opiodes

AGONISTAS Y

ANTAGONISTAS

Dra. Cynthia del C. Díaz R1AAsesora: Dra. Norma López ME

HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZÁLEZ

UANL

Historia

Opio: Papaver somniferum.

Opio, láudano, elixir paregórico, mandrágora, etc.

Deriva del nombre griego que significa “jugo”, se obtiene del exudado lechoso de la amapola o adormidera Papaver somniferum.

Historia

1806, el químico alemán Friederich Sertürner aisló por primera vez el principio activo del opio: morfina.

1898 se introduce la heroína (diacetilmorfina).

1938 se sintetiza la meperidina por la industria alemana.

1940 se introducen los antagonistas de los receptores de los opioides, naloxona y naltrexona.

Historia

1961, el citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizado en los laboratorios Janssen de Bélgica.

1974 se sintetiza e introduce el sufentanilo.

1976 se introduce el alfentanilo.

Terminología

Opiáceos: sustancias derivadas del opio: la morfina, la codeína y congéneres semisintéticos y sintéticos.

Opioide: agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y sintéticos.

Narcótico: palabra griega que significa “estupor”. Sustancias que son motivo de abuso y generan fármacodependencia.

Terminología

Terenius, Wahlstrom y Hughes, describieron la presencia en cerebro de una sustancia endógena que parecía comportarse como un ligando de los receptores opioides.

Sistema neuroquímico compuesto por receptores y sustancias transmisoras.

Péptidos Opioides Endógenos: con secuencia de aminoácidos similar en su molécula. Derivan de tres prohormonas:

Proopiomelanocortina (POMC) Proencefalina (Proencefalina A) Prodinorfina (Proencefalina B)

Terminología

Proopiomelanocortina (POMC) Lóbulo anterior de hipófisis y núcleo infundibular del

hipotálamo. Tres endorfinas:

endorfina endorfina encefalina.

Terminología

Proencefalina (Proencefalina A) Asta dorsal, sustancia gris

periacueductal, núcleo del rafe magno.

Aparato digestivo y médula suprarrenal.

Terminología

Prodinorfina (Proencefalina B) Lóbulo anterior de la hipófisis y núcleo supraóptico del

hipotálamo. De ella derivan las dinorfinas.

Distribución de Péptidos Opioides Endógenos

Sintetizados en los cuerpos neuronales.

A nivel de la terminación axonal, los péptidos son almacenados en vesículas y liberados en respuesta a ciertos estímulos.

Su producción es mediada por retroalimentación negativa inhibitoria.

Receptores Opioides

El efecto en las células nerviosas que transmiten el dolor, donde la liberación de la sustancia transmisora del dolor o sustancia P se inhibe ANALGESIA.

Los receptores Mu 22% Los receptores Delta el 35% Los receptores Kappa el 42%

Receptores Opioides

Sitios específicos con los cuales interactúan los agonistas opioides endógenos y exógenos y sus antagonistas para exhibir sus acciones y efectos clínicos.

Receptores Mu

Localización: Láminas superficiales de la médula I (Zona marginal de

Waldeyer). Medula II (sustancia gelatinosa) Sustancia gris periacueductal. Núcleo dorsal y mediano del rafe. Corteza (capas I y III). Hipocampo. Tálamo.

Receptores Mu

Receptores Mu

La morfina y otros agonistas producen analgesia por interacción con los receptores mu

Analgesia más profunda. Depresión respiratoria. Dependencia física Bradicardia. Miosis. Reducción de la motilidad gastrointestinal. Sensación de bienestar y placer (euforia).

Receptores Mu

Mu-1. Alta afinidad Analgesia. Miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito. Los ligandos endogenos son las encefalinas.

Mu-2. Baja afinidad Depresión respiratoria. Euforia, sedación, bradicardia, íleo y dependencia física.

Receptores Kappa

Analgesia a nivel raquídeo.

Localización: Capas profundas de la corteza. Médula espinal (capas I y II) Nivel supraespinal

Núcleo accumbens Hipocampo Tálamo.

Dinorfina A es el ligando endógeno más selectivo.

Receptores Kappa

A nivel de la médula espinal, producen miosis y depresión respiratoria, efecto sedante.

Efectos psicotomiméticos disfóricos: Sensaciones de desorientación. Miedo. Ansiedad. Despersonalización.

Receptores Delta

Localización: Láminas medulares I, II, IV. Nivel supraespinal

Sustancia gris periacueductal. Núcleos trigeminal y solitario. Sistema límbico.

Médula suprarrenal. Tracto urinario. Pulmón Intestino.

Encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores delta.

Receptores Delta

Delta 1. Agonista: el compuesto sintético D-pen2-D-pen5-encefalina

(DPDPE) Antagonista: el naltrindol.

Delta 2. Agonista: La deltorfina es un agonista que se fija

preferentemente. Antagonista: el análogo benzofurano del naltrindol (NTB).

Receptores Delta

La estimulación de los receptores delta produce:

Analgesia.

Efectos de potenciación a nivel de los sitios supraespinales.

Antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos.

Receptores Opioides

Ligando endógeno

Endorfina-B Encefalina Dinorfina

Agonista Morfina DPDPE Buprenorfina

Fentanilo Deltorfina Pentazocina

Antagonista Naloxona

Naltrexona Naltrindole

Otros Receptores Opioides

Receptor épsilon: Especificidad por la beta endorfina (ligando endógeno). Exhibe acciones similares al receptor mu. Involucrado al sistema inmunitario.

Receptor sigma: Excitación y disforia, con pobre efecto analgésico. Sus acciones no son antagonizadas por la naloxona. Son los receptores para la fenciclidina, también conocido como polvo de

ángel o PCP.

Características de Receptores Opioides Mu Delta Kappa

Sistema efector Proteina G Proteína G Proteína G

Ligando endógeno Endorfina β Encefalinas Dinorfina A

Analgesia Supraespinal

+++ --- Hiperalgesia

Espinal ++ -- ++

Periférica ++ ++ ++

Depresión respiratoria +++ ++ ---

Miosis ++ --- +

Reducción motilidad digestiva

++ ++ +

Sedación ++ --- ++

Euforia +++ --- ---

Disforia --- --- +++

Dependencia +++ --- +

Agonista Morfina Morfina Pentazocina

Antagonista Naloxona Naloxona Naloxona

Receptores Opioides

Acción Subtipo de Receptor

Efecto Agonista

Efecto Antagonista

Analgesia Supraespinal

1, 1, 2, 3 Analgésico Ninguno

Analgesia Espinal

1, 2, 1 Analgésico Ninguno

Función Respiratoria

2 Disminuyen Ninguno

Tracto GI 2, Aumentan Disminuyen

Sedación , Aumentan Ninguno

Clasificación de los Opioides

OPIOIDES

ClasificaciónFuncional

ClasificaciónPotencia

ClasificaciónQuímica


Opioides Naturales (Alcaloides del Opio) Fenantreno:

Morfina Codeína Tebaína

Bencilisoquinolina: Papaverina Noscapina


Opioides Semisintéticos: Derivados de la morfina:

Dihidrohidroximorfinona Dihiidromorfina Heroína (diacetilmorfina)

Derivados de la tebaína: Buprenorfina Oxicodona

Derivados de la codeína: Tramadol


Opioides sintéticos: Morfinanos:

Levorfanol Nalbufina Naloxona Naltrexona

Fenilheptilaminas: Metadona Propoxifeno

Fenilpiperidinas: Meperidina Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil

Clasificación Funcional de Opioides

AGONISTAS

PUROS

AGONISTAS - ANTAGONISTAS

AGONISTAS

PARCIALES

ANTAGONISTAS

PUROS

Morfina

Codeína

Heroína

Oximorfona

Oxicodona

Levorfanol

Petidina

Fentanilo

Sufentanilo

Metadona

Tramadol

Nalorfina

Nalbufina

Butorfanol

Pentazocina

Buprenorfina Naloxona

Naltrexona

Agonistas Puros

Efectos

Centrales Periféricos

Sedación

Disminuye la respuesta psicomotora

Analgesia

Disminuye o eleva la temperatura

Depresión respiratoria

Tórax leñoso o en madera

Inhibición del centro de la tos

Miosis

Náusea y vómito

Acción Neuroendócrina (disminución de producción de testosterona).

Disminuye motilidad GI

Bradicardia

Rubicundez

Incremento del tono del músculo detrusor

Reducen flujo renal

Morfina

Fentanilo

Tramadol

Agonistas - Antagonistas

Agonistas sobre receptores Kappa

Antagonistas sobre receptores Mu

Efectos receptores Kappa

Disforia

Cansancio

Somnolencia

Desorientación

Embriaguez

Mareo

Vértigo

Ansiedad

Nerviosismo

Nalbufina

Pentazocina

Agonistas Parciales

Afinidad por receptores Mu

Menor actividad intrínseca que la de los agonistas puros.

Buprenorfina es 25 veces más potente que la Morfina.

También afinidad por receptores Kappa.

Buprenorfina

Antagonistas

Bloquean acciones de los opioides endógenos y exógenos.

Revierten efectos de los agonistas y agonistas-antagonistas.

Efectos

Hipercortisolemia

Sudación

Bostezos

Ansiedad

Confusión

Naloxona

Naltrexona

Clasificación por potencia de Opioides

Fármaco Mu Delta Kappa

AGONISTAS

Morfina Agonista Agonista débil Agonista débil

Fentanilo Agonista

AGONISTAS- ANTAGONISTAS

Buprenorfina Agonista parcial

Nalbufina Antagonista Agonista

ANTAGONISTA

Naloxona Antagonista

Agonistas y Antagonistas de receptores opioides

Propiedades Farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos opioidesFármaco Vol. Central

distribución (L/Kg)

Vol. distribución (L/Kg)

Cl (ml/kg/min)

T½ (min)

Morfina 0.23 2.8 15.5 134

Alfentanilo 0.12 0.9 7.6 94

Fentanilo 0.85 4.6 21.0 186

Sufentanilo 0.1 2.5 11.3 149

Remifeltanilo ND 0.39 41.2 16

Buprenorfina 0.2 2.8 17.2 184

Nalbufina 0.45 4.8 23.1 222

Artículo Revisión “Investigación Clínica 2000”

FÁRMACOSOPIOIDES

Es indispensable que el manejo de opioides se regule a través demecanismos estrictos de control, a fin de evitar daños al paciente.

Mecanismo de Acción

Analgésicos opioides endógenos encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Analgésicos exógenos naturales. morfina y codeína

Analgésicos opioides semisintéticos Buprenorfina

Analgésicos opioides sintéticos fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo.


Ocupación y activación de receptores opioides situados en el SNC

Hiperpolarización de la membrana secundaria a un aumento de la conductancia de K (postsináptico) y a una inhibición de la liberación de neurotransmisores por alteración de los canales de Ca. (Presináptico)

Transmisión normal del dolor

Mecanismo de acción de la morfina


Nivel Presináptico: Inhiben la liberación de la substancia P. Inhiben la liberación de dopamina, noradrenalina y acetilcolina

en el SNC.

Nivel Postsináptico: Disminuyen actividad de la adenilciclasa. Inhiben el disparo eléctrico espontáneo inducido por la

estimulación nerviosa nociceptiva y por la inyección de glutamato.

Reducen la velocidad de la descarga neuronal Inhiben la despolarización postsináptica

Farmacocinética

El metabolismo de primer paso (a nivel hepático), reduce el total de fármaco, mediante conjugación con el ácido glucurónico en el hígado originando metabolitos activos e inactivos. Através del citocromo P450 entre un 70 a 80%.

Se eliminan por vía urinaria.

Farmacocinética Distribución:

Mediante el volumen plasmático hacia tejidos siguiendo la ruta según la perfusión del órgano

Tejidos altamente perfundidos (cerebro,hígado, riñones, corazón y pulmón).

Tejidos con perfusión intermedia (intestinos y músculos)

Tejidos pobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo).

Vías de Administración

Subcutánea Intramuscular

Intravenosa Oral

Nasal Epidural, Intratecal

Intraarticular.

Acciones Farmacológicas

Efectos cardiovasculares

Con dosis elevadas y opioides que producen liberación de histamina.

Hipotensión.

Bradicardia sinusal.

En cardiópatas aumentan concentraciones plasmáticas de catecolaminas.

Disminuyen el tono simpático y aumentan el tono vagal.


Acciones sobre la ventilación

Deprimen la respiración.

Aumento de la presión del

CO2 arterial y alveolar.

Disminuyen la respuesta a la

hipoventilación y a la hipoxia.


Sistema nervioso central

Analgesia.

Somnolencia.

Cambios del estado de ánimo y embotamiento mental.

En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal


Fenómenos neuroexcitatorios Nistagmo

Movimientos oculares inespecíficos a la flexión de una extremidad y actividad tónico-clónica de una o varias extremidades.

Miosis (punta de alfiler)


Termorregulación

Alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor.

La temperatura corporal suele disminuir un poco.

Una dosificación crónicamente alta puede incrementar la temperatura corporal


Sistemas gastrointestinal, renal y vías biliares

Alteran la actividad del esfínter esofágico inferior.

Retrasan el vaciado gástrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) y periféricos (receptores opioides del plexo mientérico y las terminaciones colinérgicas)

Aumentan la presión del esfinter de ODDI (coledocoduodenal)

aumentan la incidencia de náuseas y vómitos, por efecto de estimulación de la zona de quimiorreceptores del área postrema de la médula.


Sistema genitourinario.

Retención urinaria por aumento del tono del esfínter vesical , mas frecuente en pacientes ancianos.

Descenso de la contractibilidad uterina.


Sistema endocrino

Disminuyen concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma.

Modifican las respuestas neuroendocrinas

y metabólicas al estrés.


Efectos sobre el aparato reproductor

Pueden prolongar el trabajo de parto

Atraviesan la barrera placentaria y la madre adicta puede causar adicción en el neonato.

Depresión respiratoria fetal.


Efectos sobre la musculatura esquelética y la unión neuromuscular

Altas dosis el fentanilo por vía IV puede producir rigidez, apareciendo con dosis de 80-200 mg/kg.

Rigidez torácica (tórax en madera).


Efectos sobre la piel

Dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos.

Enrojecimiento la piel de cara, cuello y parte alta del tórax.

Urticaria.

Prurito.

Morfina Efectos: analgesia, sedación, cambios afectivos, náusea vómito,

prurito, cambios en el diámetro pupilar

VIAS INICIAL MANTENIMIENTO

Oral >50 Kg 10 a 30 mg c/ 3 a 4 hrs.

> 50 Kg y ancianos reducir dosis o aumentar intervalo (200 mg c/ 3 a 4 hrs.)

Intravenosa 2 a 5 mg c/5 a 30 min 4 a 8 mg c/4 a 6 hrs.

Epidural 2 a 5 mg

(no sobrepasar 10 mg en 24 hrs)

3 a 5 mg, seguido de 0.1 a 0.7 mg/h, luego 1 a 2 mg/día

Intratecal 0.l2 a 1 mg en una dosis única.

Morfina

Metabolismo: Hepático por glucoroconjugación

Eliminación renal

Vida media de 3 horas

Máximo efecto a los 90 min VO, 45 min IM. 30 IV

Contraindicaciones: Íleo Paralítico. EPOC Asma agudo. Arritmia cardiaca Hipovolemia. Enfermedades biliares.

Fentanilo

• Sintético de la fenilpiperidina

• Agonista . Analgésico-opioide potente (80 veces más potente que la morfina)

• Liposoluble, atraviesa barrera hematoencefálica.

• Metaboliza por hidroxilación e hidrólisis aromática en hígado

• Dosis analgésica 1-2 mcg/kg intubación 2-10 mcg/kg AG 50-150 mcg/kg

• Dosis elevadas: rigidez muscular, depresión cardiaca

• Reduce el CAM en un 50%.

Sufentanilo

Analgésico opioide sintético fenilpiperidínico.

Hidrosoluble con potencia de 7 a 10 veces mayor que la del fentanilo.

2000 a 4000 veces más potente que la morfina.

Opioide más liposoluble prolongada eliminación.

Dosis de 0.3 hasta 1 mcg/kg para inducción.

Mantenimiento con 0.35 mcg/kg/hr

Reduce el CAM de un 50 a 80%.

Alfentanilo

Opioide sintético, agonista puro.

Potencia de acción: décimo respecto a la del fentanilo.

Dosis de inducción de 130 a 245 mcg/Kg para procedimientos de 30 a 60 min.

En México se carece de este fármaco.

Remifentanilo

Opioide sintético. Agonista selectivo de los receptores Mu.

Efecto es de 10 a 15 minutos.

Metabolismo por esterasas plasmáticas y tisulares.

Vida media de 3 a 10 minutos. Eliminación renal.

INDUCCIÒN Inyección en bolo 1mcgr/kg Infusión 0.5 a 1 mcgr/kg/min

MANTENIMIENTO Oxido Nitroso 0.5 a 1mcgr/kg

Isoflurano CAM .5 0.5 a 1 mcgr/kg Propofol 0.5 a 1 mcgr/kg (100 mcg/kg)

Tramadol

Analgésico de acción central

Dosis: 50-500 mg. por día las formas orales, y 100-400 mg. Por dia la forma inyectable diluida en solución para infusión

Efectos secundarios: diaforesis, mareos, nausea, vómito, sequedad de boca, fatiga, confusión (si se administra de forma lenta) si se administra de forma rápida puede ocurrir bochornos, diaforesis y taquicardia

Buprenorfina

Opiáceo semisintético muy lipófilo derivado de la Tebaína.

Agonista parcial de receptores Mu y antagonista de receptores Kappa en el SNC y tejidos periféricos.

Dosis de 0.3 mg es equianalgésica con 10 mg de morfina I.M.

2/3 partes se elimina por heces.

Vida media de eliminación entre 1.2 y 7.2 horas.

Usos en casos de dolor intenso, quirúrgicos, traumático, oncológico.

Nalbufina

Agonista/antagonista.

Derivado de Fenantrenos.

Inicio de acción 5-10 minutos

Vida media: 2 a 5 hrs

Administración vía parenteral por escasa biodisponibilidad oral.

Dosis: I.M., I.V. o subcutanea 10 mg. cada 3-6 hrs.

Dosis máxima: 20 mg. D.U. y hasta 160 mg.dosis total diaria.

Efectos colaterales: sedación disforia, diuresis.

Naloxona

Antagonista puro.

Orden de afinidad > >

Efectos: analgesia, depresión respiratoria, miosis, hipotensión, prurito, hipertensión en vías biliares, estreñimientos, retención urinaria.

Vida media corta de 64min.

1960: antídoto específico para intoxicación por opioides.

Dosis inicial: 5 a 10 mcg/Kg IV. (hasta 10 mg). Infusión: 2.5 mcg/Kg/hr. Postoperatorio: 0.1 mg, con intervalos de 2 a 3 min.

Bibliografía

1. Opioides, Uso clínico en el Alivio del Dolor, Godínez Cubillo, Editorial PyDesa, México, D.F., 2009.

2. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Stoelting, segunda edición, Editorial J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1991.

3. Anesthesia, Ronald D. Miller, M.D., 6ta Edición.

4. Farmacología de los agonistas y antagonistas de los receptores opioides , Villarejo-Díaz M, cols, Educación en la Investigación Clínica 2000; México, D.F.

GRACIAS….

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