación “in vivo” de la glucógeno fosforila-sa quinasa de hígado (28-32).Sólo dos mutaciones se han identificado enpacientes con glucogenosis hepática pordeficiencia de la actividad glucógeno fosfori-lasa quinasa y con herencia autosómica: unaen el gen de la subunidad β del enzima y otraen el de la subunidad γ en este caso asociadacon cirrosis, una presentación clínica pococomún. A nivel molecular, se han estudiadopocos pacientes con glucogenosis hepáticapor deficiencia de la actividad glucógenofosforilasa: se han identificado sólo 4 muta-ciones en el gen de la enzima de hígado loca-lizado en el cromosoma 14q21-22.

Evolución clínica y complicaciones

La evolución clínica y el pronóstico de las glucogenosiscon afectación hepática ha mejorado con el diagnósticoprecoz y la instauración de un tratamiento adecuado.

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Glucogenosis

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1. Glucogenosis IEs fundamental un adecuado tratamiento dieté-tico de forma mantenida para prevenir o reducirla mayoría de las complicaciones.Puede existir una talla baja además de un retrasopuberal. La fertilidad posterior no parece estarafectada.Los enfermos no tratados presentan alrededorde la pubertad las siguientes complicaciones:- Hiperlipidemia.- Pancreatitis.- Mayor susceptibilidad para el desarrollo de

arteriosclerosis.- Alteración de la agregabilidad plaquetaria en el

tipo Ib, que puede ser un factor protector fren-te a la arteriosclerosis.

- Pueden aparecer adenomas hepáticos en la 2-3ªdécada de la vida, que pueden malignizarseocasionalmente.

- Afectación renal: nefromegalia bilateral y, deforma progresiva, proteinuria, hipertensión arte-rial, litiasis renal, hipofosforemia, nefrocalcinosis,glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial progre-siva; todo ello puede ocasionar una insuficienciarenal, susceptible de diálisis e incluso trasplante.

- Hiperuricemia, con episodios de gota en eladulto.

- Con el embarazo pueden exacerbarse los sínto-mas.

- Excepcionalmente puede presentarse hiperten-sión pulmonar con insuficiencia cardíaca secun-daria.

- Osteoporosis.- Ocasionalmente puede evolucionar a una

cirrosis con hipertensión portal.- La presencia de episodios recurrentes de acidosis

láctica constituirá un signo de mal pronóstico.

Si se interrumpe el tratamiento dietético prescritoen un paciente adolescente o adulto puede pre-

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sentarse una cierta tolerancia a la hipoglucemia.A medida que pasan los años, los problemasmetabólicos se vuelven menos intensos y másfáciles de tratar (12,13).

2. Glucogenosis IIIEn estos pacientes el tamaño renal es normal; lahipoglucemia es poco frecuente y no representaun problema grave. Generalmente no evolucionaa cirrosis, ya que la fibrosis objetivada permaneceestable.

3. Glucogenosis IVExiste hepato y esplenomegalia manifiesta yprogresiva, que lleva a una insuficiencia hepáticacon fallecimiento en la infancia. Ocasionalmenteel tratamiento con esteroides puede inducir unaremisión temporal.

4. Glucogenosis VI y IXEn los pacientes con glucogenosis VI la hepato-megalia puede ser masiva, aunque los pacientespueden estar libres de síntomas y llevar una vidanormal. Suelen presentar, sin embargo, ciertaelevación de las transaminasas y de los lípidosen el suero. La hepatomegalia puede remitir amedida que el niño crece.En la tipo IX puede existir hepatomegalia desdeestadios tempranos de la vida, pero remite amedida que el niño se hace mayor. La elevaciónde las transaminasas suele ser mínima.En general, salvo en formas graves, no precisantratamiento.La monitorización del seguimiento de pacientescon glucogenosis se detalla en la tablas VII y VIII.

Tratamiento en la glucogenosis I

1. Tratamiento dietético-nutricionalEl objetivo del tratamiento nutricional es prevenirla hipoglucemia (mantener los niveles plasmáticosde glucosa > 3,89 mmol/L) y sus consecuenciasmetabólicas. Para ello, se utilizan básicamente dos

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Glucogenosis

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Tabla VII. Monitorización adecuada de la dieta (objetivos)

Parámetro Medida

Sangre- Glucemia. ≥ 3,9 mmol/L (70 mg/dL)- Lactato (antes 2,0-5,0 mmol/L (18-45

de la comida). mg/dL)

Orina - Lactato (orina ≥ 0,6 mmol/Lde 12 horas o muestra).

- Cociente lactato/creatinina. ≥ 0,12

Tabla VIII. Seguimiento en pacientes con glucogenosis I

Frecuencia

A. Encuesta dietética. 3-6 meses

B. Antropometría.Peso, talla

% peso ideal En cada visitacircunferencia brazo, (1-3 meses) pliegue tricipital.

C. Examen físico.Hepatomegalia.Crecimiento y desarrollo. En cada visita Desarrollo sexual. (1-3 meses)Tensión arterial.

⎨⎨

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estrategias: la realización de comidas frecuen-tes (cada 2 a 4 horas) ricas en hidratos de carbo-no durante el día junto a una infusión nocturnade glucosa a través de una sonda nasogástrica o bien la administración de almidón crudo demaíz (33-35). Los resultados obtenidos con ambosmétodos son similares (Tabla IX).a) Modificaciones en la dieta oral

• Uso de comidas ricas en hidratos de carbonosde absorción lenta o semilenta: arroz, pasta,macarrones, pan, legumbres, etc (36).Restringir los carbohidratos de absorciónrápida: sacarosa y fructosa. Limitar la ingestade leche a 0,5 litros al día.

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Glucogenosis

Tabla VIII. Seguimiento en pacientes con glucogenosis I

Frecuencia

D. Laboratorio.- Determinación de glucemia

capilar (Accu CheK) a lo largo del día.

- Estudio basal.- Estudio lipídico completo

(colesterol total, triglicéridos, HDL-C, LDL-C, VLDL).

Ac. Úrico.Equilibrio ácido-base. 3-6 mesesFunción hepática y renal.Hemograma y recuento

diferencial.- Orina de 24 horas:

Albúmina.Aclaramiento de creatinina.Excreción de lactato.

Ecografía abdominal-renal 6-12 meses

Densitometría ósea 12 meses

Alfa-fetoproteína 6-12 meses

⎨Continuación de la tabla VIII.

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Algunos autores recomiendan restringir laspurinas y la grasa.Se sugiere que el contenido de la dieta sigala siguiente distribución: Hidratos de carbono60-65%; proteínas 10-15% y lípidos 20-30%del aporte calórico total. No está claro si estospacientes tienen unos requerimientos ener-géticos más elevados (37).

b) Nutrición enteral nocturnaAdministración de una infusión de glucosa ode polímeros de glucosa o de una fórmulaenteral sin lactosa ni fructosa a lo largo de 10-12 horas. La infusión no debe comenzar des-pués de 1 hora de la última comida ni eldesayuno más tarde de 15 minutos después desuspender la infusión. ¡Ojo con las descone-xiones accidentales de la sonda! por el riegode producirse una hipoglucemia profunda (38).Los requerimientos de glucosa se basan en latasa estimada de producción endógena deglucosa, que disminuyen con la edad. Se reco-mienda comenzar con una cantidad de glucosade 7 mg/kg/minuto y ajustar posteriormentea la baja (4-6 mg/kg/minuto) para mantenerglucemias entre 3,9 y 5,3 mmol/L (39,40).Como la necesidad de la nutrición enteralnocturna es prolongada, sugerimos la realiza-ción de una gastrostomía para alimentación.Con el fin de evitar complicaciones se realizarámediante control ecográfico. Asimismo se uti-lizará profilaxis antibiótica quirúrgica en todoslos casos (cefalosporina de 3ª generación).

c) Almidón crudo de maízSu efecto se basa en el hecho de que la glucosaprocedente del almidón de maíz no cocinadose libera y absorbe más lentamente, permi-tiendo mantener la glucemia durante 6 a 8horas en vez de las 3 horas de una toma equi-valente de glucosa. Este régimen puede usarsecon seguridad por encima de los 2 años de

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Glucogenosis

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edad con dosis de almidón entre 1,6 g/kg y2,5 g/kg, cada 4 a 6 horas. No existe tantaunanimidad en lo referido a lactantes. Elalmidón de maíz (Maicena) se prepara en unasuspensión de agua a temperatura ambientecon una relación peso: volumen de 1:2, utili-zando una cantidad de almidón similar a la tasaestimada de producción endógena de glucosadurante el ayuno. No debe administrarse conazúcares de absorción rápida (41-45). El usode otros almidones (arroz, tapioca, trigo) obtie-ne resultados discretamente inferiores a losdel almidón de maíz (46,47).Este aporte nocturno de glucosa debe mante-nerse incluso una vez terminado el crecimientoy el desarrollo.

d) Suplementos vitamínicos y de mineralesEs necesario suplementar con vitaminas yminerales, especialmente con calcio, para cubrirrequerimientos (RDA/RDI).

e) Planificación y monitorización de la dieta f) Otros tratamientos para evitar la hipoglucemia

(no contrastados)- Inhibidores de la amilasa intestinal: Voglibose,

0,1-0,2 mg antes de cada comida (48).- Diazóxido a dosis bajas: 3-5 mg/kg/día (49).

2. Tratamiento de las complicaciones2.1. Complicaciones renales

- No existe tratamiento preventivo. Persistehiperfiltración glomerular a pesar de untratamiento dietético adecuado precoz (50).

- Moderada restricción proteica.- Inhibidores del enzima de conversión de

angiotensina: captopril.- Tratamiento de la insuficiencia renal crónica.

2.2. Osteoporosis- Valoración de la dieta.- Ejercicio físico regular.- Medidas preventivas: 400-800 UI de vita-

mina D3 + 0,5-1,0 g de calcio al día (51-53).

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2.3. Hiperuricemia- Restricción de purinas.- Alopurinol 10-15 mg/kg/día.- Opcional: alcalinizar la orina con bicarbo-

nato sódico 1-2 mmol/kg/día (80-170 mg).2.4. Preparación para cirugía electiva

- Es preciso valorar los tiempos de sangradoy la adhesividad plaquetaria antes de lacirugía. Si los resultados son anómalos,debe instaurarse nutrición enteral continuala semana previa o administrar glucosaintravenosa las 24 ó 48 horas previas a lacirugía para disminuir el riesgo de sangrado.

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Glucogenosis

Tabla X. Protocolo de inicio de tratamiento con almidóncrudo de maíz (se realizará con el paciente ingresado)

1. - Al ingreso se determinarán niveles basales en plasma(sin ayuno previo; en el momento de la desconexiónde la infusión continua o dos horas después de unacomida) de glucosa, sodio, K, Cl, Bicarbonato, urea,creatinina, Ca, P, ALT y AST, bilirrubina total y directa,fosfatasa alcalina, ac. úrico, colesterol, triglicéridos ylactato, junto con un hemograma y un equilibrioácido-base.Se realizarán determinaciones periódicas (2-4 horas)de glucosa, lactato e insulina con su régimen dietéti-co habitual.

2. - Test de tolerancia oral de almidón.Una vez suspendida la Nutrición enteral, se administrauna dosis de almidón de maíz (Maicena®) diluida enagua con una relación 2:1 (la dosis variará según laedad del niño, tabla VII). Se realizará determinaciónen plasma de glucosa y lactato cada 1-2 horas. Si apa-rece hipoglucemia < 45 mg/dL (2,5 mmol/L) o existeclínica de hipoglucemia se considerará finalizada laprueba.En función de estos resultados, se inicia el tratamientocon tomas fraccionadas de almidón de maíz cada 6horas.

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2.5. Infecciones intercurrentesEn caso de anorexia o vómitos, garantizar elaporte de glucosa, inicialmente por vía oralcon soluciones de dextrinomaltosa.

3. Tratamiento de la neutropenia en glucogenosisIb (54-55)Factor estimulante de colonias de granulocitos(GCSF) subcutáneamente:- 5-10 μg/kg/día en infecciones agudas.- 2-3 μg/kg/día en el mantenimiento, 2 a 4 veces

a la semana.

Tratamiento de la glucogenosis III

El tratamiento dietético es menos exigente que en glu-cogenosis I: no precisa restricción de fructosa, sacarosani lactosa. La distribución calórica de la dieta: hidratosde carbono 55-60%; proteínas 15-20% y lípidos 20-30%.Es bastante discutida la necesidad de hacer una dietahiperproteica. Para unos autores, en presencia dehipoglucemia el manejo ha de ser similar al de unaglucogenosis I (tomas frecuentes durante el día ricasen hidratos de carbono de absorción lenta junto auna enteral nocturna o suplementos de almidóncrudo de maíz); mientras que para otros el aspectobasal de la dieta es un aumento de las proteínas yuna limitación de los azúcares. La nutrición enteralnocturna quedaría reservada para lactantes y niñospequeños con formas graves de glucogenosis III(hipoglucemia precoz, miopatía o disfunción hepáticaimportante).

Tratamiento de las glucogenosis IV

El almidón crudo de maíz y la nutrición enteral conti-nua pueden mejorar temporalmente la situación clínica,pero el único tratamiento efectivo es el trasplante he-pático.

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Tratamiento del déficit de fosforilasa (VI) yfosforilasa-b-quinasa

No está claro el papel del tratamiento dietético exceptoen lactantes y niños pequeños. Se recomienda evitarlos períodos prolongados de ayuno y las tomas noctur-nas adicionales en los episodios infecciosos (56).

Indicaciones de trasplante hepático

Las glucogenosis I, III y IV pueden asociarse a enfer-medad grave en el hígado. La insuficiencia hepática yel desarrollo de carcinoma hepatocelular hacen de estospacientes potenciales candidatos para un trasplante dehígado (57,58). Las indicaciones de trasplante en la glucogenosis I son:

- Desajuste metabólico difícil de controlar.- Adenomas hepáticos múltiples y/o riesgo de

malignización.- Hepatocarcinoma.- Cirrosis progresiva con signos de insuficiencia

hepática.

Con el trasplante pueden corregirse las alteracionesmetabólicas y en algunos pacientes se consigue unamejoría de la curva de crecimiento. Sin embargo, no seevita la progresión de la enfermedad renal ni la desapa-rición de las manifestaciones extrahepáticas. La neu-tropenia en la tipo Ib persiste, precisando tratamientocon factor estimulante de colonias.El trasplante es excepcional en glucogenosis III.La indicación más frecuente de trasplante es la gluco-genosis IV, cuando presentan una cirrosis o un fallohepático. Después del trasplante, de los 13 casos refe-ridos en la literatura, sólo uno presentó complicacionescardíacas o neuromusculares posteriores. Sin embargo,la selección del candidato debe tener en cuenta la exis-tencia de lesiones extrahepáticas, cuya presencia puedeconstituir un factor limitante para el trasplante.

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