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Introducción Esta Guía 2016 sobre Interacciones

e n t re Medicamentos Psicotrópicoses una actualización de la edición a n t e r i o r. Desde la edición de la Guía2000 han aparecido nuevos medicamen-tos psicotrópicos que tienen inform a-ción específica con respecto a p robables interacciones medicamen-tosas. Literatura documentando inter-acciones medicamentosas con sustan-cias psicotrópicas de uso comúna p a rece constantemente. Puesto queesta guía esta destinada a tener un papeleducativo para el psiquiatra en capac-itación, al igual que para médicos nopsiquiatras menos familiarizados conlas interacciones de los medicamentospsicoactivos, el contenido del análisis detrasfondo del metabolismo de losmedicamentos y los mecanismos deinteracción de los medicamentos per-manecen sin modificaciones. Para ellector que ya conocía esta guía, hemosresumido importantes hallazgos sobrela interacción de medicamentos quea p a re c i e ron después de la última actual-ización de la Tabla 1. Las interaccionesde tres nuevos medicamentos psicoac-tivos de reciente introducción en el mer-cado (ziprasidona, modafinil y oxcar-bazepina) se incluyen en las Tablas 32,22 y 17. Otras inclusiones en las tablasreflejan los re p o rtes sobre nuevos casosy documentación adicional de las inter-acciones entre medicamentos.

Los nuevos conocimientos re l a c i o n a-dos con los beneficios del tratamientocon medicamentos psiquiátricos dancomo resultado una iniciación más tem-prana en la terapia con medicamentospara algunos trastornos psiquiátricos, yla terapia de mantenimiento es cada vezmás común durante los periodos asin-tomáticos. De hecho, la terapia de man-tenimiento para la ansiedad afectiva y

los trastornos psicóticos, que a menudocontinúan por años o décadas, ahora esla norma aceptada de cuidado, especial-mente para pacientes con episodiosre c u rrentes de la enfermedad. La farm a-coterapia a largo plazo re q u i e re con-ciencia y conocimiento de las interac-ciones medicamentosas.

A medida que la población envejece,se recetan más medicamentos en form acrónica para el mantenimiento de lasalud sin tratamiento de síntomas evi-dentes. Cada vez más pacientes ingiere nuno de los compuestos de suero que disminuyen los lípidos de la clase de lacoenzima 3-hidro x i - 3 - m e t i g l u t a r i li n h i b i d o res de la reductasa A. Estosmedicamentos pueden tomarse comop revención primaria, independiente-mente de que el paciente haya sufridoa n t e r i o rmente o no un suceso vascular,tales como infarto al miocardio o embo-lia. A excepción de la pravastatina, losmedicamentos que se incluyen en estaclase son altamente metabolizados porel citocromo P450 (CYP) 3A4, una enzi-ma hepática cuya acción puede serinhibida por diversos antidepre s i v o s .Según se explica más adelante, algunosconocimientos de cómo los principalesa n t i d e p resivos interactúan con enzimashepáticas específicas permiten elegir una n t i d e p resivo que evite dichas interac-ciones potenciales entre medicamentos.

En los últimos años se han intro d u c i-do a la práctica clínica nuevos medica-mentos para el tratamiento de enfer-medades psiquiátricas, y se espera lai n t roducción de antidepresivos y antip-sicóticos adicionales en los próximosaños. La reciente introducción de laziprasidona refleja el alto nivel de activi-dad en el desarrollo de medicamentospara el tratamiento de condicionespsicóticas. Nuevos medicamentos adi-cionales en esta categoría se están

poniendo a prueba en ensayos clínicos.Cada uno de estos compuestos tienec i e rto potencial para interactuar cono t ros medicamentos. Esto es especial-mente cierto puesto que los medica-mentos psicoactivos por lo general soncompuestos altamente metabolizados.Las metodologías de laboratorio desar-rolladas durante los últimos añospueden identificar las enzimas específi-cas median diversas vías metabólicas.Esta información puede utilizarse parap redecir cómo un nuevo medicamentointeractuará farmacocinéticamente conuna variedad de otros medicamentosque ya se comercializan. Algunosconocimientos previos sobre las princi-pales enzimas metabolizadoras demedicamentos ayudarán a entender laf o rma en que se realizan estas p redicciones. Por supuesto, las pre d i c-ciones in vitro deben confirmarse conestudios in vivo, aunque es probable que pasen meses o incluso años antes de que se cuente con información clínica de soport e .

Esta guía resume las interacciones demedicamentos psicotrópicos desdediversos puntos de vista. Primero, seanalizarán ejemplos de farm a c o c i n é t i c apara ayudar al lector a entender laf o rma en que los medicamentos puedeninteractuar durante su absorción ydepuración del cuerpo. En segundol u g a r, puesto que muchas de las interac-ciones con medicamentos psicotrópicoso c u rren mediante interacciones especí-ficas con el sistema CYP, se describirá elsistema de las enzimas hepáticas y seanalizarán las enzimas más import a n t e sque intervienen en el metabolismo o lasinteracciones de los medicamentos psi-coactivos. Se explicarán algunos princi-pios de las interacciones de medicamen-tos que operan mediante la inhibicióncompetitiva de las enzimas hepáticas

El Dr. DeVane es profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Medical University de Carolina del Sur en Charleston. El Dr. Nemero ff es el ReunetteW. Harris Profesor y Presidente del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Escuela de Medicina Emory University en Atlanta, Georg i a .Los autores no re p o rtan ni soporte financiero ni académico al presente trabajo.

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La guía 2016 sobre interacciones entremedicamentos psicotrópicos

C. Lindsay DeVane, PharmD y Charles B. Nemero ff, MD, PhD

Reseña educativaP s i q u i atría y Salud Integral. 2 0 0 1 ; 1(2): 5 7 - 8 6

para que el lector cuente con la i n f o rmación necesaria para emitirjuicios con respecto a la posibilidad deuna interacción.

La mayor parte de la guía tratará delas interacciones medicamentosas quese han descrito con clases específicas demedicamentos psicoactivos. El grado dedocumentación varía para muchasinteracciones desde conjeturas teóricasa experiencias clínicas con pacientes,hasta resultados de investigaciones confundamento sólido. Se mencionarán lasfuentes de información sobre interac-ciones para ayudar a identificar el nivela p ropiado de confianza en las conse-cuencias predichas de la combinaciónde medicamentos en terapia. En loscasos en que sea posible, se pro p o r-cionarán lineamientos específicos deadministración para evitar o minimizaralgunas potenciales interacciones nega-tivas. Los principales medicamentospsicoactivos, clasificados según su indicación terapéutica primaria, seenlistan en la Tabla 2. Las tablas p o s t e r i o res enlistan interaccionesmedicamentosas importantes para cadauna de esas clases.

Clasificación de las interacciones medicamentosas

Por lo general, las interaccionesentre medicamentos se clasifican yasea por su mecanismo farmacodinámi-co o por su mecanismo farmacocinéti-co. Existe una tercera categoría, inter-acciones farmacéuticas, que se originapor la incompatibilidad de los medica-mentos. Algunos ejemplos de esta última clase de interacciones incluyenla precipitación de medicamentosdespués de agregarlos a fluidos intra-venosos con pH inapropiado o laabsorción física de medicamentos através de entubado intravenoso. Ladosis administrada por vía intravenosadel diacepam puede ser mucho menora la esperada si se inyecta a través deentubado intravenoso distante delpunto de venipuntura debido a laabsorción del medicamento al plasti-cizador en el entubado. Estos tipos deinteracciones rara vez son de cuidadoporque la gran mayoría de los medica-mentos psicoactivos se recetan paraadministrarse por vía oral.

Interacciones farmacodinámicas entremedicamentos

Una interacción farm a c o d i n á m i c aentre medicamentos se suscita cuandola respuesta farmacológica de unmedicamento se ve modificada porotro medicamento sin que los efectossean resultado de un cambio en la con-centración del medicamento. Estasinteracciones tienen lugar en los sitiosde acción del medicamento, quepueden ser los receptores, los canalesiónicos, las membranas celulares y lasenzimas. No contamos con un profun-do conocimiento de estas interac-ciones entre medicamentos, ya que porlo general, son más difíciles de detec-tar y de estudiar que las interaccionesf a rmacocinéticas. Estas últimas sepueden documentar y cuantificar conmayor facilidad mediante la mediciónde las concentraciones de medicamen-to en el plasma. Los efectos farma-cológicos de los medicamentos psi-coactivos pueden ser difíciles de medir,especialmente los cambios en el com-portamiento o en la condición mental.Algunos ejemplos ilustran interac-ciones farmacodinámicas.

Los medicamentos que pro d u c e nsedación mediante mecanismos diver-sos a menudo producen sedación adi-cional cuando se administran juntos,por ejemplo, la combinación de anti-histamínicos tradicionales con benzo-diazepinas o alcohol. Otra interacciónfarmacodinámica bien conocida es lacombinación de un inhibidor demonoamina oxidasa no selectivo(IMAO) con un descongestionantenasal simpatomimético cuya venta norequiere receta médica o con alimen-tos ricos en tiramina. Debido a difer-entes mecanismos de acción, las o b reestimulación del sistemanervioso simpático puede dar comoresultado efectos pre s o res que pro-ducen hipertensión. Esta interacciónha perdido interés clínico debido a ladisminución en el uso de los IMAO. Unejemplo más relevante para la prácticaclínica actual es el que supone el sín-drome de la serotonina, trastorno quepuede llegar a ser fatal y resulta de lacombinación de medicamentos alta-mente serotonérgicos. Este síndromese reconoció primero en animales delaboratorio a los que se administróIMAO y Triptófano L, aunque se handocumentado casos con los antidepre-sivos más nuevos y otros agentes que

tienen acciones sero t o n e rg é n i c a sprominentes. Esto sucede en ausenciade los cambios farmacocinéticos en ladisposición del medicamento.

Algunas interacciones entre medica-mentos en los sitios de acción seexplotan específicamente por sus ben-eficios terapéuticos. Las interaccionesf a rmacodinámicas de antagonistascompetitivos en los sitios receptoresson la base del desarrollo de diversosmedicamentos terapéuticamente útilescomo la naloxona, el propanolol y elflumazenil que revierten los efectos delos opiáceos, las catecolaminas y lasbenzodiazepinas en sus re s p e c t i v o ssitios receptores cuando se suminis-tran a sus agonistas con estrecha prox-imidad temporal. Cuando se combinanlos agentes auxiliares con antidepre-sivos, por ejemplo, el litio o la hor-mona tiroidea con antidepre s i v o stricíclicos (ATC) o el pindolol coninhibidores selectivos de la recapturade serotonina (ISRS), se espera queuna interacción farmacodinámica décomo resultado una mejoría en larespuesta del paciente.

Interacciones farmacocinéticas entremedicamentos

Una interacción farmacocinética sesuscita cuando un medicamento alterala disposición de otro, lo que da comoresultado un cambio en la concen-tración del medicamento en el plasma oen el tejido. El cambio en la concen-tración del medicamento puede originaro no consecuencias clínicas impor-tantes. Cualquiera de los componentesprincipales de la disposición de losmedicamentos ilustrados en la Figura 1en teoría podría resultar afectado.

En el caso de los medicamentos psi-coactivos, en general la dosis se admin-istra por vía oral. La mayoría de lasveces, la absorción tiene lugar en elintestino delgado, en donde un pHfavorable estimula el tránsito a través delas membranas gastrointestinales. Unap a rte de la dosis absorbida experimentauna filtración glomerular y se eliminamediante la orina sin alteraciones. Lap ro p o rción varía tanto entre individuoscomo entre medicamentos. Por lo gen-eral, los medicamentos psicoactivos see x c retan mínimamente alterados. Lamayoría de los medicamentos son bio-t r a n s f o rmados ya sea en metabolitosactivos o inactivos. Ya sea que se admin-i s t re el medicamento padre y/o los

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metabolitos activos, en ambos casos sepueden producir efectos farm a c o l ó g i c o sen diversos sitios de acción. A su vez, losmetabolitos en cierto grado se excre t a npor la orina o se pueden seguir metabo-lizando. Finalmente, el proceso de lab i o t r a n s f o rmación da como re s u l t a d oun metabolito que es lo suficientementesoluble en agua como para excre t a r s epor vía renal. Las interacciones medica-mentosas pueden incluir cualquiera deestos pasos en el proceso de disposicióndel medicamento.

Interacciones relacionadascon la absorción

La absorción de medicamentosadministrados por vía oral es un pro c e-so que consta de varias etapas. Una vezque la dosis de un medicamento enf o rma sólida (tableta, cápsula) se dis-uelve en solución en el tracto gastro i n-testinal, atraviesa el lumen y la pare dintestinales en dirección al hígado. Esp robable que una parte de la dosisnunca se absorba debido a una disolu-ción inadecuada del medicamento o ainteracciones entre medicamentos queestimulan el tránsito más allá delintestino delgado y su depuración enlas heces. Los posibles sitios de ladepuración del medicamento durantela absorción se muestran en la Figura2. Los medicamentos tales como lacolestiramina pueden unirse física-mente a los medicamentos en el tractog a s t rointestinal y producir este efecto.Los sustitutos de grasas no absorbiblespueden reducir también la absorc i ó nde otros medicamentos. Al alterar elpH gastrointestinal, la cimetidinapuede reducir la velocidad o el gradode absorción de muchos medicamen-tos psicoactivos. De igual forma, losmedicamentos anticolinérgicos puedenreducir la motilidad del intestino yalterar la absorción del medicamento.

Los medicamentos están sujetos adepuración durante su absorción através de la pared intestinal mediante laacción de proteínas transportadoras yenzimas metabolizantes. La glicopro t e í-na P (GPP) y el citocromo P450 (CYP)3A4 actúan conjuntamente para limitarla absorción de diversos medicamentos.La GPP es una proteína transport a d o r aque exporta las moléculas de losmedicamentos llevándolas de re g reso altracto gastrointestinal. Esto crea unreciclaje continuo de una parte de ladosis del medicamento no absorbida, ytiene el efecto de incrementar la exposi-

ción a la CYP 3A4 y la depuración en elprimer paso (Figura 2). El transporte deGPP es un proceso saturable, que expli-ca en parte porqué es posible queaumente la absorción al incre m e n t a r s ela dosis.

La pared intestinal es el sitio de inter-acción de los inhibidores de GPP o CYP3A4 que pueden incrementar labiodisponibilidad de algunos medica-mentos. Algunas sustancias químicasnaturales contenidas en el jugo det o ronja regulan a la baja o disminuyenla expresión proteínica de la CYP 3A4 enla pared intestinal, lo que permite que seabsorban mayores cantidades demedicamentos que son sustratos 3A4p rominentes. Para la ciclosporina, estainteracción con el jugo de toronja puedei n c rementar la biodisponibilidad delmedicamento y dar como re s u l t a d om e n o res requerimientos de dosis parala inmunosupresión y ahorro en costoseconómicos para los pacientes.

Cada vez se reconoce más el papel deGPP en las interacciones medicamen-tosas. La digoxina glicósido cardiaca nose metaboliza, sino que se excreta porvía renal y la hypericum St. John’s wort(SJW) disminuye su concentración enplasma. El mecanismo probable es lainducción de GPP intestinal para limitarla absorción oral de la digoxina. Unmecanismo similar o la inducción de laCYP 3A4 puede explicar la disminuciónde las concentraciones en plasma deli n d i n a v i r, del alprazolam y de laciclosporina por causa de la SJW. LaGPP también tiene una función pro t e c-tora para limitar el acceso de losmedicamentos al cere b ro debido a sup resencia en las células endotelialesc a p i l a res que comprenden la barre r ahematoencefálica. Recientemente sedemostró que la tolerancia a los efectosanalgésicos de la morfina en ratas esresultado de la inducción de síntesis deG P P. La inducción o inhibición de laGPP es un mecanismo de interaccióne n t re medicamentos que pro b a b l e-mente se documente en informes futur-os alterando las acciones de muchosmedicamentos psicoactivos.

Interacciones relacionadascon la distribución y la unión de proteínas

Casi todos los medicamentos circ u l a nen la sangre unidos en cierto grado ap roteínas específicas del plasma, conmás frecuencia a la albúmina y a lasl i p o p roteínas. Este proceso pre s e n t a

una oportunidad para que ocurran lasinteracciones entre medicamentos porun medicamento altamente unido quedesplaza a otro de sus sitios de unióncon las proteínas. Las consecuenciasposibles de esta interacción puedenverse en la Figura 3. Por lo general, unmedicamento unido a una proteína enel plasma está en equilibrio con elmedicamento no unido. Este es un prin-cipio aceptado en la farmacología, en laque sólo el medicamento no unido esl i b re de difundirse a los sitios de acción,por lo general en los tejidos, y pro d u c i refectos farmacológicos. Cuando la can-tidad de medicamento no unido en elplasma se incrementa debido aldesplazamiento de proteínas por otromedicamento, entonces hay másmedicamento no unido que se encuen-tra disponible para distribuirse a los teji-dos en donde puede producir efectosf a rmacológicos mayore s .

Aunque puede mostrarse que algunasinteracciones entre medicamentos ocur-ren mediante el desplazamiento de lasuniones de proteínas, este tipo de inter-acción farmacocinética puede no teneri m p o rtancia a menos que el desplaza-miento de uniones realmente modifiquela relación dosis-efecto de un medica-mento. Un ejemplo clásico de este tipode interacción es el desplazamiento dela warfarina de los sitios de unión des u e ro albúmina causado por la fenilbu-tazona o los analgésicos salicilatos. Unaumento en la concentración de la war-farina en plasma está acompañado porun incremento en sus efectos farm a-cológicos, una prolongación del períodode la pro t rombina. No obstante, el re s u l-tado de tener una mayor cantidad demedicamento libre (no unido) en la cir-culación sistémica no unido a las pro t e í-nas del plasma, es contar con másmedicamento disponible para el metab-olismo hepático. Al final, la concen-tración total de warfarina en el plasmare g resa al nivel que tenía previo a lainteracción. Esta es una interacción detiempo limitado en la que los cambioshomeostáticos desempeñan un papel en la amortización de las consecuenciasde la concentración elevada de warf a r i-na libre .

Existen hipótesis que indican que lasinteracciones entre uniones de proteí-nas se presentan en la mayoría de losmiembros de la clase de antidepresivosISRS debido a su alto grado de uniónde proteínas en plasma (>95% paraalgunos medicamentos). Sin embargo,

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no se ha demostrado que dichas inter-acciones sean un problema clínicogeneralizado. Por ejemplo, la sertrali-na produjo un pequeño incremento enla fracción libre de warfarina y unincremento modesto en el período dela pro t rombina en un estudio queincluía varones voluntarios sanos,pero ninguno de los efectos se consid-eró clínicamente importante. La uniónde los antidepresivos y antipsicóticosal plasma es por lo general mayor conlas lipoproteínas que con la albúminay, por tanto, las interacciones pordesplazamiento de las uniones de war-farina provenientes de la albúminahan sido de mayor significación teóri-ca que práctica. No obstante, estosmedicamentos pueden tener un efectohipoprotrombinémico con respecto aperturbaciones en la serotonina de lasplaquetas además de cualquieras inter-acciones entre uniones de proteínascon anticoagulantes. Como alternati-va, la fluvoxamina puede modificar elmetabolismo enzimático de la warfari-na, lo que conduce directamente aefectos farmacológicos intensificados.

E n t re las interacciones entre losmedicamentos psicoactivos, los estabi-l i z a d o res del estado de ánimo anticon-vulsivantes se relacionan con fre c u e n c i acon la alteración de la unión de pro t e í n a sen el plasma. El valproato se encuentraaltamente unido a las proteínas del plas-ma (>90%) y puede desplazar a lasuniones de diacepam, de fenitoína, detolbutamida y de warfarina de sus sitiosde unión con la albúmina en plasma.Además, el valproato es un inhibidordébil de diversas enzimas hepáticas ypuede incrementar los efectos farm a-cológicos de los medicamentos admin-istrados conjuntamente. En general, lasinteracciones que se relacionan con launión de proteínas se dan con medica-mentos psicoactivos, pero los ejemplosson limitados a pesar de muchos medica-

mentos psicoactivos se encuentran alta-mente unidos a las proteínas del plasma.

Interacciones relacionadascon el metabolismo y/o la depuración

El hígado es el primer sitio de depu-ración de la mayoría de los medicamen-tos psicoactivos. Contiene numero s a senzimas Fase I y Fase II que oxidan oconjugan los medicamentos, re s p e c t i v a-mente. La más importante de estas enzi-mas en términos de la comprensión delas interacciones farmacocinéticas de losmedicamentos es el sistema CYP Fase I.La mayoría de las interacciones entremedicamentos de interés durante elcurso del tratamiento psicofarm a c o l ó g i-co incluyen alteraciones en el metabolis-mo de los medicamentos. El metabolis-mo de los medicamentos puede tenerlugar en diferentes tejidos del cuerpo,p e ro generalmente se reconoce al metab-olismo hepático como el más impor-tante, porque pro p o rcionalmente, elhígado posee el mayor contenido deenzimas en comparación con otro só rganos y por consiguiente tienemayor responsabilidad en la biotrans-formación de los medicamentos.

Las interacciones potenciales entremedicamentos relacionadas con elmetabolismo Fase II se reconocen cadavez más. Las enzimas Fase II más impor-tantes relacionadas con el metabolismode los medicamentos son las glu-c u ronosiltransferasas. Estas enzimasrealizan conjugaciones al combinarmoléculas de los medicamentos con el ácido glucurónico, principalmenteen el hígado. Tres benzodiazepinas(loracepam, oxazepam y temazepam)experimentan reacciones Fase II exclusi-vamente antes de ser excretadas a travésde la orina. Ambos inductores ei n h i b i d o res de las glucuro n o s i l t r a n s-ferasas son conocidos y tienen el poten-cial de afectar la concentración en plas-

ma y las acciones de import a n t e smedicamentos psicotrópicos.

Las interacciones entre los medica-mentos que involucran al metabolismosurgen de la inducción o inhibición deenzimas. El consumo de cigarrillos yalgunos medicamentos específicos sonreconocidos como inductores de lasenzimas oxidantes hepáticas. Laadministración de estos medicamen-tos puede estimular la síntesis de enzi-mas adicionales. Al final, la aumenta-da actividad enzimática da comoresultado una depuración de medica-mentos que son sustratos para la enzi-ma inducida. Es posible que decrezcala concentración del medicamento enplasma, lo que conduce a efectos far-macológicos disminuidos. Un ejemploes el tratamiento de una paciente concarbamazepina que ingiere anticon-ceptivos orales. La carbamazepina puedeinducir la actividad del CYP 3A4, dandocomo resultado un incremento en elmetabolismo de los esteroides y una pér-dida del efecto anticonceptivo.

Una interacción que se relaciona conla inhibición de enzimas da como re s u l-tado la deteriorada depuración delmedicamento y un incremento en laconcentración del medicamento enplasma. Aunque pueden darse diversostipos de inhibición de enzimas, la máscomún es conocida como inhibición dela enzima competitiva. Esto sucedecuando dos medicamentos tienen talafinidad por la misma enzima que unaes metabolizada en detrimento de laotra. La concentración del medicamen-to cuya depuración ha sido inhibida,aumentará con dosificación continua-da, debido a la depuración decre c i e n t e .La magnitud de la inhibición dependede diversos factores, incluyendo laafinidad de los medicamentos para laenzima, la concentración del medica-mento en plasma y el grado de part i c i ó nen hepatocitos entre otros.

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Figura 1Principales componentes de la disposición de los medicamentos

DeVane CL, Nemeroff CB. Psiquiatría y Salud Integral. Vol 1. Num 2. 2001.

Dosis de medicamentos

MetabolitosMedicamentos y metabolitos excretados

Efectos farmacológicosMedicamentos en el cuerpo

Las interacciones que involucran lainducción o inhibición de enzimas hep-áticas se caracterizan por la dependen-cia de la dosis y el tiempo. Cuantomayor sea la dosis de un inhibidoradministrado, dentro del rango de dosisclínicamente útil, mayor será la inhibi-ción propensa a ocurr i r. Por ejemplo, lafluoxetina es un inhibidor competitivode CYP 2D6 y debería producir unmayor efecto inhibidor con dosis de 40mg o 60 mg que de 20 mg/día. Al final,el aumento en las dosis de un inhibidordará como resultado una inhibiciónmáxima sin que el aumento en las dosiscause efecto adicional alguno.

Las interacciones que implican lainhibición de la enzima competitivasuceden con la primera dosis delinhibidor, puesto que es la presenciade dos medicamentos competidores enel sitio enzimático en el hígado o eltracto gastrointestinal la que produceuna interacción. En contraste, lasinteracciones que se presentan comoresultado de la inducción de enzimasre q u i e re de varios días para seraparente, puesto que el agente induc-tor debe estimular la síntesis de enzi-mas metabolizadoras adicionales.

Las interacciones entre medicamen-tos que incluyen cambios en la depu-ración por vía renal de los medicamen-tos no son frecuentes con los medica-mentos psicoactivos. Una excepción delo anterior es el litio, que se eliminatotalmente por vía renal. Los medica-mentos y las condiciones fisiológicasque alteran la función renal afectan ladepuración del litio. En primer lugar,entre los medicamentos que inhiben ladepuración del litio e incrementan suconcentración en plasma se encuen-tran principalmente los medicamentosantiinflamatorios sin estero i d e s

(MAISE) y los diuréticos tiazida. Espoco probable que ocurran interac-ciones entre medicamentos que impli-can cambios en la depuración vía renalcon los antidepresivos, los antipsicóti-cos y los ansiolíticos, puesto que sonmedicamentos altamente metaboliza-dos en los que generalmente, menosdel 5% de una dosis administrada seexcreta a través de la orina sin quehaya sufrido cambios.

Predicción de interacciones metabólicasentre medicamentos

Con base en la abundancia de infor-mación teórica y experimental, sepueden predecir las interacciones entremedicamentos como resultado de lainhibición competitiva por la mismaenzima metabolizadora. La pre d i c c i ó nse basa en el conocimiento de la especi-ficidad del sustrato para enzimas enp a rt i c u l a r, el grado de afinidad delmedicamento que compete por lamisma enzima y las concentraciones delsustrato y el inhibidor. Las ecuacionesmatemáticas pueden predecir el gradode modificación en la depuración de unmedicamento por otro bajo estas cir-cunstancias en experimentos de labora-torio in vitro utilizando disecciones dehígado, preparaciones de hepatocitosintactas o microsomas. En pocas oca-siones se cuenta con información tancompleta para pacientes bajo circ u n-stancias clínicas. En términos prácticos,al conocer las vías metabólicas de unmedicamento; es decir, qué enzimas seinvolucran en su metabolismo y si unmedicamento que se combinará en laterapia tiene efectos inhibidores sobreesa enzima, se puede predecir una inter-acción. El grado de interacción y si lasconsecuencias tendrán un significado

clínico dependerá de múltiples factore s .Algunos de ellos incluyen los medica-mentos específicos involucrados, lasdosis de los medicamentos y la duraciónde la terapia, así como el estado clínicodel paciente.

Aunque muchas enzimas en el hígadopueden tener reacciones de biotransfor-mación, últimamente se ha puesto énfa-sis en las enzimas CYP puesto que seconsidera que en forma colectiva part i c-ipan en el metabolismo de más del 80%de los medicamentos usados en sere shumanos. Las enzimas CYP desem-peñan funciones adicionales en elmetabolismo de algunos sustratosendógenos incluyendo las pro s t a g l a n d i-nas y los esteroides. Cuando menos 30enzimas relacionadas se dividen end i f e rentes familias de acuerdo con suhomología de aminoácidos. Algunasenzimas existen en una forma polimor-fa, lo que significa que un pequeño por-centaje de la población posee genesmutantes que alteran la actividad de laenzima, por lo general disminuyendo oaboliendo actividad. Se ha caracteriza-do claramente un polimorfismo genéti-co con los genes CYP 2C19 y CYP 2D6.El polimorfismo de CYP 3A4 se ha des-c u b i e rto recientemente pero su catego-rización es aún muy pobre. La Tabla 3incluye las enzimas CYP más impor-tantes, junto con algunos de sus sus-tratos. Notablemente, para algunosmedicamentos que se han usado clínica-mente durante años, las enzimas quei n t e rvienen en su metabolismo no hansido identificadas. Esta es un área deinvestigación activa y la información seactualiza en forma constante.

En el enfoque actual del desarrollo denuevos medicamentos, los compuestoscandidatos se analizan con respecto a suafinidad con varias enzimas P450. Una

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Figura 2Sitios de depuración de los medicamentos durante la absorción

CYP=citocromo P450; GPP= glicoproteína P; UGT=glucuronosiltransferasas uridina.DeVane CL, Nemeroff CB. Psiquiatría y Salud Integral. Vol 1. Num 2. 2001.

Dosis del medicamento

Lumenintestinal

Pared intestinalGPPCYP 3A4

Depuración(metabolitos)

Depuración (medicamento no absorbido) Depuración

(metabolitos)

Circulaciónsistémica

CYP & UGT hepáticos enzimas

Vena porta

alta afinidad para una o más enzimass u g i e re una posibilidad de interaccionescon otros medicamentos metabolizadospor la misma enzima. Estas pre d i c-ciones pueden confirmarse después conestudios de interacción de medicamen-tos dirigidos en seres humanos volun-tarios o en pacientes. El nivel al queo c u rrirá una interacción tambiéndepende de la concentración del sustra-to y del inhibidor en el sitio de la enzi-ma, que a su vez depende del tamaño delas dosis administradas. La import a n c i ade bloquear o inducir una enzimac i t o c romo en particular para la interac-ción entre medicamentos dependerá dela importancia de la enzima en la depu-ración general del medicamento. Lamayoría de los medicamentos se elimi-nan mediante más de una vía y algúngrado de depuración renal también con-tribuye a la depuración de muchosmedicamentos. La existencia de vías dedepuración paralelas modera los efectosde inhibir una única vía enzimática.

Los médicos clínicos pueden emplearun enfoque cualitativo de la pre d i c c i ó nde interacciones entre medicamentospara identificar las combinaciones demedicamentos que deberán usarse concuidado o evitarse, en especial cuandono se disponga de información pre e x i s-tente acerca de su posible interacción.Se podría esperar que los medicamen-tos psicoactivos que inhiben o inducenlas enzimas incluidas en la Tabla 3 inter-actúen con los sustratos de esas enzimasen part i c u l a r. Este enfoque no pro p o r-ciona una visión muy clara para pre d e-cir el potencial de las interacciones far-macocinéticas. Se debe re c o rdar que loscambios en las concentraciones nonecesariamente se traducen en interac-ciones significativas a nivel clínico. Lamayoría de los medicamentos tieneníndices terapéuticos aceptables, demodo que alteraciones menores en ladepuración, concentraciones constantesen plasma o vida media, aunque impor-

tantes desde un punto de vista estadísti-co, pueden no ser importantes a nivelclínico. Además las interacciones farm a-codinámicas no se predicen utilizandoeste enfoque, y pueden suceder juntocon interacciones farmacocinéticas o enf o rma separada.

Enzimas CYP Las enzimas CYP existen en una var-

iedad de tejidos corporales, incluyendoel cere b ro. Claramente, su presencia enel tracto gastrointestinal, en especial laCYP 3A4, y en el hígado es import a n t epara la depuración de los medicamen-tos administrados. La caracterizaciónmolecular y farmacológica de las enzi-mas CYP así como de los genes corre-spondientes que determinan su síntesisconstituyen un área de investigaciónactiva. Las enzimas más prominentes seanalizan más adelante, debido a sui m p o rtancia para el metabolismo de losmedicamentos y su participación en lasinteracciones medicamentosas.

CYP 1A2 La subfamilia CYP 1A incluye las enzi-

mas CYP 1A1 y CYP 1A2, con ambosgenes localizados en el cro m o s o m ahumano 15. La enzima CYP 1A2 es unaenzima importante en el metabolismo dediversos medicamentos de uso general-izado (Tabla 3). Comprende alre d e d o rdel 13% del total del contenido deP450 del hígado humano y es alta-mente inducible.

Los medicamentos no psiquiátricosmetabolizados por la enzima CYP 1A2incluyen la teofilina, la aminofilina, lacafeína y la propafenona antiarr í t m i c a .Se cree que el propanolol bloqueador ßtiene un componente menor de su bio-t r a n s f o rmación mediado por la enzimaCYP 1A2. Los antidepresivos tricíclicosa m i n o t e rciarios sufren una demeti-lación en sus metabolitos activosaminos secundarios a cargo de esta enz-ima. El haloperidol, medicamento anti-

histamínico tradicional, y los nuevosantipsicóticos atípicos como la clozap-ina y la olanzapina son metabolizadosp a rcialmente por la enzima CYP 1A2.La tetrahidroacridinamina (tacrina) esh i d roxilada por la enzima CYP 1A2.

La enzima CYP 1A2 es inducida por elhumo del cigarrillo, alimentos asados alcarbón y algunas verduras cru c í f e r a s(por ejemplo, coles de Bruselas). El efec-to de fumar cigarrillos puede ser pro m i-nente y los pacientes de dejan fumar oreducen sustancialmente este hábitopueden esperar que dentro de las sem-anas posteriores inmediatas, la activi-dad de su enzima CYP 1A2 vuelva a su nivel de base. Esta situación ha dadocomo resultado la aparición de convulsiones en un paciente que toma-ba clozapina que dejó de fumar durantela terapia.

La fluvoxamina y la cipro f l o x a c i n ason potentes inhibidores de la enzimaCYP 1A2, y se han descrito interac-ciones con la teofilina y la clozapina.Una de las interacciones más notablesde la fluvoxamina es su habilidad parainhibir el metabolismo de la teofilina.Puesto que la elevación del suero de lateofilina pudiera duplicarse o aumentaraún más, se recomienda que al pre-scribir este antidepresivo a un pacienteque está recibiendo este bro n c o d i l a t a-d o r, la dosis de teofilina del paciente sereduzca en un tercio de la dosis anterior.La fluvoxamina es única entre los anti-d e p resivos más nuevos en la habilidadde inhibir la enzima CYP 1A2. Aunqueelegir otro antidepresivo en estas cir-cunstancias podría evitar esta interac-ción potencial, estos medicamentospueden usarse en forma segura juntoscuando se dosifiquen en forma pro p o r-cional y con precaución. El cuidadomédico apropiado deberá incluir elm o n i t o reo de la concentración de teofil-ina en plasma y la vigilancia de la apari-ción de efectos secundarios. Aunqueo t ros medicamentos psicoactivos,incluyendo el haloperidol, algunos anti-d e p resivos tricíclicos aminoterciarios yla olanzapina son metabolizados par-cialmente por la enzima CYP 1A2, alp a recer su participación en interac-ciones con la enzima competitiva esresultado de una afinidad más fuert epor las enzimas distintas a la enzimaCYP 1A2.

CYP 2A Los genes para la expresión de la sub-

familia CYP 2A se localizan en el brazo

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Figura 3Unión de proteínas: Equilibrio de los medicamentos

DeVane CL. Principles of pharmacokinetics and pharmacodynamics. En: Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology. 2nd ed. New York, NY: APA Press; 1998:155-169.

D e Vane CL, Nemero ff CB. Psiquiatría y Salud Integral. Vol 1, Num 2. 2001.

Plasma

Medicamento unido

No unido

Tejido

Medicamento unido

No unido

l a rgo del cromosoma 19. Se han identi-ficado y secuenciado tres genes para lasenzimas CYP 2A6, CYP 2A7 y CYP 2A13.Un alelo variante para la enzima CYP2A6 ha sido relacionado con personascuya capacidad para metabolizar law a rfarina es deficiente. En estudios inv i t ro, la orfenadrina disminuyó la activi-dad de la enzima CYP 2A6, pero lai m p o rtancia clínica de este efecto, si lahubiera, es desconocida. La enzimaCYP 2A6 comprende casi el 4% del con-tenido de P450 del hígado humano yp robablemente su contribución almetabolismo de medicamentos usadosterapéuticamente es escasa.

CYP 2B La subfamilia del citocromo 2B cons-

ta de P450s, 2B1, 2B2 y 2B6 re l a c i o n a-dos estrechamente. La enzima CYP 2B1ha sido el foco de estudio puesto queoxida el tolueno, la anilina, el benceno yo t ros solventes para reactivar losmetabolitos, que se creen son impor-tantes en la promoción de la carc i n o-genesis. Puede ser inducida por la acet-ona, el fenobarbital y la carbamazepina.Desempeña una función menor en elmetabolismo de algunos medicamentosutilizados en seres humanos, incluyen-do la cafeína, la teofilina, la coumarinay la lidocaína. En estudios realizados enanimales se ha descubierto que el clona-cepam es un potente inhibidor de lasactividades catalíticas mediadas por laenzima CYP 2B en micro s o m a sderivados de ratas tratadas pre v i a-mente con fenobarbital.

Se ha descubierto que la selegilina y lac l o rgilina, inhibidores de monoaminaoxidasa, anulan la actividad de CYP 2Bin vitro. Se desconoce la import a n c i aclínica de estos efectos.

Se cree que la enzima CYP 2B6 es uncomponente menor del contenidoP450 en el hígado, normalmente con-stituye menos del 0.5% del total deP450, aunque se ha observado quevaría sustancialmente de un sujeto aotro. La enzima CYP 2B6 desempeñauna función en el metabolismo delmedicamento anticancerígeno ciclo-fosfamida y es la principal enzimaresponsable de convertir el bupropiónen su metabolito activo primario, elhidroxibuproprión. La orfenadrina esun inhibidor de la CYP 2B6 in vitro.En un estudio farmacocinético realiza-do con seres humanos, la carba-mazepina y el valproato incre m e n-t a ron la concentración de hidro x-

i b u p ropión, pero todavía no se haestablecido su función como inhibidore sde la enzima CYP 2B6.

CYP 2C9/19 La subfamilia CYP 2C consiste en

varias enzimas relacionadas estre c h -amente; 2C9, 2C10, 2C19 y otras. La enz-ima CYP 2C constituye casi el 18% delcontenido total de P450 del hígadohumano. Existe un polimorfismo genéti-co con la enzima CYP 2C19, pues sei n f o rmó que aproximadamente el 18%de los japoneses y afro-americanos sonm e t a b o l i z a d o res deficientes de los sus-tratos CYP 2C19. Únicamente alre d e d o rdel 3 al 5% de caucásicos heredan estadeficiencia. Los individuos afectadospueden identificarse por la adminis-tración de fenotipo con mefenitoína. Losm e t a b o l i z a d o res deficientes tienen con-centraciones del sustrato CYP 2C19 enplasma superiores a las normales pro v e-nientes de dosis usuales (Tabla 3). No seha descubierto polimorfismo extraño deCYP 2C9.

Los medicamentos no psiquiátricosmetabolizados por la subfamilia CYP 2Cincluyen la mefenitoína S (2C19), la fen-itoína (2C19), la tolbutamida (2C9), law a rfarina S (2C9), el ibuprofeno (2C9),el diclofenaco (2C9) y el napro x e n o(2C9). Otros sustratos de la enzima CYP2C9 y la CYP 2C19 incluyen al dia-cepam, la clomipramina, la amitriptili-na y la imipramina (Tabla 3). Algunos delos MAISE son sustratos de CYP 2C,p e ro no se han descrito interaccionesmetabólicas clínicamente import a n t e scon consecuencias negativas que involu-c ren medicamentos psicoactivos combi-nados con los MAISE.

Al pare c e r, algunos depresivos conafinidad por la enzima CYP 2C (sert r a l i-na, fluoxetina, fluvoxamina) tienen unaafinidad moderada, aunque ponderable,por las isozimas CYP 2C. La naturalezade las curvas de respuesta de la dosispara los MAISE puede minimizar oexcluir interacciones importantes amenos que se den incrementos sustan-ciales de la concentración del medica-mento en plasma. En general, es pro b a-ble que las interacciones entre losmedicamentos sean importantes cuan-do un pequeño incremento en la concentración de un medicamentoinhibido da como resultado efectos far-macológicos incrementados en form ai m p o rtante. Esta situación es caracterís-tica de la fenitoína y se ha inform a d os o b re interacciones importantes que

involucran este anticonvulsivante con la fluoxetina.

CYP 2D6 Esta es la enzima mejor caracterizada

de las enzimas CYP. El locus del genCYP 2D6 está sobre el cromosoma 22.Existe un polimorfismo genético en el 7al 10% de los caucásicos que heredan unalelo defectivo autosómico transmitidorecesivamente. Es posible distinguirc u a t ro genotipos: metabolizadore shomocigotos y heterocigotos eficientes,m e t a b o l i z a d o res homocigotos defi-cientes y metabolizadores ultrarr á p i d o sque portan el gen CYP 2D6 duplicado omultiduplicado. En los afro - a m e r i-canos, el porcentaje de metabolizadore sdeficiente es inferior, generalmentee n t re el 1% y el 4%. Los metabo-l i z a d o res deficientes entre los asiáticosson escasos. Estas diferencias étnicaspueden explicar los diferentes re q u e r i m-ientos de dosis de algunos medicamen-tos en poblaciones difere n t e s .

Los metabolizadores deficientes care-cen de suficiente enzima funcional parametabolizar los sustratos CYP 2D6 quese enlistan en la Tabla 3. Por consigu-iente, se puede esperar que tengan con-centraciones de medicamento en plas-ma superiores, y vida media de depu-ración prolongada, cuando se adminis-tran esos medicamentos en dosisusuales. La importancia de este defectometabólico es que probablemente unarespuesta farmacológica exagerada sigaa las dosis estándar de los medicamen-tos que son sustratos CYP 2D6.

La CYP 2D6 constituye un pequeñop o rcentaje del contenido total de P450del hígado, aproximadamente el 1.5%,p e ro muchos medicamentos útiles sonsustratos específicos. Los medicamen-tos no psiquiátricos metabolizados porla CYP 2D6 incluyen el propanolol (tam-bién 1A2 y probablemente 2C19), elm e t o p rolol, el timolol, la mexiletina, lap ropafenona (también 1A2 y 3A4), lacodeína y el dextro m e t o rfano (también3A4). Algunos de los antidepresivos másrecientes son metabolizados parc i a l-mente por la CYP 2D6. Estos incluyen ala paroxetina, la venlafaxina y la fluox-etina. Los antidepresivos tricíclicosa m i n o t e rciarios son hidroxilados por laCYP 2D6.

No se ha identificado ningún inductorde la CYP 2D6. Aunque los sustratosCYP 2D6 han mostrado una disminu-ción en las concentraciones en plasmabajo condiciones de consumo de cigar-

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rillos y administración de barbitúricos,este fenómeno no es re p roducible en ellaboratorio. Explicaciones altern a t i v a sincluyen efectos sobre otras enzimasque mediante vías paralelas de depu-ración o incrementos en el flujo sanguí-neo hepático incrementan la depu-ración del medicamento.

Varios antidepresivos que se analizanmás adelante son inhibidores de la enz-ima CYP 2D6, pero su potencia varíaampliamente. Por ejemplo, al añadirfluoxetina o paroxetina a un régimenmedicamentoso que incluya desiprami-na aumentará la concentración de AT Cen plasma por interf e rencia con la víade hidroxilación. Es menos pro b a b l eque la fluvoxamina, el citalopram y las e rtralina en bajas dosis ejerzan un efec-to similar.

CYP 2E Esta subfamilia de enzimas con genes

localizados en el cromosoma 10 esi m p o rtante en la bioactivación de diver-sos carcinógenos y el metabolismo desolventes orgánicos. El citocromo 2E1 esel centro de investigaciones actuales conrespecto a su función en el metabolismodel alcohol. Constituye casi el 7% delcontenido total de P450 del hígadohumano. Los sustratos de CYP 2E1incluyen la clorzoxazona, el aceta-minofén, el halotano, el enflurano y elmetoxiflurano. En estudios in vitro, lainhibición importante de la CYP 2E1tuvo lugar con los ATC, las fenotiazinas yel flurazepam. Aunque estos medicamen-tos psicoactivos no son sustratos paraCYP 2E1, tienen el potencial de modularla toxicidad de xenobióticos no medica-mentosos metabolizados por esta isoenz-ima. La CYP 2E1 es inducida por el alco-hol, que puede ser un factor import a n t een su toxicidad. La CYP 2E1 es un áre aactiva de investigación, con re l e v a n c i aactual limitada, sin embargo, para lapráctica de la psicofarmacología clínica.

CYP 3A4 Esta enzima metaboliza el mayor

número de medicamentos usados ter-apéuticamente. Constituye apro x i-madamente el 30% del P450 presenteen el hígado y el 70% de las enzimasdel citocromo en la pared intestinal.Existen pocas pruebas de que haya unp o l i m o rfismo genético. Cada unoposee la enzima hepática CYP 3A4,aunque haya una gran variabilidad enla actividad expresada entre los suje-tos. Un estudio del metabolismo de la

carbamazepina sugiere que la activi-dad de CYP 3A4 puede incrementarsedramáticamente en niños y mostrar undeclive en los niveles de actividad enlos adultos. Esto demostraría en partepor qué niños mayores y adolescentesre q u i e ren mayores dosis de algúnmedicamento que los adultos. Losancianos, en especial individuos de 70años o más, muestran una reducción enel metabolismo de medicamentos engeneral relacionados con la disminucióndel contenido de CYP, aunque las tasasde declive en enzimas CYP específicas noestán bien caracterizadas.

Los medicamentos no psiquiátricosmetabolizados por CYP 3A4 incluyen eldiltiazem, el verapamilo (también 1A2),la nifedipina, el alfentanilo, el tamox-ifeno, la testosterona, el cortisol, la pro g-e s t e rona, el etinilestradiol, la cisaprida, laciclosporina, la terfenadina, el astemizol,la quinidina y los inhibidores de pro t e a s a( Tabla 2). Los medicamentos psicoac-tivos que son metabolizados por CYP3A4 incluyen el alprazolam, el diacepam(también 2C19), el triazolam, la carba-mazepina, la nefazodona y la sertralina.

La marcada inducción de enzimas deCYP 3A4 se presenta después de laadministración a largo plazo de larifampina y la rifabutina. Otros induc-t o res incluyen la carbamazepina, la dex-ametasona y el fenobarbital. La inhibi-ción importante de los sustratos CYP 3A4se da después de la administración de lanefazodona y la fluvoxamina. Losi n h i b i d o res más potentes de CYP 3A4son los medicamentos azol antifúngicos(por ejemplo, el ketoconazol) y losantibióticos macrólidos. Un inform ereciente de la muerte repentina de unniño al que se le administró pimozidaque era tratado con claritromicina es uncaso en el que se sospecha la inhibiciónde la enzima CYP 3A4 por este antibióti-co. La inhibición del metabolismo de lat e rfenadina por el ketoconazol, el itra-conazol, la eritromicina o la claritro m i c-ina conlleva un riesgo de card i o t o x i c i-dad. El metabolito no cardioactivo de lat e rfenadina, la carboxiterfenadina, sec o m e rcializó recientemente como unantihistamínico no sedante y es esteagente o la loratadina los que se pre f i e reutilizar si es necesario administrar unmedicamento psicoactivo junto con unantihistamínico. Entre los ISRS, lap a roxetina, la fluoxetina y la sertralina sehan combinado específicamente con lat e rfenadina en estudios famacocinéticosin vivo y se encontró que no pro d u c e n

una interacción significativa. Entre losa n t i d e p resivos más nuevos, la fluvoxami-na y la nefazodona están contraindicadosen combinación con la terf e n a d i n adebido a su potente inhibición de laisoenzima CYP 3A4.

Glucuronosiltransferasas El enfoque reciente de las interac-

ciones entre medicamentos ha puesto enrealce principalmente el sistema CYPFase I. El metabolismo de medicamentospor reacciones Fase II se logra por unavariedad de enzimas, pero el papel emer-gente de las glucuronosiltransferasas tani m p o rtante en la psicofarmacología estáteniendo cada vez mayor re c o n o c i m i e n-to. El difosfato de uridina -glucuro n o s i l-transferasas existe como múltiples famil-ias de enzimas y han sido definidas conuna nomenclatura similar a la que se usapara definir el sistema P450. Se escogióel símbolo UGT para re p resentar las u p e rfamilia de enzimas. Las difere n t e sfamilias UGT se definen como que tienenuna homología de secuencia de aminoá-cidos del <45% a diferencia de las subfa-milias en donde existe una homología dea p roximadamente el 60%. Se han difer-enciado hasta 33 familias con tres famil-ias identificadas en seres humanos. Lasenzimas más importantes para la psico-f a rmacología se analizan más adelante yse enlistan con los sustratos pro m i n e n t e sen la Tabla 4.

UGT 1A1 La subfamilia UGT 1A incluye enzimas

que pueden glucuronidar la bilirru b i n a ,derivados del fenol y estrógenos. La subfamilia UGT 1A1 ha sido relacionada con el metabolismo de varios analgésicos opiáceos, incluyendola bupre n o rfina, la nalorfina y la m o rfina. Se ha demostrado que el fenobarbital y la rifampina inducen laUGT 1A1. La rifampina también es uninductor de GPP.

UGT 1A3/1A4 Varios antidepresivos tricíclicos

s u f ren una conjugación mediada porla UGT 1A3 y la UGT 1A4. Además, lac l o r p romacina, la lamotrigina, lac i p roheptadina y la zidovudina sonsustratos. El probenecid y el valpro a-to son inhibidores, a diferencia dealgunos anticonvulsivantes/estabi-l i z a d o res del estado de ánimo, queson inductores. La olanzapina circ u l aen el plasma en su mayoría como unconjugado glucurónido, pero no se

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han identificado específicamente lasenzimas UGT.

UGT 2B7 Las benzodiazepinas metabolizadas

exclusivamente o principalmente porconjugación (el oxazepam, eltenazepam y el loracepam) son glu-c u ronidadas por la UGT 2B7 junto conalgunos analgésicos opiáceos. Va r i o sMAISE son inhibidores competitivos. Alp a recer el fenobarbital, la rifampina ylos anticonceptivos orales actúan comoi n d u c t o res de la UGT 2B7.

Interacciones medicamentosas específicas

En esta sección se analizan algunasinteracciones específicas entre medica-mentos con respecto a algunos de losagentes psicoactivos principales de usoclínico general. Para cada clase demedicamentos se presentan tablas queenlistan las medicaciones con quepodrían interactuar los medicamentosque se encuentran en una clase, laf o rma en que interactuarían los medica-mentos y el tipo de información que sus-tenta la relevancia de la interacción.También se presentan lineamientospara su administración.

Aunque estas tablas resumen el esta-do actual de nuestro conocimiento conrespecto a las interacciones entre losmedicamentos psicoactivos, se estánintroduciendo rápidamente al merca-do nuevos agentes, y las interaccionesnuevas o que se sospecha ocurre nentre medicamentos se describen cadavez más en la literatura biomédicamensual. Las interacciones que sesospecha ocurren entre medicamentosgeneralmente aparecen primero en laforma de reportes de casos clínicos.Con frecuencia esta es la primera indi-cación que recibe el médico sobre elhecho de que dos medicamentospueden interactuar de alguna formano descrita anteriormente. La publi-cación de diversos reportes de casos denaturaleza similar a menudo estimulauna mayor investigación en forma deestudios farmacocinéticos form a l e s .Con frecuencia, el tiempo que pasaentre la publicación de una interac-ción de medicamentos no descritaa n t e r i o rmente y la investigaciónprospectiva subsecuente es consider-able. Dada la importancia de losreportes de casos para los médicosclínicos que deben decidir si un casoen particular representa un hallazgo lo

suficientemente importante comopara merecer un cambio en el compor-tamiento de la prescripción, en laTabla 5 se plantean preguntas quepueden servir como lineamientos parala interpretación de re p o rtes sobreinteracciones que se sospecha ocurrenentre medicamentos. La consideraciónde estas cuestiones puede ser útil paradeterminar los riesgos o los beneficiospotenciales de combinar medicamen-tos similares.

ATCNotablemente, los ATC se pre s c r i b e n

aún de manera generalizada en algunascomunidades. Su estado genérico, quep e rmite un costo relativamente bajo, esun factor importante en su pre s c r i p c i ó ncontinuada. Se han documentado algu-nas interacciones importantes y seresumen en la Tabla 6.

Los ATC son metabolizados por diver-sas enzimas P450. Se considera que lasenzimas CYP 1A2, 2C y 3A4 interv i e n e nen la demetilación de los ATC que seadministran como aminas terciarias (laclomipramina, la amitriptilina, laimipramina). La enzima CYP 2D6 inter-viene en la hidroxilación de los ATC deaminas secundarias (la desipramina, lan o rtriptilina) y posteriormente son glu-c u ronidados antes de que se excre t e npor la orina. Aunque no todos los AT Chan sido analizados cuidadosamente, sepuede esperar que, por ejemplo, elmetabolismo de la doxepina y la trim-ipramina se realice en forma similar.

La administración conjunta de losATC con los IMAO está contraindicada.Pueden presentarse crisis hiperpiréticaso convulsiones severas en pacientes quereciben estas combinaciones. Debent r a n s c u rrir cuando menos 2 semanase n t re la discontinuación de un IMAO yel inicio de la administración de un AT C .

La cimetidina es un amplio inhibidorde las enzimas CYP y se ha documenta-do que incrementa la concentración enplasma de diversos ATC. El aumento enlos efectos secundarios, incluyendo eldelirio inducido por anticolinérg i c o s ,son consecuencias posibles de la cime-tidina y de otras elevaciones en concen-traciones por inhibidores inducidos. Seha hecho notar en los re p o rtes de casosque todos los ISRS incrementan las con-centraciones en plasma de ATC. Lapotencia relativa a este respecto se anal-iza en la siguiente sección. Siempre quese prescribe un ISRS a un paciente queya ha recibido un ATC, se debe tener

cuidado y reducirse la dosis de ATC encaso de que sea necesario.

Los inductores de enzimas, incluyen-do el consumo de cigarrillos, la carba-mazepina, el fenobarbital y la fenitoína,pueden incrementar la depuración delos ATC y disminuir su concentración enplasma. Por lo tanto, en los fumadore s ,las dosis promedio de ATC pueden sers u p e r i o res a las suministradas a los nof u m a d o res. Debido a que se encuentranmediciones de las concentraciones enplasma de los ATC ampliamentedisponibles, este recurso puede usarsepara monitorear el efecto de agregar oeliminar otros medicamentos en unpaciente tratado con AT C .

ISRS Las interacciones entre medicamen-

tos con ISRSs han sido objeto de inten-sos estudios. Existen cinco medicamen-tos de prescripción disponibles cuyasespecificidad y potencia para inhibirvarias enzimas P450 varían consider-ablemente. Se mencionó anteriorm e n t een el desarrollo de las ISRS que lainhibición de las enzimas CYP, en espe-cial la CYP 2D6 in vitro, era unap ropiedad de la mayoría de estosmedicamentos. Desde el principio de suuso clínico, numerosos estudios yre p o rtes han aclarado algunas difere n-cias entre ellas. Se incluye un re s u m e ndel potencial inhibitorio de las ISRS yde otros antidepresivos nuevos en laTabla 7. La estimación de su potenciarespectiva toma en consideración lasp ruebas obtenidas en estudios in vitro ,re p o rtes de casos y estudios formales def a rmacocinética. La significación deuna interacción predicha en un pacienteindividual puede variar ampliamente.Se incluye un resumen de las interac-ciones con ISRS en la Tabla 8.

El primer ISRS comercializado en losEstados Unidos, la fluoxetina, es unpotente inhibidor in vitro e in vivo de laCYP 2D6. Produce un metabolito activocon potencia similar. La vida media dedepuración extendida de la fluoxetina yla norfluoxetina significa que cuandolos sustratos CYP 2D6 se combinan enun tratamiento (Tabla 3), su depuraciónmetabólica mediada por esta enzimapuede verse comprometida. Este efectopuede conllevar a concentraciones demedicamento más elevadas, a una vidamedia de depuración extendida y aaumentar potencialmente efectos far-macológicos. Las interacciones se handocumentado con mayor fre c u e n c i a

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con ATC. La fluoxetina también tieneefectos inhibidores sobre la CYP 2C19,p e ro no es un inhibidor tan potentes o b re esta enzima como lo es con laCYP 2D6. Su efecto en la enzima anteri-or es suficiente para interactuar con eldiacepam y la fenitoína. Por lo tanto,estos medicamentos deben utilizarsecon cuidado con la fluoxetina. La fluox-etina no tiene potencial inhibitorioreconocido para los sustratos CYP 1A2,p e ro sus efectos sobre la CYP 3A4 soncomplejos. Se ha observado una interac-ción de medicamentos en un estudiof a rmacocinético con la carbamazepina,un sustrato CYP 3A4 bien documenta-do, pero parece ser que la fluoxetina noaltera el metabolismo de la terf e n a d i n a .La fluoxetina tiene potencial para inter-actuar con sustratos CYP 3A4, especial-mente debido a que su metabolito poseeinhibición de CYP 3A4, pero hay pocosre p o rtes disponibles que documenteninteracciones cuando se combina condichos sustratos.

La paroxetina es también un potenteinhibidor in vivo e in vitro de la CYP2D6, y se deben utilizar dosis menore sde medicamentos que son sustratospara la isoenzima si se combina lap a roxetina en el tratamiento. La paro x-etina no tiene efectos clínicos significa-tivos sobre otras enzimas CYP.

La sertralina es un inhibidor re l a t i v a-mente débil de la CYP 2D6, la CYP2C19, y la CYP 3A4, pero cuando se uti-liza en el rango superior de las dosisrecomendadas clínicamente, puedeinhibir sustratos CYP 2D6 de modo sig-nificativo. Este efecto es inconsistenteen pacientes, pero debe re c o n o c e r s ecomo una posible interacción cuando sep rescribe la sertralina. Los efectos delmedicamento sobre la tolbutamida, unsustrato de la CYP 2C19, se documen-t a ron en un estudio farm a c o c i n é t i c o ,p e ro no hay re p o rtes de casos significa-tivos que involucren pacientes.

La fluvoxamina es el único ISRS quetiene potentes efectos inhibitoriossobre la enzima CYP 1A2. Se han doc-umentado interacciones con diferentessustratos, incluyendo la clozapina, losATC, y la teofilina. Esta última combi-nación requiere de disminuciones sus-tanciales en las dosis del broncodilata-dor para evitar la toxicidad potencial.La fluvoxamina también inhibe la CYP2C19 y la CYP 3A4 de modo significa-tivo, y se recomiendan modificacionesa las dosis para algunos sustratos, talcomo el alprazolam.

En un estudio farmacocinético elcitalopram demostró aumentar lasconcentraciones de plasma de ladesipramina, un sustrato de la CYP2D6. Sin embargo, su potencia comoinhibidor es algo débil y este ISRStiene el menor potencial para interac-tuar con sustratos P450 comparadocon otros medicamentos de su clase.Recientemente se re p o rtó un caso decitalopram combinado con clomipram-ina en el que el mecanismo sospechadodel aumento en la concentración delplasma tricíclico fue la inhibición de lag l u c u ro n o s t r a f e r a s a .

Hay muchos medicamentos quepueden elevar potencialmente las con-centraciones de los ISRS. Esto no hademostrado ser una gran pre o c u p a c i ó nen la práctica clínica ya que lospacientes toleran un amplio rango deconcentraciones de plasma de ISRS. Sine m b a rgo, al utilizar la cimetidina oalgún otro inhibidor conocido en com-binación con un ISRS se debe actuarcon pre c a u c i ó n .

Otros antidepresivos nuevosLa St. John’s Wo rt (SJW) es uno de los

agentes herbales de uso más común.Existe información disponible de estu-dios clínicos y re p o rtes de casos que sug-i e ren que no hay posibilidades de que elSJW inhiba la CYP 3A4 o la 2D6 pero esp robablemente un inductor de la CYP3A4 y posiblemente del GPP. La acumu-lación de pruebas de una interacción conmedicamentos significativa con el SJW( Tabla 13) puede servir como un ejemplopara los médicos clínicos para que esténal pendiente del potencial de pro d u c t o sherbales que pudieran participar eninteracciones importantes entre hierbasy medicamentos. El uso conjunto deagentes herbales y medicamentos con-vencionales debe desalentarse hasta quese cuente con mayor inform a c i ó n .

Se cree que el bupropión produceefectos antidepresivos primariamentea través del refuerzo de la neurotrans-misión noradrenérgica y quizá dopam-inérgica sin ningún efecto serotonérgi-co apreciable. Teóricamente, estasp ropiedades deberían conferir unabaja propensión a interactuar a nivelfarmacodinámico con otros medica-mentos para producir un síndrome deserotonina. Los efectos proconvulsi-vantes del bupropión en un númeroreducido de pacientes sugiere quedebe combinarse cuidadosamente conotros medicamentos que aumentan el

umbral de convulsiones, a pesar deque la forma de liberación sostenidadel medicamento ha disminuido esteriesgo. El metabolismo del bupropiónse realiza a través de diversas rutas yenzimas. Teóricamente, losinhibidores CYP 2B1, CYP 2D6, o CYP3A4 podrían aumentar sus efectosclínicos pero no se cuenta con docu-mentación específica. A pesar de que elbupropión y su metabolito principal, elhidroxibupropión no son sustratos deCYP 2D6, en un estudio realizado conindividuos voluntarios sanos, uno oambos resultaron potentes inhibidoresde esta enzima, tal y como indica elaumento de 2 a 5 veces en la concen-tración del plasma de la desipramina.Las consecuencias farmacocinética dela co-administración del bupro p i ó ncon otros sustratos CYP 2D6 no hansido publicadas, pero se recomiendap recaución para esta interacciónpotencial. En la Tabla 9 se resumeninteracciones medicamentosas re l a-cionadas con el bupropión.

La nefazodona posee actividad sero-t o n é rgica como un antagonista 5-HT2 yun inhibidor de la recaptura de sero t o n-ina. Las precauciones habituales re l a-cionadas con las combinaciones demedicamentos resultantes en una exce-siva actividad sero t o n é rgica están com-p robadas para la nefazodona. Elmedicamento es un muy potenteinhibidor de CYP 3A4 y teóricamenteinhibirá el metabolismo de los sustratosrelevantes enlistados en la Tabla 3. Sehan documentado interacciones especí-ficas con el alprazolam y el triazolam.La nefazodona duplicó la concentracióndel plasma del alprazolam y cuadru-plicó la del triazolam. Por lo tanto, lasdosis de estas benzodiazepinas deberánreducirse cuando se administre la nefa-zodona en forma conjunta o cuando seinicie terapia ansiolítica en la pre s e n c i ade la nefazodona. Un re p o rte favorableutilizaba la combinación de la nefa-zodona y el alprazolam para apro v e c h a rla ampliación del intervalo entre dosisde la medicación antipánico. Las inter-acciones medicamentosas de la nefa-zodona se encuentran resumidas en laTabla 10.

La mirtazapina tiene múltiples efec-tos en la neurotransmisión sero t o n é rg i-ca, actuando como un antagonista detipo 5-HT2, 5-HT3, y presináptico α2-re c e p t o r. Mientras que la mirtazapina esaltamente metabolizada, apare n t e-mente posee afinidad insuficiente con

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d e t e r i o re ligeramente su depuración.La carbamazepina puede disminuir laconcentración del valproato. Estasituación re q u i e re del monitoreo de laconcentración del plasma para ambosmedicamentos para evitar excesivoscambios en la concentración y por lotanto guía la dosificación. La carba-mazepina añadida a un régimen delamotrigina disminuyó la concen-tración de plasma de la lamotriginapor 40% pero no tuvo efecto en la con-centración de la carbamazepina. Laconcentración de la carbamazepinaepóxida se aumentó en un estudio asíque es recomendable el monitoreo dela concentración del plasma si se uti-lizan los medicamentos al mismo tiem-po. La carbamazepina y la gabapentinano afectan su disposición mutua.

Se ha re p o rtado que la carba-mazepina disminuye la concentraciónde otros sustratos CYP 3A4 como re s u l-tado de sus efectos inductores de enzi-mas. Es posible que sean necesarioso t ros ajustes en la dosis. Una interac-ción significativa es el bien descritoefecto sobre la disminución de la con-centración de los anticonceptivosorales. Estas interacciones se encuen-tran resumidas en la Tabla 16.

La oxcarbazepina está relacionadaestructuralmente a la carbamazepina yparece ser tan efectiva como la carba-mazepina en el tratamiento de laepilepsia y tener una tolerancia ligera-mente mejor, por lo que podría uti-lizarse como un estabilizador del esta-do de ánimo y como alternativa a lacarbamazepina. Aparentemente tieneinducción de la enzima dependiendode la dosis, como la carbamazepina, ypuede participar en una variedad deinteracciones entre medicamentossimilares (Tabla 17).

Las interacciones entre el valpro a t o(ver Tabla 18) resultan de la moderadainhibición de enzimas y la capacidadadicional de desplazar otros medica-mentos de sus sitios de unión de pro t e í-nas en el plasma. Se recomienda pre-caución al combinar el valproato con laaspirina, ya que la fracción libre del val-p roato podría aumentar dramática-mente (ver Figura 3). Quizá esto no serefleje un aumento en la medición de laconcentración total del medicamento enel plasma. A su vez, el valproato podríai n c rementar los efectos anticoagulantesde la aspirina.

Las interacciones precisas entre elv a l p roato e isozimas específicas CYP no

están claras. Inhibe la glucuro n o s i l-transferasa, tal y como se muestra en unefecto sobre la zidovudina y elloracepam, así como también pro d u c eefectos inhibitorios aparentes en los sus-tratos CYP 2C9 y CYP 2C19 (fenitoína ydiacepam). Sus interacciones con otro se s t a b i l i z a d o res del estado de ánimo soncomplejas. Es posible que ocurra unainteracción con la fenitoína como re s u l-tado tanto de una inhibición metabólicacomo de una mayor concentración defenitoína no unida pero sin aumentoa p a rente en la concentración total delmedicamento. Cuando se añadió la lam-otrigina a la terapia existente del val-p roato, las concentraciones del valpro a-to disminuyeron en un 25%. Cuando seañadió el valproato a la terapia de lalamotrigina, las concentraciones delamotrigina se duplicaron. Estos cam-bios sugieren que es necesario el estre-cho monitoreo de la terapia combinadapara la estabilización del estado deánimo para optimizar el tratamiento yevitar efectos adversos. Los parámetro sf a rmacocinéticos de la gabapentina noresultan afectados por el valproato.

La lamotrigina se metaboliza princi-palmente en conjunción con el ácidoglucurónico, un proceso metabólico deFase II realizado por 1A4, con poca onula participación de las enzimas CYP.No hay re p o rtes que indiquen que elmedicamento afecte las enzimas CYP.Sus interacciones se han estudiado sólosistemáticamente con los anticonvulsi-vantes comunes. Con excepción del val-p roato, la adición de la lamotrigina ao t ros estabilizadores del estado deánimo no afecta su concentración deplasma en estado fijo. No se detectaro nefectos significativos después de la adi-ción de la lamotrigina a regímenes defenitoína o carbamazepina. Tal y comose indicó anteriormente, la lamotriginadisminuyó la concentración del valpro a-to. La fenitoína y la carbamazepina dis-minuyen y el valproato aumenta lasconcentraciones de lamotrigina. Lalamotrigina se une en un 55% apro x i-madamente a proteínas de plasmahumano, por lo que no se esperan inter-acciones entre medicamentos secun-darias al desplazamiento de la unión.No se ha demostrado aún valor clínicodel monitoreo de concentraciones deplasma de la lamotrigina. Sus interac-ciones potenciales con otros medica-mentos deben monitorearse a través deuna estrecha observación clínica. Lasinteracciones medicamentosas de la

lamotrigina se resumen en la Tabla 19. El topiramato es un anticonvulsivante

con posibles efectos de estabilización delos estados de ánimo. Al combinarsecon otros anticonvulsivantes, talescomo la carbamazepina, el fenobarbital,o la primodona, el topiramato no tieneefecto ninguno sobre sus concentra-ciones ni tampoco tiene efectos clínicosrelevantes sobre los niveles de plasmaen los neurolépticos clásicos, los ATC, lateofilina, y el coumadin. Sin embargo, eluso conjunto de este compuesto cond e p resivos del SNC puede causarsedación excesiva. Al combinarlo con laacetazolamida u otros inhibidores de laanhidrasa carbónica, puede aumentar elriesgo de cálculos renales. Además, eltopiramato puede interferir con la efica-cia de medicamentos anticonceptivos aldisminuir los niveles de etinilestradiolpor una tercera parte (Tabla 20).

Se ha re p o rtado que la gabapentinatiene efectos estabilizadores del estadode ánimo y resulta efectiva para eltratamiento de la fobia social. Lagabapentina no es metabolizada por elhígado y no tiene interacciones farm a-cocinéticas significativas. Su depu-ración es reducida en pacientes con fun-ciones renales deterioradas. Lagabapentina no interactúa con enzimashepáticas por lo que no causa ni inhibi-ción ni inducción en ellas.

Psicoestimulantes Los psicoestimulantes metilfenidato,

d e x t roanfetamina, y la pemolina seencuentran entre los medicamentosmás comúnmente utilizados en lapsiquiatría de niños y adolescentes ygeneralmente se utilizan en combi-nación con otros medicamentos. Unagran variedad de re p o rtes de casosdescriben lo que se sospecha son inter-acciones metabólicas entre medicamen-tos, pero no existe mucha inform a c i ó np roveniente de estudios sistemáticos.A p a rentemente, el metilfenidato part i c i-pa principalmente en interacciones far-macocinéticas que sugieren la inhibi-ción CYP, mientras que la dextro a n f e t a-mina y la pemolina participan más amenudo en supuestas interacciones far-macodinámicas. Se han resumido inter-acciones seleccionadas en la Tabla 21.

El metilfenidato resulta amplia-mente metabolizado pero no se haidentificado a las enzimas específicasque se involucran. Un estudio farm a-cocinética (FC) que observaba la con-centración del metilfenidato con y sin

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cualquiera de las enzimas CYP específi-cas como para constituir un inhibidormetabólico significativo. Por lo tanto,no se han re p o rtado interaccionesespecíficas de este tipo. La mirt a z a p i n aposee efectos sedantes significativos porlo que al combinarla con otros medica-mentos que producen sedación o d e t e r i o ro psicomotor, es posible quehaya efectos aditivos o sinergísticos. Lasinteracciones medicamentosas de lam i rtazapina están resumidas en la Tabla 11.

La venlafaxina es un antidepre s i v onuevo a nivel estructural que inhibe larecaptura de la norepinefrina y de las e rotonina, siendo esta última acción lamás potente de las dos y la más pre d o m-inante en dosis menores. Tiene una bajap ropensión a interacciones medicamen-tosas. Mientras que su metabolito activotiene un efecto inhibitorio CYP 2D6 quepuede medirse, no se cuenta con re p o rt e sde interacciones significativas a nivelclínico con sustratos CYP 2D6. Tiene sine m b a rgo, potencial para interactuar anivel farmacodinámico con potentesagentes sero t o n é rgicos, y se ha re p o rt a d otoxicidad cuando se combina con IMAO.Las interacciones entre la venlafaxinacon otros medicamentos se resumen enla Tabla 12.

IMAOLas interacciones entre las IMAO se

encuentran resumidas en la Tabla 14. Sehan re p o rtado algunas interaccionesinusuales, incluyendo su combinacióncon la meperidina o el fentanilo parap roducir un aparente síndrome de sero-tonina. Las interacciones entre lasIMAO con los ATC ya se han discutidoa n t e r i o rmente. La extensiva lista demedicaciones con las que interactúanestos medicamentos ha limitado su pop-ularidad a pesar de su eficacia para eltratamiento de la depresión mayor, lad e p resión atípica, el trastorno de pánicoy otros síndromes de ansiedad.

La interacción más temida de losIMAO ha sido la posible crisis hipert e n-siva por la combinación de alimentosricos en tiramina o varias pre s c r i p-ciones de aminas simpatomiméticas olas que no re q u i e ren de pre s c r i p c i ó nmédica. Esta posibilidad re q u i e re que sea d v i e rta a los pacientes que re c i b e nestos medicamentos en lo que conciern eal potencial de componentes de lasdietas y medicamentos cuya venta nore q u i e re de prescripción médica queinteractúan con los IMAO.

LitioEl litio tiene un rango terapéutico

muy reducido de concentración des u e ro asociado con efectos terapéuticoss o b re los que puede haber toxicidadgrave. El litio se elimina por vía renal, ylos medicamentos y las condiciones fisi-ológicas que influencian su depuraciónrenal constituyen un riesgo potencialpara el aumento de la concentración delitio en el suero. Entre los medicamen-tos de uso común que plantean un ries-go tal, se encuentran los diuréticos tiazi-da, los MAISE, y los inhibidores de laenzima angiotensina-convertina (EAC).Todos ellos aumentan los niveles de litioen plasma.

El uso combinado de diuréticos hasido ampliamente asociado con eld e s a rrollo de la toxicidad del litio, peroel riesgo varía con el tipo de diurético.El litio se filtra por completo y se re a b-sorbe a lo largo del túbulo renal pro x i-mal conjuntamente con el sodio. Losdiuréticos tiazida actúan de manera dis-tal y producen una natriuresis que con-lleva a un aumento en la re a b s o rción delsodio y el litio. Los diuréticos queactúan en el túbulo proximal, talescomo la furosemida, tienen un menorefecto sobre la re a b s o rción del litio. Elgrado de esta interacción es variable,p e ro casi siempre es necesaria la dis-minución en la dosis de litio, especial-mente en pacientes que reciben undiurético tiazida.

Los diuréticos osmóticos favorecen lae x c reción del litio y se han utilizado enel tratamiento de la toxicidad del litio.Los diuréticos ahorr a d o res de potasio( t r i a m t e reno, amilorida, espiro n o l a c-tona) han ejercido efectos variables enla depuración del litio, algunas vecesaumentando su eliminación. La teofili-na y la cafeína disminuyen las concen-traciones de litio de modo importante yes probable que haya ajustes en la dosissi se utilizan juntos.

Cuando se utilizan los MAISE con ellitio, las concentraciones de plasmapueden aumentar hasta niveles tóxicos.Debido a que algunos de estos medica-mentos se encuentran ahoradisponibles como medicamentos queno re q u i e ren prescripción médica,existe una controversia acerca de quedosis menores de este tipo de medica-mentos producen un cambio tan drás-tico en la depuración del litio comosucede con las dosis prescritas. Cuandose debe utilizar un MAISE en combi-nación con el litio, se recomiendan la

aspirina y el sulindac ya que pro d u c e nel menor aumento en la concentraciónde litio en caso de que lo hubiera.

Se ha re p o rtado toxicidad del litio conel uso conjunto de inhibidores EAC y elv a l s a rtan. Existen series de casos y eval-uaciones farmacocinéticas formales quedocumentan la interacción pero elmecanismo preciso es incierto. Serecomienda el frecuente monitoreo dela concentración de litio cuando se uti-lizan estas terapias al mismo tiempo.Los antagonistas del canal de calcio, eldiltiazem y el verapamilo, se han asoci-ado con la toxicidad del litio a través deun mecanismo desconocido pero queposiblemente involucraría cambios enla depuración del litio vía renal. Estascombinaciones re q u i e ren de un estre-cho monitoreo. El desarrollo continuode los estabilizadores anticonvulsi-vantes del estado de ánimo para eltratamiento de trastornos bipolare simplica que varios pacientes re c i b a nestos medicamentos en combinacióncon el litio. El topiramato disminuyótransitoriamiente las concentracionesde litio cuando se agregó a un régimende litio en voluntarios sanos. No se hare p o rtado un efecto similar enpacientes, pero el monitoreo más estre-cho de la concentración del suero delitio parece estar justificado cuandoestos medicamentos se utilizan juntos.Las interacciones medicamentosas dellitio se resumen en la Tabla 15.

Otros estabilizadores del estado de ánimo

La carbamazepina es tanto un sus-trato de la CYP 3A4 como un inductor.Estas características cuentan para laautoinducción y la disminución en suconcentración de plasma observ a d adespués de varias semanas siguiendola iniciación de la dosis. Como sustratoCYP 3A4, la depuración de la carba-mazepina y la concentración de plas-ma están sujetas a cambios ante lap resencia de inhibidores, incluyendo elv a l p roato, la nefazodona, la cimetidi-na, y otras. La eritromicina puedeaumentar significativamente la con-centración de la carbamazepina y pro-ducir signos de toxicidad. Esto amenudo incluye confusión, sedación yataxia. En caso de que apare c i e r a nestos síntomas, se deberá disminuir ladosis y la concentración del plasmadeberá verificarse para monitoreo sub-secuente. El valproato se combina amenudo con la carbamazepina y quizá

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quinidina no encontró evidencia algu-na de la participación del CYP 2D6 eneste metabolismo. Rara vez se practicael monitoreo clínico de la concen-tración del plasma del metilfenidato.Todas las interacciones re p o rt a d a se n t re medicamentos implican el efectodel metilfenidato en la disposición deo t ros medicamentos. No se han publi-cado re p o rtes que documentenalteraciones en la concentración delmetilfenidato. Las interacciones poten-ciales entre medicamentos se debenm o n i t o rear a través de una meticulosao b s e rvación del paciente en búsquedade signos y síntomas que sugieran efec-tos ya sea aumentados o disminuidos.

El modafinil es un psicoestimulantede reciente introducción etiquetadopara el tratamiento de la narcolepsia. Esposible que se utilice como tratamientopara el ADHD y otras condiciones. Elestudio in vitro de los efectos inductivos/inhibitorios de esta enzimaha producido pocas pruebas de interac-ciones potenciales entre medicamentos( Tabla 22).

Ansiolíticos/hipnóticosLos medicamentos utilizados como

ansiolíticos son principalmente las ben-zodiazepinas y la buspirona. Las benzo-diazepinas zolpidem y zaleplon se uti-lizan como hipnóticos. Sus interac-ciones se resumen en las Tablas 23, 24, y25. Las benzodiazepinas aumentan losefectos sedativos y depresivos del SNCde otros medicamentos. Se han docu-mentado algunas interaccionesmetabólicas, como por ejemplo, las con-centraciones de alprazolam y diacepama u m e n t a ron cuando se administraro nconjuntamente con inhibidore s / a n t i d e-p resivos CYP 3A4 como la nefazodona,la fluoxetina, y la fluvoxamina. Es nece-sario realizar ajustes en las dosis paraevitar efectos excesivos. Estas interac-ciones generalmente se presentan desdeel punto de vista clínico como unaexageración de los efectos farm a c o l ó g i-cos esperados (Tabla 26).

El zaleplon es un agente hipnóticoindicado para el tratamiento del insom-nio a corto plazo. Lo metaboliza el CYP3A4 con una corta vida media de unahora. Se ha demostrado la falta decualquier tipo de interacción farm a-cocinética con la digoxina, el ibupro-feno o la tioridazina. Sin embargo, tuvoun efecto farmacodinámico con la tiori-dazina en las pruebas psicomotoras. Lac o rta vida media del zaleplon debería

imposibilitar las interacciones más sig-nificativas desde el punto de vista clíni-co con los inhibidores CYP 3A4. Lasconsideraciones que aplican a la influ-encia de los inductores e inhibidore sCYP 3A4 sobre el zolpidem deberíanaplicar también al zaleplon. En combi-nación con alcohol u otro depresivo delSNC, se deben tener en mente efectosresiduales aumentados.

Agentes antipsicóticosLas interacciones entre medicamen-

tos que involucran antipiscóticos con-vencionales y atípicos se encuentranresumidos en las Tablas 25 a 31. To d o sellos son medicamentos altamentemetabolizados que producen metaboli-tos múltiples. Se han realizado re p o rt e ss o b re las enzimas oxidantes específicaspara el metabolismo del haloperidol ylos medicamentos atípicos pero se cuen-ta con menos información disponiblecon respecto de medicamentos conven-cionales más antiguos de la cual es posi-ble predecir interacciones medicamen-tosas. De ahí que las interacciones entrelas fenotiazinas se agrupen juntas mientras que el haloperidol y los medicamentos más nuevos se consideran por separado.

Existen re p o rtes sobre numero s a sinteracciones con los antipsicóticos con-vencionales. Es posible que los antiáci-dos y los anticolinérgicos reduzcan sua b s o rción. Estudios farm a c o c i n é t i c o sf o rmales han revelado interaccionesmetabólicas mutuas con los ATC, perolos consecuentes ajustes en las dosisrara vez se consideran en la prácticaclínica. Ya que estos medicamentos sonp robablemente metabolizados porvarias enzimas P450, amplios i n d u c t o res de enzimas tales como losbarbituratos e inhibidores tales como lacimetidina predeciblemente conllevan aconcentraciones alteradas de plasma enla dirección esperada.

Se ha estudiado el metabolismo delhaloperidol durante más de 30 años. Unmetabolito, el haloperidol re d u c i d o ,posee de 10 a 20% de la actividad far-macológica del haloperidol. Existiero nhipótesis que determinaban la interc o n-versión del haloperidol con su metaboli-to involucrado a la CYP 2D6, con baseen pruebas que dictaban que elhaloperidol es aparentemente uninhibidor CYP 2D6. Estudios subse-cuentes con metabolizadores CYP 2D6p o b res y extensivos han sido incapacesde confirmar dichas pruebas acerca de

la participación del CYP 2D6. Se cuentacon mayores pruebas sustanciales conrespecto de la participación del CYP3A4 y el CYP 1A2 en el metabolismo delhaloperidol. La rifampina, un potenteinductor del CYP 3A4, disminuye la con-centración del haloperidol tal y comosucede con la carbamazepina. La nefa-zodona aumenta su concentración asícomo la fluoxetina y la fluvoxamina,que son agentes con efectos inhibidore sCYP 3A4. Recientemente se hademostrado que el haloperidol re d u c i d oes un potente inhibidor CYP 2D6, ques u g i e re un fundamento para las interac-ciones del haloperidol y sustratos CYP2D6. A pesar de que desde hace muchotiempo se sabe que causa pro l o n g a c i ó nde intervalo QT relacionado con ladosis, el empaque de Mellaril (tioridazi-na) se cambió recientemente para queincluyera la advertencia de que elmetabolismo de la tioridazina mediadopor CYP 2D6 trae como consecuenciaelevadas concentraciones de plasma delmedicamento en pacientes con deficien-cia de CYP 2D6 o en pacientes quereciben medicamentos que inhibenf u e rtemente el CYP 2D6. En la actuali-dad, el fabricante ha contraindicado laadministración de la tioridazina cono t ros medicamentos específicos,incluyendo la fluvoxamina, elp ropanolol, el pindolol y cualquiermedicamento que inhiba la CYP 2D6( p a roxetina, fluoxetina, quiaidina).

La clozapina fue el primer antipsicóti-co atípico que se comercializó en losEstados Unidos. Tiene un extensivometabolismo hepático con más de 10metabolitos en seres humanos. Muchasenzimas CYP participan en su metabo-lismo. Sin embargo, la CYP 1A2 y laCYP 3A4 son dos enzimas pro m i n e n t e sen este proceso. Existen menos pru e b a sque evidencien la participación de laCYP 2D6. Se detectó que la disposiciónde la clozapina varía conjuntamente conla actividad de la CYP 1A2, y la fluvox-amina ha causado un amplio aumentoen las concentraciones de plasma de laclozapina y la desmetilclozapina. Se hanrealizado re p o rtes que indican que las e rtralina, la paroxetina, y la fluoxetinaaumentan las concentraciones de plas-ma de la clozapina. Los re p o rtes varíancon respecto de la administración con-junta de la eritromicina, un inhibidorrelativamente específico de la CYP 3A4,que resulta en un aumento significativoen la concentración de la clozapina.Además, la administración conjunta de

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la clozapina con la carbamazepina y larifampina ha demostrado disminuir laconcentración de clozapina. Ya que laconcentración de plasma de la clozap-ina se ha relacionado con su efectoantipsicótico en más de seis estudiosc o n t rolados, su uso concomitante coni n d u c t o res o inhibidores se debe acom-pañar de concentración de plasma ym o n i t o reo clínico.

La risperidona produce un metabolitof a rmacológicamente activo, el 9-hidro x-irisperidona, mediado por las accionesde la CYP 2D6. La formación de risperi-donase encuentra altamente corre l a-cionada con el fenotipo del paciente. Lacombinación de la ripseridona y sumetabolito en metabolizadores pobres oextensivos de la CYP 2D6 no causó efec-to alguno en los efectos farm a c o l ó g i c o sen general. Estos hallazgos sugieren quelos inhibidores de la CYP 2D6 interactu-arán para alterar la concentración delplasma de la risperidona, pero es posi-ble que sus efectos se mantengan sincambio alguno. No se re c o m i e n d a najustes rutinarios de dosis para laadministración conjunta de la risperi-dona con inhibidores de la CYP 2D6. Elfabricante ha re p o rtado una interaccióncon la carbamazepina, pero no se cuen-ta con estudios de pacientes que confir-men lo anterior. El metabolismo de larisperidona está mediado en un menorgrado por la CYP 3A4. Los medicamen-tos que inducen/inhiben la CYP 3A4pueden alterar la concentración de plasma de la risperidona, pero la signif-icancia clínica de dichas interaccioneses aparentemente mínima. Múltiplesestudios y re p o rtes de casos documen-tan la ausencia de problemas significa-tivos cuando se combina la risperidonacon los ISRS. En general, la risperidonatiene aparentemente un perfil de interacción medicamentosa re l a t i v a-mente benigno.

La olanzapina sufre un metabolismohepático extensivo con al menos 10metabolitos ya identificados. Las ru t a senzimáticas principales incluyen la CYP1A2 y la glucuronidación. A pesar deque el monitoreo de la concentración deplasma de la olanzapina no es un pro-cedimiento clínico de rutina, existei n f o rmación preliminar que sugiere quelas concentraciones de plasma puedenp redecir la respuesta clínica. Es posiblep roponer interacciones entre medica-mentos con la olanzapina de manerateórica, pero se cuenta con pocosre p o rtes reales disponibles.

Estudios in vitro indican que la CYP3A4 es la enzima primaria involucradaen el metabolismo de la quetiapina. Seha descubierto un rol menor para laCYP 2D6. La administración conjuntadel inductor fenitoína con la CYP 3A4dio como resultado una depuración dela quetiapina cinco veces mayor. Sine m b a rgo, la co-administración de lacimetidina no afectó de modo significa-tivo su concentración de estado fijo.Inesperadamente, la tioridazina, consid-erada como un inhibidor de la CYP 2D6,disminuyó la concentración de la queti-apina. Existen otras interacciones teóri-cas que involucran inductores oi n h i b i d o res CYP 3A4. Debido a que laconcentración de plasma de la quetiap-ina no se ha correlacionado conrespuestas clínicas, el monitoreo no sepuede recomendar en este momento.

La ziprasidona se ha introducido parala administración oral como un antip-sicótico. Sus mayores rutas de depu-ración incluyen el metabolismo por otraenzima no P450, la aldehído oxidasa, laoxidación de la CYP 3A4 y la CYP 1A2.La ziprasidona tiene pocos efectosi n h i b i d o res in vitro en la mayoría de lasprincipales enzimas P450 y se esperaríaque participara en pocas interaccionesf a rmacocinéticas. (Tabla 32).

Inhibidores de la colinesterasa

Actualmente existen tres inhibidore sde la colinesterasa disponibles para eltratamiento de la enfermedad deAlzheimer (AD), el donepezil, la tacrina,y la rivastigmina. Estos medicamentostrabajan fortaleciendo la función col-i n é rgica y se basan en teorías que indi-can que algunos síntomas de la AD sedeben a una deficiencia en la neuro-transmisión colinérgica. Debido a estemecanismo de acción, estos medica-mentos interferirán con y serán contrar-restados por la actividad de cualquiermedicación anticolinérgica, y por tanto,esta combinación deberá evitarse. Deigual modo, se puede esperar un efectos i n e rgístico cuando se administran demanera concurrente inhibidores de lacolinesterasa con la succinilcolina, queson agentes de bloqueo neuro m u s c u l a rs i m i l a res o agonistas colinérgicos comoel betanecol. Es posible, por tanto, quee x a g e ren la relajación muscular tiposuccinilcolina durante la anestesia y serecomienda un periodo de depuracióna p ropiado. Ningunos estudios clínicosin vivo han investigado el efecto del

donepezil en la depuración de la cisapri-da, la terfenadina (CYP 3A3/4) o la CYP2D6 sustratos. Sin embargo, estudios inv i t ro muestran una baja tasa de uniónde estas enzimas, lo que indica bajap robabilidad de interf e rencia. La keto-conazol y la quinidina, inhibidores de laCYP 450, 3A4, y la 2D6, re s p e c t i v a-mente, inhiben el metabolismo in vitrodel donepezil. Se desconoce si existe ono un efecto clínico. Los inductores dela CYP 2D6 y la CYP 3A4 (por ejemplo,la fenitoína, la carbamazepina, la dex-ametasona, la rifampina, y el fenobarbi-tal) podrían aumentar la velocidad dedepuración del donepezil.

La co-administración de la tacrinacon la teofilina aumenta las concentra-ciones de plasma de la teofilina vía com-petición con la CYP 1A2. Los niveles deconcentración de la teofilina deben portanto monitorearse en el momento de laco-administración y la dosis de teofilinadeberá reducirse según sea necesario.Estudios formales de interacción sug-i e ren que el donepezil no tienen unainteracción significativa con la digoxina,la warfarina, la teofilina, y la cimetidina.Las enzimas CYP metabolizan mínima-mente a la rivastigmina, y la rivastigmi-na tiene baja unión de proteínas, unac o rta vida media del plasma y unaduración de acción relativamente cort a .La combinación con una diversidad demedicamentos no ha revelado patro n e ssignificativos de interacciones farm a-codinámicas entre medicamentos. Noexiste la creencia de que la rivastigminatenga interacciones con medicamentosC Y P. No hubo evidencia de interac-ciones farmacocinéticas con el diacepam, la digoxina, la fluoxetina, o law a rfarina. Se resumen las interaccionese n t re medicamentos seleccionadas relacionadas con los inhibidores de col-inesterasa utilizados en el tratamientode la AD a modo de resumen en la Tabla 33.

Agentes anorécticos/anti-obesidad

Los agentes anorécticos no debenadministrarse conjuntamente con losIMAO. Se recomienda esperar 14 díasdespués de la administración de unIMAO para tomar estos medicamentos.

La fentermina puede disminuir elefecto hipotensivo de medicamentosb l o q u e a d o res de neuronas adre n é rg i c a scomo la guanetidina. La combinacióncon la fentermina puede resultar ens o b re estimulación, inquietud, mare o ,

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insomnio o temblores en algunas dosis.La fentermina puede alterar los re q u i s i-tos de insulina de pacientes con diabetesmellitus. Las interacciones entremedicamentos relacionadas al re s p e c t ose encuentran señaladas en la Tabla 34.

Se espera que la sibutramina, unagente anoréctico nuevo que funcionacomo una amina simpatomiméticatenga efectos secundarios similares a losde otros agentes anorécticos. Existe laposibilidad de que cause hipert e n s i ó n ,no debe combinarse con IMAO, ypodría causar síndrome de serotonina alcombinarlo con ISRS.

El orlistat, un inhibidor selectivonuevo de lipasas gastro i n t e s t i n a l e s ,reduce la absorción de grasa de laración alimenticia y podría interf e r i rpotencialmente con la absorción demedicamentos administrados conjunta-mente. Se ha demostrado que no afectala absorción de anticonceptivos orales,ni de la nifedipina, el atenolol, laf u rosemida, el captopril, la fenitoína, law a rfarina, y la vitamina A. Redujo significativamente la absorción de vitamina E, que toman algunospacientes para el tratamiento det r a s t o rnos del movimiento. Los efectoss o b re la absorción de otros medicamen-tos ingeridos para efectos psicotrópicosno se han re p o rtado, en caso de que los hubiere.

Metadona La metadona es un agonista opiáci-

do sintético que se utiliza en psiquia-tría, principalmente en la desintoxi-cación y mantenimiento de la adiccióna los opioides así como en programasde medicación para el tratamiento deldolor crónico. A pesar de que se ha uti-lizado la metadona con fines terapéuti-cos durante casi 50 años, los detallesacerca de sus características farma-cocinéticas están incompletos. Comoconsecuencia, los regímenes para lametadona son a menudo empíricos, latitulación de dosis se utiliza según larespuesta clínica. Aparentemente, laenzima CYP 3A4 metaboliza la meta-dona extensivamente, y la enzima CYP2D6 lo hace de manera secundaria. Lametadona es un leve inhibidor in vitrode la CYP 2D6, lo que explica sucapacidad de aumentar la concen-tración de plasma de la desipramina.También ha bloqueado la oxidación dela nifedipina, una ruta CYP 3A4 invitro, pero no se cuenta con reportesde casos en que la metadona inhiba los

sustratos de la CYP 3A4. La fluvoxam-ina, de un modo mucho más potenteque la fluoxetina, aumentó la concen-tración de la metadona en plasmacuando se añadió a la terapia crónica.Por lo tanto, cualquier inhibidor de laCYP 3A4 debe utilizarse con precau-ción en pacientes tratados con meta-dona. La Tabla 35 enlista interaccionesseleccionadas de la metadona.

ConclusionesLos médicos clínicos necesitan

mantenerse alerta sobre posiblesinteracciones en pacientes que uti-lizan varios medicamentos. Muchasinteracciones entre medicamentospueden causar efectos sutiles que nose reconocen clínicamente. La may-oría de las interacciones entremedicamentos no resultan una ame-naza para la vida. Sin embargo, algu-nas interacciones causan efectossecundarios que intervienen en lac o n f o rmidad del paciente, o causanuna disminución en la eficacia de losmedicamentos. Sin importar sus con-secuencias, las interacciones medica-mentosas re p resentan una pre o c u-pación de salud pública muy impor-tante. Los problemas que surg e ndurante la terapia con medicamentos,que podrían prevenirse, aumentan loscostos médicos en casi $100 mil mil-lones de dólares al año, y apro x i-madamente un 20% de dichos costosadicionales se atribuyen a interac-ciones medicamentosas.

Gran parte del énfasis que se hace eninteracciones entre medicamentos secentra en el sistema CYP. Los des-cubrimientos que involucran la uniónde proteínas de suero y la disposiciónde medicamentos extrahepáticos enfa-tizan la importancia de otros factorescomo determinantes de las concentra-ciones en plasma de los medicamentosse subestima en. Por ejemplo, el suerode glicoproteína ácido 1-A, una proteí-na de suero al que se unen los medica-mentos, fluctúa en difere n t e strastornos: resulta alta en trastornosde depresión, artritis y trastorn o sautoinmunes. Estos altos niveles alter-an la disposición y las acciones demedicamentos muy unidos, tales comolos ATC y las ISRS. Se ha descubiertoque los pulmones funcionan comodepósito para medicamentos con altaafinidad por el transportador de sero-tonina. Otro agente podría desplazarun antidepresivo que se ha acumulado

en los pulmones resultado en unaumento en las concentraciones deplasma y una posible toxicidad.

Ninguna discusión acerca de interacciones entre medicamentos psicotrópicos podría incluirlo todo. Elconocimiento con el que se cuentaactualmente sobre las variables quecontribuyen a la farmacocinética y a lafarmacogenética de los medicamentoses incompleta, y no es posible predeciro regular las interacciones con absolu-ta certeza. Los medicamentos que seconocen como potentes inhibidores de enzimas pueden no producir unainteracción prevista, mientras que unmedicamento supuestamente “limpio”puede causar una interacción fatal.Diariamente surge nueva información.Ser recomienda al lector que comple-mente este artículo con otras fuentes yque se familiarice con interaccionesentre medicamentos enlistadas en lashojas de información de los productosque se encuentran en el empaque decada medicamento que prescriban. PSI

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Tabla 1Recientes descubrimientos relevantes de las interacciones entre medicamentos psciotrópicosRecientes descubrimientos/información nueva ComentarioIntroducción del modafinil, la oxcarbazepina, Ver tablas 17, 22, y 32y la ziprasidonaIntroducción de la rivastigmina Bajo potencial de interacciones medicamentosas; aparentemento no tiene

ninguna interacción P450.Se agregó una advertencia al respecto en La tioridazina está contraindicada con algunos medicamentos que son el etiquetado de la tioridazina inhibidores CYPEl inhibidor COX-2 (celecoxib) también aumenta Es necesario la vigilancia del monitoreo del litio para la mayoria de los MAISEla concentración de litioPotente inhibición de la CYP2D6 por medio del Mayor documentación sobre la complejidad de los efectos metabólicos metabolito principal del metabolito del haloperidol del haloperidol y se requiere de monitoreo con este medicamentoLa vía de glucuronidación de la olanzapina está No existe documentación de las multiples interacciones de los inhibidores de sujeta a la inhibición producida por la probenecida la proteasaen voluntariosEl ritonavir inhibe el metabolismo del zolpidem Mayor documentación de las múltiples interacciones de los inhibidores y el triazolam de proteasaSe han retirado del mercado tres medicamentos con Existen alternatives terapéuticascardiotoxicidad potencial en sus interacciones (cisaprida, astemizol, terfenadina)DeVane CL, Nemeroff CB. Psiquiatría y Salud Integral. Vol 1. Num 2. 2001

Nombre genérico Nombre comercia de EEUUlAntidepresivosFluoxetina ProzacParoxetina PaxilSertralina ZoloftFluvoxamina LuvoxCitalopram CelexaDesipramina Norpramina y otrasImipramina Tofranil y otrasNortriptilina PamelorDoxepina Sinequan y otrasClomipramina AnafranilFenelzina NardilTranilcipromina ParnateBupropión WellbutrinVenlafaxina EffexorNefazodona SerzoneMirtazapina RemeronAmitriptilina ElavilTrimipramina Surmontil Agentes estabilizadores del estado de ánimoCarbamazepina TegretolValproato Depakote, DepakeneLamotrigina LamictalGabapentina NeurontinTopiramato TopamaxOxcarbazepina TrileptalPsicoestimulantesMetilfenidato RitalinDextroanfetamina Dexedrin y otrasPemolina CylertSales de anfetamina AdderallModafinil Rovigal

EEUU=Los Estados Unidos.


Nombre genérico Nombre comercial de EEUUAgentes Anti Ansiedad / HipnóticosAlprazolam XanaxDiacepam ValiumClorodiacepóxido LibriumBuspirona BuSparLoracepam AtivanTriazolam HalcionClonacepam KlonopinZolpidem AmbienZaleplon SonataAntipsicóticosMesoridazina SerentilTioridazina MellarilMolindona MobanClorpromacina ThorazineTiothixeno NavaneHaloperidol HaldolClozapina ClozarilOlanzapina ZyprexaQuetiapina SeroquelRisperidona RisperdalZiprasidona GeodoneInhibidores de la colinesterasaTacrina CognexDonepezil AriceptRivastigmina ExeloxAgentes anorécticos/Anti-obesidadFentermina IonaminSibutramina MeridiaOrlistat XenicalAgentes DesintoxificantesMetadona Dolophine

Tabla 2Principales medicamentos psicotrópicas ordenados por nombre genérico y nombre comercial

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Tabla 3Medicamentos seleccionadas con metabolismo oxidativo asociado con enzimas P450CYP enzima Sustratos1A2 Acetaminofén,* amitriptilina,* cafeína, clomipramina,* clozapina,* ciclobenzaprina, estradiol, fluvoxamina, haloperidol,*

imipramina,* naproxeno,* olanzapina,* ondansetron, fenacetina, propafenona,* propanolol,* R-warfarina, tacrina, teofilina,* verapamilo,*

2C9 Dapsona, diclofenaco, fluvastatina, glipizida, ibuprofeno, indometacino, irbesartan, losartan,* naproxeno, piroxicam, S-warfarina, rosiglitazona, tamoxifeno, tenoxicam, tolbutamida

2C19 Amitriptilina,* citalopram,* clomipramina,* ciclofosfamida, diacepam,* imipramina,* indometacina, mefenitoína, moclobemida, omeprazol, fenitoína, propanolol,* tolbutamida

2D6 Alprenolol, amitriptilina,* anfetamina, carvedilol, clorfeniramina, clomipramina,* codeína,* desipramina,* dextrometor-fano,* encainida, fluoxetina,* haloperidol,* imipramina,* indoramin, metoprolol, nortriptilina, ondansetron,* oxicodona,paroxetina, perfenacina, propanolol,* propafenona,* risperidona, tamoxifeno, tioridazina, timolol, tramadol

3A4 Alfentanilo, alprazolam, amiodarona, antibióticos, atorvastatina, buspirona, carbamazepina, clorfeniramina, claritromici-na, codeína, colchicina, cortisol, ciclofosfamida,* ciclosporina, dextrometorfano, diacepam,* diltiazem, eritromicina, estra-diol, felodipina, haloperidol,* indinavir, lidocaína, lovastatina, macrolida, metadona,* metoprolol,* mexiliteno,* midazolam,nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nifedipina, nitrendipino, paclitaxel, pimozida, progesterona, propafenona,* quinidina,ritonavir, saquinavir, sertralina,* sildenafil,* simvastatina, tacrolimus, tamoxifeno, testosterona, timolol,* trazodona, triazolam,verapamilo,* vinblastina, zaleplon, zolpidem

*Se conoce que más de una enzima P450 participa en el metabolismo de estos medicamentos.CYP=citocromo P450.


Tabla 4Medicamentos seleccionadas con metabolismo conjugativo asociado con enzimas glucuronosiltransferasasUGT enzima Sustratos1A1 Buprenorfina, morfina, nalorfina, naltrexone1A3 Amitriptilina, clorpromacina, clozapina, ciproheptadina, doxepina, imipramina, loxapina, morfina, valproato1A4 Amitriptilina, clorpromacina, clozapina, ciproheptadina, doxepina, imipramina, lamotrigina, olanzapina2B7 Buprenorfina, codeína, dihidrocodeína, loracepam, morfina, oxazepam, temazepam, valproato

UGT=glucuronosiltransferasa.


Tabla 5Preguntas/Cuestiones que se deben considerar al momento de interpretar reportes de casos en los que se sospechan interacciones entre medicamentosFactores de los medicamentos1. Observe las dosis utilizadas para cada medicamento que participa en la interacción que se sospecha ocurre. ¿Se encontraban las dosis

utilizadas en el rango habitual para uso terapéutico o eran mayores a las dosis promedio?2. Si se reportaron concentraciones de plasma, ¿se administró el medicamento el tiempo suficiente para que se asumiera una concen-

tración en estado fijo? ¿Se tomaron las muestras oportunamente? ¿Se reportó algún metabolito activo en los resultados analíticos? ¿Se encuentran las concentraciones reportadas dentro del rango esperado para dosis habituales?

3. ¿Hubo varios medicamentos involucradas además de aquéllos que podrían interactuar?4. ¿Sería posible separar eventos adversos de un único medicamento de las consecuencias de una interacción de medicamentos?

Factores del paciente1. ¿Se describió a los pacientes como médicamente enfermos o inestables?2. ¿Sería posible asegurar el cumplimiento del régimen de dosis con pacientes internos o externos?3. ¿Resultan relevantes la edad, el género o los antecedentes étnicos para efectos inducidos por los medicamentos?4. ¿Hay otras sustancias relevantes como el alcohol, la nicotina, la cafeína o los estupefacientes?


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Tabla 6 Interacciones medicamentosas de los ATC

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónISRS Aumenta concentración de ATC; PD, FC, 1 Monitoreo de concentración ATC, disminuir dosis

posibilidad de aumento en efectos según sea necesarioterapéuticos y/o adversos

IMAO Reacción fatal posible FD, 1 Contraindicado en combinación, deje pasar 2 semanas después del uso de IMAO antes de administrar un ATC

Fenotiazinas, Concentración aumentada FC, 1 Monitoreo de la concentración en plasma, haloperidol de ATC puede haber inhibición metabólicaEpinefrina, aminas Efectos estimulantes aumentados FD, 1 Utilizar dosis menores de ATCsimpatomiméticasCimetidina, disulfiram, Concentración aumentada FC, 1, 2 Monitoreo concentración ATC metilfenidato, metadona de ATCverapamilo, quinidinaCarbamazepina, Concentración disminuida de ATC FC, 1 Monitoreo concentración ATC, es posible que barbituratos requiera un cambio de dosisValproato Aumento de la concentración FC, 1 Monitoreo de concentraciones

de valproatoAnticolinérgicos Aumento de eventos adversos, FD, 1 Disminuir las dosis según sea necesario

posible toxicidad

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas.FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética; ATC=antidepresivo tricíclico; ISRS=inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina; IMAO=inhibidor deoxidasa mono amina.


Tabla 7Antidepresivos más nuevos y citocromo P450 potencial inhibitorio de la enzimaMedicamento de enzima CYP: 1A2 2C 2D6 3A4Fluoxetina 0 ++ ++++ (++++) + (++)Sertralina 0 + (+) + + (+)Paroxetina 0 0 ++++ 0Fluvoxamina ++++ ++ 0 +++Citalopram 0 0 + 0Nefazodona 0 0 0 ++++Venlafaxina 0 0 0 (+) 0Bupropión 0 0 ++++ 0Mirtazapina 0 0 0 0

El efecto de un metabolito se muestra entre paréntesis. 0=desconocido o insignificante; +=leve y generalmente insignificante; ++=moderado y posiblemente significativo; +++=moderado y generalmente significativo; ++++=potente.CYP=citocromo P450.


Tabla 8Interacciones medicamentosas de los ISRSMedicamento Interacción Mecanismo/ Administración

fuente de informaciónAlprazolam Aumento en las concentraciones de FC, 1 Monitoreo de los efectos, puede

alprazolam en plasma al combinarlo con requerir dosis reducidas fluoxetina, fluvoxamina, y nefazodona de benzodiazepina

Tricíclico Es posible que haya aumento en plasma FC, 1, 2, 5 Monitoreo de concentración ATC; de la concentración de ATC con antidepresivos; reducir dosis si es necesariovaría con dosis de medicamento y de ISRS; no se han estudiado todas las combinaciones de medicamentos

Warfarina Aumento en la concentración de warfarina FD, FC, 1, 2 M o n i t o reo de tiempo de pro t rombina; con fluvoxamina; utilizar otros ISRS puede dosis reducida de fluvoxaminacausar síntomas hipoprotrombinémicos

IMAO Posible síndrome de serotonina FD, 2 ContraindicadoClozapina Aumento en la concentración de clozapina FC, 2 Monitoreo de la concentración

por fluvoxamina y otro ISRS de clozapina Triptófano L Posible síndrome de serotonina FD, 2 ContraindicadoFenitoína Aumento en la concentración de fenitoína; FC, 2, 5 Monitoreo de la concentración de

posible toxicidad documentada con fluoxetina; fenitoína; ajustar dosisposible con fluvoxamina, sertralina

Carbamazepina Aumento en la concentración de FC, 1, 2, 5 Monitoreo de la concentración carbamazepina con fluoxetina y fluvoxamina; de carbamazepina no se ha reportado que ocurra consistentemente

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Tabla 8 (continuído)Interacciones medicamentosas de los ISRSMedicamento Interacción Mecanismo/ Administración

fuente de informaciónTolbutamida Posible aumento de efectos hipoglicémicos; FC, 2 Monitoreo

reportado con sertralina pero no es significativo en los pacientes

Teofilina Aumento en la concentración de teofilina con FC, 2 Monitoreo de teofilina con tendencia concentración de fluvoxamina; ajustar dosis a reducirla según sea necesario

Cimetidina Aumento en las concentraciones de ISRS FC, 2 Monitoreo de efectos clínicosAntiarrítmicos de Aumento en la concentración antiarrítmica y FC, 5 Monitoreotipo 1C posibles efectos por causa de inhibidores CYP 2D6

(fluoxetina, paroxetina, sertralina en dosis altas)Betabloqueadores Aumento en la concentración e incrementa FC, 5 Utilizar menor dosis de

efectos con los metabolizados por la CYP 2D6 betabloqueador si es necesario(Tabla 3)

Codeína Metabolismo inhibido con morfina a causa FC, 1, 2 Utilizar diferente ISRS o cambiar el de inhibidores CYP 2D6 produciendo una tipo de agentesdisminución en el efecto analgésico

St. John’s wort Síndrome de serotonina debido a actividad FD, 2, 5 Aconsejar a los pacientes que dejen similar a la de IMAO; se reportó un caso de utilizar la St. John’s wort antes de

comenzar el uso de ISRS

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecido; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reporte de casos aislados;5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética.ISRS=inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina; CYP=citocromo P450; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa.


Tabla 9Interacciones medicamentosas del bupropión

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónIMAO Convulsiones, toxicidad aguda Desconocido, 4, 6 ContraindicadoDopa L Aumento de eventos adversos FD, 1 Úsese con precauciónMedicamentos que Aumento del riesgo de convulsiones FD, 2, 5 Úsese con extrema precaución; emplee dosis disminuyen el umbral de iniciales pequeñas e incrementos graduales convulsiones: teofilina, en la dosisneurolépticos, interrupción abrupta de la benzodiazepinaOrfenadrina, cimetidina, Aumento en la concentración del FC, 1, 5 Úsese con precauciónvalproato medicamento o del metabolitoCarbamazepina, Concentración reducida FC, 5 Cuidadoso monitoreo de los efectosfenobarbital, fenitoína del medicamentoRitonavir, efavirenz, Aumento potencial de la FC, 3, 5 Estos medicamentos antiretrovirales inhibeny nelfinavir concentración del bupropiran la CYP 2B6Sustratos CYP 2D6 Inhibición metabólica FC, 1, 5 Úsese con precaución y comience con

dosis bajas

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas, 6=estudios animales. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética.


Tabla 10Interacciones medicamentosas de la nefazodona

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónTriazolam, alprazolam Aumento en la concentración de la FC,1 Utilice dosis reducidas

benzodiazepina y de efectos clínicos de benzodiazepina IMAO Toxicidad FD, 2 ContraindicadoInhibidores de la Se espera que la nefazodona aumente las FC, 5 Monitoreo de marcadores proteasa (Tabla 3) concentraciones durante la terapia de HIV+ sustitutos; puede requerir

por la inhibición de la CYP 3A4 una dosis menor

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética.IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa; CYP=citocromo P450.


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Tabla 11Interacciones medicamentosas de la mirtazapina

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónIMAO Toxicidad FD, 2 ContraindicadaAlcohol Aumento de efectos secundarios FD, 2 Evitar combinaciónBenzodiazepinas Aumento de efectos secundarios FD, 2 Evitar combinación

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa.


Tabla 12Interacciones medicamentosas de la venlafaxina

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónIMAO Toxicidad FD, 2 ContraindicadaHaloperidol Aumento en la concentración FC, 2 Significación desconocida, monitoreo y

de haloperidol ajuste de dosis en caso de que sea necesario

Cimetidina Aumento en la concentración FC, 2 No es necesario ajuste de dosisde venlafaxina

Risperidona Aumento de ripseridona pero no de FC, 2 Ajuste de dosis insólitoconcentración de metabolitos

Difenhidramina Aumento de concentración de FC, 1 Monitoreo y ajustela venlafaxina

Indinavir Disminución de la concentración FC, 1 Monitoreo, no se ha establecido del inhibidor de proteasa significancia clínica.

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa.


Tabla 13Interacciones medicamentosas de la St. John’s wort

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónISRS Síntomas de leve síndrome de serotonina PD, 2 Interrumpir ambos agentes, monitoreo

para resolución del síntomaDigoxina Disminución en la concentración PK, 1 Aumento en el monitoreo de digoxina

de la digoxina Indinavir (como otros Disminución en la concentración PK, 1 Aumento en el monitoreo de efectosinhibidores de proteasa) de indinavir antiviralesCiclosporina Disminución de la concentración PK, 2 Se requiere de un mayor monitoreo

y rechazo a trasplantesWarfarina Casos múltiples de índices de PK, 2 Interrumpir SJW y monitoreo de índices

sangrado alterados de sangradoAnticonceptivos orales Disminución de su eficacia (punto de PK, 2 Evitar su uso o utilizar un método

equilibrio del sangrado) anticonceptivo secundarioTeofilina Disminución en la concentración PK, 2 Es posible que requiera aumento

en la dosisAlprazolam Disminución en la concentración PK, 1 Es posible que requiera aumento

en la dosisSustratos CYP 3A4 Disminución potencial de los efectos PK, 5 Es posible que requiera aumento (ver Table 3) en la dosis

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacciones farmacodinámicas; FC=interacciones farmacocinética; ATC=antidepresivo tricíclico; ISRS=inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina;IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa.


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Tabla 14Interacciones medicamentosas de los IMAO

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónMeperidina Reacción seria y potencialmente fatal FD, 1 La combinación está contraindicada

similar al síndrome de serotonina Aminas s i m p a t o m i m é t i c a s, Aumento en la presión sanguínea, FD, 1 Contraindicadafenilefrina, epinefrina, posible crisis hipertensivan o repinefrina, o isopro t e renol; alimentos ricos en tiraminaATC Posible reacción fatal FD, 1, 2 ContraindicadaTriptófano L Posible síndrome de serotonina FD, 1, 2 ContraindicadaSt. John’s wort Posible síndrome de serotonina FD, 4, 5 Evitar la combinación

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; PK=interacción farmacocinética; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa; ATC=antidepresivos tricílicos.


Tabla 15Interacciones medicamentosas del litio

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónTopiramato Disminución transitoria del litio FC, 1 Monitoreo de concentración de litioDiuréticos Tiazida Aumento de la concentración de litio, FC, 1 Evitar cuando sea posible;

reducir dosis según sea necesario monitoreo del litioDiuréticos del Concentraciones aumentadas FC, 1 Evitar cuando sea posible, monitoreo de asa (furosemida) o disminuidas concentraciones de litio, modifique las

dosis según sea necesarioDiuréticos osmóticos Disminución en las concentraciones de litio FC, 1 Evítese cuando sea posible; monitoreo (manitol, urea) de la concentración de litio, modifique

las dosis según sea necesarioAcetazolamida Disminución en las concentraciones de litio FC, 1 Monitoreo y ajuste de las dosis de litioDiuréticos ahorradores de Disminución de las concentraciones de litio FC, 1 Monitoreo y ajuste de dosis de litiopotasio (amilorida, espironolactona)Metilxantinas Disminución de las concentraciones de litio FC, 1 Monitoreo y ajuste de las dosis de litio(cafeína, teofilina)Bicarbonato de sodio Disminución de las concentraciones de litio FC, 1 Monitoreo y ajuste de las dosis de litioMAISE-(indometacina, Aumento de las concentraciones de litio FC, 1 Utilice menor dosis de litio; ibuprofeno, diclofenaco, considere utilizar aspirina o sulindacnaproxeno, ácido mefenámico, piroxicam, ketorolac, celecoxib)Inhibidores EAC Aumento de las concentraciones FD, FC, 1, 2 Utilice menor dosis de litio; monitoreo

de litio; se ha reportado toxicidadValgoitan Aumento de las concentraciones de litio FC, 2 Monitoreo y ajuste de dosis de litioBloqueadores del canal Cambios impredecibles en la FC, 2 Se requiere atención; monitoreode calcio (verapamilo, concentración, aumento o disminucióndiltiazem, nifedipina)Haloperidol Se ha reportado neurotoxicidad FD A menudo se utilizan juntos

en algunos casos de un modo seguro

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa; MAISE=medicamentos antiinflamatorios sin esteroides; E A C=enzima angiotensina-convertina.


Tabla 16Interacciones medicamentosas de la carbamazepina

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónEritromicina Aumenta la concentración de FC (inhibición de Utilice antibióticos que no causan

la carbamazepina la CYP 3A4), 1 interacción o reduzca la dosis de carbamazepina

Allopurinol Aumenta la concentración de FC, 1 Evite la combinación o reduzca la dosis la carbamazepina de carbamazepina

Cimetidina Aumenta la concentración de FC, 1 Evite la combinación o reduzca la dosis la carbamazepina de carbamazepina

Propoxifeno Aumenta la concentración de FC, 2 Evite la combinación o reduzca la dosis la carbamazepina de carbamazepina

Anticonceptivos orales Disminuye el efecto anticonceptivo FC, 1 Utilizar otros medios anticonceptivos Valproato Disminución en la concentración del FC, 1 Monitoreo; ajuste de dosis

valproato; aumento inconsistente en la concentración de carbamazepina

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Tabla 16 (continuído)Mecanismo/fuente

Medicamento Interacción de información AdministraciónFenobarbital, fenitoína Disminución de la concentración FC, 1 Monitoreo; ajuste de dosis

de carbamazepina Warfarina Disminución de la concentración de FC, 1 Monitoreo del tiempo de la protrombina;

la warfarina ajustar la dosis según sea necesarioHaloperidol Disminución la FC, 1 Monitoreo; ajuste de dosis

concentración antipsicóticaFluoxetina, fluvoxamina Aumento en la concentración de FC, 1, 2, 5 Monitoreo de la concentración

carbamazepina; reportes inconsistentes con ISRS

Verapamilo, diltiazem Aumento en la concentración de FC, 2 Monitoreo de efectos clínicos; ajuste las carbamazepina; efectos disminuidos dosis según sea necesariode bloqueadores del canal

Clozapina Disminución de la concentración de FD, FC, 2, 5 Monitoreo de efectos; evítese debido a clozapina del calcio toxicidad potencial combinada de la

médula ósea Lamotrigina Aumento en la concentración del FC, 2 Monitoreo y disminución de la dosis de

metabolito de la carbamazepina; carbamazepina si es necesariolos reportes son inconsistentes; la carbamazepina no produce efectos sobre la lamotrigina

Gabapentina No hay interacción de ningún — —medicamento sobre el otro

Toronja Aumento en la concentración FC, 1 Monitoreo y disminución de la dosis de de carbamazepina carbamazepina si es necesario

Tipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética; IMAO=inhibidor de monoamina oxidasa; ISRS=inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina.


Tabla 17Interacciones medicamentosas de la oxcarbazepinaMedicamento Mecanismo/ Interacción Fuente de información AdministraciónCarbamazepina Disminución del metabolismo FC, 1 Inducción del metabolito activo de la

oxcarbazepina a causa de la carbazepina; puede requerir ajuste de dosis

Cimetidina Ninguno FC, 1 No se requiere ajuste en la dosisAnticonceptivos orales Disminución significativa en la — Podría ser necesaria una forma adicional

concentración de anticonceptivos de anticonceptivo o aumentar su dosisEritromicina Ninguno FC Hay poca documentación,

monitoreo de efectosFosfenitoína Disminución de la concentración de FC, 1 Monitoreo de la toxicidad de la fenitoína;

oxcarbazepina, aumento en la podría requerirse de una disminución en concentración de fenitoína la dosis de fenitoína

Lamotrigina Disminución en la concentración FC, 2 Inducción de enzimas por monitoreo de de lamotrigina la oxcarbazepina; podría requerir

aumento o disminución de las dosis de lamotrigina si se retira la oxcarbazepina

Ácido valpróico Aumento en la concentración del FC, 2 Monitoreo y puede requerir la medicamento valproico libre disminución de dosis de ácido valproico


Tabla 18Interacciones medicamentosas del valproato

Mecanismo/fuente Medicamento Interacción de información AdministraciónFenobarbital Aumento en la concentración FC, 1 Reducción de dosis de fenobarbital

de fenobarbital Antiácidos Aumenta la concentración de valproato FC, 1 Monitoreo de la concentración; hidróxidos Mg/Al reducir dosisCarbamazepina Disminución de la concentración de FC, 1 Monitoreo de concentraciones;

valproato y posible aumento del ajustar dosis metabolito de la carbamazepina

Aspirina, naproxeno Aumento de las concentraciones FC, 2 Evite el uso de salicilatos u otros l i b res de valproato medicamentos unidos a la albúmina del plasma

Lamotrigina Aumento de la concentración de FC, 2 Monitoreo de concentraciones y efectoslamotrigina; se ha reportado disminución en las concentraciones de valproato

Clonacepam Aumento en la sedación FD, 2 Úsese con precauciónGabapentina No hay efecto de ningún — No se requiere ajuste en la dosis

medicamento sobre el otroLoracepam Aumento del loracepam por inhibición FC, 2 Es posible que se requiera ajuste de

dosis de glucuronidaciónTipo de información: 1=estudios in vivo/bien establecidos; 2=varios reportes de casos y/o basados en compuestos relacionados; 3=estudios in vitro; 4=reportes de casos aisla-dos; 5=predicciones teóricas. FD=interacción farmacodinámica; FC=interacción farmacocinética.


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