ovarios poliquisticos genetica

Genética del síndrome de ovariospoliquísticos

P. Amato, J.-L. Simpson

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una enfermedad heterogénea. Las pruebasde que posee un componente genético se basan en la existencia de casos familiares. Lamayoría de estas pruebas demuestran una forma de transmisión autosómicadominante. En el SOP, la síntesis de esteroides se encuentra sobrerregulada en las célulasde la teca, lo que sugiere que la anomalía genética afecta a las vías de transducción delas señales que controlan la expresión de una familia de genes. Aunque se han propuestomuchos como candidatos, todavía no se ha identificado el gen o genes del SOP. Existenestudios de ligamiento y de asociación que implican a una región cercana al gen delreceptor de la insulina a nivel del cromosoma 19p13.3. Nuevos enfoques genéticos,como la tecnología de las microrredes, han confirmado sus buenas perspectivas enrelación con la fisiopatología del SOP.© 2006 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Genética; Hiperandrogenismo; Ovarios poliquísticos

Plan

¶ Introducción 1

¶ Fisiopatología 1

¶ Estudios familiares 2

¶ Genes candidatos 3CYP17 (citocromo P450 17-hidroxilasa/17, 20-desmolasa) 4CYP11A (enzima de separación de la cadenadel citocromo P450) 4CYP21 (citocromo P450 21-hidroxilasa) 4Receptor de los andrógenos 4«Globulina transportadora de hormonas sexuales» 4Receptor de la insulina 4Insulina 4Proteínas sustrato del receptor de la insulina 5Folistatina 5Calpaína-10 5Otros 5

¶ Conclusión 5

■ IntroducciónEl síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una

enfermedad endocrina que afecta al 5-10% de las muje-res en edad fértil. La conferencia de consenso de Rotter-dam de 2003 permitió llegar a la conclusión de que elSOP se debía a una disfunción de los ovarios, para cuyodiagnóstico se requerían dos de los tres criterios siguien-tes:• oligoovulación o anovulación;• hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia;• morfología poliquística de los ovarios.

También es necesario descartar otras etiologías comola hiperplasia congénita de las suprarrenales, los tumo-res secretores de andrógenos y la enfermedad de Cus-hing [1]. Las manifestaciones clínicas del SOP incluyenirregularidades menstruales, signos de hiperandroge-nismo y obesidad. La pubarquia precoz puede constituirel primer signo clínico reconocible del SOP [2]. Lahipersecreción de hormona luteinizante (LH) y laresistencia a la insulina son signos habituales del SOP.Éste se asocia a un riesgo incrementado de diabetesmellitus de tipo 2 (DM) y de accidentescardiovasculares [3-6]. Algunas secciones del presenteartículo recogerán elementos de revisiones propiasanteriores [7, 8].

■ FisiopatologíaAunque la fisiopatología subyacente al SOP sigue

siendo desconocida, la atención se ha centrado enanomalías primarias a nivel del eje hipotalámico-hipofisario, de la función ovárica y de la secreción yacción de la insulina. La hiperandrogenemia, la hiper-secreción de LH, la resistencia a la insulina y la hiperin-sulinemia compensadora son los signos biológicoshabituales del SOP.

La hiperandrogenemia puede traducirse en el desarro-llo de ovarios poliquísticos o incluso puede afectar a lafunción hipotalámico-hipofisaria. La hipersecreción deLH es un signo habitual de SOP. La LH desempeñaría elpapel de permitir la producción de andrógenos ováricos.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemiacompensadora asociada podrían ser factores clave en lafisiopatología del SOP. Alrededor del 50% de las mujeresportadoras de un SOP presenta resistencia a la insulina,porcentaje que difiere del resto de mujeres de la mismaedad y peso [9]. La insulina aumentaría la estimulación

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1Ginecología-Obstetricia

de la LH sobre la biosíntesis de los andrógenos a nivelde las células de la teca, a través de la sobrerregulaciónde genes que codifican para las enzimas de la síntesis deesteroides.

La hiperinsulinemia estimula directamente la secre-ción de andrógenos por el ovario y disminuye la tasade globulina transportadora de hormonas sexuales(SHBG), lo que implica el aumento de los andrógenosbiodisponibles. Los andrógenos pueden a su vez afectaral control hipotalámico de la secreción de las gonado-trofinas hipofisarias y también pueden servir de precur-sores de la aromatización periférica de estrógenos. Losfármacos de sensibilización a la insulina, como lametformina y las tiazolinedionas, actúan reduciendo lasconcentraciones de insulina, disminuyendo así laconcentración de andrógenos.

Las células de la teca, aisladas en fresco a partir deovarios de pacientes portadoras de SOP, muestran unaproducción aumentada de dehidroepiandrosterona(DHEA), de progesterona, de 17-hidroxiprogesterona yde androstenediona [10]. Esta actividad esteroidogé-nica aumentada se debe al incremento de la actividadde la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de la 17a-hidroxilasa/17,20-liasa [11, 12]. Los análisis medianteNorthern-Blot han revelado que los ácidos ribonucleicosmensajeros (ARNm) del citocromo P450 17- hidroxilasa/17,20-desmolasa (CYP17) y de la enzima de corte de lacadena lateral del citocromo P450 (CYPIIA) eran másabundantes en las células de la teca, en caso de SOP, queen las células de la teca normal. Además, experimentosde transfección indican que el promotor del CYP17 estáaumentado en las células de la teca en caso de SOP, encomparación con las células de la teca normal [13].

La sobrerregulación de la síntesis de esteroides en lascélulas de la teca en caso de SOP podría ser el resultadode una anomalía genética en estas células o de un factormetabólico recibido in vivo. Nelson et al [11] han mos-trado que, en caso de SOP, células de la teca mantenidaen cultivo largo presentaban una síntesis incrementadade esteroides, lo que sugiere que la sobrerregulación dela síntesis de esteroides es el resultado de una anomalíagenética, aunque no pueda excluirse un impacto meta-bólico persistente, establecido in vivo.

■ Estudios familiaresEn el SOP, la existencia de un componente genético

se basa en análisis de agrupaciones de casos familiares.La hiperandrogenemia familiar parece ser la caracterís-tica genética hereditaria más fuerte. Varios factoreshacen que el estudio de la genética del SOP resultedifícil. Por una parte, se asocia a infertilidad, lo quelimita la disponibilidad de árboles genealógicos extensospara análisis de ligamiento. Por otra parte, al ser unaenfermedad heterogénea [14], los estudios familiares nopueden compararse fácilmente debido al uso de criteriosdiagnósticos diferentes. Por último, todavía no se haidentificado de forma clara un fenotipo masculino deSOP.

A pesar de estos problemas, la mayoría de los estudiossugiere un rasgo hereditario dominante de débil pene-trancia y expresividad variable. Este modo hereditarioestaría de acuerdo con los signos clínicos variables delSOP. Sin embargo, no pueden excluirse una herenciapoligénica multifactorial o una heterogeneidad genética.El cuadro 1 resume los estudios familiares.

El primer estudio genético formal fue realizadopor Cooper et al [15], que estudiaron 18 pacientes consíndrome de Stein-Leventhal. La oligomenorrea, elhirsutismo y un aumento de tamaño de los ovarios seobservaban más a menudo en las hermanas de laspacientes con SOP que en las hermanas de las mujerescontrol. Además, el hirsutismo o la pilosidad eranmayores en los hombres de la misma familia.

En los años 1970, Givens et al pensaron en unatransmisión dominante del SOP ligada al cromosoma X.

Los criterios diagnósticos eran hirsutismo y ovariospoliquísticos o bilateralmente aumentados de volumen.En un primer artículo, Givens et al [16] describieron dosfamilias en las que estaban afectados muchos miembrosa lo largo de más de dos generaciones. En una de lasfamilias, las mujeres afectadas presentaban infarto demiocardio a los 50-60 años. En la mayor parte de losmiembros de la familia se hallaban acantosis nigricans(distrofia papilar y pigmentaria), resistencia a la insulinae hipertensión. Casi todas las personas eran afroameri-canas. En la tercera familia [17], varios hombres presen-taban interrupción de la maduración de laespermatogénesis. Sin contar los casos índice, Wilroy etal [18] establecieron que el 47% de las hijas de lasmujeres afectadas también lo estaba. Entre los descen-dientes de los hombres con una relación LH/hormonafoliculoestimulante (FSH) elevada, el 89% de las hijasestaba afectado. El hecho de que casi todas las hijas delos hombres afectados también lo estuviesen concuerdacon una transmisión dominante ligada al X.

En Gran Bretaña, Ferriman y Purdie [19] estudiaron381 pacientes con hirsutismo y/u oligomenorrea, y ungrupo de 179 mujeres sanas. Las tendencias familiareseran más marcadas entre las mujeres con hirsutismo ycon ovarios aumentados de tamaño. Entre 188 pacientescon hirsutismo y ovarios aumentados de tamaño,38 familiares de primer grado presentaban hirsutismo,30 oligomenorrea y 19 infertilidad. Entre 96 pacientescon hirsutismo y ovarios de tamaño normal, el númerode familiares de primer grado con los rasgos que acabande citarse era de 73, 15 y 10 respectivamente. En las179 pacientes «control», estos números eran de 7, 8 y 8.El porcentaje de calvos estaba significativamenteaumentado en los hombres que eran familiares demujeres con hirsutismo.

Estudios británicos posteriores han aportado informa-ciones suplementarias a favor de la transmisión heredi-taria del SOP, específicamente, de una transmisiónautosómica dominante. Hague et al [20] utilizaroncriterios ecográficos y el hiperandrogenismo o la hiper-secreción de LH para determinar la frecuencia del SOPen las familiares de las pacientes afectadas. Se encontróun SOP en 45 de las 52 hermanas de estas pacientes(87%) y en 24 de las 36 madres (67%). La frecuencia defamiliares afectadas fue considerablemente superior al50% que pronosticaría una transmisión autosómicadominante o dominante ligada al X, lo que planteadudas acerca de la especificidad de los criterios diagnós-ticos. Habría que pensar en mecanismos no mendelia-nos para explicar tal distorsión de la relación desegregación. Los criterios demasiado sensibles conduje-ron probablemente a diagnósticos falsamente positivos.

En estudios británicos posteriores, la frecuencia demiembros de una misma familia con SOP fue parecidaa la de la transmisión del 50% esperado para unatransmisión autosómica dominante. Carey et al [21]

realizaron estudios genéticos. Se estudiaron las familiaresde primer grado de diez pacientes. De las 62 personasestudiadas, 58 lo fueron mediante ecografía. De las58 mujeres con parentesco de primer grado, el 51%estaba afectado.

Lunde et al [22] realizaron estudios familiares enNoruega: utilizando el hirsutismo y la oligomenorreacomo criterios de inclusión, sólo encontraron un 6-15%de miembros de primer grado afectados en una mismafamilia. Norman et al [23] encontraron que, en 15 muje-res, muchas más personas emparentadas estaban afecta-das. Entre las hermanas, 11 de 15 (73%) presentabanovarios poliquísticos en la ecografía, 13 de 15 (87%)testosterona (T) elevada y 10 de 15 hiperinsulinemia.

En Estados Unidos, Legro et al [24] estudiaron80 pacientes diagnosticadas a partir de testosteronaelevada asociada a oligomenorrea (menos de seis mens-truaciones al año). El déficit no clásico de 21-hidroxilasa

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2 Ginecología-Obstetricia

quedaba excluido. A partir de la hiperandrogenemia,encontraron que 36 de las 80 hermanas (45%) estabanafectadas.

Govind et al [25] estudiaron 29 pacientes, y diezmujeres constituyeron un grupo control. Los criteriosdiagnósticos consistían en ovarios poliquísticos en laecografía con o sin signos clínicos o bioquímicos deSOP. El 61% de las mujeres con parentesco de primergrado estaba afectado y el 22% de los hombres conparentesco de primer grado desarrollaba de forma precoz(antes de la edad de 30 años) calvicie de tipo masculino.La prevalencia era mucho más elevada que en lasfamilias control. De un total de 71 hermanos y herma-nas de pacientes para el estudio del SOP, 39 (55%)estaban afectados, lo que es compatible con una trans-misión autosómica dominante.

Kahsar-Miller et al [26] estudiaron la frecuencia de laoligomenorrea y del hirsutismo o de una tasa elevada detestosterona en las mujeres con parentesco de primergrado en las familias de 93 pacientes que presentabanSOP. Se observó una tasa significativamente más elevadade SOP entre las mujeres que eran miembros de primergrado de una familia en comparación con la poblacióngeneral, lo que sugiere el componente genético de laenfermedad.

Se han observado gemelas afectadas de forma concor-dante [27, 28]. Sin embargo, se ha apreciado discordanciaincluso para gemelas monocigotas [29].

Utilizando una extensa base de datos genealógicoscon la intención de buscar un acontecimiento inicia-dor y de evaluar el grado de transmisibilidad del SOP,Ward et al [30] mostraron que el grado de parentesco enel seno de una población de SOP era cuatro veces mayorque el grado medio de parentesco en una amplia mues-tra elegida al azar en la misma base de datos.

■ Genes candidatosEl hecho de que numerosos genes presenten un perfil

de expresión modificado sugiere que la anomalía gené-tica del SOP afecta a las vías de transducción de la señal,que controla la expresión de una familia de genes,mucho más que la expresión anormal de un gen únicoque codifique para una sola enzima esteroidogénica.Según esta concepción, los estudios citogenéticos nohan conseguido evidenciar anomalías cariotípicascorrientes. Una aberración observada de forma cons-tante, caracterizada por un punto de ruptura específico,indicaría la localización de un gen causal.

Cuadro I.Resumen de los estudios genéticos familiares del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP).

Autor Criterios diagnósticos Frecuencia del rasgoespecífico evaluado

Hermanasafectadas(%)

Madresafectadas(%)

Conjunto demujeres de unamisma familiaafectadas enprimer grado(%)

Cooper et al Oligomenorrea, hirsutismo, ovariospoliquísticos (culdoscopia, histerosalpingo-grafía o resección cuneiforme periférica)

Oligomenorrea 9/19 (47%) 4/13 (31%)

Hirsutismo 14/24 (58%) 4/13 (31%)

Aumento de la tasade 17-cetosteroidesurinarios de 24 h

12/19 (63%) 2/7 (29%)

Ovarios aumentadosde tamaño

10/19 (57%) 0/7 (0%)

Givens et al Oligomenorrea, hirsutismo y ovarios poli-quísticos (exploración y cirugía)

Oligomenorrea 16/67 (24 )

Hirsutismo 28/54 (52%)

Ferrimany Purdie

Hirsutismo y/u oligomenorrrea (60% conovarios poliquísticos mediante histerosal-pingografía con contraste)

Hirsutismo 30/337 (9%) 32/284 (5%)

Oligomenorrea 32/337 (9%) 24/284 (8%)

Lunde et al Disfunción menstrual,hiperandrogenismo, obesidad, infertilidady ovarios poliquísticos (ecografía pélvica)

Hirsutismo 8/129 (6%) 17/132 (13%)

Oligomenorrea 19/129 (15%) 16/132 (12%)

Hague et al Irregularidades menstruales, hirsutismo,infertilidad, obesidad y ovarios poliquísticos(resección cuneiforme periférica)

Hirsutismo 28/107 (26%)

Oligomenorrea 19/107 (18%)

Carey et al Ovarios poliquísticos mediante ecografíapélvica

Ovarios poliquísticos(ecografía)

37/50 (74%)

Testosterona elevada 16/50 (32%)

Norman et al Andrógenos elevados, SHBG disminuida,ovarios poliquísticos (ecografía)

Ovarios poliquísticos(ecografía)

11/15 (73%) 1/1 (100%)

Testosterona o andros-tenediona aumentada

13/1s5 (87%) 1/5 (20%)

Hiperinsulinemia 10/15 (66%) 5/5 (100%)

Legro et al Testosterona elevada y oligomenorrea Hiperandrogenemia 36/80 (45%)

Govind et al Ovarios poliquísticos (ecografía) Ovarios poliquísticos 35/53 (66%) 15/29 (52%) 50/82 (61%)

Kahsar-Milleret al

Oligomenorrea e hirsutismoo testosterona elevada

SOP como se hadefinido

16/50 (32%) 19/78 (24%)

SHBG: Globulina transportadora de hormonas sexuales.

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Dado que las anomalías de la síntesis de esteroidesconstituyen un signo mayor del SOP, los científicos hanbuscado durante mucho tiempo un ligamiento o asocia-ciones entre el SOP y los diversos genes implicados enla vía de la biosíntesis de los andrógenos o en las víasmetabólicas en relación con la acción de la insulina. Elanálisis de ligamiento se utiliza para demostrar lacosegregación de una variante genética y de un locusmórbido. Los análisis de asociación evalúan si unavariante genética está asociada a un locus mórbido enuna población. Una prueba de desequilibrio de liga-miento (PDV) basada en la familia determina si losfamiliares heterocigotos para un alelo mórbido transmi-ten éste a sus hijos afectados con más frecuencia que elalelo no mórbido. Muchos estudios de ligamiento o deasociación de genes candidatos en el SOP han dadoresultados negativos [31-39]. Otros estudios que conduje-ron a resultados positivos y/o mixtos se discuten conmás detalle más adelante.

CYP17 (citocromo P450 17-hidroxilasa/17, 20-desmolasa)

Aunque estudios iniciales hayan sugerido la asocia-ción entre el citocromo CYP17, que codifica la17-hidroxilasa/17,20-liasa, y el SOP, estudios posterioresno han conseguido confirmar este resultado. Así, estegen no parece un gen candidato para el SOP [40-42].

CYP11A (enzima de separaciónde la cadena del citocromo P450)

Gharani et al [43] encontraron pruebas a favor de unligamiento poco importante entre el gen CYP11A, quecodifica la enzima de separación de la cadena lateral delcolesterol, y la hiperandrogenemia en las mujeresafectadas por SOP. Un estudio de asociación de97 mujeres con SOP demostró una intensa asociaciónentre el polimorfismo de la unidad repetitiva pentanu-cleotídica 5’ UTR del CYP11A y la concentración séricade testosterona total. Además de los inconvenientesantes mencionados, estos estudios antiguos son limita-dos, ya que no es posible realizar ajustes estadísticosapropiados para las pruebas múltiples.

En otro estudio que implicaba al CYP11A, se encon-tró asociación entre una unidad repetitiva pentanucleó-tida a nivel de -528 del gen CYPIIA y el SOP [44]. Sinembargo, otros estudios no han conseguido encontraruna asociación significativa entre el CYP11A y elSOP [34, 45]. Aunque modificaciones en el gen CYP11Ano puedan explicar fácilmente las modificaciones de laexpresión de las demás enzimas de la síntesis de esteroi-des, el locus sigue siendo un gen candidato potencial.

CYP21 (citocromo P450 21-hidroxilasa)El CYP21 codifica la 21-hidroxilasa, enzima responsa-

ble de la mayor parte de los casos de hiperplasia congé-nita de la suprarrenal (HCS). Estudios recientes hanencontrado una prevalencia significativa de mutacionesdel CYP21 en las mujeres con SOP con una respuestanormal de la 17-hidroxiprogesterona a la estimulaciónpor la adrenocorticotropina (ACTH). Ello replantearía eldiagnóstico diferencial entre SOP y HCS [46, 47].

Receptor de los andrógenosUrbanek et al [34] estudiaron 150 familias y no consi-

guieron evidenciar asociación entre el polimorfismo dela unidad repetitiva trinucleotídica (CAG) en el gen delreceptor de los andrógenos ligado al X y al SOP. Sinembargo, se ha demostrado que la longitud de esta cortaunidad repetitiva CAG es inversamente proporcional ala concentración de andrógenos [48].

Un estudio de 122 mujeres que presentaban SOPmostró una frecuencia significativamente más elevadade alelos CAG y de medios bialélicos más largos (más de

22 unidades repetitivas) en el exón 1 del receptor de losandrógenos en las mujeres que presentaban SOP, encomparación con las mujeres sanas [49]. Ibañez et al [50]

encontraron asociación entre el polimorfismo de launidad repetitiva CAG más corta del gen del receptor delos andrógenos y la pubertad precoz.

«Globulina transportadorade hormonas sexuales»

Hogenveen et al [51] identificaron polimorfismo en laregión codificadora de la SHBG, que codifica unamutación de falso sentido, en cuatro de las 482 mujeresque presentaban SOP, hirsutismo o disfunción ovárica.

Xita et al [52] mostraron una asociación entre elpolimorfismo (TAAAA) n de la SHBG y el SOP. Lasmujeres con SOP tenían una frecuencia significativa-mente más alta de alelos (TAAAA) n más largos (más deocho unidades repetitivas) que los de las mujeres sanas,que presentaban alelos más cortos (menos de ochounidades repetitivas) con una frecuencia alta.

Receptor de la insulinaMuchos estudios se han centrado en el receptor de la

insulina para investigar mutaciones mayores en lasecuencia del gen. Los resultados han sido negativos [53].Ello sugiere que, aunque una acción alterada de lainsulina forme parte integrante del SOP, el mecanismoimplica probablemente un objetivo más allá del receptorde la insulina.

Dunaif et al [54] descubrieron que alrededor del 50%de las mujeres con SOP presentaba fosforilación incre-mentada de una serina del receptor de la insulina en lascélulas musculares esqueléticas y en los fibroblastos. Demanera más reciente, un estudio ha demostrado que laautofosforilación de una tirosina del receptor de lainsulina estaba disminuida en los ovarios de mujeresque presentaban SOP [55]. Siegel et al [56] han descubiertoasociación entre un polimorfismo C/T de un úniconucleótido a nivel del dominio tirosina-cinasa del gendel receptor de la insulina y el SOP.

Dos estudios independientes encontraron ligamientoy asociación entre un marcador (D195884 a nivel del cr19p13.3) localizado cerca del gen del receptor de lainsulina y el SOP [34, 57]. El National Cooperative Pro-gram in Infertility Research ha dirigido estudios deligamiento y de asociación que utilizaban análisis deparejas de hermanos y hermanas y pruebas detransmisión/desequilibrio para evaluar numerosos genescandidatos en una cohorte de familias caucásicas. Eneste estudio, se hallaron pruebas de ligamiento y deasociación con una región localizada en el cromosoma19p13.3. La prueba de ligamiento más intensa era anivel del marcador D195884.

El estudio Heritage Family encontró pruebas para unligamiento estadísticamente significativa entre unaregión del cromosoma 19p13.3 y la concentración deandrógenos en caucásicos, lo que ha aportado unaprueba suplementaria del importante papel de la regiónsituada a nivel del cromosoma 19p13.3 en el SOP [58].Todavía queda por identificar el gen putativo del SOP deesta región, aunque estos datos sugieren una probableimplicación de los genes de dicha región en los meca-nismos de transducción de la señal que conduce a unaexpresión modificada de una familia de genes implica-dos en la síntesis de esteroides y/o la acción de lainsulina.

InsulinaWaterworth et al [59] encontraron una intensa liga-

miento y una asociación entre el alelo de clase III anivel de los VNTR 5’ del gen de la insulina (VNTR, devariable number tandem repeats, unidades repetitivas entándem en número variable), en la región 5’ del gen dela insulina y el SOP.



Sin embargo, en un estudio más significativo, Urba-nek et al [34]no hallaron pruebas de ligamiento entre elgen de la insulina y el SOP, ni asociación alguna entreel alelo de clase III de los VNTR de la insulina y lahiperandrogenemia. Vankova et al [60] tampoco encon-traron asociación entre el polimorfismo del INS VNTR yel SOP.

Proteínas sustrato del receptorde la insulina

Un estudio de El Mkadem et al [61] reveló una asocia-ción entre la variante Gly972Arg IRS-1 y las variantesGly1057Asp IRS-2, y la resistencia a la insulina en lasmujeres con SOP.

Ehrmann et al [62] no encontraron asociación entreIRS-1 y el SOP. Sin embargo, el polimorfismo IRS-2 Gly/Gly estaba asociado a concentraciones de glucosasanguínea más elevadas en las mujeres no diabéticascaucásicas o afroamericanas que presentaban un SOP.

Ibañez et al [63] hallaron una frecuencia aumentada dela variante G972R del gen del IRS-1 en las chicas conpubertad precoz.

FolistatinaUn estudio inicial de 39 parejas de hermanos y

hermanas demostró una relación estadísticamentesignificativa con la folistatina [33]. Sin embargo, estudiosposteriores más significativos y análisis más detalladosde la secuencia del gen de la folistatina no han demos-trado una relación significativa [64].

Calpaína-10La calpaína-10 es una cisteína proteasa asociada a

susceptibilidad hacia la diabetes de tipo 2. En unestudio reciente, el haplotipo 112/121 estaba asociado atasas de insulina más elevadas en las mujeres afroame-ricanas y a un riesgo aumentado de SOP tanto en lasmujeres afroamericanas como en las mujeresblancas [65].

Gonzalez et al [66, 67] han mostrado asociación delalelo UCSNP-44 del CAPN10 y del SOP en una pobla-ción de mujeres españolas. Sin embargo, Hadad et al [68]

no han hallado asociación entre una variación del genCAPN10 y el SOP.

OtrosRecientemente, se han asociado al SOP polimorfismos

en el TNF-R (receptor del factor de necrosis tumoral) [69]

y el PPARq (receptor gamma de los peroxisomas acti-vado por proliferación) [70, 71].

Por otra parte, un análisis mediante microrredes haidentificado los genes con sobreexpresión en las célulasde la teca de las pacientes con SOP, en comparación conlas células de la teca normal. Entre estos genes figuranlos de la aldehído deshidrogenasa 6, de la retinoldeshidrogenasa 2 y del factor de transcripciónGATA6 [72].

■ ConclusiónExisten pruebas de una causa genética subyacente al

SOP, que se basan en el análisis de agrupaciones decasos familiares. La mayoría de los estudios concuerdacon un perfil de transmisión autosómica dominante. Sinembargo, presentan dificultades en relación con elpequeño número de casos, los errores de análisis esta-dístico y las diferencias de criterios diagnósticos, lo queconstituye una consecuencia inevitable de la heteroge-neidad de esta enfermedad. No obstante, los datosconcuerdan con el concepto según el cual un gen o, demanera más probable, varios genes predisponen a lasusceptibilidad al SOP. Los datos sugieren que el SOP sedesarrolla como consecuencia de una anomalía genética

mayor en la producción de los andrógenos ováricos, deforma conjunta con factores ambientales u otros facto-res causantes de hiperinsulinemia.

Los estudios de ligamiento y de asociación implicanen especial a una región del cromosoma 19p13.3,cercana al gen del receptor de la insulina. El presuntogen del SOP de esta región todavía no se ha identifi-cado, aunque probablemente está implicado en losmecanismos de transducción de la señal que lleva a unaexpresión modificada de un conjunto de genes queinteresan la síntesis de esteroides y la acción de lainsulina. Estudios posteriores que utilizan enfoques degenética molecular son prometedores a la hora dedilucidar la fisiopatología del SOP.

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“ Puntos esenciales

Existen pruebas a favor de una base genética delSOP. Probablemente es poligénico ymultifactorial.La síntesis de esteroides se encuentrasobrerregulada en las células de la teca de laspacientes con SOP.Diversos estudios de ligamiento y de asociaciónimplican a una región del cromosoma 19p13.3

“ Calendariode investigaciones

• Identificación del gen o de los genespresuntamente implicados en el SOP.• Valor de los fármacos que producensensibilización a la insulina como tratamiento delSOP.• Efectos de los factores ambientales sobre laexpresión de la enfermedad.



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P. Amato (MD).J.-L. Simpson (MD).Department of obstetrics and gynecology, Baylor college of medicine, 6550 Fannin, Suite 901A, Houston, TX 77030, États-Unis.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Amato P., Simpson J.-L. Génétique du syndrome desovaires polykystiques. EMC (Elsevier SAS, Paris), Gynécologie, 140-A-20, 2006.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)Título del artículo: Génétique du syndrome des ovaires polykystiques

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