otras vías admin antimicrobianos e monte_mar15

Unidad de AF a Pacientes Externos (UFPE)Servicio de Farmacia

Hospital Universitario y Politécnico La [email protected]

@emiliomonteb

Emilio Monte Boquet

Formas “especiales” (no

convencionales) de

administracion de los

antimicrobianos

Valencia, 27 de marzo de 2015

Vías “convencionales” vs “no convencionales”

¿Sistémicas vs locales?

¿Oral vs el resto?

¿Oral/Parenteral vs el resto?

¿Las que no necesitan dispositivos especiales vs las que sí los necesitan?

¿Las que se usan con más frecuencia vs el resto?

¿Las que se implican más riesgos vs el resto?

¿Las más costosas vs las más económicas?

Vías “convencionales” = Sistémicas de uso habitual (oral, IV, IM, SC)

DOSISPRESCRITA

INTENSIDAD DEL EFECTO

DOSISADMINISTRADA

CONCENTRACIÓNEN BIOFASE

• Cumplimiento• Errores de medicación

• Biodisponibilidad (rapidez, magnitud)• Talla, peso, composición corporal• Distribución líquidos corporales• Unión en plasma y tejidos• Velocidad de eliminación

• Interacción fármaco-receptor• Estado funcional• Efectos de placebo

Variables fisiológicas Factores patológicos Factores genéticos Interacciones Aparición de tolerancia

Las vías “convencionales”…

Farmacocinética

Farmacodinamia


Indices farmacodinámicos que definen la efectividad de los antimicrobianos


Llegar en cantidades suficientes

Permanecer el tiempo suficiente

EFICACIA

• ¿Qué dosis administrar para alcanzar concentraciones eficaces en el foco infeccioso?

• ¿Cual es la vía de administración más adecuada?

• ¿Qué intervalo de tiempo entre dosis es el más adecuado para no perder efectividad?

• ¿La dosis y el intervalo seleccionados son compatibles con una administración segura del antimicrobiano?

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS


Paso a órganos y tejidosCirculación sanguíneaDISTRIBUCIÓN

• Condiciona las concentraciones que alcanza cada fármaco en los tejidos

- Biofase- Situaciones especiales

* Infecciones localizadas (ej. SNC)* Embarazo* Lactancia

• Depende de

- Características FQ del fármaco (Pm, liposolubilidad, carácter ácido/básico...)- Flujo sanguíneo de los órganos- Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares


En el tratamiento de infecciones localizadas

No siempre es posible alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar de la infección

La administración sistémica implica que se alcancen concentraciones elevadas en otros órganos y tejidos del organismo, pudiendo dar lugar a efectos secundarios importantes (ej. nefrotoxicidad por aminoglucósidos)

Vías “no convencionales”

Las vías “no convencionales”…

- Inhalatoria

- Cerebroespinal

- Impregnación de cuerpos extraños

Vía inhalatoria

Objetivo alcanzar concentraciones de antimicrobiano elevadas en el foco de infección y bajas a nivel sistémico

J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013

Problema complejidad (muchos factores a considerar)

Tipo de paciente (adulto, niño, adolescente…) Tipo de infección Localización de la infección en el árbol respiratorio

• Vías aéreas, alveolos• Intracelular, extracelular

Estadío de la enfermedad• Gérmenes Gram(-) / Gram(+)• Gérmenes mucoides / no mucoides• Gérmenes planctónicos / organizados en biofilms

Tipo de antibiótico (concentración-dependiente o tiempo-dependiente) Objetivo terapéutico

• Erradicar la infección• Controlar una infección crónica• Tratar o prevenir una exacerbación pulmonar

Lugar de administración• Tratamiento crónico domiciliario• Tratamiento agudo a un paciente intubado en UCI

Costes

Vía inhalatoria

PATÓGENOS HABITUALES EN FQ

Vía inhalatoria

P.A. Flume, D.R. VanDevanter, Clinical applications of pulmonary delivery of antibiotics, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2014.10.009

CEPAS PLANCTÓNICAS NO MUCOIDES BIOFILMS (FENOTIPO MUCOIDE)

ANTICUERPOS ANTIPSEUDOMONAS

EVOLUCIÓN DE LAS INFECCIONES POR P. aeruginosa en FQ

Vía inhalatoria

ÁREAS DE UTILIDAD EN PRÁCTICA CLINICAVía inhalatoria

FQ

• Profilaxis• Infecciones tempranas por P. aeruginosa• Infecciones crónicas por P. aeruginosa

Infecciones crónicas en bronquiectasias no FQ

Exacerbaciones agudas en EPOC

Neumonía asociada a ventilación

Infecciones por micobacterias tuberculosas y no tuberculosas

Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos

ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VIA INHALATORIAVía inhalatoria

Tobramicina, colistina, aztreonam

• Disponibles comercialmente• Indicados solamente en FQ

Otros

• Betalactámicos: ceftacidima, ampicilina, ampicilina/sulbactam, cefotaxima, imipenem/cilastatina, carbenicilina, oxacilina, ticarcilina, amoxicilina, meropenem, penicilina

• Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina• Fosfomicina• Vancomicina• Aminoglucósidos: gentamicina, amikacina

ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VIA INHALATORIAVía inhalatoria


Vía inhalatoria

PUNTOS CRITICOS DE LA VIA INHALATORIAVía inhalatoria

Dispositivo

Tamaño de partícula• 1-5μm: alveolos• 5-10μm: VR altas

Velocidad de inhalaciónCaracterísticas de la molécula

• pH: 7±0,5• Osmolaridad: 150-550 mOsm/Kg

Paciente

Flujo inspiratorioVolumen corriente o tidal

Frecuencia respiratoriaTiempo de apnea voluntario

Anatomía vías respiratorias altasObstrucción vías bajas

Habilidades físicas y cognitivasEdad

Interacción paciente-dispositivo

Adherencia al tratamientoErrores de preparaciónErrores de utilización

Limpieza y mantenimiento

VARIABILIDAD

Vía inhalatoria

La importancia del TAMAÑO de partícula

Vía inhalatoria

Es CLAVE la interacción fármaco-dispositivo

No se puede administrar cualquier antimicrobiano en cualquier dispositivo

No se puede administrar en inhaladores de polvo seco “tradicionales” por la limitación de dosis (μg)

Nebulizadores transforman los medicamentos líquidos en una niebla y con ellos es posible administrar gran variedad de fármacos a elevadas dosis

• Distintos tipos: de chorro o jet, ultrasónicos, de membrana

Inhaladores de polvo seco de última generación (Podhaler®)

Importantes diferencias

Vía inhalatoria

Nebulizadores

Vía inhalatoria

Nebulizadores tipo jet Pari LC® Plus

Vía inhalatoria

Nebulizadores de malla vibratoria eFlow®Rapid

Vía inhalatoria

Nebulizadores de malla vibratoria iNeb®

• ↓ dosis nominal

• ↓ variabilidad en la fracción de dosis depositada

• ↓ variabilidad en Cplasma y Cesputo

• ↓ tiempo de administración

• Facilidad de uso

• Fácilmente transportable

• No necesita conservar refrigerado

• No requiere limpieza exhaustiva ni desinfección

• Dispositivo mecánico, no necesita una fuente de alimentación externa ni piezas electrónicas

• Es percibido por los pacientes como un sistema más conveniente y satisfactorio

Previsible impacto positivo sobre la adherencia del paciente al tto.

Vía inhalatoria

Inhalador de polvo seco Podhaler®

Vía inhalatoria


Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

Vía inhalatoria


Vía inhalatoria


TIP (T-326 Inhaler)1

TOBI® (PARI-LC® Plus)2

Depósito

Pulmón 34,2% 9,2%

Orofaringe 43,6% 16,0%

Dispositivo 21,7% 43,5%

Espirado 0,2% 28,3%

Variabilidad entre sujetos 17% 24%

1. Newhouse MT, et al. Chest. 2003 ;124:360-366.

2. Challoner PB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:A83.

Vía inhalatoria


Geller DE et al. Pediatr Pulmonol 2007; 42(4):307-13

La inhalación de tobramicina polvo seco con el dispositivo T-326 Inhaler (dosis total de 112 mg) da lugar a un perfil farmacocinético en plasma similar a la administración de 300mg de solución con el PARI-LC® Plus

Vía inhalatoria


Algo aún menos convencional entre lo no convencional…


- Inhalatoria

- Cerebroespinal


Cerebroespinal

Objetivo hacer llegar al sistema nervioso central (SNC) fármacos que atraviesan mal la barrera hematoencefálica o conseguir concentraciones

particu- larmente elevadas de fármaco en zonas determinadas

Intratecal

Intraventricular

Cerebroespinal

• La consecución de altas concentraciones de un fármacos en SNC (sin inflamación de meninges) depende de múltiples factores

Tamaño molecular

Lipofilia(*)

Unión a proteinas plasmáticas

Mecanismos de transporte activo

Metabolismo dentro del SNC

(*) En neonatos se alcanzan mayores concentraciones de fármacos hidrofílicos en LCR que en niños y adultos

• Con meninges inflamadas las características fisicoquímicas del fármaco tienen menos importancia

Hay mayor entrada de fármaco en SNC

La salida está enlentecida por inhibición de transportadores

Cerebroespinal

Aunque la disponibilidad y calidad de datos es limitada (estudios in vitro, modelos animales, estimaciones PK/PD…), podemos decir que utilizando las dosis sistémicas recomendadas para tratar infecciones del SNC…

En la mayoría de los casos se alcanzan concentraciones en LCR cercanas o por encima de la CMI de las bacterias susceptibles

Además…

en caso de susceptibilidad reducida, es posible incrementar más la dosis en muchos casos con una toxicidad aceptable

Cerebroespinal

Cuando la concentración alcanzada en LCR no sea suficiente

Cuando las dosis sistémicas necesarias supongan una toxicidad inaceptable

Infección por gérmenes con escasas opciones terapéuticas

Pero cuidado…

Es un procedimiento invasivo que supone riesgo para el paciente

Es una indicación off-label

Debe acompañarse de administración IV

LA INDICACIÓN DEBE SER MUY CLARA

Cerebroespinal

Cerebroespinal

Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir estrictos requisitos de formulación y preparación

acordes con las características LCR

Cerebroespinal

Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir estrictos requisitos de formulación y preparación

Volumen: 2,5 – 5 mLSe pueden utilizar volúmenes superiores y extraer un volumen similar de LCR (para evitar de la presión intracraneal)

Estériles y apirógenas Se deben elaborar en cabinas de flujo laminar

Libres de partículas sólidas Se recomienda una filtración a través de filtros esterilizantes (0,22 μm)

Isoosmóticas con el LCR Osmolaridad: 292-297 mOsm/l

pH próximo al del LCR pH lo más cercano posible a 7,32

Sin conservantes Por posible toxicidad en SNC

Cerebroespinal

G. Gil Luján et al. Dosificación de fármacos en administración cerebroespinal. Farm Hosp 2005; 29: 185-190

Cerebroespinal

Nau R et al. Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of CNS Infections. Clin Microbiol Rev 2010; 24(4):,858–883


- Inhalatoria

- Cerebroespinal


Impregnación cuerpos extraños

Incremento cuali/cuantitativo utilización de implantes médicos

Elevado riesgo de infección bacteriana o fúngica

• Inoculación de microorganismos de la piel o membranas mucosas del paciente durante la implantación

• Inoculación por el personal sanitario

• Medio ambiente

Dificultad diagnóstico microbiológico (técnica gold standard)

• ¿Colonización / Infección localizada / Bacteriemia?

• Variedad de definiciones y terminología confusa en la literatura

Importante morbimortalidad (especialmente las IRC)

Dificultad interpretación resultados

INFECCIONES ASOCIADAS A CUERPOS EXTRAÑOS



Comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo

Problema los biofilms


Problema los biofilms

(1) Adhesión de la bacteria a la superficie (segundos/minutos)

(2) División celular → formación de microcolonias (horas/dias)

(3) Secreción exopolisacárido por la bacteria → matriz del biofilm (horas/días)

Composición variable (microorganismo y/o condiciones ambientales)

(4) Adhesión de otros organismos y sustancias (días/meses)

(5) Dispersión y colonización de nuevas zonas. Tromboflebitis séptica y complicaciones embólicas


El biofilm puede proteger a los microorganismos de su interior frente a la respuesta inmunológica del huesped y frente a los antimicrobianos

Numerosas evidencias epidemiológicas relacionan los biofilms con procesos infecciosos

Elevada resistencia a los antimicrobianos

• Infecciones crónicas• Difícil eliminación completa• Episodios recurrentes

¿Por qué? → diversas teorías

Barrera fisicoquímica que dificulta la penetración de los antimicrobianos

Crecimiento ralentizado de los microorganismos por escasez de nutrientes

Existencia de microambientes que antagonizan la acción del antimicrobiano

Activación de respuestas de estrés → cambios en la fisiología del microorganismo → aparición de un fenotipo específico del biofilm resistente a los antimicrobianos


Una estrategia (entre otras…) modificar los dispositivos que se implantan

Disminución adherencia

Efecto antimicrobiano

Interferencia en los pasos de la patogenia de las IACE


INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS

Antibacteriano unido a la superficie de un catéter o incorporado en el interior

de un polímero

Entornoacuoso

Liberación del antimicrobiano

↑ concentración alrededor del dispositivo(>CMI de los microorganismos susceptibles)

Inhibición de la colonización(↓ adherencia microorganismos)

Eliminación de microorganismos adheridos

- Dosis- Técnica de aplicación-Tamaño molecular del fármaco- Características de difusión del fármaco-Características F-Q del polímero- Flujo de líquido alrededor de la herida

↓ concentración sistémica


CATÉTERES


Finalidad profiláctica

Finalidad terapéutica (reimplante de prótesis en uno o dos tiempos)

Sistemas transportadores

• Biodegradables

• No biodegradables

Escasas evidencias, resultados contradictorios

INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES


INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES

Los antibióticos a utilizar deben…

• No debilitar al cemento (incorporar en polvo, no líquido)

• Efecto bactericida frente a los patógenos más habituales

• Liberar concentraciones muy superiores a la CMI (~ 10 veces)

• No provocar efectos adversos

• No llegar a la circulación sistémica

• Tener baja hipersensibilidad

• Ser estables a la Tª corporal e hidrosolubles

• Ser estables a más de 100ºC (reacción exotérmica durante la polimerización

del cemento)

AMINOGLUCÓSIDOS (tobra, genta), ß-lactámicos, macrólidos, quinolonas, clindamicina, vancomicina, colistina…

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Emilio Monte Boquet

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