Liburu honek UPV/EHUko Euskara eta Eleaniztasuneko Errektoreordetzaren dirulaguntza jaso du

Oinarrizko Psikofarmakologia Eskematan

Larraitz Garmendia Rezola

EUSKARA ETA ELEANIZTASUNEKO ERREKTOREORDETZAREN SARE ARGITALPENA

ISBN: 978-84-9860-808-3.

AURKIBIDEA 

1. GAIA. PSIKOFARMAKOLOGIARI SARRERA…………………………………………………………………… 11.‐ Psikofarmakologiaren aurrekariak……………………………………………………………………………..  22.‐ Definizioa eta helburuak……………………………………………………………………………….…………..  4   2.1.‐ Definizioa……………………………………………………………………………………………………………..  4   2.2.‐ Psikofarmakologiaren ikuspegiak…………………………………………………………………………  53.‐ Kontzeptu orokorrak………………………………………………………………………………………………….  94.‐ Psikofarmakoen sailkapena……………………………………………………………………………………….  10

2. GAIA. FARMAKODINAMIKA………………………………………………………………………………………… 121.‐ Farmakodinamikaren kontzeptua ……………………………………………………………………………..  132.‐ Ekintza farmakologikoaren dianak edo helburuak……………………………………………………..  143.‐ Hartzaile farmakologikoak…………………………………………………………………………………………  15   3.1.‐ Nerbio‐sistemako hartzaile farmakologikoak ………………………………………………………  15   3.2.‐ Farmako‐hartzaile elkarrekintza……………..…………………………………………………………..  26   3.3.‐ Sinapsiaren farmakologia……………………………………………………………………………………..  374.‐ Dosi‐erantzunaren kurbak………………………………………………………………………………………….  40   4.1.‐ Dosi‐erantzunaren kurba kualitatiboak eta kuantitatiboak.………………………………….    40   4.2.‐ Dosi‐erantzunaren kurben parametroak.…………………………………………………………….  425.‐ Elkarrekintza farmakologikoak ………………………………………………………………………….………  48   5.1.‐ Elkarrekintza farmakozinetikoak eta farmakodinamikoak ……………………………………  48   5.2.‐ Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak………………………………………………………  49

3. GAIA. FARMAKOZINETIKA……………………………………………………………………………………………  531.‐ Sarrera    1.1.‐ Kontzeptua…………………………………………………………………………………………………………..  54   1.2.‐ Etapak………………………………………………………………………………………………………………….  552.‐ Xurgatzea (absortzioa).………………………………………………………………………………………………  56   2.1.‐ Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: farmakoaren ezaugarriak, zelularen garraio‐mekanismoak…………………………………………………………….……………………………………….  56   2.2.‐ Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: emateko bideak……………………………………….  61   2.3.‐ Bioerabilgarritasuna ……………………………………………………………………………………………  653.‐ Banatzea.…………………………………………………………………………………………………………………..  67   3.1.‐ Banatzea mugatzen duten faktoreak…….……………………………………………………………..  674.‐ Ezabatzea: eraldaketa eta iraizpena…………………………………………………………………………..    4.1.‐ Farmakoen metabolismoa…………………………………………………………………………………… 

6970

   4.2.‐ Farmakoaren erdibizitza……………………………………………………………………………………….  72   4.3.‐ Metabolismoa aldatzen duten faktoreak……………………………………………………………..  765.‐ Elkarrekintza farmakozinetikoak………………………………………………………………………………..  786.‐ Laburpena………………………………………………………………………………………………………………….  79

4.GAIA. ANTIPSIKOTIKOAK……………………………………………………………………………………..………  801.‐ Sarrera ………………………………………………………………………………………………………………………  812.‐ Antipsikotikoen erabilera klinikoa………………………………………………………………………………  823.‐ Eskizofreniaren sintomak eta dimentsioak ………………………………………………………………..  834.‐ Antipsikotikoen sailkapena ……………………………………………………………………………………….  855.‐ Antipsikotiko klasikoak ……………………………………………………………………………………………..    5.1.‐ Efektu farmakologikoak……………………………………………………………………………………….  

8686

   5.2.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….  88   5.3.‐ Eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa…………………………………………………………….  94   5.4.‐ Efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza‐mekanismoa………………………………….   96

   5.5.‐Antipsikotiko klasikoen sailkapena………………………………………………………………………..  102   5.6.‐ Antipsikotiko klasiko merkaturatuak…………………………………………………………………….  1036.‐ Antipsikotiko atipikoak………………………………………………………………………………………………   104   6.1.‐ Ezaugarriak…………………………………………………………………………………………………………..  104   6.2.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….  105   6.3.‐ Antipsikotiko atipiko ASDak………………………………………………………………………………….  106   6.4.‐ Beste antipsikotiko atipikoak……………………………………………………………………………….  110   6.5.‐ Antipsikotiko atipiko merkaturatuak…………………………………………………………………….  111

5. GAIA. ANTIDEPRESIBOAK…………………………………………………………………………………………….  1131.‐ Sarrera………………………………………………………………………………………………………………………  114   1.1‐ Depresioa. Ezaugarri klinikoak………………………………………………………………………………   114   1.2‐ Nahaste afektiboen tratamendu farmakologikoaren efektuak………………………………  116   1.3‐ Depresioaren hipotesi biologikoak………………………………………………………………………..  1182‐ Antidepresibo motak………………………………………………………………………………………………….  125   2.1.‐ Antidepresiboen sailkapena………………………………………………………………………………..  125   2.2.‐ Antidepresiboen ekintza‐mekanismoa komuna……………………………………………………  1263.‐ Antidepresibo klasikoak…………………………………………………………………………………………….  131   3.1.‐ MAO entzimaren inhibitzaileak…………………………………………………………………………….  131   3.2.‐ Antidepresibo triziklikoak…………………………………………………………………………………….  1354.‐ Serotininaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak (SBIS)…………………………………….  144   4.1.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….  144   4.2.‐ Farmakozinetika eta farmakodinamika…………………………………………………………………  148   4.3.‐ Erabilera klinikoa………………………………………………………………………………………………….  1505.‐ Antidepresibo berriak………………………………………………………………………………………………  151   5.1.‐ NEren eta DAren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak……………………………………  151   5.2.‐ Antidepresibo dualak.………………………………………………………………………………………….  152   5.3.‐ Trazodona…………………………………………………………………………………………………………….  1586.‐ Tratamenduaren aukera…………………………………………………………………………………………….  1597.‐ Antidepresibo kronobiologikoak eta fitoterapia…………………………………………………………  1608.‐ Antidepresiboen elkarrekintza batzuk……………………………………………………………………….  161

6. GAIA. EUTIMIZATZAILEAK……………………………………………………………………………………………  1621.‐ Ezaugarri klinikoak…………………………………………………………………………………………………….  1632.‐ Farmako eutimizatzaileen motak……………………………………………………………………………….  1643.‐ Litioa………………………………………………………………………………………………………………………….  165   3.1.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….    165   3.2.‐ Erabilera klinikoa………………………………………………………………………………………………….  167   3.3.‐ Ezaugarri famakozinetikoak eta farmakodinamikoak……………………………………………  1694.‐ Antikonbultsiboak……………………………………………………………………………………………………..  171   4.1.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….  171   4.2.‐ Antikonbultsiboen arteko konparazioa…………………………………………………………………  1725.‐ Tratamendu farmakologikoaren aukera batzuk…………………………………………………………  174

7. GAIA. ANTSIOLITIKOAK……………………………………………………………………………………………….  1751.‐Sarrera……………………………………………………………………………………………………………………….  176   1.1.‐ Antsietateak eragindako nahastearen azpimotak…………………………………………………  176   1.2.‐ Tratamendu farmakologikoaren bilakaera……………………………………………………………  177   1.3.‐  Antsiolitiko motak……………………………………………………………………………………………….  1782.‐ Bentzodiazepinak………………………………………………………………………………………………………  179   2.1.‐ Ekintza‐mekanismoa…………………………………………………………………………………………….  179   2.2.‐ Sailkapena……………………………………………………………………………………………………………  183

   2.3.‐ Efektu farmakologikoak……………………………………………………………………………………….  185   2.4.‐ Mendetasuna sortzeko gaitasuna…………………………………………………………………………  188   2.5.‐ Bentzodiazepinen analogoak……………………………………………………………………………….  1903.‐ Antsiolitiko serotoninergikoak……………………………………………………………………………………  191   3.1.‐ Buspironaren ekintza‐mekanismoa………………………………………………………………………  191   3.2.‐ Buspironaren tratamenduaren abantailak eta desabantailak……………………………….  192   3.3.‐ Buspironaren erabilera klinikoa……………………………………………………………………………  1934.‐ Antsiolitiko noradrenergikoak……………………………………………………………………………………  194   4.1.‐ Antsietatea eta sistema noradrenregikoak…………………………………………………………..  194   4.2.‐ Farmako noradrenergikoak………………………………………………………………………………….  195   4.3.‐ Farmako noradrenergikoen erabilera klinikoa………………………………………………………  1985.‐ Antsietateak eragindako nahasteen tratamendua……………………………………………………  199   5.1.‐ Antsietatearen sintomak………………………………………………………………………………………  200   5.2.‐ Antsietate orokorrak eragindako nahastea…………………………………………………………  201   5.3.‐ Nahaste obsesibo‐konpultsiboa……………………………………………………………………………  202   5.4.‐ Izu‐nahastea…………………………………………………………………………………………………………  205   5.5.‐ Fobia‐nahasteak eta trauma‐ondoko estresak eragindako nahastea……………………  207 8. GAIA. PSIKOESTIMULATZAILEAK ETA INDARTZAILE KOGNITIBOAK………………………………  2081.‐ Arreta‐defizitagatiko nahastea (ADN/ADHN). Ezaugarri klinikoak………………………………  2092.‐ Oinarri biologikoa………………………………………………………………………………………………………  2103.‐ Tratamendu farmakologikoaK……………………………………………………………………………………  211   3.1.‐ Psikoestimulatzaile anfetaminikoak: ekintza‐mekanismoa…………………………………..  212   3.2.‐ Psikoestimulatzaile ez‐anfetaminikoak: atomoxetina…………………………………………..  2154.‐ Alzheimer‐eritasuna: ezaugarri klinikoak eta oinarri biologikoak……………………………….  216   4.1.‐ Eritasunaren hipotesiak: Beta‐amiloidearen hipotesia eta Tau‐proteinaren hipotesia………………………………………………………………………………………………………………………..  217   4.2.‐Tratamendu farmakologikoak……………………………………………………………………………….  219             4.2.1.‐ Antikolinesterasikoak: Hipofuntzio kolinergikoa……………………………………….  220             4.2.2.‐ Antagonista glutamatergikoak: Hiperfuntzio glutamatergikoa………............    224   4.3.‐ Gai neurobabesleen garapena……………………………………………………………………………..  228BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………………………………………………………  230                

1. GAIA

1.- Psikofarmakologiaren aurrekariak

Sarrera

2.- Definizioa eta helburuak:2.1.- Definizioa2.2.- Psikofarmakologiaren ikuspegiak

2.2.2 Metodologiaren adibidea: animalia-ereduak (Psikofarmakologia klinikoa)Depresioaren ereduaEskizofreniaren eredua

3.- Kontzeptu orokorrak

4.- Psikofarmakoen sailkapena.

1

PSIKOFARMAKOLOGIAREN AURREKARIAK

ANTZINAHainbat helburutarako: opioa, koka, peyotea, belladona...

XIX. MENDEA (2. erdialdean)Konposatu naturalak isolatu eta beste batzuk sintetizatu.

Sarrera

XX. MENDEA (40-50eko hamarkada)Klorpromazina antipsikotiko modura erabiltzen hasi zen (helburu terapeutikoa)

LSDa (haluzinogenoa): drogen erabileraatsegingarria

Mendekotasunaren arazoakBeste farmako batzuen bila: antidepresiboak, antsiolitikoak

Mendekotasunaren arazoak

XX. MENDEA (1960tik aurrera)Neurozientzien garapena.Psikofarmakoak sistematikoki aztertu

GAUR EGUNGO PSIKOFARMAKOLOGIAREN HASIERA

1.- Antzinatik erabili dira drogak, hainbat helburutarako. Batzuetan, helburuaterapeutikoa zen; Belladona landarearen kasuan, esaterako, hesteetako nahasteaksendatzeko. Besteetan, egoera mentalak aldatzeko; horixe zen opioaren kasua; edoerlijioetako erritu eta zeremonietarako ere erabiltzen ziren, hala nola peyotea.XIX. mendearen erdialdean, morfina opiotik isolatu zen, eta aztoramena etaagresibitatea kontrolatzeko erabili zen.XX. Mendearen lehen erdian (ikus hurrengo ppta), bazeuden nahaste mentaletarakot i fi i l ik k b i 40 50 k h k d t t ik f k l iterapia fisiologikoak, baina 40-50eko hamarkadan gertatu zen psikofarmakologiarenbenetako aurrerapena: litioa eta klorpromazina eraginkor azaldu zirenean: lehenengoa,mania tratatzeko, eta bigarrena, eskizofrenia tratatzeko.Garai horretan, nabarmentzekoa da haluzinogenoak eta beste droga batzuk olgetarakoerabili izana.Hortik aurrera hasi zen nahaste espezifikoetarako botika berrien bila, eta esan daitekegaur egungo Psikofarmkologiari hasiera eman zitzaiola.1960tik aurrera, neurozientzien eta tekniken garapenekin diseinu-drogak sintetizatzeari, g p gekin zitzaion.

2

Opioaren tintura (P. Pinel, 1793).Kanforra, konbultsioak eragiteko (Burrows, 1828).

i ( d )

1950EKO HAMARKADAREN AURREKO TERAPIA BIOLOGIKO BATZUK

Sarrera

Haxixa (J. Moreau de Tour, 1845)Meskalina Narkosia (loaren terapia barbituriko eta beste substantzia batzuekin, 1915)Sukarraren terapia (Warber-Jaureg, 1919: malarioterapia)Intsulina-shocka (M. Sakel, 1922). Krisi epileptikoak eragitea (Von Meduna, 1935)TEKa (U. Cerletti, 1938)Anfetaminak (M. Prinzmental eta W. Blomberg, 1935). Psikokirurgia (Egas Moniz 1935)Psikokirurgia (Egas Moniz, 1935)LSDa (A. Hoffman, 1938)Kurarea (J. Ajuriaguerra, 1946)..............................Litioa (J. Cade, 1949). Klorpromazina (J. Delay eta P. Deniker, 1952)

1.- 1950eko hamarka baino lehen, bazeuden nahaste mentaletarako terapiafisiologikoak, baina 40-50eko hamarkadan gertatu zen psikofarmakologiaren benetakoaurrerapena: litioa eta klorpromazina eraginkor azaldu zirenean: lehenengoa, maniatratatzeko, eta bigarrena, eskizofrenia tratatzeko.

3

PSIKOFARMAKOLOGIA

NSZean eragina duten farmakoak aztertzen dituen zientzia

Sarrera

PSIKOLOGIA

FARMAKOLOGIA PSIKIATRIAFARMAKOLOGIA PSIKIATRIA

2. 1.- Psikofarmakologia hiru diziplina bateratzetik datorren zientzia da: psikologia, farmakologia eta psikiatria.

4

PSIKOFARMAKOLOGIAREN IKUSPEGIAK

I.- JOKABIDEAREN FARMAKOLOGIA (PSIKOFARMAKOLOGIA ESPERIMENTALA)

-HELBURUA: hainbat faktoreren eragina psikofarmakoek jokabidean sortzen dituzten efektuetan.

- Metodologia operantean: jokabidearen azterketa esperimentaletik datozenak

Sarrera

II.- PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA

- HELBURUA: Psikofarmakoak terapeutikoki erabiltzea.

- Ikerketa: ahalik eta efektu terapeutiko handiena eta albo-efekturik arinenak dituzten psikofarmakoak lortzea.

-Metodologia: saiakuntza kliniko kontrolatuak eta Animalia-ereduak. Jokabidea tresna gisa erabiltzen dagisa erabiltzen da.

III.- NEUROPSIKOFARMAKOLOGIA (OINARRIZKO PSIKOFARMAKOLOGIA)

-HELBURUA: Jokabidearen oinarri neurokimikoak edo neurobiologikoak

- Ikerketa: garuna da aztergaia, baina beti beraren kanpo-adierazpenekin (jokabidearekin)erlazionaturik.

- Metodologia: Neurozientzietatik datozenak. Droga tresna gisa erabiltzen da.

2.2.- Psikofarmakologiaren ikerketan, hiru ikuspuntu bereizten dira: esperimentala,klinikoa eta neuropsikofarmakologikoa. Bakoitzak helburu eta metodologiaespezifikoak ditu, baina guztiek laguntzen dute eta beharrezkoak dirapsikofarmakologiaren ezaguerarako.

5

PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA-EREDUAK

ALDAGAI ASKEAK: MANIPULAZIO ESPERIMENTALA

- Garuneko alde batzuetako lesioak- Farmakoak emateko modua- Mutazio bideratuak (Knockout)

Muturreko subjektuak aukeratzea

Sarrera

- Muturreko subjektuak aukeratzea.- Hainbat faktore ezartzea:

EstresgileakBakartze soziala

MENPEKO ALDAGAIAK

-Jarduera motorra.-Ura eta janaria hartzeaJ k bid l Bat-bateko jokabidea-Jokabide sexuala

-Jokabide soziala

-Jokabide operantea-Jokabide baldintzatua

Bat bateko jokabidea

Jokabide ikasia

2.2.2.- Psikofarmakologia klinikoan erabiltzen diren metodoen artean, badaudeanimalia-ereduak. Horietan, nahaste psikologikoaren sintomatologia sorrarazten daanimaliengan, manipulazio esperimentalaren bitartez. Gero, probatu behar densubstantzia berriaren eraginkortasuna aztertzen da; hots, jokaera lehengora itzultzekoahalmenik baduen aztertzen da.

6

Estres soziala

DEPRESIOA

PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA-EREDUAKSarrera

Amarengandiko banantzea (Gizakiak ez diren primateengan)

AztoramenaInsomnioaGarrasiakJarduera motorra gutxitua

Gizakiengan: antzeko sintomaksostengu sozialik gabeko egoeretan

Estres soziala depresioaren patogeniarekin

Jokabidearen aldaketak(sintomatologia)

Janari gutxiago jateaJoku-jokabidea gutxituaSumisio(mendetasun)-jarrerak

Antidepresiboekin lehengoratzea

patogeniarekin erlazionaturiko faktore bat

2.2.2.-Depresioaren animalia-eredu baten adibidea

7

ESKIZOFRENIA.

PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA- EREDUAK

Sarrera

Eredu farmakologikoakPsikoestimulatzaileak ematea

Gizakiengan:

Psikosi paranoidea sor dezake

Animaliengan:

HiperlokomozioaEstereotipiakEstereotipiakElkarrekintza sozialeko jokabide nahasiaJokabide zatikatua

Antipsikotikoekin lehengoratzea

2.2.2.- Eskizofreniaren animalia-eredu baten adibidea

8

Terminologia eta oinarrizko kontzeptu batzuk

Eragile kimikoa: edozein substantzia kimiko.Farmako=droga: sistema biologikoa alda dezakeen eragile kimikoa (interes klinikoa edo

Sarrera

esperimentala).Psikofarmako: Nerbio-sisteman eragiten duen farmakoa.Medikamentua: Erabilera klinikoa duen farmakoa.Printzipio aktiboa: substantzia eragilea. Farmako baten formula kimiko sinplifikatua.Generikoa: farmakoaren erabilera onartzen denean ematen zaion izena.Izen komertziala: laborategi farmazeutiko batek saltzeko ematen dion izena.Espezialitate farmazeutikoa: erabiltzeko prestatu den medikamentua. Saltzeko prestatuta dagoena.

Plazebo-efektua: farmakologikoki geldoa den gai batek terapeutikoki esanguratsua den erantzun bat sortzea.

3.- Irakasgaia hasteko, hainbat termino eta kontzeptu.

9

PSIKOFARMAKOEN SAILKAPENA

PSIKOLEPTIKOAK Hipnotikoak (Barbiturikoak edo ez-barbiturikoak)

Sarrera

DENIKER, 1977

EDO SEDAGARRIAK

PSIKOANALEPTIKOEDO ESTIMULATZAILEAK

Lasaigarri arinakNeuroleptikoakUmorearen erregulatzaileak

AntidepresiboakEstimulatzaileakBeste batzuk (kortikoideak, bitaminak..)

Haluzinogenoak (LSDa, Psilobizina, meskalina)E t f i t k ( fi t ki k k k i

PSIKODISLEPTIKOAKEstupefazienteak (morfinaren eratorkinak, kokaina,

kannabinoideoak)Hordigarriak (Alkohola, eterra, disolbatzaileak)

4.- Denikerrek egin zuen psikofarmakoen sailkapena

10

-ANTIPSOKOTIKOAK

PSIKOFARMAKOEN SAILKAPENA

Sarrera

ANTIPSOKOTIKOAK

-ANTIDEPRESIBOAK

-ANTSIOLITIKOAK ETA HIPNOTIKO- LASAIGARRIAK

-NOOTROPOAK ETA AKTIBATZAILE KOGNITIBOAK

-ABUSUA ETA MENDEKOTASUNA EKARTZEN DUTEN SUBUSTANTZIAK

-ANIMO-EGOEREN ERREGULATZAILEAK

4.- Irakasgaian erabiliko dugun psikofarmakoen sailkapena.

11

1.Farmakodinamikaren kontzeptua2.Ekintza farmakologikoaren dianak edo helburuak.3.Hartzaile farmakologikoak.

3.1. Nerbio-sistemako hartzaile farmakologikoaka.- Sinapsiaren fisiologiab. Hartzaile sinaptikoakc. Inhibitzaile entzimatikoak

3 2 F k h t il lk ki t

2. GAIA. FARMAKODINAMIKA Farmakodinamika

3.2. Farmako-hartzaile elkarrekintza:a. Afinitatea, jarduera intrintsekoab. Farmako agonistak, antagonistak, alderantzizko agonistak, agonista partzialak eta

modulatzaile alosterikoakc. Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.d. Hartzaileen erregulazioa: tolerantzia

3.3 Sinapsiaren farmakologia4. Dosi-erantzunaren kurbak

4. 1. Dosi-erantzunaren kurba kualitatiboak eta kuantitatiboak.4.2. Dosi-erantzunaren kurben parametroak:

P t t ia. Potentzia.b. Eraginkortasuna c. Eraginkortasuna versus potentziad. Indize terapeutikoa. Aurkako efektuak.

5. Elkarrekintza farmakologikoak5.1 Elkarrekintza farmakozinetikoak eta farmakodinamikoak5.2. Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak

5.2.1. Antagonismo motaka. Antagonismo gaindigarria eta gaindiezinab. Agonista partzialen kasua.

12

FARMAKODINAMIKA

ZER AZTERTZEN DU FARMAKODINAMIKAK?

Farmakodinamika

FARMAKOEN EKINTZA-MEKANISMO BIOKIMIKO EDO MOLEKULARRA

FARMAKOEN EFEKTUAK ORGANO APARATU ETAFARMAKOEN EFEKTUAK ORGANO, APARATU ETA SISTEMETAN (JOKABIDE-EFEKTUAK)

1.- Farmakodinamika kontzeptua.Farmakoak ekintza-tokira heltzen direnean eta beren ekintza-mekanismoaren ondorioz,hainbat efektu sortzen dituzte. Efektu horiek bai terapeutikoak bai sekundarioak izandaitezke, eta farmakoaren kontzentrazioaren araberakoak izango dira.

13

EKINTZA FARMAKOLOGIKOAREN DIANAK (ITUAK): HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK

-FARMAKOAREKIN ELKARTZEKO GAI DIREN ZELULAKO MOLEKULAK

Farmakodinamika

Entzimak

Mintzetako hartzaileak

Zelula barruko hartzaileak

-LOTURAREN ONDORIOZ, ZELULAREN OINARRIZKO JARDUERA ALDATZEKO GAI DIREN MOLEKULAK

Tentsio-mendeko erreten ionikoak

Proteina garraitzaileak

Beste proteina batzuk

ADNa

2.- Ekintza farmakologikoaren dianak.Farmako gehienek espezifikoki eragiten dute itu edo diana farmakologikoekin (irudianazaltzen dira). Hala ere, kasu batzuetan, farmakoaren efektuak haren ezaugarri fisiko-kimikoen ondorio dira: osmolaritatearen aldaketak, gorputzeko likidoen pH-arenaldaketak, kelazioa.

14

NERBIO SISTEMAKO HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK

Farmakodinamika

NERBIO-SISTEMAKO HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK

ADIERA HERTSIAN: Neuronaren mintzean dauden seinaleztatze-molekulak (proteinak):Ioien garraioan parte hartzen duten proteinakGai endogenoetarako (neurotransmisoreetarako) hartzaileak (sinapsian)

Loturaren ondorioz, neuronaren jarduera aldatuko da

ADIERA ZABALEAN: Neuronaren kanpoan edo barruan daudenbeste molekula batzuk ere hartzaile izango dira.

Adib: entzimakAdib: entzimak. Loturaren ondorioz, neuronaren jarduera aldatuko da.

3.1.- Nerbio-sistemako hartzaile farmakologikoak.Psikofarmakoek neuronaren funtzionamendua aldatuz (maila sinaptikoan nagusiki)jokatzen dute. Hartarako, neuronako molekulekin elkartu beharko dute, eta, ondoren,haien jarduera aldatu.

15

FARMAKODINAMIKA

Sinapsian parte hartzen duten elementuak

Nerbio-bulkadaren hedapena(E-P)

Entzimak

Neurona presinaptikoa

Besikula sinaptikoak

Neuronapostsinaptikoa

Hartzaileapostsinaptikoak

Tarte sinaptikoa

Hartzaile presinaptikoaProteinagarraiatzailea

Entzimak

3.1.a. Sinapsiaren fisiologia.E-Potentziala heltzen denean, besikula sinaptikoek mintzarekin egiten dute bat, etaneurotransmisoreak askatzen dituzte tarte sinaptikora. Neurotransmisoreak, tartesinaptikoa gainditu, eta neurona postsinaptikoan dauden hartzaileekin elkartzen dira.

16

NEUROTRANSMISOREENINAKTIBAZIOA

Farmakodinamika

1.- Inaktibazio entzimatikoa2.- Birxurgapena. Neurona

presinaptikoak edo gliako zelulek.3.-Barreiadura

3.1.a. Sinapsiaren fisiologia.Beste jarduera sinaptiko bat gerta dadin, aurreko sinapsia amaitu egin behar.Horretarako, hainbat mekanismo dago:1.- Entzima espezifikoek neurotransmisorea suntsitzen dute, bai tarte sinaptikoan baiegitura presinaptikoan.2.- Neurotransmisorea, tarte sinaptikotik, egitura presinaptikora itzultzen da,garraiorako proteinei esker, edo gliako zeluletara pasatzen da.3 N t i k t t i tik tik ld t t b i t di3.- Neurotransmisoreak, tarte sinaptikotik, aldeetarantz barreiatzen dira

17

KOKAPENAREN ARABERA

HARTZAILE PRESINAPTIKOAK

AUTOHARTZAILEAKterminalak somatodendritikoak

HETEROHARTZAILEAK

HARTZAILE SINAPTIKO MOTAK

Farmakodinamika

HARTZAILE POSTSINAPTIKOAK

ESPEZIFIKOTASUN FARMAKOLOGIKOAREN ARABERA

DOPAMINERGIKOAKNORADRENERGIKOAKSEROTONINERGIKOAK……

TRANSDUKZIO-MEKANISMOAREN ARABERA

IONOTROPOKOAK

METABOTROPOKOAK

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hainbat irizpide erabil daiteke hartzaile sinaptikoak sailkatzeko: kokapena,espezifikotasun farmakologikoa, transdukzio-mekanismoa.

18

HARTZAILE PRESINAPTIKOAK ETA POSTSINAPTIKOAK

Farmakodinamika

Aurohartzaileak

Heterohartzaileak

2.Neu

rotr

ansm

isor

ea

Hartzailepostsinaptikoa

1. Neurotransmisorea

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile presinaptikoak bi motatakoak izan daitezke: autohartzaileak etaheterohartzaileak.- Autohartzaileak neurona berak askatutako neurotransmisoreek (1) kitzikatzen dituztenhaiek dira. Somatodendritikoak edo terminalak izan daitezke. Biek neuronapresinaptikoaren jarduera kontrolatzen dute, atzeraelikadura-mekanismoen bitartez,baina bide desberdinak erabiliz.

H t h t il k b t t b t k k t t k t i k (2)- Heterohartzaileak beste neurona mota batek askatutako neurotransmisoreek (2)kitzikatzen dituzten haiek dira. Sinapsi axoaxonikoen kasua da, eta bigarrenneurotransmisore horrek sinapsi nagusiaren jarduera kontrolatzen du.

19

Neurotransmisorea

HARTZAILE SINAPTIKOAK: TRANSDUKZIO-MEKANISMOAK

Farmakodinamika

Erretenazabaltzen

da

Ioiak mintzan zehar mugitzen dira

HARTZAILE IONOTROPIKOAK

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile ionotropikoak, zuzenean, erreten ionikoetara akoplatuta daude. Haienbitarteko erantzuna aldaketa elektrikoan datza, eta oso bizkor gertatzen da.Hartzailearen egituran, neurotransmisorerako espezifikoa den lotura-tokiaz gain,molekula modulatzaileetarako lotura-tokiak ere aurki ditzakegu. Adibideak: hartzailenikotinikoak, GABA-A hartzaileak.

20

Hartzailea

Neurotransmisorea

Erreten ionikoa (itxita)

Farmakodinamika

HARTZAILEMETABOTROPIKOAK

G-proteina

Neurotransmisorea

Erreten ionikoa (irekita)

G-proteina aktibatua

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile metabotropikoak ez daude zuzenean erreten ionikoetara akoplaturik.Neurotransmisorea hartzailearekin elkartzean aktibatuko den G proteina izenekoproteina batera lotuta daude. G-proteina aktibatuak, zuzenean, erreten ionikoarenkonformazioa alda dezake (irudian), edo bigarren mezulari bitarteko ekintzak abiarazi(hurrengo irudia).

21

HARTZAILEMETABOTROPIKOAK

Entzima: Adenil ziklasa

Neurotransmisorea

Hartzailea

Farmakodinamika

Adenil-ziklasa

G-proteina aktibatuaG-proteina

PKA

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.G-proteina aktibatuak mintz-azpian dagoen entzima aktibatzen du, eta horrek bigarrenmezulariaren sintesia bideratzen du. Bigarren mezulariek hainbat prozesu abiaraztenduten entzimak aktibatzen dituzte (proteina kinasak); besteak beste, DNAren aktibatzea.Irudiko adibidean, mintz azpiko entzima adenil-ziklasa da, eta, haren ekintzarenondorioz, AMP-ziklikoa, bigarren mezularia, ekoizten da, ATP molekulatik abiaturik.AMP-ziklikoak, berriz, proteina kinasa-A aktibatzen du, zeinek, besteak beste, material

tik ktibit t ld t bid t t k k bi b itit kgenetikoaren aktibitatea aldatzera bideratutako prozesuak abiaraz baititzake.

22

AzetilkolinaNeurotransmisorea

Farmakodinamika

AMP ziklikoa

Fosfolipasa C Fosfolipasa A

Hartzailea

G proteina

2. mezularia

Erretenak aldatu.Proteina berriak sortu:erretenak, hartzaileak, entzimak, etab.)

AMP ziklikoa

Proteina kinasa A

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Bigarren mezulariko hainbat sistema daude. Irudian, adierazgarrienak aurkezten dira.Halaber, sistema horiek aktibatzearen ondorioz sortutako aldaketak adierazten dira:-Erreten ionikoetako aldaketak-Hartzaileetako aldaketak-ADNaren aktibazioa: proteina berrien sintesia

23

Erreten ionikoen aktibazioa/inhibizioa

Farmakodinamika

Eran

tzuna

Bigarren mezulariaren sintesia

Entzimen aktibazioa

RNAren sintesia

Proteinen sintesia(entzimak, adibidez)

Denbora

Jarduera entzimatikoa

6 ordu 2 ordu 1 egun 10 egun

3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Irudian, neurotransmisoreetan gertatzen den erantzun postsinaptikoa denboraren araberaadierazten da. Kontuan izan behar da sinapsi batean hartzaile mota ezberdinak egondaitezkeela, bai ionotropikoak bai metabotropikoak. Goitik hasita, akziorikberehalakoena erreten ionikoetan edo bigarren mezulariaren sintesian gertatzen da.Gero, geneen RNA-rako transkripziora daramatzaten zelula barneko entzimakaktibatzen dira. Horrek RNA-aren proteinetara itzultzera darama. Besteak beste, funtzio

t i tik b t t d t t i k i di E t i k ktib t t bentzimatikoa betetzen duten proteinak ageri dira. Entzimak aktibatu eta gero, berenfuntzio entzimatikoek egun asko iraun dezakete.

24

E E E

SUBSTRATUA PRODUKTUA

ENTZIMAK ETA INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK Farmakodinamika

INHIBITZAILE ITZULEZINA

INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK

E E1) 2)

E EE

INHIBITZAILE ITZULGARRIA

1) 2) 3)

3.1.c.- Inhibitzaile entzimatikoakJarduera entzimatikoa molekula bat beste bat bihurtzean datza. Hots, substratuaproduktu bihurtzen da. Entzimak substratuak espezifikoki elkartu dezakeen leku aktiboadu. Substratua leku aktiboarekin elkartzen da, eta produktu bihurtzen da.Farmako batzuk entzima-inhibitzaileak dira. Inhibizio atzeraezinen (itzulezinen)kasuan, entzimaren jarduera ez daiteke lehengoratu; entzima-molekula berriak beharkodira aktibitate entzimatikoa lortzeko.B t f k b t k t i i hibit il t i k (it l i k) di P ibl dBeste farmako batzuk entzima-inhibitzaile atzeragarriak (itzulgarriak) dira. Posible da,baldintza egokiak suertatzen badira, inhibitzailea entzimatik baztertzea, eta, kasuhorretan, inhibizioa itzultzen da, eta entzima guztiz funtzional bihurtzen da berriro.

25

AFINITATEAFarmako-molekula batek bere hartzailearekin elkarrekintza izateko probabilitatearen neurria.Hartzailearekin lotzeko duen gaitasuna. Azken batean, farmakoarekin okupaturik dauden hartzaileen kopurua da.

Farmakodinamika

JARDUERA INTRINTSEKOA Farmako-hartzaile konplexuaren eraginkortasun biologikoaren neurria. Ez da nahikoa hartzaile bat okupaturik egotea efektu farmakologikoa sortzeko.Jarduera intrintsekoa 0 eta 1 artean egoten da.

F + H F-H konplexua

F + H F-H konplexua Efektua

3.2.a. - Farmako-hartzaileen elkarrekintza. Afinitatea eta jarduera intrintsekoa.Afinitatea farmako eta hartzailearen adostasun estrukturalaren menpe dago. Afinitateaizatea ez da nahikoa efektu farmakologikoa sortzeko. Horretarako, loturaren ondoren,hartzailea aktibatzeko eta jarduera biologikoa sortzeko gai izan behar du farmakoak.Gaitasun horren neurria jarduera intrintsekoak ematen digu.

26

AGONISTAK-ANTAGONISTAK

AGONISTAKBadute afinitatea eta jarduera intrintsekoa.

Agonista osoakBadute afinitate eta jarduera intrintseko maximoa (1).

Agonista partzialak

Farmakodinamika

ANTAGONISTAKBadute hartzaileekiko afinitatea, baina ez dute jarduera intrintsekorik (0).

Alderantzizko agonistakAgonisten aurkako jarduera dute.Aktibitate intrintseko negatiboa

Agonista partzialakAgonista osoen antzeko ekintza, baina arinagoa. Jarduera intrintsekoa: <1.

AntagonistakAgonistapartzialak

Agonistaosoak

Alderantzizkoagonistapartzialak

Alderantzizko agonistak

Hartzaileen mailakako estimulazioa

3.2.b. Agonistak eta antagonistak.Jarduera intrintsekoaren arabera, farmakoak agonistak edo antagonistak izan daitezke.Neurotransmisoreak eta bitarteko beste gai endogeno batzuk ere agonistak dira. Esan dezakegu farmako agonista osoek edo garbiek neurotransmisoreena bezalako jarduera dutela hartzaileetan.Farmako antagonistek neurotransmisoreen ekintzak blokeatzen dituzte. Antagonisten ekintza agonista baten aurrean ikusten da soilik.

27

A B C D

ioiak

Farmakodinamika

Agonista

Antagonista

Alderantzizko agonista

3.2.b.- Agonistak, antagonistak eta alderantzizko agonistak.Irudian, agonisten eta antagonisten ekintzak adierazteko hartzaile ionotropiko bateneredua ageri da.

A: erretena atsedeneanB: agonistak, toki espezifikoan elkartuz, erretena zabaldu du.C: antagonistak agonistaren toki espezifikoa blokeatzen du, baina erretena lehen bezala

t duzten du.D: alderantzizko agonistak erretena itxi du.

28

FARMAKODINAMIKA

Farmako-hartzaileen elkarrekintzaren ezaugarriak

A

ioiak

Erretena atsedean

Agonista partziala

Neurotransmisorea edoagonista osoa

B

3.2.b.- Agonista partzialak.Agonista partziala agonista- edo antagonista-funtzioetan dihardu, sinapsikoneurotransmisoreen kantitatearen arabera.Irudian ikusten da neurotransmisorearen edo agonista osoaren faltan agonista gisadiharduela, agonista osoak baino gutxiago, baina erretena zabalduz (A).Neurotransmisorearen aurrean, hala ere, antagonista gisa jokatzen du,neurotransmisoreari eta, beraz, agonismo osoari jokatzen uzten ez diolako (B).

29

Neurotransmisorea Molekula modulatzailea

Molekula modulatzaileenlotura-tokia

Erreten ionotropikoaren modulazio alosterikoa

3.2.b.- Farmako-hartzaileen elkarrekintza.Ezkerrean, hartzailea ageri da, neurotransmisorerako lotura-tokiarekin eta molekulamodulatzailereko bigarren lotura-toki batekin.Neurotransmisoreak, agonista osoak, bere lotura-tokiarekin elkartzen bada, erretenionikoa irekitzen du, irudiaren erdialdean erakusten den bezala. Modulatzailealosterikoa bigarren lotura-tokiarekin elkartzen bada neurotransmisorea berearekinelkartuta egonik gabe, horrek ez du efektu berezirik.B i t i j d b l t t ki ki lk t t b d d l t ilBaina, neurotransmisorea jada bere lotura-tokiarekin elkartuta badago, modulatzailealosterikoa gehitzeak erreten ionikoak gehiago ireki daitezen eragiten du, agonistaosoak bakarrik eragin dezakeen baino gehiago, eskuinean erakusten den bezala.

30

Agonista kimikoa (osoa) Agonista funtzionala

Hartzailean neurotransmisorearen jarduera Funtzio jakin batean neurotransmisorearen

AGONISTAK/ANTAGONISTAKKIMIKOAK versus FUNTZIONALAK

Farmakodinamika

Antagonista kimikoa (osoa) Antagonista funtzionala

jbera duen substantzia

Hartzailean neurotransmisorearen ekintzablokeatzen duen substantzia

jefektu bera duen substantzia. Hainbat lekutan joka dezake.

Funtzio jakin batean neurotransmisorearen kontrako efektuak dituen substantzia.

Ez du jarduerarik blokeatzen duen elementuaren gainean.

Hainbat lekutan joka dezake.

3.2.c. – Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.Orain arte, agonismo eta antagonismo kimikoa aurkeztu dugu, baina funtzionaletikbereizi behar dugu. Eskeman, bi moten funtsezko ezaugarriak azaltzen dira.

31

Agonistakimikoa

Agonistafuntzionala

AGONISTAK/ANTAGONISTAKKIMIKOAK versus FUNTZIONALAK

Farmakodinamika

Hartzailepostsinaptikoa D2

Transmisio sinaptiko dopaminergikoa

Jarduera motorra areagotu

Antagonista

Agonistakimikoa

Hartzaile presinaptikoa D2

Transmisio sinaptikodopaminergikoa

funtzionala

Jarduera motorragutxitu

3.2.c. – Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.Agonismo/antagonismo kimikoaren eta agonismo/antagonismo funtzionalaren artekodesberdintasunaren adibidea irudikatzen da eskema horretan. D2 hartzailedopaminergikoen agonista kimikoak hartzaile postsinaptiko eta presinaptikoetan jokadezake. Lehen kasuan, transmisio dopaminergikoa estimulatzen du, eta aktibatze motorhandiagoa eragiten du; bigarren kasuan, transmisio dopaminergikoa eragozten du, eta,hala, aktibitate motorra gutxitzea eragiten du.

32

HARTZAILEEN ERREGULAZIOA

DESENTSIBILIZAZIOA

Farmakodinamika

Erantzunik eza edo gutxituaGehiegizko estimulazioaren ondorioaFarmako agonisten ekintzagatik gerta daitekeHartzaileen kopurua (behera) edo konformazioa aldatzen da

HIPERSENTSIBILIZAZIOAHIPERSENTSIBILIZAZIOA

Erantzun gehitua edo areagotuaEstimulazio gutxituaren ondorioaFarmako antagonisten ekintzagatik gerta daitekeHartzaileen kopurua (gora) edo konformazioa aldatzen da

3.2.d. Hartzaileen erregulazioa.Hartzaileen kopurua eta funtzionaltasuna zenbait baldintzaren arabera alda daiteke;horren ondorioz, desentsibilizazioa edo hipersentsibilizazioa gerta daiteke.

33

5

4

6

Hartzaile

Neurotransmisorea

HARTZAI

Farmakodinamika

2

7

3

ERRETIKULUENDOPLASMATIKOA

Erribosomak

GOLGI SISTEMA

Hartzaileosatuak

Hartzaileak osatzen

ILEEN

BIZITZ

1

NUKLEOA DNA

RNALISOSOMA

ZA

ZIKLOA

(entzimak)

3.2.d. Hartzaileen erregulazioa.Hartzaileek bizitza-zikloa dute. Berritzen (1,2,3,4), aldatzen eta suntsitzen (6,7) ari dira,eta, egoera normalean, oreka bat egoten da prozesu horien artean.

34

HARTZAILEEN BEHERANZKO ERRREGULAZIOA HARTZAILEEN GORANZKO ERRREGULAZIOA

A B

Farmakodinamika

RNALISOSOMA RNA

LISOSOMA(entzimak) (entzimak)

NUKLEOA DNANUKLEOA DNA

( ) (entzimak)

3.2.d. Hartzaileen beheranzko eta goranzko erregulazioa.Hartzailearen sintesiaren tasa jaisteak hartzaile-ekoizpen txikiagora darama, baitamintzean txertatzerako horien garraio txikiagora ere. Hartzaileen beheranzkoerregulazioa deitzen zaio fenomeno horri (A).Teorian, horrek neurotransmisioarensentsibilitatea txikiagotu ahal izango luke (desentsibilizazioa). Bestalde, hartzaileak,zenbait baldintzatan, gehiegi ere ekoitz daitezke (B). Hartzailearen gehiegizko sintesiakedo ekoizpenak, neurotransmisioko sentikortasuna areagotzeaz gain, gaixotasuna ere

d ksor dezake.

35

A

HARTZAILEEN GORANZKO ERREGULAZIOAFarmakodinamika

B

3.2.d. Hartzaileen goranzko erregulazioa.Eskeman, hartzaileen goranzko erregulazioaren adibidea ikus daiteke.Bide dopaminergiko nigroestriataleko hartzaile dopaminergikoak luzaro blokeatuz gero(A), hartzaile horien goranzko erregulazioa ager daiteke (“up” erregulazioa) (B).Ondorio klinikoa, “beranduko diszinesia”, mugimenduaren nahaste hiperzinetiko bat,izan daiteke. Neuronak blokeoa gainditzeko asmoz martxan jartzen duen alferrikakomekanismo baten ondorio izan daiteke “Up” erregulazio hori.

36

1

FARMAKOEN EKINTZA-TOKIAKFarmakodinamika

2

Neurona presinaptikoa

NeuronapostsinaptikoaHartzaileak

==

==

3

5 MAO-COMT

6

7

MAO

Tarte sinaptikoa

4Hartzaile presinaptikoa

7

3.3.- Sinapsiaren farmakologia.Farmakoek hainbat modutan eragin dezakete sinapsian:1.- Neurotransmisorea sintetizatuz2.- Besikuletan metatuz.3.- Neurotransmisorea askatuz (exozitosia)4.- Zitoplasmako neurotransmisoreak suntsituz (inaktibazio entzimatikoa)5.- Neurotransmisoreak tarte sinaptikoan suntsituz (inaktibazio entzimatikoa)6 N t i bi t6.- Neurotransmisorea birxurgatuz7.- Hartzaile postsinaptikoak eta presinaptikoak blokeatuz edo aktibatuz

37

Farmakoen ekintza-mekanismo batzuk

Efektu agonistak Efektu antagonistak

Entzimak

Neurotransmisorearenaitzindariak

Neurotransmisorearen sintesiaareagotu (adibidez, aurrekoen

kantitatea handituz)

Neurotransmisore kantitatea

Neurotransmisorearen sintesiainhibitu (adibidez, entzima

inhibituz)

Farmakodinamika

besikulak

Entzimak

Neurotransmisore kantitatea handitu, entzima suntsitzaileak

ezabatuz

Neurotransmisoreen askatzeaareagotu

Autohartzaileen efektuinhibitzailea galarazi

Neurotransmisoreen askatzeagutxitu

Neurotransmisorea besikuletatikkanporatu, entzimek

suntsi dezaten

Hartzaile postsinaptikoakaktibatu

Birxurgatzea inhibitu

Autohartzaileak aktibatu

Hartzaile postsinaptikoakblokeatu

3.3.- Sinapsiaren farmakologia.Farmakoen efektu agonistak eta antagonistak sinapsian.

38

Tirosina

DOPA

DAdopamina

Dieta

Sintesia (AMPT: blokeatu)

Antidepresibo batzuekerreakzioa blokeatzen dute

Erreserpinakbesikulak hustu

A

Farmakodinamika

DA

DADA

DA

DADOPAC (inaktibatua)

HARTZAILE DOPAMINERGIKOAK

Birxurgatzea

Kokainak blokeatu egiten du,baita metilfenidatoak eta antidepresibo batzuek ere, bainaindar gutxiagorekin

AskatzeaAntipsikotikoek,haloperidolak adibidez,hartzailea blokeatzen dute

Anfetaminekaskatzea areagotzen dute

egiten ditu

Neurona postsinaptikoa

AUTOHARTZAILEAK

Neu o a posts apt oa

Psikofarmakoek erreten ionikoen egoera ere alda dezakete:Anestesiko lokalakLitioaFenitoina: epilepsiaren tratamendua.Alkohola

B

3.3.- Sinapsiaren farmakologia.A: hainbat farmakoren ekintza-tokiak sinapsi dopaminergiko batean.B: goian azaltzen diren ekintza-tokiez gain, gutxiagotan gertatu arren, farmakoekerreten ionikoetan ere eragin dezakete.

39

DOSI-ERANTZUNAREN KURBAK

Gizabanako kopurua

Farmakodinamika

Dosia

erantzuten dutenak, %

Kualitatiboak

Bai/ez erantzuna

Dosia lg

4.1. - Dosi-erantzunaren kurbak. Kurba kualitatiboak.Dosi-erantzunaren kurbek farmako baten efektuen neurri zenbakizko edo matematikoa ematen digute. Kualitatiboak edo kuantitatiboak izan daitezke.Goian, kurba kualitatiboa azaltzen da: zenbatek erantzuten dioten (bai/ez) farmako-dosi berari.Dosia logaritmoetara ekarri ohi da; horrela, kurba sigmoidal simetrikoa lortzen da.

40

Erantzunaren intentsitatea

DOSI-ERANTZUNAREN KURBAK

Farmakodinamika

Efektua

Dosia

Kuantitatiboak/gradualak

erantzunarenintentsitatea

Dosia (log)

Dosi maximoaAtalase-dosia:

4.1. - Dosi-erantzunaren kurbak. Kurba kuantitatiboak.Kurba kuntitatiboek erantzunaren intentsitatea adierazten dute: farmakoaren dosidesberdinei (handituz doazen dosiei) emandako erantzuna. Kurba horietan, atalase-dosia eta dosi maximoa adierazten dira.Atalase-dosia: efektua sortuko duen farmakoaren dosi minimoa.Dosi maximoa: efektu farmakologiko maximoa lortzeko behar den dosia.

41

POTENTZIA

Mugaturiko efektu bat lortzeko behar den droga kantitate absolutua.

DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAK

Farmakodinamika

Efektua

A B C

Dosia

Potentzia handiagoa

4.2. a. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Potentzia.Irudian, potentzia desberdineko bi farmako adierazten dira: A farmakoa B farmakoabaino ahaltsuagoa da, efektu bera lortzeko B farmakoaren dosi handiagoak behardirelako. Beraz, efektua lortzeko behar den kantitatea zenbat eta txikiagoa, orduan etaahaltsuagoa izango da droga. Farmakoaren potentzia haren afinitatearekinerlazionaturik dago, baina haren farmakozinetika ere kontuan izan behar da.Potentziaren unitate-neurria ematerakoan, organismoaren pisua hartzen da kontuan;

/k t di t dmg/kg-tan adierazten da.

42

ERAGINKORTASUNA (EFIKAZIA)Desiratutako efektu terapeutikoa lortzeko duen gaitasuna ( Emax: Droga batekin lor daitekeen efektu terapeutiko handiena)

DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAKFarmakodinamika

Efektua

A

B asun

han

dia

goa

Emax

Emax

Dosia

CEraginkortaEmax

4.2. b. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Eraginkortasuna.Desberdina da farmakoetako (A,B eta C) bakoitzak lor dezakeen efektu maximoa(Emax). Dosiak handitu arren, B farmakoak ez du A farmakoaren efektua lortzerikizango, eta C farmakoak ez du B farmakoaren efektua lortzerik izango. Eraginkortasunajarduera intrintsekoarekin dago erlazionatuta.

43

100

ERAGINKORTASUNA/ POTENTZIA

A

DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAKFarmakodinamika

0

50

Era

ntz

un

a

B

C

0.1 1 107.50.8

Dosia (log)

4.2. c. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Eraginkortasuna versus potentzia.Irudian, eraginkortasuna eta potentzia konparatzen dira. A eta B farmakoekeraginkortasun bera dute, biek lor dezaketen efektu maximoa berdina delako, baina Afarmakoa ahaltsuagoa da, dosi txikiagoekin lortzen duelako efektu bera. Bestalde, Cfarmakoak beste biek baino eraginkortasuna nahiz potentzia txikiagoa du.

44

nekoa

100

A B

DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAK Farmakodinamika

Eran

tzuten duten lagunen

 ehu

5 10 10050

0

50

DT50DE50

Dosia (mg)

B Kurba: efektu toxikoa (hilgarria)

A Kurba: efektu terapeutikoa

INDIZE TERAPEUTIKOA (IT) =Batez besteko dosi toxikoa DT50

Batez besteko dosi eraginkorra DE50

=

4.2. d. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Indize terapeutikoaIndize terapeutikoa farmakoaren segurtasunaren neurri bat da. Zehazki, dositerapeutikoaren eta dosi toxikoaren arteko erlazioa da: DT50/DE50.DT50: Laborategiko animalien eta subjektuen % 50engan efektu toxikoak eragiteko gaiden dosia. Kasu batzuetan, DT50 erabili ordez, DL50 erabiltzen da, hau da, % 50enganefektu hilgarriak eragiteko gai den dosia.DE50: Efektu desiratutakoa edo terapeutikoa subjektuen % 50engan eragiteko gai dend idosia.Zenbat eta IT handiagoa, handiagoa izango da farmakoaren segurtasuna.Irudiko adibidean, farmakoaren DT50-a 100 mg da, eta DE50-a 10 mg da. Beraz, indizeterapeutikoa 10 da.

45

EFEKTU TOXIKOA: efektu kaltegarria edo aurkakoa

Farmakodinamika

- Albo-efektua

- Efektu sekundarioa

Dosiaren mendekoak

- Efektu alergikoa

- Efektu idiosinkratikoa

Dosiarekin loturarik ez dutenak

4.2. d. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Indize terapeutikoa: aurkako efektuak.Aurkako efektuko lehen bi motak dosiaren mendekoak dira, eta ugarienak; beste biek,berriz, ez dute loturarik dosiarekin.- Albo-efektua: medikamentuaren ekintza farmakologikoaren efektu zuzena.- Efektu sekundarioa: ez da farmakoaren ekintza farmakologikoaren efektu zuzena,

baina bai haren ondorioa. Adibidez: efektu farmakologikoa diuresia izan daiteke;ondorioz, efektu sekundarioa, hipotentsioa.(A k bi k d i i bilt di )(Aurreko biak modu sinonimoan erabiltzen dira)

- Efektu alergikoa. Erantzun kualitatibo eta kuantitatibo desberdina. Immunitate-sistemaaktibatzearen ondorioa da.- Efektu idiosinkratikoa. Erantzun kualitatiboki desberdina. Norbanakoarenaldakortasunaren mendean dago.

46

ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK

Bi edo botika gehiago ematen direnean, haietako

Farmakodinamika

Bi edo botika gehiago ematen direnean, haietako baten efektua edo guztiena aldatzen denean.

Aurkako efektuakEfektu toxikoakEfektu terapeutikok

edo

5.- Elkarrekintza farmakologikoak

47

ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK

FARMAKOZINETIKOAK

Prozesu zinetikoen baten gainean gertatzen direnak dira hau da

Farmakodinamika

Prozesu zinetikoen baten gainean gertatzen direnak dira, hau da, ekintza-tokirainoko bidean: xurgatzean, banatzean, metabolizatzean edo ezabatzean.Farmakoaren maila plasmatikoa edo bioerabilgarritasuna aldatzen da ( edo ).

FARMAKODINAMIKOAK

Hartzaileetan (ekintza-tokian), hartzaileak aktibatu ondorengo prozesuetan edok k f kt d t i t fi i l ik t t t diaurkako efektua duten sistema fisiologikoetan gertatzen dira.

Farmakoaren ekintza farmakologikoa aldatzen da ( edo ).

5.1.- Elkarrekintza farmakolozinetikoak eta farmakodinamikoak.

48

ELKARREKINTZA FARMAKODINAMIKOAK: ONDORIOAK

A farmakoa A efektua

Farmakodinamika

B farmakoa B efektua

BATUKETA(A+B) efektua = A efektua + B efektua

AREAGOTZEA (SINERGISMOA)(A+B) efektua > A efektua + B efektua

ANTAGONISMOA(A+B) efektua < A efektua + B efektua

5.2. - Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak.Elkarrekintzak farmako baten edo bi farmakoren efektua handiagotzea eragitenduenean, efektu sinergikoa deitzen diogu. Batetik, sinergia gehigarria edo batuketa izandezakegu, baldin eta, haren ondorioz, bi farmakoren eragina banakakoen batuketa bada;areagotze-sinergia izan daiteke beste posibilitate bat, baldin eta, haren ondorioz, bifarmakoren eragina banakakoen batuketa baino handiagoa bada.Elkarrekintzak farmako baten edo biren efektuen txikitzea eragiten duenean,

t i d it diantagonismoa deitzen diogu.

49

ANTAGONISMO MOTAK

Farmakodinamika

LEHIAKORRA: Gaindigarria

EZ-LEHIAKORRA: Gaindiezina

5.2.1.- Antagonismo motak.Antagonismo lehiakorra atzeragarria da; beraz, gaindigarria izango da.Antagonismo ez-lehiakorra azterezina da; beraz, gaindiezina izango da.

50

a -100 Agonista tua

Agonista bakarrik-100

A B

Farmakodinamika

10-3 10-2 10-1 1

Agonistaren efektua

-

-

-

-

20

40

60

80

Agonistabakarrik

Agonista + antagonista

Agonistaren efekt Agonista +

antagonista 2x 10-7

Agonista + antagonista 4x10-7

A i k i ( M)

-50

0.6 4.8 38.4

Antagonistaren kontzentrazioaAntagonistaren kontzentrazioa

Agonistaren kontzentrazioa (mM) Agonistaren kontzentrazioa (mM)

ANTAGONISMO GAINDIGARRIA ANTAGONISMO GAINDIEZINA

5.2.1.a. - Antagonismo motak: gaindigarria eta gaindiezina.Bi modutako antagonismo bereiz ditzakegu:Lehiakorra bi farmakoak (agonista eta antagonista) hartzaile beragatik lehiatzendirenean gertatzen da. Kasu horretan, efektu maximora heltzea lortuko da, antagonistamugiarazten duen agonista kantitate nahikoa ematen bada: antagonismo gaindigarria(A).Antagonismo ez-lehiakorraren kasuan, zenbait hartzailerekin elkartzen dira farmakoak,t d it k h l t i t h t f kt i hi t i teta ez daiteke hel antagonismo mota horretan efektu maximora, nahiz eta agonista

kantitatea asko handitu: antagonismo gaindiezina (B).

51

-

koa A soilik100

Farmakodinamika

-

-

-

Efe

ktu

hand

iena

ren

ehun

ek

A + B

B soilik

75

50

25

Kontzentrazioa (log)

AGONISTA PARTZIALAREN KASUA

5.2.1.b. - Antagonismo motak: agonista partzialen kasua.Eskeman, agonista osoaren (A) eta agonista partzialaren (B) artean gertatzen denelkarrekintza irudikatzen da.Adibidean, bi farmakoek afinitate bera dute (% 100), baina A farmakoak 1eko aktibitateintrintsekoa du, eta B farmakoak, 0.5ekoa.A farmakoaren kantitate nahikoa ematen badugu soilik egongo dira hartzaile guztiakokupaturik, eta % 100aren efektua lortuko dugu.B f k k tit t hik t b d ilik di h t il ti kB farmakoaren kantitate nahikoa ematen badugu soilik egongo dira hartzaile guztiakokupaturik, eta % 50en efektua lortuko dugu.Bi farmakoak (A+B) batera ematen baditugu, farmakoetako bakoitzak hartzaileen % 50okupatuko du, eta, horren ondorioz, guztizko efektua % 75 izango da. Beraz, agonistapartziala agonista osoarekin batera ematean, lehenak antagonista moduan jokatzen du.

52

3.GAIA. FARMAKOZINETIKA

1- Sarrera.1.1.- Kontzeptua1.2.- Etapak

Farmakozinetika

2.- Xurgatzea (absortzioa).2.1.- Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: farmakoaren ezaugarriak.

Zelularen garraio-mekanismoak2.2.- Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: emateko bideak.2.3.- Bioerabilgarritasuna

3.- Banatzea.3.1.- Banatzea mugatzen duten faktoreak

4 E b t ld k t t i i4.- Ezabatzea: eraldaketa eta iraizpena.4.1.- Farmakoen metabolismoa.4.2.- Farmakoaren erdibizitza4.3.- Metabolismoa aldatzen duten faktoreak

5.- Elkarrekintza farmakozinetikoak.

6.- Laburpena.

53

Farmakozinetika

Farmakozinetikaren helburua

Farmakoa gorputzetik igarotzea: farmakoaren xurgatzea, banatzea eta ezabatzea.

1.1.- Sarrera. Farmakozinetikak farmakoak organismotik nola pasatzen ikertzen du,denboraren eta emandako kantitatearen arabera. Azken finean, farmakoak nola sartzendiren (xurgatzea), nola mugitzen diren eta nora doazen (banaketa) eta, azkenik, nolairteten diren (ezabapena) aztertzen du. Atal honetan, substantzia desberdinen arteangerta daitezkeen interakzio farmakozinetikoei buruzko aipamena ere egingo da.

54

XURGATZEA: farmakoa kanpotik odolera igarotzeaFaktoreak: - Farmakoaren ezaugarriak: iragazkortasuna, kontzentrazioa…

- Garraiorako mekanismoak- Emateko bideak: bide enterala eta parenterala- Prestakin farmazeutikoaren ezaugarriak

Bioerabilgarritasuna: xurgapen kantitatea eta xurgapen-abiadura

Farmakozinetika

g g p g pBANATZEA: odol-zirkulaziotik organoetara igarotzea

Faktoreak: baskularizazioa, adina, banaketa-bolumenaHesi hematoentzefalikoa: hesia gainditzeko bideak

EZABATZEA: gorputzetik kanpora igarotzea. Metabolismoa (eraldaketa) eta iraizpena(eskrezioa)Farmakoaren batez besteko bizitzaEzabaketaren zinetikaMetabolismoa aldatzen duten faktoreak

Odoleko kontzentrazio-maila egonkorra lortzeko

Administrazio-tasa = Ezabapen-tasa

1.2.-Irudian, etapetako bakoitzean kontuan izateko alderdirik garrantzitsuenak agertzendira. Azkeneko emaitza farmakoaren kontzentrazio plasmatiko egonkorra lortzea izangoda.

55

FARMAKOAREN EZAUGARRIAK

- Kontzentrazioa- Tamaina

XURGATZEA MUGATZEN DUTEN FAKTOREAK

Farmakozinetika

ZELULAREN GARRAIO-SISTEMAK (Mintza zeharkatzeko dauden mekanismoak)

Barreiadura

Tamaina- Lipodisolbagarritasuna- Ionizazio-maila- Erabiliko duten garraio-sistema

- Barreiadura- Garraio aktiboa- Endozitosia eta exozitosia. - Hartzaileek gidaturiko endozitosia

2.1-Farmakoaren xurgatzea errazten duten ezaugarriak honako hauek dira: pisumolekular txikia, kontzentrazio handia, lipodisolbagarritasuna eta ioinazio handia.Farmakoek zeluletan dauden garraio-mekanismoak erabiliko dituzte. Gainera, xurgatzeaprestakin farmazeutikoaren ezaugarrien mendean dago; hortaz, gas-egoeran(aerosoletan) dauden prestakinak xurgatzen dira ondoen; gero, likido-egoeran (jarabeaketa abar) daudenak, eta, azkenik, solidoek (pilulak eta abar) dute xurgatze motelena.

56

Solutuak

Farmakozinetika

Erretena Proteina

Barreiadurasinplea

garraiatzailea

Garraio pasiboa Garraio aktiboa

Lagundutako barreiadura

2.1.1-Farmakoek erabil dezaketen garraio zelularreko mekanismoak

57

ZELULAREN BARRUALDEA

Farmakozinetika

M l k l h di k Li id k lib kiMolekula txikiakbarreiadura bitartez

Molekula handiagoak lagundutako barreidurarenedo garraio aktiboaren bitartez

Lipidoek libreki zeharka dezaketemintza

2.1.2-Farmakoek beren ezaugarri fisiko-kimikoen arabera erabilitako garraio-mekanismoak

58

Molekula espezifikoa

Hartzailea (proteina)

Farmakozinetika

Zelularenbarrualdea

Hartzaileek gidaturiko endozitosia

Besikula

2.1.3-Endozitosia farmako batzuek xurgatze-prozesuan erabilitako garraio-mekanismobat da. Irudian, endozitosi mota berezi bat ageri da, zeinetan molekula-tipo jakinak eraespezifikoan garraiatzen baitira, mintzean kokatutako hartzaileek egiten dutenezagutzearen bitartez.

59

EMATEKO BIDEAK

Ah k (E t l )

XURGATZEA MUGATZEN DUTEN FAKTOREAK

Farmakozinetika

-Ahozkoa (Enterala)

- Injekzio bitartez (Parenterala): Garraiatzailea edo garraio-giroa kontuan izan behar da.

1.- Bena barnekoa2.- Larruazalpekoa3.- Muskulu barnekoa. Depot injekzioak4.- Peritoneo barnekoa

- Beste bide batzuk: arnasaren bitartez ematea, ondeste bidez ematea….

2.2-Farmakoa emateko bide erabilienak

60

BIDE ENTERALA:

Ahozkoa

Abantailak

Hartzeko errazaMerkeaEmateko formaren arabera

Farmakozinetika

MihipekoaO d k

Besteak

Desabantailak

Disolbagarritasun txikia dosi handitanMetabolismoaren lehen txandako efektuaUrdailean dagoen janariekin interakzioaHesteetako floraren gaineko efektu negatiboakEra solidoan ez daiteke erabil konorte gabeko pazienteengan

Lehen txandako efektua saihesten edo gutxitzen daOndestekoa

g

2.2.1-Bide enteral erabiliena ahozkoa da. Eskeman, bide horren abantaila eta desabantaila garrantzitsuenak aipatzen dira.

61

Ahozko ematea eta lehen txandako efektua

Farmakozinetika

Gibela

HesteaOdol-zirkulazioa

Farmakoa

Eraldatutako farmakoaGibela

(Entzimak)

2.2.2.- Hestearen paretetatik eta gibeletik lehen aldiz pasatzean gertatzen denfarmakoaren metabolismoak odol-zirkulaziora (sistemikora) heltzen den farmakokantitatea gutxitu dezake nabarmen.

62

BIDE PARENTERALA

Bena barnekoaAbantailak

Desabantailak

Lehen txandako efektua saihesten du.Erantzun bizkorra (dosia guztia eskurragarri).

Erantzun bizkorra (toxikotasun handiagoa).Esterilizazioa.

Farmakozinetika

LarruazalpekoAbantailak

Desabantailak

M sk l barnekoa

Lehen txandako efektua saihesten duXurgatze motela baina osoa

MingarriaEhunen narritadura

Muskulu barnekoa. Abantailak

Desabantailak

Peritoneo barnekoa

Lehen txandako efektua saihesten duXurgatze motela baina osoa

Mina, narritadura.Xurgatze alderraia edo osagabea

Depot injekzioak (*)

2.2.3-Irudian, injekzio bitarteko farmakoa emateko bideak azaltzen dira, baitabakoitzaren abantaila eta desabantaila nagusiak ere. Peritoneo barneko bidea animalia-esperimentazioan erabiltzen da batez ere.(*) Depot injekzioa: suspentsio oliotsuko farmako baten muskulu barneko injekzioariesker, farmakoaren askatze graduala gerta daiteke, hainbat egunetan zehar. Prestakinhorri esker, hainbat egunetako edo astetako medikazioa dosi bakarrean har daiteke.

63

BIOERABILGARRITASUNA:

Zenbat farmako egongo den erabilgarri une batean odol-zirkulazioan (zirkulazio sistemikoan).

Farmakozinetika

Xurgatze-kantitatearen eta xurgatze-abiaduraren menpe dago

Kantitatea:Emandako dosiaren zein ehuneko iristen den odolera. Neurria: % 0 - % 100. - Bena barneko ematearen kasuan % 100- Ahozko ematearen kasuan: zirkulazio sistemikora iritsi aurretik, gibeletik pasatzen da, eta ehuneko bat metabolizatu egingo da.

Abiadura: Zenbat denbora pasatzen den droga ematen denetik odoleko kontzentrazio handiena lortu arte (Tmax).

2.3.1-Odoleko farmako-kontzentrazioak ekintza-tokiko farmako kantitate erabilgarria adierazten du, hots, bioerabilgarritasuna.

64

Farmakoaren odol-mailak denboraren eta emateko bidearen arabera

EM

Farmakozinetika

o fa

rmak

o-ko

ntz

entr

azio

a ATEKO

BID

b.b.

p.b.

m.b.

ahozkoa

denbora

Od

olek

o

ematea

EAK

2.3.2-Xurgatze-abiadura farmakoaren emate-bidearen mende dago.b.b., bena barnekoa.p.b., peritoneo barnekoa.m.b., muskulu barnekoa

65

BANAKETABanaketaren bitartez, farmakoa gorputzaren ehunetara banantzen da.Farmakoa organismoko atal guztietara iritsiko da. Odol-hodietatik organoetara.Emandako kantitatearen zati bat bakarrik helduko da ekintzaren tokiraino

Farmakozinetika

BANAKETA ALDATZEN DUTEN FAKTOREAK- Xurgatzea baldintzatzen zuten berak.- Organoetako baskularizazioa- Plasmako proteinekiko lotura (albumina)- Banaketa-bolumena- Ehun mota- Adina, sexua....

GARUNAREN KASUA. HESI HEMATOENTZEFALIKOA- Odol-hodien eta likido zefalorrakideoaren artean kokaturik dauden mintzen hesia, bakterioak eta toxinak iragatea galarazten duena. - Ezaugarriak: astrozitoak eta odol-kapilarrak- Hesi hematoentzefalikoa gainditzeko bideak.

3.1-Banaketa baldintzatzen duten faktoreak:Xurgatze-prozesuan bezala, banaketa-prozesuan, farmakoa garraiatu behar da mintzzelularrean zehar, organoetara iristeko. Gainera, psikofarmakoen kasuan kontuan izanbehar da hematoentzefaliko hesia zeharkatu behar dutela.Baskularizazioa: zenbat eta odol-fluxu handiagoa, orduan eta farmako gehiago heldukoda organora.Plasmako proteinekiko lotura: zenbat eta handiagoa izan plasmako proteinetara( lb i ) l t ik f k k tit t d t t iki i d f k(albumina) loturiko farmako kantitatea, orduan eta txikiagoa izango da farmakokantitate librea eta, beraz, baita ekintza-tokira heltzen dena ere.Banaketa-bolumena: gorputzaren ataleko kantitatea (gorputzaren pisua, adina, sexua,altuera, eta abar) versus odoleko kantitatea.Ehun mota: beren izaeragatik, badaude ehunak farmakoak denbora gehiagoz atxikitzendituztenak. Adibidez, ehun adiposoak esteroide-izaerako anestesikoak atxikitzen ditu.

66

HESIHEMATOENTZAFALIKOA

astrozitoa

kapilarra

astrozitoarenoinakmintza

Farmakozinetika

Globulo gorriak

Zelulaarteko loturak

Kapilarraren hormakozelulak

KAPILAR-HORMA

Gliako zelula.

Neurona

kapilarraAstrozitoa

HORMA

Farmako-molekulak

Nerbio-SistemaZentrala

Gorputzeko besteatalak

...

.

3.1.1- Hesi hematoentzefalikoa osatzen duten elementuak: astrozitoak, kapilarrenhormak.Hesi hematoentzefalikoa farmakoa edo hainbat substantzia garunera iristea galaraztenduen iragazki eraginkorra da; hala ere, badaude hura gainditzea errazten dutenestrategiak. Adibidez, hesia gainditzea posible egiten duten ezaugarri fisiko-kimikoak(lipodisolbagarritasuna, garraio aktiboarekiko afinitatea, eta abar) dituzten farmakoakdiseinatzea.

67

EZABAKETA (KANPORAKETA)

ERALDAKETA (METABOLISMOA)

- Metabolismoa, batez ere, gibelean gertatzen da. Farmakoa eraldatu egiten da iraizketa errazago gerta dadin

Farmakozinetika

iraizketa errazago gerta dadin.- Sistema entzimatikoak: zitokromo P450.- Metabolito aktiboak eta inaktiboak.

IRAIZPENA

- Giltzurrunetan batez ereGiltzurrunetan, batez ere.- Errazago iraizten diren molekulak: polarrak eta hidrodisolbagarriak

4.-Farmakoa ezabatzeko, aurretik, eraldatu, metabolismoan gertatzen diren erreakziokimikoen bitartez, eta, gero, iraitzi egin behar da.

68

Farmakoen metabolismoa

Farmakozinetika

Organoak

Gibela

larruazala

birikak

giltzurrunak

hesteak

NSZ

4.1.- Farmakoen metabolismoan, entzima mota eta gorputzeko organo ugarik hartzendute parte, baina, batez ere, zitokromo P450 sistemako entzimei esker, eta gibeleangertatzen da haien metabolismoa.

69

Sistema entzimatiko P450ko familia eta azpifamilia genetikoak

Farmakozinetika

CYP 2 DFamilia Azpifamilia

CYP 2 D Antidepresiboak, antipsikotikoak, opiazeoak.CYP 2 C MAOren inhibitzaileak.CYP 1 A Metilxantinak, antipsikotiko atipikoak.CYP 3 A Bentzodiazepinak, antidepresiboak.

4.1.1.-P450 (CYP) sistema entzimatikoa entzima ugariz osaturik dago. Antzagenetikoaren arabera, familiatan (zenbakia) eta azpifamiliatan (zenbakiaren ondorendagoen zenbakia) sailkatzen dira. Haien mota bakoitzak farmako-talde espezifikoametabolizatzen du bereziki.

70

FARMAKOAREN BATEZ BESTEKO BITZITZA (ERDIBIZITZA): T1/2

Farmakozinetika

-Odoleko droga-kontzentrazioa erdira gutxitzeko behar den denbora.

Injekzio ondorengo denbora

Farmako hipotetiko baten plasmako kantitatea (mg), bena barneko injekzioaren ondoren igarotako ordu kopuruaren arabera

0 4 8 12 16 20 24

Farmako kantitatea (mg)

400800

200400

100200

50100

2550

1325

713

4.2.-Eskemako farmakoak 4 orduko erdibizitza du, eta lehen ordenako zinetikarijarraitzen dio. Nahiz eta farmakoa denbora luzean kontzentrazio baxuetan plasmanegon, efektu behagarriak farmakoa erabat ezabatu baino lehen desagertzen dira.

71

farm

akoa

ren

Ezabaketaren zinetikak

1 mailako zinetika

Farmakozinetika

Em

and

ako

ehu

nek

oah

ol m

aila

injekzioa

1. mailako zinetika.

0. mailako zinetika

Od

olek

o al

koh

minutuak

4.2.1.-Goiko irudiak gutxi gorabehera 30 minutuko erdibizitza duen nikotina bezalakodroga baten eskrezio-kurba tipikoa erakusten du.Beheko irudiak alkoholarena erakusten du, zeina ratio konstante batean ezabatzen baita(gutxi gorabehera 15 mg/100 ml/ordu). Alkoholerako funtzioa lerro zuzena da, etaerdibizitza-kontzeptua ez daiteke eman.

72

xurgatzeairaizpena

razi

oa

Odoleko droga-kontzentrazioa erdiragutxitzeko behar den denbora.

Farmakoaren T1/2

Farmakozinetika

Pla

smak

o k

ontz

entr

Efektuaren iraupena

Efektuaren intentsitatea

Maila plasmatikoen eboluzioa

4.2.2.-Farmakoaren kontzentrazio plasmatikoa, emandako denbora batean, bai xurgatzekantitate eta abiaduraren mende bai ezabapen kantitate eta abiaduraren mende egongoda. Farmakoaren erdibizitza (T1/2) bere kontzentrazio plasmatikoa erdira gutxitzekobehar duen denbora da, eta efektuak zenbat denbora iraungo duen adierazten du.

73

Efektu toxikoaEfektu toxikoa

1) 2)

Farmakoaren T1/2

Farmakozinetika

Efektu toxikoa

Pla

smak

o k

ontz

entr

azio

a

Efektu toxikoa

Efektu terapeutikoa

Pla

smak

o k

ontz

entr

azio

a

iraupenairaupena

4.2.3.1) Farmakoaren efektua iraunkorragoa izan dadin dosia handitzean, efektu toxikoaksortzen dituzten dosietara hel gaitezke.2) Farmakoaren erdibizitza ezagutuz, efektu toxikorik sortzen ez duen dosia emandezakegu, eta berriz eman dezakegu kontzentrazio plasmatikoa eraginkorrak ez direnmailetara iritsi baino lehen.

74

METABOLISMOA ALDATZEN DUTEN FAKTOREAK

ESPEZIEA

ADINA

Farmakozinetika

POLIMORFISMO GENETIKOAK: EDUKI ENTZIMATIKO DESBERDINA

FARMAKOLOGIKOAK

-METABOLISMOA AREAGOTU: odoleko droga-kontzentrazioa gutxitu:

-METABOLISMOA MOTELDU: odoleko droga-kontzentrazioa handitu

4.3.-Adinak, sexuak, dietak eta beste faktore batzuek entzima-jarduera eta, beraz,farmakoen metabolismoa alda dezakete. Bestalde, desberdintasun genetikoak(polimorfismo genetikoak) faktore garrantzitsuenetariko bat dira gizabanakoen artekoaldakortasun metabolikoari dagokionez. Gainera, farmako baten tratamendu luzeak edobeste farmako baten presentziak (faktore farmakologikoak) entzima-jarduera areagotuedo gutxitu dezake, eta, beraz, metabolismoa aldatu.

75

POLIMORFISMO GENETIKOAK

ALDAKETA

Farmakozinetika

ALDAKETA GENETIKOA ENTZIMA METABOLISMOA

Gene eza Entzima eza Metabolismoaren eza

Akats partziala Entzimaren eraginkortasungutxitua

Metabolismoa

Kopia errepikatuak Entzima kantitategehiago

Metabolismoa

Aldaketa funtzionalaAfinitate desberdinekoentzimak

Metabolismoa edo

4.3.1.-Polimorfismo genetikoak eta haren ondorioak metabolismoari dagokionez.

76

ALKOHOLA

ALKOHOL-DH

Faktore farmakologikoaFarmakozinetika

AZETALDEHIDOA

AZETIL-CoA

ALDEHIDO-DH

DISULFIRAMA

PRODUKTUAK

Alkoholaren metabolismoa eta disulfirama ematearen efektua: entzimekiko lehia (elkarrekintza farmakozinetikoa)

CO2 H2O Energia

4.3.2.-Disulfirama emanda, alkoholaren metabolismoa aldatzen da. Bi substantziakaldehido-DH-a entzimagatik lehiatzen dira; hots, bien metabolismorako behar daentzima hori. Beraz, azetaldehidoa (alkoholaren metabolismoko bitarteko produktua) ezdaiteke azetil-CoA bihur, eta organismoan metatzen da. Azetaldehido-metaketak nahi ezdiren efektuak sortzen ditu pazienteengan. (Disulfirama alkoholismoaren tratamenduanerabiltzen da).

77

ELKARREKINTZA FARMAKOZINETIKOAK

Ekintza-tokirainoko bidean gertatzen dira.Farmakoaren maila plasmatikoa edo bioerabilgarritasuna aldatzen da ( edo )

Farmakozinetika

Farmakoen metabolismoan eragiten duten elkarrekintzak:

-Bietako baten METABOLISMOA AREAGOTU: Odoleko farmakoaren kontzentrazioa gutxitu.

Zigarreta erretzearen eraginez 1A2 entzima mailak

antidepresibo maila

Farmakoen metabolismoan eragiten duten elkarrekintzak:

- Bietako baten METABOLISMOA MOTELDU: odoleko droga-kontzentrazioa gehiagotu.

Alkohola eta disulfiramaFluvoxamina + kafeina: Kafeina SBIS + ADT: ADT

5. Bi farmako batera ematen direnean, bietako baten efektuak edo bienak areagotu edo gutxiagotu daitezke. Elkarrekintza farmakozinetikoak bi farmako batera ematean bietako baten edo bien xurgapena, banaketa edo ezabaketa handitu edo txikiagotu delako gertatzen dira. Garrantzitsuenak farmakoen metabolismoan eragiten dutenak dira. Horren adibidea da, esaterako, alkohola eta disulfirama batera ematen direnean gertatzen dena (aurreko ppt).(SBIS: serotoninaren birxurgatzearen inhibitzailea, antidepresiboa; ADT: antidepresibo t i iklik )triziklikoa)

78

XURGATZEA

GORPUTZEKOBESTE

ATALAK

BAN

Farmakozinetika

FARMAKOA ODOLA

EKINTZARENTOKIA

METABOLISMOAESKREZIOA(IRAIZKETA)

NATZEA

EZABATZEA

( )

6.- Farmakozinatikaren laburpena

79

4. GAIA.- ANTIPSIKOTIKOAK

1.- Sarrera.

2.- Antipsikotikoen erabilera klinikoa.

3 E ki f i i k di i k

Antipsikotikoak

3.- Eskizofreniaren sintomak eta dimentsioak.

4.- Antipsikotikoen sailkapena.

5. Antipsikotiko klasikoak.5.1.- Efektu farmakologikoak5.2.- Ekintza-mekanismoa5.3.- Eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa5.4.- Efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza-mekanismoa5 5 -Antipsikotiko klasikoen sailkapena5.5. Antipsikotiko klasikoen sailkapena5.6.- Antipsikotiko klasiko merkaturatuak.

6.-Antipsikotiko atipikoak.6.1.- Ezaugarriak6.2.- Ekintza-mekanismoa6.3.- Antipsikotiko atipiko ASDak6.4.- Beste antipsikotiko atipikoak 6.5.- Antipsikotiko atipiko merkaturatuak.

80

Antipsikotikoak

HISTORIA

LEHEN PSIKOFARMAKOA: KLORPROMAZINA (DELAY-DENIKER, 1952)

TERMINOLOGIA

NEUROLEPTIKOAK - PSIKOLEPTIKO BARRUAN- EFEKTU NEUROLEPTIKOAK: Geldotasun psikomotorra

Isiltasun emozionalaAxolagabetasun afektiboaEkimen urritua, apatiaPentsamendu-prozesuen geldotasuna

adierazgarritasun afektiboaren eza

ANTIPSIKOTIKOAK: sintoma psikotikoak tratatzeko farmako eraginkorrak

1.-Sarrera:Klorpromazina izan zen lehen agente psikotropikoa. Hasiera batean, ebakuntza kirurgikoeksortzen zuten antsietatearen kontra erabiltzen zen, baita antihistaminiko gisa ere (Laborit, 1933).Geroago, Delayk eta Deniker-ek (1952), haren efektuak ikusiz, eskizofreniaren tratamendurakoproposatu zuten klorpromazina. Horri buruzko lehen lana 1952an argitaratu zuten.Psikiatriarako, aurrerapen handia izan zen psikofarmakoen erabilera; ordu arte, gaixoakgiltzapeturik egoteaz gain, TEK eta koma intsulinikoak erabiltzen baitziren tratamendu gisa.Klorpromazinaren erabilerari esker, gaixoak gizarteratu eta lan-mundura atera zitezkeen.Terminologia:Hasieran, eskizofreniaren tratamendurako erabiltzen ziren farmakoei neuroleptiko izena emanzitzaien, neurolepsia sortzen zutelako esperimentuetan erabilitako animaliengan (eskemanadierazten dira neurolepsiaren sintomak) eta gizakiarengan ere antzeko sintomak sorraraztenzituztelako. Neuroleptikoak beste talde zabalago baten barruan sailkatzen dira, Psikoleptikoentaldean, honela:Neuroleptikoak: lasaigarri nagusiak dira.Antsiolitikoak: lasaigarri arinak dira.Gaur egun antipsikotiko deitzen zaie sintoma psikotikoen tratamendurako erabiltzen direlako;Gaur egun, antipsikotiko deitzen zaie, sintoma psikotikoen tratamendurako erabiltzen direlako;hau da, eskizofrenian, zein beste edozein nahaste psikiatrikotan azaltzen diren sintomapsikotikoak tratatzeko.Psikosia: zenbait nahaste psikiatrikori loturik joan daitekeen sintoma multzoa edo sindromea da.Haluzinazioak, liluraldiak (ilusioak), behintzat, azaltzen dira. Gehienetan, sintoma horiekinbatera, hizkera desantolatua, jokabide desantolatua eta errealitatearen distortsioa azaltzen da.

81

ANTIPSIKOTIKOEN ERABILERA KLINIKOA

ESKIZOFRENIA

Antipsikotikoak

PSIKOSIAREKIN BATERA DOAZEN NAHASTE AFEKTIBOAK

HUNTINGTON KOREA

GILLES DE LA TOURETTE SINDROMEA

JOKABIDE AGRESIBOA

ALZHEIMERRAREN SINTOMA BATZUK

ZAHARTZAROKO ELDARNIOAK ETA HALUZINAZIOAK

PSIKOSI MANIAKO-DEPRESIBOAK: SINTOMA MANIAKOAK ETA ILUSIOAK

ANTIEMETIKO GISA

AUTISMOA: ZENBAIT KASUTAN, SINTOMA BATZUETARAKO

NOK (NAHASTE OBSESIBO-KONPULTSIBOA)

2.-Eskizofreniaren tratamendurako, lehen aukerako psikofarmakoak dira. Hala ere,eskeman adierazten den bezala, hainbat nahasteren tratamendurako ere erabiltzen dira,beste psikofarmakoekin batera.

82

Eskizofrenia: fenotipoa

eskizofreniaSindromea….

Antipsikotikoak

Sintoma positiboak-Haluzinazioak-Delirioak (eldarnioak)

Sintoma negatiboak-Apatia

Sintomatan deskonposatu

Apatia-Anhedonia-Ahultze kognitiboa-Disforia neuroleptikoa

3.1-Eskizofrenia nahaste psikotiko konplexu (heterogeneo) bat da; garapen eta eboluzioaldakorrak ditu, eta, gehienetan, bizitzaren esparru askotan eragin suntsitzaileak etahondatzaileak ditu nahaste kroniko horrek.Eskizofreniaren sintomak positiboetan eta negatiboetan banatzen dira gehienetan.Positiboak: antipsikotikoekin hobekien tratatzen diren sintomak dira. Sintomapositiboek funtzio normalaren gehiegizkoa adierazten dute, eta, haluzinazio etadelirioekin batera, hizkeraren eta komunikazioaren distortsioa edo gehiegizkoa sard it k b b it j k k t t ik d t tdaitezke barne, baita jokaera katatonikoa edo aztoratua ere.Negatiboak: funtzio normalaren gutxitzetzat har daitezke eskizofrenian. Primarioak edosekundarioak izan daitezke. Lehenengoak eskizofreniaren defizit primarioak eragindakoezaugarri adierazleak lirateke. Sintoma negatibotzat hartzen diren eskizofreniaren bestedefizitak positiboen ondorio edo antipsikotikoen tratamenduak sorturiko efektuestrapiramidaleen ondorio lirateke.

83

ESKIZOFRENIAREN DIMENTSIOAK

Eskizofrenia

Antipsikotikoak

Sintoma positiboask

Sintoma negatiboak

Antsi/depr Sintomaagresiboak

Sintoma kognitiboak

3.2.-Eskizofreniaren diagnostikorako irizpide formaltzat hartu ez arren, askotan,nahastearen sintomak bost dimentsiotan azpimultzokatzen dira. Tratamenduaksintometara bideratuta daudenez, askok interesgarria deritzote horrelako sailkapenari,tratamenduaren aukera egiterakoan.

84

ANTIPSIKOTIKOEN SAILKAPENA

I - KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK

Antipsikotikoak

I.- KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK

:INTZISIBOAK (DESINHIBITZAILEAK) : potentzia ,

: potentzia ,

EEP , lasaigarri

lasaigarriLASAIGARRIAK EEP ,

II- ATIPIKOAK

4.- Antipsikotiko klasikoak edo konbentzionalak.Eskizofreniaren tratamendurako eraginkor agertu ziren lehen farmakoak dira. 1950ekohamarkadan aurkitu ziren, baina beren ekintza antipsikotikoaren mekanismoa geroagoezagutu zen. 1970an onartu zen hartzaile dopaminergiko D2ak blokeatzeko gaitasunazela neurolepikoen propietate antipsikotikoaren erantzule. Ekintza hori eraginkortasunantipsikotikoaren erantzule izateaz gain, efektu sekundario kaltegarri gehienen arrazoiada.A ti ik tik ti ik kAntipsikotiko atipikoak.1990eko hamarkadan agertu ziren. Atipikoak deritze klinikoki efektu estrapiramidalgutxi sortzen dutelako eta sintoma negatiboak tratatzeko konbentzionalak bainoeraginkorragoak direlako. Atipikoen propietate farmakologikoak ere desberdinak dira.

85

EFEKTU ANTIPSIKOTIKOA

EFEKTU LASAIGARRIA

ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAKEFEKTU FARMAKOLOGIKOAK

Antipsikotikoak

EFEKTU ANTSIOLITIKOA

ATARAXIA (sindrome neuroleptiko defizitarioa)

EFEKTU MOTORRAK AKUTUAK (EPE MOTZEAN)

AKATISIADISTONIA AKUTUAPARKINSONAREN SINTOMAK

BERANDUKOAK (EPE LUZEAN)BERANDUKOAK (EPE LUZEAN)DISZINESIA BERANTIARRA

EFEKTU ENDOKRINOAK

BESTE EFEKTU BATZUKKARDIOBASKULARRAK: HIPOTENTSIOAEFEKTU ANTIEMETIKOAAHO-LEHORTASUNA, LOGALEA, IDORTASUNA, PISUA HARTZEA, IKUSMEN LAUSOA...

SINDROME NEUROLEPTIKO GAIZTOA

5.1.-Antipsikotiko klasikoen efektu farmakologikoak

Efektu antipsikotikoa:Antipsikotiko konbentzionalek sintoma positiboak gutxitzen dituzte, batez ere. Efektu terapeutikoa azaltzeko, zenbait egunbehar dira, eta ez dira sintoma guztiak batera gutxitzen edo desagertzen.Efektu lasaigarria:Tratamenduaren hasieran ikusten da, eta, gero, gutxituz doa. Ez da efektu antipsikotikoaren erantzulea. Egoera batzuetan,efektu desiragarria izaten da, agerraldiak edo krisialdiak aztoramenarekin eta agresibitatearekin batera azaltzen direnean, hainzuzen ere.Efektu antsiolitikoa:Psikosiarekin loturiko antsietatearen tratamendurako egokia, baina ez antsietateak eragindako nahasteen tratamendurako.Ataraxia:A l b t k t ki t it t lt b iti Adi it f ktibAxolagabetasun-egoera, non kemena eta ekimena gutxituta azaltzen baitira. Adierazgarritasun afektiboaren eza.Eskrizofreniaren sintoma negatiboen antzekoak.Efektu motorrak:Antipsikotikoek sorrarazten dituzten mugimendu azinetikoak eta hiperzinetikoak; sintoma estrapiramidal deitzen zaie.- Akutuak: tratamendua hasi eta denbora laburrean azaldu daitezke.-Parkinson eritasunaren antzeko sintomak eragiten dituzte antipsikotikoek. Sindrome azinetikoa da, eta muskuluenzurruntasuna, dardarak eta mugimendu geldoak ager daitezke, besteak beste. Batzuetan, tratamendua luzatzean, tolerantziagertatzen da erreakzio horiekiko.-Akatisia: egonezinaren sentimendu subjektiboa. Pazienteek diote nekea eta mina sumatzen dutela, baina ezin dute minakokatu.-Distonia: muskuluen nahigabeko uzkurdurak, aurpegikoak, lepokoak, mihikoak eta begikoak, batez ere, baina gorputzekobeste muskuluetako uzkurdurak ere gerta daitezke batzuetan. Sarritan, tratamendua luzatzean, tolerantzia gertatzen daerreakzio horiekiko.- Berandukoak: tratamendua 6 hilabete edo gehiago luzatzean ager daitezke. Diszinesia berantiar izeneko mugimenduBerandukoak: tratamendua 6 hilabete edo gehiago luzatzean ager daitezke. Diszinesia berantiar izeneko mugimenduhiperzinetikoak: keinuak, mihi eta ezpainetako mugimendu errepikatuak (hurrupatze-mugimendua), murtxikatze-mugimenduak, baita gorputz-adarreko eta -enborreko bihurdura-mugimenduak ere. Ez dago sintoma horiek sendatzekotratamendu egokirik.Erreakzio motor horiek azaltzea hainbat faktoreren menpe dago; besteak beste, erabilitako farmakoaren, dosiaren etasubjektuaren menpe.Efektu endokrinoak:Hiperprolaktinemia, hau da, prolaktinak odolean duen kontzentrazioa handitzea.Sindrome neuroleptiko gaiztoa:Oso gutxitan gertatzen da. Sukarra, muskuluen zurruntasuna, hipertentsioa, izerdia eta kontzientzia galtzea dira lehenadierazle, baina, segidan, bihotz-hutsegitea, arnas eta giltzurrun- gutxiegitasun larria ager daiteke, eta, azkenik, heriotza.

86

SINDROME NEUROLEPTIKO GAIZTOA

AZALPEN (SINTOMA) KLINIKOAK

Hasiera: 24-72 ordu tratamendua hasi ondorenIraupena: 5-15 egun

Antipsikotikoak

Orokorrak: hipertermia (40º-42º), izerdia, deshidratazioaKardiobaskularrak: takikardia, hipertentsio arteriala, arritmiak, gastu kardiako gutxituaNeurologikoak: zurruntasun muskularra, kontzientzia gutxitzea, dardarak, konbultsioakBeste batzuk: giltzurrun-gutxiegitasuna, disuria, gernuaren inkontinentzia

ARRISKU-TALDEAK

Agerraldi psikotiko akutuaDepot tratamendua

TRATAMENDUA

Agonista dopaminergikoakDepot tratamenduaAlkoholismo kronikoaGizonezkoak18-40 urte bitartekoak

Agonista dopaminergikoakLasaigarri muskular periferikoak (Dantroleno)Benzodiazepinak

5.1.2.-Sindrome neuroleptiko gaiztoaren ezaugarriak

87

ANTIPSIKOTIKO KLASIKOEN EKINTZA-MEKANISMOA

Antipsikotikoak

HARTZAILE DOPAMINERGIKOEN ANTAGONISTAK (DA2 batez ere)

HORREZ GAINERA:M1 (muskarinikoa), ALFA-1 (NORADRENERGIKOA) etaH1 (histaminergikoa)HARTZAILEEN ANTAGONISTAK

ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA:HIPERAKTIBITATE DOPAMINERGIKOA

5.2.1.-Ez dago garbi zein den eskizofreniaren etiologia, baina ikertzaile gehienek ustedute faktore ugarik parte hartzen dutela: genetikoek, neurobiologikoek, neurokimikoekneuropsikologikoek eta ingurunekoek.Ikerketa asko egin dira jatorriari buruz. Ikerketa horiek adierazi dute elementugenetikoek eta bizitzako gertaera estresagarriek zerikusi handia dutelaeskizofreniarekin. Zantzu edo seinale neurologiko ezohiko batzuk ere aurkitu dira, etabadirudi garuneko lesioak, beharbada jaiotzan gertatukoak, eskizofreniaren kausa

t it b t i d it k l k b t tgarrantzitsu bat izan daitezkeela kasu batzuetan.Hala ere, eskizofreniaren etiopatogeniaren ikerketan, alor neurokimikoa izan daezagunena eta nagusia azken urteetan. Horren lehen adierazpena eskizofreniarenhipotesi dopaminergikoa da. Hipotesi horren arabera, nahastea garuneko hainbategituratan eta bidetan gertatzen den hiperaktibitate dopaminergikoaren eraginez sortzenda:

Antipsikotikoen efektu terapeutikoa ezagutzen zen, eta jakin zenean haren akzio-p p g , jmekanismoa hartzaile dopaminergikoak blokeatzea zela eta, hala, aktibitatedopaminergikoa txikiagotzen zela, eskizofreniaren hiperaktibitate dopaminergikoarenhipotesia agertu zen.

88

Antipsikotikoak

5.2.2.- Antipsikotiko klasikoaren molekula baten ikonoa. Ekintza-mekanismoaadierazteko erabiltzen da:H1: hatzaile histaminergikoen blokeoa. Antagonista histaminergikoaAlfa-1: hartzaile noradrenergikoen blokeoa. Antagonista noradrenergikoa.M1: hartzaile muskarinikoen blokeoa: Antagonista kolinergikoaD2: hartzaile dopaminergiko D2en blokeoa. Antagonista dopaminergikoa

89

NERBIO-BULTZADA

TIROSINA

Antipsikotikoak

DOPAC

MAO

Autohartzailea(askatzea)

Autohartzailea(sintesia)

THTIROSINA

DOPA

DA

1

3a

4b

COMTMT

MAOHVA

NEURONA POSTSINAPTIKOA

DA

2

3b

4a

4b

5.2.3.-Sinapsi dopaminergikoa:(1) Dopaminaren sintesia eta inplikaturiko entzima (TH: tirosina hidroxilasa)(2) Dopamina askatzea(3) Hartzaile dopaminergiko presinapatiko (autohartzaileak) (3a) eta postsinaptikoak(3b)(4) Dopamina ezabatzea: birxurgapena (4a) eta deskonposaketa entzimatikoa (COMT:Katekol-orto-metil-transferasa, eta MAO: monoamino oxidasa) (4b)DOPAC MT t HVA d i t b lit kDOPAC, MT eta HVA: dopaminaren metabolitoak.

90

HARTZAILE DOPAMINERGIKOAK

TRANSDUKZIO -MEKANISMOA

METABOTROPIKOAK:BIGARREN MEZULARIA: AMPz

Antipsikotikoak

AZPIMOTAK

D1 eta D5 (D1-antzekoa) adenilziklasa aktibatuD2 eta D3, D4 (D2-antzekoak): adenilziklasa inhibituHartzaile presinaptikoak eta postsinaptikoakAutohartzaileak: D2

GARUNEKO ALDE DESBERDINETAN, BANAKETA DESBERDINA

5.2.4.-Hartzaile dopaminergikoak bi multzo nagusitan sailkatzen dira: D1 eta D2. Biakmetabotropikoak dira, eta biek erabiltzen dute AMPz-a 2. mezulari gisa.Gaur egun, hartzaile multzo bakoitzeko azpimotak ezagutzen dira.

91

2

1

3

4

eta frontala)

1 .BIDE NIGROESTRIATALA (Substantzia beltza- Gongoil basalak)

2 .BIDE MESOLINBIKOA (Tegmentoa-Accumbens nukleoa)

3 .BIDE MESOKORTIKALA (Tegmentoa-Azal linbiko eta frontala)

4 .BIDE TUBEROINFUNDIBULARRA (Hipotalamo-Hipofisia)

Antipsikotikoak

5.2.5.- Neurona dopaminergiko gehienen gorputz neuronalak tegmentu-area bentralean,substantzia beltzean eta nukleo arkutuan kokatzen dira.

-Antipsokotiko klasikoek bide dopaminergiko guztietako D2 hartzaileak blokeatzendituzte. Honako bide dopaminergiko hauek dira garrantzitsuenak:Bide nigroestriatalaBide mesolinbikoaBid k tik lBide mesokortikalaBide tuberoinfundibularra-Bide horiek guztiak blokeatzean, efektu antipsikotikoaz gain efektu kaltegarriak ereazaltzen dira.

92

BIDE DOPAMINERGIKOAK (NSZ)

1.- BIDE MESOLINBIKOA: tegmentua (ATB) Sistema Linbikoa Usaimen-tuberkuluakFuntzioa: Emozioen substratua Amigdala

(emozio tonua sari mekanismoak) Accumbens N

Antipsikotikoak

(emozio-tonua, sari-mekanismoak) Accumbens N.

2.- BIDE NIGROESTRIATALA: Substantzia beltza Gorputz ildaskatua* (Gongoil basala)Funtzioa: koordinazio motorra

3.- BIDE MESOKORTIKALA: ATB Garun Azala ( Frontala eta zingularra)Funtzioa: estresera egokitzea, motibazioa, jokabidearen denborazko

i i t l i i l korganizazioa eta erlazio sozialak

4.- BIDE TUBEROINFUNDIBULARRA: Hipotalamoa Hipofisiko infundibuluaFuntzioa: prolaktinaren jarioa kontrolatu

5.2.6.- Bide dopaminergiko bakoitzaren funtzio garrantzitsuenak(*Gorputz ildaskatua: striatum)

93

ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK

TRANSMISIO DOPAMINERGIKOAREN ANTAGONISTAK: D2 HARTZAILEEN ANTAGONISTAKBESTE HARTZAILEEN ANTAGONISTAK: ANTAGONISTA, M1, ALFA1 eta H1

Antipsikotikoak

ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA I:HIPERAKTIBITATE DOPAMINERGIKOA

Aldeko eta kontrako datuak

5.3. 1.-Ezkizofreniaren hiperaktibitate dopaminergikoaren hipotesia.Aldeko datu batzuk:-Izaera desberdineko antagonista dopaminergikoek efektu antipsikotikoa dute.-Izaera desberdineko agonista dopaminergikoek sintoma psikotikoak sorraraztendituzte.-Gaixo eskizofrenikoei hil ondoren egindako azterketek erakusten dute garuneko D2hartzaileen kopuru aldatua izaten dutela.K t k d t b t kKontrako datu batzuk:-Efektu antipsikotikoa ez da tratamendua hasi bezain laster sumatzen, eta hala izanbehar luke efektu terapeutikoaren arrazoia D2 hartzaileen blokeoa balitz.-Ez da sintoma negatiboen gutxitzea gertatzen.

94

ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK

TRANSMISIO DOPAMINERGIKOAREN ANTAGONISTAK: D2 HARTZAILEEN ANTAGONISTAKBESTE HARTZAILEEN ANTAGONISTAK: ANTAGONISTA, M1, ALFA1 eta H1

Antipsikotikoak

ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA II

DAMESOLINBIKOA

SINTOMATOLOGIAPSIKOTIKOPOSITIBOA

SINTOMATOLOGIADAMESOKORTIKALA

SINTOMATOLOGIAPSIKOTIKONEGATIBOA

5.3.2.-Antipsikotikoek sintoma negatiboak okerragotzen dituztela ikusita,eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa zehaztu edo berritu egin zen. Hala, hipotesiberrituak dio eskizofrenian aktibitate dopaminergikoaren disregulazioa edo desorekagertatzen dela:Alde batetik, transmisio dopaminergiko mesolinbikoaren hiperaktibitatea gertatzen da,eta sintoma positiboak sorrarazten ditu horrek, baina transmisio dopaminergikomesokortikalaren hipoaktibitatea ere gertatzen da, eta horrek, berriz, sintoma

tib i t di bidnegatiboei ematen die bidea.Argitu beharra dago badirela eskizofreniaren beste hipotesi biologiko batzuk; horietakobatzuk osagarriak.

95

Antispikotiko klasikoak: efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza-mekanismoa

Antipsikotikoak

5.4.-1.-Bide dopaminergiko guztietako hartzaile dopaminergikoak blokeatzean, honakoefektu hauek sortuko dira:Bide mesolinbikoko D2 hartzaileen blokeoak (2):Sintoma positiboak desagertzea.Bide mesokortikaleko D2 hartzaileen blokeoak (3):Sintoma negatiboak okerragotzea.Bide nigroestriataleko D2 hartzaileen blokeoak (1):N h t t k ( f kt t i id l k)Nahaste motorrak (efektu estrapiramidalak).Bide tuberoinfundibularreko D2 hartzaileen blokeoak (4):Prolaktina gehiegi jariatzea.

96

Neurona DA Neurona kolinergikoa

(Striatum) DOPAMINA-AZETILKOLINAELKARREKINTZABIDE

AntipsikotikoakAntipsikotikoak

BIDE NIGROESTRIATALEAN.

ANTIPSIKOTIKOENEFEKTU SEKUNDARIO MOTORRAK: EEPak

(akutuak)

AzetilkolinaDopamina

AntipsikotikoaAntikolinergikoa

5.4.2.- Bide dopaminergiko nigroestriatalean gerta daitezkeen anomaliak:Antipsikotikoek, D2 hartzaileak blokeatzean, DA/ACh balantzearen desoreka dakartegorputz ildaskatuan. Egoera normalean, dopaminak eragin inhibitzailea dauka neuronakolinergikoan. Hartzaile dopaminergikoaren blokeoak eragin inhibitzailea deuseztatzendu, eta, hala, gehiegizko aktibitate kolinergikoa sortzen da, eta, horren ondorioz,Parkinson-sintomak azalduko dira.Horregatik, antipsikotikoek sortutako efektu estrapiramidalak tratatzeko, farmako

tik li ik k bilt di P ki it it d tantikolinergikoak erabiltzen dira, Parkinson eritasunean egiten den antzera.

97

EEP AKUTUEN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA (PARKINSONAREN AURKAKOAK

GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)

Antipsikotikoak

Biperidino

Prociclidina

Trihexifenidilo

Akineton

Kemadren

Artane

2-8

6-20

2-15

5.4.3.-Efektu estrapiramidalak eta Parkinson eritasuna tratatzeko erabiltzen direnfarmakoak.

98

Bide dopaminergiko nigroestriataleko hartzaile dopaminergikoak luzaro blokeatuz gero, horiengoranzko erregulazioa ager daiteke (“up” erregulazioa). Ondorio klinikoa, “diszinesia berantiarra”,mugimenduaren nahaste hiperzinetiko bat izan daiteke. Neuronak blokeoa gainditzeko asmoz martxan jartzen duen alferrikako mekanismo baten ondorio izan daiteke “up” erregulazio hori.

A

ANTIPSIKOTIKOEN EFEKTU SEKUNDARIO MOTORRAK: EEPak (Berantiarrak) Antipsikotikoak

B

Bide nigroestriatala

Bide nigroestriatala

5.4.4.-Bide dopaminergiko nigroestriatalean gerta daitezkeen anomaliak:Egoera normalean, dopaminak neurona kolinergikoan eragin inhibitzailea du. Hartzailedopaminergikoen kopurua gehitzean, dopaminaren eragin inhibitzailea handitu egitenda; hala, aktibitate dopaminergikoak azetilkolinarena nagusitzen du. Aldaketa hori izandaiteke, autore batzuen arabera, diszinesia beratiarraren arrazoia.

99

Pisua hartuLogalea

H1-en menpe

ZorabioaPresio arterialaren gutxitzea

AntipsikotikoakAntipsikotikoak

Alfa-ren menpe

ANTIPSIKOTIKOKLASIKOA

HI, Alfa-1 eta M1 HARTZAILEEN BITARTEKO EFEKTU SEKUNDARIOAK

LogaleaAho-lehortasunaIkusmen lausoaIdortasuna

M1-en menpe Efektu terapeutikoa (Psikosiaren

hobekuntza) eta efektu sekundarioak

M1D2-ren menpe

5.4.5.- Antipsikotiko klasikoek, hartzaile dopamienergikoak blokeatzeaz gain, bestehartzaile motak ere blokeatzen dituzte, eta, horren ondorioz, hainbat efektu sorraraztendituzte.Hartzaile muskarinikoen antagonismoak logalea, idortasuna, aho-lehortasuna etaikusmen lausoa sorrarazten ditu.Hartzaile adrenergikoen antagonismoak zorabioak, hipotentsio ortostatikoa eta efektukardiobaskularrak sorrarazten ditu.H t il hi t i ik t i k i h t d t l l iHartzaile histaminergikoen antagonismoak pisua harrarazten du eta logalea sorrarazi.

100

EFEKTU ANTIPSIKOTIKOARENEKINTZA -MEKANISMOA

D2 HARTZAILEEN BITARTEKOA

D2 HARTZAILE MESOKORTIKALEKOANTAGONISMOA: Sindrome neuroleptiko defizitarioa

D2 HARTZAILE NIGROESTRIATALEKO

D2 HARTZAILE MESOLINBIKOKO ANTAGONISMOA

Antipsikotikoak

EFEKTU SEKUNDARIOEN EKINTZA-MEKANISMOA

D2 HARTZAILE NIGROESTRIATALEKO ANTAGONISMOA: EEP

D2 HARTZAILE TUBEROINFUNDI-BULARREKO ANTAGONISMOA: PRL

BESTE HARTZAILEENBITARTEKOA

M1 ANTAGONISMOA: logalea, idortasunaaho lehorra, ikusmen lausoa

ALFA1 ANTAGONISMOA: zorabioak, hipotentsio ortostatikoa, efektu kardio-

(efektu autonomikoakbatez ere) p

baskularrak

H1 ANTAGONISMOA: pisua ,logalea

batez ere)

5.4.6.-Antipsikotiko klasikoen ekintza-mekanismoaren eta efektu farmakologikoenlaburpena.

101

KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK

Antipsikotikoak

: potentzia , lasaigarriEEP ,LASAIGARRIAK

POTENTZIA EPP LASAIGARRIA E. AUTONOMIKOAK

INTZISIBOAK (DESINHIBITZAILEAK) : potentzia , EEP , lasaigarri

LASAIGARRIAK

INTZISIBOAK+

- +

-

5.5.-Antipsikotiko klasiko guztiek antzeko eraginkortasuna dute sintoma positiboakgutxitzeko. Horrek ez du esan nahi paziente guztien erantzuna berdina izango denik;batzuek beste batzuek baino hobeto erantzun dezakete. Antipsikotikoen artekodesberdintasunak beren efektu sekundarioek zehaztuta datoz. Horrela, batetik,antipsikotiko lasaigarriak ditugu, eta, bestetik, intzisiboak. Lehenengoek potentziatxikia dute, eta, efektu estrapiramidal arinagoak eta lasaigarri indartsuagoak sortzendituzte. Bigarrengoak, berriz, potentzia handia, efektu estrapiramidal larriagoak etal i i i k dilasaigarri arinagoak dira.

102

ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK

EFEKTUA GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)

LASAIGARRIA Levopromazina Sinogan R 50-150

Clorpromazina Largactil 50-150R

Antipsikotikoak

Pipotiazina Lonseren 12,5-200

Clotiapina Etumina 4-80

Flufenazina Modecate 25/astea

Haloperidol Haloperidol Prodes 3-5

Pimozida Orap 4-20

Z l i l Ci di l Ci di l D 20 40

R

R

R

R

R

R

INTZISIBOADESINHIBITZAIELA

Zuclopentixol Cisordinol , Cisordinol Depot 20-40 Clopixol , Clopixol Depot 200-400/hilabete

Perfenacina Decentan 8-20

Trifluoperazina Eskazine 4-10

R

R

R

5.6.- Antipsikotiko klasiko merkaturatuak.

103

ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOEN EZAUGARRI BEREIZGARRIAK

Antipsikotikoak

-Ez dute EEPrik sortzen (edo sortuz gero, askoz ere arinagoa)

- Horrez gainera, honako ezaugarri hauek betetzen dituzte, hainbat neurritan:

- Sintoma negatiboen hobekuntza (edo ez dute txarrera egiten)- Nahaste errefraktarioetarako eraginkorragoak- Ez dute prolaktina-jariatzea areagotzenp j g- Animo-egoera hobetzen dute (eskizofrenian eta nahaste depresiboetan).- Sintoma kognitiboak gutxitu (?)

6.1.-Ikuspuntu klinikotik, antipsikotiko atipikoek efektu estrapiramidal gutxi sortzea etasintoma negatiboen tratamenduan eraginkorragoak izatea dute bereizgarri.

104

ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOEN EKINTZA-MEKANISMOA

Antipsikotikoak

- ANTAGONISMO SEROTONINERGIKO (5-HT2) ETA DOPAMINERGIKOA (D2): ASDak

BESTE EKINTZA-MEKANISMO BATZUK

BIDE MESOLINBIKORAKO ESPEZIFIKOTASUNA/disoziazio edo banantze bizkorra- BIDE MESOLINBIKORAKO ESPEZIFIKOTASUNA/disoziazio edo banantze bizkorra

- HARTZAILE MOTA ANITZEN ANTAGONISMOA (5-HT2 ETA DA ANTAGONISMOAK BARNE)

- AGONISMO DOPAMINERGIKO PARTZIALA (Aripiprazola)

6.2.1-Ikuspegi farmakologikotik begiratuz, antipsikotiko atipikoak definitzeko,gutxienez lau mekanismo hartu behar dira kontuan:-Serotoninaren eta dopaminaren antagonismoa.-D2 hartzaileen antagonismoaren disoziazio edo banantze bizkorra.-D2 hartzaileen agonismo partziala.-Serotoninaren agonismo partziala 5HT1A hartzaileetan.

105

ANTIPSIKOTIKOKLASIKOA

H1

alfa1

Antipsikotikoak

H1

Antipsikotikoak

KLASIKOA

D2

M1

D4

D1

D2

M2

5-HT2

alfa1

Clozapina

M2

ASD

D2

ASDASD

5-HT2

D2

6.2.2.-Zenbait antipsikotikoren ikonoak.

- Klozapina: antipsikotiko atipiko prototipikotzat har daiteke, eta haren profilfarmakologikoa konplexuenen artean dago.- ASD: antagonista serotoninergikoa eta dopaminergikoa

106

5-HT/DA ELKARREKINTZAK

Antipsikotikoak

Substantziabeltza Balazta

Balazta

Errafe nukleoa

6.3.1.-Bide nigroestriataleko 5-HT/DA elkarrekintza:Serotoninak jarduera dopaminergikoa txikiagotzen du (balazta), bai enborrekonukleoetan bai bukaera sinaptikoetan.

107

Dopamina

Neurona d i ik

5-HT/DA ELKARREKINTZA eta ADSak

AntipsikotikoakAntipsikotikoak

Serotonina

5-HT2A hartzailea

Hartzaile dopaminergikoak

Substantziabeltza

Neurona serotoninergikoa

dopaminergikoa

Errafe nukleoa

5-HT2A hartzaileen antagonista

DA hartzaileenantagonista

serotoninergikoa

ASD

6.3.2.-Bide nigroestriataleko 5-HT/DA elkarrekintza eta ADSak:-Neurona serotoninergikoak askatzen duen serotonina neurona dopaminergikoandauden 5-HT2A hartzaileekin (heterohartzaileak) elkartzen denean, dopaminarenaskatzea inhibitzen du.-ADS farmakoen ekintza-mekanismoa:Alde batetik, antipsikotiko klasikoek egiten duten antzera, ADS farmakoek hartzailedopaminergiko postsinaptikoak blokeatzen dituzte, eta, horren ondorioz, transmisiod i ik t it it d B t tik 5 HT2A h t h t il kdopaminergikoaren gutxitzea eragiten da. Bestetik, 5-HT2A heterohartzaileakblokeatzen dituzte, eta dopamina-askatzearen handiagotze bat eragin.

108

ASD: EKINTZA-MEKANISMOA (ATIPIZITATEAREN ERANTZULEA)

Antipsikotikoak

D2 antagonismoak: DA hartzaileak blokeatu

5-HT2A antagonismoak: DA askatzea areagotu ( DA )

( DA )

BIDE NIGROESTRIATALEAN:

DA askatzea = DA blokeoa EEPrik eza

BIDE MESOKORTIKALEAN:

DA k t > DA bl k i t tib h b k tDA askatzea > DA blokeoa sintoma negatiboen hobekuntza

BIDE MESOLINBIKOAN:

DA askatzea < DA blokeoa sintoma positiboen hobekuntza

6.3.3.-ASDek sortzen duten DA balantzearen aldaketa, bide dopaminergikoetan:Bide nigroestriatalean: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakaldaketarik gabeko jarduera dopaminergikoa ematen dute emaitza gisa.Bide mesokortikalean: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakjarduera dopaminergikoa handitzea ematen dute emaitza gisa.Bide mesolinbikoan: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakjarduera dopaminergikoa gutxitzea ematen dute emaitza gisa.

109

Antispikotiko klasikoa

D2 hartzailea

Antipsokotiko atipikoen beste ekintza-mekanismoa

Antipsikotikoak

Antipsikotiko atipikoaD2 hartzailea

Loturairaunkorra

p p

Loturaren disoziazio bizkorra

6.4.-Antispsikotiko batek atipiko moduan joka dezan dagoen beste mekanismohipotetikoa D2 hartzaile postsinaptikoekin egiten duen lotura mota izan daiteke. Loturaestua eta iraunkorra izanez gero, antipsikotiko klasikoen kasua litzateke, eta labaina etalaburra (disoziazio bizkorra) izanez gero, berriz, atipikoen kasua.Teorian, akzio antipsikotikoak D2 hartzaileen hasierako blokeoa behar du bakarrik;efektu estrapiramidalek, berriz, D2 hartzaileen blokeo iraunkorra behar dute.Antipsikotiko atipikoak D2 hartzaileengandik bizkor bereizten direnez gero, farmakoh i k k i ti ik tik i d k t f kt t i id lik i bhoriek akzio antipsikotikoa izan dezakete, efektu estrapiramidalik eragin gabe(adibidez, Amisulpiridea).

110

GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)

Klozapina Leponex 50-900

A i l i id A il d S li 200 800R R

R

ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOAK

Antipsikotikoak

Amisulpiridea Amilade , Solian 200-800

Risperidona Risperdal , Risperdal Flas * Risperdal Consta **

1-1025-50/15 egun

Olanzapina ZyprexaZyprexa Velotab *

10-20

Ketiapina Seroquel 150-800

Ziprasidona Zeldox 100-200

R R

R R

R

R

R

R

R

*Ahoan barreiatzekoprestakina

** Depot prestakina

GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)

Aripiprazola Abilify(Ahozkoa/Ahoan barreiatua)

10-15

EKINTZA-MEKANISMOAD2 agonista partziala5-HT2 antagonista

R

6.5.1.- Antipsikotiko atipiko merkaturatuak

111

Antipsikotiko atipikoak

Antipsikotikoak

Risperidona Ketiapina

5-HT2A

D2D2

6.5.2. - Antipsikotiko atipikoen arteko ezberdintasunak.

112

5.GAIA. ANTIDEPRESIBOAK

1.- Sarrera.1.1- Depresioa. Ezaugarri klinikoak1.2- Nahaste afektiboen tratamendu farmakologikoaren efektuak1.3- Depresioaren hipotesi biologikoak

2- Antidepresibo motak.

Antidepresiboak

p2.1.- Antidepresiboen sailkapena2.2. – Antidepresiboen ekintza-mekanismoa komuna.

3.- Antidepresibo klasikoak.3.1.- MAO entzimaren inhibitzaileak3.2.- Antidepresibo triziklikoak.

4.- Serotininaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak (SBIS).4.1.- Ekintza-mekanismoa4.2.- Farmakozinetika eta farmakodinamika4.3.- Erabilera klinikoa

5. Antidepresibo berriak.5.1.- NEren eta Daren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak.5.2.- Antidepresibo dualak.5.3.- Trazodona

6.- Tratamenduaren aukera.7.- Antidepresibo kronobiologikoak.8.- Antidepresiboen elkarrekintza batzuk.

113

DEPRESIOAREN SINTOMAK

Deprimitutako aldartea.

SINTOMA PSIKIKOAK EDO EMOZIONALAK

Antidepresiboak

Etsipena. Autoestimua galtzea.Oroitzeko eta kontzentratzeko zailtasuna.Anhedonia.Kezka pentsamendu negatiboekin.

ANTSIETATE-SINTOMAK (aurrekoekin batera sar daitezke)

Pisua galtzea edo hartzea. Loaren aldaketak.Nekea edo energia-galera.Aldaketa funtzionalak.Eragozpen fisikoetarako intolerantzia.

SINTOMA SOMATIKOAK EDO FISIKOAK

1.1- Depresio nahastearen sintoma esanguratsuenak

114

BIZITZAKO GERTAERAK

IRAGAZKIANORTASUNA/AURRE EGITEKO

Antidepresiboak

IRAGAZKIA AURRE EGITEKOESTRATEGIAK

DNA

DEPRESIORAKOJOERA GENETIKOARENFAKTOREAK

1.1.1- Depresioa substratu biologikoa eta ingurunearekin erlazionaturiko oinarri genetikoa duen nahastea da. Hala ere, ez da nahikoa urrakortasun edo joera genetikoaegotea depresioa ager dadin.Nortasunak eta egoera estresagarriei edo bizitzako gertaerei aurre egiteko ahalmenakarin dezakete edo gertaeren inpaktua txikiago dezakete genoma kalteberaren gainean. Pazientearengan bere nortasunak eta bere zirkunstantziak izan dezaketen eraginakekarriko ditu nahastearen berezko ezaugarriak.

115

DEPRESIOALDIA

ALDARTE ERREMISIOA EDOERREKUPERAZIOA

% 50

ALDARTENORMALA

ERANTZUNA

Antidepresiboak

NORMALA ERREKUPERAZIOA

DEPRESIOA

DENBORA6-24 hilabete

ALDARTENORMALA

ERREMISIOA SUSPERTZEA

DEPRESIOA

Tratamenduarekin

Akutua6-12 aste

jarraipena4-9-hilabete Profilaktikoa

Urte bat edogehiago

DEPRESIOATratamendurik gabeko depresioaldi bat

1.2.1- Nahaste depresiboa izenekoa edo depresio unipolarra gogo-aldartearen aldaketada, non gogo-aldartea bereziki motela baita. Nahaste ziklikoa da, eta sintomak berezdesager daitezke; baina horrek ez du esan nahi sendatu denik, berriz ager daitekeelako.Kontzeptu horretan, koadro kliniko sail bat, era askotako sintomatologiarekin, sartzenda. Depresioaren sintomak dira: deprimitutako aldartea, etsipena, autoestimuarengalera, oroitzeko eta kontzentratzeko zailtasuna, anhedonia eta kezka pentsamendunegatiboekin. Sintoma somatikoekin joan ohi da, besteak beste, pisua galtzea edohartzea loaren aldaketak nekea edo energia galera eta abarhartzea, loaren aldaketak, nekea edo energia-galera, eta abar.Koadro kliniko horiek kroniko bihurtzeko arrisku handia dute; horregatik behar izatendira ondo jasandako farmako eraginkorrekin egindako tratamendu luzeak.

116

BERRERORKETA(GAIXOBERRITZEA)

BIRGAIXOTZEA

ALDARTENORMALA

Antidepresiboak

DEPRESIOA

Akutua6-12 aste

Jarraipena4-9 hilabete

Profilaktikoaurte bat edo gehiago

1.2. 2.- Tratamendu farmakologikoaren bitartean gertatzen diren efektuak:HOBETZEAErantzuna: sintomak gutxitzea (sintomen % 50era)Erremisioa: sintoma guztiak desagertzeaErrekuperazioa (suspertzea): erremisioak 6-12 hilabete irauten dueneanOKERRAGOTZEABerrerorketa (gaixoberritzea): depresioaren sintoma esanguratsuak azaltzen dira berriro,erremisioaldian edo susperraldianerremisioaldian edo susperraldian.Birgaixotzea: depresioaren sintomak azaltzen dira suspertu ondoren.

117

DEPRESIOAREN HIPOTESI BIOLOGIKOAK

1- HIPOTESI MONOAMINERGIKOA

2- HARTZAILEEN HIPOTESIA

Antidepresiboak

3- ADIERAZPEN GENIKOAREN HIPOTESIA

4- HHA ARDATZAREN DISFUNTZIOA

5.- HIPOTESI IMMUNOLOGIKOA (ZITOZINAK)

1.3.1.-Depresioaren zenbait hipotesi biologiko daude. Haien arabera, hainbat diraegoera depresiboetan tartean egon daitezkeen substratu biologikoak; hala ere, hipotesihoriek ez dute baztertzaileak izan beharrik.

118

ANTIDEPRESIBOEK SORTURIKO EFEKTUAK (1. ETA 2. HIPOTESIAK):NEUROTRANSMISORE – HARTZAILE-ALDAKETAK

Antidepresiboak

HartzaileakNEUROTRANSMISORE KANTITATEA

Neurotransmisoreak

EFEKTU KLINIKOA

HARTZAILE KOPURUA

1.3.2.-Hipotesi monoaminergikoa. Hipotesia 1960ko hamarkadan azaldu zen,antidepresiboen ekintza farmakologikoaren berri izan ondoren. Antidepresiboekmonoamina mailak igotzen zituztenez, depresioaren arrazoia monoaminen maila baxuazela pentsatu zen, batez ere serotoninarenak eta noradrenalinarenak. Badira hipotesiaegiaztatzen duten hainbat datu; baina, hala ere, galdera asko erantzunik gabe geratzendira, besteak beste, erantzun terapeutikoaren atzerapenaren arrazoia. Hain zuzen ere,hiru edo aste gehiago itxaron behar izaten da efektu terapeutikoa azaldu aurretik.Hartzaileen hipotesia Hipotesiak dioenez hartzaileen aldaketak dira depresioarenHartzaileen hipotesia. Hipotesiak dioenez, hartzaileen aldaketak dira depresioarenerantzule. Konkretuki, monoaminen hartzaile kopuru edo erantzun ugaria. Hipotesihorrek ez du erabat aurrekoa baztertzen, hartzaileen aldaketa neurotransmisore gutxiegiegotearen ondorioa izan daitekeenez gero, baina kontuan izan behar da ez dela horiarrazoi bakarra.Antidepresiboekin tratatu ondoren, hartzaile kopuru normala berreskuratzen da, baina,horretarako, zenbait astez itxaron behar dira, efektu terapeutikoa azaltzeko itxaronbehar den bezainbesteko denbora. Beraz, hartzaile kopuruaren aldaketa horrek efektu, pterapeutikoaren atzerapena azaldu ahal izango luke.

119

DEPRESIOAREN ADIERAZPENGENIKOAREN HIPOTESIA (3)

Antidepresiboak

Apoptosia

BDNF (Brain Derived NeurotrophicFactor): neuronen hazkuntzarako faktorea

1.3.3.-BDNFaren hipotesia (Brain Derived Neurotropfic Factor). Egoera normalean,BDNFak garuneko neuronen bideragarritasuna mantentzen du, baina, estres-egoeretan,BDNFaren genea erreprimitu egiten da. Horrek hipokanpoko neurona zaurgarrienatrofia eta apoptosia (heriotza) dakar, eta, horren ondorioz, depresio-egoera sortu.

120

NEUROTRANSMISORE (MOANOAMINA) –HARTZAILE METABOTROPIKOA

Antidepresiboak

TRANSDUKZIO-MEKANISMOAK2. MEZULARIA (AMPZ)

DNA-REN ESPRESIOA: BDNF

AKATSA

1.3.4.-Paziente depresiboen ehuneko nabarmen batek monoamina maila normalak etahartzaileen sentikortasun egokia izaten dituzte. Hala ere, bide monoaminergikoetakoseinale sinaptikoen transdukzio okerra egon daiteke, eta, horren ondorioz, faktoreneurotrofikoen maila txikiak eragin.

121

CRH

Hipotalamoa

Antidepresiboak

ACTH

A l d l

Hipofisia

Atzera-elikadura

ARDATZ HIPOTALAMO-ADENOHIPOFISI-ADRENALA

Kortisola

Azal adrenala

1.3.4.-Azken urteetako ikerketen arabera, depresio-egoeretan, HAA (Hipotalamo-Adenohipofisi-adrenala) ardatz endokrinoaren akatsa gertatzen da. Konkretuki, pazientedeprimituen ehuneko altu batek kortisol-jariatze normala baino handiagoa dute.

122

Minbizi garatua, HIESa infekzioa

Immunitate-sistemaren aktibazioa

(zitozinak)

Antidepresiboak

IDOren aktibazioa

Triptofanoa

Serotonina Zelulen

(zitozinak)

Serotonina

Depresioarekikozaurgarritasuna

ugaritzea

1.3.5.-Depresioaren hipotesi baten arabera, hanturazko zitozinek IDO (indolamina-2,3-dioxigenasa) aktibatzen dute, eta, horren ondorioz, triptofano gehiago (serotoninarenaitzindaria) kontsumitzen dira. Triptofano-kontsumoa handiagotzeak depresioangertatzen den neurotransmisio serotoninergikoaren erabilgarritasun gutxitua azaldukoluke.

123

Neurotransmisoreen metabolismoa

Plastizitatesinaptikoa

Gongoilbasalak

Aurreko kortezzingulatua

F t i

Antidepresiboak

Funtzio neuroendokrinoa

Makrofago aktibatuak

1.3.6.-Hainbat ikerketatako datuek iradokitzen dute depresioan garuneko hanturazkoprozesuak egon litezkeela. Hanturazko prozesu horien bitartekoa hanturazko zitozinen(IL-6, IL-1 eta TNF-) handiagotzea litzateke.Zitozinak garunera iristen direnean, elkar eragin dezakete aldartearen erregulazioko iadomeinu nabarmen guztietan. Horrek jarduera motorra eta motibazioa arautzen dituenzirkuituak (gongoil basalak) eta aldartea, antsietatea, arousal eta alarma kontrolatzendituztenak (aurreko kortex zingulatua) sartzen ditu barne; baita hazkuntza-faktoreen etaplastizitate sinaptikoaren gaineko efektuak ere Halaber neurotransmisoreenplastizitate sinaptikoaren gaineko efektuak ere. Halaber, neurotransmisoreen(monoaminak, glutamato, eta abar) metabolismoaren eta glukokortikoideen aldatutakojariatze batera daramaten funtzio neuroendokrinoaren aldaketak gerta daitezke.(Laburpenak: interleuzina 6 (IL-6), interleuzina 1 beta (IL-1) eta tumoreen nekrosikofaktorea-alfa (TNFa)

124

1.- ANTIDEPRESIBO KLASIKOAK

ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (HETEROZIKLIKOAK)NEren, 5-HTren eta DAren birxurgatzearen inhibitzaileak

Amitriptilina (Tryptizol)Imipramina (Tofranil)Nortriptilina (Martimil, Paxtibi)Trimipramina (Surmontil)

ANTIDEPRESIBOEN SAILKAPENAAntidepresiboak

Doxepina (Sinequan)

MAOIak. Monoaminooxidasaren inhibitzaileak

Fenelzina (Nardelzine)Moklobemida (Manerix)Tranilzipronina (Parnate)

2.- BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK

SBISak: serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboakFluoxetina (Prozac, Adofen…)Sertralina (Aremis, Besitran)Sertralina (Aremis, Besitran)Klorimipramina (Anafranil)Paroxetina (Motivan, Frosenor

NBISak: noradrenalinaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak. Reboxetina.NDBISak: noradrenalinaren eta dopaminaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak. Bupropiona.

3.- BERRIAK

SNBISak: serotoninaren eta noradrenalinaren inhibitzaile selektiboak. Benlafaxina.SABIak: serotoninaren antagonistak eta birxurgatzearen inhibitzaileak. Trazodona eta Nefazodona.NASASak: noradrenalinaren antagonistak eta serotoninaren antagonista selektiboak. Mirtazapina

125

ANTIDEPRESIBOAK: EKINTZA-MEKANISMOA

SISTEMA MONOAMINERGIKOEN AGONISTAK

5-HT NE DA

EFEKTU TERAPEUTIKOA

Antidepresiboak

5-HT NE DA

EFEKTU SEKUNDARIOAK

5-HT

Insomnioa (5-HT2) Disfuntzio sexualak (5-HT2)Aztoramena (5-HT2) Goragaleak, hesteetako nahasteak (5HT3) Akatisia (5-HT2)

NE

Antsietatea AztoramenaHipertentsioa Aktibazio motorraTakikardia Kardiotoxikotasuna

DA Hipomania PsikosiaAktibazio orokorra Abusua eta mendekotasuna

2.2.-Antidepresiboak agonista monoaminergiko funtzionalak dira. Ekintza-mekanismohori efektu bai terapeutikoen bai sekundarioen erantzule da.

126

Noradrenalinaren bideak

Antidepresiboak

2.2.1- Bide noradrenegikoak

127

HARTZAILE NORADRENERGIKOAK

TRANSDUKZIO-MEKANISMOA

METABOTROPIKOAK

Antidepresiboak

AZPIMOTAK

METABOTROPIKOAKBIGARREN MEZULARIA: AMPz, IP3, DAG

ALFA BETAAlfa 1 Alfa2 Beta1 Beta2Postsinaptikoak Postsinaptikoak Postsinaptikoak Postsinaptikoak

Presinaptikoak:terminalak eta

somatodendritikoak

2.2.2.- Hartzaile noradrenergikoen motak.

128

BIDE SEROTONINERGIKOAK

Antidepresiboak

Errafenukleoa

2.2.3.- Bide serotoninergikoak

129

HARTZAILE SEROTONINERGIKOAK

5-HT1, 5-HT2, 5HT-3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT6, 5-HT7

Antidepresiboak

-HARTZAILE PRESINAPTIKOAK5-HT1A5-HT1D

-HARTZAILE POSTSINAPTIKOAK5-HT1A5-HT1D 5-HT2A5-HT2C5-HT3 (Ionotropikoak)5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7

2.2.4.- Hartzaile serotoninergikoen motak.

130

ENTZIMA: MONOAMINO OXIDASA(MAO)

NEren birxurgatzea

Antidepresiboak

Produktu inaktiboa(MHPG)

NENErenhartzaileak

NEren ekoizpen eta suntsiketa normalak

3.1.1.- Irudian, noradrenalinaren ekoizpen eta suntsiketa normala ikusten da. MAOnoradrenalina suntsitzeko eta haren mailak orekan mantentzeko egoten den entzima da.

131

MAO-INHIBITZAILEA

MAO

Antidepresiboak

NE ugari

3.1.2.-Lehen antidepresibo klinikoki eraginkorrak monoaminoaxidasa entzimaren inhibitzaileak izan ziren (gorriz). MAO entzima inhibitzen denean, noradrenalina ez da suntsituko, eta haren mailak igotzen dira.

132

E E E

SUSTRATUA PRODUKTUA

ENTZIMAK ETA INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK

Antidepresiboak

INHIBITZAILE ATZERAEZINA

INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK

E E1) 2)MAO

3)

MAO MAO

E EE

INHIBITZAILE ATZERAGARRIA

1) 2) 3)

MAO MAO MAO

3.1.3.-Jatorrizko MAOI-ak entzimaren inhibitzaile atzeraezinak dira; MAO-arekinelkartzen dira, eta haren funtzioa hondatzen dute, betiko. MAOI berrienak atzeragarriakdira; hots, MAO entzimatik askatzen dira monoamina-kontzentrazioa handitzen denean.

133

MONOAMINOOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI

I) ATZERAEZINAK ETA EZ-ESPEZIFIKOAK (MAO-A eta MAO-B inhibitzen dute)• Adibideak: Fenezina Tranilzipronina

EKINTZA-MEKANISMOA

Antidepresiboak

• Adibideak: Fenezina, Tranilzipronina• Arazoa: krisi hipertentsiboen arriskua• Elkarrekintza arriskutsua: jaki batzuetan dagoen tiraminarekin eta medikamentu

sinpatomimetikoekin (adibidez, asma tratatzeko erabiltzen diren farmakoak)

II) ATZERAGARRIAK ETA ESPEZIFIKOAK (MAO-Aren inhibitzaileak)• Adibideak: Moklobemida

MAOI ANTIDEPRESIBOEN BESTE EFEKTU SEKUNDARIO BATZUK

M1 eta H1* hartzaileen antagonismoarengatik(* Ez oso indartsua)

3.1.4.-Jatorrizko IMAO-ek MAO entzimaren bi motak, A eta B, inhibitzen dituzte. Entzimaren A motak depresiora hertsikiago lotuak dauden neurotransmisoremonoaminergikoak metabolizatzen ditu. MAOI berrienak MAO-A motaren inhibitzaileselektiboak dira (MAIA: MAO-Aren inhibitzaile selektibo eta atzeragarriak).

134

MAOI

MAO

Antidepresiboak

Tiramina(gazta)

NEren askatze oso handia

3.1.5.-Tiramina gazta eta beste elikagai batzuetan dagoen amina da, eta noradrenalinaren askatzea areagotuz jokatzen du. MAO-aren inhibizioak, berez, NEren metaketa eragiten du. MAO-aren inhibizio atzeraezina tiramina tartean dagoela gertatzen denean, konbinazioak NEren metaketa handia sor dezake. NEren metaketa maila hain handiak odol-presioa maila arriskutsuraino igotzea eragin dezake.

135

MAOI ATZERAGARRIA

MAO

Antidepresiboak

Tiramina(gazta))

NEren metabolitoa(MHPG)

3.1.6.-Irudian, MAO inhibitzaile baten eta tiraminaren konbinazioa ere erakusten da.Hala ere, kasu honetan, MAOIa itzulgarria da. NEren metaketak MAOIa MAOtik ateradezake; hala, MAOak bere funtzioa bete dezake, orain; hots, NE suntsitu eta, hala,haren metaketa arriskutsua galarazi.

136

FARMAKOZINETIKA

MONOAMINOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI

Antidepresiboak

Xurgapena: onaBanaketa: Tmax 1-2 orduErdibizitza (T1/2): 0,2-3 ordu

FARMAKODINAMIKA

.Indize terapeutikoa: tartekoa

.Hipertentsio-krisiaren arriskua

.Intoxikazio larria: komara eraman dezakeen aztoramena edo sedazioa. Hipertermia, takikardia, hipertentsioa, heriotza-arriskua duen kolapso(gelditze) kardiobaskularra.Ez dute mendekotasunik sortzen

3.1.7.-MAOIen ezaugarri famakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak.MAIAen kasuan, elkarekintza gutxiago gertatzen dira jakiekin eta beste farmakoekin,eta, beraz, efektu sekundario arriskutsu gutxiago dituzte.

137

MONOAMINOOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI

ERABILERA KLINIKOA

Antidepresibo klasikoak:

-Depresio nagusia. Batez ere, depresio atipikoaren kasuan:. Antsioso-fobikoa. Histeriformeak

-Izu-nahasteak-Fobia soziala-Nahaste obsesibo-konpultsiboa

3.1.8.-MAOIak batez ere antsietateak eragindako nahastetarako erabiltzen dira, sintomadepresiboak nagusi direnean. Hala ere, haren zeharkako efektu sekundario ugariengatiketa farmakoekin eta elikadurekin dituzten elkarrekintzengatik, murriztuta dago haienerabilera.MAIAen kasuan, arazo gutxiago gertatzen dira.

138

alfa

H1

S t i bi t

Antidepresibo triziklikoen ekintza-mekanismoaalfa

Antidepresiboak

ADT

SBI

Antidepresiboak

M1

Serotonina-birxurgatzeareninhibitzaileak

Noradrenalina-birxurgatzearen

NBI

EFEKTU TERAPEUTIKOAK

Noradrenalina birxurgatzeareninhibitzaileak

3.2.1.-1950eko eta 1960ko hamarkadan ezagutu ziren antidepresibo triziklikoenpropietate antidepresiboak. Askoz geroago jakin zen triziklikoek serotoninaren,noradrenalinaren, eta, neurri txikiagoan, dopaminaren birxurgatze-ponpak blokeatzenzituztela.Horrez gainera, antidepresibo trizikliko guztiek, gutxienez, beste hiru ekintza dituztebereziki: hartzaile muskariniko kolinergikoen blokeoa, hartzaile H1 histaminergikoenblokeoa eta hartzaile alfa1 adrenergikoen blokeoa.Bi t t k bl k k f k h i k i t tik k lt ditBirxurgatze-ponpetako blokeoak farmako horien akzio terapeutikoak azaltzen ditu;aitzitik, beste hiru ezaugarri farmakologikoek efektu sekundarioak sortzen dituztelapentsatzen da.

139

5-HTren birxurgatzea

5-HTren birxurgatzea

5-HTrenhartzaileak 5 HTren

5-HT 5-HT

Antidepresiboak

NEren birxurgatzea

NEren birxurgatzea

hartzaileak 5-HTrenhartzaileak

NENErenhartzaileak

NE

NErenhartzaileak

3.2.2.-Antidepresibo triziklikoen (ADT) ekintza terapeutikoak. ADT-ek serotonina etanoradrenalina birxurgatzeko ponpa inhibitzen dute, eta, horren ondorioz,neurotransmisore horien maila sinaptikoen igoera bat eragiten da.

140

ADTSBIalfa

H1PISUA HARTULOGALEA

Antidepresiboak

ADT

Antidepresiboak

NBIM1

IDORTASUNA

Sinapsitik kanpo:Na+ erretenak blokeatzen dituzte Bihotz-arazoak

ZORABIOAODOL-PRESIOA JAITSI

AHO-LEHORTASUNALOGALEA

ADTEN EFEKTU SEKUNDARIOAK

3.2.3.-Antidepresibo triziklikoen efektu sekundarioak:Hartzaile alfa1 adrenergikoen blokeoak hipotentsio ortostatikoa eta zorabioak sorditzake. Hartzaile muskarinikoetako ekintza antikolinergikoak aho-lehortasuna,ikusmen lausoa, idorreria eta gernu-erretentzioa eragiten ditu, baita memoria-arazoakere. Hartzaile H1 histaminergikoen blokeoak logalea (sedazioa) eta pisua hartzeaeragiten du.Antidepresibo triziklikoek bihotzeko sodio-erretenak eta garunekoak ere blokeatzendit t h k it i k di k k t i d i tik bih t ldi ldi i dit kdituzte; horrek arritmia kardiakoak eta gaindosiagatiko bihotz-geldialdia eragin ditzake.

141

ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (ADT)

FARMAKOZINETIKA

Antidepresiboak

Xurgapena: ona, baina ez-osoaBanaketa: Tmax: 2-4 orduErdibizitza (T1/2): 10-70 ordu

FARMAKODINAMIKA

.Indize terapeutikoa: tartekoa

.Intoxikazio larria: 15 eguneko dosia administrazio bakar batean hartuz gero,hutsegite kardiakoak (bihotz-gelditzea) gerta daitezke. Koma-egoera eta arnasketa urritua gerta daiteke.Ez dute mendekotasunik sortzen.

3.2.4.-Antidepresibo triziklikoen ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamikogarrantzitsuenak.

142

ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (ADT)

Antidepresiboak

ERABILERA KLINIKOA

Depresio nagusiaIzu-nahastea Estres ondoko traumaBulimia nerbiosoa

h b ib k l ibNahaste obsesibo-konpultsiboaGaueko enuresia

3.2.5.- MAOIen kasuaren antzera, antidepresibo triziklikoak ez dira, gaur egun, lehenaukerako farmakoak depresioa tratatzeko, ez AEBn ezta Europako alde gehienetan ere.Hala ere, hainbat lurraldetan gehien preskribatzen diren farmako antidepresiboak diraoraindik.

143

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK

EKINTZA-MEKANISMOA

Antidepresiboak

AGONISTA SEROTONINERGIKOAK

Serotonina birxurgatzerako proteinak blokeatu

FLUOXETINA (Prozac, Adofen, Astrin, Lecimar, Reneuron…)ZITALOPRAMA (Citalopram Normon, Prisdal, Seropram, Relapaz)ESZITALOPRAMA (Cipralex, Esertia)PAROXETINA (Motivan, Casbol, Paroxetina, Sroxat, Ratiopharm)FLUBOXAMINA (Dumirox)SERTRALINA (Altisben, Aremis, Besitran)

4.1.-Farmako horiek ezaugarri farmakologiko garrantzitsua dute komunean; hau da,serotoninaren birxurgatzearen inhibizio ahaltsua eta espezifikoa. Ekintza horinoradrenalinaren birxurgatzean edo alfa 1 hartzaileetan, H1 histaminergikoetan edokolinergikoetan egiten duten baino askoz ere indartsuagoa da. Horrez gainera,aipatzekoa da sodio-erretenak blokeatzeko duen ahalmen ia baliogabea dela, gaindosirikegotekotan ere.

144

5-HTren birxurgatzea

Antidepresiboak

SBISFluoxetina

4.1.1.-Irudian, serotonina birxurgatzeko inhibitzaile selektiboa (SBISa) irudikatzen da.Kasu horretan, ADT-en bost ezaugarri farmakologikoetatik, lau ezabatu dira.Serotoninaren birxurgatzea inhibitzeko zatia soilik geratzen da.

145

1 S t i bi t i hibit

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEAK

EKINTZA-MEKANISMOA:

Antidepresiboak

1.- Serotoninaren birxurgatzea inhibitu2.- Serotoninaren mailak igo (baita errafe nukleoan ere)3.- Autohartzaileen beheranzko erregulazioa (somatodendritiko eta terminalak, 5-HT1):

feed-back negatiboa desagertu.4.- Desarra- edo deskarga-erritmoa areagotu (galdua zuena berreskuratu):

serotonina mailak igo.5.- Hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioa

4.1.2.-Gaurko datuek mekanismo farmakologiko kateatua iradokitzen dute,zeinarengatik SBISek bere akzio terapeutikoak lortzen baitituzte:1. Serotoninaren birxurgatzea inhibitzen da bukaera sinaptikoan, baina batez ere areasomatodendritikoan.2. Horrek serotonina mailak hasiera batean area somatodendritikoan soilik areagotzeaeragiten du, hots, mesentzefaloko errafeko gorputz zelularretan.3. eta 4. Luzarora, serotoninaren areagotzeak hartzaileen beheranzko erregulazio etadesentsibilizazioa dakar; hasieran autohartzaileena eta gero bukaerako hartzaileenadesentsibilizazioa dakar; hasieran, autohartzaileena eta, gero, bukaerako hartzaileena.Horren ondorioz, hartzaile presinaptikoen beheranzko erregulazioa dela eta, atzera-elikadura negatiboa desagertzen da, eta neuronak serotonina gehiago askatzen du.Beraz, neurona serotoninergikoak galdua zuen desarra-erritmoa berreskuratzen du.5. Axoiko serotoninaren gehikuntzak hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioaedo desentsibilizazioa eragiten du, eta, hala, efektu sekundarioak txikiagotzen dira.

146

1 Serotoninaren birxurgatzea inhibitu

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEAK

EKINTZA-MEKANISMOA ETA EFEKTUAK:

Antidepresiboak

1.- Serotoninaren birxurgatzea inhibitu

2.- Serotoninaren mailak igo (baita errafe nukleoan ere )

EFEKTU SEKUNDARIO AKUTUAK (5-HT2 hartzaileak)

3.- Autohartzaileen beheranzko erregulazioa (somatodendritiko eta terminalak): feed-back negatiboa desagertu EFEKTU

TERAPEUTIKOAK ( 5-HT1)

4.- Desarra- edo deskarga-erritmoa areagotu (galdua zuena berreskuratu): serotonina mailak igo

5.- Hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioaEFEKTU SEKUNDARIOEKIKO TOLERANTZIA

147

FARMAKOZINETIKA

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK

Antidepresiboak

Xurgapena: onaBanaketa: Tmax 2-8 orduErdibizitza (T1/2): 15-35 ordu (Fluoxetinak: 4 egun)

FARMAKODINAMIKA

.Indize terapeutikoa: altua

.Toxikotasuna: baxua.

. Intoxikazioa: beste farmako batzuekiko elkarrekintzaren ondorioz gerta daitekeena. Hau da: logalea, nahasmen-egoera, konbultsioak.Sindrome serotoninergikoa.

.Ez dute mendekotasunik sortzen

4.2.1.-SBISen ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak.

148

SINDROME SEROTONINERGIKOA

Antidepresiboak

• NAHASMEN-EGOERA, AZTORAMENA, EGONEZINA

• HIPERTERMIA, KONBULTSIOAK• TENTSIO ARTERIALA IGOTZEA

HERIOTZA GERTA DAITEKE• HERIOTZA GERTA DAITEKE

4.2.2.-Serotoninaren gehiegikeriak sindrome serotoninergikoa eragiten du. Komunean,serotonina-askatzea (garunean eta beste organo batzuetan) handitzeko ahalmena dutenfarmakoak hartzeagatik gertatzen da. Nahaste horrek ez du larritasun bera kasuguztietan. Paziente batzuengan, sintomak arin eta aldi baterakoak dira, baina, bestebatzuengan, larria izan daiteke.

149

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK

ERABILERA KLINIKOA

D i i Z l t k h k i h k lt

Antidepresiboak

Depresio nagusia. Zalantzak honako ezaugarri hauek azaltzen direnean:

- Melankolia- Sintoma psikotikoak

Izu-nahasteakAntsietate orokorraEstres ondoko traumaFobia sozialaBulimiaNahaste obsesibo-konpultsiboaAgresibitatea eta jokabide oldarkorra (inpultsiboa)Hileroko aurreko disforiaErekzioaren disfuntzioa (zutitzearen disfuntzioa)

4.3.- SBISen profil terapeutikoa aldatu egiten da, zer nahaste tratatu nahi dugun.Adibidez, efektu antibulimikorako edo efektu antidepresiborako beharrezko dosiaketa akzio terapeutikoa ikusten hasteko behar den denbora desberdinak dira

150

NBIDBI

SBIS

SBI

NBI

NBI

ANTIDEPRESIBOAK: BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBO GEHIAGO

Antidepresiboak

NDBIBupropiona

FluoxetinaReboxetina

REBOXETINA (Norebox): Noradrenalinaren birxurgatze-inhibitzaile selektiboa.Erabilera klinikoa: Depresio nagusia

ADHN (aztertzen)

SN B I

ADHN (aztertzen)

BUPROPIONA (Zyntabac): Dopaminaren eta nolabait erenoradrenalinaren birxurgatze-inhibitzailea.

Erabilera klinikoa: gaur egun, batez ere, nikotinarekiko menpekotasuna tratatzeko.

5.1.-Nahiz eta nork erantzungo duen farmako serotoninergiko bati eta norknoradrenergiko bati zehazterik oraindik posible ez izan, pentsatzen da serotoninarendefizitaren sindromea dutenek (hots, antsietatearekin, izuarekin, fobiekin, estrespostraumatikoko nahastearekin, obsesioekin, eta abar lotutako depresioa)antidepresibo serotoninergikoei hobeto erantzun ahal izango dietela.Bestalde, noradrenalinaren defizitaren sindromea duten pazienteek (zeinen depresioanekearekin, gogogabeziarekin eta nahaste kognitibo nabarmenekin lotua baitago),t i h b t t h l i di t f k d ik iteorian, hobeto erantzun ahal izango diote farmako noradrenergikoei.

151

SBINBI BENLAFAXINA (Dobupal, Vandral, Venlafaxina Normon)DULOXETINA (Cymbalta, Xeristar)

EKINTZA-MEKANISMOA (DUALA)

Antidepresiboak

SNBIBenlafaxina

SEROTONINAREN ETA NORADRENALINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK.

Antidepresibo triziklikoen ordezko aukera bat da

duloxetina

ABANTAILAK

Antidepresibo triziklikoen ordezko aukera bat da.Antzeko eraginkortasuna (edo handiagoa?)Efektu kaltegarri gutxiagoToxikotasun txikiagoa

Erabilera antsiolitikoa onartuta dago

5.2.1.-Birxurgatzearen inhibitzaile dualak. Antidepresibo mota horrek serotoninarenbirxurgatzearen inhibitzaile selektiboen (SBIS) eta noradrenalinaren inhibitzaileselektiboen ekintzak konbinatzen ditu. Antidepresibo trizikliko asko ere bainoradrenalinaren bai serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile dualak dira. Baina,triziklikoek ez bezala, Benlafaxinak (SNBI prototipikoa) ez du alfa 1 hartzaileak,hartzaile kolinergikoak edo histaminaren hartzaileak blokeatzeko ahalmenik.

152

NaSSa ANTIDEPRESIBOAK: MIRTAZAPINA

EKINTZA-MEKANISMOA (DUALA)

N d li t i t t t i t i t l ktib (N S S)

Antidepresiboak

Noradrenalinaren antagonista eta serotoninaren antagonista selektiboa (NaSaS):

Alfa-2 hartzaileen antagonista (Alfa-2: hartzaile presinaptikoa)5-HT2 eta 5-HT3 hartzaileen antagonista

NaSSa

5-HT3

5-HT2A5-HT2C

5.2.2.1.- Mirtazapinaren ekintza-mekanismoa

153

NE-5HT ELKARREKINTZAK

Antidepresiboak

balazta

NEURONA NE: Alfa 2 autohartzaileak NE estimulatuz

(Balazta)

NEURONA 5-HT: Alfa 2 heterohatzaileak 5-HTestimultatuz

(Balazta)

5.2.2.2.-Noradrenalinak bere askatzea eteten du neurona noradrenergikoetan (kolorehorian) alfa 2 autohartzaile presinaptikoekin elkarri eraginez; halaber, noradrenalinakserotonina-askatzea eteten du neurona serotoninergikoetan (kolore urdinean) alfa 2heterohartzaile presinaptikoekin elkarri eraginez.

154

Farmakoa (mirtazapina): Alfa-2 antagonistaFarmakorik gabe

MIRTAZAPINAREN EKINTZA-MEKANISMOA (NaSSa)

Antidepresiboak

NEURONA NE: Alfa 2 autohartzaileak NE estimulatuz

(Balazta)

NEURONA 5-HT: Alfa 2 heterohartzaileak 5-HTestimultatuz

(Balazta)

NE askatzea

5-HT askatzea

( )

NaSSa

5.2.2.3.-2 alfa antagonista bat ematen bada, jada noradrenalinak ez dezake bere askatzeaeten, eta, beraz, neurona noradrenregikoak desinhibitzen dira, eta noradrenalinarenaskatzea areagotzen da.Halaber, 2 alfa antagonistek ez dute uzten noradrenalinak serotoninaren askatzeaeteterik. Beraz, neurona serotoninergikoak desinhibitu egiten dira eta serotoninarenaskatzea areagotzen da.

155

EKINTZA-MEKANISMOA

ALFA-2 ANTAGONISMOAREN ONDORIOA

Antidepresiboak

NE MAILAK IGO

5-HT MAILAK IGO

5-HT2 ETA 5-HT3 ANTAGONISMOAREN ONDORIOA

EFEKTU TERAPEUTIKOA

EFEKTU SEKUNDARIO GUTXIAGO

Mirtazapina

5.2.2.4.-Pentsatzen da mirtazapinaren akzio terapeutikoak batez ere 2 alfaantagonismoaren bitartekoak direla, aipaturiko hartzailearen blokeoak bainoradrenalinaren bai serotoninaren neurotransmisioa areagotzen duenez gero.5-HT2A, 5-HT2C eta 5-HT3 hartzaileen blokeoari esker, haien estimulatzearekinsortutako efektu sekundariorik ez da gertatzen, bereziki antsietatea, goragaleak etadisfuntzio sexualak. Hala ere, aipaturiko hartzaileen blokeoak eta histamina-hartzaileen blokeoak, sedazioa eta pisu hartzea eragin ditzakete.

156

FARMAKOZINETIKA

.Xurgapena: ona

MIRTAZAPINA (Rexer, Mirtazapina Normon, Vastat)MIANSERINA (Lantanon)

Antidepresiboak

.Xurgapena: ona

.Banaketa: Tmax 1-2 ordu (Mirtazapina), 3 ordu (Mianserina)

.Erdibizitza (T1/2): 20-40 ordu (Mirtazapina), 20-60 ordu (Mianserina)

FARMAKODINAMIKA (Mirtazapina eta Mianserina)

.Segurtasuna: gradualki lortu behar da dosi egokia.T ik t h t k di k k i d b h di.Toxikotasuna: nahaste kardiakoak zaindu behar dira.

ERABILERA KLINIKOA. Nahaste depresibo nagusian. Efektu terapeutikoak beste antidepresiboekin baino

lehenago ikusten dira (baita efektu antsiolitikoak ere)

5.2.2.5.-NaSSa antidepresiboen ezaugarri famakodinamikoak, farmakozinetikoak eta erabilera klinikoa.

157

EKINTZA-MEKANISMOA

5- HT2 HARTZAILEEN ANTAGONISTA

Antidepresiboak

Trazodona

SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEA

alfa

ABANTAILAK:

SBI

5-HT2

Efektu sekundario gutxiagoEfektu antsiolitikoa

5.3.- Trazodonak bai presinaptikoki bai postsinaptikoki jokatzen du. Akziopresinaptikoa serotoninaren birxurgatzearen inhibizioan datza (SBI). Akziopostsinaptikoa, berriz, serotoninaren 2A hartzaileen blokeoan datza (5-HT2). Pentsatzenda bi akzioek trazodonaren akzio antidepresiboei laguntzen dietela. Akzioserotoninergikoak 5-HT2A hartzaileetan blokeatzeak efektu sekundarioak txikiago ereizan ditzake, hain zuzen ere, 5-HT2A hartzaileak estimulatzeagatik gertatzen direnak.Trazodonak ezaugarri antihistaminikoak eta alfa 1 aurkako ezaugarriak ere baditu.

158

LEHEN AUKERAKO MONOTERAPIA

SBIS (5) Reboxetina Bupropiona Benlafaxina Mirtazapina

Antidepresiboak

LEHEN AUKERAKO INDARTZAILEAK

Litio H. tiroideoa Indartzaile serotonergikoak Triptofanoa

BIGARREN AUKERAKO INDARTZAILEAK

Estrogenoak Bentzodiazepinak/hipnotikoak

BIGARREN AUKERAKO MONOTERAPIA

ADT MAOI

ANTIDEPRESIBOEN KONBINAZIOAKEkintza-mekanismo desberdina duten bi farmako

6.-Irudian, depresio unipolarra tratatzeko erabiltzen diren bai lehen aukerakomonoterapiak bai eskuarkiago erabiltzen diren terapia konbinatuak laburtzen dira.Ikus bedi eskuineko behealdean azaltzen diren konbinazio antidepresiboak gainerakoestrategia guztiek huts egin dutenean soilik erabili behar direla.

159

ANTIDEPRESIBO KRONOBIOLOGIKOA

AGOMELATINAMelatonina hartzaileen agonista

Antidepresiboak

FITOTERAPIA

-San Juan belarra (Hypericum perforatum):Beste medikamentuekin gerta daitezkeen elkarrekintzak kontuan izan behar dira

-Kaliforniako mitxoleta

-Lupulua (jangura handitzen du)

7.- Agomelatina ML1 eta ML2, melatoninaren hartzaileen agonista eta 5-HT2C hartzaileen antagonista bat da. Loa-beila zikloaren erregulazioan parte hartzen du. Gaurko ikerketen arabera, agomelatinak loaren asaldurak hobetzen ditu paziente depresiboengan; estres-efektuak antagonizatzen ditu, eta neurogenesia areagotzen du hipokanpoan.San Juan belarra bezala, hainbat landare sendagarri antidepresibo gisa erabiltzen dira.San Juan Belarraren gai aktiboak hiperizina, hiperforina eta flabonoideak dira. S b t t i h i k h i b t t i i i t t it d t b ikSubstantzia horiek hainbat neurotransmisio-sistematan eragiten dute, gabaergikoan, serotoninergikoan, noradrenergikoak eta dopaminergikoan, besteak beste.Haurdunaldian zehar hura erabiltzea kontraindikatuta dago, eta interakzio ugari izan ditzake hainbat farmakoekin.

160

ANTIDEPRESIBOAK: ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK

ADT

SBISCYP450 1A2 EDO/ETA2D6 INHIBITZEN DUTE

ADT MAILAK IGO ETAHAIEN TOXIKOTASUNAAREAGOTU

MONITORIZATU

Antidepresiboak

MAOIELDARNIOA, HIPERPIREXIAKONBULTSIOAK

ELKARREKIKO EMATEAEKIDIn, BATEZ ERE ADT-AKMAOI-EN ONDOREN

MAOI SBIS

NAHASTEA, AZTORAMENA, EGONEZINAHIPERTERMIA, KONBULTSIOAKTENTSIO ARTERIALA IGOTZEA.HERIOTZA GERTA DAITEKE

EZ ELKARTU. 14 EGUN PASATU BEHARKO DUTEFLUOXETINAREKINTRATAMENDUA HASIAURRETIKHERIOTZA GERTA DAITEKE AURRETIK

NaSSa MAOIEZ DA GOMENDATZENMONITORIZATU

8.- Irudian, antidepresiboen konbinazioen arriskua azaltzen da.

161

6. GAIA. NAHASTE BIPOLARRAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA:EUTIMIZATZAILEAK

Eutimizatzaileak

1.- Ezaugarri klinikoak.2.- Farmako eutimizatzaileen motak.3.- Litioa.

3.1.- Ekintza-mekanismoa3.2.- Erabilera klinikoa3.3. Ezaugarri famakozinetikoak eta farmakodinamikoak.

4.- Antikonbultsiboak.4.1.-Ekintza-mekanismoa4.2.- Antikonbultsiboen arteko konparazioa.

5 T t d f k l ik k b t k5.- Tratamendu farmakologikoaren aukera batzuk.

162

ALDARTENORMAL

MANIA

HIPOMANIA

GERTAERAMISTOA

DISTIMIA

Eutimizatzaileak

ZIKLATZAILEBIZKORRAKALDARTE

DEPRESIOA

DEPRESIOA

12 hilabete

NORMAL

1.- Nahaste bipolarrak nahaste afektiboen gertaera mota desberdinak ditu. Hau da,nahastean, depresioa, mania, mania-gertaerak maila txikiagoan (hipomania), eta maniaeta depresioa diruditen gertaera mistoak azal daitezke.Mania-gertaeretan ohiz kanpoko gogo-aldartea ikus daiteke, iraunkorki garaia, irekiaedo suminkorra.Aldi horretan zehar, honako sintoma hauek ikusten dira: gehiegizko autoestimua, loegiteko behar gutxiago, gehiegizko berriketa, ihes-ideiak, jarduera atseginetangehiegizko inplikazioa eta abargehiegizko inplikazioa, eta abar.Nahaste bipolarra ziklo azkar bihur daiteke, gutxienez maniaren, hipomaniaren,depresioaren edo pasarte mistoen arteko lau aldaketarekin 12 hilabeteko aldi batean.Nahaste bipolar hori tratatzeko bereziki zaila da.

163

FARMAKO EUTIMIZATZAILEAK

LITIOA

ANTIKONBULTSIBOAK

Eutimizatzaileak

BALPROATOAKARBAMAZEPINALAMOTRIGINAGABAPENTINATOPIRAMATOA

BESTE EUTIMIZATZAILE BATZUK

di klBEZODIAZEPINAK: diazepama, klonazepamaANTIPSIKOTIKOAK: gaur egun atipikoak gehiago

2.- Nahaste bipolarraren tratamendua nahaste-azpimotaren eta pazientearen fasearenmende dago. Hala ere, lehen aukerako tratamendu estandarra litioak izaten jarraitzen dueta, neurri txikiagoan, balproatoa.

164

Neurotransmisorea

LITIOAREN EKINTZA-MEKANISMOAEutimizatzaileak

Litioa

Ioi positiboekinlehiaketa

G AMPz

Hartzailea

IP

(Na+, K+, Mg++, Ca++)Erreten ionikoei loturiko hartzaileekiko elkarrekintza

3.1.- Litioaren ekintza-mekanismoa ez da ondo ezagutzen; ustez, 2. mezulariarensistemak aldatuz eragiten du.Litioak zelula barneko sodio- eta kaltzio-kontzentrazioa gutxitu dezake. Kaltzioak,berriz, bigarren mezulari gisa jokatzen du, eta neurotransmisoreen askatzea alda dezakepresinaptikoki, baita bigarren mezularien jarduera postsinaptikoki ere. Azkenik, litioakerreten ionikoetara loturiko hartzaileetan ere izan dezake eragina.

165

LITIOAREN EKINTZA-MEKANISMOA

- NE eta DA transmisioa gutxituPropietate antimaniakoa

Eutimizatzaileak

-5-HTren transmisioa areagotu Propietate antidepresiboa

- GABAren transmisoa areagotuPropietateantimaniakoa

3.2.- Oso zaila da litioaren efektu terapeutikoaren eta neurotransmisio-sistemen gaineandituen eraginen arteko erlazioa ezartzeaHori horrela da haren funtzio anitzeko izaeragatik, inplikaturiko neurotransmisoreposibleak asko direlako eta haien artean izan daitezkeen oreka-mekanismoengatik.Irudian, litioak neurotransmisioan sortzen dituen aldaketen eta haren efektuterapeutikoen arteko erlazio posibleak azaltzen dira.

166

LITIOAREN ERABILERA PSIKIATRIKOA

Egiaztatuak Beste batzuk

Eutimizatzaileak

-Gertaera maniako akutuaren tratamendua-Gertaera depresibo bipolarraren

tratamendua-Nahaste bipolarraren prebentzioa-Depresio errepikariaren prebentzioa-Depresio errefraktarioan, beste

tratamendu batekin batera

-Ziklotimia-Eskizofrenia-Nahaste eskizoafektiboak-Agresio-egoerak: psikosian, atzerapen

mentalean, nahaste neurologikoetan.......- Nortasun-nahasteak- Alkoholismoatratamendu batekin batera-...............

3.2.1. - Irudian adierazten da litioa zein nahastetarako den egokia

167

LITIOAREN TRATAMENDUAREKIKO ERANTZUN BAXUAREN EDOERANTZUNIK EZAREN IRAGARLEAK

Eutimizatzaileak

Mania mistoa edo disforikoaZiklazio bizkorrakBeste drogen abusuak eragindako erikortasunaAldien sekuentzia: okerrago erantzuten dute sekuentziag

depresio-mania-egoera normala denean

3.2.2.- Litioa nahaste bipolarrerako lehen aukerako tratamendua izan arren, hainbategoeratan, eraginkortasuna txikiagoa du.

168

Dosia: gehituz joan behar da: 400-800 mg/egunean 2g/egun (hiru alditan)

Indize terapeutiko txikia: kontrol analitikoak, hasieran astero.

Eutimizatzaileak

Elkarrekintza farmakologikoak:- Diuretikoek eta hanturaren kontrakoek: Li mailak igo- Antikonbultsibo eta antipsikotiko tipikoek: toxikotasuna handitu

Intoxikazio larria: koma eta heriotza.

Eraginkortasuna: % 40-50

3.3.1.- Litioaren ezaugarri farmakodinamiko garrantzitsuenak

169

LITIOAREN EFEKTU SEKUNDARIOAK

Psikiatrikoak

Kognitiboak: berezkotasunaren galera, geldotasun mentala, erreaktibitatea gutxitzea,insomnioa, oroimena galtzea, sormena galtzea, kontzentrazioa galtzea

Eutimizatzaileak

Somatikoak

Gastrointestinalak: goragaleak, diarrea, anorexia, dispepsia.Giltzurrunekoak: ADHarekiko erantzun gutxitua, poliuria, polididpsia eta edema.Neurologikoak: dardara, koordinazio-nahasteak, hipertentsioa, sedazioa,Dermatologikoak: akne alopezia psoriasia areagotzeaDermatologikoak: akne, alopezia, psoriasia areagotzeaEndokrinologikoak: hipotiroidismoa, bozioa, TSHa igotzeaMetabolikoak: pisua hartzeaKardiakoak: EKGaren aldaketak, arritmiakTeratogenikoak: malformazio kardiakoak (Ebstein-en sindromea)

3.3.2 Litioaren efektu sekundario garrantzitsuenak. Beltzez, maizen gertatzen direnak.

170

Ca++_

LamotriginaAzido balproikoa

Na+_

Na+_

ANTIKONBULTSIBOAKEutimizatzaileak

balproikoa

Na+_

GLU__

GLU__

GABA+

GBI

GabapentinaKarbamazepina

GABA+

GABA+

Ca++ : Ca++ erretenak blokeatzeaNa+: Na+ erretenak blokeatzea (jarduera neuronalaren bitartean)K+: K+ -arekiko iragazkortasuna areagotzea.GLU: glutamatoa askatzearen inhibizioaGABA: GABAren sintesia eta askatzea areagotzeaGBI: GABAren birxurgatzearen inhibizioa

4.1.- Antikonbultsiboen edo antiepileptikoen ekintza-mekanismoa.Mintz zelularrean, antikonbultsiboek erreten ionikoetan eragiten dute; sodioaren,potasioaren eta kaltzioaren erreten ionikoetan, besteak beste. Sodioaren mugimenduaeragoztean, adibidez, tentsio-mendeko erretenen zeharrekoa, farmakoantikonbultsiboek erretenen blokeoa sortzen dute.Erreten ionikoen inaktibazioak aldaketak sor ditzake, bai neurotransmisiokitzikatzailean, bai inhibitzailean. Farmako antikonbultsiboek, bereziki, GABA

t i i hibit il f kt k d l t dit t h i t ineurotransmisore inhibitzailearen efektuak modulatzen dituzte: haren sintesiahanditu, haren askatzea handitu, haren deskonposizioa eragotzi, haren birxurgatzeatxikiagotu edo haren efektuak GABA hartzaileetan handitu. Antikonbultsiboekglutamato bitarteko neurotrasmisio kitzikatzailea ere oztopa dezakete, bereziki, harenaskatzea txikiagotuz.

171

Litioaren, balproatoaren eta karbamazepinaren arteko konparazioa

Litioa Balproatoa(Azido balproikoa)

Karbamazepina

Ca++_

Azido balproikoa

Na+_

GLU__

GABA+

Karbamazepina

Na+_

GABA+

Eutimizatzaileak

(Azido balproikoa)

0,6-1,2 mEq/L 500-1000 mg/ml 4-12 mg/ml

600-1.800 mg/egun 750-4.200 mg/egun 400-1.800 mg/egun

5-14 egun 5-15 egun 3-15 egun

Polidipsia, poliuria,nahaste kognitboak,

Diplodia, sedazioa, dardara, edema, pisua

Bertigoa, logalea, oreka galtzea, anemia,

Maila plasmatikoak

Ohiko dosia

Ekintzaren hasiera

a as e og boa ,neurotoxikotasuna, goragaleak, okadak, diarrea, dardarak, hipotiroidismoa

da da a, ede a, p suahartzea, alopezia, tronbozitopenia, hepatotoxikotasuna

o e a ga ea, a e a,agranulozitosiaEfektu sekundario

ohikoenak

4.2.1.- Balproatoa eta karbamazepina dira nahaste bipolarraren tratamendurako erabiliziren lehen antikonbultsiboak. Nahiz eta litioak baino toxikotasun txikiagoa izan, mailaplasmatikoen kontrola ere behar dute. Irudian, litioaren eta bi antikonbultsibo horienarteko konparazioa azaltzen da.

172

Gabapentina Lamotrigina

Antikonbultsibo berriak: efektu sekundarioen konparazioa

Na+_

Eutimizatzaileak

Sedazioa, zorabioak,ataxia, nistagmusa, dardarak, nekea.Okadak, dispepsia, diarrea, aho lehorra, idorreria, pisua hartzea.Ikusmen lausoa, edema periferikoa.

Larruazaleko rash.Sedazioa, ikusmen lausoa edo bikoitza, zorabioak, ataxia, dardarak, insomnioa, koordinazio eza, nekea.Goragaleak, okadak, dispepsia, sabeleko mina, idorreria, rinitisa.Oso gutxitan, larruazaleko

Lamotrigina

GLU__

GBI

nahasteak sor ditzake.

Gabapentina

GABA+

4.2.2.- Gabapentina eta lamotrigina antikonbultsibo berriak dira; ekintza GABAergikonagusia du lehenak eta, ekintza glutamatergiko nagusia, bigarrenak. Irudian, bien efektusekundario nagusiak adierazten dira.Gaur egun, badaude farmako antikonbultsibo berri gehiago. Besteak beste, pregabalina(GABAergikoa) eta topiramatoa (glutamatergikoa) ditugu.

173

Lehen aukerakomonoterapia

Bigarren aukerakomonoterapia

Hirugarrenaukerako

Eutimizatzaileak

Litio edo az. balproikoa

Antispikotiko atipikoak

Karbamazepina lamotrigina gabapentina tiporamatoa

monoterapia

Konbo atipikoa

Bentzodiazepinarekin

Neuroleptikoarekin

Litio edo az. balproikoa + antipsikotiko atipikoa

Litio edo az. balproikoa + bentzodiazepima

Litio edo az. balproikoa +antipsikotiko klasikoaNeuroleptikoarekin

Egonkortzaileenkonbinazioa

Antidepresiboekin

p p

Farmako eutimizatzaile anitzen konbinazioa

Eutimitzatzaileak edo antipsikotiko atipikoa + antidepresiboa

5.- Tratamenduaren aukera batzuk.

174

7.GAIA. ANTSIOLITIKOAK

1.-Sarrera.1.1.- Antsietateak eragindako nahastearen azpimotak.1.2.- Tratamendu farmakologikoaren bilakaera.1.3.- Antsiolitiko motak.

2.- Bentzodiazepinak.2.1.- Ekintza-mekanismoa2.2.- Sailkapena

Antsiolitikoak

p2.3.- Efektu farmakologikoak2.4.- Mendetasuna sortzeko gaitasuna2.5.- Bentzodiazepinen analogoak.

3.- Antsiolitiko serotoninergikoak.3.1.- Buspironaren ekintza-mekanismoa.3.2.- Buspironaren tratamenduaren abantailak eta desabantailak.3.3.- Buspironaren erabilera klinikoa.

4.-Antsiolitiko noradrenergikoak.4.1.- Antsietatea eta sistema noradrenregikoak.

k d ik k4.2.- Farmako noradrenergikoak.4.3.- Farmako noradrenergikoen erabilera klinikoa.

5.-Antsietateak eragindako nahasteen tratamendua.5.1.- Antsietatearen sintomak.5.2.- Antsietate orokorrak eragindako nahastea5.3.- Nahaste obsesibo-konpultsiboa.5.4.- Izu-nahastea.5.5.- Fobia-nahasteak eta trauma-ondoko estresak eragindako nahastea

175

AON

Antsiolitikoak

AON

TOENAON/ADM

ADMNOK

Izu-N

Fobia sozialaFobia-N.

1.1.- Antsietate orokorreko nahastearen jatorrizko kontzeptuak antsietate-nahasteetakomota guztiak elkartzen zituen, eta antsietate-nahaste azpimotetan zatikatuz joan da.AON: antsietate orokorrak eragindako nahastea.ADM: antsietate-depresio mistoaNOK: nahaste obsesibo-konpultsiboa.TOEN: trauma ondoko estresak eragindako nahastea.Izu-N: Izu-nahasteaFobia N : Fobia nahasteakFobia-N.: Fobia-nahasteak.

176

1960ko hamarkada

NDN

NDN

AON

AON

Antsietateak eragindako nahaste motak

Lehen aukerako tratamenduaantidepresiboekin

Lehen aukerako tratamenduaantsiolitikoekin

Lehen aukerako tratamenduaantidepresibo nahiz antsiolilitikoekin

Antsiolitikoak

1970eko eta 1980ko hamarkada

NDN

NDN

AON

AON

Antsietateak eragindako nahaste motak

Antsietateak

AON:Antsietate orokorrak eragindako nahasteaNDN: Nahaste depresibo nagusia

1990eko hamarkada

XXI. mendea

NDN AON

eragindako nahaste motak

Antsietateak eragindako nahaste motak

1.2.-Antsietateak eragindako nahasteen tratamendu farmakologikoa aldatuz joan da.1960ko hamarkadan, banandurik zeuden depresioa eta haren tratamenduak, batetik,eta antsietatea eta antsietateak eragindako hainbat nahaste eta horien tratamenduak,bestetik.1970eko eta 1980ko hamarkadetan, ohiko antidepresibo eta antsiolitikoen erabileragainjartzen hasi zen antsietateak eragindako nahasteen azpimota batzuk eta depresio-antsietate nahasiak tratatzeko, baina ez antsietate orokorra tratatzeko.1990eko hamarkadan serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak1990eko hamarkadan, serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboakantsiolitikoen ordez erabili ziren antsietateak eragindako nahasteak eta antsietate-depresio nahasiaren lehen aukerako tratamendurako, baina ez antsietate orokorrarentratamenduan.1990eko hamarkadaren bukaeran eta XXI. mendearen hasieran, benlafaxina eta besteantidepresibo batzuk lehen aukerako tratamendu bihurtu dira, antsietate orokorrarentratamendurako.

177

ANTSIETATEAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK

Antsiolitikoak

BENTZODIAZEPINAK: GABA bitartekoak

SEROTONERGIKOAK: buspirona

NORADRENERGIKOAK: alfa2 autohartzaileen agonistakb 1 h il i ik i kbeta1 hartzaile postsinaptikoen antagonistak

1.3.-Autore askoren arabera, antsietateak eragindako nahasteetan, hiru neurotransmisio-sistema daude inplikaturik, eta gaurko tratamendu farmakologikoa, batez ere, sistemahorietarako erabiltzen da.-Sistema gabaergiko bitartekoak. Talde horretako farmakoek, bentzodiazepinek, GABAneurotransmisoreak produzitutako inhibizioa errazten dute, eta, hala, jarduera zentralatxikiagotzen dute.-Sistema serotoninergiko bitartekoak. Talde horretako farmakoak antsietate-egoeretanaldaturik dagoen aktibitate serotoninergikoa erregulatzeko erabiltzen diraaldaturik dagoen aktibitate serotoninergikoa erregulatzeko erabiltzen dira.-Sistema noradrenergiko bitartekoak. Farmako antsiolitikokoen talde horrek antsietate-nahasteetan dagoen gehiegizko aktibitate noradrenergikoa txikiagotzen du. Egilebatzuen arabera, antsietatearen sintoma periferikoak txikiagotzearen arduradunaklirateke, funtsean.

178

GABA HARTZAILEAK

BATEZ ERE INTERNEURONA INHIBITZAILEAK :Garun-azala, hipokanpoa, muina, amigdala

NSZ-EKO NEURONA GABA-ERGIKOAKAntsiolitikoak

GABA-A

-ERRETEN IONIKOEI LOTUA (Cl-): INHIBITZAILEA-HARTZAILE-KONPLEXUAREN LOTURA-TOKI ESPEZIFIKOAK:

GABA-TOKIABENTZODIAZEPINETARAKO TOKIABARBITURIKOETARAKO TOKIAPIKROTOXINARETARAKO TOKIAESTEROIDEETARAKO TOKIA

GABA-B

-G PROTEINARI LOTUA ( K+ ERRETENAK IREKI): INHIBITZAILEA-PRESINAPTIKOAK ETA POSTSINAPTIKOAK

2.1.1,- Neurona gabaergikoak oso ugari dira, eta oso zabalduta daude nerbio-sistemazentralean. GABA neurotransmisoreak bi hartzaile mota espezifikotan eragiten du:GABA-A eta GABA-B. Biak inhibitzaileak dira, baina bata ionotropikoa da, eta bestea,berriz, metabotropikoa.Bentzodiazepinek GABA-A hartzaileetan eragiten dute. GABA-A hartzaileaionotropikoa da, eta haren jarduera erregulatuko duten hainbat toki alosteriko ditu.GABA neurotransmisorea bere lotura-toki espezifikoan elkartzean, erretena zabalduegiten da eta horren ondorioz Cl- ioiak neuronaren barrura sartu egiten dira Horrekegiten da, eta, horren ondorioz, Cl- ioiak neuronaren barrura sartu egiten dira. Horrekneuronaren hiperpolarizazioa sortzen du, eta, beraz, neuronaren aktibitatea gutxitukodu.

179

Barbiturikoak

Hartzaile BDZarenalderantzizkoagonista (b karbolinak)

Hartzaile BDZarenantagonista(Flumazenila)

Hartzaile BDZarenAgonista (Diazepama)

Antsiolitikoak

Mintz plasmatikoa

GABAhartzailea

Bikukulina

Muszinola

Barbiturikoak

Neuroesteroideak

HartzaileBentzodiazepinikoa(BDZ)

agonista (b-karbolinak)

Pikrotoxina

GABA-A HARTZAILEA

2.1.2.-GABA-A hartzailearen toki alosterikoak. Toki horietan eraginez, hainbatfarmakok modulazio alosteriko positiboa edo negatiboa sortuko dute.Lotura-toki alosterikoak:Bentzodiazepinen lotura-tokia (hartzaile bentzodiazepinikoa): hor, agonistek(diazepama), antagonistek (flumazenila) eta alderantzizko agonistek eragin dezakete.Barbiturikoen lotura-tokia: barbiturikoek agonista moduan eragiten dute hor.Neuroesteroideen lotura-tokia: hor, anestesiko esteroideek eragiten dute.Pik t i l t t ki ik t i k kl t i t d E d bilPikrotoxinaren lotura-tokia: pikrotoxinak kloro-erretena ixten du. Ez du erabileraterapeutikorik.

180

GABA neurotransmisoreabere toki espezifikoan lotzen da, eta Cl- erretenak ireki egiten dira

BDZ bere toki espezifikoan loturik dago, baina, haren efektua gerta dadin, beharrezkoa da GABA ere loturik egotea

GABA eta BDZ bere toki espezifikoetan loturik daude:Cl- erretenak GABA bakarrik dagoenean baino gehiago zabaltzen dira

BDZ-EN LOTURA TOKIAAntsiolitikoak

GABABDZ

BDZ

2.1.3.-Bentzodiazepinak GABA-A hartzailearen modulatzaile alostereiko positiboakdira. Irudian azaltzen denaren arabera, GABA neurotransmisorik gabe ezin dutehiperpolarizazioa sortu; beraz sortzen duten inhibizioa neurri batetaraino bakarrik iritsdaitekeBarbiturikoek modulazaile gisa joka dezakete, baina baita GABA neurotransmisorerikgabe ere. Horregatik dira arriskutsuagoak, sor dezaketen inhibizioa oso handia izandaitekeelako eta, beraz, nerbio-sistemaren depresio oso sakona.

181

HARTZAILE BZ-EN KOKAPENA

Antsiolitikoak

Omega (

mega

Garuna Muina Organo periferikoak

.

. .mega . .

2.1.4.-Hartzaile bentzodiazepinikoren hainbat mota onartu dira. Kokapenaren arabera, efektu desberdinak sortuko dituzte aktibatzean.

182

BENTZODIAZEPINEN SAILKAPENA

EKINTZAREN IRAUPENA ERDIBIZITZA (T1/2)

Antsiolitikoak

1.- LUZEA > 24 ORDUMETABOLITO AKTIBOAK (50-100)

2.- TARTEKOA 12-24 ORDUMETABOLITO AKTIBO GUTXIAGO

3.- MOTZA 6-12 ORDUGEHIENAK METABILITO AKTIBORIK GABE

4.- ULTRAMOTZA < 6 ORDUMETABOLITO AKTIBORIK GABE (HIPNOTIKOAK)

2.2.1.-Bentzodiazepinak, batez ere, efektuaren iraupenagatik bereizten dira elkarrenartean. Hori, berriz, farmakoaren erdibizitzaren eta farmakoaren metabolito aktiboenkopuruaren mende dago.

183

ANTSIOLITIKO BENTZODIAZEPINIKOAK

EKINTZA LUZEKOAK

Klobazama (NOIAFREN, CLOPAX, CLARMYL)Klonazepama (RIVOTRIL)Klorazepatoa (TRANXILIUM, NANSIUS)

EKINTZA MOTZEKOAK

Antsiolitikoak

Klordiazepoxidoa (LIBRIUM, NORMIDE, HUBERPLEX)KloxazolamaDiazepama (DIAZEPAM, VALIUM, CALMAVEN)Flurazepama (DORMODOR)Halazepama (ALAPRYL)Ketazolama (SEDOTIME, MARCEN)Medazepama

EKINTZA TARTEKOAK

Loprazolama (SOMNOVIT)Oxazepama (APLAKIL, ADUMBRAN)Temazepama (DASUEN)

EKINTZA TARTEKOAK

Alprazolama (TRANKIMAZIN)Bromazepama (LEXATIN)StazolamaFlunitrazepama (ROHIPNOL)Lorazepama (ORFIDAL, IDALPREM, SEDIZEPAM)Lormetazepama (LORAMET, NOCTAMID)Nitrazepama (SERENADE, NITRAZEPAM)

EKINTZA ULTRAMOTZEKOAK

Midazolama (DORMICUM)Triazolama (HALCION)

2.2.2-Ekintza ultramotzeko bentzodiazepinak hipnotiko gisa erabiltzen dira. Bainaekintza motzeko (Loprazolama), tarteko (Flunitrazepama, Nitrazepama) eta luzeko(Flurazepama) batzuk ere bai.

184

BENTZODIAZEPINEN EFEKTU FARMAKOLOGIKOAK

EFEKTUA

ANTSIOLITIKOA

GABA HARTZAILEEN KOKAPENA

AMIGDALA, HIPOKANPOA

Antsiolitikoak

LASAIGARRIA

ANTIKONBULTSIBOA

MIOERLAXATZAILEA

KORTEXA, HIPOTALAMOA

KORTEXA

BIZKARREZUR-MUINA, SISTEMA ERRETIKULARRA

HIPNOTIKOA

AMNESIKOA

SISTEMA ERRETIKULARRA

HIPOKANPOASISTEMA ERRETIKULARRA

2.3.1.-Bentzodiazepinek efektu antsiolitikoa sortzeaz gain, efektu gehiago sortzendituzte nerbio-sisteman zein tokitan jokatzen duten. Efektu horiek terapeutikoak edosekundarioak izango dira, tratamenduak duen helburuaren arabera.

185

BENTZODIAZEPINEN ERABILERA KLINIKOA

Antsiolitikoak

Antsietateak eragindako nahasteakLoaren nahasteakMuskuluen kontrakturaEbakuntza aurreko lasaigarri gisaE il iEpilepsiaAbstinentzia-sindromea

2.3.2.- Bentzodiazepinek beste erabilera klinikoak ere badituzte.Laguntzaile gisa:

- Mania- Psikosi akutua

Gabeko mioklonoaAztoramena

186

Antsiolitikoa

Hipnotikoa

Erlaxatzaile muskularra

Barne-hersturako sindrome primarioak edo nahaste organikoekiko sekundarioakGaixotasun medikoekin loturiko barne-herstura. Preanestesia

Insomnio primarioa edo nahaste organikoekiko sekundarioa

Muskuluen kontrakturak. Paraplegia

BZD: EKINTZA FARMAKOLOGIKOAK ETA INDIKAZIO TERAPEUTIKOAK Antsiolitikoak

Erlaxatzaile muskularra

Konbultsioen kontrakoa

Amnesikoa

NSZaren depresioa

Muskuluen kontrakturak. ParaplegiaHaurren garun-paralisia.Erreakzio distonikoak

Epilepsia. Egoera epileptiko. Oinarri toxikoa duten konbultsioak (adib. tetanos)

Anestesia induzitzailea.

Alkoholaren abstinentzia-sindromea

Depresio kardiobaskularra

BZD:EFEKTU KALTEGARRIAK

Sarritan: logalea, nekea, zorabioa, aho lehorra, ikusmen lausoa.

Ez oso sarri: zefalea, lipotimia, ataxia, disartria, amesgaiztoak, egoera-nahasmendua, haluzinazioak, barne-herstura paradoxikoa, ezagutza-defizita.

2.3.3.-Bentzodiazepinen hainbat efektu, batzuetan, terapeutikoak eta, besteetan, sekundarioak izango dira, tratamenduak duen helburuaren arabera. Horrez gainera, beste efektu kaltegarriak ere sortzen dituzte.

187

BENTZODIAZEPINAK UZTEAN GERTATZEN DENSINDROMEAREN EZAUGARRI BEREIZLEAK

Antsiolitikoak

Fenomenoa Sintoma Intentsitatea Garapena

Errebotea Hasierakoak Hasierakoa baino handiagoa Hasiera bizkorra etaigarokorrak

Berrerorketa Hasierakoak Hasierakoen berdina Mailakako hasiera etairaunkorrak(gaixoberritzea) u o

Abstinentzia Berriak Aldakorrak Hasiera aldakorra etairaupen mugatua

(2-4 aste edo gehiago)

(gaixoberritzea)

2.4.1.-BentzodiazepineK mendekotasuna sortzeko duten gaitasuna kontsumitzen dituenpopulazio motaren mende dago.Antsietaterako eta loaren tratamendurako darabiltzaten pazienteengan, edo lasaigarrimuskular gisa erabiltzen dutenengan, haiek kentzea ez da, normalean, arazo klinikokiadierazgarria izaten. Kasu horietan, errebotea edo berrerorketa-sintomak agertzen dira.BZD-arekiko mendekotasuna sortzeko aukera areagotzen da, substantziapsikoaktiboekiko mendekotasun-nahastearen historia pertsonala edo familia-aurrekariakduten subjektuengan Kasu horietan Abstinentzia sindromea ager daitekeduten subjektuengan. Kasu horietan, Abstinentzia-sindromea ager daiteke.

188

BZDak KENTZEAREN SINTOMATOLOGIA KLINIKOA

Gastrointestinalak Pertzepziozkoak. Anorexia . Ikusmenezkoak (dilindak,etab.). Goragaleak . Entzumenezkoak (hiperakusia, etab.). Gorakoak . Ukimenezkoak (faszikulazioak, etab.)

Antsiolitikoak

( , ). Zerebelokoak

Aldarte Ezagutza-defizitak. Herstura . Konzentratzeko zailtasuna. Urduritasuna . Oroimenaren nahasteak

Motorrak Eldarnioa. Aztoramena, egonezina . Pertzeptzioa galtzea. Dardara, nekea . Ingurunearen galera. Letargia, energia galtzea . Eldarniozko ideiak. Koordinazioaren nahasteak

Somatikoak Konbultsioaldiak. Izerdia

2.4.2.- Eskeman ikus daiteke bentzodiazepinen erretiratze-sindromean ager daitezkensintomak. Ager ez daitezen, bentzodiazepinen tratamendua utzi egin behar denean,honako hau gomendatzen da:BZD-dosia gradualki murriztea (aste bakoitzeko % 25): ekintza luzekoak kontsumitzendituzten subjektuen kasuan.Ekintza motzeko BZD-a ordeztea ekintza luzea duen beste batekin, eta gero BZD-dosiagradualki murriztea.

189

BENTZODIAZEPINEN ANALOGOAK

Zoplikona

Antsiolitikoak

ZolpidemaZaleplona

ERABILERA KLINIKOA

Loaren nahasteakBZD baino aukera hobea adineko pazienteen kasuan

2.5.-Hipnotiko ez-bentzodiazepinikoak; hartzaile bentzodiazepiniko mota espezifikobaten (alfa 1 isomorfa) agonistak dira. Efektu lasaigarri-hipnotikoak sortzen dituztenGABAren ekintza inhibitzaileak hobetu ditzakete. Horregatik erabiltzen dira loarennahasteak tratatzeko.

190

5-HT1A hartzailepostsinaptikoa5-HT1A hartzaile

b i

Antsiolitikoak

Buspirona

serotonina

presinaptikoa buspirona

buspirona

5-HTA1 hartzailearen agonista partziala(autohartzaileen goranzko erregulazioa sorrarazten du)

3.1.- Buspironaren ekintza-mekanismoaBuspirona (azapirona-taldekoa) merkaturatutako antsiolitiko serotoninergiko bakarrada.Postsinaptikoki, ekintza agonista partzialak, teorian, aktibitate serotoninergikoa gutxitudezake eta ekintza antsiolitikoei lagundu. Hartzaile presinaptikoetako ekintza agonistapartzialak, berriz, teorian, jarduera serotoninergikoa bultza dezake, eta ekintzaantidepresiboei lagundu. Hala ere, buspironaren ekintza antsiolitikoaren hasierat t d t t d tid ib k t h f ktatzeratua denez, pentsatzen da antidepresiboen kasuaren antzera haren efektu

terapeutikoa hartzaileetako aldaketa adaptatiboekin erlazionaturik dagoela.Antsietate patologikoa amigdalako zirkuituen gehiegizko jarduerak sor dezake.Amigdalak, neurona serotoninergikoetatik, inputak jasotzen ditu, eta horrek, bereoutput batzuetan, efektu inhibitzailea izan dezake. Horrela, hainbat agenteserotoninergikok antsietatea arin dezakete amigdalaranzko serotonina-inputa handituz.

191

BUSPIRONA:

ABANTAILAK

E d lk ki t ik t t NSZ k b t

Antsiolitikoak

-Ez da elkarrekintzarik gertatzen NSZeko beste depresoreekin-Ez du mendekotasunik sortzen (ez A.S.)-Ez du efektu lasaigarririk eta amnesikorik-Ez du errendimendu psikomotorra eta arnas tasa gutxitzen

DESABANTAILAKDESABANTAILAK

-Ekintza terapeutikoa berandu hasten da-3 dosi egunero-Aurretik BZDekin tratatu direnengan ez da eraginkorra?

3.2.-Buspironaren abantailak eta desabantailak bentzodiazepinekin konparatuz.Buspironarekin azal daitezkeen efektu kaltegarri batzuk:Zorabioa, zefaleak, goragaleak, urdail-hesteko nahasteak, urduritasuna, insomnioa etatakikardia.

192

BUSPIRONA:

Antsiolitikoak

ERABILERA KLINIKOA

AONDepresioarekin loturik doan antsietateaAlkoholaren abstinentzia-sindromeaNOK eta izu-nahastea

3.3.-Buspirona AONaren tratamendurako onartuta dago, baina ez antsietateakeragindako beste nahasteen tratamendurako.Dena den, buspirona honako nahaste hauek tratatzeko erabiltzen da:Antsietate orokorrak eragindako nahastea (AON).Depresioaren erantzun terapeutikoa hobetzeko.Droga-desintoxikazioa (alkohola eta BZDak).Nahaste obsesibo konpultsiboa (NOK) eta izu-nahastea.

193

Antsiolitikoak

Antsietatea

Betseina zabaldua

Dardarak

Takikardia

Izerdia

4.1.-Neurona noradrenergikoen hiperaktibitatea antsietatearekin lotzen da, etaantsietatearekin azaltzen diren sintoma autonomoen erantzule izan daiteke. Irudian,neurona noradrenergiko hiperaktiboak azaltzen dira; haren axoiak, locus coeruleus-etik,garun-azalerantz proiektatzen dira.

194

hartzaile alfa 2somatodendritikoa

hartzaile alfa 2

FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEAAntsiolitikoak

hartzaile alfa 2terminala

hartzaile beta 1postsinaptikoa

Hemen, locus coeruleusetik kortexera proiektatzen den neurona noradrenergikoaikus daiteke.

4.2.1.- Farmako noradrenergikoek bi hartzaile noradrenergiko motatan eragin dezakete:Hartzaile alfa 2 somatodendritiko eta terminaletan, beraz autohartzaileetan.Hartzaile beta 1 postsinaptikoetan.

195

FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEA

Propanolola: hartzaile postsinaptikoenantagonista

Antsiolitikoak

hartzaile beta 1postsinaptikoa

4.2.2.- Beta blokeatzaileak edo hartzaile beta-adrenergikoen antagonistak neuronanoradrenergikoen gehiegizko jarduera galarazten du. Ekintza antagonista horrekantsietatearekin loturiko sintoma autonomoak gutxitu ditzake.

196

FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEA

Klonidina: hartzaile presinaptikoen agonista

Antsiolitikoak

4.2.3.-Alfa 2 agonistak, noradrenalinak egiten duen antzera, neurona noradrenergikoennerbio-bulkada eta noradrenalinaren askatzea gutxitu dezake; beraz, noradrenalinarenantagonista funtzionala izango da. Hala, klonidinak (alfa 2 agonista) antsietatearekinloturiko sintoma autonomoak txikiagotu ditzake.

197

ANTSIOLITIKO NAen ERABILERA KLINIKOA

Antsiolitikoak

Fobia espezifikoa eta sozialaTOENAbstinentzia-sindromeabst e t a s d o eaHipertentsioa

4.3.-Antsiolitiko noradrenergikoen erabilera kliniko nagusiak:Fobia espezifiko eta soziala.Trauma ondoko estresak eragindako nahastea (TOEN).Abstinentzia-sindromea.Hipertentsioa.Honako kasu hauetan ere egokitzen dira:Migrainaren profilaxiaDardaraDardaraAnalgesia erantsia

198

ANTSIETATEAK ERAGINDAKO NAHASTEEN TRATAMENDUA

Antsietate N h

Antsiolitikoak

ts etateorokorrak eragindako nahastea

Izu-nahastea

Fobia-N h k

Nahaste obsesibo-konpultsiboa

NahasteakTrauma ondoko estresak eragindako nahastea

5.- Antsietateak eragindako nahaste motak.

199

Nekea

Antsietatearen sintomak

Antsiolitikoak

Arousala

Izu-krisialdia

Fobia-saihesteaLoa

Kontzentrazioa

Antsietatea Kezka

Muskulu-tentsioa

Suminkortasuna Konpultsioak

5.1.-Antsietatea emozio normala da mehatxu bat badago, eta pentsatzen da “borrokaedo ihesa” biziraupen-erantzun ebolutiboaren parte dela. Egoera batzuetan normala etaegokigarria izan arren, zenbait kasutan antsietatea egotea ez da egokia izaten, etanahaste psikiatriko bihur daiteke. Antsietateak eragindako nahaste mota bakoitzak bestemota batekoekin gainjartzen diren sintomak ditu.

200

Nekea

Arousala

Loa

Kontzentrazioa

Antsietateorokorra/beldurra

Kezkaorokorra

AON

Antsiolitikoak

ANTSIETATE OROKORRAK ERAGINDAKO NAHASTEAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA

Muskulu-tentsioa

SuminkortasunaAON

TRATATAMENDU FARMAKOLOGIKO MOTZAK

BZDak

BUSPIRONA

ANTIDEPRESIBOAK

5.2.-AONaren tratamendua antsietateak eragindako beste nahastetarako erabiltzendirenarekin gainjartzen da. Gaur egun, lehen aukerako tratamendu gisa, SBISak etaSNBIak erabiltzen dira, baita BZDak eta buspirona ere. Kliniko askok errezeloa duteBZDak emateko, AONaren kasuan, kontuan izanda nahastearen iraupen luzea izatendela eta bentzodiazepinek mendekotasuna sor dezaketela. Hala ere, baliagarriak izandaitezke tratamendua antidepresiboekin hasten denean, farmako serotoninergiko horiekaskotan aktibatzaileak direlako eta eragin terapeutikoak atzeratuak dituztelako.

201

SARRI GERTATZEN DIREN OBSESIOAK

KutsaduraErasoaErlijioa (kezka/eskrupuloa)S t / i

NAHASTE OBSESIBO KONPULTSIBOA Antsiolitikoak

Segurtasuna/oinazeaZehaztasunaren edo simetriaren beharraBeldur somatikoak (gorputzekoak)

SARRI GERTATZEN DIREN KONPULTSIOAK

EgiaztatzeagGarbitzeaZenbatzeaErrepikatzeaOrdenatzea/antolatzea/txukuntzeaMetatzea/bildumatzea

Konpultsioak

Antsietatea/obsesio eta konpultsioekikobeldurra

Kezka/obsesioa

5.3.1- Nahaste obsesibo konpultsiboaren sintomak

202

NAHASTE OBSESIBO-KONPULTSIBOAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK

Serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaileak:

Klomipramina

Antsiolitikoak

KlomipraminaSBIS: fluoxetina...

Erresistentziaren kasuan:

Klomipramina + SBISKlomipramina SBISAntidepresiboa + indartzaile serotoninergikoakAntidepresiboa + Li, balproatoa, Karbamazepina, BZDIMAOakAntidepresiboa + antipsikotikoaAntiandrogenoak

5.3.2.- NOKaren lehen aukerako tratamendu farmakologikoa agonista serotoninergikoaizaten da, batez ere haien ekintza mekanismoan birxurgatzearen inhibizioa dutenak

203

ANTIDEPRESIBOEN PROFIL TERAPEUTIKOANOK-AREN TRATAMENDUAN (DEPRESIOAREN

Antsiolitikoak

NOK-AREN TRATAMENDUAN. (DEPRESIOARENTRATAMENDUAREKIN KONPARATUZ)

-ERANTZUNA, EZ ERREKUPERAZIOADOSI ALTUAGOAK-DOSI ALTUAGOAK

-EFEKTU TERAPEUTIKOAREN HASIERA GEROAGO (12 ASTE)-BERRERORKETA-TASA HANDIAGOA

5.3.3.-AONaren kasuan gertatzen den antzera, NOKa tratatzeko antidepresiboen profilterapeutikoa ez da depresioaren tratamenduan duten bera.

204

Izu-krisialdiaAurretikoantsietatea/b ld

Izu-t k kik

IzerdiaDardarak

IZU-KRISIALDIAREN SINTOMAK

IZUAK ERAGINDAKO NAHASTEA

Antsietateorokorra/beldurra

Kezkaorokorra

Antsiolitikoak

Fobia-saihesteak

beldurra atakeekikokezka

DardarakArnas hartzeko zailtasunaItoaldiaBularreko minaGoragalea edo sabeleko oinazeaZorabio-sentsazioaEgongaiztasunaBeroaldiak eta hotzaldiak

Begetatiboak

beldurra orokorra

Irrealitate- eta despertsonalizazio-sentipenakKontrola galtzearen beldurraErotzeko beldurraHiltzeko beldurra

5.4.1.- Izu-krisialdiak baldintza askotan gertatzen dira, ez izu-nahastean bakarrik, eta izu-nahastea askotan antsietateak eragindako beste nahasteekin eta depresioarekin batera azaltzen da.

205

IZUAK ERAGINDAKO NAHASTEAREN TRATAMENDU

Antsiolitikoak

FARMAKOLOGIKOAK

SBISak, SNBIakBZDakSBISa + BZDakBeste batzuk

5.4.2.-Gaur egungo tratamenduak beste antsietate-nahasteetan eta depresioan erabiltzendirenak dira. Izuak eragindako nahastearen lehen aukerako tratamendua SBISekin etaSNBIekin egiten da, baita bentzodiazepinekin ere. Azken horiek, bigarren aukerakoakizaten dira gehienetan, SBISekin edo SNBIekin tratamendua hasten denean, izu-krisialdisaren larrialdia gertatzen denean edo SBISekiko eta SNBIekiko erantzun osoaematen ez denean.

206

FOBIAK ERAGINDAKO NAHASTEAK

AGORAFOBIAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA

AntidepresiboakBZDak/SBISak

Antsiolitikoak

FOBIA SINPLEA

BZDak/Propanolola

FOBIA SOZIALA

Propanolola/BZDakSBISakSBISakIMAOak

TRAUMA ONDOKO ESTRESAGATIKO NAHASTEA

SBISak

5.5.- Fobia-nahastearen eta trauma-ondoko estresak eragindako nahastearen ohikotratamendu farmakologikoak

207

8. GAIA. PSIKOESTIMULATZAILEAK ETA INDARTZAILE KOGNITIBOAK

1.- Arreta-defizitagatiko nahastea (ADN/ADHN). Ezaugarri klinikoak. 2.- Oinarri biologikoa.3.-Tratamendu farmakologikoak.

3.1.- Psikoestimulatzaile anfetaminikoak: ekintza-mekanismoa3.1.1.- Metilfenidatoa: farmakozinetika eta farmakodinamika

PsikoestimulatzaileakIndartzaile kognitiboak

3.1.2.- Metilfenidatona: erabilera klinikoa3.2.- Psikoestimulatzaile ez-anfetaminikoak: atomoxetina.

4.- Alzheimer-eritasuna: ezaugarri klinikoak eta oinarri biologikoak. 4.1.-Eritasunaren hipotesiak: Beta-amiloidearen hipotesia

Tau-proteinaren hipotesia4.2.-Tratamendu farmakologikoak:

4.2.1.-Antikolinesterasikoak: Hipofuntzio kolinergikoaAntikolinesterasikoen ekintza-mekanismoaGaur egungo antikolinesterasikoakEfektu sekundarioak

4.2.2.- Hiperfuntzio glutamatergikoa: NMDA hartzailea.Eszitotoxizitatearen hipotesia.

4.2.3.- Antagonista glutamatergikoa: Memantina.Ekintza-mekanismoa Efektu sekundarioak

4.3.- Gai neurobabesleen garapenaTratamenduaren laburpena.

208

ARRETA DEFIZITA

- Xehetasunetan arretarik ez. Eskolako edo beste ekintzetako lanetan egindako akatsei garrantzirik ez

ARRETA-DEFIZITAGATIKO NAHASTEA (ADN/ADHN).

PsikoestimulatzaileakIndartzaile kognitiboak

akatsei garrantzirik ez.- Jokoetako ekintzetan arreta mantentzeko zailtasuna- Zuzenean hitz eginda arretarik ez.- Instrukzioei jarraitzeko zailtasuna. Lanak ez bukatu.- Ekintzak eta lanak antolatzeko zailtasuna- Ahalegin bati eustea behar duten lanen gaitzespena- Lanak egiteko tresnak maiz galdu.…...

HIPERAKTIBITATEA

- Eserlekuan ezin geldirik egon. Hankak eta besoak mugitu- Eserlekutik maiz altxatu- Ekintza lasaietan parte hartzeko zailtasuna……...

1.- Arreta-defizitak eragindako nahastea (ADN) askotan hiperaktibitatearekin (ADHN)batera doa. Nahastearen tratamendu farmakologikoa psikoestimulatzaile anfetaminikoeta psikoestimulatzaile ez-anfetaminikoekin egiten da.

209

Bide noradrenergiko prefrontala

A B

ARRETA-DEFIZITAGATIKO NAHASTEA (ADN/ADHN)

(Oinarri biologikoa)

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Bide dopaminergiko mesokortikala Bide dopaminergiko nigroestriatala

2.- Oinarri biologikoak.A) Arretaren bide dopaminergiko eta noradrenergikoakLocus coeruleus-etik garun-enborrean garun-azal frontaleraino proiektatzen dutenbide noradrenergikoak eta area tegmental bentraletik garun-enborrean garun-azalprefrontaleraino proiektatzen duten bide dopaminergikoak arretaren,kontzentrazioaren, arousalaren eta erlazionaturiko beste funtzio kognitibo batzuenbitarteko hipotetikoak izan daitezke.B) Bid d i ik i t i t l j d d hi ktibit t tB) Bide dopaminergiko nigroestriatalaren jarduera da hiperaktibitate motorrararenbitarteko.Nahiz eta bide horien jardueraren handiagotzeak jokaera motorra eta oldarkortasunahandiagotzea ekarri pertsonala normalengan, erlaxazio motorra eta jokaeraoldarkorraren murriztea izan ditzake efektu paradoxiko gisa, arretaren defizita dutenpazienteengan.

210

ADHN-REN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

PSIKOESTIMULATZAILE ANFETAMINIKOAK:METILFENIDATOADEXMETILFENIDATOADEXTROANFETAMINA

PSIKOESTIMULATZAILE EZ-ANFETAMINIKOAK: ATOMOXETINAREBOXETINA

3.- ADHN-ren tratamendu farmakologikoak

211

Psikoestimulatzaile anfetaminikoen ekintza-mekanismoa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

DA

DAren birxurgatzea

DArenh t il k

NE

NEren birxurgatzea

NErenhartzaileak

hartzaileak

Psikoestimulatzaile anfetaminikoa

3.1.-Psikoestimulatzaile anfetaminikoak agonista monoaminergiko funtzionalak dira.Hau da, noradrenalinaren eta dopaminaren birxurgatzea inhibitzean, sinapsiarenjarduera areagotzen dute.

212

Psikoestimulatzaile anfetaminikoak. Metilfenidatoa (Ritalin )

Farmakozinetika

R

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Farmakodinamika

-Xurgapena: ondo xurgatzen da ahoz-Banaketa (Tmax) 1-2 ordu-Erdibizitza (T1/2): 1-2 ordu (haurrak); 2,5-3,5 ordu (helduak)

-Indize terapeutikoa: tartekoai b k di f i ik-Dosi baxuak ematen dira euforiarik eta

mendekotasunik ez sortzeko-Intoxikazioa: buru-nahasmenduaren sindromea, takikardia, hipertentsioa eta konbultsioak gerta daitezke. Arreta mediko urgentea.-Dosi altuek eta bat-batean kentzeak gertakari psikotikoa eragin dezakete: haluzinazioak, paranoia, agresibitatea, jokabide estereotipatua.

3.1.1.- Metilfenidatoa da ADHNren tratamendurako gehien erabiltzen den farmakoa. Eskeman, haren ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak adierazten dira. Aipatzekoak dira farmakoak dituen hainbat kontraindikazio: Tourettesindromea edo sindrome horren familia-aurrekariak, anorexia, antsietatea, urdail-hesteetako buxadura. Efektu sekundario ugari ditu; besteak beste, honako hauek gertatzen dira sarritan: ezinegona, suminkortasuna, antsietatea, euforia, asaldura, insomnioa, anorexia, takikardia hipertentsioatakikardia, hipertentsioa.

213

E bil kli ik

Psikoestimulatzaile anfetaminikoak. Metilfenidatoa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Erabilera klinikoa

ADHNarkolepsiaDepresio errefraktarioa (adinduetan batez ere)Haurren agresibitateaHaurren autismoaN h b ib k l ibNahaste obsesibo-konpultsiboa

3.1.2.- Metilfenidatoa lehen aukerako farmako izaten da hiperaktibitatearekin doanarreta-defizitak eragindako nahastearen tratamenduan (ADH), baina beste nahastebatzuen tratamendurako ere erabiltzen da.

214

Psikoestimulatzaile ez-anfetamikoak. Atomoxetina

Ekintza-mekanismoa

Agonista noradrenergiko funtzionala

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

g g(NE-ren birxurgatzea inhibitzen du)

-Xurgapena: ondo xurgatzen da ahoz (erabiltzen den bide bakarra da)-Banaketa (Tmax): 2 ordu-Erdibizitza (T1/2): 12-21 ordu

Farmakozinetika

-Dosia gradualki ezartzen da onargarritasuna hobetzeko.-Intoxikazioa: logalea, takikardia, asaldura, hiperaktibitatea, antsietatea , urdail-hesteetako sintomak eta konbultsioak.

Farmakodinamika

3.2.- Atomoxetinaren ekintza-mekanismoa eta ezaugarri farmakozinetiko etafarmakodinamiko garrantzitsuenak. Farmako guztien antzera, atomoxetinak ere efektusekundarikoak sor ditzake, besteak beste, honako hauek gertatzen dira sarrien: aholehorra, idortasuna, goragaleak, nekea, pisua galtzea, zefalea eta insomnioa

215

ALZHEIMER-ERITASUNA

EZAUGARRI KLINIKOAK

- KOGNITIBOAK: Oroimena galtzeaPentsamendu abstraktua galtzeaAdimena galtzeaMi t i t f t i t lt

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Mintzaira eta funtzio motorra galtzea- NEUROPSIKIATRIKOAK: Asaldura/antsietatea

AgresibitateaApatia/depresioaPsikosia

OINARRI BIOLOGIKOAK. NEUROPATIAK

EGITURA ANOMALOAK: PLAKA NEURITIKOAK HARIL NEUROFIBRILARRAKEGITURA ANOMALOAK: PLAKA NEURITIKOAK HARIL NEUROFIBRILARRAK

Beta-amiloidearen metaketa Tau proteinak fosforilatuak

HIPOTESI KOLINERGIKOA

ESZITOTOXIZITATE NEURODEGENERATIBOA: ERRADIKAL ASKEAK

4.- Alzheimer eritasuna prozesu neurodegeratiboa da. Horren ondorioz, pazienteakgradualki agertzen ditu hainbat sintoma; lehenetarikoa oroimena galtzea izaten da.Bestalde, eritasuna zuten pazienteen garunetan ikusitako beta-amiloidearen plakak etaharik neurofibrilarrak dira prozesu degeneratiboaren erakusgarri.Hipotesi kolinergikoak dio Alzheimer eritasunean gertatzen den prozesuneurodegenaritiboa neurona kolinergikoetan hasten dela, plaka-neurotikoeneraketagatik, segur aski. Gainera, plaka neuritikoek eszitotoxikoa den moduko

l t t k t i d k tglutamatoa askatzea eragin dezakete.

216

PPA anomaloa(Aurrekoproteina

ALZHEIMERRAREN BETA AMILOIDEAREN HIPOTESIA

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

ADN anomaloa

pamilodea)

Beta amiloidearenmetaketak

Zelulahiltzea

APO-E “txarra”(Apoproteina-E)

Plakaneuritikoakneuronaren kanpoaldean

(Apoproteina E)

4.1.- Alzheimer eritasuna duten pazienteen garunean, proteina beta-amiloidearenmetaketa gertatzen da, haren aurrekoa (PPA) anomaloa delako edo haren suntsiketa(APO-Earen bitartez) okerra delako. Beta-amiloidearen metaketak plaka neuritikoaksortzen ditu neuronaren kanpoaldean, eta horrek, azkenik, neuronaren heriotza dakar.

217

ALZHEIMERRAREN TAU PROTEINAREN HIPOTESIA

Mikrotubuluetako tau proteinaren fosforilazioa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

p

Haril neurofibrilarrak(neurona barruan)

Neuronaren heriotza

4.1.- Ez da ezagutzen ondo zergatik diren neurotoxikoak plaka neuritikoak, bainagaurko teoriek iradokitzen dute haril neurotoxikoak erarazten dituztela, eta, horrenondorioz, mikrotubuluen tau proteinaren fosforilazioa eragiten dela (baita hanturazkoerreakzio neurotoxikoak eragin ere).Tau proteinaren fosforilazioak mikrotubuluen suntsitzea dakar, eta, hala, neuronarengarraio axoplasmikoa kaltetu egiten da. Horren ondorioz, haril neurofibrilarrak sortzendira neurona barruan, eta neuronaren heriotza gertatzen da.P d tib k t d b di i it di k li ik iProzesu neurodegeneratiboak neurona mota desberdinei eragiten die: kolinergikoei,serotoninergikoei, noradrenergikoei, dopaminergikoei. Horren ondorioz, hainbatsistema neuraletako disfuntzioa gertatzen da; honako hauek kaltetzen dira gehien:zirkuitu fronto-subkortikalak, asoziazio-azala, hipokanpoa eta sistema linbikora doazengoranzko proiekzioak

218

ALZHEIMERRAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK

KOGNITIBOAK

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Tratamendusintomatologikoa

NEUROPSIKIATRIKOAK

AntikolinestarasikoakAntagonista glutamatergikoak

A ti ik tik kAntipsikotikoakAntidepresiboakAntsiolitiko/hipnotikoakAnimo-egonkortzaileak

4.2.- Irudian, Alzheimer eritasuna tratatzeko erabiltzen diren farmakoak ageri dira.Sintoma kognitiboen tratamendurako, sintomak arinak edo ertainak badira,antikolinesterasikoak erabiltzen dira. Narriadura larria denean, berriz, memantina,antagonista glutamatergikoa, erabiltzea gomendatzen da.Sintoma psikiatrikoen kasuan, horietarako farmako espezifikoak erabiliko dira,pazienteak dituen sintomen arabera.

219

Talamoa

Garun-azal parietala

Alzheimer eritasuna: hipofuntzio kolinergikoa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Garun-azal frontala

Garun-azal okzipitala

Meynert-en nukleoa

Hipokanpoa

o ta a

(ACh neuronak)

4.2.1.- Alzheimer eritasunean, bide kolinergikoen hipofuntzioa gertatzen da. Bidehoriek Meynert-en nukleo basalean hasten dira, eta garuneko hainbat tokitaraproiektatzen dira. Oroimena galtzea hipokanporako bidearen hipofuntzioaren ondorioada. Horrez gainera, bide horien hipofuntzioak beste sintoma kognitiboak sorraraztenditu, ikaskuntza eta funtzio exekutiboa galtzea, besteak beste.

220

Ekintza-mekanismoa

ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

AzetilCoA+ Kolina

Azetilkolina

KAT

Azetilkolinesterasa (% 99)

birxurgatzea

Azetilkolina Azetato + KolinaButirilkolinesterasa (% 1)

Antikolinesterasikoa

Azetilkolinarenhartzaileak

KAT: kolina azetiltransferasa

4.2.1.-Irudian, sinapsi kolinergikoa azaltzen da. Antikolinesterasikoek azetilkolinarenentzima suntsitzaileak inhibitzen dituzte; batez ere azetilkolinesterasaren inhibitzaileakdira; beraz, agonista kolinergiko funtzionalak dira.

221

ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

-AChE-REN INHIBITZAILEAK: TAKRINA (Cognex)DONEZEPILOA (Aricep)RIVASTIGMINA (Exelon, Prometax)GALANTAMINA (Nivalin, Remilyn)

4.2.1.- Irudian, Alzheimer eritasuna tratatzeko erabiltzen diren antikolinesterasikoakageri dira.Gaur egun, trakrinak ez dira erabiltzen, gibeleko hepatoxikotasun larria sortzendutelako. Galantamina antikolinesterasikoa izateaz gain, hartzaile nikotinikoenmodulatzaile alosteriko positiboa da, eta funtzio kolinergikoaren agonismoari efektugehigarri bat ematen dio.

222

Efektu sekundarioak

ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

AnorexiaBradikardiaGoragaleak, okadak, beherakoakDispepsia, sabeleko minaNekea (rivastigmina)Haluzinazioak (rivastigmina)Haluzinazioak (rivastigmina)Giltzurruneko/gibeleko metaketa (galantamina/rivastigmina)

4.2.1.- Irudian, antikolinesterasikoekin maiz gertatzen diren efektu sekundarioakadierazten dira. Farmakoak jasangarriagoak izan daitezen, dosia gradualki ezarri beharda. Intoxikazioaren kasuan, sintoma larriak azal daitezke (urdail-hesteetako espasmoak,gernu- eta eginkari-inkontinentzia, muskuluen ahuleria eta paralisia, bronkoespamoa etakonbultsioak), eta, horiek gainditzeko, atropina (antagonista kolinergikoa) erabiltzen da.

223

poliaminakglutamatoa

Alzheimer eritasuna: hiperfuntzio glutamatergikoa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Zn2+

Mg 2+

glizina

Mintzplasmatikoa

Fenziklidina

NMDA HARTZAILEA

4.2.2.-Glutamatoaren hainbat hartzaile mota daude; besteak beste, NMDA hartzaileionotropikoa dugu. Hartzailearen erretena kaltzioaren erreten kitzikatzailea da.Hartzaile horien gehiegizko jarduera litzateke Alzheimerrean agertzen den mailakakoneurodegenerazioaren arduraduna, mekanismo eszitotoxiko baten bitartez.

224

Mekanismo neurodegeneratibo patologikoen eszitotoxizitatearen hipotesia

GLUTAMATOAREN GEHIEGIZKO JARDUERA

Alzheimer eritasuna: hiperfuntzio glutamatergikoa

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

KALTZIOA GEHIEGI SARTZEA

ENTZIMEN AKTIBAZIOAREN ONDORIOZ GERTATZEN DEN ERRADIKAL LIBREEN EKOIZPENA

ERRADIKAL ASKEEN EKINTZA TOXIKOAK MINTZ ETA ORGANULUETAN

NEURONAREN HERIOTZA

4.2.2.- Mekanismo eszitotoxikoa prozesu patologikoak martxan jartzen duenglutamatoaren gehiegizko jarduerarekin hasiko litzateke. Horrek erretena gehiegiirekitzea ekarriko luke, eta, hala, kaltzio gehiegi sartuko litzateke. Hurrengo txandabatean, kaltzioak erradikal libreak ekoitziko dituzten entzimak aktibatuko ditu.Erradikal libreak zelularen hainbat atal garrantzitsu hondatzen hasten dira, berezikimintza eta beste organulu batzuk, besteak beste, energia-ekoizleak diren mitokondriak.Azkenik, neuronaren suntsiketa gertatuko litzateke.

225

Antagonista glutamatergikoa: memantina.Ekintza-mekanismoa

ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTAGONISTA GLUTAMATERGIKOA.

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Memantina

Glutamato edo NMDAGlizina Na +

Ca++

Erreten ionikoa++

++

NMDA HARTZAILEA

4.2.3.- Memantina afinitate txikia duen glutamatoaren antagonista ez-lehiakorra da.Jarduera patologikoari soilik egiten dio aurre, ez fisiologikoari. Memantinak erretenarenirekitzea blokeatzen du, oso bizkor, baina, neurotransmisio arruntetik datorrenglutamatoa iristen denean, bizkor askatzen eta mugitzen da. Beraz, fenziklidinak ezbezala, ez du berenez efektu neuropsikiatrikorik sortzen.

226

Efektu sekundarioak

ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA:

Memantina

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

IdorreriaZorabioaBertigoaHipertentsioaZefaleaBuru-nahasmenduaBuru nahasmenduaHaluzinazioakLogaleaGoragaleak, okadakDisnea

4.2.3.- Irudian, maiz azaldu daitezkeen efektu sekundarioak ageri dira. Farmakoajasangarriagoa izan dadin, dosia gradualki ezarri behar. Intoxikazioaren kasuan, sintomalarriak azal daitezke (asaldura, psikosia, ikuste-haluzinazioak, konbultsioak), eta ezdago horiek gainditzeko antidoto espezifikorik.

227

GAI NEUROBABESLEEN GARAPENA

Modulatzaile glutamatergikoak

Agonista kolinergikoak

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

Erradikal libreak ezabatzen dituzten farmakoak:- E bitamina- Selegilina (lehen l-deprenil) (MAOI-B atzeraezina)

Omega-3 gantz-azidoak

Kaltzio-erretenen antagonistak: nimodipinoa

Hazkuntza neuronalaren eragileak: sabeluzola

Hanturaren kontrako farmako ez-esteroideoak (AINE)

4.3.- Irudian, ikertzen ari diren terapia batzuk.

228

ALZHEIMERRAREN TRATAMENDUA

SINTOMATIKOA:SINTOMA KOGNITIBOAK:

TRANSMISIO KOLINERGIKORAKO: DONEZEPILOA…….TRANSMISIO GLUTAMATERGIKORAKO: MEMANTINA

Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak

BESTE FARMAKO BABESLE BATZUK :E BITAMINASELEGILINA

DEPRESIOA: SBISPSIKOSIA: OLANZAPINA, HALOPERIDOLAINSOMNIOA: BZ

HANTURAREN KONTRAKO FARMAKOAK (AINE)

NAHASTEA AGERTZEA GALARAZTEKO (?): TERAPIA GENIKOA: IKERTZEN ARI DATXERTOA: IKERTZEN ARI DA

4.3.- Laburpena.

229

BIBLIOGRAFIA  

‐ Adan,  A.  y  Prat,  G.  (2010).  Psicofarmacología.  De  los mecanismos  de  acción  a  las estrategias terapéuticas. Barcelona: Marge Médica Books.  

‐ Bear, M.F., Connors, B. W. y Paradiso, M. A. (2008). Neurociencia. La Exploración del Cerebro. 3ª edición. Barcelona: Wolters Kluwer, Lippincott Williams and Wilkins.  

‐ Gibert  Rahola,  J.  (2011).  Lo  que  siempre  quiso  saber  de  los  psicofármacos  y  nunca  se atrevió a preguntar.  4ª edición. Madrid: Aula Médica.  

‐ Lorenzo,  P.,  Moreno,  A.,  Lizasoain,  I.,  Leza,  J.C.,  Moro,  M.A.  y  Portoles,  A.  (2009). Velásquez.  Farmacología  básica  y  clínica.  18ª  edición.  Madrid:  Editorial  Médica Panamericana. 

 ‐ Salazar  Vallejo, M.,  Peralta  Rodrigo,  C.  y  Pastor  Ruiz,  F.J.  (ed.)  (2011). Manual  de 

Psicofarmacología. 2ª edición. Madrid: Editorial Médica Panamericana.  

‐ Stahl,  S.M.  (2002).  Psicofarmacología  esencial:  bases  neurocientíficas  y  aplicaciones clínicas. 2ª edición. Barcelona: Ariel. 

 ‐ Stahl,  S.M.  (2010).  Psicofarmacología  esencial:  bases  neurocientíficas  y  aplicaciones 

clínicas. 3ª edición. Barcelona: Ariel. 

230