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Curso: Farmacología Aplicada

Autores: Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López, A.C.; Roitter, C.V.

Esta obra está licenciada bajo una

Licencia Creative Commons Atribución-No Comercial-Compartir Obras Derivadas Igual 2.5 Argentina. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/

Disponible en el sitio OCW de la Universidad Nacional de Córdoba. Cómo citar el material: Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López, A.C.; Roitter, C.V. (2014). Farmacología Aplicada I – II, Hospital Tránsito Cáceres de Allende. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba. Recuperado del sitio OCW de la Universidad Nacional de Córdoba. [Fecha de consulta:……………]

Curso l Farmacología Aplicada Autores l Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López, A.C.; Roitter, C.V.

FARMACOLOGÍA APLICADA – HOSPITAL TRÁNSITO CÁCERES DE ALLENDE

AÑO 2014

Tabla de contenido DESARROLLO DE FÁRMACOS ................................................................................................................. 1

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS ................................................................................................... 13

Material de lectura obligatoria.......................................................................................................... 27

PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACÉUTICA ...................................................... 28

ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS ................................................................................................ 45

ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS ..................................................................... 61

Cuadernos de estadística .................................................................................................................. 87

Material de lectura obligatoria........................................................................................................ 108

FARMACOVIGILANCIA – REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ............................................. 109

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES ...................................................................................... 126

OSTEOARTROSIS ................................................................................................................................. 144

Glosario de Osteoartrosis ................................................................................................................ 152


VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR ................................................................................... 154

DISLIPEMIAS ........................................................................................................................................ 166


HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL ................................................................................................... 194


DIABETES TIPO 2 ................................................................................................................................. 213

ANGINA CRONICA ESTABLE ................................................................................................................ 243

INSUFICIENCIA CARDÍACA .................................................................................................................. 258


FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS ............................................................................ 271

NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD ................................................................................... 300

INFECCIONES DE VIAS AEREAS SUPERIORES ...................................................................................... 310

INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO ................................................................................................... 323

Material de lecutra obligatoria........................................................................................................ 335

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA ..................................................................................... 336


ASMA BRONQUIAL ............................................................................................................................. 347

MATERIAL DE LECTURA OBLIGATORIA .............................................................................................. 371

FORMULACIÓN DE PREGUNTAS Y NIVELES DE EVIDENCIA ............................................................. 371



AÑO 2014

REVISIONES SISTEMATICAS Y METAANALISIS ................................................................................. 378

GUIAS DE PRACTICA CLINICA (GPC) ................................................................................................. 390



DESARROLLO DE FARMACOS – LEGISLACION Y REGULACION DE MEDICAMENTOS

AÑO 2014 1

DESARROLLO DE FÁRMACOS

LEGISLACIÓN Y REGULACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS

“Hacemos las reglas para los demás y las excepciones para nosotros mismos”.

Charles Lemesle

Algo de historia…

El primer uso de medicamentos del que se tiene registro ocurrió hace aproximadamente 4.000 años, en las culturas babilonio-asiria y egipcia. 1

Las escrituras de conocimiento médico más antiguas se encontraron en Mesopotamia y están constituidas por tablillas de arcilla grabadas en escritura cuneiforme; allí se describe el uso de plantas como la casia, el tomillo y la adormidera. En el código de Hammurabi (1.760 A.C.) se describe el uso del regaliz entre otros remedios. 2

La administración de estos medicamentos fue a menudo acompañada de rituales, indicando que la magia y lo sobrenatural jugaron un papel importante en el concepto de las enfermedades y su respectivo tratamiento. La preparación de tales remedios y el control de su uso estuvieron generalmente en las manos de los sacerdotes, quienes sirvieron como exorcistas, adivinos, curanderos y además funcionaban como “agencia reguladora” del uso de los medicamentos. 1

Hipócrates (Grecia, Siglo IV A.C.) cambio el concepto de enfermedad y enfatizó en la simplicidad de los tratamientos y su independencia de lo irracional y lo sobrenatural. Galeno (129-200 A.C.), médico de gladiadores; se fundamentó en las teorías de Hipócrates para construir una clasificación de los fármacos racional y sistemática. Fue tan grande la influencia de Galeno que hasta nuestros días se utiliza el término de preparaciones galénicas.2

En la Grecia antigua y durante el Impero Romano, la responsabilidad de la manufactura de los medicamentos y la regulación de su uso permaneció aun en manos de los médicos.

Entre los siglos VII y XI los árabes hicieron aportes que resultaron de gran importancia para la farmacología. En química y alquimia los sarracenos desarrollaron el método experimental que 500 años más tarde impulsaría el crecimiento de la química en Europa.

Los árabes elaboraron el fundamento de los primeros esfuerzos encaminados a la protección del consumidor, al someter a los farmacéuticos a reglamentos e inspecciones estatales, producir el primer formulario farmacéutico, determinar reglas para el correcto almacenamiento y preparación de fármacos, así como castigar a los boticarios que vendían medicamentos falsos o deteriorados.

En la ciudad de Florencia, Italia, se publicó el primer libro europeo que legislaba la preparación de fármacos. El Novo Receptario fue publicado en 1498 y se destacó no sólo como la primera farmacopea oficial de Europa, sino como la primera compilación impresa de preparados medicinales. Sin embargo, es en Alemania en 1.545 que fue publicada la primera farmacopea propiamente dicha, titulada “Dispensatorium”.

La primera norma oficial para todo un país se publicó en Inglaterra en 1.618. Durante el siglo XIX se originaron ciencias como la patología celular, biología molecular, bacteriología y

farmacología experimental, que sentaron las bases para el desarrollo de los medicamentos tal y como nosotros los conocemos en el presente.

En la actualidad la mayoría de los medicamentos nuevos son desarrollados y producidos por corporaciones internacionales. 2

No sabemos cuanto tiempo les tomó a los antiguos egipcios desarrollar sus medicamentos; pero en nuestros días, el proceso desde que un medicamento se sintetiza hasta que se vende comercialmente dura aproximadamente 10 años.1

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS NUEVOS

El hallazgo de un nuevo fármaco pasa por el

descubrimiento de una nueva sustancia que posea potencial terapéutico. Para identificarlo y seleccionarlo existen distintos métodos 1:

Un medicamento nuevo es aquel que no se ha vendido por un tiempo suficiente o en cantidades suficientes para establecer satisfactoriamente su seguridad y efectividad. Esta misma definición también se aplica a cualquier nueva indicación o presentación de cualquier medicamento registrado.1




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1- Purificación de medicamentos a partir de fuentes naturales Al comienzo las sustancias naturales fueron la única fuente de medicamentos. Algunos antibióticos son particularmente un ejemplo de esto. El primer paso en la identificación y

desarrollo de un nuevo antibiótico implica el empleo de un sistema de muestreo a gran escala en los que prácticamente decenas de millares de muestras de suelos se investigan sistemáticamente en busca de microorganismos con actividad antimicrobiana o antimicótica.

Otro ejemplo de fuentes naturales es el descubrimiento del curare, que se realizó a partir de estudios químicos sistemáticos del veneno agregado a las puntas de flechas usadas por los nativos sudamericanos.

Algunas veces el descubrimiento de la actividad de un medicamento no proviene de un programa sistemático sino de la observación con un gran componente de azar, tal es el caso del descubrimiento por parte de Fleming de la actividad antibacteriana del Penicillium notatum. Luego, Florey y Chain fueron quienes consiguieron producir y presentar la pecinilina en una forma utilizable.

2- Modificación de la estructura química La manipulación molecular se usa ampliamente para obtener medicamentos nuevos. Con frecuencia

esto se hace para producir un producto que se pueda patentar y que compita con otro producto existente en el mercado. Pueden sin embargo existir razones más importantes como:

a- Modificaciones con el objeto de mejorar la acción deseable. Ej.: la modificación de la molécula de procaína con intención de producir compuestos mas estables con una mayor duración de la acción anestésica local.

b- Modificaciones para alterar la absorción, distribución o eliminación. Ej.: el desarrollo de hormonas progestacionales activas por vía oral, resultando en la producción de los anticonceptivos orales.

c- Modificaciones con el objeto de mejorar la selectividad de la acción. Ej.: la adición de un grupo metilo a la atropina (metatropina), reduce la capacidad del compuesto para atravesar la barrera hematencefálica, y así aumentar la selectividad por tejidos periféricos.

3- Sustitución con el objeto de reducir los costos Por ejemplo el dietilestilbestrol, sustituto económico no esteroideo para los estrógenos naturales; la

metadona como sustituto económico de la morfina. Otro ejemplo también es el de los anticonceptivos inyectables, que además de modificarse la forma de

administración disminuyen su costo. 4- Creación “de novo” de medicamentos No siempre se producen medicamentos nuevos como resultado de un programa altamente racional

basado en el conocimiento completo de la relación estructura-actividad. Generalmente el azar y las observaciones casuales también llevan a la identificación de la actividad farmacológica de una molécula específica.1

Sin embargo, en años recientes, las compañías farmacéuticas han desarrollado programas sistemáticos utilizando modelos animales, para seleccionar sustancias químicas en busca de actividades farmacológicas específicas. Por ejemplo, varios antidepresivos que no provocan los efectos anticolinérgicos de los compuestos tricíclicos, se han desarrollado utilizando este procedimiento; tal es el caso de la fluoxetina. 1

También con este tipo de procedimientos es que surgieron fármacos como los antagonistas H2 de histamina, cimetidina y ranitidina o los bloqueadores adrenérgicos, como el propranolol.

Esta nueva estrategia metodológica adoptada en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se basa en las etapas enumeradas a continuación:

Inventarios de los componentes y mecanismos celulares sobre los que se pretende actuar. Síntesis química de compuestos concebidos con vistas a provocar los efectos específicos

deseados. Constatación de la actividad del nuevo principio activo, lo que incluye la posibilidad de

efectuar previsiones en cuanto a la actividad terapéutica.




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5- Explotación de los efectos colaterales de los medicamentos existentes Recordemos un fármaco puede tener efectos indeseados colaterales (consecuencia directa de la acción

farmacológica), sin embargo éstos pueden ser utilizados como efectos principales y desarrollar así nuevos usos de un mismo compuesto.

El aprovechamiento de esta situación con las sulfamidas condujo, por ejemplo, al desarrollo de agentes no antibacterianos, sino diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbónica y tiazidas), y antidiabéticos (sulfonilureas).

Por otro lado, el minoxidil un fármaco antihipertensivo, cuando empezó a usarse por vía oral, se descubrió que en muchos pacientes originaba una hipertricosis, que también afectaba al cabello. Esto se consideró un efecto colateral, y se aprovechó utilizando el minoxidil disuelto en alcohol para aplicarlo directamente en la cabeza de personas que padecían algunos tipos concretos de alopecia (la alopecia androgénica ).

Estudios preclínicos Una vez identificado un compuesto con potencial terapéutico se entra en la denominada FASE 0, que

comprende los estudios necesarios para proceder, luego de su aprobación, a realizar los primeros ensayos en sujetos humanos. 3

Estos estudios constan a su vez de dos grupos de procedimientos: 1- Estudios de síntesis química, análisis de impurezas, estabilidad y formulación galénica en relación con el

compuesto o la formulación a administrar. 2- Estudios farmacológicos, toxicológicos y de ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)

en animales Respecto a los primeros, la solubilidad de la materia prima y su estabilidad en forma sólida y en

solución, son factores esenciales para conseguir una formulación galénica adecuada, que no sólo es útil para encontrar la forma de administración aceptable para los primeros ensayos clínicos sino también para acelerar el desarrollo de la formulación definitiva.3

Dentro del segundo grupo, los estudios farmacológicos constan de los experimentos necesarios para poner en evidencia el supuesto efecto terapéutico y su mecanismo de acción; además de reconocer los posibles efectos no deseados sobre otros órganos o tejidos. 3

Toda actividad farmacológica potencial suele estar acompañada de efectos no deseados, en algunos casos claramente perjudiciales; por lo tanto los estudios de toxicidad tienen una gran importancia en los programas de identificación y selección de compuestos a desarrollar.

Los estudios de toxicidad pretenden establecer la dosis máxima que no da lugar a efectos nocivos y el tipo de toxicidad que ocurre a dosis altas.3 En general se requiere que se ejecuten investigaciones en un mínimo de tres especies diferentes de mamíferos (una de las cuales no debe pertenecer a los roedores). 1

La industria no es especialmente innovadora. Por mucho que cueste creerlo en los últimos años sólo se han comercializado un puñado de medicamentos nuevos de verdadera importancia terapéutica, y la mayoría se basaron en investigación financiada con impuestos, realizada en instituciones académicas, en pequeñas compañías de biotecnología, o en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). La gran mayoría de medicamentos “nuevos” no son realmente medicamentos nuevos sino variaciones de otros que ya están comercializados, por lo que se conocen como medicamentos “me too” O “yo también”. La idea es acaparar una parte de un mercado establecido, que es lucrativo, produciendo algo parecido al producto que tiene las mayores ventas. Por ejemplo, ahora tenemos en el mercado seis estatinas para disminuir los niveles de colesterol, todas son variaciones de la primera. Marcia Angell LA VERDAD SOBRE LAS COMPAÑÍAS FARMACÉUTICAS (Departamento de Medicina Social, Facultad de Medicina, Harvard University) Traducido por Núria Homedes de: The truth about the drug companies de The New York Review of Books, 15 de Julio, 2004:52-57




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Se usan pruebas de toxicidad para un principio activo y/o sus metabolitos en varios sistemas biológicos

con el objeto de poder predecir el riesgo potencial en seres humanos. Éstas consisten en estudios agudos, subagudos y crónicos. Actualmente existe el requisito de evaluar el efecto del medicamento sobre la reproducción lo mismo que el potencial carcinogénico o de daño genético.

Los estudios agudos de toxicidad son aquello que consisten en la administración de una dosis única, o unas pocas dosis idénticas en el lapso de 24 hs, con intervalos establecidos. Los de larga duración (subagudos y crónicos) son aquellos que involucran la administración diaria por periodos que van desde días hasta años. Éstos están dirigidos a valorar los efectos tóxicos cuando un medicamento se administra repetidamente así como la relación dosis/respuesta para tales efectos. También permiten identificar órganos blanco de éstos, y evaluar la reversibilidad y los factores que influyen (sexo, edad, estado nutricional).

La primera administración del medicamento a los seres humanos esta fundamentada en información obtenida en estudios a animales y por tanto, se basa en la creencia de que la toxicidad demostrada en animales, o la falta de la misma, es aplicable para los seres humanos.

Los estudios toxicológicos en animales son en general útiles indicadores de reacciones adversas relacionadas con la dosis en humanos, mientras que las reacciones adversas no relacionadas con las dosis no se detectan normalmente en las pruebas tradicionales de toxicidad. 1

En la fase preclínica los estudios de ADME son de especial importancia para explicar los hallazgos farmacológicos o tóxicos. Además, los efectos suelen estar mejor relacionados con las concentraciones plasmáticas que con las dosis administradas. 3

Los resultados de los experimentos preclínicos forman parte de la documentación que se utiliza para tomar la decisión de proseguir o no con el proyecto. Asimismo, a partir de la documentación disponible, se elabora el informe resumido que se entrega a los comités de ética y a los investigadores clínicos para su estudio antes de iniciar los ensayos en voluntarios sanos o pacientes.




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Fases del desarrollo clínico El desarrollo clínico de un fármaco consta de 4 fases consecutivas, cuyas características se desarrollan a

continuación.3

Fases Objetivos Sujetos Diseño de ensayos Duración

1 Seguridad, farmacocinética y

farmacodinamia* en humanos *cuando es posible

Voluntarios sanos

n 30-100 Abiertos 9 – 18

meses

2

Eficacia, indicaciones, búsqueda de dosis, mecanismo de acción,

acción farmacológica, seguridad y farmacocinética de dosis múltiples

Pacientes n 100- 400

Aleatorizados, doble ciego, controlados con

placebo. Criterios de

inclusión/exclusión estrictos

1 – 3 años

3

Confirmación de eficacia, indicaciones dosis, pautas de tratamiento, seguridad a

largo plazo, farmacocinética, clínica y biodisponibilidad, formulación definitiva

Pacientes n 1000 –

3000

Aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y/o fármaco de referencia. Criterios de

inclusión/exclusión menos estrictos

2 –4 años (fase a)

1 – 3 años (fase b)

4

Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones, o vías de administración.

Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la

práctica clínica.

Pacientes n ≥5000

Aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco de referencia.

Estudios observacionales

El tiempo que el

producto esta en el mercado.

Tabla 1. Características principales de las fases del desarrollo clínico (Explicación en texto) La columna que describe el diseño de los estudios recoge la tendencia general de la mayoría de los

ensayos y no refleja la necesidad obvia de utilizar gran variedad de diseños en todas las fases. Los datos fueron extraídos del libro Ensayos clínicos con medicamentos. 3

Estudios de fase 1 Estos constituyen la primera administración a seres humanos. El medicamento se administra a

voluntarios sanos, primero en dosis única con incrementos graduales, y luego en dosis múltiples hasta cubrir el rango de las posibles dosis terapéuticas. Vale aclarar que, si se trata del desarrollo de un fármaco muy tóxico, como citostáticos, la fase 1 se realiza únicamente con pacientes.

Estos estudios se efectúan para obtener datos sobre seguridad y farmacocinética, puesto que los síntomas relevantes para investigar eficacia raramente están presentes en los voluntarios sanos. La selección de la dosis inicial es difícil. Los estudios en animales sobre el metabolismo y la toxicidad del medicamento son de utilidad limitada para la selección de la dosis inicial. Una regla de sentido común es empezar con una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de las dosis máximas toleradas. Las dosis del medicamento se aumentan gradualmente hasta que se alcanza la dosis efectiva estimada o se producen efectos colaterales. 1

Estudios de fase 2 Estos constituyen la primera administración del medicamento a pacientes. Se debe evaluar la

eliminación del medicamento por el organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo diferente a los sujetos sanos. Estos ensayos se clasifican en tempranos y tardíos. Los ensayos de fase 2 tempranos, corresponden a la administración del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el potencial terapéutico y los efectos colaterales. También se hace el intento de determinar los rangos de la dosis. Los tardíos, están dirigidos a establecer la eficacia. 1

Estudios de fase 3 En esta fase se pone de manifiesto la utilidad de la

práctica clínica.3 Estos estudios corresponden a los estudios doble

ciego controlados con distribución al azar en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer información que permita el análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento.

El objetivo final del desarrollo de un fármaco es el de obtener la aprobación de las autoridades sanitarias para proceder al

registro y la comercialización del producto.3




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Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente terapéutico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador correspondiente (por ejemplo, FDA – Food and Drugs Administration- EEUU) para obtener una licencia para comercializar el medicamento nuevo. 1

Estudios de fase 4 Estos estudios se hacen

después que el medicamento ha recibido una licencia para su comercialización. En los años siguientes al inicio de la venta, el empleo del medicamento se evalúa ya que puede suceder que el uso extensivo del producto resulte en el descubrimiento de efectos indeseables relativamente raros, toxicidad crónica desarrollada solamente después de años de exposición (cáncer por ej.), interacciones con medicamentos previamente desconocidas, usos potenciales nuevos o recomendaciones sobre esquemas de dosificación más apropiados. El fármaco puede permanecer con la denominación de “medicamento nuevo” por varios años. Mientras el producto posee esta denominación, el fabricante tiene la obligación de comunicar cualquier novedad en relación con su seguridad o eficacia. La agencia puede suspender la notificación de aceptación concedida, si el hacerlo es en beneficio publico. 1

LEGISLACIÓN Y REGULACION SOBRE MEDICAMENTOS Las disposiciones legales que se deben cumplir para registrar y comercializar una sustancia como

medicamento varían de un país a otro; estos requisitos resultan más exigentes en los países desarrollados, que generalmente son los productores de medicamentos nuevos.

Son varios los factores que influyen en el tipo de legislación, relativa al registro de medicamentos, que se encuentra en los diferentes países. En general, los siguientes grupos desempeñan un papel importante:

- las compañías farmacéuticas multinacionales, - compañías productoras de medicamentos genéricos, - los gobiernos federales - el público consumidor.1

Con frecuencia estos grupos tienen intereses y necesidades antagónicas que a veces son difíciles de arbitrar.

La producción de medicamentos esta principalmente dominada por compañías multinacionales que son responsables de gran parte del volumen de ventas a nivel mundial. 1

Mientras que en los países que concentran la mayor parte del mercado como Estados Unidos, Canadá, Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido y Japón, se llevan a cabo las actividades de investigación y desarrollo de nuevos fármacos, en los países subdesarrollados, las actividades más importantes están representadas por la manufactura de productos terminados tales como tabletas, cápsulas, grageas, líquidos, ungüentos, polvos e inyectables. La síntesis de productos nuevos y la investigación y desarrollo de estos productos se efectúan de manera muy limitada.

Algunos consideran que la legislación excesiva puede impedir la innovación farmacéutica y producir un freno en el estímulo para la investigación farmacológica y en consecuencia la disponibilidad de los medicamentos nuevos.

En algunos países como Estados Unidos, Japón o Australia, existe una vía rápida ( fast-track) para la autorización de fármacos destinados a tratar ciertas enfermedades en las que no existe ninguna otra




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alternativa de tratamiento. A estos medicamentos destinados a enfermedades raras, caracterizadas por poner en peligro la vida o producir una incapacidad crónica y que tienen una baja prevalencia (menos de 5 casos cada 10.000 personas) se los denomina “medicamentos huérfanos”.

Este beneficio ha sido aprobado también por la Comisión Europea, sólo bajo estrictas condiciones de seguridad y en supuestos muy concretos. Se trata, de permitir que los pacientes con patologías raras o muy mortíferas puedan tener acceso a nuevas terapias lo antes posible, incluso mientras los fármacos se encuentran aun en fase de investigación. Las nuevas autorizaciones tendrán un año de validez (que podrá renovarse después), durante el que las compañías farmacéuticas estarán obligadas a llevar a cabo estudios de seguimiento sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos. 4

Legislación de medicamentos en Estados Unidos La legislación moderna respecto a los medicamentos, comenzó en 1.938 con la creación en EEUU de la

Food, Drug and Cosmetic Act, que estableció que los fabricantes de medicamentos eran responsables de la seguridad de sus productos. En 1.953 esto se modifica para permitir a la Autoridad de regulación de medicamentos, la Food and Drug Administration (FDA), inspeccionar las fábricas y conocer la idoneidad de las instalaciones y de los métodos utilizados en la producción de los productos farmacéuticos. Una enmienda posterior (1962), autorizó a la FDA a exigir que la producción de los medicamentos siguiese unas normas denominadas de Buena Práctica de Fabricación (BPF); hasta ese momento el control sobre las fases de investigación había sido escaso. A partir de aquí, los fabricantes deben responder no solo por la seguridad de los productos, sino también por su eficacia. 3

Inspecciones realizadas a principio de los años 70 pusieron en evidencia la dudosa calidad, incluso la falsedad, en algunos datos de farmacología y toxicidad en animales; los que dieron lugar a la creación de normas de Buena Práctica de Laboratorio.

A partir de 1977, la FDA propuso varias normas para los estudios en sujetos humanos. Algunas de ellas son de índole ético y están basadas en la Declaración de Helsinki; desde 1971 la FDA exige la aprobación de todos los protocolos por un comité de ética y debe obtener el consentimiento informado de los sujetos de investigación. Otras normas incorporan principios de trabajos más técnicos y de garantía de calidad. Para este conjunto de directrices la industria farmacéutica norteamericana acuñó el término de Normas de Buena Práctica Clínica (BPC), aunque este término no fue definido oficialmente por la FDA. 3

En 1995 la OMS elaboro la guía de buenas prácticas clínicas (BPC) para investigaciones de productos farmacéuticos cuyo propósito es de contar con estándares aplicables a nivel mundial para la conducción de investigaciones biomédicas en humanos. 6

Antes de comenzar los ensayos clínicos, el promotor debe enviar una solicitud de Investigational New Drug (IND) a la FDA, adjuntando una amplia documentación.

La solicitud de un fármaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehículo mediante el cual los solicitantes del fármaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA lo apruebe para la venta en los Estados Unidos de Norteamérica. Para obtener esta autorización, el fabricante presenta la NDA junto con los análisis y los datos sobre estudios clínicos (seres humanos) y pre-clínicos (animales), la información sobre el fármaco y la descripción de los procedimientos de fabricación.

La NDA debe contener la suficiente información, datos y análisis para que los evaluadores de la FDA puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:

• Si el fármaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios exceden los riesgos. • Si el etiquetado propuesto para el fármaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual debería ser. • Si los métodos para la elaboración del fármaco y los controles de calidad son adecuados para

conservar su identidad, potencia, calidad y pureza.

La cuestión sobre la cual corresponde hacer un hincapié es si de hecho los medicamentos constituyen instrumentos que siempre ofrecen resultados positivos, en cumplimiento a las promesas y/o esperanzas depositadas en ellos, o si realmente una serie de otros condicionantes son indispensables, tanto en el plan individual como en el colectivo, para que los niveles deseables o elevados de la salud sean alcanzados (Laporte, JR). 5

Pueden buscarse los términos

desconocidos en el Glosario




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El propósito del trabajo pre-clínico (ensayos fármaco-toxicológicos en animales) es el de obtener

suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decisión para el uso del fármaco en seres humanos. Los estudios clínicos constituyen la prueba clave antes de la comercialización de los fármacos. Durante estos estudios, se administra un compuesto de investigación a seres humanos y se evalúa su seguridad y eficacia para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resultado de esta prueba encierra el factor principal para la aprobación o el rechazo de un NDA. 7

Legislación de medicamentos en Argentina

¿Qué es la ANMAT? En noviembre de 1992 nace la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología

Médica (ANMAT) con el objetivo de conformar una estructura profesional, material y humana que estuviera a la altura de los desafíos que, en material de salud, se planteaban de cara a los comienzos del Nuevo milenio.

La ANMAT es un organismo descentralizado perteneciente a la Administración Publica Nacional creado mediante decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud dispuestas por el Poder Ejecutivo Nacional.

Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad y calidad de los productos, sustancias, elementos, procesos, tecnologías, y materiales que se consumen o utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y de controlar las actividades y procesos que median o están comprendidas en estas materias. (10)

La legislación de medicamentos en nuestro país, es decir, las leyes y decretos que regulan el registro y circulación de medicamento en nuestro país son los siguientes:

La ley Nro 16.463, también llamada ley Oñativia (por ser el Dr. Oñativia el ministro de Salud del gobierno del Dr. Arturo Illia, que fue quien promovió dicha ley) y su decreto reglamentario Nro 9763/64 (que fuera parcialmente derogado durante el gobierno de Ongania). Luego, en el año 1992, durante el gobierno del Dr. Menem, y a instancia de su ministro de Economía Domingo Cavallo se elabora el decreto 150/92 que es el que rige en la actualidad, para la registro, importación, producción y comercialización de medicamentos.

El mismo fue modificado por los decretos 1890/92 y 177/93




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Esquemáticamente podríamos plantearlo así: AÑO 1964: Ley de Medicamentos Nro 16.463 y su Decreto Reglamentario (como se dijo parcialmente derogado)

Nro 9763/64. Estableció el régimen de los precios de los productos farmacéuticos, así como las bases actuales de la vigilancia sanitaria en relación a drogas, productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana. Es decir que también definió lo que se debería llamar medicamentos, así como su registro y comercialización. También se creó mediante esa ley el Instituto de Farmacología y Normalización de drogas y medicamentos, cuyas funciones eran regular toda actividad relacionada con los medicamentos y otros productos de uso humano. Básicamente su producción y calidad.

AÑO 1992: Se derogar todas las disposiciones vigentes sobre registro, importación, producción, etc, y rigen a partir

de allí lo normatizado por los Decretos No. 150 y 1.890. Estos decretos clasifican a los productos farmacéuticos en tres categorías diferentes:

1. Medicamentos innovadores, o sea los constituidos por principios activos que no se han registrado

previamente en el país o que presentan alguna novedad o ventaja terapéutica por su forma farmacéutica o vía de administración, dosis o concentración, o por proponerse para una nueva indicación terapéutica.

2. Medicamentos autorizados para su

consumo en el mercado interno, a aquellos que de acuerdo al anexo I (ver tabla anexo 1) se producían y consumían en los países que figuraban en dicho anexo bajo la presunción de que si fueron registrados y autorizados en dichos países se aseguraba la eficacia e inocuidad para su uso por la población en general. El registro de estos productos farmacéuticos se tendría que realizar en forma automática previa verificación de la documentación que acredite la aprobación, registro y comercialización en alguno de los países mencionados, y siempre y cuando no haya sido rechazado o retirado del mercado en alguno de ellos. Estas condiciones permiten el registro casi “automático” de medicamentos.

3. Medicamentos similares a los ya registrados para su comercialización en el mercado local. Los productos farmacéuticos incluidos en esta categoría podrán ser elaborados en el país o importados

de países del anexo I o II que tendrán en el caso de que fueran países del anexo II que adjuntar certificados de su país de origen y/o que los mismos estén en acuerdo a los términos recomendados por la OMS (Resolución WHA 41.1811988) y que posean un grado de desarrollo científico y técnico de su industria farmacéutica aceptable para los Ministerios de Salud y Acción Social y de Economía.

Solo se requerirá la presentación de documentación que acredite la eficacia y la inocuidad de los mismos para su uso propuesto, según las Normas Técnicas que elabore la autoridad sanitaria. (11)

Decreto 150/92 Además… • El Decreto No. 150 estableció adicionalmente en su

Capítulo IV la obligatoriedad del uso de los nombres genéricos en todos los textos normativos, en las adquisiciones de medicamentos que realice la administración pública nacional, en los rótulos y prospectos de productos farmacéuticos y en las prescripciones médicas, sí bien de acuerdo con las Resoluciones No. 268 y 748, el médico podrá agregar una marca si desea que esta sea la única dispensada imposibilitando la sustitución genérica. También dice que los farmacéuticos deben ofrecer al público las especialidades medicinales que correspondan al medicamento prescripto por el nombre o los nombres genéricos de sus principios activos componentes de la formulación. (11)

Lo curioso de esto es que al generar el estado el anexo II, (básicamente por solicitud de las empresas farmacéuticas), la “calidad” de los países que inicialmente estaban en el anexo I, desciende a niveles no del

EEUU AlemaniaConfederación Helvética Países Bajos

Australia EspañaReino Unido SueciaDinamarca Canadá

Japón FranciaIsrael BélgicaItalia

Anexo I

México NoruegaAustralia Brasil

Cuba FinlandiaHungría China

Luxemburgo Nueva ZelandaChile Irlanda

Anexo II




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todo deseables o a presuponer que los países que están en el anexo II tienen una calidad de registro similar a la de los países centrales, aunque a veces esto no es tan cierto. España e Italia en el momento del dictado del decreto 150 no eran modelos en cuanto a calidad de registro y tenían en cada país movimientos de profesionales que reclamaban por que se dieran de baja una importante cantidad de medicamentos.

Entre 1993 y 1999 salen diferentes decretos y resoluciones que agregan situaciones favorables para el uso racional de medicamentos tales como regulación de prospectos de los medicamentos de venta libre, reglamentaciones sobre quienes pueden vender o importar medicamentos en el país y una propuesta de registro.

En 1999 sale una disposición de ANMAT (Nro 3185) que reglamenta y propone la biodisponibilidad de los medicamentos y propone un cronograma. El mismo se cumple de manera no sistemática.

En 2002 sale la ley de Genéricos Nro. 25649, que obliga a todos los prescriptores a hacerlo por nombre genérico o denominación común internacional (DCI) . Lo curioso en la aplicación de esta ley es que el PAMI o INSSJyP (Instituto Nacional de Seguridad Social de Jubilados y Pensionados) nunca la respeto.

En 2004 ANMAT saca una disposición que exige el cumplimiento de normas GMP 92 Buenas Prácticas de Manufactura y Control (GMP, según su sigla en inglés) - para la fabricación de medicamentos a los laboratorios productores e importadores con Control de Calidad inscriptos en ANMAT. Se exige para el registro que los establecimientos Farmacéuticos elaboradores o importadores con laboratorio de Control de Calidad, inscriptos en ANMAT el cumplimiento como se dijo de las normas. Se exige también un pago de arancel que va cambiando.

Se exige cumplir con las normas de calidad, seguridad y eficacia del decreto 150/92. Los trámites actualmente se pueden hacer vía Internet. Los certificados con validez federal duran 5 años Los productos previos a su comercialización requieren de aprobación y verificación de INAME (Instituto

Nacional de Medicamentos) del Primer Lote de Producción o Importación. Disposición 6877/2000. En el año 2007 se regula la promoción de los productos bajo receta, “Buenas Prácticas de Promoción de

medicamentos bajo receta”, una buena iniciativa, pero con graves falencias en su aplicación. En el año 2009 se regula a través de una ley del congreso la “cadena de frío” en medicamentos. En el año 2011 se promueve la ley 26.688 que declara de interés la investigación y producción publica de

medicamentos, a la fecha no se encuentra reglamentada para su puesta en práctica. Esto permitiría el aprovechamiento de laboratorios públicos con capacidad de producir medicamentos a

más bajo costo.

PATENTES

Una patente es el derecho exclusivo a la explotación de una invención sobre un periodo de tiempo limitado (20 años aproximadamente) dentro del país donde se solicita. Las patentes son concedidas para aquellos inventos originales, novedosos (no obvios) y que tienen una aplicación industrial (útiles). Hay otros tipos de derechos exclusivos sobre cualidades intangibles, derechos de escritor, diseños protegidos, marcas de fábrica, pero estas patentes tienen una protección más amplia y se extienden por más tiempo.

Debido a este control sobre la tecnología, el poseedor de la patente esta en posición de fijar el precio competitivo más alto por el correspondiente bien o servicio, lo cual permite recuperar los gastos de la invención.

Como una patente es valida solo dentro del país en el cual es otorgada, esta sujeta a las leyes nacionales y a litigios de cortes nacionales. El futuro de la patente comunitaria en Europa será una excepción, ya que esta protegida en todos los países que constituyen la Unión Europea, y los litigios se realizan en una corte especializada.11

Las empresas propietarias de fármacos originales procuran proteger sus descubrimientos mediante la síntesis y la descripción de la actividad farmacológica, no solo del compuesto seleccionado sino también de sus análogos. Ello se hace así para incluirlos en la patente con el fin de que la competencia no pueda introducirse en el campo.3

Tanto el sector público como el sector privado contribuyen a la investigación y el desarrollo (I+D) de preparaciones farmacéuticas. Muchos de los descubrimientos de medicamentos nuevos tienen lugar en el sector público. El sector privado, que se centra en el desarrollo, depende en gran medida de las patentes. Aunque se supone que éstas recompensan auténticas invenciones, la laxitud de las normas acerca de la patentabilidad y los fallos de los procedimientos permiten obtener protección para innumerables desarrollos de poca importancia. Estas patentes, aunque poco consistentes y posiblemente carentes de validez en muchos




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casos, se usan para restringir la competencia y retrasar la introducción de medicamentos genéricos. Los países en desarrollo deben diseñar y aplicar leyes en la materia, que les permita: 1- hacer primar la salud de la población por sobre los intereses económicos que protegen las patentes, 2- evitar las patentes estratégicas y promover la competencia y el acceso a los medicamentos. 12

¿CUAL ES EL COSTO REAL DE LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO? Resumen de la presentación del libro “La píldora de los 800 millones de dólares”.

La industria farmacéutica no afronta sola el costo de la investigación, ya que el sistema es mixto, con

participación pública y privada. Las compañías aducen que la mayor contribución proviene de sus arcas, pero expertos independientes estiman que entre los gobiernos y los consumidores financian el 84% de la investigación en salud, mientras que solo el 12% correspondería a los laboratorios farmacéuticos, y un 4% a organizaciones sin fin de lucro.

Durante los últimos años la industria farmacéutica (ID) internacional ha venido diciéndole al mundo que la protección de los derechos de propiedad intelectual mediante el otorgamiento de patentes y otras salvaguardias, y la consecuente fijación de altos precios de monopolio, son indispensables para que ella pueda seguir invirtiendo en la investigación de nuevos medicamentos.

Para sustentar esta tesis el principal argumento ha sido, y es, que el desarrollo de un medicamento tiene para la industria un costo promedio de 800 millones de dólares, dinero que debe ser recuperado por ella en todos los mercados, cualquiera sea su capacidad de compra. Esta cifra se basa en un estudio realizado hace más de 20 años por el Centro para el Estudio del Desarrollo de los Medicamentos de la Universidad de Tufts, el cual fue creado a mediados de los años 80 por iniciativa de un grupo de economistas financiado por la industria farmacéutica internacional.

Dicho estudio se basa en encuestas entre los funcionarios de investigación de la propia industria y ha sido fuertemente cuestionado desde su divulgación.

El grupo Public Citizen publicó una crítica detallada del estudio de Tufts. La conclusión es que el costo real de desarrollar un medicamento nuevo no es de 800 millones de dólares sino de 108 millones antes de impuestos o de 71 millones con el ajuste de las deducciones tributarias, o sea once veces menor.

Cualquiera que sea la cifra verdadera (800 o 71 millones de dólares), lo que nadie discute es que la mayor parte de ella proviene no de la industria farmacéutica sino de los contribuyentes, con cuyos impuestos el gobierno paga los gastos de investigación básica de los laboratorios del Instituto Nacional Salud y hace millonarias donaciones a las instituciones académicas y los centros médicos de investigación aplicada.

El resultado de esta situación, es que la mayor parte de las drogas más significativas desarrolladas en tienen sus raíces en investigaciones hechas o pagadas por el gobierno con aportes de los contribuyentes; pero son los laboratorios privados quienes patentan las invenciones y se quedan con los beneficios del monopolio. 13

Bibliografía

1. Naranjo C; Busto UE. Desarrollo de fármacos y regulaciones sobre medicamentos. En Naranjo CA; Souich P y Busto

UE. Métodos en farmacología clínica. Organización Panamericana de la Salud – Organización Mundial de la Salud. 1993.

2. Morón Rodríguez, Francisco J. y Cols. Farmacología General. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2002. 3. Bakke Ol, Carné Cladellas X, Garcia Alonso F. Ensayos clínicos con medicamentos. Cap V. Investigación y desarrollo

de nuevos fármacos. 1º Edición. 1994. 4. Valerio M. La UE abre la vía rápida para aprobar medicamentos ante situaciones especiales. El Mundo Salud.

España. On line: http://www.essentialdrugs.org/efarmacos/archive/200604/msg00037.php [acceso febrero 2010] 5. Laporte, J.R-Tognoni,G. Principios de Epidemiología del Medicamento. Barcelona. Masson-Salvat Medicina 1993 6. IV Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Republica Dominicana

2005. On line www.ops.org 7. Manual del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER). FDA. 1998. Disponible en:

http://www.quiminet.com/ar2/ar_advcRsDFarm-el-proceso-de-desarrollo-de-un-farmaco-nuevo.htm




AÑO 2014 12

8. Vernengo M, Pérez J. Análisis de legislación comparada de medicamentos. Revisión y análisis de la legislación vigente en los países objeto de estudio.1992.Edición digital. Biblioteca Digital de la Universidad de Chile (SISIB) On line www.trantor.sisib.uchile.cl/bdigital

9. INSTITUTO LELOIR. ANMAT. Entrevista a la Dra. Inés Bignone, jefa del Departamento de Farmacovigilancia. 27/12/2007. Disponible en: http://www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=14048

10. Administración Nacional de medicamentos, Alimentos y Tecnología medica. ANMAT. On line www.anmat.gov.ar 11. Patents and innovation: Trends and policy challenges. OECD publications, 2 rue Andre-Pascal, 75775 Paris Cedex 16,

France. 12. Carlos María Correa. Bulletin of the World Health Organization (BLT) Propiedad de los conocimientos - función de

las patentes en la I+D farmacéutica. On line http://www.who.int/bulletin/volumes/82/10/en/784arabic.pdf [acceso febrero 2010]

13. Goozner, M; Holguin Zamorano, G. Presentación del libro “La píldora de los 800 millones de dólares: la verdad sobre el costo de las nuevas drogas”. 2005. Disponible en: http://www.essentialdrugs.org/efarmacos/archive/200611/msg00024.php



USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS

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Es esencial que la disciplina no se practique como una regla impuesta desde afuera, sino que se convierta en una expresión de la propia voluntad,

que se sienta como algo agradable. Erich From

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Promoción del uso racional de los medicamentos La prescripción que el médico extiende al final de la visita es en un sentido muy general, el reflejo

resumido de sus actitudes y expectativas en relación con el curso de la enfermedad y con el papel que los fármacos pueden jugar en su tratamiento. En la prescripción se reflejan los fármacos disponibles, la información que ha sido difundida sobre ellos. Los siguientes factores también colaboran de una u otra forma en la calidad de las prescripciones: tiempo de consulta, medios diagnósticos, patologías prevalentes; en las que se desarrolla la atención médica.

La prescripción no es más que uno de los eslabones de “la cadena del medicamento” (ver Gráfico 1) 1.

Gráfico 1: La Cadena del Medicamento

Cadena del medicamento: se denomina así al conjunto de los sucesivos eslabones desde su registro

hasta su empleo por el usuario. Cada uno de estos eslabones es un determinante de los efectos finales del medicamento sobre la salud del paciente en particular y de la comunidad en general.

Si consideramos el gráfico anterior es claro que el médico a través de la prescripción médica no es el

único determinante de los efectos finales del fármaco. Las autoridades sanitarias de un país tienen




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responsabilidad directa en el registro y comercialización de un medicamento a través de la legislación y regulación de los mismos (Ver Legislación y regulación de medicamentos). Las autoridades son las encargadas de establecer políticas que darán el marco regulatorio al Sistema de Atención de Salud.

Como podemos ver cada uno de los eslabones de la cadena del medicamento juega un rol que tendrá como resultado final ideal la recuperación de la salud, prevención o diagnóstico adecuado de acuerdo al empleo de los medicamentos. La complejidad de la “cadena del medicamento”, hace que muchas veces este objetivo no sea alcanzado.

Se evalúan algunos de los eslabones de esta cadena y su implicancia en el uso racional irracional del ‐medicamento.

Determinantes del consumo de medicamentos Algunos de éstos determinantes son:

1. La oferta de medicamentos disponibles. 2. La estructura y las prioridades del sistema de salud. 3. La promoción e información sobre medicamentos. 4. La educación fármaco terapéutica del prescriptor y otros profesionales sanitarios. ‐5. Las actitudes de los usuarios y sus presiones para que se les prescriba algún

medicamento 1

1. La oferta de medicamentos Cuando se considera la posible autorización del registro de un nuevo fármaco, o bien su inclusión en una

lista limitada de medicamentos se debería hacer las siguientes preguntas: ¿El nuevo producto es más o menos eficaz que otros fármacos ya disponibles para las mismas

indicaciones? ¿Es más seguro?, ¿Es necesario?, ¿Cuál es su costo en comparación con otras alternativas?

¿Cómo será utilizado, en qué cantidad? ¿Qué información se dará al prescriptor y al usuario? ¿Quién la dará?

Raramente un juicio de este tipo esta desprovisto de presiones “extracientificas”. Muchos medicamentos presentes en el mercado farmacéutico son inútiles: su eficacia no ha sido demostrada. Otros (en su mayoría combinaciones de dos o más principios activos) son inaceptables, es decir que la probabilidad de que den lugar a reacciones adversas y la gravedad potencial de estas pesan más que la probabilidad de que produzcan efectos beneficiosos. A menudo la presencia de estos medicamentos da lugar a que falten los medicamentos necesarios o que no se prescriban. Así, los “fármacos consumo” pasan a ocupar el lugar de los ‐“fármacos necesidad”‐ 1.

Planteada esta situación es importante considerar que existen algunas diferencias de acuerdo al país del que se trate. El número de especialidades farmacéuticas comercializadas en los países europeos occidentales presenta amplia variabilidad, consecuencia de las diferentes estructuras de mercado y de las diferentes regulaciones en relación con las patentes 1.

En Argentina, existen 1.723 principios activos en total (1.085 monodrogas y 638 asociaciones a dosis fijas ‐racionales e irracionales ) ‐

Estos productos se encuentran en 7.067 nombres comerciales (o de fantasía). En total existen 39.884 productos de los cuales el 32% son medicamentos de venta libre

(Se excluyen los productos de alto costo porque el laboratorio los comercializa sin participación de la

farmacia, pueden estimarse en alrededor de 30 productos, 15 principios activos, 10 nombres de fantasía)




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El gasto generado en relación al consumo de medicamentos también difiere entre los distintos países,

de acuerdo a datos del año 2008, el mercado farmacéutico argentino es por su dimensión el cuarto de Latinoamérica, con una participación cercana al 9% y sólo superado por los mercados de Brasil, México y Venezuela2.

En el año 2005, en nuestro país, los laboratorios facturaron alrededor de $ 6.836 millones, lo que llevado a valores de mercado en las farmacias alcanza la suma de $10.435 millones 3.

Desde entonces la facturación de la industria farmacéutica en Argentina registró un progresivo aumento.

En el gráfico 2 se presentan datos del segundo trimestre de 2009, comparados con los correspondientes a iguales períodos de los años 2005 a 2008.

Estos grupos de medicamentos son los de mayor facturación, corresponden a fármacos con acción sobre el sistema nervioso, aparato digestivo y metabolismo, antiinfecciosos para empleo sistémico y aparato cardiovascular4.

Gráfico 2: Medicamentos de mayor facturación 2º trimestre 2005 2009 ‐

Fuente: http://www.indec.gov.ar/nuevaweb/cuadros/13/h050709.xls

Ante esta situación cabe preguntarnos, si ¿es factible un aumento en la prevalencia de enfermedades

correspondientes a estos 4 grupos?, ¿este aumento en el gasto sanitario se correlaciona con un aumento en el consumo de medicamentos? ¿o con indicadores positivos a nivel sanitario?, ¿qué factores son los que desencadenan el aumento del gasto?, ¿cuántos de estos medicamentos son utilizados racionalmente?

Esta misma tendencia se observa en los diez medicamentos más vendidos en Argentina, en su mayoría correspondientes a los cuatro grupos descriptos más arriba; con algunas variaciones, se mantienen en el ranking de los medicamentos más vendidos en los ultimos años.

En la tabla 1, se encuentran los diez medicamentos más vendidos en Argentina en el período enero ‐

setiembre del 2005, (tres de estos diez medicamentos son psicofármacos). En la tabla 2, se encuentran los diez medicamentos más vendidos en diciembre del año 2008 en millones

de unidades.




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Tabla 1: Los diez medicamentos más vendidos en Argentina (enero setiembre 2005) ‐

Fuente: IMS y IADAF. Modificado de Diario Clarín 03/11/2005

Tabla 2: Los diez medicamentos más vendidos en Argentina (Diciembre 2008)

Fuente: IMS 12/2008

2. Estructura y prioridades del sistema de salud

Una de las intervenciones más importantes en la regulación del consumo de medicamentos es contar

con un organismo nacional multidisciplinario que coordine políticas sobre el uso de medicamentos. La autoridad nacional reguladora elabora y aplica la mayor parte de la legislación y reglamentación relativa a los productos farmacéuticos. Es necesario un organismo nacional para coordinar las políticas y las estrategias nacionales, tanto en los sectores públicos como privados. La instrumentación que realiza cada gobierno variará de un país a otro pero debería siempre tender a que sean incluidos e interactúen coordinadamente: el Ministerio de Salud, los profesionales sanitarios (sean éstos prestadores del estatales o privados), los profesionales académicos, las agencias reguladoras, la industria farmacéutica, los grupos de consumidores y las organizaciones no gubernamentales que trabajan en el sector sanitario 5.




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El sistema de salud en Argentina: La estructura del sistema de salud en nuestro país está fragmentada en 3 sectores de atención, que

asisten a poblaciones diferentes (aunque en un pequeño número se superponen las coberturas):

Subsector público: tiene diferentes niveles de atención, que corresponden a la Nación, Provincias y Municipios, con escasa coordinación entre sí.

Subsector de obras sociales: abarca casi 300 obras sociales nacionales, 24 provinciales, las obras sociales de las universidades y fuerzas armadas, con diferentes características y normativas.

Subsector privado (pre pagas): sin reglamentación a la fecha, también presentan ‐características diferentes y normativas que regulan el ingreso.

Fuente: Elaboración propia de acuerdo a datos del Censo 2010 INDEC

La accesibilidad al medicamento difiere en función del subsector. El sistema así establecido, está provisto de múltiples dificultades para ser equitativo, si consideramos

que “un sistema es equitativo cuando cada beneficiario del sistema aporta en función de lo que tiene y recibe la atención que necesita”.

En nuestro país, en el año 2003 en el contexto de la grave crisis sanitaria, se formularon una serie de medidas entre las que debe mencionarse:

Prescripción por nombre genérico o Denominación Común Internacional (DCI) Programa REMEDIAR: provisión gratuita de medicamentos esenciales en sistemas de

atención primaria de la salud. Elaboración de un Formulario Terapéutico y precios de referencia para la seguridad social. Desgravación de insumos críticos importados. Provisión a programas prioritarios y negociación conjunta de precios 5.

Estas medidas a la fecha han dado respuesta a una parte de la necesidad pero dista aún de garantizar la

accesibilidad a los medicamentos a todos los habitantes que lo requieran, mucho mas lejos aún de asegurar el uso racional de los mismos.

3. La promoción e información sobre los medicamentos

En los países con economía de mercado, la información sobre medicamentos procede en su mayoría de

los propios fabricantes, es decir, de una fuente objetivamente sesgada, con un interés más comercial que sanitario.




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La industria farmacéutica gasta entre un 15 y un 25% de su presupuesto total en actividades de

publicidad, de esta cantidad, por norma general, se destina un 60% a la visita médica, un 12% a la distribución de muestras, un 7% a los anuncios enviados por correo, un 8% a anuncios en revistas, un 8% a congresos y reuniones y un 5% a documentación y material bibliográfico 1.

La promoción realizada por la industria farmacéutica, utiliza todas las vías de llegada posibles, los pacientes, la comunidad a través de los medios de comunicación, los profesionales de la salud, reuniones científicas, etc.

Este punto será desarrollado en el capítulo de publicidad e industria farmacéutica.

4. La educación farmacológica del prescriptor y otros profesionales sanitarios La calidad de la formación básica sobre farmacoterapia que reciben los estudiantes de medicina y otras

ciencias de la Salud puede influir enormemente en las prescripciones futuras. La formación es más positiva si se basa en problemas concretos, se concentra en dolencias clínicas comunes, tiene en cuenta los conocimientos, la actitud y la habilidad de los estudiantes y contempla futuras necesidades. La Guía de la buena Prescripción de la OMS describe el enfoque basado en problemas concretos y ya ha sido adoptada por varias facultades de Medicina5.

Luego de que el estudiante se convierte en profesional la educación médica continua debería ser un requisito para el desempeño de la profesión. Considerando que los conocimientos médicos se duplican cada 5 ‐10 años y que no toda la información médica es trascendente, la educación médica continua adquiere gran importancia, esta será más eficaz si se dirige a problemas concretos, incluye a asociaciones profesionales, universidades y ministerios de salud.

No obstante, debemos reconocer y tener en cuenta el lugar que ocupan en la formación médica, los Congresos y reuniones científicas que mayoritariamente son financiadas por la industria farmacéutica lo cual implica que gran parte de la “formación –información” se encontrará probablemente sesgada. Muchos seminarios educacionales, simposios médicos, conferencias científicas están financiadas por grandes compañías farmacéuticas. Una de las posibles consecuencias de esto es que los conferencistas referentes no declaran conflictos de interés y a los oídos del auditorio, su exposición suena como no patrocinada, cuando en realidad si lo es, entonces miles de médicos reciben mensajes sesgados. En sesiones que se cree son independientes se genera información interesada 6.

Dicha situación hace que crezca la preocupación sobre los límites (aparentemente tenues) entre las

actividades educativas y promocionales. No obstante, los médicos que se dejan comprar directamente por la Industria farmacéutica son la

excepción, la mayoría cae en la persuasión sutil. Algunos autores sugieren que la educación patrocinada es parte de un proceso de influencia mucho más grande, “creando conflictos de intereses para los prescriptores, que pueden afectar su juicio sobre el cuidado de pacientes, esto conducen inadvertidamente al aumento del costo del cuidado médico”7.

Una encuesta reveló que una cantidad importante de facultades de medicina norteamericanas y grandes hospitales docentes tienen relaciones financieras con compañías farmacéuticas y que dichos recursos se utilizan para apoyo a seminarios de investigación, financiación de residencias y otros programas de formación, como también a programas de formación médica continuada 8.

Esta actividad ha ganado cada vez más espacio, y evidentemente se ha destinado mayor cantidad de recursos económicos para tal fin.

En la actualidad, las actividades de educación médica continua son, en su mayor parte, patrocinado por la industria farmacéutica, que tiene un interés en la promoción de sus productos. Este es un gran negocio: en Estados Unidos de los $ 2,6 mil millones invertidos acreditados en actividades de educación médica continua en 2006, 1,45 mil millones dólares (60%) procedían de la industria farmacéutica.




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IMS, una empresa privada especializada en información sobre la industria farmacéutica, reveló que en el

año 2004, a nivel mundial, la industria farmacéutica gastó 27,7 mil millones dólares en actividades de promoción y 29,6 mil millones dólares en investigación y desarrollo 9.

También influye en la formación de los profesionales (probablemente los más jóvenes) las influencias del entorno profesional: el jefe de servicio, los líderes de opinión y sus pares que le transmiten con énfasis su “experiencia”10.

5. Las actitudes de los usuarios y sus presiones para que se les prescriba algún medicamento

Las demandas de los pacientes con sus creencias personales, entre las que se destaca la de considerar al

medicamento como solución para cualquier problema de salud 10. Además la industria farmacéutica, en los últimos años ha destinado mayores recursos económicos a la

publicidad directa al consumidor, es decir, la dirigida a la población general, este apartado también será desarrollado en el capítulo de publicidad e industria farmacéutica.

¿COMO DEFINIMOS EL USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS?

En principio lo podemos definir como: “La aplicación del conjunto de conocimientos avalados

científicamente y por evidencias basadas en calidad, eficacia, eficiencia y seguridad, que permitan seleccionar, prescribir, dispensar y utilizar un determinado medicamento en el momento preciso y problema de salud apropiado, con la participación activa del paciente posibilitando su adhesión y el seguimiento del tratamiento”

Sin embargo…

“Un medicamento puede ser seguro, eficaz y de calidad pero pierde todos estos atributos si no es accesible”

El uso irracional o no racional es la utilización de medicamentos de un modo no acorde con la definición

del recuadro. En todo el mundo, más del 50% de todos los medicamentos se recetan, se dispensan o se toman de manera inadecuada.

También podríamos decir que una prescripción será más racional si al momento de tener que efectuarla se tuvieron en cuenta criterios y decisiones clínicas para la elaboración de un diagnóstico certero o incierto, contando también con la elaboración de una adecuada historia clínica y de los recursos auxiliares necesarios (laboratorio, rayos X, etc.).

En segundo lugar cuando se toma una decisión terapéutica es importante recorrer las cuatro posibilidades que ello implica:

1. Medicamentos 2. Medicamentos más otras medidas terapéuticas 3. Tratamiento terapéutico no medicamentoso 4. No tratarlo

“El uso racional de medicamentos consiste en que el paciente reciba la medicación apropiada a su necesidad clínica, en las dosis correspondientes con sus requerimientos

individuales, por un periodo adecuado de tiempo, y al menor costo para él y su comunidad”.

Conferencia de Expertos en Uso Racional de Medicamentos convocada por la Organización Mundial de la Salud en Nairobi en 1985.




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Si se decide por las dos primeras opciones, deberá analizar entonces con que medicamento (decisión

farmacológica), en qué dosis, cuál intervalo de dosis, durante cuánto tiempo, cuales son los efectos deseados y los posibles efectos adversos para cada enfermo en particular, como así también el costo del tratamiento a instituir11.El conocimiento adecuado de estas situaciones es una manera de evitar el uso irracional de medicamentos.

A continuación se describen algunos tipos de prescripción irracional: Tipos de prescripción irracional de medicamentos1 La prescripción irracional de medicamentos puede ocurrir cuando: el medicamento prescripto es

incorrecto, inapropiado, excesivo, innecesario, o inadecuado para la enfermedad a tratar. Prescripción Incorrecta: Se receta al paciente el medicamento equivocado como por ejemplo…

1. Diagnóstico equivocado o conocimiento inadecuado del medicamento. 2. Falta de conocimiento del médico sobre las indicaciones terapéuticas apropiadas,

desconocimiento de alternativas, más seguras o más efectivas. 3. Administración por una vía inadecuada (puede resultar en falta de eficacia). 4. Preparación incorrecta de medicamentos o condiciones de almacenamiento

inadecuadas (por Ej. Falta de facilidades de refrigeración para vacunas).

Prescripción Inadecuada: Resulta cuando no se selecciona el medicamento más adecuado para tratar la enfermedad

1. Un medicamento costoso, raro o escaso es prescripto en vez de uno menos costoso y/o fácilmente disponible que es igualmente seguro y efectivo.

2. La prescripción de un medicamento que requiere ser administrado por una vía que no es fácil o adecuada para el paciente.

Prescripción excesiva: Prescripción de un medicamento que no se necesita. Por Ej.: dosis excesiva, período prolongado, en el

caso de los antimicrobianos está trayendo como consecuencia un aumento de la resistencia bacteriana. Esto supone además un desperdicio de recursos a menudo pagado por los pacientes.

Prescripción múltiple: La prescripción múltiple es el uso de un número innecesario y excesivo de medicamentos cuando menor

cantidad de fármacos puede producir un efecto beneficioso equivalente. Ej. El uso de otro medicamento para contrarrestar los efectos indeseables producidos por el medicamento principal.

Submedicación: Se receta una dosis inadecuada o cantidad insuficiente o cuando no se prescribe un medicamento

necesario. Estrategias para mejorar el uso de medicamentos En este contexto se han diseñado diversas estrategias con el fin de mejorar el uso de medicamentos:

1. Listado de medicamentos esenciales. 2. Formularios de medicamentos. 3. Guías farmacológicas dirigidas a los distintos niveles de atención (primaria,

secundaria, terciaria). 4. Boletines u otras publicaciones periódicas sobre medicamentos.




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5. Asesoramiento proporcionado por centros de consulta terapéutica. 6. Información sobre medicamentos y salud dirigida a los usuarios del sistema sanitario.

En estudios sobre la información sobre medicamentos, en los que se han utilizado la técnica del ensayo

clínico controlado para comparar diferentes estrategias, pusieron de manifiesto el valor del contacto personal con el prescriptor, en comparación con el escaso o nulo valor inmediato de los boletines y otros materiales escritos no compilados, utilizados como único recurso.

Desarrollaremos algunas de éstas estrategias. 1. Listado de medicamentos esenciales Un grupo de personas expertas de varios países, reunido por la Organización Mundial de la Salud (OMS),

llegó a la conclusión que de los miles de medicamentos que existen en el mundo, solamente un poco más de 300 son suficientes para atender la mayoría de los problemas de salud de la población.

Esos medicamentos fueron llamados medicamentos esenciales y la OMS publicó en 1977, una primera lista modelo de los esenciales, expresados con sus nombres genéricos. Periódicamente se revisa esta lista tomando en cuenta las enfermedades más frecuentes y los conocimientos nuevos sobre medicamentos. El número de medicamentos varía poco. La OMS recomienda que cada país establezca su propia lista de medicamentos esenciales12.

Debido a que la lista de medicamentos esenciales es considerada “modelo”, cada país adaptará la

misma en función de su política de salud, prevalencia de enfermedades, sistema de atención, prioridades sanitarias, es por ello que la selección exacta de los medicamentos que han de considerarse esenciales sigue siendo una decisión de ámbito nacional.

La meticulosa selección de una gama limitada de medicamentos esenciales es un instrumento que favorece una mejor calidad de la asistencia, adecuada gestión y un uso más eficiente de los recursos sanitarios.

Las listas nacionales de medicamentos esenciales suelen estar estrechamente relacionadas con las directrices nacionales para la práctica de atención clínica empleadas en la formación y supervisión de los profesionales de la salud.

Como producto modelo, la Lista Modelo de la OMS tiene por objeto identificar los medicamentos más costo eficaces para tratar las enfermedades prioritarias, junto con las razones para su inclusión, teniendo en ‐cuenta las directrices clínicas basadas en la evidencia y haciendo especial hincapié en aspectos de salud pública y consideraciones sobre la racionabilidad de los precios 13.

A partir de su implementación el número de personas con acceso a los medicamentos esenciales pasó de 2,1 mil millones en 1977 a 3,8 mil millones en la década del 90. Sin embargo todavía un tercio de la población mundial no tiene acceso a los medicamentos y en zonas como África y Asia la inaccesibilidad puede ser menor al 50% de la población. Además, en los países en desarrollo, entre el 50% y el 90% de la población paga sus medicamentos siendo totalmente lo contrario en los países desarrollados.

“Aquellos que satisfacen las necesidades de asistencia sanitaria de la población y que por lo tanto deben estar disponibles en todo momento, en cantidades adecuadas, en las formas farmacéuticas y dosis apropiadas. Son los medicamentos que cuentan con pruebas científicas de eficacia, seguridad, la mejor relación costo/efectividad, con garantía de calidad e información adecuada y a un precio que los pacientes y la comunidad puedan pagar”.

OMS




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¿Qué características debe tener un medicamento para ser considerado esencial?12 Los expertos de la OMS, realizan un arduo trabajo en la continua actualización del listado, éstos deben

reunir las siguientes características: Indispensables: para prevenir, tratar y diagnosticar los problemas de salud de la mayoría de la

población. Eficaces: cuando ha demostrado un efecto beneficioso en el contexto de un estudio

científico, habitualmente un ensayo clínico. Seguros: las reacciones adversas son conocidos y aceptables si se usan bien. Económicos: la selección se realiza comparando su beneficio en relación a su costo incluyendo

estabilidad y biodisponibilidad con los demás medicamentos disponibles para la misma indicación. Denominación común internacional (DCI). Calidad: los productos seleccionados deben satisfacer adecuadamente los patrones de

control de calidad14.

Los medicamentos esenciales constituyen probablemente, luego de las inmunizaciones, el instrumento más costo/efectivo en la promoción de la salud 13.

Está comprobado que un tercio de la población mundial carece de acceso a medicamentos esenciales. Sabemos además que la selección y uso racional aumentan el acceso al permitir que, los recursos ahorrados cuando la adquisición se efectúa teniendo en cuenta la relación beneficio/riesgo/costo, se destinen al tratamiento de mayor número de pacientes que los necesitan.

Criterios de selección cuando se comparan medicamentos equivalentes14 Cuando dos medicamentos son terapéuticamente equivalentes se debe dar preferencia a: - El medicamento que ha sido más extensamente estudiado y cuyas propiedades beneficiosas y sus

limitaciones son mejor conocidas. - El medicamento que posee utilidad clínica en el tratamiento de más de una condición o enfermedad. - El medicamento con las propiedades farmacocinéticas más favorable, tales que permitan una mejor

adherencia al régimen terapéutico o que reduzcan el riesgo de complicaciones en diferentes estados fisiopatológicos.

- Medicamentos que permitan dosificación flexible y facilitan su administración por parte del personal de salud y que puedan ser administrados de manera segura al paciente.

- Medicamentos que el paciente pueda tomar fácilmente. - Preparaciones farmacéuticas que posean buena estabilidad bajo las condiciones locales de

almacenamiento. Combinaciones de medicamentos a dosis fijas14 Es útil contar con algunas asociaciones con la finalidad de garantizar un mejor cumplimiento y

adherencia a los tratamientos, por ejemplo en el uso de antiretrovirales, fármacos para la tuberculosis, antimicrobianos (trimetoprima + sulfametoxazol), si el uso de la combinación de medicamentos es más segura que el uso de un solo medicamento, el costo del producto combinado es menor que la suma de los costos individuales de los componentes o si se dispone de un suficiente número de dosis predeterminadas que permitan ajustes satisfactorios de la dosis de acuerdo a las necesidades de la mayoría de la población.




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No obstante en nuestro mercado farmacéutico, así como en numerosos países en vías de desarrollo,

existe un número importante de asociaciones a dosis fijas con características irracionales, tales como: 1. Principios activos que no cuentan con suficientes evidencias científicas de eficacia

y/o seguridad. 2. La concentración en la que se incorporan algunos de los principios activos en la

combinación no es la óptima. Las asociaciones de principios activos a dosis fijas no permiten adecuar la dosificación de cada uno de

sus componentes de acuerdo a las necesidades particulares de cada paciente (Ej. Hidroclorotiazida 50mg + 5mg de enalapril). Existen situaciones en las que la dosis de enalapril es adecuada pero se requiere disminuir ladosis de la tiazida a 6.25 mg/día

Ventajas de usar una lista limitada de medicamentos esenciales12 Mejora el tratamiento de las personas

Se evitan la prescripción y el consumo de medicamentos innecesarios, demasiado peligrosos o excesivamente caros.

El personal de salud puede conocer mejor cada medicamento. Se disminuyen las posibilidades de confusión en la prescripción, el despacho y el uso por parte

de las personas. Es más fácil controlar la calidad de los medicamentos cuando son pocos. Todo eso significa que los tratamientos pueden ser más eficaces y más seguros. Es una gran

ventaja desde el punto de vista de la salud.

Mejora la economía y la equidad

Al usar medicamentos esenciales se evita gastar en medicamentos excesivamente caros. La mayoría de los medicamentos considerados como “esenciales” son bien conocidos y ya no

están protegidos por una patente. Eso significa que los pueden producir varios laboratorios y se pueden conseguir a precios favorable con la aplicación de una estrategia de genéricos. Incluso es posible que los gobiernos elaboren leyes que les permitan conseguir medicamentos esenciales todavía patentados a precio favorable.

Los gastos administrativos, de distribución y de almacenaje se ven también reducidos al usar una lista reducida de medicamentos.

Todo eso es una ventaja desde el punto de vista económico. Junto con el uso adecuado, permite tener

más medicamentos en los servicios de salud y hacer que estén más accesibles a la mayoría de la población, en particular a la gente pobre, o sea, lograr más equidad.




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Tomado de AIS12: Los medicamentos esenciales y las recomendaciones de la OPS OMS

2. Formularios de medicamentos Un Formulario Terapéutico contiene un listado de medicamentos, e incluye información básica sobre los

mismos: nombre genérico, indicaciones terapéuticas, dosis, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones, y su clasificación anatomo terapéutica; siendo opcional los nombres comerciales y los precios. ‐

El Formulario Terapéutico Nacional de Argentina realizado por la Confederación Médica de la República Argentina (FTN COMRA 2005), provee información útil para el uso de la lista modelo de medicamentos seleccionados en base a las necesidades sanitarias de la población de nuestro país. Los medicamentos incluidos cuentan con evidencias científicas sobre eficacia y seguridad.

El Formulario consta de un listado principal y listado complementario, en éste último se incluyen drogas que requieren de normatización para su uso, o son de uso restringido, o debe ser manejado por un especialista (ejemplo: antineoplásicos, anestésicos). Tiene veintiséis capítulos donde se agrupan los medicamentos por su acción terapéutica, cada capítulo se encuentra sub dividido a fin de agrupar los medicamentos en relación a la ‐patología, mecanismo de acción o indicación más precisa; cada capítulo está acompañado del listado de precios disponible para su venta en las farmacias (al momento de su impresión).

Un formulario se diferencia de un listado de medicamentos, en que el primero posee, aunque en forma resumida, información básica sobre los medicamentos incluidos: nombre genérico, indicaciones terapéuticas, dosis, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones, y su clasificación terapéutica; siendo opcional los nombres comerciales y los respectivos precios

(ejemplo: FTN – COMRA). En cambio un listado posee solamente su denominación por nombre genérico (DCI, denominación común internacional) y su ubicación o clasificación terapéutica o ATC (anatómica, terapéutica y química) y datos sobre presentación y vías de administración

(ejemplo: Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS)




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3. Guías farmacológicas

Una guía farmacológica se puede definir como una fuente de información que persigue un uso racional

de medicamentos a través de la aplicación de criterios de selección e principios activos y estrategias terapéuticas. Sus dos principales características son que incluye un número limitado de medicamentos (los más adecuados) para un entorno sanitario concreto (nacional o local, atención primaria u hospitalaria). La guía debe definir el papel de cada fármaco disponible, es evidente que debe orientarse más a los problemas que a los fármacos: para razonar correctamente sobre éstos es necesario definir antes los problemas clínicos (1).

4. Boletines u otras publicaciones periódicas sobre medicamentos

Estos boletines son realizados por diferentes entidades nacionales, gubernamentales, universidades o

entidades independientes que persiguen como objetivo el uso racional de medicamentos, generalmente se encuentran dirigidas a profesionales del sistema de atención primaria. Citamos unos pocos ejemplos son:

o Boletines REMEDIAR, realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. (http://www.remediar.gov.ar/site/boletines.asp)

o TheMedical Letter on Drugs Therapeutics, boletín estadounidense independiente de medicamentos. Se edita quincenalmente y sólo está disponible en Internet para suscriptores, aunque ofrece la posibilidad de pago por artículos. (http://www.medletter.com/)

o La Revue Prescrire, publicación francesa de gran calidad, posiblemente el que contenga las más elaboradas evaluaciones sobre medicamentos y en el que se pueden ver duras críticas cuando corresponden. En Internet se recogen sólo los índices. ( http://www.esculape.com/prescrire/)

o Butlletí Groc, boletín de farmacovigilancia editado desde 1984 por la Fundación Instituto Catalán de Farmacología, y cuya versión en catalán en la web contiene un boletín bibliográfico bimestral. Boletín de altísima calidad que contiene exhaustivos análisis sobre reacciones adversas a medicamentos, y últimamente contiene interesantísimos análisis de medicamentos y críticas a propuestas terapéuticas no racionales. (http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/asp/bg_e.asp)

5. Asesoramiento proporcionado por centros de consulta terapéutica

Existen centros destinados al asesoramiento a través de consultas terapéuticas por ejemplo o Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. Escuela de Salud Pública de la

Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Argentina. (http://www.cfe fcm.unc.edu.ar/‐ )

o Centro de Información de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba. Argentina. (http://www.fcq.unc.edu.ar/cime/)

o Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Noroeste (UNNE). Argentina. (http://med.unne.edu.ar/farmaco.html)

o Instituto Catalán de Farmacología. Universidad Autónoma de Barcelona. España. (http://www.icf.uab.es/consulta/presenta_e.htm)




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Concluyendo…

Un medicamento puede ser eficaz, seguro y de buena calidad, pero pierde esos atributos si no es accesible.

Los medicamentos esenciales satisfacen las necesidades de asistencia sanitaria de la mayoría de la población.

Los medicamentos esenciales poseen pruebas científicas de eficacia, seguridad, conveniencia y calidad a un costo accesible a la población.

Prescribir por nombre genérico contribuye a aumentar la accesibilidad a los medicamentos.

El proceso de elaboración de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de OMS y su Formulario, sirven como modelo a los países para la elaboración de sus listas y formularios nacionales y provinciales.

BIBLIOGRAFIA

1. Tognoni G, Laporte JR. Principios de Epidemiología del Medicamento. Capítulo 3. Promoción del Uso Racional de Medicamentos y Preparación de Guías Clínicas. Disponible en: https://www.icf.uab.es/ca/productes/publi/subllibres/pem.html.

2. El mercado farmacéutico argentino. Disponible en http://www.abeceb.com/noticia.php?idNoticia=1101963.

3. Anónimo. El mercado de los medicamentos. Módulo 0.Curso de educación a distancia. Uso racional de Medicamentos en Atención Primaria de Salud. REMEDIAR 2006. Ministerio de Salud de la Nación.

4. La industria Farmacéutica en la Argentina. Informe 2º trimestre 2009, Ministerio de economía y finanzas públicas. Instituto Nacional de Estadísticas y Censos. Disponible en http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000171.pdf

5. Anónimo. Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales (cap 5). Perspectivas políticas sobre medicamentos de la OMS. Septiembre 2002.

6. Moynihan R. Doctors’ education: the invisible influence of drug company sponsorship. BMJ 2008;336;416 417.) ‐

7. Moynihan R. Who pays for the pizza? Redefining the relationships between doctors and drug companies. 1:Entanglement BMJ 2003;326;1189 1192 ‐

8. Tanne JH. US medical schools have financial ties to drug companies. BMJ.2007;335: 793. 9. Hébert P. "The need for an Institute of Continuing Health Education". CMAJ. 2008;178:805 06. ‐10. Anónimo. Introducción al uso racional de los medicamentos. Módulo 1.Curso de educación a

distancia. Uso racional de Medicamentos en Atención Primaria de Salud. REMEDIAR 2006. Ministerio de Salud de la Nación.

11. Formulario Terapéutico Nacional COMRA. 10ª Ed. COMRA 2005. 12. Acción Internacional por la Salud (AIS) Nicaragua. Los medicamentos esenciales y las

recomendaciones de la OMS/OPS. Disponible en http://www.aisnicaragua.org/download/bronline/primera/70%20 %2076.pdf‐

13. Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS (WHO OMS 2002). Disponible en: ‐http://cidbimena.desastres.hn/docum/ops/publicaciones/s2873s/s2873s.2.htm. [acceso mayo 2006].

14. Naranjo C; Busto U. Importancia de la lista de Medicamentos Esenciales en la promoción de una terapia racional.

Los resúmenes y síntesis que se presentan son adaptaciones de sus versiones originales. En todos

los casos figuran acompañados de su correspondiente referencia.




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Material de lectura obligatoria

OMS. Guía de la Buena prescripción. Programa de acción sobre medicamentos esenciales.



PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACEUTICA

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PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACÉUTICA

La promoción sobre medicamentos se refiere a todas las “actividades informativas y de persuasión que realizan los productores de medicamentos con el fin de inducir a la prescripción, el suministro, la adquisición o la utilización de los mismos”.1

Por otro lado, la información sobre los medicamentos puede ser difícil de conseguir y en muchas ocasiones se recurre a la que nos proporciona el mismo laboratorio. La información sobre medicamentos que proporciona la industria farmacéutica es a veces útil, pero con frecuencia sesgada a favor de sus productos, por lo que el profesional sanitario debe hacer una valoración crítica de esta información y contrastarla con fuentes independientes y objetivas. A su vez, cuando buscamos nuestra propia información, debemos tener en cuenta que habitualmente se publican aquellos ensayos que dan lugar a unos resultados más o menos favorables para el fármaco. En este sentido, puede ocurrir que uno se encuentre con dificultad para conseguir la información sobre un ensayo que se ha suspendido o que no se ha publicado porque los resultados no son los que se esperaban.2

La publicidad es una forma de comunicación que pretende dar a conocer o estimular el deseo de

compra de un producto. Para ello se recurre a técnicas sociológicas y psicológicas, que permiten organizar la campaña publicitaria en función de las necesidades del consumidor, así como atraer su atención sobre los aspectos más atractivos del producto.

Las formas de promoción farmacéutica son variadas: publicidad en revistas especializadas o en otras publicaciones (incluyendo los diarios), folletería (para el público y profesionales); incentivos económicos; financiamiento de reuniones de profesionales; aprovechamiento de las asociaciones de pacientes o de organizaciones científicas. En los últimos tiempos, la comunicación virtual también está siendo utilizada para promocionar medicamentos, induciendo con frecuencia a una conducta no prudente sobre el uso de los medicamentos.

Hay evidencia clara e incuestionable de que la publicidad de medicamentos que se dirige a los profesionales de la salud contiene información sesgada y dirigida a aumentar la prescripción y demanda de esos productos. Las estrategias que utiliza la industria para alcanzar sus objetivos son muy sofisticadas y muy variadas.4

El hecho de que en la gran mayoría de los países, los profesionales de la salud dependan de la información que proviene de la industria para actualizarse en temas de farmacoterapia es muy grave. La industria invierte el doble o triple de lo que invierte en investigación y desarrollo de nuevos productos en propaganda. También se sabe que la industria invierte mucho más en propaganda para los prescriptores que en propaganda para los consumidores. Sin embargo, las estrategias dirigidas al público en general han ido aumentando. 4

En 1968 la Asamblea Mundial de la Salud (AMS) aprobó los Criterios Éticos y Científicos Aplicables a la Publicidad de Productos Farmacéuticos.5 En 1982, la Federación Internacional de la Industria del Medicamentos (FIIM) publicó su Código de Normas de Comercialización de Productos Farmacéuticos que fue actualizado en una versión publicada en 1994 y otra revisada en el 2000; las dos últimas versiones toman en cuenta algunos aspectos señalados en los Criterios Éticos para la Promoción de Medicamentos aprobados por la AMS en 1988.1

El Código de la industria transnacional no ha producido un impacto relevante en el control de la promoción inapropiada y su ámbito de acción se restringe a sus asociados; muchos productores y distribuidores farmacéuticos no son afectados por el código. De otro lado, el código no evita la publicidad inapropiada, sino que actúa sobre la base de quejas o demandas, donde la industria es juez y parte. Un mecanismo ineficaz para controlar la promoción no ética que hacen las compañías farmacéuticas. 5

“En los países con economía de mercado la información sobre medicamentos procede en su mayor parte de sus propios fabricantes, es decir, de una fuente objetivamente sesgada con un interés más comercial que sanitario”. 3




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FORMAS DE PUBLICIDAD6 La mayor parte de la promoción está dirigida a profesionales y estudiantes de ciencias de la salud; sin

embargo existe un aumento gradual en la promoción dirigida a la población en general, con un doble objetivo: aprovechar los elevados niveles de autoconsumo y hacer que la población presione sobre la prescripción de determinados medicamentos.

1. Publicidad destinada a profesionales relacionados con la salud La promoción dirigida a profesionales de la salud incluye en realidad varios métodos, como: ⇒ Avisos en publicaciones científicas ⇒ Envíos por correo ⇒ Exhibiciones en congresos y actividades científicas ⇒ Representantes que a través de visitas distribuyen material impreso o audio-visuales ⇒ Muestras médicas ⇒ Regalos diversos Otras modalidades contemplan: ⇒ el financiamiento de programas de educación continua ⇒ revistas médicas o asociaciones profesionales ⇒ relación especial con autoridades sanitarias o con médicos lideres de opinión (personal

universitario o especialistas famosos)

Supuestamente el texto y las ilustraciones de los anuncios destinados a profesionales de la salud deberían ser enteramente compatibles con la hoja de datos científicos aprobada para el medicamento o con cualquier otra fuente de información de contenido análogo.

La promoción tendría que cumplir con lo siguiente: • Nombre de los ingredientes activos, utilizando la denominación común internacional (DCI) o el nombre

genérico aprobado del medicamento. • Nombre comercial. • Contenido de los ingredientes por forma farmacéutica o régimen. • Nombre de otros ingredientes que se sabe pueden causar problemas. • Usos terapéuticos aprobados. • Forma farmacéutica o régimen. • Efectos secundarios y principales reacciones adversas. • Precauciones, contraindicaciones y advertencias. • Principales interacciones. • Nombre y dirección del fabricante o distribuidor. • Referencia a documentación científica, si procede. Cuando se permiten los anuncios sin reclamo publicitario (anuncios recordativos), deben incluir por lo

menos el nombre comercial, la denominación común internacional o el nombre genérico aprobado, el nombre de cada ingrediente activo y el nombre y la dirección del fabricante o distribuidor para poder recibir información complementaria.

2. Publicidad para el público en general Los anuncios dirigidos al público en general deberían contribuir a que la población pueda tomar

decisiones racionales sobre la utilización de medicamentos que están legalmente disponibles sin receta. Existen únicamente dos países en el mundo que permiten la publicidad directa al consumidor (PDC) de medicamentos que necesitan receta para ser dispensados: EEUU y Nueva Zelanda. En ambos países, se ha mostrado que la PDC tiene efectos perjudiciales sobre la salud. 7

Existen distintas legislaciones alrededor del mundo, pero la que garantiza mejor uso del medicamento es aquella que limita la publicidad directa al público (DTCA) a los medicamentos que no son de prescripción médica ya que son los que, en principio, tienen menor riesgo de efectos secundarios y mal uso. El principal riesgo de la DTCA es que busque persuadir, más que informar.

Aunque resultaría conveniente la educación en salud entre los niños, los anuncios no deben estar dirigidos a ellos en ningún caso.

La siguiente lista es un ejemplo del tipo de información que deberían contener los anuncios destinados al público en general, habida cuenta del medio informativo utilizado:




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• Nombres de los ingredientes activos utilizando la denominación común internacional o el nombre genérico aprobado del medicamento.

• Nombre comercial. • Principales indicaciones para su uso. • Principales precauciones, contraindicaciones y advertencias. • Nombre y dirección del fabricante o distribuidor. • Precio para el consumidor, de manera exacta y veraz.

Representantes de productos farmacéuticos Los representantes de productos farmacéuticos, Visitadores Médicos (VM) o Agentes de Propaganda

Medica (APM), deben poseer conocimientos médicos y técnicos suficientes y la integridad necesaria para presentar información sobre los productos y llevar a cabo otras actividades de promoción de una manera correcta y responsable.

Los empleadores son responsables de la formación básica y continua de sus representantes. Esa formación debe comprender instrucciones relativas a la conducta ética apropiada teniendo en cuenta los criterios de la OMS.

En este contexto, puede ser muy útil que los representantes de productos farmacéuticos y quienes quieran dedicarse a esa profesión reciban información, sobre todo acerca de los riesgos, de la profesión médica y otras profesiones, así como de miembros independientes de la población.

Se calcula que las visitas a profesionales suponen un 50% del presupuesto dedicado a promoción de los laboratorios farmacéuticos, conscientes estos de que la interacción personal es el método más potente de comunicación.

Es importante saber que el médico puede elegir no ver al representante del laboratorio. No hay ninguna obligación legal de atender a un visitador médico.

Según el coste de los medicamentos prescritos, se demostró que los contactos frecuentes con los visitadores médicos estaban asociados con una mayor probabilidad de prescribir nuevos fármacos y mayor conformidad con la voluntad de los pacientes para prescribir fármacos clínicamente no indicados. 8

Otros representantes de la IF pueden ser Médicos “líderes de opinión”. Las presentaciones que hace un medico patrocinado por una empresa pueden no parecer publicidad directa al público, y eso puede aumentar su efectividad. A su vez, los responsables de la comercialización de la IF llaman “líderes de opinión clave” a los profesionales de la salud que actúan como voceros remunerados, argumentando que “una cantidad enorme de médicos del público no se da cuenta de que se trata de charlas de ventas”. 8

Muestras gratuitas para promoción de medicamentos

Si bien la entrega de pequeñas cantidades de muestras gratuitas de medicamentos vendidos con receta,

se puede realizar previa solicitud de las personas encargadas del sector, la entrega de muestras gratuitas de forma no restringida redunda en un uso irracional del medicamento.

Las actitudes varían en lo que respecta a la distribución de muestras gratuitas para promover entre el público medicamentos vendidos sin receta. Hay que distinguir además entre la distribución gratuita por organismos de salud para tratar a ciertos grupos y la distribución entre el público en general con fines de promoción; esta última es difícil de justificar desde el punto de vista medico - sanitario y por desgracia es muy habitual en muchos países con resultados negativos para la salud individual y pública.

Muchos médicos ven con buenos ojos las muestras gratuitas, y las guardan para proporcionárselas a pacientes que, de lo contrario, tendrían que pagar por los medicamentos y no pueden hacerlo. Sin embargo esta justificación puede concluir en un uso irracional de medicamentos. 9

En un estudio se compararon las decisiones prescriptivas antes y después de que una clínica de medicina familiar para pacientes ambulatorios introdujera una política que prohibía las muestras gratis. Las guías de tratamiento vigentes habían identificado a los diuréticos y los betabloqueantes como tratamientos de primera línea para la hipertensión arterial sin complicaciones. Estos medicamentos económicos, sin patente, no se estaban promocionando activamente. Cuando había muestras disponibles los pacientes recibían más a menudo como terapia inicial tratamientos de segunda o tercera línea, que deben reservarse para casos especiales de intolerancia o falta de eficacia. La conclusión del estudio establecía que la prohibición de dar muestras gratis mejoraba la calidad de atención proporcionada a los pacientes. 9




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Figura 1: Efecto de las muestras gratis de medicamentos sobre las decisiones de prescripción.

Extraída de: Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga:

http://www.aisnicaragua.org/index.php?option=com_content&view=article&id=122&Itemid=74 (Último ingreso Marzo 2014)

Auspicio de reuniones, congresos y ONG El patrocinio de congresos y reuniones por parte de un fabricante o distribuidor de productos

farmacéuticos es otra forma de promoción de sus productos. De igual manera los agasajos y cualquier otro gesto de hospitalidad, así como los regalos ofrecidos a los miembros de las profesiones médicas y afines, deberían ocupar un lugar secundario con respecto al objetivo principal de la reunión pero frecuentemente no es así.

Entre 1998 y 2003, en Estados Unidos, casi se triplicó la financiación de la formación médica continua (FMC) por parte de las empresas farmacéuticas, y a su vez, la mayor parte de la FMC está financiada por la IF. 9

En ocasiones se recurre al "apoyo" a profesionales de salud en forma individual para participar en reuniones nacionales o internacionales, con la única condición de promover algún producto específico entre sus pacientes.

También las ONG sanitarias son blanco del marketing farmacéutico, al ser organizaciones presentes en numerosos países, utilizar gran cantidad de medicamentos, y tener, al menos hasta el momento, buena imagen entre los profesionales sanitarios. Así, hay laboratorios que ofrecen a las ONG publicitar su imagen entre el colectivo médico a cambio de respaldar un medicamento concreto de ese laboratorio, o bien les ofrecen donaciones de medicamentos concretos con el objeto de darlos a conocer y no tanto de satisfacer las necesidades de la ONG.6

La evidencia demuestra que la promoción sí afecta a la atención a la salud

Si la promoción de medicamentos no incidiera en las decisiones sobre los tratamientos, ¿acaso las empresas farmacéuticas invertirían miles de millones de dólares en técnicas de mercado dirigidas a los profesionales? Habida cuenta de que las empresas tienen que mostrar buenas ganancias a sus accionistas, esto parece poco probable.

En el 2004, empresas de investigación de mercado calcularon en 8,34 USD el rendimiento promedio en aumento de ventas por cada dólar invertido en la promoción de fármacos.

A pesar de esta rentabilidad y de los numerosos ejemplos de la influencia de la industria en la atención a la salud, muchos profesionales subestiman los efectos de la promoción de un fármaco sobre sus decisiones y su práctica profesional.

Los médicos que afirman confiar en gran medida en la promoción, prescriben menos adecuadamente, tienen volúmenes de prescripción más elevados y adoptan nuevos medicamentos más rápidamente.

Una Revisión sistemática que examino los efectos de las interacciones entre los médicos y la IF y los efectos sobre el conocimiento, las actitudes y las conductas, obtuvo como principales resultados que: la mayoría de los médicos negaba que los obsequios pudieran influir en su práctica; cuanto más obsequios recibían los médicos, menos dispuestos estaban a creer que su prescripción se viera afectada; una mayor




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exposición a las charlas de los visitadores médicos se asoció a una menor capacidad para reconocer las afirmaciones incorrectas acerca de los medicamentos; la financiación de la formación médica continua aumentaba la probabilidad de prescribir los productos de los patrocinadores; un contacto más frecuente con los visitadores médicos se asoció a costos de prescripción más elevados, con prescripciones de nuevos medicamentos más rápidas y con una menor prescripción de genéricos. 9

Consideraciones éticas

La interpretación de lo que es ético varía según las regiones y las sociedades, pero en todas lo

importante está en saber lo que constituye un comportamiento adecuado. Los criterios éticos para la promoción de medicamentos deben ofrecer una base indicativa del comportamiento adecuado en esa materia y deben contribuir a decidir si las prácticas publicitarias relacionadas con los medicamentos son compatibles con normas éticas aceptables.

Estos criterios son principios generales de normas éticas aplicables a la situación política, económica, cultural, social, educativa, científica y técnica, y a las leyes del país, tomando en cuenta, el perfil de morbilidad, las tradiciones terapéuticas y grado de desarrollo del sistema de salud. También son aplicables a los medicamentos vendidos tanto con receta como sin ella (EFP). Deben aplicarse de igual manera a las "medicinas tradicionales" cuando proceda y a cualquier otro producto anunciado como medicina.6

En este marco, se incluye personal de salud participante en la prescripción, la dispensación, el suministro y la distribución de medicamentos; universidades y otras instituciones docentes; asociaciones profesionales; grupos de pacientes y de consumidores; y medios informativos profesionales y generales (inclusive directores y editores de revistas de medicina y publicaciones afines). Lamentablemente, estos criterios no constituyen obligaciones legales en muchos países, sino que tienen un carácter voluntario, y deben ser compatibles con las políticas de salud nacional. 6

Algunos de los criterios propuestos por la OMS son: La reglamentación sobre medicamentos no debe garantizar solamente la inocuidad, eficacia y calidad de

los mismos, sino también la exactitud de la información. La población y personal de salud deben tener acceso a información apropiada y comprensible acerca de

los medicamentos y sus efectos secundarios. Toda la propaganda que contenga afirmaciones relativas a los medicamentos ha de ser fidedigna, exacta,

verdadera, informativa, equilibrada, actualizada, susceptible de comprobación y de buen gusto. Debe ser presentada de manera tal que se ajuste a los requisitos legales y también a altos estándares

éticos. Las afirmaciones publicitarias deben estar acordes con datos científicos válidos y actualizados, haciendo

todo lo posible por evitar la ambigüedad. No debe contener declaraciones que se presten a una interpretación equívoca o que no pueda

comprobarse, o bien omisiones que puedan inducir a la utilización de un fármaco que no esté médicamente justificado o que provoque riesgos indebidos.

La palabra "inocuo" sólo debe emplearse cuando esté plenamente fundada. La comparación de productos ha de basarse en los hechos y ser imparcial y susceptible de verificación. El material de propaganda no debe estar concebido de manera que oculte su verdadera naturaleza. La promoción en forma de beneficios financieros o materiales no se extenderá al personal de salud ni

será recabada por éste, ya que podría influir en la prescripción de medicamentos. Y las actividades científicas y educativas no deben utilizarse deliberadamente con fines de propaganda.

Técnicas de marketing Las actividades de mercadeo de la industria farmacéutica logran generar ventas porque son capaces de

influir en el proceso de toma de decisiones de los profesionales de la salud y de los pacientes, y por lo tanto, en la prescripción y dispensación de medicamentos.

Cualquier persona puede verse influenciada por unas técnicas de mercadeo sofisticadas, y con demasiada frecuencia no somos conscientes de dicha influencia. Los profesionales de la salud no son distintos




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de los demás seres humanos. La diferencia radica en que las decisiones de consumo de los profesionales de la salud recaen en las recomendaciones a sus pacientes y no en su propia persona.

Los profesionales de la salud tienen la responsabilidad de poner los intereses de los pacientes por encima de su propio beneficio personal. Por su parte, las empresas farmacéuticas deben asegurarse de que sus actividades parezcan contribuir al cuidado de los pacientes, tanto si el fármaco que están promocionando es el mejor tratamiento disponible como si no lo es. En este proceso interviene una serie de técnicas de mercado que sumadas a dos factores claves (la creencia en la propia invulnerabilidad y el uso de “atajos para acelerar las decisiones”) aumentan la influencia y persuasión de los mensajes promocionales dirigidos a los profesionales de la salud.9

Respecto a la creencia en la invulnerabilidad, muchos profesionales creen que la promoción de fármacos no les influye personalmente, pero a sus colegas sí. La psicología ha encontrado que es normal que la gente cree que solo los demás son proclives a caer en los engaños de las técnicas promocionales. Es lo que se conoce como ilusión de invulnerabilidad única. 9

La evidencia científica muestra que, en efecto, esas creencias son solo ilusiones: “el aumento de la promoción de asocia al aumento de las ventas de medicamentos; la promoción influye en las prescripciones más de los que los médicos piensan, y los médicos rara vez reconocen que la promoción ha influido en sus prescripciones”.

Por otro lado, los médicos continuamente deben decidir si es necesario aplicar un tratamiento, y cual recomendar de entre todos los disponibles. A menudo utilizan “atajos” en la toma de las decisiones, a fin de resolver son prontitud y eficacia los problemas de salud de los pacientes. Por ejemplo, pueden confiar en las recomendaciones de expertos, utilizar un medicamento porque muchos colegas lo están prescribiendo, o escoger el primer tratamiento que les viene a la mente o del que tienen una muestra médica, en lugar de investigar todas las alternativas disponibles para tratar una afección concreta. 9

Estos atajos hacen más vulnerables a los médicos, y acrecientan la influencia de la promoción.

Figura 2: Técnicas de persuasión utilizadas por los visitadores médicos.

Extraída de: Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga:

http://www.aisnicaragua.org/index.php?option=com_content&view=article&id=122&Itemid=74 (Último ingreso Marzo 2014) Dentro de las técnicas o artimañas de las Industria Farmacéutica (IF) para publicitar sus productos “a su

manera” encontramos:




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• Publicar sólo parte de los datos de un estudio: Un ejemplo: en el estudio VIGOR, en que se compara la seguridad gastrointestinal de rofecoxib frente a

otro antiinflamatorio (naproxeno), se presentaron datos de 9 meses de seguimiento. Posteriormente se supo que, en realidad, existían datos de 15 meses de tratamiento que fueron ocultados por el laboratorio. El uso a largo plazo de este fármaco puede aumentar el riesgo de hipertensión e insuficiencia cardiaca, así como la mortalidad total en comparación con el otro fármaco en estudio. Para evitar hacer referencia a esta información sólo se publicaron los datos del inicio del estudio. 6

• Ocultar datos no favorables: En ocasiones industrias farmacéuticas amenazan a los investigadores que tienen intención de publicar

datos que no son favorables a los intereses de los laboratorios, incluso a aquellos que han llegado a publicar resultados negativos de estudios se les ha intimidado, desacreditado profesionalmente y se les han interpuesto demandas judiciales exigiéndoles indemnización por las supuestas pérdidas económicas que se podían derivar de la publicación de los resultados. 6

• Manipular los estudios para obtener resultados favorables: Una estrategia habitual en la industria farmacéutica es manipular los estudios que realizan para obtener

resultados favorables. En ocasiones se introducen sesgos en el diseño del ensayo, se eligen fármacos de comparación inadecuados para resultar favorecidos, se usan dosis inapropiadas en el fármaco de comparación (normalmente se infradosifica si se compara la eficacia y se sobredosifica si se compara el perfil de seguridad), o se manipula la obtención de resultados. Un ejemplo de este último caso es el estudio CLASS. Se trata de un ensayo clínico en que se afirma que el celecoxib es un antiinflamatorio que produce menos úlceras y complicaciones gastrointestinales que ibuprofeno o diclofenaco. 6

Posteriormente se ha sabido que se trataba de dos estudios diferentes (uno comparaba celecoxib frente a ibuprofeno y otro frente a diclofenaco) y, a la hora de integrar los resultados de los dos estudios, se hizo con un método inadecuado de tal forma que se obtuvieron diferencias a favor del celecoxib donde no las hay en realidad. Además, también se ocultó información en este caso pues se mostraron datos de 6 meses de tratamiento cuando se disponía de 12 meses de seguimiento.

Figura 3: Curvas de incidencia acumulada de úlceras complicadas

Adaptado de: Butleti Groc. Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico. Vol. 15, n.º 4. Julio - Septiembre 2002.

Disponible en: http://ddd.uab.cat/pub/butgroc/butgrocSPA/butgroc_a2002m7-9v15n4iSPA.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

Sesgo de Publicación La publicación médica cumple por lo menos con dos propósitos: amplía la base de cono-

cimientos de las disciplinas de la medicina y renueva estas disciplinas en sus principios y en sus métodos. De esta manera, difundir los hallazgos de una investigación es una de nuestras funciones más importantes. El no comunicar esta información puede ser nocivo en varias formas. 10




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El denominado sesgo de publicación es un fenómeno bien conocido que afecta a todas las ramas del conocimiento biomédico. Se estima que incluso 50% de los estudios de investigación que se realizan en diferentes disciplinas no se publica nunca. Debe subrayarse que hay una posibilidad dos veces mayor de que los estudios estadísticamente no significativos (estudios negativos) no se publiquen ni se den a conocer a la comunidad científica; por el contrario, los estudios con información estadísticamente significativa se publican más rápidamente. 10

Los intentos de estudiar la publicación selectiva es complejo por la falta de disponibilidad de los datos de ensayos no publicados. Los investigadores han encontrado pruebas de publicación selectiva mediante la comparación de los resultados de ensayos publicados con información de las encuestas de autores, registros, juntas de revisión institucional, y organismos de financiación, e incluso con la publicación de los metodos. 11

El sesgo de publicación puede causar un efecto negativo en el progreso de la ciencia, con implicaciones negativas para la salud humana. Las decisiones que se toman acerca del cuidado del paciente, la protección contra agentes nocivos y las recomendaciones en el estilo de vida se fundamentan en la literatura considerada como un todo, no sólo en un estudio aislado. Si sólo se publica la mitad de los resultados científicos, entonces se afecta el progreso de la ciencia. Por ejemplo, un tratamiento clínico puede considerarse efectivo cuando se revisa la literatura que está expuesta a sesgo de publicación, pero cuando se toma en cuenta toda la evidencia, resulta que esta afirmación es errónea. 10

Como ejemplo de lo anterior se realizó una revisión sobre 12 fármacos antidepresivos, con una búsqueda sistemática para identificar las publicaciones correspondientes. Para los ensayos publicados, se compararon los resultados publicados con los resultados de los informes de la FDA, los datos no publicados. Como resultados se observó un claro sesgo hacia la publicación de los ensayos con resultados positivos: entre los 74 ensayos registrados por la FDA, un 31%, con 3449 participantes no se publicaron. Se identificaron 38 ensayos favorables al fármaco, 12 con resultados discutibles y 24 con resultados desfavorables. La revisión de las publicaciones médicas con medios convencionales (búsqueda en Medline y análisis de cada artículo) indicó que un 94% de los ensayos eran positivos. Por el contrario, el análisis de la FDA mostró que sólo un 51% fueron positivos. 11

Los autores concluyen que no se puede determinar si el sesgo tan importante observado en su estudio es consecuencia de un fallo al enviar los manuscritos por parte de los autores o promotores, si procede de las decisiones de los editores de las revistas, o ambas cosas. La publicación selectiva de los resultados de los ensayos clínicos puede tener consecuencias adversas potencialmente graves para los investigadores, los participantes en los ensayos, los profesionales sanitarios y los propios pacientes.

Vale recalcar que las revistas también contribuyen a este sesgo cuando rechazan la publicación de estudios que contienen resultados negativos. 10

El sesgo de publicación puede llevarnos a formular y probar hipótesis basadas en falsas impresiones de la literatura científica, desperdiciando oportunidades de investigación, tiempo y dinero. Esto viola la confianza de quienes patrocinan la actividad científica. 10

Realización de "ensayos siembra"

Otra estrategia que utilizan algunos laboratorios es la realización de ensayos "siembra". Se denomina así a los estudios que no ofrecen ningún rigor metodológico y de los cuales no se pueden

obtener conclusiones científicamente válidas. Es la promoción de un nuevo medicamento a través de la promoción de un ensayo clínico en el que los médicos usan el fármaco a medida que aplican el protocolo del ensayo. Esta práctica, es marketing disfrazado de ciencia. El objetivo aparente es probar una hipótesis, pero el verdadero es acostumbrar a los médicos a prescribir el nuevo fármaco. 6

El principal objetivo de un ensayo de siembra no es obtener información científica de calidad, sino modificar los hábitos de prescripción de un gran número de médicos. Un segundo objetivo consiste en convertir a estos médicos en promotores del fármaco en cuestión. La compañía ensalza al médico al seleccionarlo porque "es un líder de opinión", y lo incorpora al equipo como "investigador". Además le paga: una cantidad como consultor para que aconseje a la compañía sobre el uso del fármaco, y otra por cada paciente incluido en el ensayo.

Un ejemplo de estos estudios es el ensayo ADVANTAGE, un ensayo de siembra de rofecoxib promovido por Merck.12

• Influenciar a expertos y sociedades científicas: Otra dinámica muy extendida es la influencia de laboratorios farmacéuticos sobre sociedades científicas

y expertos para sesgar los protocolos, documentos de consenso, etc., a favor de los intereses del laboratorio.




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Entre los muchísimos ejemplos, podríamos destacar uno reciente en el que los representantes de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SemFyc) se negaron a firmar un protocolo sobre osteoporosis al cuál habían sido invitados a participar. El encuentro fue organizado por la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia y la Sección de Menopausia de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. La conferencia de consenso se celebró en Madrid del 19 al 21 de abril de 2002. Según los autores, a pesar de que en las distintas mesas de trabajo se apreciaba confusión y cierta subjetividad en la interpretación de los contenidos científicos de las ponencias, en la mayoría de las mesas se llegaron a conclusiones que permitía pensar en la posibilidad de alcanzar un consenso de mínimos. Con posterioridad, en la deliberación del jurado para redactar el documento final, se introdujeron importantes cambios. 6

Los autores señalaban la presencia velada de la industria farmacéutica en las sesiones de trabajo, que podía hacer dudar de posibles conflictos de intereses en la elaboración del consenso. 6

Tampoco se escapan los editores de revistas científicas a estas tramas. El editor del British Journal of Psiquiatry, por ejemplo, recibió anualmente 2.000 dólares de un laboratorio farmacéutico por publicar un escrito favoreciendo a uno de sus productos. 6

• Promoción y publicidad excesiva y poco transparente: Tradicionalmente, uno de los argumentos esgrimidos por la industria farmacéutica para justificar el

precio de los medicamentos es la fuerte inversión en investigación que realizan los Laboratorios. En España, según datos de Farmaindustria, supone un 13% del total de ventas de medicamentos aproximadamente. Esta cantidad es superior a la de otros sectores industriales. Sin embargo, lo que la mayoría de ciudadanos ignora es que los gastos en promoción y publicidad de medicamentos suponen un 40-50% del precio de los medicamentos, lo que es lo mismo, entre el doble y el triple del dinero destinado a investigar. En el año 2.000, la inversión en promoción y publicidad en España fue de unos 3.000 millones de euros, mientras que el gasto global en farmacia fue de 6.000 millones de euros. Es decir, de cada medicamento que compramos, la mitad del dinero es destinado a promoción y publicidad. Y de la cantidad empleada en este concepto, aproximadamente la mitad se dirige directamente al profesional de la medicina en concepto de "regalos" (unos 1.500 millones de euros al año en España). 6

A pesar de que en España las cuestiones de promoción y publicidad de medicamentos están reguladas desde 1994, las irregularidades e incumplimiento de la ley son habituales. Como ejemplo podemos mencionar el caso de la cerivastatina (Lipobay®).6

En agosto de 2001 fue retirada del mercado por el Laboratorio que la comercializaba (Bayer) debido a varios casos de muertes en relación con el uso del medicamento. Se sabe que el Laboratorio ocultó información sobre el número de fallecidos y que, al menos, se registraron 52 muertes. El Laboratorio Bayer ofertaba un ordenador de regalo ("logiciel") valorado en 1.372 euros, a cada médico que iniciase 20 tratamientos con Lipobay®. El Laboratorio tenía previsto regalar unos 40.000 logiciels en Francia (según datos publicados por "La Revue Prescrire" en el año 2002). 6

• Financiación de Agencias reguladoras de medicamentos: Otro aspecto a destacar es que la Industria Farmacéutica contribuye a la financiación de las Agencias

Reguladoras de medicamentos, lo que también constituye un conflicto de interés. La FDA, por ejemplo, cubre aproximadamente un 12% de su presupuesto a través de las tasas que pagan los laboratorios. En ocasiones, dichos laboratorios amenazan con utilizar otras Agencias de Evaluación "más flexibles" para obtener los registros de los medicamentos y se ha podido observar una cierta competencia entre Agencias para captar solicitudes de registro. En el año 1.996 se realizó una investigación en el seno de la Agencia Británica de Evaluación y se comprobó que sólo un 25% de los expertos no tenían conflictos de interés financiero con los laboratorios. En la FDA la proporción de expertos que no tienen conflictos de interés es tan solo de un 10% aproximadamente. 6

La Industria Farmacéutica está intentando rebajar las exigencias de los ensayos clínicos previos a la comercialización de medicamentos y la duración de los mismos, a la vez que presiona a la OMS para que promueva estos estándares en los países empobrecidos. 6

Por ejemplo, proponen que no sea obligatorio informar sobre los efectos adversos registrados en los ensayos clínicos cuando sean "esperables", "no graves" o si no hay una clara evidencia de la posible relación entre la toma del medicamento y la aparición de la reacción adversa. También se propone reducir la duración mínima de los ensayos de 12 a 6 meses, a pesar de que un 25% de las reacciones adversas graves a medicamentos aparecen en los ensayos después de los 6 meses del inicio del tratamiento. 6




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En resumen, la Industria Farmacéutica emplea mucho más dinero en la promoción y publicidad de sus productos que en la investigación y desarrollo de los mismos, y los métodos empleados en muchas ocasiones están muy lejos de unos principios éticos mínimos. 6

Todo ello contribuye a un uso irracional e innecesario de muchos medicamentos y a un incremento superfluo de los costes sanitarios. 6

Ampliación del rango de las indicaciones

En EE.UU. la gabapentina fue promocionada en 11 indicaciones no autorizadas para las cuales existía poca base científica. 6

En mayo del 2004; una firma farmacéutica se declaró culpable de numerosos cargos por promover usos no autorizados para gabapentina. Entre 1994 y 2000 este fármaco fue promocionado en 11 indicaciones no autorizadas entre ellas migraña, déficit de la atención infantil y trastorno bipolar. En la campaña publicitaria de este producto se utilizaron varios incentivos, como entradas a los Juegos Olímpicos, viajes a Disney World y vacaciones familiares en complejos de golf. 6

Un ex empleado de la empresa aseguró que existía poca base científica para muchas de esas indicaciones y los representantes de ventas presentaban una imagen sesgada sobre la eficacia del fármaco. Por ejemplo, a inicio de 1998 se conoció un estudio que demostraba que el fármaco era inútil para tratar el trastorno bipolar; los datos se ocultaron y se presentaron 2 años después; durante ese tiempo se continuó promocionando esta indicación. 6

El fármaco en el 2003 generó más de 2700 millones de Dólares en ingresos por ventas (90% de recetas son para indicaciones no autorizadas). El laboratorio aceptó pagar una fianza criminal de 240 millones de dólares y 152 millones adicionales al estado y programas federales de salud. A pesar que las evidencias sobre eficacia no respaldan su uso, las ventas continúan en ascenso. 6

Medicalización

Los estudios sobre la medicalización la presentan como un proceso por el que ciertos fenómenos que formaban parte de otros campos, como la educación, la ley, la religión, etc., han sido redefinidos como fenómenos médicos. El diccionario de salud pública de Kishore conceptualiza la medicalización como “la forma en que el ámbito de la medicina moderna se ha expandido en los años recientes y ahora abarca muchos problemas que antes no estaban considerados como entidades médicas”. Y añade que incluye una gran variedad de manifestaciones, como las fases normales del ciclo reproductivo y vital de la mujer (menstruación, embarazo, parto, menopausia), la vejez, la infelicidad, la soledad y el aislamiento por problemas sociales, así como la pobreza o el desempleo.13

La práctica de hacer creer a la gente que está enferma cuando en realidad está sana no es nueva. Es una de las diversas estrategias usadas por algunos médicos para reforzar su posición social. Debe ser tan vieja como la propia medicina, la cual, en formas diferentes según la cultura, ha sido y es una forma de poder –dominación sobre los demás– basada en la magia.

Sólo que en la actualidad la magia se reviste de argumentos aparentemente científicos. La atención a la salud está cada día más impregnada de valores de mercado, y las funciones de cuidar, curar y rehabilitar han perdido la centralidad.14

La medicalización puede adoptar tres grandes modos: 1) Redefinir las percepciones de profesionales y legos sobre algunos procesos, caracterizándolos como

enfermedades e incorporándolos a la “mirada médica” como entidades patológicas abiertas a la intervención médica.

2) Reclamar la eficacia incontestada de la medicina científica, y la bondad de todas sus aportaciones, desatendiendo las consideraciones sobre el necesario equilibrio entre sus beneficios y los riesgos o pérdidas que implican.

3) La marginación de cualquier modo alternativo de lidiar con las dolencias, incluyendo tanto terapias de eficacia probada empíricamente como las formas desprofesionalizadas de manejo de todo tipo de procesos que van desde el parto hasta la muerte.13

Los factores que contribuyen al creciente fenómeno de la medicalización de la vida son diversos y complejos. Una panorámica no exhaustiva exigiría empezar a mirar hacia los proveedores sanitarios, tanto los profesionales como las empresas médico-farmacéuticas, sin dejar de lado el importante papel desempeñado por la industria de la comunicación. Aun así todo análisis será incompleto si no contempla las tendencias apreciadas en la propia población y las respuestas aportadas por los responsables de la política y la gestión sanitaria. 13




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Los médicos son los principales agentes de la medicalización. El carácter desconcentrado de las decisiones sobre diagnóstico y tratamiento exige la anuencia de los clínicos sobre los beneficios de las intervenciones terapéuticas. Sin su concurso los demás actores de la medicalización no conseguirían la respuesta deseada a sus demandas o una extensión de su oferta compatible con sus lógicos objetivos empresariales de crecimiento. La percepción médica o mejor, la mirada médica es el proceso a través del cual objetos sociales específicos, es decir, categorías de enfermedad, cobran su existencia. 13

En el proceso de medicalización las interacciones y sinergias son múltiples. Los médicos como investigadores o prescriptores, solos o unidos en sociedades científicas, a veces recorren su camino profesional de la mano de la industria. De hecho, la construcción de nuevas enfermedades es frecuentemente liderada por grupos de investigadores que tienen estrechos lazos con las empresas farmacéuticas, y las recomendaciones y consensos parten de las sociedades científicas y de los médicos líderes de opinión. Estas recomendaciones son especialmente relevantes en áreas con mayor incertidumbre, donde la guía de los expertos, los referentes profesionales, se configura como una de las fuentes primordiales de orientación. 13

Atendiendo a una conducta estrictamente racional, es de esperar que la industria no repare en esfuerzos para ampliar mercados, lo que hace de ella un actor clave en la creación de nuevas enfermedades, especialmente en aquellos ámbitos en los que es más verosímil que se pueda disponer de una elevada sensibilización por parte de los potenciales beneficiarios: aspectos estéticos, molestias fisiológicas o síntomas leves pero frecuentes, reducción de factores de riesgo, o evicción de las consecuencias de comportamientos no saludables a los que no se desea renunciar. En algunas de estas consideraciones pueden encuadrarse la calvicie, el colon irritable, la osteoporosis, algunos síntomas que pueden acompañar a la menopausia o ciertas disfunciones sexuales. 13

Para la construcción de nuevas enfermedades y la comercialización de tecnologías que las diagnostiquen y las traten, la industria necesita compañeros de viaje. Para ello, financia a grupos de investigación de instituciones académicas y de sociedades científicas, que –además de participar en las investigaciones– van a ser elementos valiosísimos en la promoción de los nuevos medicamentos. Muchos productos se promocionan gracias a los artículos de apoyo escritos por médicos que son líderes de opinión, y que se publican en importantes revistas especializadas. 13

Las actuaciones para lograr que los médicos prescriban pasan también por facilitar los medios para que puedan hacer el diagnóstico. Y es aquí donde entran los regalos de equipos y tecnologías a los centros sanitarios, ante los que una cierta miopía contable puede hacer creer que los equipamientos se consiguen a coste cero. Entre la variada casuística al respecto, se pueden citar como ejemplo los densitómetros para diagnosticar la osteoporosis. 13

Las preguntas fundamentales que debemos plantearnos se refieren a qué consecuencias tiene la medicalización de la vida y a dónde nos conduce la senda por la que nos encaminamos. En primer lugar, se está etiquetando de enfermos a personas que podemos considerar sanas y se les está sometiendo a tratamientos que conllevan indudables efectos adversos, tanto por el mismo proceso de etiquetado como “anormal”, como por los posibles efectos de las terapias, que nunca son absolutamente inocuas. En segundo lugar, las formas no médicas de afrontar las dificultades se están devaluando y olvidando, y la capacidad de valerse por sí mismo y sentirse capaz de superar los problemas se está reduciendo. Las personas y la sociedad se hacen así dependientes de la medicina y los servicios sanitarios, que necesitarán cada vez más recursos para dar respuesta a la demanda que va induciendo. 13

Una reflexión sobre el fenómeno de la medicalización lleva a la pregunta de si realmente queremos un mundo donde todos llevemos etiquetas de riesgo de padecer esta o aquella enfermedad en el futuro. Si queremos una sociedad donde hay mastectomizadas para evitar el cáncer de mama, gente sana pero que cree estar enferma y toma varias píldoras para reducir su “riesgo” de acabar teniendo una u otra enfermedad. Una sociedad donde ya todos los niños nacen por cesárea la gente está insegura sobre si es normal o no en sus relaciones sexuales, el miedo a la enfermedad se ha apoderado de todos, y casi nadie se muere con un poco de paz. 13

La consecuencia de una aceptación acrítica de todas las ofertas de la medicalización sería una sociedad viviendo de manera insana por su preocupación por la salud y muriendo más enferma. 13




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EVALUACIÓN DE UNA PUBLICIDAD…

Todo el material que procede de una fuente subjetiva se debe evaluar cuidadosamente. Se proponen una serie de ejemplos sobre las trampas promocionales que se utilizan con cierta frecuencia y en los que hay que poner gran atención.2

Una gran novedad… Desgraciadamente, la verdadera originalidad, en términos de beneficio terapéutico, es un bien

infrecuente en estos días. El hecho de que un medicamento lleve más de 3 años en el mercado no significa que sea arcaico. En cambio, un medicamento nuevo es un proyecto inacabado del que sólo se conocerá bien el perfil de eficacia/seguridad cuando lleve un tiempo de uso en condiciones reales. La consigna es paciencia y precaución. 2

Veinte veces más potente… Es una falacia el afirmar "este producto es preferible porque es mucho más potente: con sólo 40 mg el

efecto es el mismo que 300 mg de otro". Si 40 mg del fármaco A son equivalentes (tienen el mismo efecto) a 300 mg del fármaco B, ¿qué

importancia tiene que se utilicen a dosis distintas si éstas son equipotentes? En radiografía de cerebro de rata se demuestra una mayor afinidad por los receptores… En primer lugar, ninguno de nuestros pacientes son ratas. La investigación en animales es un

prerrequisito para la investigación clínica, pero no la sustituye. Sólo se deben aceptar datos clínicos. El uso de pruebas de laboratorio muy sofisticadas suele usarse para enmascarar la ausencia de criterios

sólidos de evaluación clínica. Sistemáticamente, la promoción de medicamentos insiste en la idea (normalmente falsa) de que una

actividad farmacológica entraña forzosamente una eficacia clínica. Mecanismos de acción, efecto clínico, beneficios reales para la salud… La farmacología experimental puede implicar un posible efecto clínico, pero no necesariamente. Es muy

frecuente que nuevos fármacos se presenten como más selectivos sobre determinados receptores, supuestamente responsables del efecto del fármaco (cardioselectividad, uroselectividad, etc), y después en la práctica, esto no implica siempre mejoras de la eficacia o de la seguridad.

Un efecto clínico, supuestamente deseable, puede implicar un beneficio real, pero no siempre. Es posible que un fármaco consiga reducir la mortalidad específica por cardiopatía isquémica. Pero también es posible que incremente la mortalidad global, porque aumente la mortalidad por otras causas, ¿estaría ya justificado el empleo de este fármaco?

Un ensayo clínico randomizado, controlado, doble ciego… Todo ello es esencial, pero… ¿cuál es el objetivo del ensayo?, ¿el tamaño de la muestra es el adecuado?,

¿las variables estudiadas son clínicamente relevantes? Si hablamos de un antiagregante ¿preferiremos que nos digan si reduce la mortalidad o que nos hablen de los test de agregación plaquetaria in vitro?, ¿se ha comparado con la mejor alternativa posible?, ¿la dosificación del fármaco control es la adecuada o está infradosificado? Las reglas metodológicas son indispensables pero no se deberían usar para apoyar una cuestión que es de por sí irrelevante.

Además, un único ensayo no es suficiente para sacar conclusiones aplicables a la práctica clínica por dos razones:

_ un ensayo clínico nunca garantiza que una hipótesis de investigación sea cierta, simplemente autoriza a mantenerla provisionalmente.

_ extrapolar los resultados obtenidos a la población real no siempre es fácil, ya que requiere experiencia clínica y un profundo conocimiento de la metodología del ensayo.

Obsesión por pruebas de significación estadística p <0,05… Dado que la p depende del tamaño muestral y de la dispersión de los datos, en un estudio con grupos

homogéneos y suficientemente grandes es posible dotar de significación estadística a diferencias mínimas, aunque clínicamente sean insignificantes. Se puede leer que el antihipertensivo A fue más eficaz que el B en




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5.000 hipertensos (p <0,00001), pero la diferencia de mmHg de presión diastólica fue de 0,5 mmHg ¿Es clínicamente relevante esta diferencia?

Datos siempre del riesgo relativo… Mientras que los epidemiólogos tradicionalmente han estado más interesados en conocer el riesgo

relativo de una intervención, ya que indica la fuerza de asociación, los clínicos deberían estar más preocupados por los valores de reducción del riesgo absoluto, que nos da una idea del número de pacientes que necesitamos tratar para prevenir un caso.

Cómo se observa un gráfico… Los gráficos suelen ser de impacto. Algunas veces pueden representarse con cierta manipulación que

distorsiona la realidad. Por ejemplo, cuando se representan valores en un gráfico de barras y el origen de ordenadas es un valor superior al cero, las diferencias no son proporcionales. Se consigue que diferencias pequeñas parezcan enormes.

Critica publicitaria del Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Euskadi. Disponible en:

www.osanet.euskadi.net/cevime/es En otros casos, puede variarse las escalas de los valores de los ejes, de tal forma que la pendiente de

una recta pase de ser inapreciable a muy llamativa. Los datos numéricos de los dos gráficos que presentamos son los mismos, pero impresiona más uno que

otro. Figura 4: Comparación de efectos a diferentes inicios de escala

Una ganancia relativa del 200%… Un grupo de pacientes con claudicación intermitente camina una media de 100 metros. Pacientes que

se asignan aleatoriamente a dos intervenciones: con placebo camina de media 110 metros, ganancia del 10%, y con el fármaco 130 metros, ganancia del 30%. O mejor aún, con el fármaco se obtiene una ganancia relativa




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del 200% frente a placebo. Todo ello con diferencias que nunca fueron significativas y aún menos clínicamente relevantes.

Un tratamiento de 7 días con el fármaco A es tan eficaz como 14 con… Los "estudios negativos" o los estudios de “no inferioridad” (los que se diseñan buscando no encontrar

diferencias entre el fármaco de estudio y el control) suelen ser tendenciosos. Si nos dicen que 7 días con el antibiótico A son tan eficaces como 14 con amoxicilina, puede NO significar que A sea el doble de eficaz. Quizás 7 días de amoxicilina hubieran sido igualmente eficaces.

Alta tolerancia, sin efectos secundarios. Inocuo… Nada está libre de efectos secundarios. Cuando un fármaco nuevo sale al mercado se ha administrado a

unos pocos miles de pacientes, perfectamente seleccionados y controlados, por lo que sólo se habrán descubierto los efectos adversos más frecuentes. Una reacción adversa fatal que ocurra con una frecuencia de 1/10.000, probablemente habrá pasado inadvertida, pero 50.000 prescripciones pueden significar cinco muertes. La tolerancia siempre parece mejor al principio, pero sólo con el tiempo se podrá establecer el verdadero perfil de seguridad.

Abundante bibliografía… A veces nos encontramos que las referencias son publicaciones desconocidas, salvo para sus editores, o

datos internos del propio laboratorio. El número de referencias de calidad da idea de la fiabilidad de la información del medicamento. Si los estudios son de tanta calidad ¿por qué no se han publicado en revistas incluidas en Medline?

Los cardiólogos/urólogos/reumatólogos… del "hospital" lo utilizan… Con ello, se nos intenta convencer de que el producto es bueno, ya que ha pasado por las comisiones

oportunas y le han dado la aprobación para estar en la guía del hospital. Además, si no lo prescribimos, nos estamos quedando atrás y estamos privando a nuestros pacientes de los nuevos descubrimientos de la medicina.

El que un fármaco esté incluido en la guía del hospital no significa que sea la mejor herramienta terapéutica en atención primaria o en especializada. Puede ocurrir que esté incluido en la guía del hospital, pero represente un tratamiento alternativo a la terapia de primera elección y que se deba utilizar únicamente en casos esporádicos.

Y por último… Pruébalo y verás… No hablamos de detergentes. La experiencia personal tiene muchos sesgos y limitaciones, por lo que

existen métodos científicos para la evaluación de medicamentos: los ensayos clínicos. Ir "probando" los medicamentos que van saliendo, sin una metodología rigurosa, no conduce a nada y priva a los pacientes de los beneficios de medicamentos mejor conocidos y de mayor garantía. 2

RECOMENDACIONES Para favorecer el uso (racional) seguro y eficaz de los medicamentos, la OMS ha establecido la

información básica sobre medicamento que debe facilitarse al personal prescriptor. Esta información debe ser fidedigna, exacta, verdadera, sin omisiones, de manera que favorezca la selección de la mejor alternativa terapéutica.

De acuerdo a la Guía de la Buena Prescripción de la OMS, para seleccionar un medicamento-P (el más

apropiado) es necesario contar con información comparativa sobre eficacia (beneficio), seguridad (riesgo) conveniencia y costo total del tratamiento de las diferentes alternativas disponibles.

Esta información debe ser objetiva, o sea basarse en evidencias científicas. Ante esta situación, se propone otorgar algunos lineamientos generales para realizar un ANALISIS DEL

DISCURSO PUBLICITARIO por medio de una LECTURA: ► ATENTA (cuidadosa, vigilante, despierta) ► CRÍTICA (no indiferente) ► REFLEXIVA (no ingenua) ► ALERTA (no necesariamente denunciante) ► SERIA y MADURA de todos los elementos persuasivos que utiliza la industria como ESTRATEGIAS DE VENTA.




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Los aspectos más importantes que hay que tener en cuenta cuando leemos el material utilizado en la promoción de los medicamentos son:

1. Comprobar las afirmaciones, sobre todo de los encabezamientos. Se suelen exagerar las cualidades o prometer algo que luego no se cumple con el tratamiento o no tener en cuenta el balance beneficio/riesgo. Presentación de información contradictoria, inexactitud, indicaciones no autorizadas, etc. 2. Comprobar las referencias. • Tipo de revistas: dudar de referencias en revistas desconocidas, datos de archivo, abstract… • Referencias completas. • Año de edición. Se debe dudar de las referencias de revistas poco conocidas, de los data on file o datos de archivo no publicados y de las ponencias o presentaciones en congresos o symposium. Las referencias citadas en la folletería a menudo son de pobre calidad y no soportan las afirmaciones que respaldan. Las más utilizadas por la industria como evidencia son:

- Avales del propio Staff de la compañía. - Aprobaciones del gobierno. - Avales de "expertos" anónimos. - Estudios animales in Vitro. - Ensayos Clínicos con fallas metodológicas mayores.

3. Comprobar el tipo de estudio realizado. • Siempre en personas enfermas. • No en animales o “in vitro”. • Comprobar que las variables medidas son clínicamente relevantes. • Buscar comparaciones frente al referente del grupo o tratamiento de elección. 4. Comprobar las gráficas. • Que no estén distorsionadas. • Que incluyan referencias. • Tipo de medida del efecto utilizada: RRR o RAR Los gráficos, los diagramas, histogramas, etc., tan abundantes en el material que suministran los laboratorios, son susceptibles de manipulación. Es importante, por tanto, comprobar que la intersección de los ejes de coordenadas sea el cero, para evitar que puedan exagerarse resultados insignificantes. El efecto visual (ilusión óptica) que provocan los contrastes de colores, el uso de barras y conos de diferentes dimensiones, líneas, etc., tienen el objetivo de resaltar las bondades de un fármaco y reforzar los mensajes claves de la publicidad.

5. Omisión de información importante En la mayoría de los anuncios hay escasa información para lograr una prescripción racional como por ejemplo datos de eficacia, seguridad, advertencias y/o costos.

6. Medidas de efecto En la promoción farmacéutica para resaltar el beneficio de un producto, generalmente se usa reducciones relativas del riesgo (RRR) antes que reducciones absolutas (RAR). Ambas son validas para medir la magnitud del efecto. El valor RRR usualmente es el mayor de las dos; sin embargo, la RRA es más relevante para el paciente. Es el efecto de los números. Ejemplo: “Simvastatina reduce el riesgo de muertes por enfermedad del corazón en un 42%”. El anuncio se refiere a los resultados del estudio 4S publicado en la revista The Lancet. Considerando que el número de eventos fue 189 / 2223 (Grupo control) y 111 / 2221 (grupo experimental), la RRR es 41.2%; sin embargo, la RAR

es de solo 3.5%. ( La Reducción Absoluta del Riesgo (RAR): es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el

grupo control (PEC) y el porcentaje de eventos en el grupo experimental (PEE). 8.5% - 5% = 3.5)




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CONCLUSIONES Las interacciones entre la industria farmacéutica y los profesionales de la salud suelen empezar al

comienzo de su formación. Hablar de ello puede ayudarnos a distinguir entre las relaciones éticas de las que no lo son, así como la diferencia entre la información sesgada y la información científicamente válida. La enseñanza de la terapéutica es una parte importante de la formación profesional. También es importante comprender el contexto en el que se toman las decisiones acerca de la terapéutica y el uso de medicamentos. 9

Los nuevos medicamentos se presentan siguiendo un ritual, una sutil mezcla de argumentos científicos y comerciales. Los recursos habituales utilizados en la promoción de medicamentos son presentaciones habilidosas, de impacto, policromáticas, en papel satinado y con fotos apropiadas, que destacan la novedad y bondad del producto. No obstante, la realidad es más austera: los progresos terapéuticos de un año para otro suelen ser mucho más modestos. Además, conocer bien el manejo de un fármaco conlleva un cierto esfuerzo y tiempo para el clínico, por lo que merece la pena ser más conservador a la hora de utilizar nuevos medicamentos.

La información difundida para promocionar un producto de consumo es segada, tiene tendencia a maximizar los beneficios del producto y minimizar sus riesgos; no es comparativa y en general no contempla información sobre el costo. Su principal objetivo es inducir al consumo.

Para lograr buenas prácticas de prescripción el profesional necesita consultar fuentes independientes de información farmacéutica.

Para determinar la utilidad y el lugar que un fármaco ocupa en la terapéutica, se recomienda trabajar bajo los principios de la Medicina Basada en la Evidencia y utilizarlos como instrumento práctico a la hora de tomar decisiones. Así mismo, se deben consultar las guías y/o protocolos que estén a nuestra disposición, ya que tendrán detrás un trabajo de revisión de la bibliografía existente sobre el tema. La promoción de los medicamentos por los laboratorios se debe valorar de forma crítica. 2

Bibliografía 1- OMS; Criterios Éticos para la promoción de medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza, 1988. Disponibles en:

http://www.who.int/medicinedocs/collect/medicinedocs/pdf/whozip09s/whozip09s.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

2- Azparren Andía, Ana. Promoción de medicamentos. Boletín de Información Terapéutica de Navarra. Julio 2008. Vol 8, nº 3. Pag 1-5.

3- Laporte, JR; Tognoni, G. “Principios de epidemiología del medicamento”. 2º ed, 1993: 55-56 4- Barros José Augusto C. La propaganda de los medicamentos ¿ayuda a promover su adecuada utilización? Boletín

Fármacos. Junio 2006. Volumen 9, número 3. Disponible en: http://www.boletinfarmacos.org/062006/ventana_abierta.asp

5- The Drugging of the Americas de Sylverman et al, 1976 es el más sobresaliente estudio de ese período 6- Natalia Herce. Medicamentos y desarrollo. La realidad de los medicamentos: un viaje alrededor del mundo.

Medicus Mundi. Noviembre 2003. Disponible en: http://biblioteca.hegoa.ehu.es/system/ebooks/13440/original/MedicamentosyDesarrollo.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

7- INFAC Información Farmacoterapeutica de la comarca. Publicidad de medicamentos directa al consumidor: ¿un lobo con piel de cordero? Julio 2007. Vol 15 Nº 6. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-pkfarm02/eu/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/infac_v15_n6.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

8- Watkins C, Moore L, Harvey I, Carthy P, Robinson E, Brawn R. Characteristics of general practitioners who frequently see drug industry representatives: national cross sectional study. BMJ 2003;326:1178-79

9- Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga: http://www.aisnicaragua.org/index.php?option=com_content&view=article&id=122&Itemid=74 (Ultimo ingreso Marzo 2014)

10- El sesgo de publicación es un problema cien co frecuente que ene consecuencias é cas adversas. Editorial. Medicina Universitaria 2009; 11(42):1-2. Disponible en: www.medicinauniversitaria.uanl.mx/42/pdf/1.pdf

11- Erick H. Turner, M.D., Annette M. Matthews, M.D., Eftihia Linardatos, B.S., Robert A. Tell, L.C.S.W., and Robert Rosenthal, Ph.D. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N Engl J Med 2008; 358:252-60. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779 (Ultimo ingreso Marzo 2014)




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12- Sox HC, Rennie D. Seeding trials: just say "no" Annals of Internal Medicine (Ann Intern Med) 19 de Agosto 2008.

Volumen 149 Nº 4. Página(s) 279-80. Ref. SIETES ID 83816. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/83816. (Ultimo ingreso Marzo 2014)

13- Meneu de Guillerna, R. Editorial: La medicalización de la vida y sus protagonistas. Gestión clínica y sanitaria. Volumen 5. Número 2. Verano de 2003. Pg 47-53 Disponible en: http://www.iiss.es/gcs/gestion16.pdf. (Ultimo ingreso Marzo 2014)

14- Laporte, JR .Prólogo del libro Los inventores de enfermedades. Jorg Blech. Disponible en: http://nogracias.eu/wp-content/uploads/2011/06/invencion_enfermedades_prologo.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)



ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS

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“Las causas están ocultas.

Los efectos son visibles para todos” Ovidio – Poeta Latino (43 – 17 a.C.)

NOCIONES SOBRE RELACIONES DE CAUSALIDAD EN MEDICINA

El término “causalidad” hace alusión a la relación entre dos o más acontecimientos cuya ocurrencia consistente y secuencia de aparición permiten atribuir a uno de ellos la aparición del otro . El estudio de las relaciones de causalidad en medicina ha estado muy influido por los postulados de Koch, basados en la creencia de que para enunciar una relación de causalidad era necesario que la causa propuesta fuera a la vez necesaria y suficiente (relación unicausal y unívoca). Hacia mediados del siglo XIX comienzan a desarrollarse herramientas metodológicas que intentan explicar un fenómeno de salud-enfermedad según su asociación a ciertos factores considerados como sus determinantes. La mayoría de los procesos patológicos encuentran una representación mas apropiada en estos modelos multicausales o de determinación múltiple. En ellos, la idea determinística de causa (donde una causa determina un efecto) ha sido sustituida por otra de orden probabilístico. La presencia de la causa ya no es necesaria ni suficiente para que se presente el efecto; en esta nueva delimitación del concepto, la causa contribuye a aumentar la probabilidad de que éste se produzca (causa contributiva)1, 2, 4. Estos modelos, a lo largo de la historia, han intentado representar la relación entre una causa y un efecto:

Modelo de Koch – Henle (1882): Surge a propósito de la tuberculosis, y es el modelo paradigmático en el estudio de las enfermedades infecciosas. El modelo plantea: o Que el microorganismo debe poderse aislar siempre en los casos de enfermedad (causa

necesaria). o Que el microorganismo debe distribuirse de acuerdo a las lesiones y ellas deben explicar las

manifestaciones de la enfermedad. o Que el microorganismo aislado debe ser una estructura viva y diferente de las que pueden

hallarse en otras enfermedades. o Que la inoculación de este microorganismo a un animal de experimentación debe ser capaz de

reproducir la enfermedad en éste (causa suficiente). Si bien este modelo ha sido la base del estudio de las enfermedades infecciosas durante mucho tiempo, hoy se conoce que la exposición a M. tuberculosis es necesaria para desarrollar la tuberculosis, pero no es suficiente: otros factores que actuando conjuntamente con el bacilo, explican la ocurrencia del efecto (el estado nutricional, las condiciones de vivienda e higiene, el estado inmunológico, etc.). A este modelo de causa necesaria pero no suficiente responden la gran mayoría de las enfermedades infecciosas y no infecciosas (por ejemplo, en la ocurrencia de un accidente automovilístico es necesaria la presencia de uno o más vehículos; sin embargo, otros factores -como las condiciones del ambiente, del camino, el estado del vehículo, la pericia o la capacidad de reacción del conductor, elementos que distraen su atención, la legislación de un país en materia vial, etc.- contribuyen a aumentar o reducir las probabilidades de ocurrencia del accidente.

Modelo de Austin Bradford-Hill (1965): Bradford-Hill planteó un modelo paradigmático en el estudio de enfermedades no infecciosas, que responde a una relación causal no necesaria ni suficiente. El modelo se basa en los siguientes postulados: 1.- Fuerza de asociación: Da una idea de cuántas veces más probable es la ocurrencia del efecto en las personas expuestas al factor de riesgo en comparación a las personas no expuestas. Mientras mayor sea la fuerza de asociación, mayor es la fuerza de la relación causal. 2.- Consistencia: La asociación causa-efecto ha sido demostrada previamente en distintas poblaciones y bajo diferentes circunstancias. 3.- Especificidad: Una causa origina un efecto en particular.




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4.- Secuencia temporal: Obviamente, una causa debe preceder a su efecto. Esta es una condición sin la cual no se puede postular una relación causal. Sin embargo muchas veces es difícil definir con certeza si efectivamente la causa ha precedido al efecto. 5.- Relación dosis-respuesta: La frecuencia de aparición del efecto aumenta con el nivel de exposición. 6.- Plausibilidad biológica: El nivel del conocimiento debe explicar de forma lógica la relación causal. No obstante, el estado actual del conocimiento puede ser insuficiente para explicar nuestras observaciones, o no existir. 7.- Evidencia experimental: Es un criterio de alta validez, pero rara vez disponible en seres humanos. 8.- Reversibilidad: Si se retira el factor de riesgo, cabe esperar que desaparezca o al menos disminuya el efecto a la salud1, 2, 4.

En base a esto, podemos distinguir: Tipos de causa:

1. Causa suficiente: Si el factor (causa) está presente, el efecto (enfermedad) siempre ocurre. 2. Causa necesaria: Si el factor (causa) no está presente, el efecto (enfermedad) no puede ocurrir. 3. Factor de riesgo: Su presencia aumenta la probabilidad de que el efecto (enfermedad) ocurra.

Tipos de relaciones causales:

1. Asociación causal directa: El factor ejerce su efecto en ausencia de otros factores o variables intermediarias. En estos casos se habla de causa necesaria y suficiente. Es muy rara en procesos biológicos. 2. Asociación causal indirecta: El factor ejerce su efecto a través de factores o variables intermediarias. 3. Necesaria y no suficiente: Cada factor es necesario pero no suficiente para producir la enfermedad. Por ejemplo virus de papiloma humano y cáncer de cuello uterino, bacilo de Koch y tuberculosis. 4. No necesaria y suficiente: El factor puede producir la enfermedad por sí solo, pero también pueden hacerlo otros factores que actúan asimismo solos. Por ejemplo la leucemia puede ser producida por exposición a radiaciones y al benceno. 5. No necesaria y no suficiente: Ningún factor por sí solo es necesario ni suficiente. A este tipo de relación responden la mayoría de las enfermedades crónicas, como la diabetes o la hipertensión. 6. Relación o asociación no causal: Si bien puede existir una asociación estadística entre la presunta causa y el efecto, no existe relación de causalidad, ya sea porque la secuencia temporal es incorrecta o porque otro factor que actúa como factor de confusión es el responsable de la aparición del efecto.

Supongamos que un grupo de

investigadores intentara conocer la relación existente entre la temperatura global media en °C y el número de piratas que surcan los mares del mundo desde el año 1820 hasta el año 2000. Los resultados de tal investigación se representan en el gráfico 1. En él existe una correlación negativa entre el número de piratas y la temperatura global (a menos piratas, más temperatura), sin embargo, no es posible concluir a partir de este hecho que los piratas tengan algún efecto refrigerante sobre el planeta ni tampoco que se estén extinguiendo debido al calentamiento global!

Asociación estadística versus asociación causal: La dependencia estadística que existe entre dos o más factores, donde la presencia de uno aumenta (o disminuye) a medida que varía el otro, no implica causalidad. Además de la asociación estadística (que cuantifica la constancia de la relación), para que ésta se pueda considerar como causal son necesarias otras características: La temporalidad –la presunta causa precede al efecto en el tiempo- y la dirección –la relación va de causa a efecto, no al revés- 1.

Gráfico 1. Temperatura global vs. número de piratas.




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En terapéutica para considerar que una intervención es eficaz (es decir, ha contribuido a modificar favorablemente el estado de salud inicial) debe haber precedido al efecto, y en algunos casos (cuando no son de esperar efectos irreversibles) la modificación o eliminación de la intervención debe modificar consecuentemente la magnitud o la naturaleza del efecto. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual, a menudo no es posible aislar una sola variable, de manera que en biología la causa contributiva es identificada como un valor promedio, que no es necesariamente observable en todos los individuos, y a veces ni tan sólo en la mayoría. Así, no todos los pacientes tratados con un fármaco probadamente eficaz para cierta enfermedad responderán favorablemente a su administración .

En este capítulo abordaremos el estudio de distintas estrategias metodológicas en epidemiología que intentan conocer las relaciones entre diferentes factores que actuando solos o en conjunto, contribuyen a modificar los fenómenos de salud-enfermedad. El problema de investigación

Cualquier investigación surge de la necesidad de responder a ciertos interrogantes en un área temática determinada. Así se gesta el problema de investigación que se intentará resolver a través de un proceso sistemático denominado método científico, es decir, la estrategia seguida para generar conocimiento científico por medio de una serie de procedimientos mentales y empíricos, articulados a través de una secuencia ordenada de actividades sucesivas e interrelacionadas.

De la secuencia necesidad problema motivación para resolverlo, se gestan los proyectos de investigación.

El método científico se puede resumir en el siguiente gráfico:

Grafico 2. El método científico.

El proceso de investigación inicia con un problema derivado de la observación de un fenómeno, tras lo cual se plantea una hipótesis que deberá ser confirmada o rechazada a través de cierta estrategia. Del carácter de esta hipótesis depende esa estrategia a seguir, y por eso nos detendremos en ella 3.

De las hipótesis, las variables y las relaciones que se establecen entre ellas

SE CONFIRMA LA HIPOTESIS

TEORIA

DIVULGACION

PRUEBA

SE RECHAZA LA HIPOTESIS

PROBLEMA DE INVESTIGACION

HIPOTESIS OBSERVACION

La variabilidad intra e interindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de una intervención médica desde una perspectiva de grupo, y no individual5.




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Las hipótesis son soluciones probables al problema planteado, que se expresan como conjeturas o suposiciones planteadas para tratar de explicar hechos, situaciones o circunstancias que durante el proceso de investigación se buscará corroborar o refutar.

El enunciado de la hipótesis debe: ▪ Servir para explicar y predecir hechos y/o fenómenos. ▪ Apoyarse en un sistema de conocimientos organizado (aunque es una conjetura, una

hipótesis no es arbitraria sino que se fundamenta en conocimientos preexistentes). ▪ Establecer una relación entre dos o más variables. ▪ Ser pasible de verificación.

Una hipótesis se expresa como un enunciado afirmativo que generalmente relaciona, a través de

términos de unión, al menos dos elementos (variables) entre si, y con las unidades de observación. Las unidades de observación (objetos de estudio) son los sujetos sobre los cuales versa la investigación (personas, grupos de personas, objetos, hechos, fenómenos, etc.). Las variables son los atributos que se estudiarán en las unidades de observación. Los términos de unión determinan el tipo de hipótesis.

Antes de continuar, definiremos brevemente el concepto de “variable” y su clasificación. Variables: son atributos o características de las personas, objetos o fenómenos, que pueden medirse

cuali o cuantitativamente y que tienen la propiedad de asumir valores alternativos, mutuamente excluyentes, entre los distintos objetos de estudio o incluso en un mismo objeto de estudio en distintas mediciones (es decir, tienen la propiedad de variar; si no fuera así serían constantes).

Según su naturaleza pueden ser:

Cualitativas o Categóricas: Se identifican porque sus elementos de variación no son numéricos, sino cualidades que se agrupan en categorías. El sexo, la raza, el nivel socioeconómico son ejemplos de variables categóricas. A su vez pueden ser:

1. Nominales: Sus categorías no adoptan ningún tipo de jerarquía u ordenamiento. Por ejemplo la raza, el sexo, la nacionalidad, etc.

2. Ordinales: En éstas subyace alguna jerarquía entre las categorías. Por ejemplo para la variable “nivel socioeconómico” las categorías pueden ser clase baja, media y alta, para la variable “grado de instrucción alcanzado” pueden ser analfabeto, primario, secundario, terciario y universitario, etc.

Cuantitativas o Numéricas: Los elementos de variación tienen carácter numérico y se expresan en forma de valores de diferente grado o magnitud, distribuidos a lo largo de una escala. El número de partos realizados en una institución, la talla o la cifra de glucemia capilar son ejemplos de variables numéricas. Se clasifican en:

1. Discretas: Surgen por conteo y por tanto adoptan valores enteros. Ejemplos de ellas son el número de hijos por familia, la cantidad de fallecimientos en una ciudad en un año determinado o la cantidad de casos de dengue en un período. Una familia puede estar integrada por 2 o 3 hijos, pero no puede estar integrada por 2,7 hijos.

2. Continuas: Surgen de mediciones efectuadas sobre las unidades de observación y pueden adoptar infinitos valores dentro de un rango dado. Ejemplos de este tipo de variables son el peso, la talla, la trigliceridemia, el ingreso familiar, las temperaturas medias estacionales en una región, la cantidad de lluvia caída en cierto lugar, etc. La cantidad de valores que existen entre 2 valores cualquiera es infinita: entre 1.71 metros y 1.72 existen 1.711, 1.712, 1.713, 1.714… entre 1.712 y 1.713 existen 1.7121, 1.7122… bueno, infinita cantidad de números.

Con un criterio de máxima generalización, todas las cosas y realidades del mundo pueden ser aceptadas

como variables categóricas con dos categorías posibles (variables dicotómicas), es decir la presencia o ausencia del atributo en cuestión (hipertenso-no hipertenso, rico-pobre, empleado-desempleado, etc.) 3.




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La relación que pueden establecer dos o más variables entre sí determina el tipo de hipótesis que se plantea el investigador ante un problema de investigación y el tipo de estudio clínico epidemiológico que más probablemente le permita llegar a resolverlo.

De acuerdo al tipo de relación que establecen entre sí, las variables pueden ser:

Independientes: Explican, condicionan o determinan la variación de otras (dependientes) en la relación. Dependientes: Son las variables cuya variación en una relación es explicada por, o se da en función de otra (independiente).

En una relación de causalidad (o asimétrica) una variable sólo puede ser independiente y la otra sólo

dependiente3. Por ejemplo: “El humo del cigarrillo (variable independiente) contribuye a aumentar las probabilidades de padecer cáncer de pulmón (variable dependiente)”. Es obvio que la situación inversa no es posible.

No obstante, una variable independiente en una relación puede ser dependiente en otra. Por ejemplo: Si

suponemos que la alimentación que se recibe en la infancia (A), determina o influencia el nivel de inteligencia posterior de la persona (B), expresaremos esta relación diciendo que las variaciones de B dependen, en cierta medida, de lo que ocurra con A. Llamaremos entonces independiente a la variable A y dependiente a la variable B, pues sus valores dependen de los que asuma A.

La variable A es independiente en la relación establecida, pero podría resultar dependiente si

estudiáramos otro problema. Por ejemplo, la variable “nivel socioeconómico” tiene una relación evidente con la calidad de alimentación que se recibe. Si llamamos C a esta nueva variable obtendremos:

Ahora A juega el papel de variable dependiente y C asume el de variable independiente. Es posible

entonces agrupar las dos relaciones planteadas en un solo esquema, que muestre el modo en que se entrelazan las tres variables. La variable A resulta ahora dependiente de C, pero independiente con respecto a B.

A C

A B

Una variable no es en sí misma independiente ni dependiente, esta denominación deriva de su posición en la relación.

HUMO DEL CIGARRILLO

CANCER DE PULMON




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Corresponde aquí definir otro tipo de variables que, si bien no forman parte de la relación causal, sí

producen efectos en la variable dependiente. Son las variables intervinientes (o factores de confusión), variables que están vinculadas a las variables independientes y dependientes, y que pueden alterar la relación entre ellas, produciendo modificaciones sobre la variable dependiente en el mismo sentido que la variable independiente. Por ejemplo: En un estudio epidemiológico se concluyó que la ingesta de café producía cáncer de pulmón. Sin embargo, no se tuvo en cuenta que quienes ingerían café en exceso eran además grandes fumadores, por lo cual la variable “ingesta de café” era sólo una variable interviniente en la relación entre la variable independiente (consumo de cigarrillos) y la dependiente (cáncer de pulmón) 4, 5.

En este ejemplo, la flecha sólida de color oscuro representa una relación causal (asimétrica) entre el consumo de cigarrillos y el cáncer de pulmón, la flecha blanca de línea continua representa una relación simétrica (no causal, ver abajo), y la flecha blanca de línea punteada representa una falsa relación causal en la que el consumo de café se comporta como factor de confusión.

Finalmente, existen ocasiones en que dos variables establecen una relación recíproca o simétrica entre

ellas, modificándose mutuamente, por lo tanto no se puede hablar de relación de causalidad. Por ejemplo: A mayor dolor mayor contractura muscular. A mayor contractura muscular mayor dolor3.

Según su carácter, las hipótesis pueden ser:

Descriptivas: Postulan ciertas uniformidades dadas en hechos o fenómenos que se presentan en las unidades de observación. Son afirmaciones que se postulan a comprobación, pero no son explicaciones de esos hechos o fenómenos. En el enunciado de la hipótesis descriptiva pueden existir una o más variables, pero no se establece ningún tipo de relación entre ellas, por lo tanto no existen variables dependientes ni independientes. Por ejemplo: “La prevalencia de cáncer de ovario en la población de mujeres de 35 a 75 años en la ciudad de Córdoba durante el año 2010 es del 2%”, lo cual se debería

DOLOR CONTRACTURA

MUSCULAR

Una relación asimétrica entre dos variables implica que una es causa de la otra, ya que existe una variable independiente que determina un cambio o variación en otra dependiente.

C A B

CONSUMO DE CIGARRILLOS

CANCER DE PULMON

CONSUMO DE CAFE




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someter a verificación a través de un estudio descriptivo como son los estudios de prevalencia (generalmente este tipo de hipótesis no se explicitan). Correlacionales o de asociación: Expresan que un cambio o alteración en una o mas variables se acompaña de un cambio correlativo en el mismo sentido o sentido contrario de la/s otra/s. En estas hipótesis no se precisa cuál de las variables determina la dirección del cambio, por lo tanto, las variables establecen una relación simétrica entre ellas. Es el caso del ejemplo que estudiamos anteriormente, en el que las personas que más cantidad de café consumen, también son quienes fuman más, pero no se puede afirmar que el consumo de café sea causa del consumo de cigarrillo, ni viceversa. Este es un ejemplo de una asociación estadística no causal. Explicativas: Señalan que el comportamiento de una variable independiente determina la variación de otra variable dependiente, existiendo por lo tanto una secuencia de hechos o fenómenos de los cuales la variable independiente (causa) debe ocurrir antes que la variable dependiente (efecto). Es decir, las variables establecen una relación asimétrica (causal) entre ellas 3.

TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO-EPIDEMIOLÓGICOS Existen muchos criterios de clasificación.

1. De acuerdo al grado de intervención por parte del investigador: Observacionales: Son aquellos estudios en los que el investigador no manipula la exposición a cierto factor (intervención), sino que se limita a “observar” la realidad. Experimentales: En estos estudios el investigador manipula la exposición a cierto factor y posteriormente registra los resultados.

2. Según la perspectiva temporal (entendida no en términos de tiempo calendario sino en función de

las relaciones en el tiempo que establecen las estrategias con que se examinan las variables). Estudios transversales: Son aquellos estudios descriptivos que abordan el estudio de una o más variables tal como se presentan en un momento determinado. En ellos el tiempo calendario es sólo un instrumento que permite la recolección de la información (de hecho, su duración es muy variable, desde horas hasta años). Ejemplos de éstos son los estudios de prevalencia, los estudios de utilización de medicamentos, etc. Estudios longitudinales: Estos diseños se interesan por los cambios en las unidades de observación a lo largo del tiempo (eso los diferencia de los transversales). Ejemplos de este tipo de estudios son los estudios de crecimiento y desarrollo de cierta población de niños, los estudios de cohortes, los de casos y controles y los ensayos clínicos.

A veces no resulta sencillo comprender esta diferencia y el por qué la temporalidad no tiene que ver con el tiempo calendario. Va un ejemplo que (creemos) puede hacer un poco más fácil la tarea: Los estudios transversales pueden compararse a una fotografía en el sentido de que registran un evento o serie de eventos que ocurren simultáneamente en un período de tiempo determinado. La “fotografía” de la izquierda nos permite afirmar que en el instante en que el diafragma de la cámara fotográfica permaneció abierto había dos personas conversando. Sin embargo no podremos saber quien llegó primero al cuadro, quien se fue último, o si permanecieron

sonrientes durante todo el tiempo en que estuvieron charlando. Los estudios longitudinales superan esa limitación porque permiten registrar los cambios que suceden en las unidades de observación durante un período de tiempo. En este sentido son comparables a una filmación, y ahora entonces sí podremos saber quien llegó primero al cuadro (o, en términos epidemiológicos, que ocurrió primero, la presunta causa o el efecto).

3. De acuerdo al objetivo del estudio y por lo tanto a la hipótesis que les da origen: Estudios descriptivos: Son aquellos que describen aspectos de la realidad. Estos estudios se realizan

sobre una o mas variables que son analizadas independientemente, esto es, no buscan relaciones entre ellas. Los estudios de incidencia o prevalencia de alguna enfermedad o de algún factor de riesgo, los estudios de utilización de medicamentos, los estudios de casos y series de casos, el estudio de las características




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demográficas de cierta población, el estudio del comportamiento de ciertos grupos de personas, etc. son ejemplos de estudios descriptivos. De acuerdo a la secuencia temporal, pueden (y suelen) ser transversales si registran la/s variable/s en estudio como se presentan en el momento de la investigación (como es el caso de los estudios de prevalencia). En cambio, si estudian la evolución de una o más variables, registrándolas a lo largo del tiempo y relacionándolas con él, serán estudios descriptivos longitudinales (como los estudios de crecimiento y desarrollo de un colectivo de niños a lo largo de un tiempo determinado).

Estudios correlacionales: Estos estudios buscan descubrir relaciones simétricas entre dos o más variables. Este diseño pone en evidencia la magnitud en que los cambios en una variable corresponden a cambios en otro u otros factores. No permiten estudiar relaciones causales. Por ejemplo, un estudio que relacione el peso de los individuos (variable 1) y las cifras de tensión arterial (variable 2), o el consumo de café (variable 1) y el consumo de cigarrillos (variable 2) plantearía una relación como la que sigue:

Estudios explicativos o analíticos: La noción de explicación esta ligada, en el estudio de los procesos de salud-enfermedad, a la noción de causa o relaciones causales. Por esto, los estudios explicativos buscan desentrañar la dirección de una relación entre variables, o los factores determinantes de un hecho o fenómeno . Son diseños que se elaboran con el propósito de investigar posibles relaciones causa-efecto, en los que se espera que la acción de una variable independiente produzca ciertos cambios en la variable dependiente según lo previsto en la hipótesis correspondiente 3.

CARÁCTER DE LAS HIPOTESIS MODALIDAD DE INTERVENCION

OBSERVACIONALES EXPERIMENTALES

DESCRIPTIVAS *Transversal simple *Longitudinal simple

*Casos y series de casos

CORRELACIONALES *Correlacional simple

EXPLICATIVAS *Estudio de cohortes *Estudio de casos y controles

*Ensayo clínico controlado aleatorizado

Tabla 1. Clasificación de los estudios epidemiológicos. Estudios explicativos: ¿Que diferencia a los estudios observacionales de los experimentales?

En un estudio experimental o ensayo clínico controlado, los sujetos de investigación son distribuidos al azar en dos grupos: uno de ellos recibe la intervención en estudio (un medicamento, por ej.) mientras que el

Los estudios descriptivos o correlacionales pueden ser longitudinales o transversales. Los estudios explicativos sólo pueden ser longitudinales, ya que el estudio de la causalidad requiere la certeza de que la causa precede al efecto.




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otro (control) no lo recibe o es expuesto a una intervención diferente (un medicamento distinto, un placebo, etc.). Esta distribución al azar propia del ensayo clínico permite que los grupos formados sean idénticos en todas sus características salvo en la intervención que recibe cada uno. Así, cualquier diferencia en el resultado del ensayo que se registre entre los grupos podrá ser atribuida a las diferentes modalidades de tratamiento.

Sin embargo, no siempre es factible, por razones éticas y operativas, realizar un ensayo clínico para

demostrar una relación de causalidad en seres humanos. Supongamos que quisiéramos demostrar una relación causal entre la exposición a cierta radiación ionizante y la aparición de cáncer genital. Para ello deberíamos seleccionar una muestra de individuos sin cáncer genital y asignarlos al azar a uno de dos grupos, a uno exponerlo a la radiación en estudio durante cierto tiempo y al otro no. Luego restaría seguir a los grupos en el tiempo y medir la incidencia de cáncer genital en el grupo expuesto y en el grupo no expuesto. Si esta incidencia es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto a la radiación, y ambos grupos fueron inicialmente iguales entre sí en todas sus características excepto en la exposición a la radiación ionizante, podemos afirmar con cierto grado de confianza que tal radiación es la causa de la mayor incidencia de cáncer en el grupo expuesto. Sería entonces relativamente fácil probar la relación causal que nos propusimos. Sin embargo, exponer a un grupo de personas a una radiación ionizante con el propósito de investigar únala ocurrencia de una enfermedad oncológica es una práctica éticamente reprochable.

Frente a estas dificultades existen abordajes que, si bien no tienen la validez que tienen los ensayos

clínicos, permiten subsanar este inconveniente a la hora de estudiar relaciones de causalidad. Este abordaje son los estudios observacionales.

La diferencia fundamental entre un estudio experimental y uno observacional radica en que en el

primero el investigador controla, mediante la asignación al azar, la distribución de los participantes entre los grupos (con lo que se logran grupos comparables) mientras que en el enfoque observacional el investigador se limita a “observar” una realidad que existiría aún si el estudio no se llevara a cabo. Debido a que en los estudios observacionales la asignación de los individuos a los grupos no se realiza aleatoriamente no se puede asegurar que otros factores distintos de la exposición no difieran entre uno y otro grupo.

Vamos a intentar ejemplificar esto: Supongamos que intentamos estudiar la relación que establecen las dos variables de interés (en este

caso la variable independiente es la exposición a una radiación ionizante y la dependiente la aparición de cáncer genital). En este caso podemos elegir entre dos caminos: a partir de la supuesta causa buscar el efecto o recorrer el camino inverso. Veamos:

En el primer caso reclutamos una “n” cantidad de personas sin cáncer genital que hayan estado expuestas por algún motivo (laboral, accidental, etc.) a la radiación ionizante y otro número similar de personas (también sin cáncer genital) que no hayan estado expuestas.

Luego de un período de seguimiento de estas dos “cohortes” (una cohorte es un grupo de unidades de observación con alguna característica común) de personas durante un tiempo (habitualmente prolongado) registramos la incidencia de cáncer genital en ambos grupos. Si la incidencia de cáncer es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto, podremos inferir una relación causal entre ambas variables, aunque el grado de confianza que tendremos en ella es menor que si hubiéramos realizado un ensayo clínico. ¿Por qué? Pues porque no podríamos asegurar que al inicio del estudio los grupos hayan

En el enfoque observacional la exposición existe a pesar de la realización del estudio. En el enfoque experimental la exposición existe debido a la realización del estudio.

El ensayo clínico es el “gold standard” para establecer relaciones de causalidad y es indispensable para demostrar la eficacia terapéutica de un medicamento.




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sido iguales en todas sus características excepto la exposición, ya que la asignación a uno u otro grupo se hizo en función de ésta, y no al azar. Este tipo de diseño se denomina “Estudio de Cohortes”.

En el caso de recorrer el camino inverso, seleccionamos una “n” cantidad de personas con cáncer genital (casos) y otro número similar de personas sin cáncer genital (controles). Posteriormente deberíamos averiguar cuántas personas han estado expuestas en el pasado a la radiación ionizante en uno y otro grupo. El grado confianza que podamos tener en sus resultados (su validez) dependerá de que seamos capaces de recabar esta información lo mas fielmente posible, ya que muchas veces la exposición ocurrió muchos años antes y los sujetos pueden no recordar haber estado expuestos. Esto se denomina “sesgo de memoria o de recuerdo” y es uno de los puntos débiles de los diseños retrospectivos. Si en el grupo de personas con cáncer genital hay una mayor proporción de sujetos que alguna vez estuvieron expuestos a la radiación ionizante que en el grupo control, podríamos hablar -con ciertos recaudos- de una relación causal. Este diseño comparte con los estudios de cohortes el llamado “sesgo de selección”, es decir, no podremos asegurar que los grupos formados al inicio del estudio hayan sido iguales en todas sus características (excepto, obviamente, en el hecho de tener o no cáncer), ya que los sujetos se asignaron a uno u otro grupo en función de la presencia o ausencia de la enfermedad y no al azar. Además, como es un estudio retrospectivo (a partir del efecto busca la causa) no siempre se puede estar seguro que la exposición ocurrió antes que la enfermedad, por lo que su validez es menor que la de los estudios de cohortes o los ensayos clínicos (prospectivos). Este diseño se denomina “Estudio de Casos y Controles”.

En conclusión:

1. Los diseños explicativos permiten poner en evidencia relaciones asimétricas entre una variable independiente que explica o determina la variación de una variable dependiente. 2. El método epidemiológico de mayor validez para estudiar relaciones de causalidad es el ensayo clínico controlado, sin embargo muchas veces su realización no es factible por razones éticas. 3. Los diseños observacionales son herramientas que permiten estudiar relaciones de causalidad en los casos en que un ensayo clínico no se puede realizar. 4. La validez del estudio de cohortes es mayor que la de los estudios de casos y controles, pero requieren más tiempo y recursos para llevarlos a cabo.

Luego de haber introducido el tema con un ejemplo abordaremos cada uno de estos estudios de manera

conceptual.

Queremos enfatizar una diferencia –sutil, pero muy importante- entre los estudios experimentales y los observacionales: En un ensayo clínico –experimental- los individuos son asignados aleatoriamente a uno de dos grupos y son expuestos a cierta intervención a la que no hubieran estado expuestos si no participaban del estudio. Es decir, se expone activamente a los sujetos de investigación al factor de exposición en estudio. En el caso del estudio de cohortes –observacional- los sujetos se seleccionan en función de haber estado expuestos o no a cierto factor en estudio. Es decir, los individuos que recibieron la radiación la habrían recibido aunque el estudio no se llevara a cabo porque fueron expuestos en circunstancias externas al estudio (por eso la denominación de “observacional”, el investigador observa algo que ocurre aún sin su intervención).




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Los estudios de cohortes

El principio sobre el cual se fundamentan estos estudios es relativamente sencillo: la frecuencia de ocurrencia de cierto efecto (en general, una enfermedad) es mayor en el grupo de individuos expuestos al supuesto factor causal que en el grupo no expuesto; a partir de este hecho se infiere la relación causal. Para ello se selecciona una muestra de sujetos que no hayan manifestado el resultado clínico en estudio, con la condición de que sean susceptibles de manifestarlo (por ej. si se estudian factores de riesgo para cáncer de endometrio, todos los individuos de la cohorte deben tener un útero intacto) y se los clasifica en dos grupos, uno expuesto al presunto factor de riesgo en estudio (puede ser un medicamento, un tóxico, o cualquier otra sustancia o circunstancia que se considere que modifica el riesgo de padecer una enfermedad) y otro no expuesto a este factor. Estas cohortes son seguidas durante un tiempo y se registra la incidencia de una (o más) patología en uno y otro.

El sentido de incorporar un grupo control es el de proveer una estimación del efecto que se espera que ocurra en los expuestos si no hubiera asociación entre exposición y daño, ya que éste tipo de estudios permiten determinar tasas de incidencias, tanto en la cohorte de expuestos como en la de no expuestos. Gráfico 3. Representación esquemática de los estudios de cohortes. La muestra en los estudios de cohorte se construye a partir de la exposición a un determinado factor.

La cohorte expuesta se selecciona teniendo en cuenta la exposición común de un subgrupo de población

a uno o más factores de riesgo. La cohorte no expuesta (grupo control) debe ser comparable a la cohorte expuesta respecto a las variables pronósticas de la enfermedad, a excepción del factor de riesgo que se estudia. Esta circunstancia es, como dijimos, diferente a la que ocurre en un ensayo clínico, en el cual la distribución de los participantes a cada grupo es controlada por el investigador mediante el procedimiento de asignación aleatoria; y es por esto que siempre está latente en un estudio de cohortes la posibilidad de que los grupos no sean comparables entre sí, lo que puede generar un sesgo de selección y disminuye su validez en comparación a los ensayos clínicos controlados.

Otro punto débil de este diseño, y que también comparte con los ensayos clínicos, son las posibles pérdidas de seguimiento de pacientes de ambos grupos durante el tiempo que dura el estudio. Idealmente se debería procurar que el seguimiento de ambos grupos en el tiempo sea completo de modo de no perder casos, que pueden resultar diferentes respecto al resultado en relación con los que continúan bajo investigación, lo que incorpora la posibilidad de generar grupos no comparables y por lo tanto sesgos a la hora de interpretar los resultados3, 6.

Ventajas de este diseño: 1. Permite establecer una correcta secuencia temporal y por tanto se minimizan los errores de medición (partir de la exposición para llegar a la enfermedad equivale a seguir la secuencia natural de los hechos). Es por esto que la asociación entre la exposición y el fenómeno a explicar está menos expuesta a distorsión en los diseños prospectivos que en los estudios de casos y controles, ya que no dependen del recuerdo ni de la declaración del investigado. 2. Se pueden estudiar varios efectos a partir de una sola exposición. 3. Permiten el cálculo directo de las tasas de incidencia en el grupo expuesto y no expuesto.

ANALISIS DE RESULTADOS

SEGUIMIENTO COHORTES MUESTRA

Si la incidencia en EXP es mayor que en NO EXP, se puede inferir una relación

causal.

EXPOSICION DAÑO

POBLACION

EXP

NO EXP




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Desventajas: 1. No son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. 2. Suelen ser de larga duración. 3. Requieren un número elevado de participantes. 4. Posibilidad de pérdidas de seguimiento. 5. Elevado costo3, 6.

Los estudios de casos y controles

En este tipo de diseños, la información se recoge cuando la causa potencial ya ha actuado y el efecto ya se ha producido. El estudio de casos y controles consiste en la comparación de uno o más grupos de estudio (casos), constituidos por la población que ha sufrido un daño, y uno o más grupos controles de la misma población, que no lo han sufrido. En todos ellos se analiza la frecuencia de exposición en el pasado a los eventuales factores causales (o factores de riesgo). La idea que subyace a esta estrategia metodológica supone que los factores de exposición bajo investigación han estado presentes en el pasado con mayor frecuencia en quienes sufrieron el daño que en quienes no lo sufrieron. Estos estudios se diferencian de los estudios de cohortes mencionados anteriormente en que en éstos los grupos se construyen a partir del daño y no de la exposición.

Por la relación en el tiempo entre las variables dependiente e independiente, éstos son estudios longitudinales retrospectivos. Gráfico 4. Representación esquemática de los estudios de casos y controles.

Por la naturaleza retrospectiva de este diseño la medición o registro de la información necesaria para valorar la exposición puede resultar dificultosa e introducir sesgos.

Ventajas:

1. Son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. 2. Permiten estudiar enfermedades con largos periodos de latencia (por ejemplo, cáncer). 3. Pueden evaluar múltiples factores de riesgo para una misma enfermedad.

Desventajas:

1. Es fácil que se introduzcan sesgos tanto en la selección de los grupos como en la recolección de la información.

2. En ocasiones es difícil establecer con seguridad la secuencia temporal entre la exposición y la enfermedad.

3. No son un buen diseño para estudiar más de una enfermedad simultáneamente. 4. No permiten calcular la incidencia o prevalencia de la enfermedad porque la asignación de

los sujetos a los grupos se realiza en función de la presencia o ausencia de la enfermedad. Así, si se decide incluir sujetos en una relación 1 caso:1 control, la prevalencia de la enfermedad sería de 50%, lo cual no es (habitualmente) cierto3, 6.

ANALISIS DE RESULTADOS

TIEMPO RELOJ

RELACION CAUSAL

MUESTRA POBLACION

CASOS

CONTROLES

Si la presencia de la exposición es mayor entre

los CASOS que entre los CONTROLES, se puede sospechar una relación

causal.

DAÑO EXPOSICION




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La tabla de contingencia o tabla de 2x2

Ya sea que se trate de un ensayo clínico, un estudio de cohortes o un estudio de casos y controles, los resultados finalmente obtenidos se dispondrán en una tabla con cuatro casillas centrales: la del número de expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión (A), la del número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión (B), la del número de no expuestos que presenta el acontecimiento (C) y la del número de no expuestos que no presenta el acontecimiento (D).

ENFERMOS NO ENFERMOS

EXPUESTOS A B

NO EXPUESTOS C D

Tabla 2. Tabla de contingencia o tabla de 2x2.

En epidemiologia, la cuantificación de la frecuencia de una enfermedad es la base para la comparación de poblaciones. Si se mide la incidencia de cáncer de pulmón en una población expuesta al humo del cigarrillo y se compara con la incidencia de cáncer de pulmón en una población no expuesta, es posible determinar si la exposición al humo del cigarrillo constituye un factor de riesgo para padecerlo. El objetivo es determinar si existe un aumento o una reducción del riesgo del evento entre las poblaciones a comparar (expuestas y no expuestas al factor en estudio). Las “medidas de asociación o efecto” permiten cuantificar el aumento o disminución del riesgo de padecer una enfermedad por estar expuesto a este factor (de riesgo si aumenta el riesgo, o protector si lo disminuye).

El término “riesgo” hace referencia a la probabilidad de algún resultado adverso. En epidemiología

constituye una medida de la probabilidad de que los individuos expuestos a ciertos factores desarrollen posteriormente una enfermedad determinada. Un factor de riesgo es entonces cualquier circunstancia que aumenta el riesgo de sufrir alguna enfermedad o acontecimiento adverso. Es importante destacar que el riesgo es una probabilidad y no una certeza, por lo tanto no todos los individuos que estén expuestos al factor de riesgo desarrollarán la enfermedad ni tampoco todos los individuos que no estén expuestos no la desarrollarán (lo mismo se puede decir de la respuesta a cualquier terapia médica).

Estudiaremos algunas medidas de asociación o efecto: RIESGO ABSOLUTO (RA): La incidencia de una enfermedad en una población es su riesgo absoluto.

Éste permite cuantificar la magnitud del riesgo –la probabilidad- de sufrir una enfermedad en un grupo de personas expuestas a cierto factor de riesgo. Por ejemplo, el riesgo absoluto de morir un año después de un infarto agudo de miocardio es la tasa de mortalidad calculada en un grupo de pacientes que han sufrido un infarto, alrededor del 8% (8 de cada 100 pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio habrán muerto al cabo de un año).

Como este valor no compara el riesgo de la población expuesta al factor de riesgo con el de la no expuesta, no indica si hay asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad (en este caso el factor de riesgo es el infarto y la “enfermedad” es la muerte al cabo de un año).

¿Cómo calcular el RA? Veamos la tabla 2x2: El cálculo del RA en el grupo de los individuos expuestos (RAexp) es A/A+B (los individuos expuestos con la enfermedad sobre todos los expuestos). En el grupo de los no expuestos (RAno exp) es C/C+D (los no expuestos con la enfermedad sobre todos los no expuestos).

RIESGO RELATIVO (RR): Para determinar si existe asociación entre un factor de riesgo y una

enfermedad, es decir, si hay un aumento del riesgo en el grupo expuesto, debemos comparar el riesgo absoluto del grupo expuesto con el riesgo absoluto del grupo no expuesto. Esto se realiza mediante el cociente RAexp/RAno exp.

Entonces:

RIESGO RELATIVO = Incidencia expuestos = A/A+B Incidencia no expuestos C/C+D




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Por ejemplo: En un estudio de cohortes se han seguido a sujetos expuestos a una dieta con alto contenido de grasas y a sujetos expuestos a una dieta baja en grasas y se midieron las tasas de incidencia de enfermedad coronaria en ambos grupos a los 10 años.

ENFERMEDAD CORONARIA NO ENFERMEDAD CORONARIA TOTAL DIETA GRASA 40 160 200 DIETA NO GRASA 20 180 200

TOTAL 60 340 400 Tabla 3. Tabla de 2x2 aplicada a un estudio de cohortes ficticio.

Riesgo absoluto de enfermedad coronaria en el grupo expuesto a dieta grasa = A/A+B = 40/200 = 0,2 X 100 = 20% Riesgo absoluto de enfermedad coronaria en el grupo no expuesto a dieta baja en grasa = C/C+D = 20/200 = 0,1 X 100 = 10% Riesgo relativo = RA expuestos/RA no expuestos = 0,2/0,1 = 2 Esto significa que el grupo expuesto a una dieta rica en grasas tiene el doble de riesgo de enfermedad

coronaria que el grupo no expuesto, o lo que es lo mismo, el grupo expuesto tuvo un 100% más de enfermedad coronaria que el grupo no expuesto.

Ahora supongamos que los riesgos absolutos de ambos grupos hubieran sido iguales, por ejemplo, del 20%. En este caso el RR sería igual a 1 ya que 0,2/0,2=1. Un RR igual a 1 significa que no hay asociación causal entre el factor de riesgo y la enfermedad, es decir que la exposición no aumenta ni disminuye el riesgo de padecer la enfermedad.

Cuando el RR es mayor que 1 debemos interpretar que el grupo expuesto tiene un riesgo absoluto mayor que el grupo no expuesto, y por tanto, la exposición aumenta el riesgo de padecer la enfermedad (la exposición es entonces un “factor de riesgo”), como en el caso del ejemplo.

Cuando el RR toma un valor inferior a 1 (siempre mayor o igual que cero, ya que un cociente no puede tomar valores negativos), implica que el grupo expuesto tuvo un riesgo absoluto menor que el grupo no expuesto, y por tanto la exposición disminuye el riesgo de padecer la enfermedad (es un “factor de protección”).

El riesgo relativo, entonces, le da magnitud a una probable asociación causal entre cierta exposición y una enfermedad. Mientras más grande sea este valor más seguros podemos estar de esta relación (recordemos el modelo de Bradford Hill), ya que no es lo mismo afirmar que el RR de padecer cáncer de pulmón debido al tabaquismo es de 1,35 (lo cual implicaría un 35% de aumento de riesgo por sobre los no expuestos) que un RR de 3,5 (lo cual implica un 250% de exceso de riesgo).

En resumen • Para calcular el RR primero se debe calcular la incidencia o riesgo absoluto de la enfermedad en el

grupo expuesto y en el no expuesto. • Luego se calcula el cociente “incidencia en expuestos/incidencia no expuestos”. Si:

- RR = 1. El riesgo en expuestos es igual al de los no expuestos. No hay asociación entre exposición y enfermedad.

- RR < 1. El riesgo en expuestos es menor que el de los no expuestos. La exposición protege frente a la enfermedad.

- RR > 1. El riesgo en expuestos es mayor que el de los no expuestos. La exposición aumenta el riesgo de padecer la enfermedad7, 8.

En los estudios de casos y controles, dado que los grupos se generan a partir de la enfermedad, no es

posible calcular tasas de incidencia y por lo tanto tampoco es posible calcular el riesgo relativo. En este tipo de estudios se utiliza una medida conocida como ODDS RATIO y que tiene una interpretación similar a la del




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riesgo relativo, es decir si la OR es > a 1 la exposición aumenta el riesgo, si es < a 1, la exposición confiere protección frente a la enfermedad y si es = a 1 no hay asociación causal entre las variables 7, 8.

El cálculo de la OR a partir de los datos de la tabla de contingencia es el siguiente:

Gráfico 5. Comparación de algunas características de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles.

COHORTES CASOS Y CONTROLES

Suelen durar mucho tiempo, tienen un coste elevado y su organización es compleja

En general son breves, relativamente económicos y de fácil realización.

Son útiles sólo para el estudio de la etiología de patologías relativamente comunes

Puede ser el único método para estudiar las causas de enfermedades raras o para estudiar patologías con largos periodos de latencia entre la exposición y la

enfermedad.

Permite estudiar varias patologías al mismo tiempo en relación a un factor de riesgo.

Por definición estudia solo una patología o grupo de patologías, pero permiten estudiar múltiples factores

de riesgo para esa enfermedad. En general están menos sujetos a sesgos (los más

importantes son los de selección, de migración y de observación).

Esta especialmente sujeto a sesgos de información y de selección de los casos y los controles.

Suele ser más difícil identificar y corregir los sesgos. Suele ser más fácil identificar y corregir los sesgos. En farmacovigilancia son el método ideal para el

estudio de patologías frecuentes en relación a fármacos que tienen una prevalencia de uso baja.

En farmacovigilancia son el método ideal para el estudio de patologías raras en relación a fármacos

que tienen una prevalencia de uso elevada.

ODDS RATIO = A x D B x C

PRESENTE

Define los grupos según la presencia o ausencia

de la exposición a un factor de riesgo.

Determina la presencia o

ausencia de la enfermedad o

daño.

Define los grupos según la presencia o ausencia

de la enfermedad o daño.

Determina la presencia o ausencia

de la exposición al factor de riesgo.

FUTURO PASADO

CASOS Y CONTROLES

COHORTES




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Se inicia con una población en riesgo definida. La población en riesgo a menudo no está definida. El grupo control, no seleccionado por el investigador,

evoluciona de forma natural. Los controles son seleccionados por el investigador

para que sean similares a los casos. La exposición se mide antes del desarrollo de la

enfermedad (correcta secuencia temporal exposición-daño).

La exposición se mide, se reconstruye o se recoge después del desarrollo de la enfermedad.

El riesgo o la incidencia de la enfermedad y el riesgo relativo se miden directamente.

El riesgo o la incidencia de la enfermedad no pueden medirse directamente. El riesgo relativo de la

exposición puede estimarse por medio de la odds ratio.

Tabla 4. Comparación de algunas características de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles.

BIBLIOGRAFIA 1. Álvarez Martínez, H.; Pérez Campos, E. “Causalidad en medicina”. Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004.} 2. Lopez Moreno S.; Garrido Latorre, M.; Hernandez Avila, M. “Desarrollo histórico de la epidemiología: su formación como disciplina científica”. Salud Pública de México / vol.42, no.2, marzo-abril de 2000. 3. Sabulsky, J. “Investigación Científica en Salud-Enfermedad”. Editorial Sima, 4ª edición (2002). 4. Fletcher, R.; Fletcher, S.; Wagner, E. “Epidemiologia Clínica: Aspectos fundamentales”. Editorial Masson – Williams & Wilkins, 2ª edición (1998). 5. Laporte, J.R.; Tognoni, G. “Principios de epidemiologia del medicamento”. Editorial Masson – Salvat, 2ª edición (1993). 6. Pita Fernández, S. “Tipos de estudios clínico epidemiológicos”. Disponible en http://www.fisterra.com/mbe/investiga/6tipos_estudios/6tipos_estudios.asp [Acceso febrero 2010] 7. Pita Fernández, S. “Como se interpretan los estudios médicos: Cuantificación del riesgo y la incertidumbre”. Disponible en http://www.fisterra.com/guias2/fmc/incertidumbre.asp [Acceso febrero 2010] 8. Henquin, R. “Introducción a la epidemiologia e investigación”. Disponible en http://www.conarec.org.ar/revista/89/06_iintroduccion_epidemiologia_investigacion.pdf [Acceso febrero 2010]



ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS

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La naturaleza es probabilística, la información, incompleta,

los resultados, esenciales, los recursos, limitados,

las decisiones, inevitables. H. Fraiser (Harvard, 1980)

Un poco de historia…

La historia moderna de los ensayos clínicos comienza en los años 1946-50 con la elaboración y

publicación del primer estudio planificado por Austin Bradford Hill sobre el efecto de la estreptomicina en la tuberculosis. Sin embargo, ya en la Biblia puede leerse lo que quizás fue el primer estudio controlado prospectivo en seres humanos.

“En el Antiguo Testamento * se narra que Daniel, llevado a Babilonia en tiempos del Rey Nabucodonosor

II (605 a.C. – 562 a.C.), sugirió a Meltsar, quien por orden del jefe de los eunucos del citado rey cuidaba de él y sus compañeros, que les diera, a él y a sus compatriotas, legumbres para comer y agua para beber, y comparara los efectos de esta dieta con los producidos por la dieta real en los muchachos que la ingerían. Al cabo de los 10 días, Meltsar observó que el rostro de Daniel y sus compañeros se veía mejor y más robusto que el de los muchachos que comían la porción de la comida del rey”.1 *Libro de Daniel, capítulo 1.

A pesar de las falencias metodológicas sentaba ya las bases del ensayo clínico a través de un estudio

prospectivo controlado. Desde entonces se ha perfeccionado la ciencia de los ensayos clínicos. Así es que en el año 1946 Bradford Hill pone en marcha el primer ensayo clínico controlado aleatorizado, financiado por el Medical Research Council inglés, sobre los efectos de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. En este ensayo los pacientes fueron distribuidos al azar en dos posibles modalidades de tratamiento: estreptomicina más reposo en cama o bien sólo reposo en cama. Dos radiólogos y un clínico evaluaron las radiografías de cada paciente de manera independiente y a ciegas. La supervivencia y la mejoría radiológica fueron superiores con estreptomicina. Bradford Hill adquirió un gran prestigio y sentó las bases del pensamiento conceptual moderno sobre los ensayos clínicos 1, 2.

Más tarde, en 1950, se efectúa un estudio sobre el rol de los antihistamínicos en el resfrío común, con un diseño multicéntrico, doble ciego. Se concluyó que éstos no eran superiores a placebo (y aún así se continúan utilizando antihistamínicos para el tratamiento sintomático de este cuadro).

En 1961 se llevó adelante el UGDP, el primer estudio multicéntrico norteamericano comparando antidiabéticos orales financiado por la industria farmacéutica. El ensayo fue suspendido por exceso de mortalidad con la tolbutamida y luego con la fenformina. La detención precoz hizo que los efectos adversos no pudieran ser claramente establecidos, y este ensayo no influyó la práctica médica. Es uno de los primeros ejemplos de la compleja convivencia entre la ciencia, orientada al beneficio de los pacientes, y los empresarios, orientados al rédito económico.

Durante la década del 60 comienzan los estudios sobre los efectos de la quimioterapia en tumores en Estados Unidos. Se crean por primera vez grupos multicéntricos cooperativos a gran escala.

Un hecho muy influyente en la evolución de los ensayos clínicos fue la tragedia de la talidomida, un medicamento tranquilizante, que indujo malformaciones graves en niños cuyas madres lo habían ingerido durante el embarazo. La indignación popular llevó a la creación de rígidas regulaciones gubernamentales para la aprobación de nuevos productos farmacéuticos, con la creación de la Food and Drugs Administration (FDA) en EEUU y un sistema similar en Inglaterra y otros países europeos.

Durante la década del 70 se llevaron adelante grandes estudios particularmente en el área de la cardiología, que contaron con la industria farmacéutica como motor, tal es el caso de los ensayos con beta bloqueantes en el infarto y post infarto1.

1 “El primer ensayo clínico controlado” J Díaz Novás y BR Gallego Machado. En www.bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol23_3_07/mgi15307.ht Consultado en Octubre de 2009.-




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Criterios para la adopción de conductas médicas: El nuevo paradigma El desarrollo de los grandes ensayos clínicos nos ofrece la posibilidad de contar con invaluable

información respecto del tratamiento de numerosas enfermedades y el análisis comparativo de diferentes estrategias terapéuticas. La mejora progresiva en los diseños de los estudios y el desarrollo de la técnica metaanalítica, entre otros, han sido fundamentales en este sentido.

Existe a su vez una verdadera revolución en el campo de la posibilidad de acumular y comunicar la información entre profesionales. Estos elementos han reorientado la mirada médica intentando basar las decisiones en conocimientos demostrados científicamente. En cierta forma esto puede ser considerado un cambio en el paradigma del criterio de verdad médico.

Durante muchísimos años la práctica de la medicina se ha apoyado en algunos supuestos:

1) Las observaciones que se desprenden del conocimiento obtenido a partir de la experiencia clínica, no sistemática, tienen un gran valor. 2) La experiencia de los médicos y su "autoridad" académica constituyen la forma más válida para desarrollar y mantener los conocimientos para el manejo clínico de los pacientes. 3) El conocimiento de la fisiopatología es suficiente para la práctica de la medicina.

En este escenario aparecen los postulados de la Medicina Basada en la Evidencia, buscando

fundamentar las conductas médicas en la información provista por la investigación contenida en los ensayos clínicos. Si bien intuición y experiencia son necesarias para ser un médico competente, no alcanzan. En el mismo sentido, el conocimiento profundo de los mecanismos fisiopatológicos tiene gran importancia para la práctica correcta de la medicina, pero tampoco alcanza. La Medicina Basada en la Evidencia pone el centro de su mirada en la evaluación rigurosa de las consecuencias que comportan las acciones clínicas. Otorga un valor menor a la autoridad: para resolver problemas clínicos los médicos deben consultar regularmente la literatura original. Se necesita comprender algunas normas relativas a la evidencia, cómo consultar la literatura y cómo utilizarla.

Veamos algunos de estos criterios:

1.- Criterio de autoridad: La opinión de los profesionales considerados referentes de su especialidad fue en su momento el mejor criterio de selección de conductas, debido a la dificultad en el acceso a la información médica y a la pronunciada distancia técnico-científica entre los centros académicos y el médico práctico. Es un criterio débil, ante la subjetividad de la observación y el arte médico, y quizá su mejor lugar hoy es la consulta ante temas conflictivos. Este criterio de autoridad ha sido reemplazado en algunos casos por los consensos o recomendaciones de paneles de expertos. Sin restarle valor, debemos distinguir entre las conclusiones basadas en la evidencia de ensayos definitivos y las simples opiniones de sentido común de un grupo de colegas, que tienen un valor limitado.

2.- Criterio fisiopatológico: Una conducta médica adquiere una extraordinaria fuerza de convicción cuando al resultado de un gran ensayo clínico se suma una explicación fisiopatológica sólida de los mecanismos por los cuales actúa. Un ejemplo es el uso de trombolíticos en el infarto de miocardio, que reduce la mortalidad al inducir la lisis del trombo oclusivo en las primeras horas restituyendo el flujo. Sin embargo, el criterio fisiopatológico aislado, en ausencia de ensayos con puntos finales clínicos (mortalidad, morbilidad) es muy débil, dado que no existe forma de predecir confiablemente la respuesta clínica a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto fisiopatológico aislado. No son pocos los ejemplos en los cuales una teoría con fuerte sustento fisiopatológico condujo a predicciones incorrectas acerca de la eficacia de cierto tratamiento.

3.- Criterio empírico: Es imprescindible que un médico práctico se base en su experiencia, pero es crucial que adopte una mirada crítica sobre ella e intente guardar la información en forma rigurosa. Existen numerosos mecanismos de distorsión en la interpretación de la experiencia propia. La práctica del médico de consultorio está sesgada por varios motivos: i) los pacientes consultan en períodos de agudeza de la enfermedad y por lo tanto tienden a mejorar en forma espontánea aún sin mediar intervención, ii) los que no responden al tratamiento o no les agrada no vuelven, de tal manera que la sala de espera está habitada por los pacientes que andan bien o sobreviven, iii) la memoria es traicionera, y tendemos a vernos influidos por las experiencias recientes. Debemos recordar que durante centurias y hasta mediados del siglo XIX, la sangría contaba con una inmensa popularidad y era




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la intervención habitual del médico general, con un alivio marcado de diversos síntomas y cuadros clínicos. Bastó un ensayo controlado sencillo para echar por tierra este método inútil. Durante 70 años la mutilante mastectomía radical ampliada era la cirugía indicada para los tumores de mama, y en ensayos clínicos controlados se demostró que no tenía ventajas respecto de la mastectomía simple. Es útil recordar el aforismo: “no pocas veces la experiencia es la repetición de los errores” . El ensayo clínico controlado es, sin duda, la mejor herramienta para comparar conductas en forma rigurosa.

4.- Criterio basado en la evidencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados : Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados, constituyen la base más sólida para juzgar la validez de estrategias terapéuticas. La metodología para desarrollar e interpretar los resultados de ensayos clínicos se ha perfeccionado, y constituye una especialidad en sí misma con un cierto grado de complejidad. Sin embargo, el médico práctico no puede dejar de conocer algunos elementos básicos de esa metodología para poder juzgar el valor de los resultados publicados3.

¿Qué son los ensayos clínicos controlados y aleatorizados?

Es conveniente definir 3 términos que se confunden a menudo, pero que expresan conceptos a la vez diferentes y complementarios:

Eficacia: Probabilidad de que una intervención produzca un beneficio en el curso de una enfermedad,

síntoma o en el pronóstico de los pacientes en condiciones “ideales” de experimentación; se mide en base a los resultados de los ensayos clínicos.

Efectividad: Juicio sobre la probabilidad de que la eficacia se traduzca en un beneficio en las condiciones “reales” de la práctica clínica. La efectividad de un fármaco en la práctica médica no sólo dependerá de su eficacia – como condición necesaria – sino también de la habilidad diagnóstica del prescriptor, de las condiciones farmacéuticas del producto cuando esté en el mercado, de la información dada al paciente, de las características clínicas de éste, del uso concomitante de otros medicamentos, del entorno del paciente y de muchos otros factores. La efectividad se puede medir en grandes ensayos clínicos con orientación pragmática (ver más adelante).

Eficiencia: La eficiencia es una medida del esfuerzo empleado (en términos monetarios, de recursos y de tiempo) en lograr un beneficio determinado. El constante incremento de los costos en salud junto a un presupuesto acotado han obligado a considerar el costo – directo e indirecto, económico o no – de las intervenciones profilácticas, terapéuticas o diagnósticas como un factor decisivo a la hora de ponerlas en práctica2.

Los ensayos clínicos controlados son estudios...

explicativos, pues intentan desentrañar una relación de causalidad, longitudinales, como todo estudio explicativo, prospectivos, ya que sigue la secuencia causa efecto, experimentales, porque el investigador controla las condiciones en que se conduce el ensayo, controlados, en el sentido de incorporar un grupo de comparación o referencia (grupo control), aleatorizados, puesto que los grupos de individuos que serán sometidos a una u otra intervención

se construyen al azar... ...diseñados para medir la eficacia, la seguridad o los efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos de una intervención profiláctica, terapéutica o diagnóstica mediante su aplicación a seres humanos. Actualmente se los considera el patrón oro en la evaluación de la terapéutica médica 2, 4.




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Introducción: ¿De dónde surge la necesidad de realizar un ensayo clínico? No fue necesario realizar un ensayo clínico para poner en evidencia el efecto analgésico obvio de la

morfina, aislada del opio a principios del siglo XIX. Asimismo, la eficacia de la penicilina fue ya claramente demostrada en el primer paciente con sepsis por cocos Gram positivos tratado en el Hospital de Radcliffe, Oxford, en febrero de 1941. Otros fármacos de reconocida eficacia introducidos en terapéutica sin ensayos clínicos han sido los barbitúricos, la insulina, el curare, varios anestésicos, los antiácidos, la vitamina B12 y las sulfamidas, entre otros. Pero no todos los fármacos tienen efectos beneficiosos tan espectaculares y evidentes como para poderse detectar a partir de los primeros pacientes tratados. Algunos actúan modificando levemente el curso de las enfermedades a medio o largo plazo, de tal forma que es difícil apreciar de inmediato su efecto terapéutico. Ello da más juego a la subjetividad de la observación y la experiencia clínica. Es por esto que durante muchos siglos se han utilizado miles de modalidades terapéuticas, muchas veces sin ninguna eficacia y a menudo con efectos tóxicos. Durante las décadas de 1920 y 1930, por ejemplo, se utilizó insulina como tratamiento para la esquizofrenia, con la finalidad de inducir un coma hipoglucémico. La idea era la de “paralizar y desorganizar la conducción neuronal” y permitir, a continuación, el restablecimiento del normal funcionamiento de las neuronas2.

La teoría biológica y la práctica clínica demuestran que no hay dos seres iguales. De forma análoga, en terapéutica se puede comprobar experimentalmente la variabilidad cuantitativa (de la intensidad) de la respuesta, tras por ejemplo, la administración de dosis iguales de un fármaco determinado a diferentes individuos. Así, es frecuente que algunos pacientes presenten la respuesta esperada, otros respondan de manera excesiva y otros muestren una respuesta farmacológica insuficiente o incluso nula.

La identificación de factores que determinan la variabilidad en la respuesta a los fármacos explica las razones por las que lo observado en un paciente no va a ser necesariamente confirmado en todos los que presenten la misma enfermedad. Aunque en la actualidad los ensayos clínicos constituyan el patrón oro en la evaluación de la eficacia de los medicamentos, es preciso recordar que la mayoría de los ensayos se realizan para cumplir con un requisito regulador, y que su objetivo es establecer la eficacia “promedio” del fármaco. Pero un fármaco con “eficacia demostrada” no es necesariamente eficaz en todos los pacientes que lo toman. La variabilidad interindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de una intervención médica en una perspectiva de grupo y no individual4.

Además de la variación intra e interindividual de la respuesta a los medicamentos, otros factores

condicionan esta respuesta, a saber:

El efecto placebo: El término placebo deriva del latín y significa literalmente “complaceré”. El efecto placebo es cualquier efecto manifestado habitualmente como una mejoría de los síntomas de la enfermedad en una parte sustancial de los pacientes que es atribuible a una píldora, un líquido o un procedimiento, pero no a sus propiedades farmacodinámicas específicas. El porcentaje de pacientes que manifiestan mejoría de los síntomas durante el tratamiento con un placebo varía considerablemente según el trastorno en estudio. Con frecuencia se manejan cifras entre el 30 y el 40%, pero pueden variar desde cero hasta casi 100%, según las circunstancias. Las molestias subjetivas, como el dolor postoperatorio, la cefalea, la tos, el prurito, son los síntomas más agradecidos, con porcentajes de mejoría de hasta el 50%. Es así que la respuesta a cualquier medicamento tiene una proporción variable de efecto “placebo” y de efecto del fármaco por su farmacodinamia 2.

Figura 1. Los efectos de la mayor parte de los fármacos son parcialmente atribuibles al efecto placebo. Tomado de Fletcher, R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H. Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998).

MIXTA

MAYORMENTE ESPECÍFICA

MAYORMENTE INESPECÍFICA

ANTIMICROBIANOS ANTIMETABOLITOS

NARCÓTICOS ANTIDEPRESIVOS

ANTIPRURIGINOSOS AINES

FARMACODINAMIA

PLACEBO




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Cualquier persona puede ser susceptible al efecto placebo. En este contexto cuanto mayor es el estrés

del sujeto, mayor es el efecto placebo. Asimismo, el efecto placebo es, a través de la sugestión del paciente y del facultativo, una de las principales causas de la introducción y el mantenimiento de las falsas terapias en medicina2.

El efecto Hawthorne: Así se denomina a la tendencia de las personas a modificar sus hábitos porque son objeto de interés y atención especial en un estudio, independientemente de la naturaleza específica de la intervención que reciben. Este término tiene su origen en estudios realizados en los años veinte en las obras de la Compañía Western Electric en Hawthorne, Illinois. En ellos se intentaba conocer el efecto de la exposición de los obreros a diferentes intensidades de luz en su productividad. Finalmente se encontró que la productividad de los operarios se incrementó independientemente de que la intensidad lumínica hubiera aumentado, disminuido o no hubiera variado. Se consideró que determinadas características de la situación del estudio, independientes de la iluminación, fueron la causa de los cambios de productividad. En un ensayo sin grupo control es imposible distinguir entre el efecto Hawthorne y el efecto del tratamiento 4.

La regresión a la media: Cuando los médicos nos encontramos con un resultado inesperadamente anormal de una prueba tendemos a repetirla. Frecuentemente el segundo resultado está más próximo a valores normales. ¿Por qué ocurre esto? En general, los pacientes seleccionados por presentar un valor extremo de una distribución tenderán a presentar, en promedio, valores menos extremos en mediciones subsiguientes. Esto se produce por razones puramente estadísticas, y no porque los pacientes hayan mejorado. La regresión a la media es propia de las enfermedades agudas y autolimitadas y también de las crónicas que cursan a brotes o de manera ondulante: el paciente tiende a ir al médico cuando se encuentra peor, pero en la visita subsiguiente puede estar curado o haber mejorado, sin que ello pueda atribuirse necesariamente a alguna intervención específica. También en enfermedades crónicas se puede registrar un fenómeno de regresión a la media por otros mecanismos. Así, por ejemplo, los pacientes que presentan una presión arterial elevada en una primera visita, presentarán cifras más bajas en visitas posteriores, sin que se haya hecho ninguna recomendación sobre hábitos de vida ni se haya instaurado ningún tratamiento. Por ejemplo, se ha puesto de manifiesto en un estudio que la mitad de las pruebas de dosaje de T4 libre en suero que en un estudio se encontraron fuera de los límites normales, se hallaron dentro de éstos cuando se repitieron. Sin embargo, cuanto más extremo es el valor inicial, menos probable es que sea normal cuando se repita.

La regresión a la media contribuye al efecto placebo y pone de relieve la necesidad de que cualquier intervención terapéutica sea evaluada con un grupo de comparación o control 4, 5.

En resumen:

La respuesta de un paciente a una determinada intervención terapéutica, pongamos por caso, a un medicamento, está determinada por múltiples factores (en condiciones ideales de experimentación esos factores son los descriptos hasta ahora, pero las cosas se complican mucho más en la práctica clínica):

1.- La variabilidad propia entre los sujetos, un factor idiosincrático que es imposible conocer a priori, hace que algunas personas respondan más y otras menos (e incluso que algunas no respondan) a la administración de un medicamento (aún siendo un medicamento probadamente eficaz).

2.- El efecto placebo, que es la respuesta terapéutica a la administración de un placebo (una sustancia inerte desde el punto de vista farmacológico, no así del terapéutico). La “intensidad” del efecto placebo en una persona es variable y está condicionada por múltiples factores, muchos de ellos no conocidos. Todos los medicamentos actúan, en parte, por su efecto placebo, otra proporción es debido a su acción farmacodinámica. Es conveniente también hacer mención al efecto placebo propio del médico y del acto médico. Este hecho explica el por qué algunos médicos por su personalidad, su renombre o su capacidad para establecer una buena relación médico – paciente, inspiran más confianza que otros y por ello, su éxito terapéutico es mayor.

3.- El efecto Hawthorne contribuye al efecto placebo. Es la respuesta condicionada de los individuos a las expectativas de otros. Este efecto se da cotidianamente en situaciones no médicas. Las personas tendemos a comportarnos como creemos que se espera que nos comportemos.

4.- La regresión a la media es otro condicionante de la respuesta terapéutica global. Debemos tener en claro que éste es un fenómeno estadístico, y como tal, no podemos esperar que se presente en todos los pacientes y en todas las circunstancias. Hay enfermedades en las que este fenómeno ocurre con mayor intensidad y otras en que la contribución de la regresión a la media a su mejoría es prácticamente nula.




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Podemos graficar lo dicho anteriormente de la siguiente manera:

Figura 2. Componentes de la respuesta terapéutica global. Debe entenderse que la contribución relativa de cada uno de estos factores a la respuesta global es sumamente variable. Tomado de Fletcher, R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H. Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998).

Intentemos una experiencia (no perdamos de vista la figura de arriba):

Supongamos que seleccionamos un paciente que refiere “mucho dolor de cabeza” y le decimos que vamos a indicarle un analgésico antiinflamatorio muy potente, que con gran seguridad aliviará su sintomatología. Acto seguido le administramos un comprimido de almidón. Al cabo de cierto tiempo lo reevaluamos y el paciente refiere una franca mejoría de su cefalea. ¿A qué respondió la cefalea del paciente? Ciertamente no a la inhibición de las prostaglandinas. La gran mayoría de los cuadros de cefalea cede espontáneamente, es decir que el paciente, tarde o temprano, se hubiera aliviado aún sin mediar intervención alguna. Posiblemente, el hecho de haberle prometido al paciente que el analgésico “casi con seguridad” lo aliviaría pudo haber colaborado bastante en este sentido. Ahora bien, si efectivamente le hubiésemos administrado un analgésico, ¿cómo podríamos distinguir si la respuesta terapéutica se debió al efecto analgésico propiamente dicho o a cualquiera de esos otros factores?

Esto permite comprender por qué la única forma de evaluar la eficacia de un tratamiento es

comparándola con una intervención alternativa, ya que no existe otra manera de poder aislar el efecto específico del medicamento de todos aquellos otros factores que contribuyen, en más o en menos, a la respuesta global a un tratamiento.

Continuemos con nuestra experiencia:

Supongamos ahora que reclutamos a dos pacientes, por lo demás sanos, ambos con cefalea tensional que calificaron como “muy intensa”. Para evitar confusiones vamos a bautizarlos como “Uno” y “Dos”. Decidimos aleatoriamente (por ejemplo, tirando una moneda) administrarle un analgésico antiinflamatorio no esteroideo a Uno, y un placebo a Dos, y al cabo de un tiempo los reevaluamos. Dos refiere un dolor leve, mientras que Uno, agradecido, manifiesta no sentir dolor. ¿A qué respondieron ahora estos dos pacientes? En este caso podemos esperar también cierto grado de mejoría espontánea en ambos. A ambos le administramos un comprimido, asumamos entonces que tanto Uno como Dos respondieron, al menos parcialmente, al efecto placebo propio del acto médico, del médico y del comprimido, a lo que colabora también el efecto Hawthorne 2, al que ambos también estuvieron sometidos. Pero a Uno le fue mejor que a Dos. ¿Por qué? La respuesta “más

2 En referencia al efecto placebo es propicio hacer un comentario sobre su dependencia de lo simbólico del acto terapéutico. Tan es así que se ha comprobado que los comprimidos de colores fuertes muestran un efecto placebo mayor que aquellos de color blanco, que la vía de administración parenteral ejerce un mayor efecto placebo que la vía oral e incluso que la respuesta es proporcional al precio. Esta dependencia de lo simbólico explica el efecto “sanador” de muchos rituales llevados a cabo durante miles de años en todas las sociedades humanas.

El efecto global del tratamiento es la suma de varios factores: la historia natural de la enfermedad, la regresión a la media, el efecto Hawthorne, el efecto placebo y el efecto específico del tratamiento.

EFECTO ESPECÍFICO DEL TRATAMIENTO

EFECTO PLACEBO

EFECTO HAWTHORNE

HISTORIA NATURAL – REGRESION A LA MEDIA

MEJ

ORIA




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a mano” sería atribuirle la mejoría de Uno a la inhibición de las prostaglandinas, propia de este grupo de medicamentos. Sin embargo, unos párrafos antes dijimos que la eficacia de un medicamento debía ser evaluada en grupos de pacientes, ya que la variabilidad interindividual a la respuesta a los medicamentos ensombrecería los resultados. Entonces, ¿es posible que a Uno le haya ido mejor que a Dos debido al efecto específico del medicamento? Si, es posible. Pero también es posible que, aunque se hubiera dado la situación inversa (es decir, que Dos haya recibido el analgésico y Uno el placebo), aún así a Uno le fuera mejor, en cuyo caso consideraríamos que el medicamento es inútil para tratar la cefalea tensional (o que es menos útil que el placebo). No todas las personas responden igual a los medicamentos, por eficaces que sean. Existen muchísimos factores, que muchas veces desconocemos, que condicionan la respuesta a los medicamentos. Debemos recordar que la eficacia de un medicamento no es más que una respuesta promedio de un grupo de personas estudiadas en un ensayo clínico, pero de ninguna manera garantiza que la respuesta será la misma en todos los pacientes que utilicen ese medicamento. Si el peso promedio de una población de personas adultas es de 70 kg, ¿quiere eso decir que todas las personas de esa población pesan 70 kg? Por supuesto que no.

Hemos avanzado mucho, pero hasta ahora este tipo de estudios no difieren demasiado de los estudios

de cohortes. Sin embargo existen entre ellos diferencias fundamentales. En el segundo tramo de nuestra experiencia no pudimos afirmar que el mayor alivio de la cefalea de

Uno en comparación con el de Dos fuera debida a que Uno recibió un analgésico y Dos un placebo, porque la variabilidad interindividual actuó como un potencial factor de confusión que podría conducirnos a conclusiones erróneas. La tercera parte de esta experiencia, entonces, debe encaminarse a reducir (idealmente eliminar) la variabilidad interindividual, lo cual no es tarea fácil. Lo que necesitamos para continuar es formar dos grupos de pacientes con la enfermedad que nos interesa (cefalea tensional en este caso) que sean iguales entre sí.

Recapitulemos: Necesitamos dos grupos de pacientes para que uno de ellos sirva de comparación y así

poder aislar el efecto propio del medicamento de todos aquellos otros factores que condicionan la respuesta terapéutica. Debemos, finalmente, lograr que los dos grupos de pacientes sean idealmente iguales entre sí, porque de otra forma no podremos asegurar que la diferencia en la magnitud del efecto terapéutico que observemos al finalizar nuestro ensayo sea debida a la diferente intervención que recibieron, y no a alguna otra característica diferencial.

Muy bien, supongamos entonces que reclutamos para nuestra experiencia a 500 pacientes con cefalea

tensional. Seguramente ya no es noticia que el objetivo de nuestro estudio es comparar la eficacia de cierto analgésico contra placebo para el tratamiento de la cefalea tensional, bajo la hipótesis de que el alivio del dolor será mayor entre aquellos pacientes que consumieron el analgésico que entre los que consumieron placebo. Lo próximo que necesitamos hacer es formar dos grupos idénticos entre sí de 250 pacientes cada uno. ¿Idénticos en qué características? Todas. Las que conocemos, como el sexo, la edad, la raza, las comorbilidades, los medicamentos que consumen, su historia de cefaleas, sus características antropométricas, etc. y las que no conocemos también. Los dos grupos deben ser virtualmente iguales, y esto es tan importante, que un error introducido en esta etapa del diseño de nuestro ensayo podría echar por la borda todo el trabajo realizado. Pero, ¿cómo formar, a partir de un grupo de 500 personas, dos grupos de 250 que sean exactamente iguales entre sí? El procedimiento que permite lograrlo se llama asignación aleatoria, aleatorización o randomización (del inglés “random” = aleatorio) y conceptualmente no es más que un sorteo. La asignación aleatoria consiste en distribuir a cada participante a uno de los grupos de tratamiento por un método disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento. Los pacientes de un grupo tienen, en promedio, la misma probabilidad de poseer una característica determinada que los de otro grupo. Esto ocurre con todos los factores pronósticos, conocidos o no (un “factor pronóstico” es cualquier característica de los pacientes que pueda influir sobre el resultado, que en nuestro caso, es el alivio de la cefalea). Cuando el número de pacientes incluidos en un ensayo clínico es limitado, la asignación aleatoria puede determinar la formación de grupos algo diferentes, pero esto es tanto menos

Dos conclusiones importantes: *No se puede estudiar la eficacia de una intervención terapéutica sin un grupo control. *No se puede estudiar la eficacia de una intervención sobre bases individuales (hay algunas excepciones).




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probable cuanto mayor sea el número de pacientes incluido 3. Con el fin de valorar si hemos tenido “suerte” en la asignación aleatoria, al final del ensayo es preciso comparar la distribución de las características pronósticas conocidas en cada grupo. La mayoría de las publicaciones de ensayos clínicos contienen una tabla que compara estas características4.

Luego de asignar aleatoriamente a los pacientes a cada uno de los grupos le administraremos a uno de ellos el analgésico que estamos ensayando y al grupo restante el placebo y los evaluaremos al cabo de un tiempo para registrar la variable de resultado o punto final (outcome o end point, en inglés). Vamos a detenernos a analizar las variables de resultado. Veamos.

¿Qué estamos intentando medir con este estudio? Podríamos medir la proporción de pacientes que refieren una reducción de su dolor de al menos un 50% (para ello habremos buscado inicialmente alguna forma de darle un “puntaje” al dolor de los pacientes, por supuesto). O podríamos medir la diferencia en el promedio del puntaje de dolor referido por los pacientes en uno y otro grupo, antes y después de la intervención. Parece que estuviéramos hablando de lo mismo, pero el tratamiento estadístico de una y otra variable de resultado es diferente.

Analicemos, mediante un ejemplo, estas dos situaciones. En principio deberemos seleccionar algún instrumento que nos permita “medir” objetivamente el dolor de los pacientes, ya que de otra manera las comparaciones son imposibles. Decidimos usar una escala visual análoga, en la que cada paciente deberá asignarle un “puntaje” a su dolor, desde el cero, que es la ausencia de dolor, al 10 que es el máximo dolor imaginable. Supongamos que el promedio de dolor antes de la intervención es de 8,2 para ambos grupos (recordemos que, gracias a la aleatorización, ambos grupos son iguales entre sí, también en la intensidad de su cefalea). Luego de la intervención (analgésico o placebo) reevaluamos a los pacientes y nuevamente medimos la intensidad de su dolor.

Al trabajar con proporciones definimos como “éxito” a aquellos pacientes que manifiestan una reducción en su puntaje de dolor igual o mayor a 50%, aquellos que no alcanzan ese grado de reducción son categorizados como “fracasos”. La siguiente tabla ilustra los (hipotéticos) resultados.

ÉXITO FRACASO PROPORCION ÉXITOS TOTAL

ANALGESICO 175 75 175/250 = 70% 250 PLACEBO 137 113 137/250 = 55% 250 TOTAL 312 188 500

Tabla 1. Proporción de “éxitos” en el alivio de la cefalea en dos grupos de pacientes asignados a un analgésico y a placebo.

Observemos que en el grupo de los pacientes que consumieron el analgésico, un 70% de ellos logró un

alivio de la cefalea igual o mayor a 50%, mientras que sólo un 55% de los que consumieron placebo lograron una mejoría de esa magnitud. De acuerdo a estos resultados, el analgésico conduce a un alivio significativo de la cefalea en mayor proporción que el placebo.

3 Esto se denomina “Ley de los grandes números”, que dice que la frecuencia de los factores pronósticos en cualquiera de los grupos converge hacia una igual presencia en los mismos a medida que el tamaño muestral aumenta. Podemos reproducir esto tirando una moneda. Si lo hacemos 10 veces, existen grandes probabilidades de que obtengamos proporciones cara/cruz extremas, del orden de 8/2, 7/3 o incluso 9/1. Pero si nos tomamos la molestia de tirar la moneda 100 veces, con gran seguridad obtendremos proporciones muy cercanas al 50%, y, mientras más “observaciones” hagamos, más nos acercaremos.

Ahora sí podemos reconocer dos diferencias fundamentales entre los estudios de cohortes y los ensayos clínicos:

En primer lugar, la manera como se generan los grupos de investigación. En el estudio de cohortes los grupos se forman de acuerdo a si están o no expuestos a cierto factor, en el ensayo clínico los grupos se forman al azar. Esta no es una diferencia menor, ya que la aleatorización permite que los grupos que se formen sean iguales en todas sus características.

En segundo lugar (y casi como consecuencia de lo anterior), en el ensayo clínico el investigador activamente expone a los sujetos a dos intervenciones terapéuticas diferentes, mientras que en el estudio de cohortes sólo observa lo que sucede en los grupos de individuos expuestos y no expuestos a un cierto factor.




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Al trabajar con promedios en lugar de proporciones, debemos restar al promedio de puntaje de dolor

pre-intervención (8,2 en ambos grupos) el promedio de puntaje de dolor post-intervención. Podemos entonces afirmar que en el conjunto de pacientes asignados a placebo se logró una reducción absoluta en el puntaje de dolor de 4,3 puntos (un descenso relativo del 52%), mientras que en el grupo de pacientes que fueron aleatorizados a analgésico la reducción absoluta alcanzada fue de 5,5 puntos (con un descenso relativo de 67%). Como nos interesa conocer “cuánta analgesia extra” proporcionó, en promedio, el analgésico en comparación con el placebo hacemos la diferencia 5,5 – 4,3 = 1,2 puntos menos “de dolor”. Esta “cantidad menos de dolor” es lo que aporta el medicamento por sus propiedades analgésicas. Hemos logrado así “aislar” y medir el efecto farmacodinámico. Esta es una respuesta promedio. Es posible que en el grupo de pacientes asignados al placebo haya habido algunos que alcanzaron una reducción de su score de dolor superior a la alcanzada por algunos pacientes asignados a analgésico, pero en promedio este último se asoció a puntajes de dolor menores que el placebo.

SCORE PREVIO SCORE POSTERIOR DIFERENCIA ABSOLUTA % DE REDUCCION ANALGESICO (n=250) 8,2 2,7 5,5 67% PLACEBO (n=250) 8,2 3,9 4,3 52%

Tabla 2. Diferencias en los promedios de “puntajes” de dolor alcanzados en dos grupos de pacientes, uno asignado a recibir un analgésico, y otro un placebo.

En conclusión: 1. La asignación aleatoria es la única estrategia metodológica que, idealmente, asegura que los

grupos que se formen sean iguales en todos los factores pronósticos. Teóricamente, la única diferencia que debe existir entre los grupos es la diferente intervención que recibe uno y otro . Esta estrategia diferencia a los ensayos clínicos controlados de los estudios de cohortes.

2. Un ensayo clínico intenta establecer una relación de causalidad que se puede resumir genéricamente de la siguiente manera: “la mejoría del grupo de pacientes ‘A’ en comparación al grupo de pacientes ‘B’ es debida a que los pacientes en ‘A’ recibieron el medicamento ‘C’, mientras que los pacientes en ‘B’ no lo recibieron; los pacientes de ‘A’ están mejor que los de ‘B’ gracias a ‘C’”. Al establecer una relación de causalidad entre la mejoría del grupo ‘A’ (variable dependiente) y el medicamento ‘C’ (variable independiente) estamos intentando predecir que eso mismo ocurrirá en la población general (la capacidad de predicción es el por qué del estudio de la causalidad).

3. Es importante, para poder realizar las comparaciones correspondientes entre los grupos, buscar alguna manera de medir la variable de resultado de la forma más objetiva posible. Supongamos que la variable de resultado de nuestro interés sea la “ansiedad” ¿Cómo definir cuán ansioso está un paciente? ¿Está más o menos ansioso hoy que ayer? ¿O que antes de la intervención? ¿O que otro paciente? Sin una forma objetiva de medir la variable de resultado es imposible extraer conclusiones de un ensayo clínico.

Este ejercicio que llevamos a cabo es un ensayo clínico. Es un diseño muy complejo, que requiere de

conocimientos que aventajan enormemente las intenciones de este apunte, pero a pesar de su complejidad, conceptualmente es relativamente sencillo. Toda esta experiencia fue introductoria, con ella intentamos reconocer los por qué de ciertos requisitos metodológicos de los ensayos clínicos. A continuación abordaremos algunos aspectos metodológicos y estadísticos básicos de los ensayos clínicos controlados.




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ASPECTOS METODOLÓGICOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS

La siguiente figura ilustra la estructura básica de los ensayos clínicos. Iremos desarrollando a lo largo del capítulo los diferentes aspectos metodológicos de los ensayos clínicos, desde la obtención de la muestra hasta el análisis de resultados. Luego estudiaremos el tema de la ética en los ensayos clínicos controlados, y finalmente, abordaremos el estudio de algunos conocimientos básicos de estadística.

Figura 3. Estructura básica de los ensayos clínicos controlados. P: Población, M: Muestra, e: grupo experimental, c: grupo control.

1.- La población de estudio

Es aquella población en la que se desea realizar

el experimento, y que está definida por los criterios de selección (criterios de inclusión y de exclusión 4) del protocolo.

Las conclusiones extraídas a partir de los

resultados del estudio llevado a cabo sobre la muestra se generalizarán al universo. Mientras más se parezcan los pacientes de M a los de U, el ensayo tendrá más validez externa, en cambio, mientras más rigurosos sean los criterios de selección, menos se parecerán los pacientes de M a los de U, por tanto, la capacidad del estudio para generalizar los resultados al universo será menor2.

Figura 4. La población de estudio (P) procede de una más amplia, el universo (U), que es la que comprende a todos aquellos pacientes a los cuales finalmente se pretende generalizar los resultados obtenidos. Las intervenciones terapéuticas del ensayo se aplicarán finalmente a un grupo más pequeño de pacientes que den su consentimiento para participar del ensayo, la muestra (M). 2.- La muestra

Un protocolo de ensayo clínico debe especificar la fuente de la que se van a reclutar los participantes,

así como los criterios de inclusión y exclusión. Además, antes de dar comienzo al ensayo se debe estimar cuántos participantes serán necesarios.

4 Criterios de inclusión: Todas aquellas características de los sujetos que los hacen elegibles para participar del ensayo. Criterios de exclusión: Todas aquellas características de los sujetos que impiden su participación en el ensayo.

GENERALIZACIÓN

P U

M

3

4

ANALISIS

DE

RESULTADOS

ASIGNACIÓN ALEATORIA

P M

e

c

1 2

3

5 6




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La fuente u origen de los pacientes puede ser un determinante de la representatividad de la muestra, así como de su homogeneidad. Así, por ejemplo, si en un ensayo sobre el tratamiento de la insuficiencia arterial periférica se reclutan los pacientes en centros de atención primaria será dificultoso identificar el número de pacientes necesarios (porque los pacientes que acuden a un centro de atención primaria habitualmente no sufren arteriopatía periférica). Una alternativa puede ser acudir a un servicio de angiología de un hospital. La muestra finalmente incluida en el ensayo será diferente según de donde procedan los participantes: será más representativa de la población de referencia de pacientes con insuficiencia arterial periférica si los pacientes son reclutados en un centro de atención primaria; los pacientes reclutados de un servicio de angiología tenderán a presentar formas más evolucionadas y graves de la enfermedad.

Los criterios de inclusión pueden ser más o menos restrictivos, según los objetivos del ensayo. Por

ejemplo, se puede desear comparar los efectos de dos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes que reúnen criterios de artritis reumatoidea de la American College of Rheumathology, o en pacientes con “dolores reumáticos” sin mayores especificaciones. En el primer caso, la muestra estudiada será clínicamente muy homogénea, con lo que será más fácil detectar diferencias entre ambos fármacos en caso de que las haya. Con criterios más amplios la muestra estudiada será más heterogénea, pero las conclusiones del ensayo serán aplicables a un universo más amplio2.

De las numerosas razones por las que los pacientes con la enfermedad en cuestión pueden no formar

parte un ensayo, tres explican la mayor parte de las exclusiones: los pacientes no cumplen los criterios de selección, rechazan participar o no cooperan con la realización del ensayo. Algunos criterios de exclusión comunes son una enfermedad atípica, otras enfermedades, un pronóstico inusitadamente malo (que puede provocar como consecuencia que los pacientes abandonen el grupo asignado de tratamiento) o la falta de confiabilidad en el diagnóstico. Los pacientes con contraindicaciones a uno de los tratamientos también son excluidos por razones obvias5. Algunos criterios de exclusión se aplican con el fin de proteger a posibles participantes que puedan ser grupos de riesgo elevado. Aunque esto puede estar justificado en las primeras fases del estudio de un nuevo medicamento, en ocasiones, una motivación aparentemente ética impide el estudio científico de la terapéutica en ciertas poblaciones (niños, ancianos, embarazadas, mujeres en edad fértil)2.

Cuando la heterogeneidad de la muestra se limita de esta manera se gana en validez interna. Además, la

generalización de los de los resultados es más precisa porque se sabe exactamente a quienes se aplican, pero las exclusiones originan como consecuencia una disminución de la validez externa, puesto que las características que excluyen a los pacientes se observan a menudo entre los individuos atendidos en la práctica clínica, lo que limita la posibilidad de generalizar los resultados a estos pacientes, para quienes precisamente más necesaria es la información5.

Homogeneidad versus heterogeneidad (ver fig. 5): Desde lo estrictamente metodológico, la posibilidad

de contar con una población de estudio homogénea para poner de manifiesto un determinado efecto terapéutico es muy atractiva, puesto que reduce al mínimo el “ruido de fondo” del experimento, a la vez que comporta una mayor sensibilidad 5 en la detección del efecto. Mientras más se parezcan los pacientes entre sí, más homogénea es la muestra. La heterogeneidad disminuye la sensibilidad en la detección de la respuesta terapéutica y puede entrañar mayores desigualdades entre los grupos experimental y control con respecto a los factores pronósticos. Por tanto, una muestra homogénea:

Nos permite ganar en validez interna y sensibilidad. Pero perdemos en validez externa.

5 La sensibilidad es una medida de la magnitud del efecto que el ensayo es capaz de detectar. No es lo mismo intentar demostrar que la aspirina reduce la mortalidad por causas cardiovasculares en un 20% que en un 2%. Para demostrar lo segundo necesitaremos o bien muestras muy homogéneas (con lo cual ganamos validez interna pero perdemos validez externa) o muestras no tan homogéneas pero de una gran cantidad de pacientes. En cambio, en el primer caso, la magnitud del efecto es tan grande que se puede poner de manifiesto incluso en muestras más pequeñas y heterogéneas.




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Figura 5. Se representan distribuciones de frecuencias de valores de una variable continua. En a) los criterios de inclusión en el ensayo han sido restrictivos, con el fin de reunir una muestra de características homogéneas; la distribución de frecuencias de los valores de la variable continua (por ej. presión arterial, etc.) se dispersa poco a partir de su valor medio y es relativamente fácil demostrar diferencias entre ambos grupos de tratamiento, porque, al ser homogéneas, las dos poblaciones se superponen en grado mínimo. En cambio, en b) los criterios de inclusión en el ensayo han sido amplios, con el fin de reunir una muestra más representativa de la población de referencia; la diferencia entre los valores medios de ambos grupos es la misma que en el caso a, pero es más difícil demostrar que estas diferencias son estadísticamente significativas porque hay un grado notable de superposición en la respuesta de ambos grupos al tratamiento 4.

Validez interna frente a validez externa: De cara a lo comentado anteriormente, cuando las muestras son homogéneas, se favorece la detección del efecto terapéutico. De ahí el concepto de validez interna, que es la confianza en que las diferencias observadas en el estudio entre los grupos experimental y control en las variables dependientes estudiadas pueden atribuirse solamente a la intervención sometida a investigación4. Por tanto, si la muestra seleccionada ha sido homogénea y el ensayo ha sido correctamente realizado, poseerá una validez interna elevada, aunque los resultados pueden no ser extrapolables al universo. De todas maneras, la existencia de poblaciones de estudio homogéneas en ensayos de gran validez interna tampoco garantiza la detección de los efectos terapéuticos de los fármacos. Por ejemplo, si se seleccionaran pacientes con un estadío muy avanzado de su enfermedad, un fármaco realmente eficaz para la mayoría de los pacientes del universo parecería ineficaz en este ensayo.

La validez externa de un ensayo clínico se refiere a su representatividad y a la facilidad con que sus resultados se pueden extrapolar o generalizar a pacientes no incluidos en el mismo. Volvamos al caso del ensayo sobre el tratamiento de la insuficiencia arterial periférica. Si reclutamos los pacientes en un servicio de angiología (se supone que son pacientes en un estadío avanzado de su enfermedad), la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a pacientes con grados menos severos de arteriopatía se reduce; en cambio, si incorporamos al estudio a pacientes en diferentes estadíos de su enfermedad, desde casos leves hasta casos graves, los resultados del ensayo podrán ser aplicados a un amplio rango de enfermos.

Es importante resaltar que tan sólo los ensayos con una adecuada validez interna pueden tener validez externa. No existe validez externa sin validez interna previa.

En el aparente conflicto entre validez interna y externa radica una de las controversias más interesantes en el campo de los ensayos clínicos. ¿Resignamos validez externa en pos de la metodología o resignamos validez interna en pos de la atención sanitaria? Es necesario intentar establecer un compromiso entre ambas consideraciones, utilizando criterios de selección idóneos para cada ensayo en función de la fase del desarrollo clínico y del estado del conocimiento sobre el fármaco en estudio. A propósito de ello se deben definir las




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premisas de los estudios y distinguir entre dos tipos de ensayos clínicos, los explicativos y los pragmáticos. En principio ambos planteamientos son correctos, pero sus objetivos son diferentes (vamos a abordar el tema más adelante)2.

Sobre el número de pacientes que es necesario incluir en la muestra: El número de pacientes que se

incluyen en un ensayo clínico (para ser más amplios, en cualquier estudio epidemiológico) no es arbitrario. Incluir un número mayor o menor del necesario comporta a la vez problemas metodológicos, éticos y hasta económicos. Si la cantidad de participantes incluidos en el ensayo es excesiva estaremos, en primer lugar, perdiendo el tiempo y el dinero. Pero además, si el resultado del estudio es positivo (es decir, favorable a la intervención experimental), éste podría ser tildado de poco ético aunque se haya planteado a partir de una duda terapéutica razonable. Y esto porque habremos sometido a una parte de los participantes a una opción terapéutica inferior sin necesidad alguna, puesto que la evidencia científica acerca de la superioridad de una de las alternativas se podría haber definido con menos pacientes. Por el contrario, un ensayo con un tamaño de muestra insuficiente no será capaz de detectar una diferencia entre los grupos por más que ésta exista, es por tanto científicamente inútil y en consecuencia, también éticamente reprochable.

Los factores de los que depende el número de pacientes necesarios en un ensayo clínico son, básicamente, tres:

El nivel de sensibilidad en la comparación de los grupos en estudio. La variabilidad de la variable investigada. El nivel de protección deseado frente a los errores de tipo I y tipo II 2.

3.- La asignación aleatoria

Como ya mencionáramos previamente, la asignación aleatoria define y diferencia el ensayo clínico

controlado de los estudios de cohortes, porque es la única intervención metodológica que teóricamente da lugar a una distribución equilibrada de las características de los pacientes entre los diferentes grupos de tratamiento. En consecuencia, asegura que los grupos incluidos en el ensayo sean semejantes en todas las características menos en una: la intervención que cada uno recibe 4.

Cualquier tipo de asignación sistemática (no aleatoria) conocida por los investigadores (por ej. según las iniciales del paciente, según sea un día par o impar, o la fecha de nacimiento, o bien alternando los tratamientos) puede introducir sesgos 6, a veces difíciles de prever. Sobre todo, el hecho de conocer el tratamiento que corresponde al próximo paciente puede influir sobre el criterio médico, que determina si finalmente éste se incluye o no en el estudio. De esta manera, el grupo tratado con un fármaco activo fácilmente contendrá enfermos menos graves que el grupo placebo.

Con la aleatorización se pretende que todos los sujetos tengan una probabilidad determinada y conocida de formar parte de uno u otro grupo. En el caso más sencillo y habitual, la probabilidad de recibir el fármaco activo sería de 0,5, la misma que la de recibir placebo. En otro caso, las probabilidades correspondientes podrían ser, por ejemplo, de 0,666… y 0,333…, si fuera de interés incluir el doble de pacientes (n=2/3) en el grupo experimental respecto al placebo (n=1/3) 2.

Con el fin de evitar sesgos en la formación de los diferentes grupos, la asignación se debe realizar después de que se haya comprobado que el paciente reúne los criterios de inclusión y exclusión preespecificados, de que, una vez informado, haya dado su consentimiento para participar y lo más cercana posible al comienzo de la intervención, puesto que mientras más tiempo pase entre la aleatorización y el comienzo de la intervención, nos encontraremos con más perdidas post aleatorización.

A pesar de que el proceso de asignación aleatoria es no sesgado, los resultados de la misma sí pueden serlo. La aleatorización no garantiza que los grupos formados sean similares. Algunas diferencias entre los grupos pueden surgir sólo por azar, especialmente cuando el número de pacientes aleatorizados es pequeño. Para evaluar si este tipo de “mala suerte” ha tenido lugar, en la publicación de los ensayos clínicos se presenta una tabla donde se compara la frecuencia de una serie de características en el grupo experimental y en el grupo control, especialmente las conocidas por guardar relación con la variable de resultado. Es importante observar que las características importantes se distribuyan por igual en los grupos de comparación 5 (ver figura 6).

6 Sesgos: Los sesgos son errores que se pueden producir en cualquier etapa de una investigación, y que tienden a producir resultados que se apartan sistemáticamente de los verdaderos.




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En la figura 6 se muestran las características basales de los grupos experimental y control de un ensayo clínico realizado para comparar los efectos del nebivolol, un bloqueante selectivo beta 1 con propiedades vasodilatadoras relacionadas con la modulación del óxido nítrico, versus placebo sobre la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones por causas cardiovasculares en pacientes mayores de 70 años con diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Como podemos ver, los grupos nebivolol y placebo son muy similares entre sí al inicio del ensayo en todas sus características. Pueden existir pequeñas diferencias por cuestiones del azar, pero no son importantes desde lo metodológico. En caso de que se encontrara alguna diferencia considerable entre los grupos en alguna variable, habrá que juzgar cuál es la posible influencia de ella en los resultados. Una diferencia muy extrema podría invalidar los resultados del estudio 6.

Si bien existen varios métodos de aleatorización, describiremos las más representativas.

1. Asignación aleatoria simple: La aleatorización simple es análoga al procedimiento de tirar una moneda a cara o cruz. La probabilidad de ser asignado a cada uno de los grupos se define de antemano y permanece constante a lo largo del ensayo. El inconveniente más grave que tiene la asignación aleatoria simple es que puede dar lugar a una distribución desigual de los factores pronósticos determinantes. No es probable que surjan grandes diferencias si el número total de pacientes es elevado, sin embargo, en ensayos pequeños pueden aparecer diferencias sustanciales. Así, por ejemplo, si en el ensayo del nebivolol una de las variables de resultado fuese la muerte, la edad constituiría un factor pronóstico muy importante que es crucial que se distribuya equitativamente entre los grupos. Supongamos que esto no ocurre, y que la edad media en el grupo de nebivolol fuera de 76,1 años, y en el grupo placebo de 82,3 años. Supongamos entonces que se realiza la intervención y se concluye que la mortalidad de los pacientes asignados a nebivolol fue menor que en los asignados a placebo debido a la eficacia del primero. ¿No es posible que los pacientes asignados a placebo hayan muerto más simplemente porque eran más viejos que los asignados a nebivolol, y que en realidad éste no haya tenido nada que ver con la reducción de la mortalidad? Si, es posible. Existen otros métodos de asignación que permiten asegurar que los factores pronósticos se repartan equitativamente entre los grupos.

2. Asignación aleatoria estratificada: Permite asegurar antes de la aleatorización que, como mínimo, algunas de las características conocidas por asociarse estrechamente con el resultado aparecen de manera idéntica tanto en el grupo experimental como en el grupo control. La aleatorización estratificada se realiza mediante la clasificación de los pacientes en diferentes estratos o categorías, según determinados criterios pronósticos conocidos. Los pacientes de cada estrato son luego asignados de forma independiente a los grupos experimental o control, mediante un procedimiento de aleatorización simple. Este método de aleatorización tiene su principal justificación en ensayos de pequeño tamaño, ya que en grandes ensayos no suele presentar ventajas notables por sobre la asignación simple. Por ejemplo, si en el ensayo del nebivolol necesitamos que los pacientes se repartan equitativamente en los grupos experimental y control de

acuerdo a la clase funcional de la insuficiencia cardíaca porque consideramos que ésta es una variable pronóstica importante, podemos armar 4 estratos con pacientes en diferentes clases funcionales (I, II, III, IV) y luego realizar una aleatorización simple sobre cada estrato de manera independiente.

3. Apareamiento: La técnica del apareamiento consiste en seleccionar, para cada uno de los pacientes del estudio, a otro sujeto con unos factores pronósticos similares. Dentro de cada par, y según la asignación aleatoria, un sujeto recibe el fármaco experimental y otro el de control. Posteriormente se comparan los resultados entre ambos, utilizando métodos estadísticos para datos apareados. En teoría, en ausencia de

Figura 6. Características basales. Tomado de European Heart Journal 2005; 26:215-225.




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intervención, la variabilidad de la enfermedad y del resultado debería ser menor entre los sujetos de cada par que entre los pacientes de la muestra en general. En los ensayos clínicos, en general, el proceso del apareamiento entraña considerables dificultades prácticas 2.

4.- La exposición a los diferentes tratamientos en estudio

Una vez aleatorizados los pacientes, se inicia con la fase de intervención, donde a cada uno se le

administra el preparado asignado de acuerdo al grupo al que pertenece. En esta fase del desarrollo del ensayo clínico debemos prestar atención a una serie de consideraciones.

Las intervenciones a comparar: La mayoría de las veces la intervención experimental puede ser

comparada contra más de una alternativa. Sobre este tema es importante preguntarse si la intervención de control es la apropiada. En materia de ensayos clínicos con medicamentos, las intervenciones de control más comunes son algún tipo de terapia no farmacológica, un placebo u otro medicamento. La comparación contra placebo debería utilizarse únicamente en los casos en que no se disponga de otra alternativa terapéutica de eficacia demostrada, contrariamente a lo que ocurre habitualmente. Debemos recordar que la mayoría de los ensayos clínicos con medicamentos que se realizan son llevados a cabo por la industria farmacéutica y se hacen con la finalidad de cumplir un requisito regulatorio para poder ingresar un nuevo fármaco al mercado. Las autoridades sanitarias exigen que el nuevo medicamento haya demostrado tener una eficacia superior a placebo para autorizar su comercialización. Esto permite que, desafortunadamente, existan en el mercado muchos medicamentos del mismo grupo terapéutico que nunca han sido comparados entre ellos, lo cual no sólo dificulta la selección de una alternativa terapéutica en la práctica médica, incrementa los costos en salud y no supone ningún tipo de avance en el tratamiento de una enfermedad, sino que la comparación contra placebo además puede suponer violaciones a los códigos de ética en investigación en seres humanos cuando existe otra alternativa de tratamiento que ya se conoce eficaz.

Es también importante tener en cuenta, cuando el medicamento experimental se compara contra otra alternativa farmacológica, que la pauta de administración (en cuanto a la vía, la dosis, los intervalos interdosis, etc.) del control sea la apropiada. Existen no pocos ejemplos de ensayos clínicos donde el fármaco experimental se compara a dosis plenas contra otro medicamento administrado a dosis menores a las recomendadas, simplemente para lograr una “ventaja” adicional en cuanto a la eficacia del primero.

El enmascaramiento: Los participantes de un ensayo clínico pueden modificar su conducta de manera

sistemática si conocen el tratamiento que reciben. Una forma de minimizar este efecto es mediante el enmascaramiento, un procedimiento mediante el cual se garantiza que los sujetos participantes en un ensayo clínico, los observadores o ambos, e incluso hasta quienes interpretan los resultados, desconocen el tratamiento a que fueron asignados los pacientes, de modo que éste conocimiento no condicione su comportamiento, con lo que se afectaría la validez interna del estudio.

En base al grado de enmascaramiento entonces, los ensayos clínicos pueden clasificarse en: Ensayos abiertos: Es aquél ensayo en el que no se “ciega” a sus participantes. Ensayos a simple ciego: En ellos, los pacientes desconocen a qué intervención han sido aleatorizados.

Esta técnica pretende reducir la subjetividad de éstos. Ensayos a doble ciego: Se refiere a aquella situación en que tanto los pacientes como los médicos que

participan en el ensayo desconocen el tratamiento que corresponde a cada individuo. Este método pretende no sólo reducir la subjetividad propia de los pacientes, sino evitar que los médicos que están en contacto con ellos les presten –consciente o inconscientemente- una atención diferente a unos u otros por el hecho de conocer a qué grupo pertenecen. Es cierto que, en principio, si se hace un ensayo clínico es porque no se conoce cuál de las opciones en él incluidas es la mejor. Sin embargo el investigador puede depositar más esperanzas en una de las intervenciones en detrimento de la otra u otras, y por este motivo es preferible que desconozca qué toma cada paciente. Con el fin de asegurar que un ensayo se realiza realmente a doble ciego, es preciso que la forma farmacéutica, vía de administración y aspecto de los medicamentos comparados no difieran. El ensayo clínico a doble ciego no está indicado si implica riesgos innecesarios para el paciente, si no es posible disponer de una formulación galénica apropiada, si los efectos farmacológicos permiten identificar fácilmente al menos uno de los fármacos estudiados (por ejemplo, si se comparan un beta bloqueante y un diurético) o si por cualquier circunstancia se considera




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que el diseño a doble ciego puede perjudicar la relación médico paciente. Tampoco es tan necesario el enmascaramiento cuando el ensayo mide variables “duras” como la mortalidad, ya que están poco influidas por el efecto placebo. Es buena costumbre comprobar, al final del tratamiento, hasta qué punto se ha mantenido el enmascaramiento en cada caso (la denominación “doble ciego” hace referencia a la intención, no necesariamente al logro de mantener un enmascaramiento completo hasta el final). Evaluación ciega por terceros: Este procedimiento es una alternativa interesante cuando el

tratamiento es complejo o difícil de enmascarar, o bien cuando el enmascaramiento no se puede mantener por cuestiones éticas u otras relacionadas con la seguridad de los pacientes. Según esta modalidad, otro médico, que no está involucrado en el seguimiento y el control de los pacientes y que ignora la medicación administrada realiza la evaluación de la respuesta. Los miembros del comité de revisión de datos, los patólogos que valoran cortes histológicos, los microbiólogos que realizan e interpretan cultivos, los radiólogos que interpretan imágenes, etc. son todos ellos ejemplos de personal frecuentemente involucrado en la interpretación de la respuesta y que no debe conocer la medicación que recibe cada uno de los pacientes2.

5.- El seguimiento

La comparabilidad de los grupos a lo largo del ensayo: Idealmente, todos los pacientes incluidos en el estudio deberían concluirlo en el mismo grupo al que fueron originalmente asignados. Sin embargo, durante la ejecución de la gran mayoría de los ensayos clínicos se producen desviaciones del protocolo que pueden generar grupos no comparables o reducir el número de pacientes del ensayo por debajo de la cantidad mínima requerida para detectar un efecto terapéutico en caso de que existiera (es decir, se reduce su “potencia estadística”).

Las pérdidas postaleatorización: Las causas más habituales de este tipo de pérdidas son que el paciente no cumpla, en realidad, con los criterios de selección, la aparición de un criterio de exclusión secundario, acontecimientos adversos, falta de eficacia, enfermedades intercurrentes, fallecimientos por causas no relacionadas con la enfermedad en estudio, falta de cooperación o de voluntad de continuar en el ensayo, pérdida de contacto durante el seguimiento, incumplimiento en el tratamiento prescripto.

El problema con este tipo de pérdidas es que pueden reducir la potencia estadística del estudio y que pueden generar grupos no comparables. En el tratamiento de las pérdidas postaleatorización es importante considerar que no necesariamente se producen al azar. Si así fuera, sería menos probable que se generen grupos no comparables ya que las mismas ocurrirían tanto en el grupo experimental como en el grupo placebo. Aún si así fuera, todavía permanecería el “fantasma” de la pérdida de un número excesivo de pacientes y la consecuente disminución de la potencia estadística, pero esto se soluciona relativamente fácil, sólo hay que preverlo en la fase de diseño del ensayo e incluir un número de pacientes un poco mayor que el realmente necesario, de acuerdo al porcentaje de pérdidas esperadas. ¿Pero qué sucede cuando se pierden más pacientes de un grupo que del otro? En general se debe distinguir entre las pérdidas que se deben a la aparición de acontecimientos adversos u otras circunstancias especificadas en el protocolo (retiradas), de las que se producen por otras razones, como rechazo o falta de voluntad para continuar en el ensayo o pérdida de contacto (abandonos). También puede suceder que los pacientes no respondan o no toleren una de las opciones terapéuticas en estudio, o que elijan la otra o bien otros tratamientos de “rescate”. Estas desviaciones del protocolo siempre deben contabilizarse en el análisis de los datos. Si el número de pérdidas por ineficacia, el de pacientes que han requerido un tratamiento de rescate o que se han retirado por acontecimientos adversos difiere sustancialmente entre los grupos, esta circunstancia puede estar reflejando una diferencia en cuanto a la utilidad terapéutica de alguno de los fármacos en estudio.

Si, por ejemplo, en uno de los grupos de tratamiento un número importante de pacientes no completa el ensayo debido a acontecimientos adversos y estos se excluyen del análisis final, el resultado obtenido por el fármaco correspondiente (en cuanto a la tolerabilidad) puede aparecer como demasiado favorable.

Con frecuencia, se producen más retiradas por efectos adversos entre los pacientes que reciben el medicamento experimental que entre los que son tratados con placebo. El análisis de la eficacia sin tener en cuenta estas pérdidas puede resultar seriamente sesgado. Supongamos que en un ensayo de un fármaco antihipertensivo frente a placebo en pacientes de edad avanzada, una parte importante de los participantes padece insuficiencia cardíaca además de la hipertensión. Si entre los que reciben el medicamento activo, varios de los más afectados se retiran por sufrir episodios de lipotimia, los pacientes pertenecientes a este grupo y que permanecen en el ensayo tendrán un mejor pronóstico que los del grupo placebo, en el que dicho




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acontecimiento adverso no se presenta. En este caso, el análisis de la mortalidad de los “casos válidos” (considerando sólo a los que continúan en el ensayo, sin tener en cuenta los que se retiraron) estaría sesgado, en el sentido de que el grupo del fármaco activo partiría con “ventaja”, debido al mayor número de pacientes con insuficiencia cardíaca que permanecen en el grupo placebo 2.

En cuanto a las pérdidas de seguimiento (aquellos pacientes de los que no se tienen datos), mientras mayor sea su número, mayor es la probabilidad de que se introduzca un sesgo. Se podría, en estos casos, decidir cuándo la pérdida de pacientes en su seguimiento es excesiva, en los estudios positivos, asumiendo que a todos los pacientes perdidos del grupo experimental les fue mal, y que a todos los del grupo control les fue bien, y bajo estos supuestos recalcular los resultados. Si las conclusiones de la investigación no cambian, entonces las pérdidas de seguimiento no fueron excesivas. Si las conclusiones se llegaran a modificar bajo estos supuestos, la fuerza de la inferencia se debilitaría. Esto se denomina análisis de sensibilidad 7.

El entrecruzamiento: En un ensayo clínico se produce un entrecruzado no intencionado de los tratamientos cuando un paciente que había sido asignado a un grupo recibe el tratamiento que corresponde a otro grupo. Así, por ejemplo, en un ensayo sobre bypass aortocoronario, un paciente asignado a recibir tratamiento médico podría decidir someterse al tratamiento quirúrgico durante el período de seguimiento porque sus síntomas empeoran; asimismo, un paciente asignado al tratamiento quirúrgico podría rechazar el procedimiento y optar por el tratamiento médico. Por ejemplo, en el Coronary Artery Surgery Study (CASS), el 24% de los pacientes asignados a tratamiento médico se sometió finalmente a tratamiento quirúrgico, mientras que el 8% de los asignados a tratamiento quirúrgico optó por el tratamiento médico. Tasas de entrecruzado de estas magnitudes plantean dudas sobre posibles sesgos. En el estudio CASS, los pacientes que pasaron del tratamiento médico originalmente asignado al tratamiento quirúrgico presentaban más síntomas y mayor grado de afectación anatómica que los que se mantuvieron en el tratamiento originalmente asignado. Las tasas anuales de entrecruzado para los pacientes con afectación de uno, dos o tres vasos fueron, respectivamente, de 2, 4 y 8% (p<0,001). Por el contrario, los pacientes que pasaron del tratamiento quirúrgico al médico presentaban menos síntomas y menor afectación anatómica: un 15 % de los que tenían enfermedad de un solo vaso rechazaron el tratamiento quirúrgico y pasaron al médico, mientras que eso sólo lo hizo un 3% de los que presentaban afectación vascular triple (p<0,02). Por lo tanto, en este ensayo, la tasa de entrecruzado guardaba relación con la magnitud de la isquemia miocárdica y en consecuencia con el riesgo de ulteriores acontecimientos coronarios. Este sesgo tiende a favorecer al tratamiento médico, porque los pacientes más graves de entre los originalmente asignados al tratamiento médico tendían a adoptar el tratamiento quirúrgico, con lo que se determinaba una disminución de la proporción de acontecimientos entre los receptores de tratamiento médico4.

Hay varias posibles soluciones a estos problemas, todas ellas imperfectas. El manejo de este tipo de desequilibrios se realiza en la fase de análisis de los datos. La decisión sobre qué pacientes incluir en el análisis de resultados es controversial. La única opción válida, si se quiere mantener intacta la premisa de la aleatoriedad, es evaluar todos los pacientes incluidos según el principio conocido como “análisis por intención de tratar” (o según la asignación aleatoria). En él, los pacientes se analizan según el tratamiento asignado inicialmente por la aleatorización, independientemente de si el paciente finalmente cumplió o no con ese tratamiento. En el esquema de la figura 7, el análisis por intención de tratar compararía los grupos 1+2 frente a los grupos 3+4.

Figura 7. Análisis de los datos. Tomado de Ensayos clínicos con medicamentos: Fundamentos básicos, metodología y práctica. Ediciones Doyma 1994. Barcelona.

Un sistema alternativo al análisis por intención de tratar, y que a primera vista, parece más correcto,

sería comparar los pacientes que han sido asignados y verdaderamente tratados con los fármacos en estudio, y además, seguidos hasta el final del ensayo. En el esquema anterior equivaldría a analizar sólo los pacientes de

MUESTRA

FARMACO B NINGUNO, INCOMPLETO U

OTRO

FARMACO A

FARMACO B FARMACO A

NINGUNO, INCOMPLETO U

OTRO

1 2 3 4




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los grupos 1 y 3, descartando del análisis los de los grupos 2 y 4. Este principio se denomina análisis por protocolo o análisis de “casos válidos”, términos que reflejan que en la comparación sólo se incluyen aquellos pacientes que han recibido el tratamiento asignado según lo especificado en el protocolo y para los cuales se dispone de todos los datos.

Sin embargo, debido al hecho ya comentado de que las pérdidas y los entrecruzamientos en los ensayos

clínicos no suelen producirse al azar, y que su exclusión del análisis puede generar sesgos y conclusiones erróneas, el análisis por intención de tratar se adecúa más al criterio de medición de la efectividad, y es más propio de los ensayos clínicos pragmáticos, por contraposición a los ensayos clínicos explicativos 2.

Ensayo clínico explicativo: Es aquél cuyo objetivo es fundamentalmente adquirir

conocimientos científicos y explicaciones biológicas sobre eficacia. Suele realizarse en las fases más tempranas del desarrollo de un medicamento, con criterios de inclusión restrictivos, con el fin de obtener una muestra de participantes homogénea, representativa sólo de determinados subgrupos de población, y de tamaño limitado. Los principales parámetros medidos como variables de resultado son de carácter más bien biológico (por ejemplo, desobstrucción de las arterias coronarias en pacientes que han padecido un infarto de miocardio). Se suele realizar en condiciones distintas de las de la práctica habitual y en ellos tiene sentido el análisis por protocolo. Suele ser más fácil evitar los sesgos y los errores aleatorios, pero su poder de inferencia es menor que en los ensayos pragmáticos (tienen gran validez interna, pero menos validez externa).

Ensayos clínicos pragmáticos: Son aquellos ensayos cuyo objetivo es fundamentalmente conocer el lugar en la terapéutica de un fármaco o estrategia en las condiciones de su aplicación clínica habitual (se aproxima más al concepto de “efectividad” que de eficacia, y es más útil en cuanto a la ayuda que brinda a la hora de tomar decisiones). Suele realizarse en las fases más avanzadas del desarrollo de un fármaco, con criterios de inclusión laxos, lo que origina una muestra de participantes amplia y heterogénea, más representativa de la población potencialmente receptora del tratamiento que la participante en fases más precoces del desarrollo. Los parámetros principales medidos como variables de resultado son de carácter eminentemente clínico (por ejemplo, mortalidad tras un infarto de miocardio). Se suele realizar en condiciones más parecidas a las de la práctica habitual, y en ellos tiene pleno sentido el análisis por intención de tratar 4.

6.- El análisis de los datos

Una vez concluido el seguimiento de los participantes en el ensayo, corresponde finalmente llevar a

cabo el análisis de los datos generados. Cabe la aclaración: a pesar de que el análisis definitivo de los datos se realiza al finalizar el seguimiento, durante el mismo se realizan análisis intermedios. El objetivo de los mismos es detectar situaciones que obligarían a detener el ensayo clínico precozmente, fundamentalmente por reacciones adversas o porque una de las alternativas de tratamiento se muestra claramente superior a la otra antes de la culminación del estudio.

En el diseño del ensayo debemos tener en cuenta no sólo lo que vamos a medir, sino también el por qué y cómo queremos hacerlo. De esta manera estaremos en las mejores condiciones posibles para escoger los métodos de medición más adecuados y, así, obtener unos datos consistentes y acordes con los objetivos del estudio.

Las variables de resultado, outcomes o end points

Acción farmacológica versus efecto terapéutico: Habitualmente, el objetivo último de un tratamiento no es la modificación de una determinada variable fisiológica o bioquímica, ni siquiera su normalización. La única razón por la que intentamos reducir el tamaño tumoral en un paciente con una neoplasia sin posibilidades de resección completa es porque pensamos que, de esa manera, aumentamos la sobrevida de los pacientes, o mejoramos su calidad de vida. ¿Tendría sentido un medicamento antineoplásico que reduzca el tamaño tumoral maravillosamente pero que no se asocie por ello a una mayor sobrevida, a una reducción de la sintomatología o a una mejora en la calidad de vida de los pacientes con una neoplasia? Por otro lado, ¿sería inútil un quimioterápico antineoplásico que, a pesar de no reducir en absoluto el tamaño tumoral, se asociara a una sobrevida libre de síntomas de más de 5 años? Son ejemplos extremos y quizás absurdos, pero permiten




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ejemplificar lo siguiente: el conocimiento de la acción farmacológica de un medicamento (por ejemplo, que un cierto antineoplásico logre reducciones importantes del tamaño tumoral en el cáncer de mama avanzado) es importante, porque demuestra que el medicamento “hace algo” y tiene mucha relevancia en las fases tempranas del desarrollo de un medicamento. Sin embargo, las variables de respuesta de verdadero interés durante las fases avanzadas del desarrollo de un fármaco deben referirse, en último término, a alguno de estos aspectos: a) mejorar los síntomas del paciente, b) curar o prevenir una determinada enfermedad, si ello es posible, c) retrasar al máximo un suceso perjudicial o inevitable (como la muerte). En definitiva, nuestro interés reside en estudiar el efecto terapéutico de un fármaco en estudio, más que su mera acción farmacológica 2.

Para ello podemos recabar información acerca de unas variables que nos reflejen directamente el aspecto clínico de interés, como por ejemplo, el tiempo de supervivencia. En otras ocasiones esto no es posible y deberemos contentarnos con recoger información que sólo aporta indirectamente datos sobre la verdadera variable de interés, como puede ser, en el ejemplo anterior, la medición del tamaño del tumor. En este caso, hablamos de variables intermedias de respuesta, sustitutas o subrogadas.

Este tipo de variables se utilizan con frecuencia porque muchas veces su medición es más fácil que la medición de las variables clínicamente relevantes. No obstante, sólo tiene sentido utilizarlas si demostraron en estudios previos una buena relación con la variable de interés. Por ejemplo, la velocidad de eritrosedimentación ha demostrado una relación muy débil con el curso clínico de la artritis reumatoidea, por lo tanto no es un buen parámetro para valorar la eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos 2.

El tomar decisiones en la práctica médica sólo sobre resultados de eficacia medida a través de variables subrogadas puede tener graves consecuencias. De hecho, ya ha ocurrido más de una vez en el pasado: durante mucho tiempo se utilizaron antiarrítmicos de la clase I (ecainida, flecainida) para la profilaxis de arritmias ventriculares post infarto agudo de miocardio, sobre la base de estudios que demostraron que estos medicamentos reducían la frecuencia de aparición de ciertas arritmias en el ECG que se consideraban “precursoras” de arritmias más graves (como la fibrilación o la taquicardia ventricular), con la creencia de que si se “borraban” del ECG estas arritmias “premonitorias” (la variable subrogada) se reduciría la mortalidad de los pacientes en el período post infarto inmediato (la variable clínicamente relevante). Sin embargo, un ensayo realizado posteriormente midiendo como variable de resultado la mortalidad de causa cardiovascular concluyó que los pacientes asignados a ecainida o flecainida tuvieron una tasa de mortalidad por causas cardiovasculares dos veces mayor que los asignados a placebo. En efecto, los antiarrítmicos de clase I “mejoraban la apariencia” del ECG, pero duplicaban la mortalidad de los pacientes 8. Ejemplos como éste abundan, y ponen de relieve el hecho de que basar la toma de decisiones médicas sobre variables subrogadas solamente, sin tener en cuenta la relación que éstas establecen con la variable clínicamente relevante puede ser un grave error.

Variables duras versus variables blandas: Desde lo metodológico se entiende por variable “dura” aquella

que es sensible, o sea que permite detectar pequeños cambios en la condición patológica estudiada, y que es a la vez consistente o estable, es decir que permite que diferentes mediciones hechas por el mismo observador en circunstancias iguales proporcionen resultados parecidos, y/o que exista concordancia entre diferentes mediciones realizadas por distintos observadores. Las variables que no presentan dichas características se conocen como “blandas”. La sensación dolorosa, el estado de ánimo o la disnea son variables blandas por naturaleza. En cambio, la tensión arterial, la diuresis o el nivel plasmático de creatinina son variables más duras. La muerte es, sin duda, una variable muy dura. Sin embargo, si le añadimos adjetivos deja de serlo tanto. En este caso puede haber diferencias de criterio al concluir que la muerte de una persona ha sido súbita, o debido a una arritmia, o de causa cardiovascular. Por ello, la variable más dura en el contexto de un ensayo clínico es la de “muerte por cualquier causa”. Muchos criterios que parecen objetivos, porque, por ejemplo, sus resultados son proporcionados por una máquina (un aparato de rayos X, un ECG), requieren siempre una interpretación que es ineludiblemente de carácter subjetivo. Ello se hace patente cuando observadores diferentes evalúan dichos resultados y discrepan sustancialmente en su interpretación 2.

Métodos para la valoración de variables subjetivas: El carácter sintomático o subjetivo de muchos de los

efectos terapéuticos que se estudian en los ensayos clínicos nos obliga a mencionar los métodos que habitualmente se emplean para medir este tipo de respuestas. Conceptos como los de fatiga, cansancio, tos, disnea, dolor o confusión justifican con frecuencia una intervención terapéutica.

- Cuestionarios y escalas categóricas: Se pueden utilizar cuestionarios de preguntas con diferentes respuestas opcionales, un método idóneo para la información de tipo nominal. La escala de valoración ordinal es otro método frecuentemente utilizado en medicina para cuantificar fenómenos sin una dimensionalidad clara, pero que se pueden clasificar de menor a mayor en una escala ordinal. Las




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opciones suelen ser adverbios que definen la frecuencia o la intensidad del síntoma (a menudo, rara vez o mucho, poco, nada, etc.). Entre ellas el paciente debe elegir la que mejor exprese su situación. - Escalas visuales analógicas (EVA): La valoración del fenómeno doloroso es un buen ejemplo que puede ilustrar la utilización de este tipo de escalas. Se trata de una experiencia compleja, muy personal y difícilmente transferible a otras personas. Con el fin de ayudar al paciente con dolor a expresar mejor su experiencia y así obtener respuestas más validas y fiables, se han utilizado diferentes escalas. La escala visual analógica es una de ellas. Típicamente consiste en una representación grafica en forma de línea recta, los límites de la cual se definen como los límites extremos de la sensación o de la respuesta que se quiere medir. El paciente marca en la escala el punto que, a su juicio, representa la intensidad de su síntoma. Las EVA se utilizan a menudo no sólo en la valoración del dolor, sino también de otros síntomas percibidos por el paciente más o menos subjetivamente. - Escalas combinadas: A menudo, en clínica no existe una variable única que, por sí sola, nos exprese toda la complejidad del fenómeno que se intenta medir. En estos casos se pueden utilizar diferentes criterios, cada uno de los cuales representa un aspecto diferente de la acción del fármaco y de la respuesta del paciente. Para ello se pueden utilizar escalas combinadas en las que pueden agruparse incluso variables de naturaleza diferente. Un ejemplo de este tipo de escalas es el cuestionario WOMAC para la artrosis, que, a través de preguntas estructuradas intenta medir tres dimensiones diferentes del complejo fenómeno mórbido que es la artrosis: el dolor, la rigidez y la capacidad funcional 9. Jerarquía de las variables: En la valoración de los efectos clínicos de los tratamientos, siempre

disponemos de más de una alternativa entre las que escoger. Por ejemplo, si queremos evaluar el efecto antiinflamatorio de un AINE tenemos varias opciones. Por un lado podemos medir la circunferencia de las articulaciones afectadas, o su capacidad funcional, o alternativamente aplicar diferentes escalas de puntuación referidas a distintos signos flogóticos. O también el paciente puede referir el grado de rigidez matutina o describir el dolor que experimenta a lo largo del día. La elección de una u otra opción depende del proceso en estudio y del punto de vista desde el que se esté planteando el ensayo.

En la fase de diseño de un ensayo clínico se puede estar tentado de incluir muchas variables diferentes, con el objeto de medir el efecto terapéutico del fármaco con mayor detalle, o simplemente porque ignoramos cuál de ellas es la medida más sensible del efecto estudiado. Dicha práctica suele ser causa de numerosos problemas y debe ser evitada. En primer lugar, cuanto mayor sea el número de variables estudiadas y de ocasiones en que éstas se miden, mayor será la probabilidad de hallar diferencias falsas, atribuibles simplemente al azar. En segundo lugar, el cálculo del tamaño muestral se realiza a partir de unas especificaciones determinadas sobre la diferencia mínima a detectar y la varianza, que son propias de cada una de las variables estudiadas. Por todo ello y porque el estudio con una gran cantidad de variables complica el ensayo, es conveniente reducir el número de variables en estudio, y a la vez, distinguir entre las que consideramos principal y secundarias. La variable principal (o end point primario) es aquella variable clínica que se considera, por lo que se conoce de la enfermedad en estudio, que mejor refleja el fenómeno de interés. Es la variable a partir de la cual se ha hecho el cálculo del tamaño muestral.

Otro sistema que se ha propuesto para solventar el problema de la multiplicidad de variables consiste en utilizar los índices combinados de respuesta. Se trata de crear índices, a partir de la suma de diferentes variables de distinto tipo. Sin embargo, son sistemas de una notable complejidad y que muchas veces informan poco sobre el verdadero efecto terapéutico del medicamento 2.

La comparación de los resultados

El análisis de los resultados en un ensayo clínico se basa en la comparación de las observaciones realizadas sobre los grupos de tratamiento. El tipo de análisis estadístico de los datos depende fundamentalmente de las variables de resultado que se hayan medido, de la distribución de estas variables en la población y de la manera en cómo se han medido. Las situaciones más comunes son la comparación de proporciones y la comparación de diferencias de medias, como hemos visto con un ejemplo más arriba.

Las variables dicotómicas, aquellas que sólo pueden adoptar una de dos categorías en cada unidad de observación (muerto/vivo, infarto/no infarto, mejoría/no mejoría, etc.), se miden a través de la comparación de proporciones. Las variables continuas suelen compararse mediante la diferencia de medias.




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Análisis de subgrupos Algunos protocolos prevén el análisis de determinados subgrupos de pacientes, además de la evaluación

de todos ellos en conjunto. El análisis de determinados subgrupos de acuerdo con unos criterios concretos expuestos de antemano es siempre lícito. Por ejemplo, en un ensayo de un nuevo antihipertensivo puede ser de interés el estudiar, por separado, los pacientes de raza negra de los de otras razas, o los que son además diabéticos, etc. La controversia se centra en la práctica, no poco frecuente, de “buscar diferencias” a través de comparaciones múltiples una vez finalizado el ensayo. El principal problema reside en la falta de distinción entre los objetivos establecidos a priori y los que surgen a posteriori, o sea, a partir de la información obtenida en el ensayo. Los análisis de subgrupos no preespecificados plantean dos problemas. Uno es el aumento de la probabilidad de encontrar algún efecto terapéutico en un subgrupo de pacientes, cuando éste en realidad no existe sino que se da por azar. Mientras más comparaciones entre subgrupos se realicen, mayor es esta probabilidad. La otra duda surge en los casos de una conclusión falsamente negativa. La evaluación de subgrupos en los ensayos clínicos se relaciona con una gran disminución de los datos disponibles, de modo que la potencia estadística del estudio para encontrar una diferencia se reduce también. Esto significa que, aún si esa diferencia existe, no seremos capaces de detectarla por falta de potencia estadística.

Naturalmente, no es aceptable, desde un punto de vista metodológico, limitar la publicación de los resultados de un ensayo clínico sólo a los pacientes incluidos que presentan una característica determinada, así como tampoco sería aceptable sacar conclusiones de superioridad o equivalencia terapéutica de los tratamientos comparados a partir de un análisis de subgrupos que no se acompañe de los ajustes estadísticos necesarios y de una extremada prudencia. Debe quedar claro que cualquier análisis o comparación adicional es siempre de carácter exploratorio, es decir, sirve para generar nuevas hipótesis, pero no para establecerlas o confirmarlas2.

Clasificación de los ensayos clínicos controlados. Tipos de diseño.

1. Según el grado de desarrollo del medicamento se clasifican en: Ensayos de fase I, II, III y IV. 2. Según el grado de enmascaramiento pueden ser: Abiertos, simple, doble o triple ciego. 3. Según que se realicen en uno o muchos centros pueden ser multicéntricos o no. 4. Según el tipo de diseño pueden ser:

Ensayos de brazos paralelos: Es el diseño clásico (el que describimos a lo largo del texto) y sigue siendo el más utilizado para la mayoría de las situaciones. La denominación de “brazos paralelos” indica la coincidencia en el tiempo de las intervenciones mediante la utilización de controles concurrentes. El caso más corriente corresponde al ensayo con dos grupos de n 1 y n 2 pacientes, uno de los cuales recibe el fármaco en estudio y el otro un preparado de control. Pero en muchas ocasiones interesa averiguar no sólo si el producto en estudio es mejor que el placebo, sino también cuál es su eficacia en comparación con otro/s medicamento/s. También puede pretenderse conocer qué dosis de las varias ensayadas es la óptima. Para responder a estas preguntas se puede optar por realizar ensayos clínicos con tres o cuatro brazos paralelos. Conceptualmente, la metodología es la misma con 2, 3 o 4 brazos. El ensayo de brazos paralelos tiene la ventaja de ser uno de los diseños más “robustos” frente a posibles errores de interpretación. Ensayos cruzados: En la mayoría de los casos, la variación de una determinada variable en un

sujeto (intraindividual) es menor que la que existe entre sujetos diferentes (interindividual); y mientras menor variación muestre la variable, más fácil es detectar la influencia de una intervención terapéutica. Los ensayos clínicos son más eficientes y su poder estadístico es mayor si la variación es mínima. Esta es la supuesta ventaja de utilizar a los pacientes como sus propios controles. En este tipo de ensayos los pacientes reciben de forma secuencial los dos tratamientos. La secuencia es asignada a los pacientes de forma aleatoria, de tal manera que aproximadamente la mitad de ellos reciben los fármacos en un orden (por ejemplo A B) y la




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otra mitad los reciben en el orden inverso (B A). Entre los dos tratamientos de estudio se suele incluir un período de “lavado” con placebo, que intenta suprimir los efectos del primer fármaco. Los datos luego se comparan mediante tests estadísticos para datos apareados. Este tipo de ensayos sólo se pueden considerar en enfermedades y trastornos estables que varían poco en el tiempo. No es un método útil para estudiar el efecto de intervenciones terapéuticas en condiciones agudas, ni tampoco si se trata de intervenciones curativas en las que un eventual éxito del primer fármaco dejaría pocas posibilidades de éxito para los siguientes tratamientos. Tampoco tiene sentido para estudiar intervenciones profilácticas, o cuando la variable principal de evaluación es la mortalidad, las complicaciones orgánicas u otros acontecimientos irreversibles. Ensayos factoriales: Su característica fundamental es la inclusión de combinaciones de

factores o intervenciones con la finalidad de poder analizar las interacciones entre ellos. El caso más interesante es el estudio de la eficacia de dos fármacos por separado y en combinación. Esta situación ocurre con frecuencia en la terapia oncológica, en la que es habitual administrar pautas combinadas de dos o más fármacos, conjuntamente o en secuencia. Para el registro de asociaciones a dosis fijas se requiere, en algunos países, la demostración de que cada componente contribuye a la eficacia, en el sentido de que ésta debe ser mayor para la asociación que para cada uno de los componentes por separado. El caso más sencillo de un diseño factorial es el 2x2 para el estudio de la eficacia de dos fármacos por separado y en combinación. La asignación aleatoria se realiza de manera tal que los pacientes tienen una probabilidad, fijada en 0,25, de recibir cada uno de los tratamientos: placebo, fármaco A, fármaco B o bien la combinación de A y B. Ensayos secuenciales: Un ensayo secuencial es aquél en el que el número de participantes no

está predeterminado y el análisis de las observaciones se realiza a medida que se dispone de ellas, de tal forma que se siguen incluyendo pacientes en función de los resultados hasta obtener unos determinados, según los criterios clínicos y estadísticos establecidos. La principal ventaja de este diseño es una consideración ética. La asignación aleatoria de una muestra de pacientes a diferentes tratamientos se justifica solo a partir de la ignorancia que tiene el investigador, al inicio, acerca de las potenciales ventajas e inconvenientes de los tratamientos a comparar, ya que se supone la existencia de una condición de no superioridad de una sobre la otra. El problema surge cuando el estado de ignorancia va desapareciendo conforme se va obteniendo, a lo largo del ensayo, más información. Si un fármaco es extraordinariamente eficaz, interesa terminar el ensayo lo antes posible, para no privar al grupo de control de un importante avance médico. Asimismo, si es tóxico, conviene llegar a una conclusión definitiva al respecto cuanto antes 2.

Figura 8. Valoración secuencial de los resultados de un ensayo clínico sobre la prevención del infarto agudo de miocardio y la mortalidad con AAS en pacientes con angina de pecho inestable. En un diseño secuencial como éste, se comparan pares de pacientes (en este caso, uno tratado con AAS y otro con placebo, cuyos tratamientos han sido decididos por aleatorización). La línea quebrada representa los resultados que se fueron obteniendo con cada par de pacientes: la línea se traza hacia arriba si el acontecimiento estudiado (en este caso la muerte o infarto de miocardio no mortal) se produce en el paciente tratado con placebo (“AAS mejor”) y hacia abajo si el acontecimiento se observa en el paciente tratado con AAS (“placebo mejor”). El ensayo se interrumpe cuando la línea quebrada sobrepasa el límite de significación para alguno de los dos tratamientos. Tomado de Principios Básicos de Investigación Clínica. 2° edición. Editorial Astra-Zeneca.




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Las limitaciones de los ensayos clínicos

A pesar de la complejidad de los estudios necesarios para desarrollar un nuevo fármaco, cuando han finalizado se conoce poco sobre la futura efectividad terapéutica de éste. Las limitaciones del ensayo clínico para predecir la futura efectividad en la práctica habitual pueden resumirse los siguientes apartados:

Los objetivos de los ensayos clínicos difieren de los de la práctica habitual: Los ensayos clínicos son

promovidos principalmente por laboratorios fabricantes de medicamentos, y en la mayoría de los casos su objetivo es reunir pruebas de eficacia en una determinada indicación para presentar a las autoridades reguladoras. Fabricantes y reguladores desean saber si un determinado medicamento es “eficaz”. En este contexto un fármaco es eficaz si da lugar a mejores resultados que un placebo; así pues, el término eficacia no es más que una probabilidad de mejorar superior a la proporcionada por un placebo, pero no puede interpretarse como garantía de respuesta favorable en todos los pacientes tratados. Por otro lado se encuentran los pacientes y los médicos prescriptores. Éstos no se preguntan si el efecto “promedio” del fármaco es superior al del placebo, sino si el fármaco será efectivo en aquel paciente concreto. Aunque parezca paradójico, a pesar de que el ensayo clínico es el método epidemiológico más fiable para el estudio de relaciones de causalidad, su misma naturaleza determina que no esté intrínsecamente diseñado para identificar a los pacientes que responderán favorable o desfavorablemente al tratamiento. Esto limita su valor para la toma de decisiones relativas a la prescripción para pacientes determinados.

La brecha entre eficacia y efectividad: Las condiciones en que se realizan los ensayos clínicos (donde se

mide la eficacia) se parecen poco a las que se dan en la práctica clínica habitual (donde se mide la efectividad). En la siguiente tabla se resumen las principales razones de esta diferencia.

ENSAYO CLINICO CONTROLADO (eficacia)

PRACTICA CLINICA HABITUAL (efectividad)

N° de pacientes Limitado (102 - 103) Potencialmente toda la población (104 - 107)

Problema estudiado Bien definido Mal definido, a menudo con enfermedades asociadas

Duración Días a semanas Días a años

Población

Se excluye a los pacientes con contraindicaciones potenciales,

mujeres gestantes, niños, personas de edad avanzada, etc.

Potencialmente toda la población, mayor heterogeneidad

Patologías Más evolucionadas, más definidas Menos evolucionadas, más prodrómicas o iniciales

Tratamientos concomitantes A menudo se evitan Es probable que se tome

más de un fármaco a la vez

Dosis Generalmente fijas Más variables

Forma de uso Generalmente continua A menudo intermitente

Seguimiento Riguroso, mayor información Menos riguroso, paciente generalmente menos informado

Tabla 3. Limitaciones de los ensayos clínicos para predecir la utilidad de un medicamento en la práctica habitual. Tomado de Principios Básicos de Investigación Clínica. 2° edición. Editorial Astra-Zeneca.

El contexto de uso del medicamento: El contexto social es el conjunto de factores que difieren entre los

pacientes que participan en ensayos clínicos y los que no (por ejemplo, distancia entre el domicilio del paciente y el centro donde se realiza el ensayo, limitaciones presupuestarias de los centros o sistemas de atención a la salud, capacidad adquisitiva y disposición a pagar de cada paciente, sus hábitos de vida, percepciones e intereses). Estas variables determinan el pronóstico de las enfermedades crónicas y su diferente distribución




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entre los sujetos de investigación y los pacientes de la práctica habitual puede determinar diferencias entre la eficacia y la efectividad. Asimismo, las diferencias culturales, por ejemplo la dieta, o factores climáticos y genéticos también determinan que la historia natural y la epidemiología de las enfermedades no sean las mismas en todos los países. Los resultados del estudio Seven Countries Study sobre la epidemiología de la cardiopatía isquémica en siete regiones del mundo indican que en hombres de 40 a 59 años con una distribución poblacional de los valores de presión arterial similar en las siete poblaciones, la mortalidad anual por cardiopatía isquémica fue de 70/10.000 en Estados Unidos y norte de Europa y 3,5 veces menor (20/10.000) en Japón y sur de Europa; en cada población la hipertensión se asociaba a una mortalidad por cardiopatía isquémica del doble. Esto implica que aunque el riesgo relativo asociado a hipertensión sea el mismo en todas las poblaciones, la traducción de este incremento en cifras de riesgo absoluto varían mucho de un país a otro, y en consecuencia, la relación beneficio/riesgo de los tratamientos antihipertensivos diferirá ampliamente de una población a otra. Este ejemplo recuerda que antes de adoptar cualquier tratamiento, e independientemente de la calidad de las pruebas que apoyan su eficacia, se debe considerar la necesidad de su aplicación. La evaluación de los métodos, resultados e interpretación de un ensayo clínico no tiene sentido si no se sitúa en el contexto epidemiológico adecuado. Si no se dispone de datos locales sobre la epidemiología de las enfermedades, cualquier juicio sobre la posible efectividad de intervenciones que han mostrado eficacia en ensayos clínicos estará rodeado de incertidumbre.

La traducción clínica de las pruebas: El hecho de que una propuesta esté basada en pruebas no implica

que deba ser aplicada. Imaginemos un ensayo clínico que sugiera la eficacia de un antibiótico nuevo con mecanismo de acción novedoso para el tratamiento de las infecciones urinarias. Aunque el nuevo antibiótico presentara una ventaja respecto a los ya disponibles, probablemente lo más prudente seria reservarlo para cuando la aparición de resistencias invalidara los antibióticos anteriormente disponibles 4.

La ética del ensayo clínico controlado

Una de las consecuencias de lo ocurrido en los campos de concentración nazis fue la creación de los

llamados Códigos Históricos: el Código de Núremberg y la Declaración de Helsinki. El código de Núremberg vio la luz en 1947, tras el juicio celebrado en esa ciudad alemana al terminar la Segunda Guerra Mundial, en el que se condenó a los responsables de la realización de macabros experimentos en seres humanos y diversos crímenes de guerra. Hubo que esperar hasta 1964 en que fue redactada la Declaración de Helsinki por la 18° Asamblea de la Academia Médica Mundial, que fue revisada en 6 oportunidades desde entonces, la última en la 59° Asamblea, que se llevó a cabo en Seúl en el año 2008.

Principios básicos de la bioética

El Congreso de los Estados Unidos creó en los años setenta, la Comisión Nacional para la Protección de las Personas objeto de Experimentación Biomédica y de la Conducta, comisión que en 1978 produjo un documento titulado Informe Belmont, en el cual se establecieron los principios básicos de la bioética.

El primer principio ético es el llamado principio de autonomía o respeto por las personas. El respeto por las personas incorpora al menos dos convicciones éticas: la primera, que los individuos deberían ser tratados como entes autónomos, y la segunda, que las personas cuya autonomía este disminuida deben ser objeto de protección. La autonomía esta disminuida en casos de ignorancia, inmadurez, o incapacidad psíquica, cualquiera sea su causa. La proyección práctica de este primer principio es la necesidad de obtener el consentimiento informado antes de poner en marcha cualquier proyecto de investigación. El gesto de obtenerlo se considera la piedra angular de la ética en la investigación clínica.

El segundo gran principio es el principio de beneficencia, entendido en su sentido más radical, como una obligación casi absoluta de hacer el bien, que sólo vendría limitada por la necesidad de respetar concomitantemente el principio de autonomía. Este principio está profundamente arraigado en la tradición médica hipocrática, cuyo precepto clásico es “ayudar, o al menos no hacer daño”.

Algunos autores prefieren deslindar el principio de beneficencia del que se ha dado en llamar principio de no maleficencia, ahora el tercer principio.

El cuarto gran principio es el principio de justicia, entendido en su acepción de “justicia distributiva”. La proyección práctica del principio de justicia es la respuesta a la pregunta: ¿Quién debe recibir los beneficios de la investigación y sufrir sus cargas? Debe existir un equilibrio entre los sujetos seleccionados para participar en un experimento y el colectivo que recibirá los posibles beneficios.




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Jerarquía de principios Una vez definidos los cuatro grandes principios hay que establecer la relación que existe entre ellos.

Parece obvia la imposibilidad de conceder un valor absoluto a cada uno de ellos, por lo cual habrá que buscar, para cada caso, una situación de equilibrio. Según la metodología propuesta por Diego Gracia, se deben establecer dos niveles:

En el primer nivel colocaríamos a los principios de justicia y no maleficencia, dándoles en lo posible un valor absoluto. Todo experimento que quebrante alguno de estos dos principios debe ser prohibido. Por ejemplo, no deberían permitirse experimentos en los cuales el sujeto vaya a sufrir un daño gratuito, sea seleccionado para participar en función de su situación de indefensión moral o, lo que quizás constituye el problema más frecuente, el sujeto vaya a participar en un experimento erróneamente diseñado y del cual, por lo tanto, la sociedad no podrá obtener beneficios.

En el segundo nivel quedarían los principios de beneficencia y autonomía, a los cuales no puede darse un valor absoluto, ya que el respeto máximo a cada uno de ellos no es posible sin lesionar el principio complementario. Por ejemplo, si un investigador está plenamente convencido de que lo mejor para un determinado paciente es la participación en un experimento concreto, pero el paciente no desea participar en él, nos encontraríamos en la situación, frecuente por cierto, de que la consideración absoluta del principio de beneficencia no es posible sin lesionar el principio de autonomía.

El consentimiento informado

El principio número 1 del Código de Nuremberg proporciona una definición del consentimiento informado de la cual han derivado todos los códigos y regulaciones sobre la materia.

“El consentimiento voluntario del sujeto de la investigación es absolutamente esencial. Esto significa que

la persona involucrada debería tener capacidad legal para dar el consentimiento; debería estar en una situación que le permitiera obrar con absoluta libertad de elección, sin que intervenga ningún elemento tal como presión, fraude, engaño, brusquedad, picaresca u otras formas de agobio o coerción; y debería tener suficiente conocimiento y comprensión de los asuntos en cuestión para permitirle tomar una decisión consciente y lúcida”.

De acuerdo a la definición clásica de Levine, para que un consentimiento informado sea válido, debe

gozar de cuatro características: informado, comprendido, competente (legalmente) y voluntario. Las dos primeras características van íntimamente unidas: la información debe darse de tal manera que

pueda ser comprendida por el sujeto de la investigación. Para facilitar la comprensión se debe dar la información al paciente, primero verbalmente y luego por escrito, y después dejar un periodo de reflexión. La información otorgada debe adaptarse a la capacidad de comprensión del paciente, utilizándose el lenguaje más coloquial posible. La tercera característica, la de la competencia legal, plantea la necesidad de obtener el consentimiento a través de un representante legal en los casos de sujetos menores de edad o incapaces. La cuarta característica, la de la voluntariedad del consentimiento, es quizás la más controvertida, por la dificultad práctica de obtenerla. Para que un acto pueda ser reputado como voluntario debe cumplir dos condiciones: ausencia de control externo y autenticidad. Se distinguen tres tipos de control externo: la coerción, la manipulación y la persuasión. Coerción existe cuando alguien presiona a otro deliberadamente con tales amenazas que no le permiten resistirse. La manipulación consiste en modificar de forma intencionada la percepción de las alternativas que tiene la otra persona, recurriendo al engaño, con el objeto de conseguir que elija obligadamente una determinada alternativa. La persuasión consiste en inducir a una persona, a través de procedimientos racionales, a compartir las opiniones del que persuade.

Resulta difícil imaginar la obtención de un consentimiento sin ningún tipo de control externo. Es más realista admitir que la persuasión está casi siempre, y la manipulación, con más frecuencia de lo que sería deseable. La coerción debe considerarse absolutamente inaceptable.

La autenticidad es considerada por algunos como la condición más importante para definir la autonomía. Un acto se considera autónomo (auténtico) cuando es coherente con el sistema de valores y actitudes generales que una persona ha asumido a lo largo de la vida.

En conjunto, pues, es difícil aceptar que el consentimiento que se otorga habitualmente en la investigación médica cumple con todos los preceptos teóricos que serian deseables. Para ello, todos los ciudadanos deberían ser conscientes de que la incertidumbre es el estado normal de la ciencia y que las decisiones han de basarse en probabilidades. Así, la situación experimental perdería la característica de excepcionalidad que la acompaña, y se imbricaría definitivamente en el contexto asistencial.




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El bien común frente a los derechos de los individuos Cuando un médico participa como investigador en un ensayo clínico, debe actuar simultáneamente

como médico y como científico, situación que produce un ineludible conflicto ético. Como médico debería velar fundamentalmente por los derechos de sus pacientes, como científico, debería buscar la verdad de los hechos pensando en el bien común. Este conflicto reproduce las tensiones que existen entre las teorías morales basadas en los derechos y las utilitaristas.

Las teorías morales establecen que los seres humanos no deben ser tratados como medios para conseguir un fin, sino como un fin en sí mismos. El utilitarismo, por contraste, define lo que es correcto como lo que produce el mayor bien para el mayor número, esto es, como utilidad social. Consideran que la distribución de placeres (entendidos en sentido amplio para incluir placeres como la salud y el bienestar) y sufrimientos no tienen consecuencias morales.

Esta última circunstancia hace que los médicos tengan dificultades para comportarse como utilitaristas, pues deben tener en cuenta escrupulosamente la distribución de dolor y placer cuando entran en contacto con un paciente individual. Aunque la sociedad pueda ganar con el sufrimiento de unos pocos y aunque el médico pueda creer que merece la pena, la obligación ética requiere que aquél vele por los intereses de ese paciente individual de forma obligada.

Sin embargo, el ensayo clínico exige rutinariamente a los médicos que sacrifiquen los intereses de sus pacientes por el éxito del estudio y para que la información esté disponible en beneficio de toda la sociedad. La tensión producida puede paliarse, en parte, si damos un valor relativo, tanto a los derechos del paciente como a la utilidad social. Si el derecho del paciente que está siendo comprometido no es un derecho fundamental y el avance social es muy grande, el estudio puede justificarse.

Admitiendo que es éticamente reprobable que un médico proponga participar a un paciente en un ensayo clínico, en el cual pueda recibir una terapia inferior a las previamente establecidas, la discusión se centra en distinguir con claridad entre terapias establecidas y aquellas que son prometedoras pero no probadas. Es este matiz entre terapias probadas y terapias posiblemente efectivas lo que define con mayor certeza el rigor ético de un ensayo clínico. El médico-investigador que solicita a su paciente que participe en un ensayo clínico lo debe hacer explicándole que la comunidad científica no está persuadida de que los datos existentes muestren que la terapia experimental es superior a la estándar o viceversa. Es este estado de incertidumbre sobre las ventajas relativas entre dos o más intervenciones (que Bradford Hill bautizó como “clinical equipoise”) el que legitima la realización de los ensayos clínicos.

Por tanto, para que un ensayo clínico sea éticamente aceptable deben exigirse tres premisas:

1. Consentimiento informado. 2. Diseño que permita obtener conclusiones válidas. 3. Clinical equipoise (asunción de no superioridad de una de las alternativas sobre la o las otras).

Ensayos frente a placebo

La utilización de placebo como grupo control sigue siendo objeto de controversia ética. Las críticas más habituales se centran en que utilizando un placebo se pone en riesgo a un paciente concreto en beneficio de un grupo de pacientes inespecificado, y que además, hay casi siempre evidencia de que al menos un tratamiento tiene alguna ventaja. El argumento clásico utilizado a favor del placebo, el de que su empleo disminuye el número de pacientes necesarios para obtener una determinada significación estadística, carece de interés practico desde la perspectiva del paciente individual que puede recibir el placebo. Siguiendo el precepto de “clinical equipoise”, sería aceptable utilizar placebo en aquellos ensayos en que para la enfermedad estudiada no existiera terapia establecida, o que la que existiera no tuviera eficacia probada o estuviera asociada con una frecuencia excesiva de efectos adversos. Existe una cierta tendencia a evitar el placebo en caso de duda. Sin embargo, tal como lo ha expresado Lasagna, no debe olvidarse que “en ocasiones, los que reciben el placebo son los afortunados”2.




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CUADERNOS DE ESTADÍSTICA

En la ciencia, no existe la certeza absoluta,

el conocimiento científico es hipotético, se basa en conjeturas. En consecuencia,

no pueden existir autoridades. Karl Popper, 1983

Las ciencias biomédicas se basan en la medición de observaciones que como característica fundamental,

varían de un sujeto a otro (variabilidad interindividual), a la vez que varían en un mismo individuo según el tiempo y las circunstancias (variabilidad intraindividual). La estadística es el instrumento adecuado para recoger, resumir y analizar datos de los cuales la variabilidad es una de sus características principales. Clásicamente se distingue entre estadística descriptiva y estadística inferencial. La primera trata de la organización, presentación y síntesis de la información, mientras que la segunda comprende las bases lógicas mediante las cuales se establecen conclusiones relacionadas con poblaciones a partir de los resultados obtenidos en muestras de las mismas. En otras palabras, la estadística inferencial nos permite sacar conclusiones aplicables a una población más amplia que la muestra estudiada, que es, precisamente la situación en que nos encontramos cuando planteamos un ensayo clínico 2.

ESTADISTICA DESCRIPTIVA

En epidemiología, la observación implica mediciones o recuentos y producen números o datos. Estos

suelen presentarse como extensas colecciones de números cuyo examen directo suele ser dificultoso, agotador e improductivo. En tanto, su elaboración mediante los distintos métodos de la estadística descriptiva produce resultados más fácilmente interpretables. Puede decirse que los grandes conjuntos numéricos son traducidos a conceptos más comprensibles, intuitivos y concisos. Por ejemplo, un listado con la presión arterial sistólica de 150 pacientes puede resultar muy poco informativo si se limita a la simple lectura de una columna de 150 números. Sin embargo, esa información se podría resumir para hacerla más manejable, y se podría calcular el promedio de las cifras de tensión arterial y tomar nota del valor más bajo y del más alto del listado. El informe diría entonces que “la presión arterial sistólica promedio del grupo fue de 121 mmHg, con un rango de 82 a 183”. Esto resume en una frase fácilmente comprensible, lo que ocurre con las cifras tensionales de 150 pacientes. De la comparación estadística entre dos grupos como el mencionado pueden surgir conclusiones como “los individuos del grupo A tienen una presión arterial sistólica promedio mayor que los del grupo B” 10.

La estadística descriptiva se encarga del resumen, la organización, la presentación y la síntesis de la información a través de ciertas medidas, tablas y gráficos, lo que permite entonces la comparación de poblaciones. La manera en que se pueden resumir los datos depende fundamentalmente del tipo de variables con la que trabajemos. Recordemos lo visto en el capítulo de “Tipos de estudios clínico epidemiológicos” sobre la clasificación de las variables. Las variables más frecuentemente utilizadas en los ensayos clínicos son de tipo categóricas dicotómicas (vivo/muerto, infarto/no infarto, hospitalizado/no hospitalizado) y de tipo numéricas continuas o discretas.

Las variables dicotómicas, aquellas donde las observaciones pueden presentar uno de dos valores posibles, se resumen mejor a través del uso de proporciones o razones (odds). Las variables de tipo numéricas pueden resumirse a través de diferentes medidas que veremos a continuación.

Medidas de posición o de tendencia central

Las medidas de posición son la media, la mediana y el modo. Se denominan así porque “posicionan” a

una población determinada en algún punto de la escala de valores posibles de la variable en cuestión. Sigamos con el ejemplo de la tensión arterial. Ésta es una variable de tipo numérica continua, por tanto, su rango de valores posible va desde cero hasta, supongamos, 400 mmHg (en realidad, estadísticamente, la escala de posibles valores va de “menos infinito” a “más infinito” como en toda variable de este tipo, pero eso es más conceptual que biológicamente posible, por tanto vamos a acotar el rango en pos de la didáctica). De todo ese rango de posibles valores, la muestra de 150 pacientes del ejemplo “posicionó” su centro en 121 mmHg. Diferentes muestras de 150 pacientes podrán posicionarse en valores superiores o inferiores a éste.




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¿Por qué su “centro”? Porque las medidas de posición o “tendencia central” indican dónde está el valor de la variable que con mayor frecuencia se ha presentado en el conjunto de observaciones en cuestión. En una distribución simétrica (como es la distribución normal, que veremos más adelante) ese valor se encuentra en el centro de la misma. Siguiendo el ejemplo anterior, debemos interpretar que la mayoría de los 150 pacientes tuvo cifras de presión arterial sistólica cercanas a 121 mmHg, y que la frecuencia de presentación de diferentes valores de presión arterial sistólica tiende a disminuir al alejarse del “centro”, a partir del cual se “dispersan”.

La media aritmética: Es la medida de posición más frecuentemente utilizada al describir variables

numéricas y es utilizada en una gran cantidad de tests estadísticos. Este estimador de tendencia central es la sumatoria de todos los datos individuales dividida por el número total de datos. En distribuciones de frecuencia simétricas, la media suele ser el mejor estimador del centro.

La mediana o percentil 50: La mediana es el valor que se halla en la mitad de la serie de valores cuando

los datos son ordenados en forma ascendente o descendente. Si el número de datos es impar, la mediana será el valor que equidiste de los extremos. Si el número de datos es par, habrá dos observaciones centrales, y se acepta como mediana al promedio de éstas. La mediana es un mejor estimador del centro en distribuciones asimétricas. Asimismo, una ventaja de la mediana es que no se ve influida por valores extremos como la media. Supongamos la siguiente serie numérica:

1, 2, 2, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 7, 8, 8, 9

La media es igual a 5 (1+2+3+3+3+4+4+……+9/22 = 5) y la mediana es también igual a 5. Esta es una

distribución simétrica, pero ¿qué pasa cuando incluimos un valor extremo?

1, 2, 2, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 7, 8, 8, 70

En este caso la media ya no es 5 sino 7,77, mientras que la mediana sigue siendo 5. Esto ocurre porque la media es un estadístico que se ve influido por el valor extremo 70. No obstante, el papel de la media en la teoría estadística es mucho más importante que el de la mediana, precisamente por tomar en cuenta las magnitudes de todos los datos.

Cabe alguna descripción de los percentiles. Dijimos que la mediana es el percentil 50. Esto es porque el valor de la mediana deja al 50% de la distribución de valores por debajo y al 50% por encima. Un percentil es la centésima parte de una distribución de valores. Así, el percentilo 1 dejará el 1% de valores por debajo y el 99% de los valores por encima de él. El percentilo 25 dejará 25 y 75% de los valores por debajo y por encima de él, respectivamente, y así sucesivamente. Los percentilos 25, 50 y 75 pueden dar cierta idea de la dispersión de una distribución de frecuencias. Si el percentilo 25 y 75 equidistan del percentilo 50, podemos hablar de una distribución simétrica, como la normal. Por ejemplo, si en una distribución de tallas de una cierta muestra de personas la media y los percentiles 25, 50 y 75 arrojan respectivamente los siguientes valores: 177, 174, 176 y 180 cm., podemos afirmar en primer lugar que no es una distribución simétrica ya que la media y la mediana no coinciden y el percentilo 75 está más alejado de la mediana que el percentilo 25; en segundo lugar que el 50% de las personas de esa muestra miden entre 174 y 180 cm (es el 50% “central” de la distribución, es decir, todos los datos comprendidos entre los percentilos 25 y 75); y el hecho de que la media tenga un valor superior a la mediana implica que la distribución se inclina hacia valores más elevados.

El modo: Es el valor del dato que se presenta con mayor frecuencia dentro de un conjunto de

observaciones. Pueden presentarse varios modos en un grupo de datos (distribuciones bi o polimodales). Este estadístico es poco utilizado como medida de posición 10.

Medidas de dispersión

Las medidas de posición referidas nos dan una idea de en qué lugar de una escala numérica continua se

encuentra una muestra de “datos”. Sin embargo, son poco informativas sobre qué tanto se dispersan los datos alrededor del centro de la distribución de frecuencias.

Pongamos un ejemplo: Consideremos dos conjuntos de tres individuos cada uno. Los pesos de los individuos del primer

conjunto son 68, 70 y 72 kilogramos, mientras que los pesos del segundo conjunto son 60, 70 y 80 kilogramos.




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En ambos casos la media y la mediana son 70 kg. (éste es el centro de la distribución), sin embargo, los individuos del segundo conjunto se “alejan” mucho más del centro que los del primero, es decir se “dispersan” más.

Las medidas de dispersión informan justamente sobre qué tanto se dispersan los datos a partir del centro (vamos a considerar como el “centro” de la distribución a la media, porque de hecho, las medidas de dispersión que vamos a abordar se calculan a partir de ésta). Con el objeto de evaluar la dispersión de los datos alrededor de la media, se puede restar a ésta el valor de cada dato. Las diferencias así obtenidas tendrán signos positivos o negativos, según el respectivo dato sea mayor o menor que la media. Si estas diferencias se suman con el propósito de promediarlas se verá que la suma es siempre igual a cero, con lo cual, el método es inaplicable. Veamos esto en el ejemplo anterior (recordemos que la media, en ambos casos, era de 70 kg.):

Conjunto 1: (68 – 70) + (70 – 70) + (72 – 70) = -2 + 0 + 2 = 0 kilogramos Conjunto 2: (60 – 70) + (70 – 70) + (80 – 70) = -10 + 0 + 10 = 0 kilogramos Los estadísticos han ideado el recurso de elevar al cuadrado cada diferencia entre el dato individual y la

media, con lo que se elimina el problema de los signos, ya que el cuadrado de todo número, negativo o positivo, es siempre un número positivo. Ahora sí se pueden sumar los cuadrados de las diferencias entre cada dato y la media y promediar estos resultados. Este estadístico se denomina “varianza”. Por tanto la varianza es el promedio del cuadrado de las desviaciones de los datos individuales alrededor de la media . Siguiendo el ejemplo anterior:

Conjunto 1: (68 – 70)2 + (70 – 70)2 + (72 – 70)2 = 4 + 0 + 4 = 8 / 3 = 2.66 kilogramos 2 Conjunto 2: (60 – 70) 2 + (70 – 70)2 + (80 – 70)2 = 100 + 0 + 100 = 200 / 3 = 66.66 kilogramos 2 Vemos que en el segundo conjunto, los datos se dispersan más alrededor de la media que en el primero.

Como en el cálculo de la varianza las diferencias entre los datos individuales y la media han sido elevadas al cuadrado, la unidad de medida también se eleva al cuadrado, lo cual a veces puede resultar difícil de interpretar. Para volver a las dimensiones originales se deberá aplicar a la varianza la raíz cuadrada, estadístico de dispersión que se conoce con el nombre de desvío estándar:

Conjunto 1: √2.66 = 1.63 kilogramos Conjunto 2: √66.66 = 8.16 kilogramos El resultado es el mismo, los datos del conjunto 2 se dispersan más alrededor de la media que los datos

del conjunto 1, sin embargo, el desvío estándar tiene las mismas dimensiones que los datos originales y es el que permite obtener una idea más clara e inmediata del grado de dispersión de éstos. De todas maneras es importante conocer la varianza ya que muchos tests estadísticos utilizados habitualmente se basan en la comparación de varianzas para hacer inferencias (por ejemplo, el “ANOVA” o “análisis de la varianza”) 10, 11.

FRECUENCIA Y PROBABILIDAD DE UN SUCESO

En la vida diaria es un hecho habitual el manejar ideas acerca de las probabilidades que tienen de ocurrir

los más variados sucesos, y la manera de estimarlas no está estrictamente definida. En el campo de las ciencias, el concepto de probabilidad está sujeto a consideraciones más rigurosas, aunque existe un modo de entenderla que además de ser suficiente para una gran mayoría de aplicaciones, está de acuerdo con el concepto corriente e intuitivo de la misma: la probabilidad de un suceso está dada por la frecuencia con la que éste ocurre. Cuando un suceso ocurre a menudo, aceptamos que tiene una probabilidad alta de volver a presentarse. La frecuencia de ocurrencia del suceso se expresa por el cociente entre el número de veces en que se observa su aparición y el número total de observaciones realizadas. Por ejemplo, un informe del estudio Framingham señala que entre 4684 individuos de ambos sexos con estudios ecocardiográficos adecuados, se hallaron 755 con hipertrofia ventricular izquierda. La proporción entre los 755 casos con hipertrofia ventricular izquierda y el total de 4684 individuos examinados es igual a 755/4684 = 0,161 (si lo multiplicamos por 100 es igual 16,1%), y es una estimación de la probabilidad de que un sujeto elegido al azar de la población estudiada presente esta condición (es lo mismo decir que, si seleccionamos aleatoriamente a 1000 individuos de esa población, aproximadamente 161 de ellos tendrán hipertrofia ventricular izquierda). Es lógico pensar que los resultados del experimento de seleccionar individuos aleatoriamente pueden variar en cada repetición, pero el hecho es




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que tenderán a oscilar alrededor de un valor central. Por este motivo se habla de “estimaciones” de la probabilidad de ocurrencia de un suceso y no de su valor real, que es desconocido en tanto no se tengan los datos de todos los individuos que forman el universo. Sin embargo, es posible aproximarse cada vez más a ese valor real, promediando los resultados de varios experimentos repetidos o agrandando la muestra de estudio. Un elemento esencial del concepto de probabilidad consiste en que, si se agranda indefinidamente la muestra, la proporción entre sucesos y total de casos observados se estabiliza y tiende a un límite. Este límite es la probabilidad del suceso en cuestión.

Algo diferente ocurre con los resultados posibles en tiradas de dados. Parece obvio que las probabilidades de obtener un uno al tirar un dado son de 1/6 = 0,166 (o 16,6%), y que esto mismo ocurrirá para cualquiera de las otras cinco caras. En este caso no consideraríamos necesario hacer una prueba experimental para determinar las probabilidades de ocurrencia de cada una de las caras. Sin embargo, en la práctica, para poder obtener una aproximación a 0,166 lo suficientemente exacta, se debería realizar una gran cantidad de tiradas, pues de hacerlo unas pocas veces, las desviaciones por azar podrían ser importantes y el resultado estar muy lejos del deducido en forma teórica. Este hecho exige que los universos donde se estiman probabilidades permitan muestreos suficientemente grandes. Las probabilidades definidas por modelos como los de las tiradas de monedas o dados se conocen como clásicas, en contraste con las derivadas de frecuencias, denominadas frecuenciales, como en el caso del estudio Framingham. El modelo frecuencial de la probabilidad es el más utilizado y por tanto mencionaremos el enunciado de la teoría frecuencial de la probabilidad, que dice que “podemos asociar una determinada probabilidad p(A) a un suceso A surgido por medio de la realización de un experimento aleatorio, de manera tal que la frecuencia relativa del suceso será aproximadamente igual p(A) si se considera una larga serie de repeticiones del experimento”.

La probabilidad es siempre un número entre 0 y 1. Para cualquier experimento, el número de ocurrencias o apariciones de un suceso (n) no puede ser mayor que el número total de casos evaluados (N) ni menor que cero. Como la probabilidad se estima mediante el cociente n/N, cuando n = N, la probabilidad es 1 y cuando n = 0, la probabilidad es cero. Cuando la probabilidad es 1, el hecho estudiado ocurre en todos los casos, y se tiene la certeza de que ocurrirá siempre; es la probabilidad del suceso seguro. Cuando la probabilidad es cero, también se tiene certeza, pero de que no ocurrirá. Un suceso con probabilidad cero es un suceso imposible (por ejemplo, que una mujer tenga cáncer de próstata es un suceso imposible).

La probabilidad de un suceso A se denota habitualmente como p(A), por lo cual, la probabilidad de hallar individuos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) al seleccionar sujetos aleatoriamente de la muestra de pacientes de Framingham se expresará como p(HVI) = 0,161.

Es importante tener en cuenta que la probabilidad de que ocurra un determinado acontecimiento, sumada a la probabilidad de que no ocurra debe ser igual a 1, ya que no hay otros sucesos que puedan ocurrir. Si la probabilidad de que ocurra un suceso A es igual a p(A) = 0,3, la probabilidad de que A no ocurra debe ser igual a 0,7. En símbolos p(A) + p(no A) = 1. Los sucesos (A) y (no A) se denominan sucesos complementarios.

Si se divide a la probabilidad de ocurrencia de un suceso A, por la probabilidad de que el mismo suceso no ocurra, el resultado del cociente puede entenderse como las “chances” de ocurrencia del suceso A contra el suceso “no A”. Por ejemplo, una enfermedad que tiene una probabilidad de estar presente de 0,75, tiene por tanto una probabilidad complementaria de no estarlo de 0,25, y por tanto, sus “chances” son iguales a 0,75/0,25 = 3. Esto se puede entender como “chances de 3 a 1” a favor de la enfermedad presente. Entendido de otra manera podría decirse que por cada 3 casos de la enfermedad hay 1 caso sin la enfermedad. La expresión corrientemente utilizada para esta razón de probabilidades es el término odds (sin traducción aceptada al castellano, el odds se aproxima al concepto de chance). Resumiendo, para un suceso A con probabilidad p(A) de ocurrir, sus odds están dados por el cociente p(A)/p(no A), genéricamente odds = p / 1 – p.

Sin embargo, si la enfermedad tiene una probabilidad de ocurrencia de 0,25, su odds sería 0,25/0,75 = 0,33. Este resultado ya no es tan intuitivo, ya que hay que imaginar las probabilidades originales para darse cuenta que la expresión decimal indica una chance de cada tres de estar enfermo (dicho de otra manera, por cada individuo con la enfermedad en cuestión habrá tres sin la misma). Conociendo los odds de un suceso, la probabilidad original se obtiene de la expresión p = odds / (odds + 1). En el ejemplo anterior p = 0,33 / 0,33 + 1 = 0,25.

Las odds pueden variar entre cero (que se correspondería con la probabilidad de ocurrencia igual a cero) hasta infinito. Así, un suceso con una probabilidad de ocurrencia igual a 0,95 tiene una odds igual a 0,95/0,05 = 19. Como se ve, no hay un límite superior para el valor de odds, pero sí hay un límite inferior, ya que al ser un cociente no puede adoptar valores negativos.

El lenguaje de los odds es mucho menos intuitivo que el de las probabilidades. Su importancia en estadística deriva del hecho de que se utilizan en varios procedimientos y técnicas estadísticas, como veremos




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más adelante al estudiar los odds ratios. Baste decir ahora que un odds ratio es el cociente entre dos odds (el odds de un suceso en una población sobre el odds del mismo suceso en una población diferente) y se utilizan como medidas de efecto en los estudios de casos y controles 10. DISTRIBUCIONES DE PROBABILIDAD

Muchas veces se necesita conocer las probabilidades de ocurrencia de los diferentes valores que puede

adoptar una variable o suceso en estudio, a fin de poder realizar previsiones respecto de su posible comportamiento en las poblaciones de las que procede. Las distribuciones y funciones de probabilidad constituyen modelos teóricos que permiten alcanzar esos objetivos al ajustarse al comportamiento de las observaciones realizadas en las muestras. En estos casos el concepto de “variable” hace referencia a su carácter aleatorio, esto es, que no permite predecir con certeza cuál de los posibles valores tomará en una determinada situación, y se habla entonces de variables aleatorias. De hecho, la gran mayoría de los fenómenos biológicos son variables aleatorias. Para poner un ejemplo, no se puede conocer la presión arterial sistólica de una persona cualquiera hasta que no se la mida a través de algún método. Sin embargo, sí se puede predecir a partir de conocer cómo se distribuye la variable “presión arterial sistólica” en la población, que ésta rondará los 120 mmHg por término medio (con una dispersión, supongamos, de 100 a 140 mmHg). Incluso podemos afirmar, que la probabilidad de que la presión arterial sistólica en el paciente sea superior a los 160 mmHg o inferior a los 80 mmHg es muy baja, supongamos, menor a 0,05 (los valores son ficticios y sólo sirven a modo de ejemplo). De todas maneras este conocimiento no permite predecir la presión arterial de un individuo hasta no haberla medido. Esto se asemeja al siguiente hecho: sabemos que la probabilidad de sacar un número determinado al tirar un dado, por ejemplo un 6, es igual a p(6) = 1/6 = 0,166, pero este conocimiento no permite saber cuál será el resultado de una tirada concreta hasta no haberla realizado.

Entonces, dada una variable aleatoria, las distribuciones de probabilidades proporcionan las probabilidades asociadas con cada uno de los valores posibles de la variable. Estas distribuciones son teóricas y describen, con mayor o menor exactitud, el comportamiento de las observaciones realizadas en los distintos campos de la biología. Con un número finito de posibles valores de la variable tales distribuciones se pueden tabular y representar en forma de histogramas, mostrando dichos valores en el eje horizontal y sus respectivas

probabilidades en el eje vertical. Tomemos como ejemplo la variable aleatoria “número de caras

obtenidas al lanzar al aire dos monedas”. Esta variable así definida es una variable numérica discreta con sólo tres posibles valores: al lanzar dos monedas al aire podemos obtener cero, una o dos “caras”. No existen otras posibilidades. Al tabular esto y calcular sus respectivas probabilidades vemos que: la probabilidad de obtener “cero caras” es 0,25 (cruz – cruz), la probabilidad de obtener “dos caras” es también 0,25 (cara – cara) y la probabilidad de obtener “una cara” es el doble, es decir, 0,50 (cara – cruz y cruz – cara). Como vemos, la suma es igual a 1, que son todos los posibles valores que puede tomar la variable aleatoria. Las funciones de probabilidad asignan probabilidades a cada valor x que pueda adoptar la variable aleatoria X, de modo que las probabilidades resultan una función de los valores de la variable aleatoria y se expresan como p(X = x) o más sencillamente, p(x). En el ejemplo de la tirada de dos monedas, las probabilidades de obtener 0, 1 o 2 caras son función de estos valores y se expresan como p(X=0 caras) = 0,25, p(X=1 cara) = 0,50 y p(X=2 caras) = 0,25. Las funciones de probabilidad deben

cumplir con el requisito de que la suma de todas las probabilidades de ocurrencia de todos los posibles valores que puede adoptar la variable sea igual a la probabilidad total, es decir, 1.

En las representaciones gráficas, las funciones de probabilidad pueden corresponder a histogramas (si la variable es discreta) o áreas delimitadas por líneas curvas (si es continua). En cualquier caso, el área de estos histogramas o curvas de probabilidades debe ser siempre igual a 1, que es el valor de la probabilidad para todos los posibles valores de la variable aleatoria (ver figura 9).

Las distribuciones de probabilidad tienen importancia por su capacidad para describir con cierta exactitud el comportamiento de distintos tipos de variables obtenidas de mediciones en muestras de poblaciones. La información que se obtiene del estudio de las funciones de probabilidad está contenida en su estructura matemática y, en gran parte, se encuentra resumida o condensada en un pequeño grupo de expresiones que las caracterizan, de las cuales las fundamentales son la media, la varianza y el desvío estándar.

0.25

0.50

Número de caras 0 1 2

Figura 9. Distribución de probabilidades de la variable aleatoria “número de caras obtenidas al lanzar al aire dos monedas”.




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La media y la varianza son constantes que caracterizan a cada una de las distintas funciones de probabilidad y se conocen como parámetros. Las funciones de probabilidad se utilizan para describir de forma teórica distintos universos o poblaciones.

El hecho de poder caracterizar y medir la posición y la dispersión de los datos muestrales mediante ciertos estadísticos como la media, la varianza y el desvío estándar obtenidos a partir de esas muestras lleva a plantear la pregunta acerca del objeto de introducir funciones de probabilidad, que son construcciones matemáticas de índole teórica, para tratar con datos empíricos que están bien descriptos por los estadísticos muestrales ya mencionados. El motivo es que las llamadas funciones de probabilidad demuestran ajustarse notablemente bien al comportamiento de los datos muestrales y por otra parte, a partir de sus propiedades, posibilitan la elaboración teórica de predicciones e inferencias hacia la población que no podrían obtenerse sin ellas. Por ejemplo, veremos que en una distribución normal o gaussiana, las observaciones que se hallan comprendidas entre la media y dos desvíos estándar a cada lado de la misma constituyen alrededor del 95% de los casos. Por ende, la probabilidad de encontrar observaciones o casos por fuera de la media ± 2 desvíos estándar es sólo del 5% (2,5% para cada “cola”)10.

La distribución normal

Cuando nace un bebé, el médico lo lleva a la balanza y observa que pesa 3,500 Kg. Lo primero que

pensará es que tiene un peso normal. Luego, cuando el niño comienza su vida escolar, es probable que alguna psicopedagoga luego de efectuarle un test, informe a la maestra que tiene una inteligencia normal. Cuando ya adolescente asista a un colegio secundario y termine el año con 5 amonestaciones, la madre probablemente tratará de justificarlo diciendo que es un chico normal. Si al llegar a adulto, se dedica a sembrar papas y obtiene un rendimiento de 10.000 Kg. por hectárea seguramente pensará que eso es lo normal.

Ahora bien, ¿qué queremos expresar cuando decimos es “normal”? Lo que queremos decir es que a la mayoría de las personas, en situaciones similares a las del joven del ejemplo, le pasa lo mismo. Podemos pensar, por ejemplo, que el 95% de los recién nacidos pesan entre 3 Kg. y 4 Kg., que el mismo porcentaje de niños tienen un coeficiente de inteligencia entre 95 y 105, que el 95% de los adolescentes terminan un año escolar con entre 3 y 7 amonestaciones y que el 95% de las hectáreas sembradas con papas rinden entre 9.000 y 11.000 Kg. Pero, como toda regla tiene excepciones, siempre habrá un porcentaje mínimo de nacimientos prematuros, de niños superdotados, de adolescentes que siempre se comportan de acuerdo a las normas escolares, o de hectáreas sembradas con papas que sufrieron una determinada plaga y produjeron mucho menos. Sin embargo, un análisis estadístico lógico nos llevará a concluir que todas estas situaciones tienen una baja probabilidad de ocurrir.

Ahora bien, si un médico se tomara el trabajo de pesar,

por ejemplo, a 500 niños recién nacidos, registrar estos valores en una planilla, construir con ellos intervalos de clase, calcular las frecuencias absolutas en dichos intervalos y luego graficar los datos por medio de un histograma, es muy probable que obtenga un gráfico similar a la distribución de la izquierda.

Si unimos los puntos medios de los rectángulos de este

histograma podemos dibujar una línea curva bastante parecida a una campana simétrica. Esta curva, obtenida empíricamente, se asemeja a una curva teórica unimodal y perfectamente simétrica que caracteriza a una distribución de probabilidad conocida como distribución normal o Gaussiana. La distribución normal presenta un valor de mayor frecuencia y, a partir de él, decae hacia ambos lados con una simetría perfecta. Esta simetría hace que a valores situados a igual distancia del valor central por izquierda y por derecha de la distribución, les corresponda la misma probabilidad.

Figura 10. Histograma de pesos de niños al nacer.




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La representación gráfica de esta distribución es la siguiente:

Figura 11. La distribución normal o gaussiana. Esta figura refleja las situaciones expresadas en el ejemplo inicial. Así, en la primera situación planteada,

podemos pensar que existe una gran cantidad de bebés que tienen un peso de 3,500 Kg. y a partir de este valor las frecuencias disminuyen a ambos lados respetando la perfecta simetría de la distribución normal.

Los dos parámetros que caracterizan a una distribución normal son la media µ y el desvío estándar σ. Por ser la distribución perfectamente simétrica, la media μ coincide con la mediana y la moda. Se encuentra en el punto del eje de abscisas que divide a la distribución en dos partes iguales y, a su vez, registra el valor de la variable de mayor frecuencia. La desviación estándar σ determina la mayor o menor dispersión de los datos alrededor de μ. Cuando σ crece, la curva se achata reflejando esta situación. Por ejemplo, si consideramos la variable peso de personas, es razonable pensar que el peso de los niños al nacer presenta una variabilidad mucho menor que el peso de adolescentes de 14 años, ya que a esta edad algunos están desarrollados como un adulto y otros, más retrasados en su crecimiento, tienen todavía un cuerpo infantil. Si graficamos la distribución de la variable peso al nacer y a los 14 años, la curva correspondiente a esta última situación presentará una forma mucho más achatada, reflejando una mayor dispersión de los pesos alrededor del valor promedio. Los siguientes gráficos ayudarán a comprender mejor estos conceptos.

Figura 12. En este caso, µ cambia y σ permanece constante. Esta situación podría plantearse al estudiar la altura de determinada planta, en tres estadíos de crecimiento: por ejemplo al mes, a los 3 meses y a los 5 meses. Es probable que la variabilidad sea muy parecida en los tres momentos de la experimentación y, en cambio, que el promedio de altura en el primer mes sea inferior al que registra a los 3 meses y éste, a su vez, inferior a la altura promedio a los 5 meses. En síntesis en este gráfico se observa que un cambio en el valor de μ desplaza toda la distribución a lo largo de la escala de valores posibles de alturas de las plantas, pero no altera su forma.

Otra situación diferente podría graficarse de esta forma:

Figura 13. Un ejemplo de lo expresado en el gráfico podría ser que σ1 fuera la desviación estándar de los pesos de niños de 10 años en escuelas privadas de clase social alta, con similar estado nutricional, σ2 la de los pesos de los niños de 10 años de escuelas públicas y privadas, de clase social media y alta, con estado nutricional más variable y σ 3 la medida de variabilidad correspondiente al peso de niños de 10 años de escuelas públicas en general, donde se observa una gran variabilidad respecto del estado nutricional de los alumnos. El análisis de estas curvas demuestra que un cambio en el valor de σ no desplaza la curva sino que altera su forma, haciéndola más estrecha a medida que disminuye su valor.

µ




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Como ya hemos expresado anteriormente al hablar de las curvas de distribución de probabilidad, el área total bajo la curva normal es también igual a 1. En símbolos: p(- ∞<x<∞) = 1 (esto se lee como “la probabilidad de que la variable X adopte un valor comprendido entre -∞ y +∞ es igual a 1”).

A su vez, al ser la curva simétrica con respecto a μ, el 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media μ y el 50% por encima de ella. Es decir: p(- ∞ < x < μ) = 0,50 y p(μ < x < ∞) = 0,50

La distribución normal es una distribución teórica, ideal, que cumple con ciertas propiedades. Estas

propiedades son: En el intervalo (μ ± σ) se encuentra el 68,2% de las observaciones, o: p(μ - σ < x < μ + σ) = 0,682 En el intervalo (μ ± 2σ) se encuentra el 95,4% de las observaciones, o: P(μ - 2σ < x < μ + 2σ) = 0,954 En el intervalo (μ ± 3σ) se encuentra el 99,8% de los datos, o: p(μ - 3σ < x < μ + 3σ) = 0,998

Veremos la aplicación de estas propiedades por medio de un ejemplo. Supongamos que se está

considerando la variable continua "altura de niños" de una determinada edad escolar en la ciudad de Córdoba. Una vez medida la altura de una muestra de niños y sistematizando la información podríamos haber obtenido los siguientes valores: µ = 130 cm. y σ = 12 cm. Si la distribución de la variable "altura de niños" es aproximadamente “normal”, se podrían aplicar las propiedades enunciadas precedentemente obteniendo las siguientes conclusiones:

El 68,2% de los niños medirá entre (130 – 12) y (130 + 12) cm., es decir, tendrán una altura

comprendida en el intervalo de 118 a 142 centímetros. El 95,4% de los niños medirá entre (130 – 24) y (130 + 24) cm., es decir, tendrán una altura

comprendida en el intervalo de 106 a 154 centímetros. El 99,8% de los niños medirá entre (130 – 36) y (130 + 36) cm., es decir, tendrán una altura

comprendida en el intervalo de 94 a 166 centímetros.

Conociendo la distribución de las alturas en una muestra aleatoria de niños de cierta edad escolar, y asumiendo que esta variable se distribuye normalmente, podemos calcular las probabilidades de que la variable adopte cierto valor. Por ejemplo, podemos afirmar que las probabilidades de seleccionar aleatoriamente a un niño con una altura superior a los 154 cm. es inferior a 0,023 [(1-0,954)/2], y las de seleccionar a uno con una altura superior a los 166 cm es inferior a 0,001 [(1-0,998)/2] 11.

Es importante hacer dos consideraciones al respecto de la distribución normal. La primera es que el término “normal” es sólo el nombre de la distribución, no debe entenderse como “normalidad clínica”, “sano”, “libre de anomalías” ni ninguna otra referencia al respecto. Lo que es normal o no lo es no se define según se encuentre “por dentro” o “por fuera” de cierto intervalo de una distribución normal por muchos motivos, pero quizás el más importante es que no todas las variables aleatorias continuas se distribuyen “normalmente”. La referencia a datos “normalmente distribuidos” sólo alude a que sus probabilidades se distribuyen siguiendo la función normal o de Gauss10. En segundo lugar, debemos entender que el campo de variación, es decir, los distintos posibles valores que puede adoptar la variable en una distribución normal, va de “menos infinito” a “más infinito” (- ∞ < x < ∞). Desde la teoría estadística, esto querría decir que, considerando el ejemplo anterior de la variable continua “altura de niños”, podría existir un niño con una talla “infinita”, u otros que tuvieran tallas “negativas”, hasta el infinito. Si bien es cierto matemáticamente, no lo es biológicamente. De todas formas, la distribución normal teórica tiene ese campo de variación, y ya hemos visto que la probabilidad de que un niño de cierta edad mida más de 166 centímetros era muy pequeña (1 de cada 1000), tanto más pequeña será a medida que nos vayamos alejando del centro, hasta que lleguemos a un valor cuya probabilidad de ocurrencia sea prácticamente nula.

Figura 14. Distribución normal de la talla de niños de una determinada edad escolar.




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Hemos hecho referencia a la distribución normal porque es la distribución a la que se ajustan muchas variables utilizadas habitualmente en las ciencias biológicas. Muchas, no todas. No se debe asumir que cualquier variable continua se distribuye normalmente, hay muchas otras distribuciones de probabilidad, tanto para variables aleatorias discretas como para variables continuas. De todas formas, muchos tests estadísticos requieren que la variable se distribuya normalmente para poder ser utilizados, de ahí su importancia.

LA VARIACIÓN ALEATORIA

La media y la desviación estándar que se infieren en base a una muestra aleatoria, son estimaciones más

o menos exactas de la media y la desviación estándar de la población a partir de la cual se obtuvo la muestra. A la media y desviación estándar de la población se les llama “parámetros”, mientras que a la media y la desviación estándar de la muestra aleatoria se les denomina “estimadores” (en general, a cualquier estadístico poblacional se le llama parámetro, y a los estadísticos muestrales, estimadores). Los “estimadores” intentan “estimar” (justamente) el valor del “parámetro”. Pero una muestra aleatoria específica utilizada para calcular estos estadísticos no tiene nada de especial, y las diferentes muestras aleatorias posibles proporcionan cálculos distintos de la media y la desviación estándar de la población. Para cuantificar la precisión de estas operaciones se calculan sus errores estándar. Para cualquier estadístico es posible calcular su error estándar, pero sólo describiremos el error estándar de la media.

El error estándar de la media mide la certeza con la que la media calculada en base a una muestra aleatoria “se aproxima” a la media de la población a partir de la cual se tomó la muestra.

Veámoslo con un ejemplo. Supongamos que tomamos una muestra aleatoria de 10 individuos a partir de una población de 200 y se les mide su talla (vamos a asumir en este caso que conocemos la media y el desvío estándar poblacionales, lo que habitualmente se desconoce, que son µ = 170 cm. y σ = 5 cm.). Los 10 individuos de la muestra tienen una altura promedio x = 171,5 cm. y la desviación estándar de la muestra es s = 3,8 cm. (aclaramos que µ y σ son parámetros poblacionales, x y s son sus estimadores muestrales). Estos valores obtenidos a partir de la muestra son cercanos, pero no iguales, a los de la población.

Tal muestra de 10 individuos no tiene nada de especial, después de todo se obtuvo aleatoriamente, así que imaginemos una segunda muestra aleatoria de 10 individuos obtenida a partir de la misma población de 200. Pese a que la media y el desvío estándar, de 166 y 5 cm. respectivamente, de esta segunda muestra aleatoria también son similares a los de la población, no son idénticos. Si hacemos lo mismo con una tercera muestra, obtendremos valores de media y desvío estándar de, por ejemplo, 170 y 5 cm. respectivamente. Si continuamos repitiendo esta operación de seleccionar muestras aleatorias de la población y medir la media y el desvío estándar de su talla, hasta obtener una serie de 25 valores de cada estimador, veremos que éstos se aproximan bastante a los parámetros poblacionales, pero no siempre son idénticos. Ahora, una vez que se recogen 25 muestras aleatorias de 10 individuos, ¿se ha agotado la población completa de 200? No. Existen más de 1016 maneras de seleccionar a 10 individuos aleatoriamente a partir de una población de 200.

Pues bien, ahora contamos con los datos de las medias y desviaciones estándar de 25 muestras aleatorias. Tengamos en cuenta que los valores ya no corresponden a un individuo, sino a las medias de altura de cada una de las 25 muestras de 10 individuos elegidas aleatoriamente de la población; cada media es ahora una observación individual, ¿se entiende? Si promediamos las 25 medias de estas 25 muestras y calculamos su desvío estándar, obtendremos, respectivamente, X = 170 y S = 1,6 centímetros. Si graficáramos luego el conjunto de medias de las 25 muestras de 10 individuos veríamos que la forma de la distribución de éstas es aproximadamente “normal”.

Vemos que el promedio de las medias de las 25 muestras (X = 170 cm.) es, dentro de cierto error de redondeo, igual a la talla promedio µ de la población total de 200 individuos a partir de la cual se obtuvieron las muestras aleatorias. Es un resultado sorprendente, puesto que X no es la media de una muestra, sino el promedio de 25 medias de 25 muestras aleatorias obtenidas a partir de la población de 200 individuos.

¿Será S igual a la desviación estándar σ de la población de 200 individuos? No. En realidad es bastante menor. La desviación estándar del conjunto de 25 muestras S es de 1,6 cm., mientras que la desviación estándar poblacional σ es de 5 cm. Así como la desviación estándar s de la primera muestra aleatoria que consideramos es un cálculo de la variabilidad de la talla de los individuos de la muestra alrededor de la media, S es un cálculo de la variabilidad de las medias muestrales alrededor de la media poblacional; S es, por tanto una medida de la precisión con la que la media muestral estima la media poblacional y se llama “desviación estándar de las medias de las muestras aleatorias obtenidas a partir de la población original” o, por motivos de brevedad, “error estándar de la media”. El error estándar de la media es cada vez más pequeño (es decir, el cálculo de la media poblacional es cada vez más exacto) a medida que las muestras son de mayor tamaño y sus




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desvíos estándar son más pequeños, o sea que mientras mayor el tamaño muestral y menor la variabilidad de la muestra, mayor es la precisión de la estimación.

Los matemáticos han demostrado que las medias de las muestras tienen una distribución casi normal sin importar cuál sea la distribución de la población a partir de la cual se obtuvieron. Esto es lo que se conoce como “teorema central del límite” y es de mucha importancia en estadística inferencial (aquí sólo lo mencionamos). El teorema dice que:

La distribución de las medias de las muestras es más o menos normal a pesar de la distribución de los datos en la población original a partir de la cual se recogieron las muestras.

El promedio del conjunto de medias muestrales es igual a la media de la población original. La desviación estándar del conjunto de medias posibles obtenidas a partir de muestras

aleatorias de una población se denomina “error estándar de la media” y su valor es directamente proporcional al tamaño muestral e inversamente proporcional al desvío estándar de la muestra.

Así, la media poblacional (que no podemos conocer) se encuentra dentro de dos “errores estándar” de

la media casi el 95% de las veces. Como ya habremos comprendido, desvío estándar y error estándar suenan parecido, pero miden elementos distintos. La desviación estándar mide la variabilidad o dispersión de los datos (de la muestra o de la población) alrededor de la media, mientras que el error estándar cuantifica la incertidumbre en el cálculo de la media poblacional a través de un estimador muestral. Como creemos que la mejor manera de comprender algo es practicándolo, veremos un ejemplo de esta diferencia.

Supongamos que en una muestra de 20 pacientes un investigador informa que el gasto cardíaco promedio fue de 5 litros/minuto, con una desviación estándar de 1 litro/minuto. Asumiendo que la variable “gasto cardíaco” se distribuye normalmente, un 95% de los miembros de la población “cae” dentro de los dos desvíos estándar de la media, así, este informe indicaría que sería raro observar un gasto cardíaco menor a 3 o mayor a 7 litros/minuto. Con esto ya se tiene un informe rápido de la muestra descrita en el artículo. Pero si en lugar de informar esto, el investigador hubiera informado que el gasto cardíaco es de 5 litros/minuto ± 0,22 (el error estándar) litros/minuto como medida de dispersión, se asumiría que el 95% de la población tiene valores de gasto cardíaco de entre 4,56 a 5,44 litros/minuto, lo cual no es cierto. El valor 0,22 litros/minuto no es un valor de dispersión, sino de la exactitud con que la media muestral “estima” la media poblacional. Lo que sí podemos afirmar a partir de conocer el error estándar es que el intervalo 4,56 – 5,44 litros/minuto “contiene a la media poblacional con una confianza del 95%”, o que existe una probabilidad menor a 0,05 de que el valor de la media poblacional, que estamos intentando estimar a partir de la media muestral, se encuentre por fuera de ese intervalo12.

Toda esta teoría estadística adquiere sentido desde el hecho inobjetable de que en biología en muy raras ocasiones podemos obtener conclusiones a partir de poblaciones, sino que debemos conformarnos con intentar conocer lo que ocurre en éstas a partir de las observaciones que realizamos sobre muestras aleatorias obtenidas de esas poblaciones. El hecho es que al seleccionar una muestra aleatoria a partir de una población debemos aceptar cierto “margen de error” derivado de la misma aleatorización. La estadística no nos permite controlar ese “error aleatorio”, pero sí nos permite cuantificar sus probabilidades de ocurrencia, y eso es lo que vamos a abordar en el apartado correspondiente. Por ejemplo, si bien al estimar la media de una población mediante la media de una muestra la diferencia exacta entre ambas no se puede conocer con exactitud, la probabilidad de que la media poblacional se halle comprendida dentro de determinados límites alrededor de la media muestral puede ser calculada con precisión. Éste es uno de los aspectos más característicos de la inferencia estadística.

EL CONTRASTE DE HIPÓTESIS

En la investigación biomédica, el método de inferencia estadística tradicionalmente utilizado es el

denominado “contraste de hipótesis”. De aquí en más nos referiremos fundamentalmente a los ensayos clínicos controlados, pero el mecanismo es similar en muchas otras situaciones de investigación.

¿Qué es el contraste de hipótesis? Cuando un investigador lleva a cabo un ensayo clínico, se sobreentiende que lo realiza sobre la base de una duda sobre los efectos de cierta intervención terapéutica, duda que conduce a la formulación de una hipótesis de trabajo que se intentará comprobar o refutar a través de una prueba como es el ensayo clínico. Hasta ahora no es más que el método científico que ya hemos visto.




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Contraste de hipótesis se le llama a la estrategia de confrontar dos hipótesis mutuamente excluyentes a

través de la realización de una prueba. Supongamos que se establece la siguiente hipótesis (H):

H: "La droga A mata a las bacterias X" A partir de esta hipótesis, el investigador formula la siguiente deducción (D):

D: “Si se exponen colonias de bacterias X a la droga A, las bacterias morirán” Podemos resumir los posibles resultados de la experiencia de la siguiente manera:

- Si D no se cumple, H es falsa. - Si D se cumple, decir que H es verdadera no es totalmente cierto (las bacterias podrían haber

muerto por muchas otras causas, temperatura inadecuada del medio, pH, medio de cultivo mal preparado, etc.)

Otro ejemplo muy simple puede ayudarnos a clarificar estas ideas. Supongamos que establecemos la

siguiente hipótesis y su correspondiente deducción con respecto a un aula de la Facultad que está con las puertas cerradas:

H: “El aula está vacía”

D: “No se ve a nadie por el ojo de la cerradura” Si miramos por el ojo de la cerradura y vemos un alumno sentado en un banco, podemos

afirmar con toda seguridad que la hipótesis es falsa, ya que en el aula hay, por lo menos, un alumno. Es decir, si la deducción no se cumple, la hipótesis es falsa.

Pero si miramos por el ojo de la cerradura y no vemos a nadie (D se cumple), decir que el

aula está vacía es incorrecto.

Observemos las siguientes figuras: El hecho de mirar por el ojo de la cerradura

equivale a observar sólo una parte del aula. Podemos asimilar esta situación con la inferencia estadística por cuanto debemos tomar una decisión en base a una información limitada (muestra) respecto a la totalidad del aula (población). Generalmente, en una investigación científica se trabaja con muestras obtenidas a partir de una cierta población. Por ello se debe tener mucho cuidado al establecer conclusiones a partir de ellas. Si la evidencia de la muestra lleva a la decisión de rechazar la hipótesis planteada estaremos mucho más seguros de nuestra determinación que cuando no existan evidencias para su rechazo.

En resumen, cuando se analiza sólo una parte de la población (una muestra), siempre se puede rechazar

una hipótesis pero no podemos aceptarla (la evidencia únicamente nos llevará a no rechazarla). Por esto, y por motivaciones éticas (recordemos el concepto de clinical equipoise), un ensayo clínico parte de la hipótesis de no diferencia entre dos alternativas terapéuticas 13.

Veamos cuáles son las hipótesis en el caso de un ensayo clínico diseñado por ejemplo, para comparar la

eficacia de dos tratamientos, A y B, expresada en términos de alguna diferencia (menos dolor, menos mortalidad, etc.):




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La hipótesis de no diferencia podría ser: “Toda diferencia observable entre la eficacia de ambos tratamientos es debida simplemente al azar o a la variabilidad biológica, ya que el efecto de ambos no difiere sustancialmente uno del otro”.

La hipótesis complementaria sería: “Además de la variabilidad biológica o por azar, los dos grupos estudiados difieren en otro factor o característica, que es el efecto del tratamiento en estudio”.

Estas son las hipótesis que se contrastan en un ensayo clínico. A aquella hipótesis que afirma que no

existen diferencias entre dos intervenciones se la denomina “hipótesis nula” (H0). Todas aquellas hipótesis diferentes de la H0 se denominan “hipótesis alternativas” (H1). El ensayo clínico intentará entonces demostrar que H0 es falsa.

LOS ERRORES ALEATORIOS

Se denomina “error aleatorio” a la variación aleatoria que puede originarse a partir del propio proceso

de medición o del fenómeno biológico que se está midiendo. Si bien se denominan “errores” no lo son en el sentido de haber hecho algo mal, sino que, por motivos propios del azar, pueden conducir a conclusiones erróneas.

El error aleatorio es inherente a todas las observaciones. Puede minimizarse, pero nunca puede ser evitado por completo. La condición de “aleatorio” hace que, en promedio, sea tan probable que produzca resultados por encima como por debajo del valor real.

Volvamos al ejemplo de la población de 200 individuos, a partir de la cual seleccionamos una serie de muestras de tamaño n = 10, para medir la talla de sus individuos. En ese momento asumimos conocer la media y el desvío estándar de toda la población, que fueron, respectivamente µ = 170 cm. y σ = 5 cm. Pero cuando seleccionamos diferentes muestras aleatorias a partir de esa población, comprobamos que la talla promedio de las muestras no siempre coincidía exactamente con la media poblacional, aunque la mayoría de las veces tomaba valores cercanos. Esta divergencia del estimador muestral con respecto al parámetro poblacional, debida únicamente al azar, recibe el nombre de error o variación aleatoria. Resulta que los errores aleatorios tienen una propiedad importante: como son producidos por el azar, existen tantas probabilidades de que desvíen el resultado hacia un lado como hacia el otro del verdadero resultado. Esto significaría, en el ejemplo, que existen tantas probabilidades de que la talla promedio calculada sobre la base de una muestra aleatoria de la población adopte valores inferiores a la media poblacional, como de que adopte valores superiores a ella. De hecho, los errores aleatorios muestran una distribución normal, sin importar cuál sea la distribución de la variable en la población (esto es el teorema central del límite, y es sobre la base de la medición de los errores aleatorios que se describió por primera vez la distribución normal).

Este mismo efecto, el error aleatorio, es aplicable cuando se evalúan los efectos de dos tratamientos, A y B. Supongamos que se eliminaran todos los sesgos del estudio y que los dos tratamientos son igualmente efectivos. Aún en este caso, debido únicamente al azar, un solo estudio que incluyera un número n de pacientes en cada grupo de tratamiento podría identificar que uno de ellos es superior al otro, sólo sobre la base del azar. Veamos la siguiente tabla5.

REALIDAD CONCLUSION OBTENIDA EN EL ENSAYO A MEJOR QUE B A NO MEJOR QUE B

A MEJOR QUE B CORRECTO ERROR DE TIPO 1

A NO MEJOR QUE B ERROR DE TIPO 2 CORRECTO Tabla 4. Errores aleatorios. Tomado de Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998). Editorial Masson - Williams&Wilkins.

Cuando las conclusiones de un ensayo se expresan en términos dicotómicos, existen cuatro posibilidades por las cuales las conclusiones de la prueba pueden relacionarse con la realidad. Dos de las cuatro posibilidades conducen a conclusiones correctas: cuando en realidad los tratamientos tienen efectos diferentes y ésta es la conclusión del estudio, y cuando los tratamientos en realidad tienen efectos similares y el estudio llega a dicha conclusión. Pero también hay dos formas de llegar a conclusiones equivocadas: la primera es




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cuando se llega a la conclusión de que un tratamiento es superior a otro cuando en realidad no lo es (error de tipo 1), y la segunda cuando se concluye que no hay diferencias en los tratamientos, cuando en realidad sí las hay (error de tipo 2)5.

El error de tipo 1, entonces, rechaza la H0 como falsa cuando en realidad ésta es verdadera. Sería

asimilable a una conclusión “falsa positiva”. A la probabilidad de cometer este tipo de error se la denomina alfa y si bien no es posible controlarla, sí es posible conocerla. Asumiendo que al realizar un ensayo clínico partimos de desconocer cuál de las alternativas de tratamiento es superior, la probabilidad de cometer el error de tipo 1 (α) es doble: hay tantas probabilidades de afirmar que A es mejor que B, como de que B es mejor que A, cuando en realidad ambos tratamientos son similares en eficacia.

Esa probabilidad doble (2α) de cometer el error de tipo 1 se denomina “p” o “valor de significación estadística”. Para comprender lo que significa p es necesario conocer la lógica de la comprobación estadística de hipótesis. Por ejemplo, supongamos que un investigador desea comprobar si un medicamento modifica o no la temperatura corporal. El experimento más obvio consistiría en seleccionar a dos grupos similares de personas, administrar placebo a uno y el medicamento a otro, medir la temperatura corporal en ambos grupos y calcular la media y la desviación estándar de las temperaturas en cada grupo. Es probable que las respuestas promedio de ambos grupos sean distintas, tanto si el fármaco tiene algún efecto como si no, por la misma razón de que las diferentes muestras obtenidas a partir de una misma población generan distintas medias. Por lo tanto la cuestión no es sólo si hay diferencias entre los grupos, sino qué tan probable es que la diferencia de la temperatura media de ambos grupos se deba sólo a una variación aleatoria vinculada a la asignación de los sujetos a los grupos experimentales o sea en realidad un efecto propio del fármaco. Para esgrimir esta cuestión, los estadísticos definen un cierto límite de una prueba estadística, por encima del cual se considera que la probabilidad de obtener esa diferencia sólo sobre la base del azar es inferior a un cierto margen de error tolerado12.

Consideremos el ensayo sobre la temperatura corporal anteriormente referido. A partir de una muestra formamos aleatoriamente dos grupos y asignamos a uno de esos grupos a recibir un medicamento A y al otro un medicamento B, bajo la H0 de que la diferencia de temperaturas medias entre los grupos A y B es igual a cero.

PROM T° ANTES DE LA INTERVENCIÓN PROM T° DESPUÉS DE LA INTERVENCIÓN

GRUPO A 37°C 36,5°C

GRUPO B 37°C 35,5°C

Tabla 5. Promedios de temperatura antes y después de la intervención en los grupos sometidos a los medicamentos A y B.

Como las temperaturas medias de ambos grupos al inicio del ensayo eran iguales gracias a la asignación aleatoria, consideraremos como prueba estadística para verificar nuestra hipótesis a la “diferencia de temperaturas medias post intervención”.

Recordemos que H0 T° media post intervención A – T° media post intervención B = 0°C El resultado del ensayo es:

T° media post intervención A – T° media post intervención B = 36,5°C – 35,5°C = 1°C Como es notorio existe una diferencia de 1°C entre las temperaturas medias post intervención de los

grupos A y B. La pregunta es entonces, ¿qué tan probable es que esa diferencia encontrada entre los tratamientos A y B en realidad no sea tal y los resultados sean atribuibles al error de tipo 1? Para responder a esta pregunta se define un cierto límite de la prueba estadística por encima del cual se considera que la probabilidad de que ese resultado se deba al azar es inferior a un nivel establecido por convención, habitualmente p<0,05. Pongamos a manera de ejemplo que ese “limite” se establezca en 0,7°C. Como la diferencia observada entre los tratamientos A y B es mayor a 0,7°C diremos que la probabilidad de ocurrencia del error de tipo 1 es inferior a 0,05 (o 5%), con lo cual aceptamos que es muy probable que esa diferencia sea debida a la superioridad del medicamento B por sobre el medicamento A y concluiremos que “el medicamento B es significativamente superior al medicamento A para reducir la temperatura corporal”.




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En cambio, si la diferencia entre las temperaturas medias de A y B hubiera sido inferior a 0,7°C (el límite

establecido para la prueba estadística) la probabilidad de haber encontrado esa diferencia sólo sobre la base del azar sería lo suficientemente grande (p>0,05) como para reducir nuestra confianza en la superioridad de un medicamento sobre el otro. Cuando una diferencia entre dos grupos es “estadísticamente no significativa” no debemos interpretar que no existe diferencia entre los grupos, sino que no se pudo demostrar que la hubiera. En definitiva:

p<0,05: La diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa. Poca probabilidad de

ocurrencia del error de tipo 1. Podemos rechazar la H0 con bastante confianza. p>0,05: La diferencia entre los grupos es estadísticamente no significativa. La probabilidad de

ocurrencia del error de tipo 1 es lo suficientemente alta como para no permitirnos rechazar la H0 (observemos que no decimos “aceptamos H0”, sino simplemente que no la rechazamos) 12.

El error de tipo 2 es similar, pero en sentido contrario. Este error consiste en afirmar que no hay diferencias entre los grupos de tratamiento cuando en realidad las diferencias sí existen. Sería equivalente a concluir, en el ejemplo anterior, que los medicamentos A y B son similares en cuanto a su eficacia antipirética cuando en realidad uno es superior al otro. A la probabilidad de cometer este error se la denomina beta y a diferencia de alfa (que es doble), β es sólo una. ¿Por qué? Veamos.

Si A = B, podemos cometer un error de tipo 1 en dos sentidos: podemos concluir que A es

superior a B o que B es superior a A, y existen tantas probabilidades para una conclusión que para la otra. Por tanto, α es doble.

En cambio, tanto si A es superior a B o si B es superior a A, cometer un error de tipo 2 sería equivalente a concluir que A y B son iguales. Ese error es uno solo, y por tanto, β (la probabilidad de cometerlo) es una sola.

Así como 2α se fija habitualmente por convención en 0,05 (o 0,01 en ciertas ocasiones), β se fija,

también por convención, en 0,1 – 0,2. Si β equivale a la probabilidad de no encontrar una diferencia que existe, su probabilidad complementaria (es decir 1 – β) es equivalente a concluir que existen diferencias entre los grupos cuando esas diferencias sí existen. Esto se denomina “potencia o poder estadístico” de un ensayo y hemos hecho referencia a este concepto cuando tratamos el tema del tamaño muestral en un ensayo clínico. Por tanto, la potencia de un ensayo clínico se define como su capacidad de demostrar una diferencia entre dos tratamientos cuando esta diferencia existe y es directamente proporcional al tamaño muestral e inversamente proporcional a la variabilidad de la variable en la población.

En conclusión:

Cuando en un ensayo clínico el resultado es favorable a alguna de las intervenciones existen dos posibilidades: o realmente una intervención es superior a la otra, o debido al error de tipo 1 hemos llegado a una conclusión errónea. Frente a este interrogante deberemos tener en cuenta el valor de significación estadística. Si éste es inferior a 0,05 (o 0,01, dependiendo del límite fijado por el investigador), podemos confiar en que las probabilidades de haber cometido un error de tipo 1 son lo suficientemente pequeñas como para rechazar H0 con bastante confianza. Pero si el valor de p es superior al límite de la significación estadística, no podremos afirmar que las diferencias encontradas sean debidas a la superioridad de una intervención por sobre la otra (tampoco podemos afirmar que las intervenciones son iguales).

En cambio, cuando un ensayo clínico no logra demostrar una diferencia estadísticamente significativa entre dos intervenciones debemos considerar dos alternativas: o realmente no existe una diferencia entre las intervenciones A y B, o no pudimos demostrarla porque el ensayo no tuvo la “potencia estadística” suficiente (es decir, las probabilidades de ocurrencia del error de tipo 2 son grandes).




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Los intervalos de confianza

Cuando se compara la eficacia de dos intervenciones, una prueba de significación estadística calcula la

probabilidad de que los resultados observados entre los grupos puedan ser debidos al azar, en el supuesto de que ambas intervenciones fueran igual de eficaces (H0). Esta probabilidad es el nivel de significación estadística. Por convención se adopta el valor de p=0,05 como punto de corte, por debajo del cual se considera que se dispone de suficientes evidencias para rechazar la hipótesis de igualdad entre ambas intervenciones y concluir que el resultado es estadísticamente significativo. Si el valor es superior a 0,05 se considera que la probabilidad de que los resultados obtenidos sean debidos al azar es demasiado elevada y se concluye que son estadísticamente no significativos. No se concluye que ambas intervenciones son igual de eficaces, sino que no hay suficientes pruebas para afirmar que son diferentes.

Pero el valor de significación estadística no mide la magnitud o relevancia de la diferencia entre los grupos de sujetos que reciben las diferentes intervenciones. El intervalo de confianza (IC), además de dar respuesta a la cuestión de si los resultados son estadísticamente significativos o no, tiene la ventaja de expresar los resultados en las unidades en que se han realizado las mediciones, lo que facilita su interpretación en términos de magnitud y relevancia clínica. El IC permite conocer entre qué limites es probable que se encuentre la verdadera diferencia o asociación. Sin embargo, es frecuente que se interpreten los IC simplemente como un valor de significación estadística, sin tener en cuenta la relevancia clínica del resultado.

Recordemos lo aprendido sobre el error estándar de la media para poder entender el IC. Dijimos que la media poblacional se encuentra a 2 errores estándar de la media muestral el 95% del tiempo. El error estándar se puede calcular no sólo para la media, también puede calcularse para la varianza, la desviación estándar, las proporciones, las diferencias de medias, y para muchos otros estadísticos muestrales. Consideremos entonces la prueba estadística que realizáramos unos párrafos más arriba, cuando utilizamos el ejemplo del ensayo que comparaba la eficacia de dos medicamentos A y B para reducir la temperatura corporal. En ese estudio, la prueba estadística que utilizamos para confrontar la H0 fue la “diferencia de medias post intervención” bajo la asunción de que ésta diferencia era igual a cero (H0). Al realizar la prueba comprobamos que la H0 era falsa, ya que la diferencia de medias encontrada en el estudio fue de 1°C y dijimos que, como superaba a cierto límite previamente establecido, era una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05). Ahora bien, si calculáramos el error estándar, ya no de una media, sino de una “diferencia de medias” (la forma de cálculo es muy similar) podríamos afirmar que, la verdadera diferencia de las medias entre los grupos (es decir, el verdadero efecto del medicamento en la población) se encuentra a “dos errores estándar” de la diferencia de medias muestral el 95% del tiempo. Eso es, justamente, un intervalo de confianza al 95% (IC95%) y es una medida de significación estadística como la p, pero tiene algunas ventajas sobre ésta, a las que ya nos referiremos. Pero ahora vamos a aplicar la teoría del IC95% al ejemplo.

A partir de la diferencia de medias muestrales, de 1°C a favor de B, calculamos el error estándar (ES) de este estadístico. Supongamos que el ES diferencia de medias muestrales = 0,22°C. Si 1ES = 0,22°C, entonces 2ES = 0,44°C. Ahora que sabemos que la verdadera diferencia de medias (es decir, el verdadero efecto del tratamiento que se espera que ocurra en la población) se encuentra en el intervalo comprendido por los ±2ES a uno y otro lado de la diferencia de medias muestrales un 95% del tiempo, podremos calcular con los datos del ejemplo, su IC95% que entonces será: 1°C ± 0,44. Es decir, que la diferencia de medias poblacionales, que no podemos conocer con certeza, se encontrará entre 0,56°C y 1,44°C un 95% del tiempo, y eso es un intervalo de confianza al 95% (es decir, asumimos un margen de error de un 5%, que sería equivalente a decir que la verdadera diferencia “cae” por fuera del intervalo). Como vemos, el parámetro poblacional es una magnitud desconocida, pero la estadística nos permite estimarlo a través de alguna prueba estadística y conocer el grado de incertidumbre con el que realizamos la estimación.

¿Y cómo utilizar el IC95% como medida de significación estadística? Digamos que, si el intervalo incluye al valor de la hipótesis nula (que puede ser cero en caso de que la prueba estadística sea una diferencia, o uno, en el caso que sea un cociente) la diferencia entre los grupos será estadísticamente no significativa, porque existe la probabilidad de que la verdadera diferencia entre los grupos sea nula, sea favorable a un tratamiento o al otro, y por tanto no se puede rechazar la H0. Pero dijimos que un intervalo de confianza no es tan solo un valor de significación estadística, sino que tiene otras ventajas.

Tanto si un resultado es estadísticamente significativo como si no lo es, ¿cómo podemos concluir que es clínicamente relevante? Al diseñar un estudio, los investigadores establecen una magnitud mínima de la diferencia o asociación que consideran de relevancia clínica, y de acuerdo con ella calculan el tamaño de la muestra necesaria. Al finalizar el estudio, la interpretación del resultado observado y de su IC debe tener en




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cuenta esta magnitud. Se ha de determinar si el IC incluye o excluye el valor de la mínima diferencia de relevancia clínica para evaluar si el estudio es concluyente acerca de una diferencia clínicamente importante.

Si el valor del límite inferior de un IC es mayor que la diferencia considerada clínicamente relevante, el estudio será concluyente y estadísticamente significativo, mientras que si el IC incluye el valor considerado clínicamente relevante el resultado no es concluyente, con independencia del valor de significación estadística.

Supongamos un estudio que compara la eficacia de un tratamiento activo con la de un placebo y utiliza como medida de resultado la diferencia en el porcentaje de curación. Los investigadores establecieron, al diseñar el estudio, que la diferencia mínima que consideraban de relevancia clínica es del 20% favorable al tratamiento activo. En la figura 15 se sintetizan cinco resultados hipotéticos con su correspondiente IC y las conclusiones que se pueden extraer. Imaginemos que después de analizar los datos se obtiene una diferencia del 20% (IC95%, de +10 a +30%) (situación A). Aunque la diferencia es del 20%, y además estadísticamente significativa ya que el IC95% no incluye al valor de la H0, el resultado no puede considerarse concluyente, ya que el límite inferior del IC está por debajo de este valor, lo que implica que la verdadera diferencia podría ser

menor que el valor de relevancia clínica establecido por los investigadores antes de iniciar el estudio. Sólo cuando el límite inferior del IC se sitúe por encima del 20% el resultado se puede considerar clínicamente relevante (situación B). Igualmente, si el valor del límite superior del IC está por debajo del valor fijado por los investigadores como clínicamente relevante, el resultado del estudio es concluyente (en el sentido de que no relevante clínicamente). Imaginemos ahora que el resultado observado en el estudio presentado anteriormente es una diferencia en el porcentaje de curaciones del 10% favorable al tratamiento activo (IC del 95%, de +5 a +15%) (situación C). Dado que el valor del límite superior del IC está por debajo del fijado como clínicamente relevante, el estudio es concluyente en el sentido de no otorgar relevancia clínica al resultado, aunque la diferencia sea estadísticamente significativa ya que el IC excluye el valor 0. En cambio, si el resultado hubiera sido igualmente del 10%, pero con un IC mucho más

amplio, por ejemplo, -5 a +25% (situación D), la diferencia no sería estadísticamente significativa, ya que el valor 0 está entre los probables, pero el resultado sería poco concluyente porque no permite descartar que la diferencia sea clínicamente relevante, puesto que el valor 20% también está dentro del IC y es una diferencia probable. No todos los valores dentro de un IC son igualmente probables. Cuanto más se aleja un valor de la estimación puntual menor será la probabilidad de que sea el verdadero valor de la diferencia o asociación. Por consiguiente, un IC no debe interpretarse mecánicamente en función de si contiene o no el valor considerado de significación estadística o de relevancia clínica, sino de lo probable o improbable de que se produzca este resultado. Si en el ejemplo hipotético obtenemos una diferencia del 25% con un IC que va desde +15 a +35% (situación E), la conclusión sería similar a la situación anterior en la que los limites inferior y superior del IC eran -5 y +25% respectivamente, ya que el IC contiene al valor 20%. Sin embargo, con este resultado el valor 20% está más cerca de la estimación puntual, y es más probable que, como mínimo, el tratamiento activo sea un 20% más efectivo que el placebo, que no en la situación anterior. De hecho, en este caso el valor de estimación puntual es mayor que el valor fijado como mínimo (20%) para establecer que el resultado es clínicamente relevante. Al igual que sucedía en la situación anterior, el tamaño de la muestra de un estudio de estas características sería inadecuado para establecer definitivamente la idoneidad de administrar el tratamiento activo, aunque la potencia estadística seria mayor.

La prueba de significación estadística (p) continúa siendo el procedimiento estadístico utilizado con mayor frecuencia, probablemente más por tradición que por utilidad real. Los defensores de los contrastes argumentan que su ventaja radica en que, en ocasiones, se precisa una respuesta explicita, positiva o negativa a una pregunta, pero incluso en esta situación los IC son igualmente útiles, y lo son más si la respuesta debe darse de acuerdo con información procedente de diversos estudios 14.

En definitiva, el IC es una medida de significación estadística. Pero tiene algunas características adicionales que aportan ciertas ventajas por sobre el valor de p.

Figura 15. Resultados hipotéticos de un estudio que compara un tratamiento activo contra un placebo y utiliza como medida de efecto la diferencia entre las proporciones de curación observadas. Se considera clínicamente relevante una diferencia superior al 20%. H0: Hipótesis nula; RC: Relevancia clínica.




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La p establece un límite duro, o es estadísticamente significativo, o no lo es. El IC al ser justamente un intervalo, permite un poco mas de “movilidad”. No es lo mismo un IC95% (-0,5 a 0,5) que un IC95% (-0,01 a 0,99). Ambos intervalos son estadísticamente no significativos, es cierto, pero la interpretación de uno y otro son diferentes. El segundo intervalo es, muy probablemente, no significativo debido a una falta de potencia estadística del estudio.

El intervalo de confianza permite, además de valorar la significación estadística, interpretar la magnitud de una diferencia, principalmente porque las unidades de medida del intervalo son las mismas que las de la variable en estudio.

También tiene la ventaja de aportar herramientas para la evaluación de la precisión de un resultado, entendiendo por precisión a la amplitud de dicho intervalo. Mientras más estrecho sea, más preciso es el estudio.

MEDIDAS DE ASOCIACIÓN O EFECTO En el ejemplo anterior no sólo dijimos que B era superior a A para reducir la temperatura corporal, sino

que pudimos calcular “cuán mejor” era. El fármaco B se asoció a una reducción promedio de la temperatura corporal de 1°C mayor que A. Estos índices, que cuantifican una relación de causalidad se denominan medidas de asociación o efecto. Ya dijimos en el apartado anterior que no basta con que una diferencia entre dos intervenciones sea estadísticamente significativa, también debe ser de una magnitud suficiente como para considerarse relevante desde un punto de vista clínico (de hecho, cualquier diferencia, por pequeña que sea, puede ser “estadísticamente significativa” si el tamaño muestral es lo suficientemente grande).

Muchas veces se confunden las medidas de asociación y las medidas de significación estadística. Para simplificar las cosas, diremos que las medidas de asociación o efecto nos informan sobre “qué tan superior” es una alternativa de tratamiento en comparación con la otra, en el caso del ensayo clínico, o cuánto más riesgo supone la exposición a cierto factor para la ocurrencia de una enfermedad, en el caso de un estudio observacional. Un medicamento al ser comparado en un ensayo clínico con otra intervención de control puede asociarse a una mayor analgesia, o reducir más las cifras de glucemia, o aumentar el tiempo de sobrevida, o enlentecer la progresión de una enfermedad, etc. Un colectivo de personas que fuman pueden tener tanto más riesgo de padecer cáncer de pulmón o enfermedades obstructivas de las vías aéreas que las personas que no fuman; otro grupo de personas expuestas a cierto medicamento tendrán tanto más riesgo de sufrir cierto efecto adverso que las no expuestas, y así sucesivamente. La medida específica de asociación que se utilice dependerá de las características de las variables de resultados que se decidan usar, pero todas las medidas de asociación o efecto le asignan un valor numérico a una relación de causalidad.

En cambio, las medidas de significación estadística nos permiten conocer qué tan probable es que las diferencias que encontramos entre los grupos sean debidas al azar. Para lograr entender este concepto debemos aceptar el hecho de que la incertidumbre es el estado natural de cualquier ciencia (mucho más de las ciencias biológicas, y quizás aún más de la medicina) y esta incertidumbre se debe, en gran parte, a los efectos del azar en las observaciones.

A algunas de estas medidas de asociación o efecto ya nos referimos cuando abordamos el tema de los

estudios observacionales, fundamentalmente al riesgo absoluto, al riesgo relativo y al odds ratio. Repasando brevemente, el riesgo absoluto es la incidencia del evento estudiado en el grupo de personas expuestas y en el grupo de personas no expuestas. El riesgo relativo es el cociente de ambos riesgos absolutos, y un RR = 1 es equivalente a la hipótesis nula. Si el RR > 1 el factor de exposición es un factor de riesgo para la ocurrencia del evento (el evento es tanto más probable mientras más grande sea el valor del RR), mientras que si el RR < 1 el factor de exposición se constituiría en un factor “protector” para la aparición del evento.

En materia de ensayos clínicos, se supone que el factor de exposición (el medicamento experimental)

debería ser un factor protector frente a la aparición del evento, por tanto, las medidas de asociación utilizadas en ellos podrían también llamarse medidas de “eficacia terapéutica”. Conceptualmente no difieren mucho de lo ya aprendido, pero hay algunas cosas a tener en cuenta. Veamos cómo funciona.

Observemos la siguiente tabla, donde se muestran los resultados de un estudio aleatorizado que utilizó una droga versus placebo y cuya variable de resultado fue la mortalidad.




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MUERTOS VIVOS TOTAL DROGA 350 974 1324 PLACEBO 404 921 1325

TOTAL 754 1895 2649 Tabla 6. Resultados de un estudio que comparó una droga activa versus placebo y cuyo punto final primario fue la mortalidad.

El RA o incidencia de muerte fue:

Para el grupo placebo: 404/1325 = 0,3 (IC95% 0,28 – 0,33) Para el grupo droga: 350/1324 = 0,26 (IC95% 0,24 – 0,28)

Vemos que el riesgo absoluto de muerte en el grupo droga fue inferior al del grupo placebo. Ahora con

estos datos podremos calcular el riesgo relativo:

RR = RAdroga/RAplacebo = 0,26/0,3 = 0,86 (IC95% 0,82 – 0,98)

El RR fue 0,86 (y el IC95% no incluye al 1, que es el valor de la H0, por tanto es una diferencia estadísticamente significativa), lo que significa que el grupo expuesto a la droga tuvo menor mortalidad que el grupo expuesto a placebo, por tanto, menor riesgo. Ahora, como partimos de la asunción de que la droga no es superior al placebo para reducir la incidencia de muerte, entonces RR = 1. Si al finalizar el ensayo obtenemos, a partir de la evidencia muestral, un RR = 0,86, entonces el riesgo con la droga se redujo en 0,14 (ya que 1 – 0,86 = 0,14). Esta medida se denomina reducción del riesgo relativo (RRR) y se calcula como:

RRR = 1 – RR

Pero el RR = 0,86 es sólo el estimador puntual del verdadero RR de la población, que, según el IC95%

puede asumir valores entre 0,82 y 0,98 el 95% de las veces. Por tanto, asumiendo que el RR poblacional puede variar en ese rango, la RRR, obviamente, también tendrá el mismo rango de variación. En el mejor de los casos lograremos valores de RRR de 0,18 (para un RR = 0,82), pero también puede ocurrir que obtengamos RRR = 0,02 (para un RR = 0,98). Decir que la reducción relativa del riesgo de muerte asociada a una droga puede variar entre un 2 y un 18% es poco alentador (a pesar de que la diferencia es estadísticamente significativa). Siempre hay que tener en cuenta el IC95% del RR y de la RRR para determinar cuál es el rango posible de beneficio de una droga o intervención.

Supongamos ahora que en otro estudio la incidencia de mortalidad con droga fue 0,043 versus 0,05 en

el grupo placebo. El RR sería también 0,86, y la RRR otra vez 0,14.

Primer estudio: 0,23/0,3 RR = 0,86 Segundo estudio: 0,043/0,05 RR= 0,86

Si bien en ambos casos la RRR es de 0,14, no son situaciones iguales. El 14% del 30% de muertos en el

primer estudio no es igual que el 14% del 5% de muertos en el segundo estudio. Por lo tanto, cuando se informa la RRR, se está omitiendo informar el riesgo del grupo control (la incidencia basal) y la verdadera diferencia de riesgos absolutos entre los dos tratamientos.

En el primer estudio la diferencia absoluta de riesgo (o reducción absoluta del riesgo, RRA) fue de 0,04 (o 4%), es decir 0,3 – 0,26, mientras que en el segundo fue de 0,007 (o 0,7%), es decir 0,05 – 0,043.

Calcular la diferencia absoluta de riesgo (RRA) es muy importante, ya que de ello se desprende el beneficio real que se obtiene con una intervención y permite el cálculo de otros índices muy importantes a la hora de valorar la utilidad de una intervención.

Uno de los índices que permite determinar el beneficio de un tratamiento o intervención en una población determinada, además del riesgo relativo, es el cálculo de cuántos pacientes es necesario tratar para evitar un evento. A este índice se lo conoce como número necesario a tratar (NNT).




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El NNT es importante a nivel de administración de recursos, ya que implementar una determinada

intervención muchas veces significa retirarle esos recursos a otra. En el ejemplo utilizado antes, el grupo de pacientes tratado con la droga tuvo una incidencia de muerte

(RA) de 26% y el grupo de pacientes tratado con placebo de 30%. La reducción del riesgo absoluto (RRA) es de 30 – 26 = 4%. El NNT es la inversa de la RRA multiplicada por 100:

NNT = (1 / RRA) x 100 NNT = (1 / 4) x 100 = 0,25 x 100 = 25 pacientes

En este caso decimos que, para evitar una muerte es necesario tratar a 25 pacientes con la droga en

cuestión por el tiempo en que fueron tratados durante el estudio y a la misma dosis. En el segundo ejemplo la incidencia de mortalidad con la droga fue de 4,3% y con el placebo de 5%. La

RRA es de 0,7%. El NNT es:

NNT = (1 / 0,7) x 100 = 1,42 x 100 = 142 pacientes En este caso habría que tratar 142 pacientes con la droga para evitar una muerte, por el mismo periodo

de tiempo en que se trataron los pacientes del estudio. En el caso que el estudio tenga como punto final sólo un evento, el cálculo del NNT es fácil de

interpretar, pero cuando el punto final es combinado, solo podemos decir que necesitamos tratar, por ejemplo, 142 pacientes para evitar ya sea una muerte y/o una hospitalización y/o el desarrollo de insuficiencia cardiaca, etc. En este caso la interpretación del beneficio es mucho más dificultosa.

Como vemos, dependiendo de la incidencia del evento en cada grupo y de su diferencia, el NNT es muy diferente, a pesar de que la RRR es la misma.

Quizás se comprenda mejor en este ejemplo: Si con una droga logro reducir la cantidad de infartos en un grupo de 100 personas de 2 a 1, habré logrado reducir la incidencia de infarto en un 50%, pero sólo obtengo un paciente infartado menos. Pero si con otra droga logro reducir la cantidad de infartos en el grupo de 100 personas de 20 a 10, igualmente lograría reducciones de la incidencia de infarto de un 50%, pero con 10 pacientes infartados menos.

Si consideramos esta diferencia, el tiempo en que hay que tratar a los pacientes, los costos de la intervención, posibles efectos adversos y análisis de costo/efectividad, podremos determinar el real beneficio de implementar una intervención.

Así como es posible determinar el NNT para evitar un evento (o punto final combinado), también es posible determinar el número de pacientes necesarios a tratar para que ocurra un evento adverso. A este índice se lo conoce como número necesario para dañar (NND). Esto se difundió mucho en los estudios con trombolíticos, donde el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico es una posibilidad con consecuencias graves. El cálculo es la inversa de la diferencia absoluta de eventos adversos serios de cada rama de tratamiento (esta diferencia de riesgos absolutos ya no se llama reducción del riesgo absoluto, porque justamente, el riesgo aumenta; se denomina por tanto aumento del riesgo absoluto, aunque la manera de interpretarse es la misma).

Supongamos que la droga tuvo un 18% de eventos adversos serios y el placebo un 10%. La diferencia es del 8% y el NND:

NND = (1 / 8) x 100 = 12,5 pacientes.

Si el evento adverso serio considerado en el estudio es el sangrado mayor intracraneal, entonces

tratando 12,5 pacientes por el mismo periodo de tiempo del estudio esperaríamos que se produzca un caso de sangrado mayor intracraneal.

Si analizamos el NNT versus el NND, podremos determinar la probabilidad de beneficiar o dañar con un

determinado tratamiento. En el primer ejemplo, el NNT fue de 25 pacientes y el NND de 12,5. Esto es equivalente a decir que, por cada 25 pacientes tratados con el fármaco nos “ahorraremos” una muerte, pero esa muerte nos va a “costar” dos casos de sangrado mayor intracraneal.




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En síntesis: A la hora de interpretar los resultados de una intervención para determinar el posible beneficio

a nivel individual de cada paciente hay que analizar los riesgos absolutos, su diferencia y el RR. Recuerde que la RRR es solo una medida relativa del beneficio producido.

Para determinar el beneficio a nivel de asignación de recursos, el cálculo del NNT y NND es de suma utilidad.

El NNT “ideal” para cualquier situación es 1. En cambio, el NND “ideal” es el más grande posible15.

Los sesgos

Para finalizar vamos a estudiar otro tipo de error que no podemos dejar de mencionar por dos motivos. El primero es que ocurren con mucha frecuencia en la investigación, y son quizás la principal causa por la que se llega a conclusiones erróneas en los estudios. Y el segundo es que, a diferencia de los errores aleatorios, los sesgos se pueden prever y controlar.

Tanto en el contexto de la observación clínica como en el de los estudios observacionales o experimentales, un sesgo es una interferencia o un factor que tiende a producir resultados o interpretaciones que se apartan sistemáticamente de los verdaderos. De ahí la utilización de error sistemático como sinónimo de sesgo, ya que éste da lugar a una desviación de la realidad en un sentido determinado.

Este tipo de error debe distinguirse de los errores aleatorios. Estos últimos pueden producir resultados que se apartan de los verdaderos, pero no de forma sistemática. Los sesgos desvían la realidad hacia un lado o el otro, pero no hacia los dos (un sesgo determinado conduce a conclusiones erróneas en un solo sentido, a diferencia de los errores aleatorios). A diferencia de los sesgos, los errores aleatorios tienden a disminuir a medida que aumenta el número de observaciones (ley de los grandes números). Los sesgos son errores en el diseño, la realización o la interpretación de los resultados del estudio y por tanto pueden ser evitados. Los errores aleatorios se producen por interferencia del azar, por lo que no pueden preverse ni eliminarse por completo.

Supongamos por ejemplo que se identifica que el tratamiento A es más eficaz que el B. ¿Qué tipo de sesgos podrían explicar esta observación si no fuera cierta? Quizás A se ha administrado a individuos más sanos que B. Así pues, los resultados podrían deberse a una diferencia sistemática en el estado de salud entre los grupos de pacientes y no a diferencias de la eficacia del tratamiento. O el fármaco A podría tener mejor sabor que B, de modo que los pacientes tomaran el fármaco con mayor regularidad. O A podría ser un fármaco nuevo, muy popular, y B un fármaco antiguo, de modo que investigadores y pacientes podrían sentirse inclinados a pensar que el fármaco nuevo es más eficaz, con independencia de si es así o no. Todos estos son ejemplos de sesgos potenciales.

Aunque se han definido docenas de sesgos, la mayor parte de ellos se pueden incluir en unas pocas categorías:

Sesgo de selección: Este se produce cuando se comparan grupos de pacientes que difieren en factores pronósticos relevantes además de la diferente intervención a la que están sometidos. Cuando el grupo tratado con un determinado medicamento ineficaz presenta unas características que favorecen una mejoría superior a la habitual, se corre el riesgo de concluir erróneamente que el fármaco es eficaz. También existe el riesgo de que los pacientes seleccionados estén tan graves que el fármaco, por muy eficaz que sea, no logre cambiar el curso de la enfermedad. Este tipo de distribución desigual es quizás uno de los principales riesgos que se corre en los estudios observacionales, pero también puede ocurrir en los ensayos clínicos, a pesar de la asignación aleatoria de los pacientes.

Sesgo de medición: Los sesgos de medición ocurren cuando los instrumentos o métodos utilizados para medir las diversas variables biológicas se aplican de forma diferente o con distinto criterio, según el tratamiento que ha recibido el paciente. Este tipo de sesgo se produce con más facilidad cuando las variables que evaluamos tienen un componente subjetivo, pero también pueden producirse en valoraciones objetivas, por ejemplo, cuando la calibración de los instrumentos, o la estandarización de los procedimientos es inconsistente.

Sesgo de confusión: Se produce cuando dos factores están asociados entre sí (“viajan juntos”) y el efecto de uno está confundido con otro o distorsionado por el efecto del otro. Esto podría producirse debido al sesgo de selección, por azar, o porque en realidad ambos factores se asocian por naturaleza. Por ejemplo, ¿constituye el virus del herpes simple una causa de cáncer de cuello uterino?




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Se ha observado que la prevalencia de la infección por el VHS es superior en las mujeres con cáncer de cuello que en las que no lo padecen. No obstante, tanto el VHS como otros agentes infecciosos que en sí mismos son causas posibles de cáncer de cuello, se transmiten mediante el contacto sexual. En especial, existen pruebas convincentes de que la infección por el virus del papiloma humano conduce a cáncer de cérvix. Quizás la mayor prevalencia de la infección por VHS en las mujeres con un cáncer de cérvix es sólo una consecuencia de una mayor actividad sexual, y por tanto, guarda una relación indirecta con la causa real, que también se transmite sexualmente. Para poner de manifiesto que la infección por el VHS se asocia con un cáncer de cuello uterino, independientemente de otros agentes, sería necesario observar los efectos del virus sin los otros factores relacionados con la mayor actividad sexual.

Sesgo de publicación: Este es un tipo de sesgo de selección, que tiene su origen en la publicación selectiva de los resultados positivos, mientras los resultados negativos de los estudios tienden a no ser publicados. El hecho de que se publiquen únicamente los ensayos clínicos favorables a cierta intervención y no los ensayos negativos a ella puede hacer que nuestra interpretación sobre la verdadera eficacia de ésta esté distorsionada.

En conclusión, para que un investigador o lector aborde eficazmente el sesgo, en primer lugar, es

necesario saber dónde y cómo buscarlo y lo que puede hacerse al respecto. Luego de reconocer que el sesgo se encuentra realmente presente, es preciso determinar cuál es su posible dirección y magnitud, para decidir si es lo suficientemente importante como para modificar las conclusiones del estudio de manera significativa. Es menester destacar que, una vez realizado un estudio, la mayoría de los sesgos no son corregibles, aunque sí existen, en algunos casos, métodos de ajuste estadísticos que permiten minimizar sus efectos. Pero obviamente, la mejor forma de lidiar con los sesgos es evitando que ocurran, en la fase de diseño de los estudios2.

Bibliografía 1. Doval, H. Tajer, C. Criterios de evidencia e historia de los ensayos clínicos. Tomado de los apuntes del

curso de “Formación de Investigadores” dictado por el Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba. 2. Bakke, O., Carné Cladellas, X., García Alonso, F. Ensayos clínicos con medicamentos: Fundamentos básicos,

metodología y práctica. Ediciones Doyma 1994. Barcelona. 3. Doval, H., Tajer, C. Evidencias en Cardiología IV. Cuarta edición, año 2005. Editorial GEDIC. Buenos Aires. 4. Laporte, J.R. Principios Básicos de Investigación Clínica. 2° edición. Editorial Astra-Zeneca. 5. Fletcher, R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H. Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición

(1998). Editorial Masson - Williams&Wilkins. 6. Flather, M.D., Shibata, M.C., Coats, A.J., et al. Ensayo aleatorizado para determinar el efecto de nebivolol

sobre la mortalidad y las hospitalizaciones de causa cardiovascular en pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca (SENIORS). European Heart Journal 2005; 26:215-225.

7. Información tomada del “Evidence Based Medicine Workshop” de la Universidad de McMaster, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Hamilton, Ontario, Canadá.

8. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991 Mar;324(12):781–788.

9. Batlle-Gualda E, Esteve-Vives J, Piera MC, Hargreaves R, Cutts J. Adaptación transcultural del cuestionario WOMAC específico para artrosis de rodilla y cadera. Rev Esp Reumatol 1999; 26: 38-45.

10. Esper, R.J., Machado, R.A. La investigación en medicina: Bases teóricas y prácticas. Elementos de Bioestadística. Editorial La Prensa Médica Argentina, Buenos Aires. Primera edición (2008)

11. Blanch, N., Joekes, S. Estadística Aplicada a la Investigación: Medidas de dispersión y de forma. Octava edición (2005). Asociación Cooperadora de la Facultad de Ciencias Económicas, U.N.C.

12. Glantz, S. Principios de bioestadística. 6° edición (2005). Editorial Mc Graw Hill. 13. Blanch, N., Joekes, S. Estadística Aplicada a la Investigación: Inferencia estadística. Octava edición (2005).

Asociación Cooperadora de la Facultad de Ciencias Económicas, U.N.C. 14. Argimon, J. El intervalo de confianza, algo más que un valor de significación estadística. Med Clin (Barc)

2002; 118(10):382-4. 15. Henquin, R. Introducción a la epidemiología y estadística. Editorial El Aleph (2006).




AÑO 2014 108


Idoia Gaminde, Juan Erviti. La interpretación de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado. Boletín de Farmacoterapéutica de Navarra 2008; Volumen 16, Número 1.

Paenza A. Regresión a la media. Página 12. 2010 Junio 9. Contratapa.



FARMACOVIGILANCIA- REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

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FARMACOVIGILANCIA – REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

"La mitad de los medicamentos actuales podrían tirarse por la ventana.... si no fuera porque podrían ser comidos por los pájaros"

M. Fisher, 1897-1962 Introducción: Una vez comercializado, habiendo pasado por las fases preclínica, y clínicas 1, 2 y 3 de desarrollo, el

fármaco se convierte legalmente en un producto de consumo público.

Lo más frecuente es que en ese momento sólo se hayan comprobado la eficacia y seguridad a corto plazo del medicamento en un pequeño número de personas cuidadosamente seleccionadas.

En ocasiones son apenas 500, y rara vez superan los 5000, quienes han recibido el fármaco antes de su salida al mercado. Por tal razón es fundamental controlar la eficacia y seguridad que presentan en condiciones reales, una vez puestos a la venta, los tratamientos nuevos y todavía poco contrastados desde el punto de vista médico.

Generalmente falta información sobre su uso en determinados grupos de población, como niños, embarazadas y ancianos. También se desconoce la efectividad luego de períodos de exposición prolongados, cuando es utilizado en combinación con otros medicamentos, como sucede en la práctica médica, en la que a su vez, quienes lo reciben pueden tener varias patologías, etc.

La experiencia y abundantes publicaciones demuestran que gran número de efectos adversos, interacciones (con alimentos u otros fármacos) y factores de riesgo, no salen a la luz hasta pasados unos años de la comercialización de un medicamento 1.

La farmacovigilancia (ver más adelante) es la que realiza la recolección, registro y evaluación sistemática de la información concerniente a las reacciones adversas a medicamentos una vez comercializados éstos 2.

Los medicamentos nuevos pueden comenzar a mostrar los riesgos de su uso, con reacciones adversas

leves, con poca trascendencia en la salud, o patologías severas haciendo así que sus beneficios sean superados por los riesgos de daños. Como consecuencia, algunos son retirados del mercado o terminan ocupando un lugar diferente en la terapéutica. Un ejemplo conocido es el cerivastatina un fármaco hipolipemiante retirado del mercado en agosto del 2001 debido a su elevado riesgo de rabdomiólisis, éste renombrado caso tiene varias aristas para analizar. Por ahora sólo comentaremos que al momento de ser retirado del mercado se habían reportado en España 82 casos de rabdomiólisis atribuidos a cerivastatina, 6 de los cuales fueron mortales, la FDA había recibido 31 notificaciones de muerte por rabdomiólisis grave asociadas a la misma causa3.

Este es uno más de los casos en el que las reacciones adversas importantes se hacen evidentes una vez que el medicamento ya está en situación de consumo masivo y cuando, como consecuencia de la misma, la exposición de los pacientes es mucho mayor y menos controlada que en los estudios que condujeron a su aprobación.

Es el médico quien tiene aquí un papel protagónico; y la anamnesis farmacológica, ocupa un lugar destacado ya que ésta puede hacer que se encuentren signos y síntomas atribuibles al uso de medicamentos.

REACCION ADVERSA

Cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad 4




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¿Son frecuentes las Reacciones Adversas a Medicamentos?

Son la 4°-6° causa de muerte: cardiopatía isquémica, cáncer, accidente cerebrovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reacciones adversas a medicamentos (cifras de EEUU).

En el medio hospitalario: 15% de las causas de internación son producidas por reacciones adversas a medicamentos. En los pacientes hospitalizados: 10-20% presentan reacciones adversas, 7% graves y 0.32% fatales

En Atención Primaria: se consumen el 90% de los medicamentos, 2,5% de las consultas son por reacciones adversas, 40% de los pacientes presentan como mínimo una reacción adversa a medicamentos durante el tratamiento farmacológico 5.

Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos (RAM):

Un medicamento se selecciona con un fin terapéutico, los efectos que éste puede producir son los buscados (efectos terapéuticos) o efectos indeseados. Los efectos no deseados pueden ser considerados como “efectos adversos” (secundarios) éstos no suelen ser nocivos, e incluyen manifestaciones como la xerostosmía que ocasionan los antidepresivos tricíclicos, o “efectos tóxicos” cuando son nocivos 6. Estos términos se usan de maneras muy variables y suelen generar confusión Actualmente, se considera la clasificación de Rawlins y Thompson como la más adecuada (4). Las clasifica en:

Tipo A: (augmented) resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados, pero por otra parte normales, de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales. Algunos ejemplos serían la bradicardia por bloqueadores beta-adrenégicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansiolítico. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado. Forman lo que se podría considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos, y al igual que esta variabilidad, pueden ser debidas a causas farmacéuticas (cantidad de fármaco, velocidad de su liberación), farmacocinéticas(variaciones en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción) y farmacodinámicas (por variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico). Generalmente dependen de las dosis. La morbilidad que producen en la comunidad, es elevada y en general su letalidad es baja.

Tipo B: (bizarre) no suelen ser predecibles , no derivan de la acción farmacológica buscada, no tienen relación con la dosis, son raros y en general son más graves. Suelen identificarse después de la comercialización. La hipertermia maligna por anestésicos, la porfiria aguda y la enorme mayoría de las reacciones de hipersensibilidad alérgica forman parte de ese grupo. Aunque su incidencia es baja, su letalidad puede ser alta.

Tipo C: (chronic) en ésta categoría se encuentran los efectos asociados a tratamientos prolongados (por ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de AINEs).

Tipo D: (delayed) éstos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por ejemplo, la carcinogénesis o la teratogénesis .4

Tipo E: (end of use) “de retirada”. Tienen lugar luego de la interrupción del uso del fármaco Como por ejemplo lo que sucede con diazepinas, betabloqueantes y corticoides Tipo F: (failure) algunos autores asignan la letra F a un fallo inesperado en la terapia. (embarazo utilizando anticonceptivos) Cuanto más se profundiza en el conocimiento de un fármaco, se puede cambiar la primera

consideración o clasificación, por ejemplo, una reacción adversa tipo B en un principio puede pasar a ser tipo A, como es el caso de “depresión por flunaricina” 4.

Cuando hablamos de reacciones adversas tipo A y tipo B, también para otros autores pueden ser nombradas como reacciones dosis dependiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo A) y reacciones dosis independiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo B) 2. Ver tabla 1.

Las reacciones adversas también se pueden clasificar de acuerdo a su gravedad en:

Mortal o letal: es aquella que conduce directa o indirectamente a la muerte del paciente Grave: Amenaza la vida: peligro vital o de muerte si existe o si prosigue el uso. Provoca

hospitalización o la prolonga. Produce incapacidad persistente, permanente significativa o daño funcional o estructural al paciente.Teratogenicidad




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Moderada: la reacción interfiere con las actividades habituales, pero no amenaza directamente la vida del paciente (por ejemplo diarrea aguda, distonía aguda). Puede requerir hospitalización o atención en el Servicio de Urgencias o bien ausencia laboral o escolar.

Leve: son signos y síntomas leves bien tolerados, no necesita antídoto, generalmente de corta duración, no interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la hospitalización. (Por ejemplo: nauseas, cefaleas) 7.

Existen factores que influyen o condicionan la aparición de reacciones adversas es importante

conocerlos y tenerlos presente a la hora de prescribir Tabla 1: Diferencias entre las reacciones adversas dosis dependiente e independiente

DOSIS DEPENDIENTE DOSIS INDEPENDIENTE

Naturaleza de la anormalidad Cuantitativa Cualitativa

¿Es la RAM predecible? SI NO

En presencia de disfunción hepática y/o renal

Aumento de la toxicidad dependiendo de la vía de

eliminación del medicamento en cuestión

No está afectada

Prevención Ajuste de la dosis Evitar el uso

Tratamiento Ajuste de la dosis Discontinuar la administración

Mortalidad Usualmente baja Usualmente alta

Factores Fisiológicos: 2 Edad: Feto, niño y ancianos; poseen mayor posibilidad de presentar reacciones adversas. En los dos primeros

casos es porque sus procesos de maduración no se encuentran totalmente maduros y en los ancianos debido a los cambios fisiológicos que acompañan al proceso de envejecimiento.

Sexo: Se afirma en la literatura que la incidencia de reacciones adversas es mayor en el sexo femenino. Por

ejemplo: en mujeres de edad avanzada más susceptibles que los hombres, de presentar complicaciones hemorrágicas por anticoagulantes y por heparina. Estos datos aun faltan de corroborar dado que también se acompañan de un mayor consumo de medicamentos por parte de las mujeres.

Patologías: Hay patologías que predisponen a los pacientes por sí mismas o por los medicamentos que éstos

reciben, a sufrir reacciones adversas.

De acuerdo al tipo de patología será la repercusión e implicancia de la misma según esté comprometido o alterado el metabolismo o la excreción del fármaco.

Entre las patologías a tener en cuenta se encuentran:

Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardíaca Algunas patologías endocrinas




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¿Por qué se considera importante reconocer y evitar las reacciones adversas a medicamentos (RAM)?

Afectan la calidad de vida del paciente Pueden generar pérdida de confianza en el profesional que receta el fármaco Aumenta los costos en la asistencia de la salud Implican un cambio en el tratamiento Imitan una enfermedad Dificultan la detección de una enfermedad 8

En todos los niveles de atención y en todas las especialidades se debe tener en cuenta la posible etiología iatrogénica cuando se hace el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro. A modo de ejemplo, citamos algunos diagnósticos que son causa de morbilidad , mortalidad y demanda de atención médica: fiebre; fatiga; crisis de asma y otros cuadros respiratorios; artritis; artralgias; mialgias; lupus; rabdomiólisis y destrucción de cartílagos articulares; hipertensión, enfermedad tromboembólica; paro cardíaco, IAM; ginecomastia; aumento de peso y otras alteraciones endocrinas; sobre todo trastornos metabólicos, hipotalámicos y de tiroides; esterilidad masculina y femenina; impotencia y disminución de la libido; También priapismo; parkinsonismo; cuadros de inestabilidad; convulsiones; estupor y coma; hipertensión endocraneal; miastenia gravis o incluso meningitis aséptica; muerte súbita; cuadros psiquiátricos: confusión, depresión, ansiedad, manía o reacciones psicóticas agudas, que pueden ser desencadenadas por psicofármacos pero también por otros medicamentos. Hepatopatías, que incluyen hepatitis aguda y crónicas, fibrosis, colestasis, cuadros vasculares y neoplásicos, insuficiencia renal aguda reversible o no, necrosis papilar, nefritis intersticial aguda con síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, litiasis renal e incluso tumores de vías urinarias;

¿Cómo podemos hacer diagnóstico de las R.A.M (reacciones adversas a medicamentos)?

EVALUAR!!!

Las RAM suelen manifestarse por un cuadro clínico inespecífico, indiferenciable de una

enfermedad o síntoma de otra causa

¡¡SOSPECHAR!!

OBSTÁCULOS

La posibilidad que ese síntoma o signo pueda se producido por un fármaco

ES IMPORTANTE EL DIAGNOSTICO DE REACCION ADVERSA Y NO SOLAMENTE EL TRATAMIENTO DE

SÍNTOMAS SIN VALORAR SU CAUSA

ENFERMEDAD, SIGNO O SÍNTOMA

¿¿REACCION ADVERSA??




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trastornos hidroelectrolíticos con sus múltiples consecuencias potenciales; tumores de diversos tipos histológicos y localizaciones anatómicas. Cuadros de tratamiento quirúrgico: hemorragia gastrointestinal; pancreatitis; colecistitis y colelitiasis; oftalmología: glaucoma, cataratas, retinopatías, miopía, daltonismo; ORL: sordera, otros síntomas de ototoxicidad, anosmia; traumatología: accidentes de tránsito, fracturas de cuello de fémur 1

FARMACOVIGILANCIA

MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA Incluyen la notificación espontánea de reacciones adversas, series de casos (publicadas en revistas o

boletines), estudios de cohortes, estudios de casos y controles, y la supervisión intensiva en pacientes hospitalizados.

Sabemos que las condiciones en que se realizan los estudios previos a la comercialización de un medicamento difieren de la práctica clínica habitual (ver tabla 2).

Tabla 2: Diferencias entre el ensayo clínico controlado y la práctica habitual

Ensayo Clínico Controlado Práctica Clínica

Participantes Pocos, a veces hasta 10.000 millones

Población Mayoría hombres de edad media Mujeres, niños, ancianos, embarazadas, población en general

Control Estricto por parte del médico Por lo general, no hay un control estricto

La OMS define «farmacovigilancia» como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema

relacionado con ellos.




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¿Quiénes nos hablan de la posible relación entre reacción adversa y fármaco? 4

Experiencia Clínica Casos aislados Series de pacientes Generan Hipótesis Contrastadas con de relaciones causales estudios más específicos Sistema Potencial de Alerta Rápida Asignación aleatoria Asignación del tratamiento del tratamiento no aleatorio

Objetivos de la Farmacovigilancia:

Identificar las reacciones adversas, Buscar la relación de causalidad entre el signo o síntoma y el fármaco en cuestión Notificar al ente encargado en cada región Proporcionar conclusiones de las notificaciones revisadas. En nuestro país, reportar la sospecha de falta de eficacia

Tabla 3: Características de los estudios de Casos y Controles y de Cohortes 4.

Casos y controles Cohortes En general son breves, relativamente

económicos y de fácil realización

En general duran mucho tiempo, tienen un coste elevado y su organización es compleja

ESTUDIO EXPERIMENTAL ESTUDIO OBSERVACIONAL

Selección según la exposición

Selección según la patología

Ensayo Clínico Controlado

Estudio de Cohortes (prospectivos)

Estudio de Casos y controles (Retrospectivos)




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Puede ser el único método para el estudio

etiológico de patologías raras.

Generalmente son útiles sólo para el estudio

etiológico de patologías relativamente comunes.

Permite recoger información específica y detallada sobre cada individuo incluido en el estudio

El tamaño de la muestra impide recoger datos muy detallados sobre cada participante.

Por definición estudia sólo una patología o grupo de patologías.

Permite estudiar varias patologías al mismo tiempo.

Está especialmente sujeto a sesgos de información y de selección de los casos y de los controles.

En general están menos sujetos a sesgos; los más importantes son los de selección, entremezcla de las cohortes y recogida de información.

En general es más fácil identificar, evitar y corregir los sesgos.

En general es más difícil identificar y corregir los sesgos.

No permite estudiar las variables susceptibles de ser alteradas por la propia patología en estudio (por ejemplo “estado hormonal” en caso de cáncer de mama)

Permiten estudiar las variables susceptibles de ser alteradas por la propia patología en estudio.

Desde el punto de vista estadístico es el método ideal para el estudio de patologías raras en relación con fármacos que tienen una elevada prevalencia de uso.

Desde el punto de vista estadístico son el método ideal para el estudio de patologías frecuentes en relación con fármacos que tienen una prevalencia de uso baja.

ESTUDIOS DE COHORTES:

Se identifican dos grupos de sujetos, uno Expuesto al agente etiológico objeto de estudio (por ejemplo: usuarias de contraceptivos orales) y otro No Expuesto a este agente (por ejemplo: mujeres que utilizan otros métodos de contracepción). Estos dos grupos son supervisados durante un tiempo (generalmente prolongado) y se registra la incidencia de diversas patologías. Después se comparan directamente las tasas de incidencia de cada una de las patologías con un interés específico 4.

ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES: Se identifican pacientes con una enfermedad determinada (“casos”) y se comparan con controles que

son parecidos en otros aspectos, pero No padecen la enfermedad. Se determinan las frecuencias de uso de fármacos en ambos grupos. Las asociaciones identificadas entre un fármaco y una enfermedad se estudian con detalle, con el fin de determinar si se debe considerar o no una hipótesis de relación causal.

Los criterios utilizados para hacer estas valoraciones son consideraciones sobre la significación estadística, la magnitud de la asociación (razón de ventajas), la consistencia interna, el grado de concordancia con los resultados de otros tipos de estudios (y con los de otros estudios epidemiológicos) y la plausibilidad biológica en cuanto a los efectos farmacológicos o experimentales del producto investigado (entre los que se consideran, cuando procede, las relaciones entre dosis e intensidad del efecto). Un ejemplo de este estudio es el de focomelia producida por talidomida.

Cuando se produjo la epidemia de focomelia en Europa Occidental y en otros países en 1960-1962, no se disponía de métodos sistemáticos para el estudio de las reacciones adversas producidas por medicamentos. La primera alarma fue dada por un médico en una carta al director de la revista Lancet. Poco después, un pediatra alemán escribió a la misma sección de la citada revista para presentar 52 casos adicionales de




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focomelia, junto a datos que incriminaban a al talidomida en la producción de esta grave malformación congénita y de otras. De 50 madres de niños con focomelia, todas ellas reconocieron haber ingerido talidomida en algún momento del embarazo: 45 entre los días 30 y 50, y 5 entre los días 50 y 60 (entre los 21 casos en los que se conocía con exactitud la fecha de la concepción, la madre había tomado talidomida entre los días 28 y 42).

En el mismo período, en Alemania, se tomaron datos de las historias clínicas de una serie de 300 mujeres que habían dado a la luz hijos normales. En ninguna de estas historias constaba que hubiera habido ingesta de talidomida durante el embarazo.

A pesar de las claras diferencias de exposición a la talidomida reveladas en uno y otro grupo, se debe tener en cuenta que en esta comparación, no se respetó la norma de la simetría en la obtención de datos de exposición en casos y controles. Para los casos, cuando la madre decía no haber tomado el producto estudiado, se pusieron en marcha diversos mecanismos (visitas al médico, al farmacéutico o a familiares, segunda entrevista con la madre, etc.), hasta que reconocía haberlo tomado. Las madres “controles” fueron entrevistadas en otros centros, presumiblemente con otra técnica. A pesar de ello, el carácter explosivo de la epidemia, la frecuencia extraordinariamente baja de la malformación antes de la comercialización de la talidomida y el hecho de que la focomelia sólo se registrara en países en los que éste fármaco había sido comercializado, sugerían una relación causal entre su ingesta en los primeros meses del embarazo y la aparición de graves malformaciones de las extremidades. Se puede decir que, sin ser un verdadero estudio de casos y controles, éste es uno de los primeros ejemplos de comparación entre casos y controles en la historia de la farmacovigilancia 2.

Resumiendo…

ESTUDIO 1 FÁRMACO DIVERSAS DE COHORTE O GRUPO DE PATOLOGÍAS O FÁRMACOS REACCIONES ADVERSAS ESTUDIO DE 1 PATOLOGÍA DIVERSOS CASOS Y O GRUPO DE FÁRMACOS O ONTROLES PATOLOGÍAS GRUPOS DE FÁRMACOS En caso de que se empleen cualquiera de los dos estudios, los datos obtenidos, se dispondrán para su

análisis en la TABLA DE 2 X 2: (1)

EXPUESTOS PADECEN LA ENFERMEDAD

TOTAL SI NO SI A B A+B

NO C D C+D TOTAL A+C B+D A+B+C+D

En un estudio de Cohortes, la cohorte de los Expuestos equivale a A+B y la de los No Expuestos a C+D. En un estudio de casos y controles, Casos son A+C y los Controles son B+D. En donde (a): número de expuestos que presenta en acontecimiento en cuestión (b): número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión (c): número de no expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión (d): número de no expuestos que no presenta el acontecimiento En un Ensayo clínico controlado o en un Estudio de Cohortes, se “entra” conceptualmente en la tabla

desde la izquierda; en un Estudio de Casos y Controles se “entra” desde arriba 4.




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Una reacción adversa, puede aparecer inmediatamente después de la administración de un fármaco,

siendo probablemente más fácil llegar a la conclusión de una RELACIÓN DE CAUSALIDAD, por ejemplo: reacción de anafilaxis en una persona alérgica a penicilina; pero también hay que tener presente, que una reacción adversa puede manifestarse luego de un período prolongado de tratamiento o inclusive después de la suspensión del fármaco, por ejemplo: anemia aplásica con cloranfenicol.

Entonces…. Para establecer causalidad entre Para establecer la asociación entre fármaco y evento adverso se analiza la RELACIÓN DE CAUSALIDAD, ¿De qué hay que asegurarse?

Intervalo de tiempo adecuado: (temporalidad o secuencia temporal) Es indispensable que el paciente haya tomado o recibido el fármaco antes que se produjera la

reacción. A veces el establecimiento de esta secuencia temporal adecuada parece obvio y sencillo, pero en otros casos no. Hay muchas reacciones que se manifiestan clínicamente y son diagnosticadas tiempo después de haberse producido, como por ejemplo una anemia aplásica. Cualquier fármaco que se hubiera tomado para tratar algún síntoma incipiente de una anemia aplásica podría ser erróneamente implicado en su producción. En realidad, cuando no se puede definir de manera exacta el momento del comienzo de una reacción adversa, puede resultar difícil establecer la secuencia temporal entre la administración del fármaco y la producción de la reacción.

Plausibilidad biológica: “Es decir la concordancia de la asociación encontrada con los conocimientos biológicos y clínicos

sobre la exposición de interés. No obstante, este es un criterio de importancia relativa, porque lo biológicamente plausible depende de los conocimientos biológicos que se tienen en cada momento sobre un problema determinado. En otras palabras la asociación registrada puede ser nueva para la ciencia o la medicina y por lo tanto en caso de ‘ignoracia biológica’ no se puede descartar su plausibilidad.” 8

Ejemplos: un beta bloqueante que se asocia con bradicardia o la asociación del uso de rosiglitazona con mayor riesgo de fracturas5, 6.

Patología o fármaco concomitante: Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podido causar el

acontecimiento adverso. Estos factores pueden ser otros fármacos, la enfermedad tratada, alguna enfermedad concomitante o la exposición a otros productos no farmacológicos. Otro ejemplo relacionado con la anemia aplásica es el de uno de los casos más citados de inducción de esta enfermedad por gotas oftálmicas de cloranfenicol: el paciente se había estado aplicando un preparado que contenía cloranfenicol y sulfacetamida

Efecto de retirada: Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento, aplicando también en este

caso criterios apropiados para cada reacción. Efecto de re-exposición: Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en los raros casos en los

que hay reexposición, bien sea deliberada o inadvertida. Investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares se produjeron episodios iguales o similares al actual 4.

La respuesta a estas preguntas puede ayudar a establecer en mayor o menor medida la relación de

causalidad. Sin embargo, ante un mismo caso dos evaluaciones pueden contestar a las preguntas de manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este motivo se han propuesto diversos algoritmos o tablas de decisión, en los que se incluye una serie de preguntas cerradas, que generalmente deben responderse de forma dicotómica, en “sí” o “no”. Hasta ahora se han publicado una veintena de

FARMACO REACCION ADVERSA




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algoritmos de decisión para la evaluación de sospechas de reacciones adversas producidas por medicamentos. Uno de los más ampliamente difundidos es la tabla de decisión de Karch y Lasagna 4, el de Naranjo y col.2 (ver tablas 4 y 5)

La aplicación de algoritmos se ha mostrado útil para unificar criterios de diferentes evaluadores que trabajen en el mismo centro de farmacovigilancia y de diferentes organismos nacionales o regionales, cuando deben intercambiar información. Sin embargo, su empleo pone de manifiesto algunas de sus limitaciones. En principio cualquier información que deba ser codificada y almacenada puede perder matices que podrían tener importancia. Así por ejemplo, es difícil aceptar que deba haber una “reaparición tras la reexposición” para que una reacción pueda ser clasificada como “definida”, una dificultad respiratoria seguida de shock vascular, acompañada de prurito y urticaria, que apareciera unos segundos o minutos después de la administración parenteral de penicilina en un paciente sin antecedentes de asma y sin que haya ninguna explicación alternativa inmediata (por ejemplo, picadura de insecto), sólo podría ser clasificada como máximo, como “probable”. Análogamente, ninguna reacción de desenlace mortal podría ser clasificada como “definida” (dado que no se puede morir dos veces). Lo mismo sucede con el acontecimiento previo de la reacción. Hay reacciones que han sido ocasionalmente descriptas y otras para las que se dispone de estudios epidemiológicos más o menos bien diseñados que confinarían la posibilidad de que se produzcan en algunos pacientes.

Los algoritmos de decisión diagnóstica, como cualquier técnica médica, han sido objeto de abuso. Sin que ello signifique negar su utilidad potencial, la recogida de informaciones detalladas para contestar a preguntas de algoritmos complejos-desde luego más complejos que el de Karch y Lasagna- se ha convertido en un argumento de algunos laboratorios farmacéuticos para no calificar como definidas, a menudo ni tan solo como probables, numerosas sospechas de reacción, con el argumento de que “la información no es suficientemente precisa”.

Las reacciones adversas de los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta información de los acontecimientos clínicos que presentan los pacientes tratados. Está claro que una farmacovigilancia de calidad debe basarse en informaciones clínicas de calidad. Sin embargo la descripción clínica tiene, como se ha visto en este capítulo sus limitaciones para establecer relaciones de causalidad entre la exposición previa a un fármaco y la aparición de acontecimientos clínicos adversos. Los estudios epidemiológicos sobre cuestiones relacionadas con la seguridad de los medicamentos tienen por objeto superar estos problemas de decisión clínica. Nos sólo los estudios experimentales y los observacionales, sino también la notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos pueden ayudar a generar y comprobar hipótesis.

¿En qué situaciones definiríamos como: definido, probable, posible, dudoso y condicional?

Definido

Evento o prueba de laboratorio anormal con una posible relación temporal con la administración de la droga.

No puede ser explicado por la enfermedad ni por administración de otra droga. Evento farmacológicamente o fenomenológicamente definitivo Re-exposición positiva necesaria.

Probable Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la

administración de la droga Rara posibilidad de asociación con la enfermedad o administración de otra droga. Respuesta clínicamente razonable al retiro Re-exposición no se requiere.

Posible

Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la administración de la droga.

Puede ser explicado por la enfermedad u otra droga.




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La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.

Dudoso Evento o prueba de laboratorio anormal con una relación temporal con la administración

de la droga improbable (no imposible). La explicación de asociación con la enfermedad o administración de otra droga es

plausible

Condicional

Evento o prueba de laboratorio anormal Se requieren más datos para una correcta relación de causalidad. La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.

Desestimado

Reporte que sugiere una reacción adversa, no puede ser analizado por falta de datos o datos controversiales.

Los datos no pueden ser verificados ni investigados 8

Tabla 4: Tabla de decisión para valorar causalidad de reacciones adversas

TABLA. Elementos valorados en la tabla de decisión de Karch y Lasagna para evaluar la “fuerza” de la relación de causalidad ante sospechas individuales de reacciones adversas producidas por medicamentos 4




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Tabla 5: Tabla de decisión de Naranjo para valorar causalidad de reacciones adversas

Pregunta Sí No No se

sabe ¿Existen informes previos concluyentes acerca de esta reacción? +1 0 0 El acontecimiento adverso ¿apareció después de que se administrara el fármaco sospechoso? +2 -1 0 La reacción adversa ¿mejoró al interrumpirse el tratamiento o cuando se administró un antagonista específico?

+1 0 0

¿Reapareció la reacción adversa cuando se volvió a administrar el fármaco? +2 -1 0 ¿Hay otras causas (distintas de la administración del fármaco) que puedan por sí mismas haber ocasionado la reacción?

-1 +2 0

¿Se ha detectado el fármaco en sangre (o en otros humores) en una concentración cuya toxicidad es conocida?

+1 0 0

¿Aumentó la gravedad de la reacción al aumentarse la dosis o disminuyó al reducirla? +1 0 0 ¿Había sufrido el paciente una reacción similar al mismo fármaco o a fármacos análogos en alguna exposición previa?

+1 0 0

¿Se confirmó el acontecimiento adverso mediante pruebas objetivas? +1 0 0 Puntuación total Las categorías correspondientes a la puntuación total son las siguientes: La RAM es: segura: > 9; probable: 5-8; posible: 1-4; improbable: 0. Fuente: MSH (1996).

En nuestro país y en nuestra provincia existen entidades destinadas a realizar actividades de Farmacovigilancia; revisaremos un poco su historia.

En 1992 nace en la Argentina la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y

Tecnología Médica) para estar al nivel de los desafíos que en materia de salud se planteaban por esos tiempos. Es un organismo descentralizado, perteneciente a la Administración Pública Nacional, creado mediante

el decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud, y como tal trabaja con distintos actores sociales para dar así a su trabajo la mayor efectividad.

Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad y calidad de los productos, substancias, elementos, procesos, tecnologías y materiales que se consumen o utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y del contralor de las actividades y procesos que median o están comprendidos en estas materias.

Depende técnica y científicamente de las normas y directivas que le imparte la Secretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud y Ambiente, con un régimen de autarquía económica, financiera y jurisdicción en todo el territorio de la Nación 9.

El sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNF) coordina las actividades de 61 efectores periféricos distribuidos en 16 provincias 10.

Cada centro o efector periférico es responsable de colectar las sospechas de reacciones adversas producidas por medicamentos. Las notificaciones de cada centro son enviadas al SNF y este es responsable de enviarlas al centro internacional de monitorización de fármacos de la OMS 10.

En Córdoba, el Gobierno de provincia, a través del Ministerio de Salud y la Agencia Córdoba Ciencia impulsó, en el año 2002, una política de control creando el Servicio de Control de Calidad de Medicamentos y Productos biomédicos (Servicio CMB). Por Resolución Nº 00183 del Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba crea el Sistema Unificado de Farmacovigilancia (SUFV)* que tendrá a su cargo unificar los reportes de farmacovigilancia recabados por sus efectores con el objetivo de analizar los reportes y garantizar el monitoreo continuo de la calidad de los medicamentos que se consumen en el territorio de la Provincia 11.

RECOLECCIÓN, REGISTRO Y EVALUACION SISTEMATICA

DE LA INFORMACIÓN CONCERNIENTE A SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Y FALTA DE EFICACIA

*Agrupación de entidades académicas deontológicas, hospitalarias, públicas y privadas de la Provincia de Córdoba, siendo algunas de ellas Efectores Periféricos ante ANMAT y otras colaboradores de dicho sistema.




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INTEGRANTES de este sistema: Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Córdoba Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Córdoba Consejo de Médicos de la Provincia de Córdoba Hospital Privado S.A. Facultad de Ciencias Médicas UNC Facultad de Odontología UNC Facultad de Ciencias Químicas UNC Facultad de Ciencias Químicas UCC DASPU (Obra Social Universitaria de Córdoba) Sus OBJETIVOS: Consensuar los criterios de trabajo entre los integrantes del SUFV Capacitar a los profesionales de la salud y difundir los principios y métodos de la Farmacovigilancia. Receptar y procesar los reportes voluntarios, adoptando las medidas pertinentes. Derivar las muestras al CMB o ANMAT cuando corresponda. Informar a la población sobre los posibles problemas relevantes asociados al uso de los medicamentos. Los reportes de efectores periféricos son derivados al ANMAT Una vez ingresada la notificación al departamento, se analiza la imputabilidad (relación causal entre el

evento adverso y el medicamento sospechoso) y la gravedad del evento producido. Luego la droga y el efecto adverso son codificados según pautas internacionales consensuadas. Estos datos así ordenados son incorporados a la base de datos del Departamento de donde luego se obtendrá la información como por ejemplo:

o Reacción adversa producida o Medicamento que la produce o lmputabilidad (relación de causalidad: probada, probable, posible, dudosa) o Grupos etários afectados o Gravedad de las RAM (leve, moderada, grave o letal) o Nº de notificaciones por grupo notificador o Etc.

Se anulan todas las notificaciones que no se puedan evaluar por falta de datos en la hoja amarilla, y aquellas que no cumplan la definición de evento adverso propuesta por la OMS. Las mismas quedan archivadas en el departamento como DESESTIMADAS.

Con la información suministrada por la base de datos se elaboran informes y se contestan consultas

sobre determinadas reacciones adversas medicamentosas, enviadas por los distintos efectores periféricos, complementando la información con una exhaustiva búsqueda bibliográfica.




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Proceso que sigue el evento adverso al ingresar la notificación al SNF (Argentina) Las notificaciones recibidas son enviadas cuatrimestralmente al Centro Colaborador de

Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (Uppsala, Suecia) 10. Direcciones de los organismos de Farmacovigilancia:

www.sufv.cba.gov.ar Sistema Unificado de farmacovigilancia de la Prov. De Córdoba. Corro 146. Tel: 0351-4249511. Int:230 [email protected]

Av. de Mayo 869 piso 11° (C.P. 1084) Bs. As. Tel: 011-4340-0866 Tarjeta de notificación que se puede imprimir desde la página web del ANMAT,

www.anmat.gov.ar Completar la tarjeta que aparece en la página web Línea gratuita: 0800-333-1234 Fax: 0114342-4578 Horario de Atención: Lunes a Domingos 8-20 hs. ANMAT RESPONDE: [email protected]

OTRAS SITUACIONES QUE INFLUYEN EN LA RETIRADA DE LOS MEDICAMENTOS Existen situaciones donde la seguridad o “la falta de seguridad” ha sido conocida por entidades reguladoras, sin embargo por diversos motivos las medidas tomadas por éstas no fueron contundentes a la hora de tomar medidas que resguarden la seguridad de los consumidores de éstos medicamentos. Estas situaciones motivaron la toma de medidas por parte de organizaciones no gubernamentales y también medidas judiciales, se resume a continuación algunos ejemplos publicados en un artículo de la revista JAMA 12.




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Rofecoxib (Vioxx®). Se había omitido el riesgo de infarto de miocardio (IAM) en los estudios publicados. Como resultado

cambió la percepción de las revistas médicas y del público sobre los estudios financiados por la industria. En la actualidad hay miles de demandas de indemnización en curso. El fabricante fue acusado de manipulaciones para disminuir el impacto de los efectos adversos cardiovasculares. Se conoció la manipulación del ensayo VIGOR cinco años después de su publicación.

Dexfenfluramina (Redux®). Las autoridades belgas de farmacovigilancia habían advertido a la FDA de notificaciones de lesiones

valvulares en mujeres usuarias de este fármaco. Demandas por hipertensión pulmonar causada por el fármaco pusieron de manifiesto las iniciativas de la compañía para resistirse a que la FDA obligara a incluir un recuadro negro de advertencia sobre este riesgo en los envases. La dexfenfluramina fue retirada del mercado un año después a causa del riesgo de valvulopatía.

Paroxetina (Paxil®). La compañía no había hecho públicos los datos sobre riesgo de suicidio al comienzo del tratamiento y en

niños. La FDA publicó una advertencia y modificó la información sobre el producto. Esto llegó a la justicia y la compañía argumento que la FDA no había aprobado de manera específica la indicación de uso en adolescentes, "por lo que la legislación federal le impedía seriamente comunicar estos resultados a los médicos". GSK y otros fabricantes de antidepresivos ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina) hicieron públicos los resultados de los estudios en niños y adolescentes

Valdecoxib (Bextra®). La empresa y FDA no hicieron público los datos sobre el riesgo cardiovascular por considerarlo “secreto

comercial”, en el año 2001 se presenta la solicitud de registro para dismenorrea, la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor agudo; la FDA lo aprobó, pero sólo para las tres primeras. El fabricante y la FDA se negaron a hacer públicos los resultados de eficacia y efectos adversos de los ensayos sobre dolor. A la vez, se esperaba que el fármaco fuera prescrito "off label", es decir, que en la práctica se prescribe para indicaciones que no fueron aprobadas, en general por promoción de la propia empresa. Public Citizen (una organización no gubernamental en defensa del interés público) inició una demanda, por lo cual la FDA publicó la mayor parte de la información sobre efectos adversos: "exceso de efectos indeseados graves, incluida muerte". Un año después el valdecoxib fue retirado del mercado.

Estos casos son un ejemplo más de lo que puede suceder cuando un fármaco nuevo sale al mercado,

poco es lo que se conoce acerca de su seguridad, y en algunos casos los intereses de la industria farmacéutica pueden ocultar resultados hasta que adquieran conocimiento tanto en el ámbito científico como público.

El cuadro que sigue a continuación es un recorte de dos publicaciones 13-14 del Instituto Catalán de

Farmacología, denominada Butlleti Groc, su objetivo es informar acerca de la seguridad de los medicamentos, en estos números encontrarán ejemplos de la importancia de la información continua en materia de seguridad de medicamentos.




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Cuadro 1: Butlleti Groc noticias sobre seguridad de medicamentos

Bibliografía 1. OMS La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. 2004 2. Naranjo C; Busto U. Desarrollo de fármacos y regulaciones sobre medicamentos. 3. Anónimo. Cerivastatina reflexiones sobre una retirada. Butll Groc 2001;14:13-15.

http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg144.01e.pdf 4. Laporte, J.R-Tognoni,G. Principios de Epidemiología del Medicamento. Barcelona. Masson-Salvat Medicina

1993 5. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch

Intern Med 2008;168:820-5. ID 82769 6. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman

B, Viberti G, for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43. ID 78703

7. Valsecia M. Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a medicamentos http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/13_farmacovigi.pdf

8. Laporte, JR. Principios Básicos de Investigación Clínica . 2ª ed. Barcelona 2001. 9. ANMAT. En línea: http://www.anmat.gov.ar/principal.html [acceso abril 2006] 10. Sistema Nacional de Farmacovigilancia. En línea: http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm#ante

[acceso abril 2006] 11. Sistema Unificado de Farmacovigiliancia. En línea: http://www.sufv.cba.gov.ar/noticias/creacion.htm. Acceso

[abril 2006]. 12. The role of litigation in defining drug risks JAMA 2007;297:308. 13. Anónimo. Noticias recientes de interes. Butlletic Groc. 2007;20:9-12. 14. Anónimo. Noticias recientes. Butlletic Groc. 2008;21:1-4.




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ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

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INTRODUCCIÓN

El Derecho a la Salud está consolidado en el artículo 12 del Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales y hace referencia a que “todo ser humano tiene derecho al disfrute del más alto nivel posible de salud que le permita vivir dignamente”. Dentro del Derecho a la Salud encontramos a los Derechos Sexuales y Reproductivos, entendiendo a éstos como el derecho de todos los seres humanos a ejercer su sexualidad de forma plena y a gozar de salud sexual y reproductiva.

Se define a la salud reproductiva “como un estado general de bienestar físico, mental y social en todos los aspectos relacionados con el sistema reproductivo y con sus funciones y procesos. Ello lleva implícito el derecho del hombre y la mujer a obtener información y tener acceso a métodos de su elección que sean seguros, eficaces, aceptables y económicamente asequibles en materia de planificación de la familia, así como a otros métodos de su elección para la regulación de su fecundidad, que no estén legalmente prohibidos, y el derecho de la mujer a tener acceso a los servicios de atención de la salud que propicien los embarazos y los partos sin riesgos. La atención de la salud reproductiva incluye la salud sexual, cuyo objetivo es el desarrollo de la vida y de las relaciones personales…”. Se entiende por salud sexual a “la capacidad de mujeres y hombres de disfrutar y expresar su sexualidad y de hacerlo sin riesgo de enfermedades transmitidas sexualmente, embarazos no deseados, coerción, violencia y discriminación. La salud sexual significa ser capaz de tener una vida sexual informada, gozosa y segura…”

Éstos conceptos de salud sexual y reproductiva, que corresponden a una visión integral del ser humano y están dentro del marco de los Derechos Humanos; están plasmados en nuestra legislación mediante la incorporación de numerosos tratados, pactos y declaraciones a la Constitución Nacional y a través de la sanción de leyes específicas como la Ley 25.673 que da origen al Programa Nacional de Salud Sexual y Procreación Responsable o la Ley 26.150 que crea el Programa Nacional de Educación Sexual Integral.

El Consejo de Derechos Humanos de la Asamblea de Naciones Unidas en el año 2009 hace referencia a que: “… la Organización Mundial de la Salud ha calculado que más de 11,500 mujeres y niñas mueren cada día como resultado de complicaciones prevenibles que ocurren antes, durante y después del embarazo y parto; y que, a nivel global, la mortalidad materna es la principal causa de muerte en mujeres y niñas en edad reproductiva […] la mayoría de los casos de mortalidad y morbilidad maternas son prevenibles; y que la mortalidad y la morbilidad maternas prevenibles son retos para la salud, el desarrollo y los derechos humanos, lo cual también requiere de la promoción y protección efectiva de los derechos humanos de mujeres y niñas, en especial su derecho a la vida, a ser iguales en dignidad, a la educación, a tener libertad de buscar, recibir e impartir información, a gozar de los beneficios del avance científico, a vivir libres de discriminación y a gozar del más alto nivel posible de salud física y mental, incluida la salud sexual y reproductiva…”

Evaluando algunos de los indicadores de vigilancia de la salud sexual y reproductiva propuestos por la Organización Mundial de la Salud se puede observar que si bien “la Argentina tiene una tasa de fecundidad baja (2,2 por mujer), las mujeres están expuestas a riesgos desproporcionados al quedar embarazadas: en 2008, murieron 40 mujeres cada 100,000 nacidos vivos (NV) por causas relacionadas con el embarazo, parto y puerperio mientras que en el mismo período, países como Chile y Uruguay presentaron niveles de 19,8/100.000 NV y 15/100.000 NV, respectivamente. Es así como la razón de mortalidad materna (RMM) en la Argentina resulta alta en relación con otros indicadores de salud reproductiva a nivel nacional, como la proporción de partos institucionales (99%), la de partos atendidos por personal calificado (99%) y la prevalencia de uso de anticonceptivos (78,3%), incluso teniendo en cuenta las diferencias regionales (68,8% en NOA y 83,9% en Patagonia). La estructura de causas de las muertes maternas en la Argentina ha variado poco en las últimas dos décadas y las complicaciones relacionadas con el aborto siguen siendo la primera causa de muerte. cuadro 1)




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Cuadro 1. Causas de mortalidad materna en Argentina. Fuente: Dirección de estadística e información de salud del Ministerio de Salud de la Nación.

La OMS propone criterios de elegibilidad como guía en cuanto a quien puede utilizar anticonceptivos de forma segura

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: PERFIL FARMACOLÓGICO Y CLASIFICACION DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

Los anticonceptivos hormonales orales están compuestos por un estrógeno, el etinilestradiol, y distintos tipos de sustancias con efecto progestágeno: los derivados de la progesterona, los derivados de la nortestosterona y los derivados de la 17-alfa-espironolactona.

Derivados de la Progesterona: Ciproterona.

Primera generación: Norestisterona y Linestrenol.

Segunda generación: Norgestrel y Levonorgestrel.

Tercera generación: Desogestrel, Gestodeno, Dinogest y Norgestimato.

Derivados de la 17-alfa-espironolactona: Drospirenona, llamado de cuarta generación.

A su vez, la combinación del componente estrógeno y progestágeno se puede realizar a distintas dosis y de diferentes formas:

a) Combinados monofásicos: todas las grageas contiene la misma dosis de estrógeno y progestágeno.

Macrodosificados: tienen 50 microgramos o más de etinilestradiol; no suelen utilizarse para la anticoncepción habitual pero pueden utilizarse en anticoncepción de emergencia.




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Microdosificados: tienen 35 microgramos o menos de etinilestradiol; existen presentaciones con 35, 30, 20 y 15 microgramos del componente estrogénico.

b) Combinados trifásicos: las grageas no tienen la misma dosis de estrógeno y progestágeno sino tres combinaciones diferentes que se identifican por los distintos colores de cada una. La dosis de etinilestradiol es similar en todos los comprimidos o aumenta levemente a la mitad del ciclo mientras que las dosis del progestágeno aumentan en forma progresiva siendo sensiblemente más elevada en los últimos 7 comprimidos.

c) Mensuales: se administra un comprimido por mes y contienen una alta dosis de un estrógeno de depósito, el quinestrol, y un progestágeno derivado de la nortestosterona, el diacetato de etinodiol. Su uso es restringido debido a los frecuentes trastornos del sangrado asociados a la excesiva dosis de estrógeno.

d) Minipildora o anticonceptivo sólo de progesterona : no poseen componente estrogénico, sólo contienen levonorgestrel, norgestrel o linestrenol.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los anticonceptivos hormonales orales combinados producen como efecto principal la inhibición de la ovulación mediante el bloqueo de la secreción de FSH y de LH en la hipófisis; esto origina inhibición de la aparición del folículo dominante y del pico de LH. A su vez también ocasionan modificaciones del moco cervical, haciéndolo denso y hostil a los espermatozoides e impidiendo así el ascenso de los mismos; y modificaciones del endometrio que lo hacen no receptivo a la implantación (estas últimas acciones son principalmente del componente progestacional). La minipíldora, al contener solo el componente progestágeno, no inhibe la ovulación y su efecto anticonceptivo esta dado principalmente por las modificaciones del moco cervical.

ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN

Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, la absorción por lo general es buena con la preparación apropiada. La administración por vía oral es bastante frecuente y pueden utilizarse estradiol, ésteres de estrona y otros estrógenos así como etinilestradiol. El estradiol no se usa a menudo por vía oral debido al intenso metabolismo hepático de primera paso. El etinilestradiol suele administrarse por vía oral, sea solo o con un progestágeno en anticonceptivos orales; la sustitución etinil en el C17 disminuye el metabolismo hepático de primer paso.

Debido en gran parte a diferencia del metabolismo, la potencia de diversas formulaciones por vía oral difieren mucho; por ejemplo el etinilestradiol es mucho más potente que los estrógenos conjugados. El quinestrol es una preparación de acción prolongada por vía oral que se almacena en la grasa corporal. Se libera con lentitud durante varios días y se metaboliza a etinilestradiol.

La administración de estradiol por medio de parches transdérmicos proporciona liberación lenta y sostenida de la hormona, distribución sistémica y concentraciones sanguíneas más constantes que las que se obtienen con dosis por vía oral. Además, la vía transdérmica no genera altas concentraciones del medicamento que entra al hígado por medio de la circulación porta, ello podría explicar el diferente comportamiento frente a la lipoproteínas con respecto a la vía oral. La vía transdérmica no modifica el perfil lipídico, mientras que los preparados vía oral aumentan los triglicéridos y el colesterol total, sin que este patrón haya demostrado relevancia clínica.

El estradiol, el etinilestradiol y otros componentes circulan en el plasma unidos de manera extensa a proteínas plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos naturales están unidos principalmente a globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG) y en menor grado a albumina sérica. En contraste, el etinilestradiol está unido extensamente a albumina sérica pero no a SSBG. Debido a su amaño y naturaleza lipofílica, los estrógenos no unidos salen con facilidad del espacio plasmático y se distribuyen en los tejidos.

En general la hormona sufre transformación hepática rápida con una vida media plasmática en minutos. El estradiol es convertido de modo primario por la 17ß hidroxiesteroide dehidrogenasa en estrona que sufre conversión en estriol, que es el principal metabolito urinario.




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La progesterona no tiene actividad apreciable por vía oral, debido al intenso metabolismo hepático de primer paso. Esta hormona está disponible en una solución oleosa para administración por vía intramuscular. Se dispone de ésteres como caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona para administración intramuscular. Los esteroides 19.nor poseen actividad adecuada por vía oral debido a que el sustituto etinil en C17 hace muy lento el metabolismo en el hígado.

En plasma la progesterona está unida a albumina y globulina de unión a corticosteroide. Los compuestos 19.nor se unen a la globulina de unión a esteroides y albumina, y los ésteres como la medroxiprogesterona se unen principalmente a la albumina. La unión total de todos estos compuestos sintéticos a las proteínas plasmáticas es de alrededor del 90% o más, aunque la distribución de la unión a diferentes proteínas es específica para el compuesto.

La vida media de la progesterona es de alrededor de cinco minutos, la hormona se metaboliza principalmente en hígado y los metabolitos se eliminan por orina. Los progestágenos sintéticos tienen vidas medias mucho más prolongadas, por ejemplo de unas siete horas para la noretindrona, 12 para el gestodeno, 24 para la medroxiprogesterona.

REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

Cardiovasculares: Aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, aumento del riesgo de Infarto de miocardio, aumento del riesgo de accidente cerebro-vascular.

: Aumento la resistencia periférica a la insulina.

: Ictericia colestásica, prurito.

Oncológicas: aumento leve del riesgo de carcinoma mamario.

Náuseas y vómitos, cefalea, disminución de la libido, retención hidrosalina, depresión.

CONTRAINDICACIONES

a) Contraindicaciones absolutas

hepatitis hasta que la función hepática se normalice.

b) Contraindicaciones relativas




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La OMS propone una guia denominada criterios medicos de elegibilidad, los mismos hacen referencia a situaciones medicas especificas y si es posible o no administrar anticonceptivos orales u otro metodo anticonceptivo.

Para ello propone la siguiente clasificacion.




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INTERACCIONES

Los medicamentos que inducen el metabolismo hepático de las hormonas sexuales reducen su eficacia por lo que deben considerarse métodos alternativos para la anticoncepción si se administra: carbamacepina, oxcarbamacepina, fenitoína, fenobarbital, primisona, griseofulmina, rifampicina, rifabutina, nelfinavir, ritonavir, nevirapina.

Por otro lado, los antibióticos orales de amplio espectro como ampicilina o doxiciclina pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos por alteración de la flora intestinal y de la recirculación del etilinestradiol por lo que se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional durante el tratamiento antibiótico y por una semana más. (Ver gráfico 2).

Cuadro 2. Interacciones de los anticonceptivos hormonales




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PRESENTACIONES COMERCIALES

Los anticonceptivos hormonales orales existen en el mercado argentino bajo las siguientes presentaciones comerciales:

Anticonceptivos hormonales orales monofásicos:

Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos de un solo color.

Envase de 28 grageas con 21 comprimidos activos mas 7 comprimidos placebos, de dos colores distintos.

Envase de 24 grageas con 24 comprimidos activos de un solo color.

Envase de 28 grageas con 24 comprimidos activos mas 4 placebos, de dos colores distintos.

Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos con 5 comprimidos de un color, 6 de otro y

10 de otro según las distintas dosis.

Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos 7 de un color, 7 de otro y 7 de otro según las distintas dosis.

Envase de 1 comprimido activo.

Envase de 28 comprimidos activos.

Envase de 35 comprimidos activos.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Anticonceptivos hormonales orales combinados monofásicos:

Inicio: se tomará la primera pastilla de la caja el primer día de menstruación o hasta el 5° día de la misma. Se tomará un comprimido por día hasta finalizar la caja, es decir 21 o 24 comprimidos en total según corresponda, y luego se realizará un descanso de 7 días. Continuación: pasados los 7 días de descanso se comenzará una nueva caja siguiendo la misma metodología.

Inicio: se tomará la primera pastilla de la caja el primer día de menstruación o hasta el 5° día de la misma. Se tomará un comprimido por día hasta finalizar la caja, 21/24 comprimidos activos de un color y luego 7/4 comprimidos placebo de otro color. Continuación: al finalizar una caja se comenzará al día siguiente con otra nueva siguiendo la misma metodología.

Situaciones especiales:




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Lactancia: si está en amenorrea y han pasado más de 6 meses post-parto, puede comenzar a utilizar anticonceptivos orales tal como se aconseja para otras mujeres en amenorrea. Si han pasado más de 6 meses post-parto y ya presenta ciclos menstruales, puede comenzar a utilizarlos tal como se aconseja para otras mujeres con ciclos menstruales. Las mujeres con menos de 6 semanas post-parto que amamantan no deben utilizar anticonceptivos orales.

Anticonceptivo de sólo progesterona:

es: puede comenzar a utilizar las minipíldoras dentro de los 5 días de iniciado el sangrado menstrual y no se necesita protección anticonceptiva adicional. También puede comenzar en cualquier otro momento, si está razonablemente segura de que no está embarazada y teniendo en cuenta que si han pasado más de 5 días desde el inicio del sangrado menstrual, deberá abstenerse de mantener relaciones sexuales o utilizar protección anticonceptiva adicional durante los siguientes 2 días.

Inicio en la lactancia: si se encuentra entre las 6 semanas y 6 meses de post-parto y está en amenorrea, puede comenzar a utilizar las píldoras de progesterona sola en cualquier momento.

CONDUCTA ANTE VÓMITOS O DIARREA SEVERA

s de haber tomado la píldora activa: hay riesgo de perder la eficacia anticonceptiva de forma similar a la de un olvido; por ello deberá tomar otra píldora activa. Se recomienda comprar una caja nueva y reponer la píldora olvidada de esa caja y continuar luego con la caja original, se puede guardar dicha caja extra para futuras situaciones similares.

no hay riesgos de perder eficacia anticonceptiva, no se debe tomar otra píldora.

: a pesar de su incomodidad, deberá seguir tomando las píldoras (si es que puede). Si los vómitos o la diarrea severa continúan por 2 o más días, deberá seguir los procedimientos indicados para cuando se saltean píldoras.

CONDUCTA ANTE EL OLVIDO DE COMPRIMIDOS

Olvido de menor de 12 hs: tomar el comprimido olvidado y proseguir la toma en horarios habituales

Olvido de más de 12 hs: ídem anterior y utilizar 7 días otro método anticonceptivo

2 olvidos: Tomar un comprimido olvidado con el correspondiente al día en el que nota el olvido, al día siguiente tomar el otro comprimido olvidado junto con el correspondiente al día siguiente. Utilizar durante 7 días con otro método anticonceptivo

3 olvidos: Completar 7 días sin tomar la pastilla y comenzar una nueva caja. Utilizar 7 días otro método.




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RESUMEN DE LA EVIDENCIA SOBRE ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES COMBINADOS EFICACIA

1. Selección de Prácticas recomendadas para la Utilización de Anticonceptivos; 3° edición; Departamento de Salud Reproductiva e Investigaciones Conexas; Organización Mundial de la Salud; 2005.

“ … La elección anticonceptiva depende en parte de la eficacia del método anticonceptivo en la prevención de un embarazo no planificado, que –a su vez– depende para algunos métodos no sólo de la protección ofrecida por el mismo método, sino también de cuán correcta y consistentemente se lo usa. La Tabla 1 compara el porcentaje de mujeres que tienen un embarazo no planificado durante el primer año del uso del método anticonceptivo cuando el método se utiliza a la perfección (correcta y consistentemente) y cuando se lo usa típicamente. El uso correcto y consistente puede variar enormemente en función de algunos factores, tales como edad, ingresos, deseo de la o el usuaria/o de prevenir o demorar el embarazo, y cultura. Los métodos que dependen del uso correcto y consistente por parte de las personas tienen un amplio rango de eficacia. La mayoría de los hombres y las mujeres tienden a ser usuarios más efectivos a medida que adquieren mayor experiencia con un método. Sin embargo, los aspectos programáticos también tienen un efecto importante en el uso efectivo del método…”

Tabla 1. Porcentaje de mujeres con embarazo no planificado durante el primer año de uso y porcentaje que continúa el uso del método al final del primer año (Estados Unidos deNorteamérica)




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2. Van Vliet HAAM, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF, Helmerhorst FM. Anticonceptivos orales trifásicos versus monofásicos para el control de la natalidad (Cochrane Review) . In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 08 Mayo 2006. (ACTUALIZACIÓN DEL AÑO 2011)

Antecedentes: Los efectos secundarios de los anticonceptivos orales (AO) desalientan el cumplimiento y la continuación de los regímenes con dichos fármacos. Las estrategias para disminuir los efectos adversos provocaron la introducción del anticonceptivo oral trifásico en la década de 1980. Se desconoce si los AO trifásicos presentan tasas más altas de embarazo accidental que los monofásicos. También se desconoce si las píldoras trifásicas proporcionan un mejor control del ciclo y menos efectos secundarios que las monofásicas. Objetivos: Comparar los AO trifásicos con los AO monofásicos en cuanto a eficacia, control del ciclo e interrupción debido a efectos secundarios. Criterio de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan cualquier AO trifásico con cualquier píldora monofásica utilizada para prevenir el embarazo. Las intervenciones debían incluir al menos tres ciclos de tratamiento. Resultados principales: De 21 ensayos incluidos, 18 evaluaron la efectividad anticonceptiva: las preparaciones trifásicas y monofásicas no presentaron diferencias significativas. Varios ensayos informaron patrones de hemorragia favorables, es decir menor manchado (spotting), hemorragia intercurrente o amenorrea, en mujeres que recibían AO trifásicos versus monofásicos. Sin embargo, en general no se pudo realizar un metaanálisis debido a las diferencias en la medición e informe de los datos de trastorno del ciclo, diferencias en el tipo de progestágeno y las dosis hormonales. No se encontraron diferencias significativas en el número de mujeres que interrumpieron debido a causas médicas, trastornos del ciclo, hemorragia intermenstrual o eventos adversos. Conclusiones de los autores: Las pruebas disponibles no son suficientes para determinar si los AO trifásicos son diferentes de los AO monofásicos en cuanto a efectividad, patrones de hemorragia o tasas de interrupción. Por lo tanto, las píldoras monofásicas se recomiendan como primera elección para las mujeres que comienzan a utilizar AO. Se requieren ECA de gran tamaño y alta calidad que comparen AO trifásicos y monofásicos con progestágenos idénticos para determinar si los AO monofásicos son diferentes de los trifásicos. Los estudios futuros deben seguir las recomendaciones de la OMS sobre el registro de los patrones de hemorragia menstrual y las guías de información CONSORT.




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3. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF . Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 11 Agosto 2004. (ACTUALIZACON 2013)

Antecedentes: Las preocupaciones por los efectos adversos relacionados con los estrógenos ha provocado la reducción progresiva de la dosis de estrógeno en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Sin embargo, la reducción de la cantidad de estrógeno para mejorar la seguridad también podría dar lugar a una disminución en la efectividad anticonceptiva y cambios inaceptables en los patrones de sangrado. Objetivos: Probar la hipótesis de que los AOC que contienen 20 mcg de etinil estradiol (EE) tienen un desempeño similar a los que contienen >20 mcg en cuanto a efectividad anticonceptiva, patrones de sangrado, interrupción y efectos secundarios. Criterio de selección: Fueron elegibles los informes en idioma inglés de ensayos controlados aleatorios que compararan un AOC que contenía 20 mcg de EE con un AOC que contenía >20 mcg de EE. Se excluyeron los estudios donde las intervenciones se diseñaron para ser administradas durante menos de tres ciclos consecutivos o para utilizarlas principalmente como tratamiento con fines no anticonceptivos. Para incluirlos en la revisión, los ensayos tenían que informar la efectividad anticonceptiva, los patrones de sangrado, la interrupción del ensayo debida a razones relacionadas con el sangrado u otros efectos secundarios. Resultados principales: No se encontraron diferencias en cuanto a la efectividad anticonceptiva para los 11 pares de AOC en los cuales se informó este resultado. Varios AOC que contenían 20 mcg de EE se asociaron con mayores tasas de interrupción temprana del ensayo (general y debida a eventos adversos como sangrado irregular), así como a un mayor riesgo de trastornos del sangrado (amenorrea/sangrado poco frecuente y sangrado irregular, prolongado y frecuente o sangrado episódico o manchado [spotting]) que las tabletas de comparación con más estrógeno. Conclusiones de los autores: Aunque los AOC que contenían 20 mcg de EE pueden ser teóricamente más seguros, esta revisión no se centró en los eventos infrecuentes necesarios para evaluar dicha hipótesis. Los datos de los ensayos controlados aleatorios no son adecuados para detectar posibles diferencias en la efectividad anticonceptiva. Los AOC con dosis bajas de estrógeno dieron lugar a mayores tasas de trastornos en el patrón de sangrado. Sin embargo, la mayoría de los ensayos compararon AOC que contenían diferentes tipos de progestina y los cambios en los patrones de sangrado pudieran estar relacionados con el tipo de progestina, así como la dosis de estrógeno.

4. Lawrie Theresa A, Helmerhorst Frans M, Maitra Nandita K., Kulier Regina, Bloemenkamp Kitty, Gülmezoglu A Metin. Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 2, Art. No. CD004861. DOI: 10.1002/14651858.CD004861.pub3

Antecedentes: El componente progestágeno de los anticonceptivos orales (ACO) ha experimentado cambios desde que se reconoció por primera vez que sus estructuras químicas podrían influir el espectro de efectos menores adversos y beneficiosos. Los determinantes principales de los ACO son la efectividad, el control del ciclo y los efectos secundarios comunes. La justificación de esta revisión es aportar una comparación sistemática de los ACO que contienen los progestágenos que actualmente se utilizan en todo el mundo. Objetivos: El objetivo de esta revisión es comparar los ACO actualmente disponibles de dosis baja que contienen etinilestradiol y diferentes progestágenos en cuanto a la efectividad anticonceptiva, el control del ciclo, los efectos secundarios y las tasas de continuidad. Criterio de selección: Se consideraron para su inclusión todos los ensayos controlados aleatorios que informaron resultados clínicos. Excluimos los estudios que comparaban píldoras monofásicas con píldoras multifásicas y los ensayos cruzados (cross-over) con ensayos en los cuales la diferencia en el contenido total del etinilestradiol entre los preparados excedió 105 μg. Resultados principales: En esta revisión se incluyeron 22 ensayos que generaron 14 comparaciones. Dieciocho ensayos fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas y en sólo cinco casos se intentó un ensayo ciego. La mayoría de las comparaciones entre las diferentes intervenciones incluían entre uno y tres ensayos. Había menos interrupción con la segunda generación de progestágenos - comparado con los progestágenos de primera generación (RR: 0,79; IC del 95%: 0,69-0,91). El control del ciclo parece mejorar cuando se usan progestágenos de segunda generación - comparado con los progestágenos de primera generación para ambos preparados monofásicos - (RR: 0,69; IC del 95%: 0,52-0,91) y trifásicos (RR: 0,61; IC del 95%: 0,43-0,85). La efectividad anticonceptiva, la hemorragia en manchas (spotting), la hemorragia intercurrente y la ausencia de hemorragia de retiro fueron similar al usar GSD comparado con LNG, aunque había menos hemorragia




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intermenstrual en el grupo de GSD (RR: 0,71; IC del 95%: 0,55; 0,91). La drospirenona (DRSP) parecía ser similar a DSG. Conclusiones de los autores: Basado en los datos de un ensayo, comparadas con las píldoras que contienen LNG, aquellas que contienen GSD pueden asociarse con una menor hemorragia intermenstrual, aunque muestran patrones similares de hemorragia en manchas, hemorragia intercurrente y ausencia de hemorragia de retiro. GSD también es equivalente a DSG. Con respecto a la aceptabilidad, todos los índices muestran que se prefieren los progestágenos de tercera y de segunda generación a los preparados de primera generación. Las investigaciones futuras deberían centrarse en ensayos aleatorios realizados de forma independiente, bien diseñados que comparen progestágenos de tercera y segunda generación en particular. SEGURIDAD

5. Kemmeren J M, Algra A, Grobbee D E (BMJ 2001; 323: 131-134). Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis (Tercera generacion de anticonceptivos orales y riesgo de thrombosis venosa: metaanálisis).

Objetivo: Evaluar cuantitativamente artículos que comparen los efectos de los progestágenos de segunda y tercera generación sobre el riesgo de tromboembolismo venoso. Selección de estudios: Estudios de casos y controles y de cohortes que comparen contraceptivos de segunda y tercera generación. Resultados de la revisión: Nueve estudios de casos y controles (n13007) y 3 estudios de cohortes (n=1180038) compararon contraceptivos con progestágenos de segunda y tercera generación y 3 estudios de casos y controles (n=16891) compararon contraceptivos con progestágenos de tercera generación con otros contraceptivos. La odds ajustada general fue de 1.7 (95% IC 1.4-2). Similar riesgo fue encontrado cuando los anticonceptivos que contienen desogestrel o gestodeno fueron comparados con los que tienen levonorgestrel. Entre las usuarias de primera vez, la Odds para los de 3° gen vs los de 2° gen fue de 3.1 (95% IC 2-4.6). La Odds fue de 2.5 (95% IC 1.6-4.1) para usuarias de corto tiempo comparado con 2 (95% IC 1.4-2.7) para usuarias de tiempo prolongado.) Conclusiones de los autores: Esta meta análisis apoya la opinión que los contraceptivos con progestágenos de 3°gen se asocian a un incremento de riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con los de 2° gen.

6. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ (Clinical research ed). 2013;347:f5298. Epub 2013/09/14.

Objetivo: Proporcionar una visión global del riesgo de trombosis venosa entre las mujeres que utilizan diferentes anticonceptivos orales combinados. Diseño: Revisión sistemática y meta- análisis. Fuentes de datos: PubMed, Embase , Web of Science , Cochrane , Cumulative Index de Enfermería y Salud Aliada Literatura , Academic Search Premier y ScienceDirect hasta al 22 de abril de 2013. Métodos de revisión: estudios observacionales que evaluaron el efecto de los anticonceptivos orales combinados sobre trombosis venosa en mujeres sanas. La variable de estudio primaria fue primer evento de trombosis venosa fatal o no fatal o embolia pulmonar. Publicaciones con al menos 10 eventos en total fueron elegidas. Resultados: 3,110 publicaciones se recuperaron a través de la estrategia de búsqueda ; 25 publicaciones que informaban sobre 26 estudios fueron incluidos . La incidencia de trombosis venosa en las no usuarias de dos cohortes incluidas fue de 1,9 y 3,7 por 10.000 mujeres-año , en línea con la incidencia de 1-6 por cada 10.000 mujeres-año, informada anteriormente . El uso de anticonceptivos orales combinados aumenta el riesgo de trombosis venosa en comparación con la no utilización (riesgo relativo: 3,5 , IC 95% 2.9 a 4.3 ) . El riesgo relativo de trombosis venosa de los anticonceptivos orales combinados con etinilestradiol de 30-35 microg y gestodeno , desogestrel , acetato de ciproterona o drospirenona fueron similares y aproximadamente un 50-80% superior a la de los anticonceptivos orales combinados con levonorgestrel. Se observó un efecto relacionado con la dosis de etinilestradiol para gestodeno , desogestrel , levonorgestrel y , con dosis más altas que se asocian con un mayor riesgo de trombosis . Conclusión: Todos los anticonceptivos orales combinados investigados en este análisis se asociaron con un aumento del riesgo de trombosis venosa . El tamaño del efecto dependía tanto en el progestágeno utilizado y la dosis de etinilestradiol.




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Fig 2 Network meta-analysis, per contraceptive plotted on a logarithmic scale. 20LNG=20 μg ethinylestradiol withlevonorgestrel; 30LNG=30 μg ethinylestradiol with levonorgestrel; 50LNG=50 μg ethinylestradiol with levonorgestrel;20GSD=20 μg ethinylestradiol with gestodene; 30GSD=30 μg ethinylestradiol with gestodene; 20DSG=20 μg ethinylestradiolwith desogestrel; 30DSG=30 μg ethinylestradiol with desogestrel; 35NRG=35 μg ethinylestradiol with norgestimate;35CPA=35 μg ethinylestradiol with cyproterone acetate; 30DRSP=30 μg ethinylestradiol with drospirenone; dots (lines)=overallrelative risk (95% confidence interval) of venous thrombosis; non-use=reference group

7. Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Riesgo de tromboembolismo venoso no fatal con anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel comparado con anticonceptivos que contienen levonorgestrel. Contraception 2006 Jun; 73(6):566-70. Epub 2006 Mar 29

Contexto: Estudios previos han reportado que usuarias de la tercera generación de anticonceptivos orales tienen un riesgo 2 veces mayor para tromboembolismo venoso comparado con las usuarias de anticonceptivos con levonorgestrel. Objetivos: obtener información cuantitativa del riesgo de tromboembolismo no fatal entre usuarias de anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel en comparación con mujeres que toman levonorgestrel. Diseño, contexto y participantes: Se utilizo un estudio de casos y controles anidado para estimar el riesgo relativo de la tromboembolia no fatal entre usuarias de 15 a 39 años de anticonceptivos que contenían norgestimato con 35 μ de EE, desogestrel con 30μ de EE o levonorgestrel con 30μ de EE, ambos preparados monofásicos y trifásicos durante el periodo enero del 2000 y marzo del 2005. Casos fueron mujeres con tromboembolismo bien documentado de origen incierto que se diagnostico entre usuarias actuales del fármaco. Hasta 4 controles por cada caso muy similar en edad y tiempo. Resultados: Basado en 281 casos nuevos de tromboembolismo idiopático diagnosticados y 1055 controles, encontramos que la odds ajustada para tromboembolismo no fatal comparando anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel vs levonorgestrel fue 1.1 (95% IC 0.8-1.6) y 1.7 (95% 1.1-2.4) respectivamente. La incidencia de tromboembolismo fue de 30.6 (95% IC 35.5-36.5), 53.5 (95% IC 42.9-66) y 27.1 (95% IC 21.1-34.3) por 100000 mujeres año para usuarias de norgestimato, desogestrel y levonorgestrel respectivamente. Conclusiones: el riesgo de tromboembolismo no fatal entre usuarias de desogestrel es significativamente mas elevado que los preparados con levonorgestrel.




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8. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type:

results of the MEGA case-control study. A van Hylckama Vlieg, research fellow,1 F M Helmerhorst, professor of clinical epidemiology of fertility,1,2 J P Vandenbroucke, professor of clinical epidemiology,1 C J M Doggen, research fellow,1 F R Rosendaal, professor of clinical epidemiology, head of department1,3. BMJ 2009;339:b2921 doi:10.1136/bmj.b2921.

Objetivo: Evaluar el riesgo trombotico asociado al uso de anticonceptivos enfocándose en la dosis de estrógenos y tipo de progesterona del anticonceptivo oral disponible en los Países Bajos. Diseño: Estudio de casos y controles. Participaron seis clínicas de Hepatología en los Países Bajos (Amersfoort, Amsterdam, The Hague, Leiden, Rotterdam, y Utrecht). Participantes: Mujeres premenopáusicas menores de 50 años quienes no cursaban con un embarazo, ni se encontraban en puerperio inmediato, no usaban DIU ni anticonceptivos inyectables de depósito. El análisis incluyo 1524 pacientes y 1760 controles. Resultados: Variable primaria: trombosis venosa profunda de la pierna o embolia pulmonar. Se calculo odds ratio con un IC 95% según el método de Woolf. Resultados: Usar anticonceptivos orales en la actualidad, aumenta el riesgo de TVP 5 veces vs la no utilización (OR 5 IC95% 4,2-5,8). El riesgo difiere según el tipo de progesterona analizada y la dosis de estrógeno. El uso de anticonceptivos que contienen levonorgestrel se asociaron a un riesgo 4 veces mayor en comparación con las no usuarias (odds ratio 3.6, 2.9 to 4.6) para gestodeno, 5.6 veces mas riesgo (3.7 to 8.4), 7.3 para desogestrel (5.3 -10.0), 6.8 para ciproterona (4.7-10.0), y 6.3 para drospirenona (2.9 - 13.7). El riesgo de TVP fue positivamente asociado con la dosis de estrógeno. Nosotros confirmamos el riesgo más alto de TVT en el primer mes de uso independientemente del tipo de anticonceptivo. Conclusión: Los anticonceptivos orales disponibles en la actualidad, tienen impacto en el riesgo de TVT.

9. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using. United States claims data Susan S Jick, director and senior epidemiologist Rohini K Hernandez, epidemiologist; BMJ 2011;340:d2151 doi:10.1136/bmj.d2151

Objetivo: Evaluar el riesgo de TVT no fatal entre mujeres que usan anticonceptivos con drospirenona, vs usuarias de anticonceptivos con levonorgestrel. Diseño: estudio de casos y controles y cohortes. Material y metodos: El estudio se baso en la información suministrada por PharMetrics, una compañia de USA que recoge las solicitudes de cobertura del sistema de salud. Participantes: Se incluyo mujeres de 15 a 44 años quienen recibian un anticonceptivo oral con drospirenona o levonorgestrel luego del 1 de enero de 2002. Los casos fueron mujeres quienen usaban anticonceptivos orales al momento del studio y tenian diagnostico de TVT en ausencia de otros factores de riesgo. Se seleccionaron hasta 4 controles por cada caso. Medidas principales de resultado: Se midio la OR comparando el riesgo de TVT no fatal en usuarias de 2 anticonceptivos. Resultados: se diagnosticaron 186 casos de TVP, los casos de TVT idiopaticos fueron identificados en la poblacion de studio y comparados con 681 controles. En el analisis de caso.control se observo que el riesgo de TVP con drospirenona vs levonorgestrel fue 2.3 (IC95% 1.6 - 3.2). La incidencia de TVP fue de 30.8 por 100 000 woman año entre usuarias de anticonceptivos que contienen drospirenona y de 12.5 por 100 000 mujeres año entre usuarias de anticonceptivos que contienen levonorgestrel. La incidencia de TVP ajustada por la edad entre usuarias actuales de ACO con drospirenona vs levonorgestrel fue 2.8 (2.1 - 3.8). Conclusion: El riesgo de TVT entre usuarias de drospirenona, parece ser el doble que entre usuarias de levonorgestrel.

10. Wu CQ, Grandi SM, Filion KB, Abenhaim HA, Joseph L, Eisenberg MJ. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2013;120(7):801-10. Epub 2013/03/28.

Estudios previos han ofrecido resultados contradictorios sobre el efecto de los anticonceptivos orales que contienen drospirenona ( ACO ) en el riesgo de trombosis venosa y arterial. Objetivos: realizar una revisión sistemática para evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso ( TVP) , infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular en personas que toman ACO que contienen drospirenona . Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas sistemáticas en CINAHL, The Cochrane Library , Dissertation Abstracts y , EMBASE, HealthStar , Medline, y el Science Citation Index desde su inicio hasta noviembre de 2012. Criterios de selección: Se incluyeron todos los casos clínicos, estudios observacionales y estudios experimentales que




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evalúan el riesgo de trombosis venosa y arterial de los ACO que contienen drospirenona . Recopilación y análisis de datos: Los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores. Resultados principales : Un total de 22 estudios [ seis informes de casos , tres series de casos (incluyendo 26 casos) y 13 estudios comparativos ] se incluyeron en la revisión sistemática . Los 32 casos identificados sugieren una posible relación entre los anticonceptivos orales que contienen drospirenona y trombosis venosa y arterial. Las tasas de incidencia de TVP entre los usuarios de OCP que contienen drospirenona variaron 23,0 a 136,7 por 100 000 mujeres-año, mientras que entre los usuarios de OCP con levonorgestrel varió 6,64 a 92,1 por 100 000 mujeres-año. El riesgo de TVP entre los usuarios de OCP que contienen drospirenona varió desde 4,0 hasta 6,3 en comparación con las no usuarias de ACO , y 1,0 a 3,3 en comparación con los usuarios de OCP que contienen levonorgestrel . Los efectos arteriales de los ACO que contienen drospirenona fueron no concluyentes. CONCLUSIONES DEL AUTOR : Esta revisión sistemática sugiere que el uso de ACO que contienen drospirenona se asocia a un mayor riesgo de TVP que entre no usuarias y entre usuarias de ACO que contienen levonorgestrel.

Anticoncepción de emergencia.

(Anticoncepción hormonal de emergencia. Guía de procedimientos para profesionales de la salud.: Métodos anticonceptivos / Eugenia Trumper ; edición literaria a cargo de: M. Valeria Isla - 1a ed. - Buenos Aires

: Ministerio de Salud de la Nación, 2007.)

Médicos de atención primaria debemos saber brindar información acerca de la anticoncepción de emergencia.

La AHE sólo debe ser usada, como su nombre lo indica , en situaciones críticas que lo requieran, como último recurso y no en forma regular. En este sentido se considera que una situación es de emergencia siempre que haya habido coito no protegido, tal como en los siguientes casos:

• Relación sexual sin uso de método anticonceptivo • Uso incorrecto, accidente o falla potencial de un método anticonceptivo. 1) Rotura o deslizamiento del preservativo. 2) Desplazamiento del diafragma. 3) Expulsión completa o parcial del DIU. 4) Toma incorrecta de píldoras anticonceptivas combinadas o con progestágenos solos. 5) Uso incorrecto de la anticoncepción hormonal inyectable. La AHE no sustituye a los métodos anticonceptivos de uso regular.

La efectividad de una terapia preventiva se suele medir comparando la probabilidad que la condición ocurra si la terapia es usada, con la probabilidad de que ocurra sin ella. La posibilidad de embarazo sin el uso de AHE se estima indirectamente utilizando datos publicados sobre la probabilidad de embarazo en cada día del ciclo menstrual.14 A modo de ejemplo se ha estimado que si 100 mujeres tienen relaciones sexuales en la segunda o tercera semana del ciclo menstrual 8 lograrán embarazarse; en cambio, con el uso de AHE habrá sólo 2 embarazos.

Otra forma de medir la efectividad es mediante el cálculo del número de embarazos prevenidos por la

AHE por relación sexual.15 La AHE presenta en promedio un índice de efectividad del 75%, esto significa que se podrían evitar 3 de cada 4 embarazos que ocurrirían después de una relación sexual desprotegida.




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Varios estudios han indicado que ambos regímenes son más efectivos cuanto más rápido sean ingeridos luego de una relación sexual no protegida. Debe transcurrir el menor tiempo posible entre la relación sexual no protegida y la administración de la AHE, pues la efectividad disminuye a medida que el tiempo transcurre: menos de 12 horas 95%, entre 25 - 48 horas 85% y 58% entre 49 y 72 horas, con el régimen de levonorgestrel sólo.18 El retraso en la ingestión de la primera dosis incrementa el riesgo de embarazo en un 50% cada 12 horas.




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Es necesario tener presente que ninguno de ambos regímenes es 100% efectivo.Esto contrasta

notoriamente con la eficacia de la anticoncepción hormonal de uso regular la cual, usada correctamente, previene el embarazo hasta en un 99% de las mujeres que tienen relaciones sexuales a lo largo de todo 1 año.19

Los resultados sobre la eficacia son lo suficientemente contundentes para permitir afirmar que la AHE debe ser administrada tan rápido como sea posible y preferentemente en dosis única dentro de los 5 días de una relación sexual no protegida.

De acuerdo a los criterios médicos de elegilibilidad de la OMS, no hay ninguna condición clínica en la cual los riesgos de utilizar AHE superen los beneficios de su uso (categorías 1-2).

ANTICONCEPTIVOS INYECTABLES (Métodos anticonceptivos - Guía para profesionales de la salud. Elaborada por la Asociación Médica

Argentina de Anticoncepción (AMADA) y el Programa Nacional de Salud Sexual y Procreación Responsable (PNSSyPR) del Ministerio de Salud de la Nación. Elaboración de contenidos médicos: Dra. Belen Provenzano (PNSSyPR), Dra. Silvia Chera (PNSSyPR) y AMADA.)

Puntos clave Se aplican de forma intramuscular profunda una vez al mes siempre en la misma fecha

calendario. La aplicación puede retrasarse o adelantarse hasta 3 días, aunque conviene realizarla siempre

en la misma fecha. Alta eficacia anticonceptiva. Pueden producir cambios en el patrón de las menstruaciones. Al inicio del método:

menstruaciones irregulares o prolongadas. Con la continuación del método: disminución o ausencia del sangrado menstrual.

Clasificación Estrógeno de acción breve + gestágeno de acción prolongada: hay dos presentaciones: • Valerato de estradiol 5 mg + Enantato de noretisterona 50 mg (Mesigyna® - Ginediol®) • Cipionato de estradiol 5 mg + Acetato de medroxiprogesterona 25 mg (Cyclofem®) Estrógeno de acción prolongada + gestágeno de acción breve: fueron de uso muy extendido, no en la

actualidad. Se aplican entre el séptimo y el décimo día del ciclo, preferentemente el octavo o noveno. Hay una presentación:

• Acetofénido dihidroxiprogesterona 150 mg + Enantato de estradiol 10 mg (Perlutal® - Atrimon®) Eficacia anticonceptiva Son muy eficaces. La eficacia depende de la puntualidad en la aplicación. Con el uso correcto: cuando la mujer se aplica las inyecciones en fecha, hay menos de 1 embarazo cada

100 mujeres que utilizan ACI en el correr del primer año (5 por 10.000 mujeres). Con el uso habitual: se producen cerca de 3 embarazos cada 100 mujeres que utilizan ACI en el correr

del primer año, o sea 97% de eficacia. Condiciones en las que se desaconseja el uso de ACO (Categoría 3 de los Criterios de elegibilidad de la OMS) pero podría usarse ACI de manera segura

(Categoría 2 de los Criterios de elegibilidad de la OMS). • Patología de vesícula biliar sintomática: con tratamiento médico o en curso. • Antecedentes de colestasis: relacionada con ACO en el pasado. • Interacciones medicamentosas: rifampicina, ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina,

barbitúricos, primidona, topiramato, oxcarbazepina). Condiciones en las que se contraindica el uso de ACO (Categoría 4 de los Criterios de elegibilidad de la OMS) pero se desaconseja el uso de ACI (Categoría 3 de

los Criterios de elegibilidad de la OMS). • Cirrosis descompensada.

Tumor benigno del hígado (adenoma hepatocelular).




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Bibliografía Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. Goodman and Gilman´s. The pharmacological

basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. Langer, A. y Espinoza, H.: "Embarazo no deseado: impacto sobre la salud y la sociedad en

América latina y el Caribe", en Nuevos desafíos de la responsabilidad política, Cuadernos del Foro de la Sociedad Civil en las Américas, año 4, Nº 5, Buenos Aires, CEDES-FLACSO-CELS, 2002.

World Health Organization. Unsafe abortion: global and regional estimates of incidence of unsafe abortion and associated mortality in 2000. -- 4th ed.

Florez J. Farmacología humana.4ta edición. Cap. 50, 2003. Santander. España Endocrinologia Ginecologica clinica y esterilidad 7° ed en ingles, 2° ed en español: Leon

Speroff, Robert H. Glass, Nathan G. Kase, 2007 Lippincott Williams & Wilkins Sociedad Argentina de Endocrinologia Ginecologica y Reproductiva. Diagnostico y terapéutica

en endocrinología ginecológica y reproductiva. Ines de La Parra, Marta Elena Cortelezzi y Eduardo Lombardi. 1°ed. Buenos Aires 2004.

“Cuestiones sustantivas que se plantean en la aplicación del Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y culturales: Observación General N° 14”; documento del 22° s período de sesiones del Comité de Derechos Económicos, Sociales y Culturales; Consejo Económico y Social de la Organización de Naciones Unidas; Ginebra; año 2000.

Conferencia Internacional sobre Población y Desarrollo; Organización de Naciones Unidas; El Cairo; año 1994.

International Women's Health Coalition: Health, Empowerment, Rights and Accountability (HERA) Action Sheets, 1999

“La situación de la mortalidad materna en Argentina”; Hoja Informativa del Observatorio de Salud Sexual y Reproductiva; n° 1 año 2010.



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OSTEOARTROSIS

Introducción: La osteoartrosis es la más común de las enfermedades articulares. Se trata de una enfermedad

degenerativa que se produce al alterarse las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares.

Las enfermedades osteomusculares están relacionadas con el 50.7% de las incapacidades laborales. La OA es la enfermedad más frecuente tanto en número de episodio de Incapacidad Temporal como en número de días de pérdida laboral1.

Se estima que en EEUU afecta 20 millones de personas 1 y en España es de un 10,2% para OA de rodilla y de 14% para OA de manos, desconocemos datos acerca de la incidencia en nuestro país. Su elevada prevalencia también significa costos elevados en la sociedad, tanto directos (atención médica, medicamentos, intervención quirúrgica) como indirectos (debido a la incapacidad laboral que produce). Si bien su prevalencia aumenta con la edad los cambios degenerativos se pueden demostrar desde la segunda década de la vida, y algunas anormalidades por carga en una mayoría de los de 40 años. De esa edad en adelante aumenta la frecuencia y existe en todas las personas de 75 años o más. Afecta por igual ambos sexos y las diferencias raciales son sólo en lo que a localización se refiere (coxofemoral, en particular).

Fisiopatología: Tradicionalmente se consideraba a la osteoartrosis como una enfermedad del cartílago articular, los

conceptos actuales comprometen a toda la articulación incluyendo el hueso subcondral y la membrana sinovial. Afecta todas las estructuras articulares. No solo afecta el cartílago hialino también se produce un remodelado óseo con engrosamiento capsular y debilidad de los músculos peri-articulares.

Objetivo del tratamiento: Los objetivos del tratamiento de la osteoartrosis son: aliviar el dolor, mantener o mejorar la función

articular y retrasar la progresión del daño estructural de las distintas articulaciones. El tratamiento de esta enfermedad debe ser individualizado y multidisciplinar 3.

Cuadro Clínico: El síntoma predominante es el dolor articular que se alivia con el reposo pero aumenta al reanudar la

actividad. Este dolor de tipo mecánico aumenta con la actividad, pero en la enfermedad avanzada puede ser espontáneo. La inflamación existe sólo como un factor añadido, de complicación, dando lugar a brotes inflamatorios añadidos al estado doloroso articular. Las localizaciones más frecuentes son:

Rodillas. Es una forma clínica por demás incapacitante. Además del dolor y de los brotes inflamatorios a

veces añadidos, hay crepitación y se suma atrofia muscular del cuádriceps y bursitis anserina. Ocurre también la condromalacia rotuliana.

Cadera. La articulación coxo-femoral sufre cambios relacionados con anormalidades anatómicas o en

forma idiopática. El dolor se localiza en la cadera misma o bien irradia hacia el muslo y la rodilla; es clásico el consejo clínico: si duele la rodilla, no olvides estudiar la cadera.

Manos. Hay dos localizaciones típicas. Una es la de las articulaciones interfalángicas distales (los

osteofitos aparecen como Nódulos de Heberden) y las proximales (Nódulos de Bouchard); la otra es la rizartrosis, (osteoartrosis de la articulación metacarpofalángica de los pulgares). Además del dolor, el diagnóstico se hace por los cambios exteriores evidentes de los nódulos interfalángicos y los cambios en la base de los pulgares, respectivamente.



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Pie. La articulación más afectada es la metatarsofalángica del primer dedo. El estudio radiográfico es esencial para determinar la naturaleza osteoatrósica del problema.

Columna. La osteoartrosis afecta los discos intervertebrales, los cuerpos vertebrales y las articulaciones

apofisiarias, así como los segmentos cervical, dorsal y lumbosacro. El estudio radiográfico es determinante para conocer naturaleza y extensión; estudios de mayor precisión como la tomografía computada o la resonancia magnética ofrecen información valiosa del problema mismo y sus consecuencias sobre estructuras vecinas (raíces medulares, canal medular, etc). Sin embargo, estos estudios requieren sustentación clínica.

Variantes. La osteoartrosis primaria generalizada afecta en forma agresiva clínica y patológica (cambios

radiológicos mayores) las articulaciones interfalángicas proximales y distales en forma bilateral, las metatarsofalángicas, las rodillas y las caderas2.

Tratamiento No Farmacológico Las intervenciones no farmacológicas incluyen la educación del paciente, la pérdida de peso, el ejercicio,

la terapia física, la terapia ocupacional, y disminución de la carga en ciertas articulaciones (rodilla, cadera). Reducción de la carga articular: instruya al paciente para evitar la carga sobre la articulación afectada,

aliente a pacientes obesos a adelgazar, y disminuir el peso sobre las rodillas o caderas afectadas. Terapia física: debe evitar la atrofia del desuso del cuádriceps, estos músculos ayudan a proteger el

cartílago articular del peso adicional. Instruir al paciente para realizar ejercicio aeróbico y ejercicio de músculo-refuerzo. La hidroterapia puede ser beneficiosa. Algunos pacientes encuentran que el alivio con crema de calor y capsaicina colocada localmente sobre la articulación afectada, y una minoría de pacientes proclama el alivio con hielo.

Ejercicio Físico: ha demostrado disminuir el dolor y mejorar la capacidad funcional en pacientes con

artrosis de rodilla, no obstante los datos no son óptimos para recomendar un tipo de ejercicio y la cantidad de ejercicio físico 4.

Bibliografía 1. Steigelfest, E. Osteoarthritis. Rheumatology.2002. [en línea] disponible

en:<http://med.unne.edu.ar/farmaco.html. > [acceso marzo de 2006] 2. Fraga Mouret A, Píndaro Martínez-Elizondo. PAC MG-1. Reumatología.Programa de actualización contínua para

médicos generales.[en línea] disponible en:<http://med.unne.edu.ar/farmaco.html> [acceso marzo de 2006] 3. Castaño Carou A, Díaz Garel JJ, Castro Míguez B. Guía de osteoartrosis. 2005. [en línea] Disponible en:

<http://www.fisterra.com/guias2/artrosis.> [acceso Marzo de 2006]. 4. Fransen M, McConnell S, Bell M.. Exercise for osteoarthritis of the hip or knee. The Cochrane Database of

Systematic Reviews 2001, Issue 2.[en línea] disponible en:< http://www.update- software.com/Clibplus/ClibPlus.asp> [acceso Marzo de 2006].

El diagnóstico de la OA es clínico y radiológico. La radiología por sí misma no es diagnóstica, mientras el 60-70% de las personas mayores de 60 años presentan alteraciones radiográficas de OA, sólo el 20% tienen

sintomatología de enfermedad3



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Tratamiento Farmacológico 1.Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminofeno para la osteoartritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. No. CD004257. DOI: 10.1002/14651858.CD004257.pub2 [último acceso Febrero de 2014] Resumen Antecedentes La osteoartritis (OA) es la forma más frecuente de artritis. Las guías publicadas y la opinión experta se encuentran divididas respecto del papel relativo del acetaminofeno (también llamado paracetamol o Tylenol) y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como tratamiento farmacológico de primera línea. También es importante considerar la seguridad comparativa del acetaminofeno y los AINE. Esta actualización de la revisión original de 2003 incluye nueve ECA adicionales. Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad del acetaminofeno versus placebo y los AINE [ibuprofeno, diclofenac, artrotec(asociación de diclofenac y misoprostol), celecoxib, naproxeno, rofecoxib] para el tratamiento de la OA. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en MEDLINE (hasta julio 2005), EMBASE (2002-julio 2005), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ACP Journal Club, DARE, Cochrane Database of Systematic Reviews (todos desde 1994 hasta julio 2005). También se buscaron las listas de referencias de los ECA y los artículos de revisión relevantes. Criterio de selección Sólo se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados que evaluaran la eficacia y la seguridad del acetaminofeno solo para la OA. Recopilación y análisis de datos Se describieron el dolor, función física y resultados de la evaluación general. Los resultados con medidas de resultado continuas se expresaron como diferencias de medias estandarizadas (DME) (Ver Glosario Anexo II). Las medidas de resultado dicotómicas se combinaron mediante el riesgo relativo (RR) y se calculó el número necesario a tratar (NNT). Resultados principales Se incluyeron en esta revisión 15 ECA con 5986 participantes. Siete ECA compararon acetaminofeno con placebo y diez compararon acetaminofeno con los AINE. En los ECA controlados con placebo, el acetaminofeno fue superior al placebo en cinco de los siete ECA y presentó un perfil de seguridad similar. En comparación con el placebo, un análisis agrupado de cinco ensayos acerca del dolor en general que utilizó métodos múltiples demostró una reducción estadísticamente significativa del dolor (DME -0,13; IC del 95%: -0,22 a -0,04), lo que es de significación clínica cuestionable. El porcentaje de mejoría relativa con respecto al inicio fue del 5% con un cambio absoluto de cuatro puntos en una escala de 0 a 100. El NNT para lograr una mejoría en el dolor varió de 4 a 16. En los ECA controlados con comparador, el acetaminofeno en general fue menos efectivo que los AINE para disminuir el dolor en las evaluaciones generales y en las mejorías del estado funcional. No se observaron diferencias significativas en general entre la seguridad del acetaminofeno y los AINE, aunque los pacientes que recibían AINE tradicionales tuvieron más probabilidad de experimentar un evento gastrointestinal (GI) adverso (RR 1,47; [IC del 95%: 1,08 a 2,00]). Un 19% de los pacientes en el grupo de AINE tradicional versus un 13% en el grupo de acetaminofeno experimentaron un evento adverso GI. Sin embargo, la mediana de la duración del ensayo fue de sólo seis semanas y es difícil evaluar los resultados adversos en un período relativamente corto. Conclusiones de los autores Las pruebas hasta la fecha sugieren que los AINE son superiores al acetaminofeno para mejorar el dolor de la rodilla y la cadera en las personas con OA. El tamaño del efecto del tratamiento fue modesto y la mediana de la duración de los ensayos fue de sólo seis semanas, por lo tanto, se deben tener en cuenta consideraciones adicionales al tomar la decisión de utilizar acetaminofeno o AINE. En los sujetos con OA con niveles moderados a graves de dolor, los AINE parecen ser más efectivos que el acetaminofeno.



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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS ¿En qué medida funciona bien y es seguro el acetaminofeno comparado con los antiinflamatorios para tratar la osteoartritis?

Se revisaron quince estudios de moderada a alta calidad que proporcionan las mejores pruebas disponibles hasta la fecha. Se realizaron estudios en casi 6000 personas con osteoartritis de la cadera o la rodilla. Los estudios compararon las personas que recibían 4000 mg al día de acetaminofeno (Tylenol, Paracetamol) con las que recibían placebo (comprimido falso) o fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). La mayoría de los estudios tuvieron una duración de aproximadamente seis semanas.

¿Qué mostraron los estudios? Acetaminofeno comparado con placebo Los estudios muestran que las personas que recibieron acetaminofeno presentaron menos dolor (en

reposo, en movimiento, durante el sueño y en general) y se sintieron mejor en general que las personas que recibieron placebo. El dolor (medido en una escala diferente), la función física y la rigidez fueron similares.

El dolor disminuyó cerca de cuatro puntos más en una escala de cero a 100 en las personas que recibieron acetaminofeno en lugar de un placebo.

Acetaminofeno comparado con los AINE Los estudios muestran que las personas que recibieron los AINE presentaron menos dolor y rigidez y

una mayor función física que las personas que recibían acetaminofeno. El dolor disminuyó cerca de seis puntos más en una escala de cero a 100 en las personas que

recibieron los AINE en lugar de acetaminofeno. ¿Qué seguridad tiene el acetaminofeno y los AINE?

Al comparar las personas que recibieron acetaminofeno o un placebo, o las personas que recibieron acetaminofeno o un AINE, el tipo y la cantidad de efectos secundarios fueron similares.

Este resultado también fue válido cuando se compararon los AINE cox II con acetaminofeno. Sin embargo, las personas que recibieron los AINE tradicionales, como el ibuprofeno o el naproxeno tuvieron más probabilidad de presentar problemas estomacales (diarrea, náuseas, pirosis o gastralgia) que las personas que recibieron acetaminofeno.

De 100 personas, 19 presentaron efectos secundarios con los AINE tradicionales De 100 personas, 13 presentaron efectos secundarios con el acetaminofeno

¿Qué conclusión puede establecerse? El nivel de calidad de las pruebas es "platino" (Ver Anexo I Glosario). En las personas con osteoartritis

de la cadera o rodilla, el acetaminofeno mejora el dolor más que ningún tratamiento. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides mejoran el dolor, la función y la rigidez más que el acetaminofeno, especialmente, en las personas con dolor moderado a grave. No parece haber una diferencia importante en los efectos secundarios entre el acetaminofeno y los AINE, aunque las personas que recibieron los AINE tradicionales tuvieron más probabilidad de presentar problemas estomacales. […]

2. Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol para la osteoartritis (Cochrane Review). In: La biblioteca Cochrane, Issue 1, 2014. CD005522. DOI: 10.1002/14651858.CD005522.pub3 [último acceso Febrero de 2014]. Resumen Antecedentes El tramadol se utiliza cada vez más para el tratamiento de la osteoartritis porque, a diferencia de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), el tramadol no produce hemorragia gastrointestinal o problemas renales, y no afecta el cartílago articular. Objetivos Determinar la efectividad analgésica, el efecto sobre la función física, la duración del beneficio y la seguridad del tramadol oral en personas con osteoartritis. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en las bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) MEDLINE, EMBASE y LILACS hasta agosto 2005.



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Criterio de selección Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaran el efecto del tramadol o el tramadol más paracetamol sobre los niveles de dolor o la función física en personas con osteoartritis. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Recopilación y análisis de datos Se analizaron por separado los estudios controlados con placebo y los estudios controlados con tratamientos activos. Para los metanálisis se utilizaron modelos de efectos fijos, debido a que los resultados entre los estudios fueron similares. Resultados principales Se incluyeron 11 ECA con 1 019 participantes que recibieron tramadol o tramadol/paracetamol y 920 participantes que recibieron placebo o control activo. Los estudios controlados con placebo indicaron que los participantes que recibieron tramadol presentaron menos dolor (-8,5 unidades en una escala de 0 a 100; intervalo de confianza (IC) del 95%: -12,0 a -5,0) que los pacientes que recibieron placebo. Lo anterior representa una disminución relativa del 12% en la intensidad del dolor, a partir del valor inicial. Los participantes que recibieron tramadol tenían una probabilidad 37% mayor (IC del 95%: 1,2 a 1,5) de informar una mejoría moderada (número necesario a tratar para un beneficio = 6; IC del 95%: 4 a 9). Los participantes que recibieron tramadol tenían un riesgo 2,27 veces mayor de desarrollar eventos adversos leves y un riesgo 2,6 veces mayor de desarrollar eventos adversos graves, comparados con los participantes que recibieron placebo. De cada ocho personas que reciben tramadol o tramadol/paracetamol, uno dejará de tomar la medicación debido a eventos adversos; número necesario a tratar para dañar (NNTD) = 8 (IC del 95%: 7 a 12) para los eventos adversos graves. No se pudieron obtener conclusiones sobre la comparación de tramadol o tramadol/paracetamol con los tratamientos farmacológicos disponibles debido al número limitado de estudios que evaluaron tales tratamientos. Conclusiones de los autores El tramadol o tramadol/paracetamol reduce la intensidad del dolor, produce alivio de los síntomas y mejora la función, pero estos beneficios son pequeños. Los eventos adversos, a pesar de ser reversibles y no ser potencialmente mortales, a menudo hacen que los participantes interrumpan el fármaco, lo que pudiera limitar la utilidad del tramadol o el tramadol más paracetamol. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Este resumen de una revisión Cochrane presenta lo que se conoce de las investigaciones acerca del efecto del tramadol para la osteoartritis. La revisión muestra que: Hay pruebas de nivel de oro (Ver Anexo II Glosario), que indican que el tramadol administrado durante un periodo de hasta tres meses puede reducir el dolor, mejorar la rigidez, la función y el bienestar general en el tratamiento de la osteoartritis. El tramadol puede provocar efectos secundarios como náuseas, vómitos, mareo, constipación, cansancio y cefalea. Los beneficios del tramadol son pequeños y los efectos secundarios pueden provocar la interrupción del fármaco, lo que puede limitar la utilidad del tramadol para tratar la osteoartritis. ¿Cuáles son los resultados de esta revisión? Las personas de los estudios tomaron aproximadamente 200 mg de tramadol por día, o un placebo (comprimidos falsos o polvo), o un AINEs, o un analgésico diferente. Las personas tomaron los fármacos durante una semana a tres meses. Beneficios del tramadol En las personas con osteoartritis:

El tramadol puede reducir el dolor en mayor medida que el placebo El dolor puede disminuir en 8,5 puntos más en una escala de 0 a 100 con tramadol El tramadol puede mejorar el bienestar general en mayor medida que el placebo 50 de cada 100 personas pueden mejorar cuando toman un placebo 69 de cada 100 personas pueden mejorar cuando toman tramadol El tramadol puede reducir levemente la rigidez y mejorar la función en mayor medida que el placebo La función puede mejorar 0,32 puntos más en una escala de 0 a 10 con tramadol



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No se conoce si el tramadol mejora los síntomas de la osteoartritis más que otros fármacos. Tampoco se sabe si el tramadol aún es efectivo después de utilizarlo por un período prolongado. Lo anterior se debe a que el seguimiento de los estudios fue corto. Daños del tramadol En las personas con osteoartritis:

El tramadol puede causar efectos secundarios leves en más personas que el placebo, como náuseas, vómitos, mareo, constipación, cansancio y cefalea * 18 de cada 100 personas pueden padecer efectos secundarios leves cuando toman placebo * 39 de cada 100 personas pueden padecer efectos secundarios leves cuando toman tramadol

El tramadol puede causar efectos secundarios graves que provoquen que la persona interrumpa el tratamiento * 8 de cada 100 personas presentaron efectos secundarios graves con placebo * 21 de cada 100 personas presentaron efectos secundarios graves con tramadol

No se sabe si el tramadol causa más efectos secundarios que otros fármacos para la osteoartritis.

3. Cecilia Calvo Pita. Fármacos sintomáticos de acción lenta y administración oral para la artrosis: dudosa eficacia en el control sintomático y nula actividad condroprotectora. El Comprimido. 2010, Número 18. […] En los últimos años se ha incrementado el empleo de un grupo de medicamentos autorizados específicamente para el tratamiento de la artrosis y disponibles en el mercado desde hace tiempo: los fármacos de acción lenta o también llamados SYSADOA (por symtomatic slow action drugs for osteoarthritis). Se denominan de acción lenta en contraposición a los analgésicos tradicionales —cuyo inicio de acción es inmediato—porque su efecto clínico se produce varias semanas después de iniciar el tratamiento y se mantiene temporalmente después de retirarlo. Se denominan de acción lenta en contraposición a los analgésicos tradicionales —cuyo inicio de acción es inmediato— porque su efecto clínico se produce varias semanas después de iniciar el tratamiento y se mantiene temporalmente después de retirarlo. […] 1.1 Eficacia sintomática La mayoría de los ensayos clínicos se han realizado en artrosis de rodilla y han evaluado la mejoría de los síntomas y de la función articular en comparación con placebo. Los más antiguos tienen deficiencias metodológicas, entre las que destaca la aleatorización inadecuada de los sujetos. También hay sesgos en la selección de los pacientes, ya que en general no se incluyen los obesos ni los que padecen artrosis grave. Para medir el grado de dolor suele emplearse la escala visual analógica en formato de escala Likert (ninguno, leve, moderado, grave y muy grave) o la escala lineal, graduada de 0 a 100 mm. También se utilizan los índices algofuncionales, como el de Lequesne, que valora el dolor y la capacidad funcional en una escala que va de 0 a 24 puntos, y la escala WOMAC, que evalúa los dominios de dolor, rigidez y capacidad funcional. Es importante señalar que en los estudios publicados, los pacientes podían emplear libremente paracetamol o AINE para controlar el dolor, lo que enmascara la valoración de la eficacia analgésica intrínseca de los SYSADOA. […] a) Glucosamina En una revisión Cochrane, que incluyó veinticinco ensayos clinicos de glucosamina en artrosis publicados hasta el año 2008 (4.963 pacientes), ésta resultó superior a placebo en la reducción del dolor (diferencia de 0,47 puntos; IC95% -0,72 a -0,23) y en la mejoría de la capacidad funcional (diferencia de 0,47 puntos; IC95% -0,82 a -0,12) medidos mediante el índice de Lequesne […].En cambio, no resultó superior en la reducción del dolor, la mejoría funcional ni la disminución de la rigidez medidas mediante la escala WOMAC.[…] Los ensayos más antiguos con glucosamina tienen deficiencias metodológicas importantes, entre las que destaca la aleatorización incorrecta de los pacientes. De modo que, si el análisis se restringe a los estudios que tuvieron una aleatorización adecuada, no se encuentra ningún beneficio para glucosamina en la reducción del dolor ni en los resultados de la escala WOMAC, aunque sí en el índice de Lequesne.



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En otro metanálisis publicado en 2007 se investigaron las posibles causas de la heterogeneidad de resultados entre los diferentes estudios de glucosamina. Se puso de manifiesto que los ensayos patrocinados por la industria obtienen mejores resultados que los estudios independientes; los autores proponen como posibles explicaciones el empleo de diferentes preparados de glucosamina, la aleatorización inadecuada de los pacientes en los ensayos con resultados positivos y el sesgo inherente a la financiación de la industria farmacéutica. En 2006 se publicaron dos ensayos con glucosamina en artrosis de rodilla de seis meses de duración, con un diseño metodológicamente más correcto que los publicados en años anteriores. El primero de ellos, el estudio GAIT, es un ensayo clínico independiente financiado con fondos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por National Institutes of Health), dependientes del Departamento de Sanidad de los Estados Unidos. Se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 1.583 sujetos que tenían una edad media de 59 años y un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2; el 78% presentaba artrosis leve y el resto, artrosis moderada o grave. Se distribuyeron en cinco grupos que recibieron los siguientes tratamientos: clorhidrato de glucosamina (500 mg tres veces al día), sulfato de condroitina (400mg tres veces al día), clorhidrato de glucosamina más sulfato de condroitina a las mismas dosis, celecoxib (200mg cada 24 horas) o placebo. Se permitió usar paracetamol como analgesia de rescate, a dosis de hasta 4g diarios. La variable primaria de valoración fue el porcentaje de pacientes que experimentaron un 20% de mejoría en la subescala WOMAC de dolor al final del estudio. Tras 24 semanas de tratamiento no se encontraron diferencias entre glucosamina o la combinación de glucosamina y sulfato de condroitina respecto a placebo, mientras que celecoxib sí mostró resultados favorables frente a placebo. Tampoco hubo diferencias entre los grupos en el empleo de analgesia de rescate con paracetamol. Por el contrario, en el ensayo GUIDE, de diseño similar al anterior y patrocinado por la industria, se muestran resultados favorables para glucosamina. Incluye 318 pacientes con una edad media de 64 años y menor IMC que en el ensayo GAIT (>27 kg/m 2), puesto que el IMC >30 kg/m 2 se considera un criterio de exclusión a pesar de que la obesidad es un factor directamente relacionado con el desarrollo y la evolución de la artrosis de rodilla. Los sujetos se distribuyeron en tres grupos que recibieron sulfato de glucosamina (1.500mg/día), paracetamol (3g/día) y placebo durante 24 semanas. Se debe tener presente que el estudio fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de glucosamina y placebo y no para realizar una comparación entre glucosamina y paracetamol. Se permitió usar 400 mg de ibuprofeno como analgesia de rescate. La variable primaria fue la mejoría en el índice de Lequesne a los seis meses de tratamiento. Al final de estudio, las reducciones en la puntación del índice de Lequesne fueron las siguientes: -1,9 con placebo, -3,1 con glucosamina (p=0,032 vs. placebo) y -2,7 con paracetamol (p=0,18 vs placebo). Se encontraron diferencias entre los grupos en el empleo de analgesia de rescate, que fue superior en el grupo placebo. Tanto glucosamina como paracetamol fueron más eficaces que placebo en el control de síntomas, aunque la magnitud del efecto no puede considerarse clínicamente relevante. […] c) Diacereína […] Se han publicado tres revisiones sistemáticas que evalúan su eficacia en el control de la sintomatología. En una revisión Cochrane, que incluyó siete estudios (1.228 pacientes) publicados hasta 2004, se encontró un modesto beneficio para el tratamiento con diacereína en comparación con placebo: una reducción de 5,16 (IC95% -9,75 a -0,57) en una escala de dolor analógica visual que va de 0 a 100mm. Esta modesta eficacia analgésica del fármaco también se apreció en otro metanálisis que analizó seis ensayos clínicos de diacereína frente a placebo (1.533 pacientes). En el tercer metanálisis, que incluyó diecinueve estudios con 2.637 sujetos, los resultados frente a placebo, en lo que respecta a la reducción del dolor y a la mejoría de la funcionalidad volvieron a ser favorables para diacereína, pero no se apreciaron diferencias entre ésta y los tratamientos habituales, que incluyen mayoritariamente AINE. 1.2 Eficacia estructural Los ensayos que investigan la posible actividad condroprotectora de los SYSADOA evalúan el estrechamiento articular —medido por rayos X— como variable de cambios estructurales en el cartílago.



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Sin embargo, no está establecida la relación entre este parámetro radiológico y el dolor, la funcionalidad o la progresión de la enfermedad. […]Así, en dos ensayos clínicos de tres años de duración, sulfato de glucosamina a dosis de 1.500mg diarios demostró reducir en mayor medida que placebo el estrechamiento del espacio articular femorotibial en un total de 414 pacientes con artrosis de rodilla. En conjunto, a los tres años de tratamiento, la diferencia entre los resultados obtenidos por los grupos tratados con glucosamina y placebo fue favorable a la primera en 0,41 mm (IC 95% 0,21 a 0,60, p< 0,001), resultado que fue calificado por los autores como “entre pequeño y mediano efecto estructural”.10 Un IMC superior a 27-30 kg/m 2 era considerado un criterio de exclusión de los estudios, por lo que éstos no incluyeron pacientes con obesidad; además, los pacientes presentaban mayoritariamente gonartrosis leve. En ambos casos, menos de dos tercios de los pacientes incluidos completaron el estudio. […] Diacereína también dispone de un ensayo clínico de larga duración en el que se evalúa la eficacia estructural, el estudio ECHODIAH.18 Incluyó 507 pacientes con artrosis de cadera que recibieron 100mg de diacereína o placebo durante tres años. Se definió la progresión radiográfica como la pérdida de al menos 0,5 mm en el espacio articular. Al final del estudio, el 50,7% de los pacientes tratados con el fármaco presentaron progresión radiográfica frente al 60,4% del grupo placebo (p=0,036). Este supuesto beneficio estructural de diacereína no se acompañó de una mayor eficacia sintomática, medida como reducción del dolor y mejoría de la capacidad funcional, motivo por el que se desconoce la relevancia clínica de los resultados obtenidos. Hay que tener presente que sólo finalizó el estudio el 55% de los pacientes; los abandonos se produjeron principalmente como consecuencia de los efectos adversos en el grupo de diacereína (diarrea) y a la ineficacia en el grupo placebo. […] 4.Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M . Diacereína para la osteoartritis (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 16 Noviembre 2005. […] ¿Cuán segura es la diacereína?

Efectos secundarios como diarrea, pirosis, heces blandas, dolor de estómago y evacuaciones intestinales frecuentes. La diarrea fue el efecto secundario más frecuente y ocurrió generalmente durante las dos primeras semanas después de comenzar a usar la diacereína.

De cada 100 personas que tomaron la diacereína 42 tuvieron diarrea. De cada 100 personas que tomaron la diacereína, 18 se retiraron de los estudios debido a efectos

secundarios comparados con 13 de cada 100 personas en el grupo placebo. ¿Qué conclusión puede establecerse? El nivel de calidad de las pruebas es "plata". Parece que la diacereína tiene un efecto pequeño para mejorar el dolor y retrasar el progreso de la osteoartritis (en la cadera). La diarrea es un efecto secundario frecuente de la diacereína. Es necesario realizar estudios más largos para determinar los beneficios y los daños a largo plazo de la diacereína.



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GLOSARIO DE OSTEOARTROSIS

Diferencia estandarizada de medias La diferencia entre dos medias dividida por una estimación de la desviación estándar interna del estudio. Cuando un

resultado (como puede ser el dolor) se mide de una manera diferente en los diferentes estudios (utilizando diferentes escalas) puede no ser posible comparar directamente o combinar los resultados de los estudios de una revisión sistemática. Si se expresan los efectos como un valor estandarizado, los resultados sí pueden combinarse puesto que entonces no tienen unidades. Las diferencias estandarizadas de medias a veces se las denomina índice d.

Evidencia de nivel platino La clasificación de platino se otorga a las pruebas cuando una revisión sistemática incluye al menos dos ensayos

controlados individuales, y cada uno cumple con los siguientes criterios para la(s) medida(s) de resultado principales, según lo informado:

Tamaños de muestra de al menos 50 participantes por grupo. Si no se encuentra una diferencia estadísticamente significativa, tienen el poder estadístico adecuado para una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado pertinente.

·Cegamiento de los evaluadores de resultados. Tratamiento de los retiros con un seguimiento >80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como

la última observación realizada (LOCF). ·Ocultación de la asignación al tratamiento. Nivel de oro Se proporciona la clasificación de oro a las pruebas cuando al menos un ensayo clínico aleatorio cumple con todos

los criterios siguientes para las medidas de resultado principales, según lo informado: Tamaños de muestra de al menos 50 participantes por grupo. Si no se encuentra una diferencia estadísticamente

significativa, tienen el poder estadístico adecuado para una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado pertinente.

·Cegamiento de los evaluadores de resultados. Tratamiento de los retiros con un seguimiento >80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como

la última observación realizada (LOCF). ·Ocultación de la asignación al tratamiento. Nivel de bronce Se proporciona el nivel de bronce a las pruebas si hay al menos una serie de casos sin controles, de alta calidad

(incluidos los estudios de antes y después en los que el paciente actúa como su propio control), o si procede de la opinión experta según la experiencia clínica, sin referencia a lo anteriormente mencionado (por ejemplo, razonamientos de fisiología, investigación de laboratorio o principios básicos).

(Tugwell 2004, Tugwell P, Shea B, Boers M, Brooks P, Simon LS, Strand V, Wells G (editors). Evidence-based

Rheumatology. London: BMJ Books, 2004.) Escala de WOMAC Evalúa la funcionalidad, suele utilizarse en artrosis y artritis reumatoidea, evalúa 24 situaciones: Dolor al caminar, dolor al subir las escaleras, dolor nocturno, dolor en descanso, dolor al ponerse de pie, molestia

matutina, molestia durante el transcurso del día; nivel de dificultad para realizar las actividades: al subir escaleras, bajar escaleras, levantarse de una silla, ponerse de pie, sentarse en el piso, caminar en terreno plano, subir o bajar del auto, ir de compras, levantarse de una cama, ponerse medias, acostarse, bañarse, sentarse, utilizar el inodoro, labores domésticas pesadas, labores domésticas leves.

Estas actividades se clasifican en las siguientes categorías, según se caracterice la severidad como: ninguna, leve, moderada, severa o extrema.

Esta clasificación luego tiene un puntaje para realizar comparaciones ante una determinada intervención. Índice de Lequesne Incluye mediciones de dolor (5 preguntas), distancia caminada (1 pregunta) y actividades de la vida diaria (4

preguntas) con versiones separadas para la cadera y la rodilla. Las puntuaciones para cada pregunta se suman para obtener una puntuación combinada de la gravedad de la enfermedad. Las puntuaciones de 1 a 4 se clasifican como osteoartritis leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13, muy grave, y 14, extremadamente grave.



OSTEOARTROSIS

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Javier Garjón Parra, Miguel Ángel Imízcoz Zubicaray, Carlos Amézqueta Goñi. Antiinflamatorios no esteoideos y riesgo cardiovascular. Boletín de información Farmacoterapéutica de Navarra. 2008; Volúmen 16, Número 5.

Anónimo. Antiinflamatorios no esteroides y hemorragia digestiva. Butlletí Groc. 2004; Volúmen 17, Número 3.

Anónimo. La decepción de los coxibs. Butlletí Groc. 2005; Volúmen 18, Número 1.



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VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

"El estudio y, en general, la búsqueda de la verdad y la belleza conforman un área donde podemos seguir siendo niños toda la vida".

"Albert Einstein-The Human Side" 1979, Princeton University Introducción

El estudio de los factores de riesgo para eventos cardiovasculares reviste gran importancia epidemiológica por varias razones. En primer lugar porque éstas suponen una importante carga de morbimortalidad a nivel mundial, siendo una de las primeras causas de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo, y explican gran parte del incremento de los costos en salud 1. En nuestro país, la mortalidad por causas cardiovasculares constituyó el 31% del total de las causas de muerte en el año 2005 2 y en 2007 esta proporción fue del 30,2%, representando las enfermedades cerebrovasculares un 6,4% del total 3. La tasa bruta de mortalidad cardiovascular fue de 2,49 muertes por 1.000 habitantes en el año 2005 2 y de 2,40 por 1.000 habitantes en el año 2009 4. Tal es la importancia epidemiológica de las enfermedades cardiovasculares como causa de muerte que, según datos de la Organización Panamericana de la Salud, representan en nuestro país la primer causa de defunción en el grupo de individuos mayores de 45 años (en el grupo etario de 45 – 64 años contribuyen a un 25,4% del total de muertes, y al 32,3% en personas de 65 años y mayores), mientras que entre los más jóvenes son superadas por los accidentes de tránsito, los suicidios, homicidios y el HIV/SIDA 5. Si bien no existen datos actualizados para establecer con certeza el número de infartos en la Argentina, de acuerdo a una encuesta realizada por el Consejo de Emergencias de la Sociedad Argentina de Cardiología en el año 1987, se estimaron en 2.000 a 3.000 los infartos anuales en Capital Federal y 20.000 a 30.000 en todo el país6.

En segundo lugar, porque el evento fisiopatogénico que subyace a la gran mayoría de estas enfermedades es la aterosclerosis, que progresa asintomática a lo largo de los años, de modo que cuando aparecen los síntomas, generalmente a mediana edad, suele estar ya en una fase avanzada. Los episodios coronarios y cerebrovasculares agudos se producen de forma repentina y conducen a menudo a la muerte antes de que pueda dispensarse la atención médica requerida 7.

Los dos principales componentes de la enfermedad cardiovascular son la enfermedad isquémica del corazón y la enfermedad cerebrovascular, que en conjunto suponen algo más del 60% de la mortalidad cardiovascular total8. Factores de riesgo cardiovascular

El grueso de eventos cardiovasculares se relaciona fuertemente con el estilo de vida y con factores bioquímicos y fisiológicos modificables. Las modificaciones de estos factores de riesgo ha demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, particularmente en personas de alto riesgo 1,

9. El conocimiento actual sobre la prevención de la enfermedad coronaria y la enfermedad cardiovascular en general deriva de estudios realizados sobre poblaciones europeas o norteamericanas. A pesar de ello, hay datos que sugieren que la importancia relativa de los distintos factores de riesgo para enfermedad coronaria varía entre poblaciones, e incluso si la asociación de un factor de riesgo con la enfermedad coronaria es similar entre poblaciones, la prevalencia de este factor puede variar, resultando en diferentes riesgos atribuibles poblacionales.

Riesgo atribuible: Es una medida que combina el riesgo relativo (medida de la fuerza de asociación causal entre un factor de riesgo y una cierta enfermedad) con la prevalencia del factor de riesgo en la población. Es decir, el riesgo atribuible mide la proporción de casos de enfermedad que pueden ser atribuidos al factor de riesgo en una población determinada.

Por ejemplo, supongamos que el RR de sufrir un evento coronario entre los pacientes hipertensos fuera de 3, mientras que el RR para los pacientes fumadores fuera de 2. Al parecer, si uno quisiera disminuir la incidencia de eventos coronarios en la población debería invertir los recursos en controlar la presión arterial, más que en el cese tabáquico. Pero esto no es necesariamente así, ya que si la prevalencia de tabaquismo en la población es mucho mayor que la de hipertensión arterial, nuestro programa para controlar la presión arterial en la población tendría un menor impacto en la incidencia de eventos coronarios que si invirtiéramos en una campaña para el abandono del cigarrillo, simplemente porque la prevalencia de tabaquismo en la población es mayor que la prevalencia de HTA. Si decimos que el riesgo atribuible de tener un evento coronario asociado al hecho de fumar es de un 38%, estamos diciendo, que de cada 100 eventos coronarios en la población, 38 pueden ser atribuidos al tabaquismo10.



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Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) son características biológicas o conductuales de los individuos, que cuando están presentes, aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular o morir por esa causa. Los FRCV que más fuertemente se han asociado con la enfermedad cardiovascular (a la vez que son los más prevalentes) son la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la hipercolesterolemia y el tabaquismo. Existen otros factores que actúan asociados a estos últimos, como son la obesidad (particularmente la obesidad abdominal), el sedentarismo, la historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura y determinadas etnias o características psicosociales. Y finalmente, existen factores con una asociación más débil, en el sentido de que su relación causal aun no está del todo probada, como son la hipertrigliceridemia, las partículas de LDL pequeñas y densas, la lipoproteína a, la hiperhomocisteinemia, la proteína C reactiva y el fibrinógeno11.

En un estudio de casos y controles publicado en Lancet en el año 2004, y que incluyó 12.461 casos de infarto agudo de miocardio y 14.637 controles de 52 países de todo el mundo se intentó estudiar la contribución relativa de nueve factores de riesgo cardiovascular en la ocurrencia del primer infarto. En este estudio, todos los factores de riesgo estudiados (obesidad abdominal, índice cintura/cadera, tabaquismo, historia de hipertensión arterial, historia de diabetes, índice apo B/apoA1, consumo de alcohol, nivel de ejercicio, patrones dietarios y características psicosociales) se asociaron significativamente a la ocurrencia del primer infarto agudo de miocardio (p<0,0001), aunque el consumo de alcohol tuvo una asociación más débil (p<0,03). Luego de un análisis multivariado, el tabaquismo actual y la elevación del índice apo B/apoA1 (quintilo superior versus inferior) fueron los factores de riesgo más fuertes (OR ajustados de 2,87 para el primero y 3,25 para el segundo), seguidos por la historia de diabetes (OR ajustado 2,37), hipertensión (OR ajustado 1,91) y factores psicosociales combinados. En este mismo estudio, el consumo diario de frutas y verduras y el ejercicio regular se asociaron significativamente a un menor riesgo de infarto de miocardio, con un OR ajustado de 0,7 y 0,86 respectivamente. También se pudo evaluar el efecto multiplicador que tienen los diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo de infarto agudo de miocardio. Juntos, el tabaquismo, la diabetes y la hipertensión incrementaron el OR para IAM a 13,01 (IC99% 10,69-15,83) y representan un 53% del riesgo atribuible poblacional a nivel mundial. La adición de un índice apo B/apo A1 elevado (quintilo superior versus inferior) eleva el OR para IAM a 42,3 (IC99% 33,2-54). El OR para IAM en aquellos pacientes con los nueve factores de riesgo combinados fue de 129,2 (IC99% 90,24-184,99). Esto representa cerca de un 90% del riesgo atribuible poblacional (ver fig. 1) 12. Figura 1: Riesgo de infarto agudo de miocardio asociado con la exposición a múltiples factores de riesgo. Smk: Tabaquismo, DM: Diabetes Mellitus, HTN: Hipertensión arterial, Obes: Obesidad abdominal, PS: Factores psicosociales. RF: Factor de riesgo. Nótese que la escala se duplica en el eje de las ordenadas. Los odds ratios están calculados sobre: tabaquismo actual versus no tabaquismo, tercil superior versus inferior de obesidad abdominal y quintilo superior versus inferior del índice apoB/apoA1. Si estos tres se sustituyen por tabaquismo actual y pasado versus no tabaquismo, los dos terciles superiores versus el tercil inferior para obesidad abdominal, y los cuatro quintilos superiores del índice apoB/apoA1, entonces el OR para la combinación de factores de riesgo es de 129,9 y no de 333,7 como se ve en la figura. Tomado de “Effect of potencially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study”. Lancet 2004; 364: 937–52.



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El adecuado control de los FRCV ha demostrado reducir la morbimortalidad cardiovascular, especialmente en los sujetos que ya han sufrido un evento y en los que poseen un riesgo cardiovascular elevado. La estimación del riesgo cardiovascular (RCV) mediante cualquiera de los métodos existentes, a pesar de sus limitaciones, es el instrumento más útil que tiene el médico para priorizar su intervención terapéutica 11. La paradoja mediterránea

Como fue mencionado más arriba, el riesgo atribuible poblacional para cierto evento cardiovascular

asociado con un factor de riesgo puede variar entre las diferentes poblaciones, a pesar de que la fuerza de asociación entre el evento y el factor de riesgo sean iguales. Las diferencias en cuanto a la proporción de riesgo atribuible de cierto evento cardiovascular asociado a un factor de riesgo se deben a las diferentes prevalencias del evento y del factor de riesgo entre las poblaciones estudiadas, así como también a ciertas características propias de la población (como sus características genéticas, ambientales, culturales, nutricionales, etc.). Intentaremos aclarar el tema con algunos ejemplos:

En Francia, la mortalidad por cardiopatía isquémica es de cerca de un cuarto de la del Reino Unido, sin embargo, la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular más importantes no es demasiado diferente13. Durante la década de 1985 a 1995, la incidencia promedio de eventos coronarios por cada 100.000 hombres de entre 35 y 64 años fue de 210 en Barcelona, 261 en Suiza, 266 en Italia, 274 en Francia, 695 en Belfast y 777 en Glasgow14. Los resultados del estudio Seven Countries, sobre 25 años de seguimiento de una cohorte de 12.763 hombres de 40 a 59 años de edad, sugieren que el efecto del colesterol elevado sobre la mortalidad coronaria es diferente en países mediterráneos del sur de Europa que en Estados Unidos o Europa del Norte15 (ver fig. 2).

Figura 2. Tomado de “On the waves of the

Seven Countries Study”. Eur Heart J 1999; 20: 796-802.

Las conclusiones de un estudio de prevalencia de factores de riesgo coronario en Girona, España, afirman que, a pesar de la baja incidencia de infarto agudo de miocardio en esa área (hecho que ocurre de manera similar en otras regiones de España), la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular es alta16.

El objetivo principal en prevención cardiovascular es reducir el riesgo de enfermedad y muerte

cardiovascular en aquellas personas de alto riesgo, y ayudar a aquellas personas de bajo riesgo cardiovascular a permanecer en ese estado. A pesar de que los individuos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular son



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quienes más se benefician con las intervenciones tendientes a reducirlo, la mayoría de las muertes cardiovasculares a nivel poblacional ocurren en personas con niveles bajos o intermedios de riesgo, simplemente porque constituyen un grupo más numeroso que los individuos de alto riesgo, quienes, paradójicamente desarrollan menos eventos cardiovasculares en términos absolutos 9. Es por esto que la valoración del riesgo cardiovascular de cada individuo es tan importante a la hora de servir como guía para la intervención sobre los diferentes factores de riesgo. Valoración del riesgo cardiovascular

Cuando hablamos de valorar el riesgo cardiovascular de un paciente, estamos refiriéndonos a de alguna manera intentar estimar la probabilidad individual de sufrir un evento cardiovascular en un periodo de tiempo determinado. Riesgo cardiovascular y riesgo coronario no son sinónimos; el riesgo cardiovascular hace referencia a la probabilidad de padecer una enfermedad coronaria y cerebrovascular, mientras que el riesgo coronario, sólo al de sufrir una enfermedad coronaria.

Para este propósito se han construido diferentes instrumentos, basados en datos de cohortes poblacionales. El primero y más conocido es el score de riesgo de Framingham, que se construyó a partir de un seguimiento de una cohorte poblacional norteamericana, constituida mayoritariamente por personas caucásicas en los años setenta. Posteriormente se han desarrollado otros instrumentos que intentan superar ciertas desventajas del score de riesgo de Framingham.

La estimación del riesgo cardiovascular global debe servir como guía para reconocer a aquellos pacientes que, por pertenecer a grupos de alto riesgo, deberán ser tratados enérgicamente, y a aquellos individuos caracterizados como de bajo riesgo en quienes se deberán tomar medidas tendientes a alentar un estilo de vida saludable.

La importancia de intentar estimar el riesgo cardiovascular global de los pacientes en lugar de intervenir sobre factores de riesgo individualmente se pone de manifiesto en la figura 3, que relaciona el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular a 10 años con la razón colesterol total/colesterol HDL. Se puede notar que cuando la razón colesterol total/colesterol HDL es igual a 7, el riesgo de muerte cardiovascular a 10 años es cerca de ocho veces mayor para un hombre fumador e hipertenso que para una mujer no fumadora y con cifras de tensión arterial normales9. Figura 3. Relación entre el índice colesterol total/colesterol HDL (TC/HDL) y el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a 10 años en hombres y mujeres mayores de 60 años con y sin factores de riesgo adicionales (la línea continua con rombos representa a los hombres fumadores e hipertensos, la línea discontinua con triángulos representa a mujeres fumadoras e hipertensas, la línea discontinua con cuadrados representa a hombres no fumadores normotensos y la línea discontinua con círculos representa a mujeres no fumadoras normotensas). Tomado de “European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary”. September 2007, Volume 14, Supplement 2.



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Los estudios de intervención han demostrado que mientras la reducción del riesgo relativo permanece constante, la reducción del riesgo absoluto varia considerablemente en función del nivel de riesgo inicial . Esto apoya el concepto de que la estimación del riesgo absoluto es la mejor forma de abordar el tratamiento en prevención cardiovascular17.

Por riesgo absoluto se entiende a la probabilidad de que un individuo sufra un evento cardiovascular en

un periodo de tiempo determinado. El riesgo relativo es la probabilidad de que un individuo con ciertos factores de riesgo cardiovascular

sufra un evento comparado al riesgo que tiene otro individuo sin esos factores de riesgo 17. Por ejemplo, el riesgo absoluto en personas jóvenes difícilmente alcanzará un cierto nivel umbral a

pesar de tener muy elevados los FR. En estas edades es importante calcular, además del riesgo absoluto, el riesgo relativo para mostrar la necesidad de cambios en los estilos de vida. El cálculo del riesgo relativo ilustra cómo una persona joven con un riesgo absoluto bajo puede estar en una situación de riesgo relativo elevado y ser susceptible de intervención para reducirlo. En cambio, las personas con 60 o más años alcanzan un RCV elevado en la mayoría de los casos, independientemente de los valores de los factores de riesgo, lo que puede conducir a una sobreindicación de tratamiento farmacológico 1. Vale la pena hacer mención que no todos los sistemas de valoración de riesgo ofrecen la posibilidad de cálculo del riesgo relativo. Prioridades en prevención cardiovascular

El objetivo general en prevención cardiovascular es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en aquellos individuos de alto riesgo y ayudar a aquellos de bajo riesgo a permanecer en ese estado a través de la modificación de hábitos de vida desfavorables. Es por esto que se deben definir prioridades en la prevención de las enfermedades cardiovasculares, ya que los individuos de más alto riesgo son los que más se beneficiarán de las intervenciones terapéuticas.

Pacientes en prevención secundaria: Se consideran así a aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad aterosclerótica establecida (aquellos que ya han tenido algún episodio isquémico cardíaco, accidente cerebrovascular, o arteriopatía periférica). Estos pacientes son considerados de alto riesgo cardiovascular.

Pacientes en prevención primaria de alto riesgo cardiovascular debido a la presencia de nefropatía diabética o insuficiencia renal de otra etiología, o a un aumento marcado de algún factor de riesgo (colesterol total ≥ 320 mg/dl, colesterol LDL ≥ 240 mg/dl o cifras de tensión arterial persistentemente elevadas por encima de 160-170/100-105 mmHg).

Pacientes en prevención primaria, sin las características anteriormente referidas 1, 7, 9, 17, 21 . ¿A quién no debe calcularse el riesgo cardiovascular? Algunos individuos tienen un elevado riesgo

cardiovascular porque ya han sufrido un evento cardiovascular o presentan niveles muy altos de algún factor de riesgo. En estos casos no es necesario estratificar el riesgo cardiovascular para adoptar decisiones terapéuticas, pues esas personas pertenecen a la categoría de alto riesgo. Todas ellas requieren intervenciones de cambio intensivo de su modo de vida y un tratamiento farmacológico adecuado. En el resto de las personas es importante estimar el RCV a través de algún método válido, porque existen pacientes con elevación moderada de varios FR que superan en conjunto el umbral de riesgo alto 1.

Se han desarrollado un gran número de sistemas de estimación de riesgo cardiovascular para su uso en la práctica clínica, la mayoría basados en el estudio de Framingham. Una cuestión central a tener en cuenta al utilizar sistemas de estimación de riesgo cardiovascular es la consideración sobre su exactitud para una población determinada. Los sistemas basados en la población de Framingham tienden a sobreestimar el riesgo en poblaciones donde la incidencia basal de enfermedad cardiovascular es baja o intermedia (ver “Paradoja mediterránea), e infraestiman el riesgo en ciertos subgrupos, como los diabéticos tipo 2, los diabéticos tipo 1 con microalbuminuria, los pacientes con hipercolesterolemia familiar, o con historia familiar de enfermedad coronaria prematura, aquellos con hipertrofia ventricular izquierda u algún otro signo de daño de órgano blanco, con enfermedad renal crónica o en individuos de bajo nivel socioeconómico.



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Sobreestimar el riesgo cardiovascular implicaría que individuos que potencialmente se beneficiarán

poco serán expuestos a tratamientos de por vida, con el riesgo y el costo que ello conlleva. La infraestimación del RCV implicaría que no se les ofrezca tratamiento a aquellos individuos que más

se beneficiarán del mismo17. Sobreestimar conduce a sobretratar. Sobretratar aumenta los costos y los riesgos derivados del

tratamiento, y no ofrece beneficios al paciente. Infraestimar conduce a infratratar, perdiendo la posibilidad de ofrecer a los pacientes una alternativa terapéutica eficaz que permitiría “ahorrar” eventos cardiovasculares (discapacidad, muerte, años de vida perdidos, y por qué no, recursos).

Los sistemas de estimación de riesgo cardiovascular: Permiten entender el RCV como un continuo. Evitan la arbitrariedad en las intervenciones terapéuticas. Hacen más eficiente la utilización de recursos limitados en salud, ya que evita exponer

innecesariamente a pacientes a tratamientos prolongados. Maximizan el beneficio de los tratamientos al identificar a aquellos individuos que más se

beneficiarán de ellos. Asegura una distribución equitativa de los recursos en salud. Son herramientas potencialmente útiles en auditoria en salud 17.

Sistemas de estimación del riesgo cardiovascular

Hacia la mitad del siglo 20, las enfermedades cardiovasculares habían alcanzado proporciones epidémicas, y poco se sabía acerca de los factores de riesgo involucrados en su patogénesis. Es por esto que el Instituto Nacional del Corazón de los Estados Unidos (actualmente el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI) puso en marcha en 1.948 el primer estudio sobre factores de riesgo cardiovascular, y uno de los estudios de cohortes más conocido a nivel mundial, el Framingham´s Heart Study, cuyo objetivo era la identificación de los factores que contribuían a las enfermedades cardiovasculares a través del seguimiento a largo plazo de un gran número de individuos. Se reclutaron inicialmente 5.209 varones y mujeres caucásicos, de clase media y de entre 30 y 62 años residentes en Framingham, Massachussets. Desde entonces, estos voluntarios han sido evaluados cada dos años y contribuyeron así al conocimiento actual de los factores de riesgo desencadenantes de las enfermedades cardiovasculares. En el año 1.971 se incorporó una segunda generación de 5.124 voluntarios descendientes de la primera generación y sus cónyuges. Actualmente ya se cuenta con datos del seguimiento de tres generaciones de voluntarios en la cohorte de Framingham. Los más de 50 años de seguimiento permitieron la elaboración de funciones matemáticas que se utilizan actualmente para la predicción del riesgo individual de enfermedad coronaria fatal o no fatal a cinco años.

Evidencia reciente muestra que las ecuaciones de predicción de riesgo de Framingham no son directamente aplicables a ciertos grupos étnicos, incluso dentro de los Estados Unidos, ni a otras aéreas geográficas como la cuenca del Mediterráneo, donde se observa una incidencia mucho menor de enfermedad cardiovascular que la estimada, lo que sugiere que las distintas condiciones socioculturales, ambientales, nutricionales, económicas, psicológicas, etc. pueden contribuir a las diferencias de riesgo cardiovascular entre poblaciones. Estos hechos ponen de manifiesto la importancia de examinar la contribución de los distintos factores de riesgo a nivel regional, en lugar de recurrir a información generada en ambientes geográficos y culturales diferentes18.

En un numero del Journal of the American Medical Association (JAMA) del año 2001 se publicó un estudio llevado a cabo por el NHLBI donde se comparó la exactitud del score de Framingham para predecir el riesgo de enfermedad coronaria con otros sistemas de estimación de riesgo desarrollados para diferentes grupos étnicos, entre los cuales se incluían individuos de raza negra, caucásicos, japoneses, hispanos y nativos americanos. Para los individuos de raza negra y caucásica, las funciones de Framingham tuvieron una performance razonablemente buena para la predicción de eventos coronarios a cinco años. Sin embargo, el score de Framingham sobreestimó sistemáticamente el riesgo de eventos coronarios en japoneses, hispanos y nativos americanos. Luego de recalibrar las funciones matemáticas tomando en cuenta las diferentes



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prevalencias de los factores de riesgo y la incidencia de eventos coronarios en estas poblaciones, el score de Framingham tuvo una exactitud aceptable19.

Desde la publicación de la guía de prevención cardiovascular de las Sociedades Europeas en el año 2003, se recomienda la utilización del SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) para el cálculo de riesgo cardiovascular en la Unión Europea. Este nuevo sistema de estimación del riesgo se basa en datos extraídos de 12 estudios de cohorte europeos que incluyeron 205.178 individuos examinados entre 1970 y 1988.

El sistema SCORE, a diferencia de Framingham, estima el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a 10 años, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma de aorta abdominal, entre otros, y clasifica como de alto riesgo a aquellos individuos con un riesgo de muerte cardiovascular mayor o igual al 5% a los 10 años, mientras que los individuos con un riesgo de sufrir un evento coronario fatal o no fatal a 5 años mayor o igual al 20% son clasificados como de alto riesgo por el score de Framingham 9.

Una ventaja del sistema SCORE es que se han desarrollado tablas para países de bajo alto riesgo, de acuerdo a la incidencia basal de muerte cardiovascular en estos países. Las tablas de bajo riesgo deben ser utilizadas en Francia, Bélgica, España, Grecia, Italia y Luxemburgo, y las de alto riesgo en el resto de los países europeos.

El SCORE tiene en cuenta el sexo, la edad, el colesterol total, la cifra de tensión arterial y la condición de tabaquista para la estimación del riesgo. Para utilizar las tablas del proyecto SCORE se debe en primera instancia buscar, en las columnas correspondientes al sexo y la condición de fumador o no fumador, la celda más próxima a la edad del paciente, su cifra de tensión arterial y su colesterol plasmático. Las celdas están graduadas cromáticamente desde el verde oscuro que representa un riesgo menor al 1% hasta el bordo que representa un riesgo mayor al 15%9.

En el año 2005 se publicó un estudio descriptivo realizado en atención primaria donde se intentó comparar la exactitud del score de Framingham y del proyecto SCORE para clasificar como de alto riesgo a 379 varones de entre 45 y 65 años en Asturias. La prevalencia de alto riesgo según la ecuación de Framingham fue de 24%, y según SCORE de un 17,9%, con una p=0,02, lo que confirma que las tablas de predicción de riesgo de Framingham sobreestiman el riesgo cardiovascular en poblaciones mediterráneas 20.

Si bien no se cuenta con un sistema de estimación del riesgo cardiovascular propio para nuestro país, la OMS publicó en el 2008 una serie de tablas de predicción validadas para ser utilizadas por diferentes regiones del mundo, una de ellas es aplicable a nuestra región (considerada una región de baja mortalidad de adultos). Estas tablas predicen el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, mortal o no (infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular) a 10 años, de acuerdo a la edad, el sexo, las cifras de presión arterial, el consumo de tabaco, el colesterol total en sangre y la presencia o ausencia de diabetes. Existen dos modelos de tablas, uno para ser utilizado en contextos donde es posible medir el colesterol total en sangre y otro que se ha concebido para los contextos en que eso no es posible7.

La forma de utilizar las tablas es la siguiente:

1. En primer lugar, seleccionar la tabla adecuada de acuerdo a la presencia o ausencia de diabetes. 2. Luego, seleccionar el sexo. 3. Elegir la columna de fumador o no fumador. 4. Elegir el recuadro de la edad (en décadas). 5. Finalmente localizar la celda más cercana al cruce entre los niveles de presión arterial y colesterol

total en mmol/litro (para realizar la conversión a mg/dl, multiplicar por 38).

De acuerdo a las tablas de la Guía de Prevención de las Enfermedades Cardiovasculares de la OMS (2008) se definen categorías de riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, mortal o no, a 10 años, que son:

<10%: Los individuos de esta categoría tienen un riesgo bajo de sufrir un evento cardiovascular grave, mortal o no, a 10 años (no significa ausencia de riesgo). En éstos, se sugiere un manejo discreto, centrado en la modificación de hábitos de vida desfavorables. Se debe monitorizar el perfil de riesgo cardiovascular cada 2 a 5 años.

10 a <20%: Los individuos de esta categoría tienen un riesgo moderado de sufrir eventos cardiovasculares a 10 años. Se sugiere modificación de los hábitos de vida desfavorables y monitorización del perfil de riesgo cardiovascular cada 6 a 12 meses. La decisión de instaurar tratamiento farmacológico dependerá de los niveles de algún factor de riesgo en particular, pero en general se recomienda intentar reducirlos a través de medidas no farmacológicas.



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20 a <30%: Los individuos en esta categoría tienen un riesgo alto de sufrir episodios cardiovasculares, mortales o no, a 10 años. Se deberá monitorizar el perfil de riesgo cardiovascular cada 3 a 6 meses. La gran mayoría de éstos individuos requerirá tratamiento farmacológico, además de la modificación de hábitos de vida desfavorables, para la reducción de su RCV.

>30%: Los individuos en esta categoría tienen un riesgo muy alto de sufrir episodios cardiovasculares, mortales o no, a 10 años. Se deberá monitorizar el perfil de RCV cada 3 a 6 meses. Todos requerirán tratamiento farmacológico, además de la modificación de hábitos de vida desfavorables, para la reducción de su RCV.

Como en los otros sistemas de estimación de RCV, hay que tener en cuenta que éste puede ser mayor al

estimado en los siguientes casos: Personas bajo tratamiento antihipertensivo. Menopausia prematura. Personas que se aproximan a la siguiente categoría de edad o a la siguiente categoría de presión

arterial sistólica. Obesidad (en particular obesidad central). Sedentarismo. Antecedentes familiares de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular prematuros en familiar

de primer grado (hombre < 55 años, mujer < 65 años). Concentración elevada de triglicéridos (> 180 mg/dl). Concentración baja de colesterol HDL (< 40 mg/dl en los hombres, < 50 mg/dl en las mujeres). Concentraciones elevadas de proteína C-reactiva, fibrinógeno, homocisteína, apolipoproteína B ó

Lp(a), hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa. Microalbuminuria (aumenta el riesgo a 5 años de los diabéticos en un 5% aproximadamente). Bajo nivel socioeconómico. Sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de enfermedad aterosclerótica (por ejemplo, estenosis

carotidea evidenciada ecográficamente) 7.

Las tablas de estimación de riesgo cardiovascular se desarrollaron para aplicarse a pacientes en prevención primaria. Los pacientes en prevención secundaria o aquellos en prevención primaria pero con hipercolesterolemia familiar, colesterol total >320 mg/dl, colesterol LDL >240 mg/dl, hipertensión sostenida no controlada >160/100 mmHg, diabetes mellitus con nefropatía, insuficiencia renal o mayores de 70 años se consideran de alto riesgo7. Las prioridades de intervenciones en prevención primaria

Las dos utilidades más importantes del riesgo cardiovascular son la de establecer las prioridades de

prevención cardiovascular y la de decidir la intensidad de la intervención con la introducción o no de los terapia farmacológica, fundamentalmente dirigida a la hipercolesterolemia y a la hipertensión arterial. Son varias las circunstancias que condicionan la necesidad de establecer un orden de prioridades dentro de la prevención cardiovascular en atención primaria: la elevada prevalencia de los factores de riesgo, la elevada demanda asistencial que generan en el sistema de salud, los discretos resultados de las intervenciones realizadas por el personal sanitario cuando se valora su efecto sobre el total de la población y en pacientes de bajo riesgo y, por último, los resultados limitados de los estudios para evaluar el control de los factores de riesgo. Además, la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular se centra por definición en personas sanas en las que una intervención con fármacos debe meditarse cuidadosamente y dirigirse hacia las personas con mayor riesgo cardiovascular. La forma más razonable y coste-efectiva de determinar las prioridades de prevención es por medio de la estimación del riesgo cardiovascular, ya que se establece una asignación de los recursos en función de las necesidades, entendiendo como necesidades el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. La finalidad del establecimiento de las prioridades según el riesgo cardiovascular es actuar sobre un grupo de población con un riesgo alto en el que el beneficio absoluto de las intervenciones es mayor 21.

El propósito de la detección temprana y el manejo de los FRCV es reducir la incidencia de nuevos eventos clínicos cardiovasculares, o su recurrencia, y de este modo prevenir la muerte prematura por nfermedad cardiovascular. Para que sea efectiva, una prueba de identificación temprana debe cumplir con algunos requisitos específicos:



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1.- La enfermedad es una causa importante de morbilidad y mortalidad. 2.- La detección precoz puede identificar la enfermedad en una fase temprana presintomática. 3.- La detección precoz y el tratamiento de las personas en una fase temprana de la enfermedad o el de los factores de riesgo de la misma produce mejores resultados que el tratamiento de los pacientes cuando ya están en la fase sintomática. 4.- La prueba de detección precoz es aceptable para los pacientes y los profesionales, segura, cómoda, con una tasa aceptable de falsos positivos y a un coste razonable 22.

Conclusiones

Las enfermedades cardiovasculares se caracterizan por tener una etiología multifactorial, los factores de

riesgo cardiovascular se potencian entre sí y, además, se presentan frecuentemente asociados. Por ello, el abordaje más correcto de la prevención cardiovascular requiere una valoración conjunta de los factores de riesgo.

La prevención cardiovascular realizada en la consulta de Atención Primaria es considerada una estrategia de alto riesgo que debería complementarse con otras actuaciones de ámbito poblacional para reducir los valores medios de los factores de riesgo. Una de las decisiones que debe tomar el médico es la de indicar un tratamiento con fármacos. En prevención primaria esta decisión debe estar suficientemente meditada por el médico, ya que se trata de pacientes asintomáticos, es decir, aparentemente sanos. Las recomendaciones para instaurar el tratamiento farmacológico deben basarse en la comprobación de la eficacia de las medidas higiénico-dietéticas, la eficacia del tratamiento farmacológico, la valoración del riesgo cardiovascular, la elevación del factor de riesgo, la repercusión en los órganos diana y, por último, la reducción esperada del factor de riesgo con el tratamiento farmacológico 21.

El cálculo del riesgo cardiovascular global es una parte crucial en la atención de estos pacientes, aun reconociendo la dificultad de imponer límites a una variable continua como el RCV. No obstante, se definen objetivos específicos en cuanto a niveles deseables de cada FR. Esto debe entenderse como una ayuda a los clínicos a la hora de planificar las estrategias de manejo del riesgo con sus pacientes, enfatizando la primacía del manejo del RCV frente al de los FR por separado. Todo lo anterior refleja el esfuerzo por simplificar un asunto complejo, que debe ser interpretado a la luz del juicio clínico, considerando las guías y condiciones locales1. Bibliografía:

1. J.M. Lobos, M.A. Royo-Bordonada, C. Brotons, L. Álvarez-Sala, P. Armario, A. Maiques, D. Mauricio, S. Sans, F. Villar, Á. Lizcano, A. Gil-Núñez, F. de Álvaro, P. Conthe, E. Luengo, A. del Río, O. Cortés-Rico, A. de Santiago, M.A. Vargas, M. Martínez y V. Lizarbe, del Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC). Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación española del CEIPC 2008. SEMERGEN 2009;35(2):66-85

2. Indicadores Básicos Argentina 2005. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Organización Panamericana de la Salud. Disponible en http://www.deis.gov.ar/publicaciones/archivos/indicadores%202005.pdf [Acceso Marzo 2010].

3. Tasa de mortalidad general por 100.000 habitantes, según principales causas de muerte, por sexo. Total del país, años 2004 a 2007. Datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC). Disponible en http://www.indec.mecon.ar/nuevaweb/cuadros/65/q030202.xls. [Acceso Marzo 2010].

4. Indicadores Básicos Argentina 2009. Ministerio de Salud de la Nación. Organización Panamericana de la Salud. Disponible en http://www.deis.gov.ar/publicaciones/archivos/indicadores_2009.pdf [Acceso Marzo 2010].

5. Estadísticas de Salud de Las Américas – Edición 2006. Organización Panamericana de la Salud. Disponible en http://www.paho.org/spanish/dd/ais/HSA2006.htm [Acceso Marzo 2010].

6. Rudich V, Schargrodsky HE. Impacto de la reducción del Colesterol en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. Rev Argent Cardiol. 1993;61:431-439.

7. Prevención de las enfermedades cardiovasculares: Guia de bolsillo para la estimación y el manejo del riesgo cardiovascular. 2008. Organización Mundial de la Salud – Sociedad Internacional de Hipertensión. Disponible en http://www.who.int/publications/list/PocketGL_spanish.pdf [Acceso Marzo 2010].

8. Cálculo del riesgo cardiovascular. Boletín INFAC Volumen 12, N°2, Febrero 2004. Disponible en http://www.osanet.euskadi.net/r85-20319/es/contenidos/informacion/infac/es_1223/adjuntos/infac_v12n2.pdf [Acceso Marzo 2010]

9. Fourth Joint Task of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Guidelines



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Año 2014 163

on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary. September 2007, Volume 14, Supplement 2.

10. Blanch N, Joekes S. Estadística aplicada a la investigación: Análisis de datos categóricos. Octava edición (2005). Asociación Cooperadora de la Facultad de Ciencias Económicas, U.N.C.

11. Documentos Clínicos de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN). Factores de Riesgo Cardiovascular. Disponible en http://www.semergen.es/semergen/microsites/semergendoc/factores_cardiov/doc_complet.pdf [Acceso Marzo 2010]

12. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potencially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937–52.

13. Law M, Wald N. Why heart disease mortality is low in France: the time lag explanation. BMJ 1999; 318: 1471-1480.

14. Letters. Why mortality from heart disease is low in France. BMJ 2000; 320:249. 15. Kromhout D. On the waves of the Seven Countries Study. Eur Heart J 1999; 20: 796-802. 16. Masia R, Pena A, Marrugat J, Sala J, y col. High prevalence of cardiovascular risk factors in Gerona, Spain, a

province with low myocardial infarction incidence. REGICOR Investigators. J Epidemiol Community Health 1998; 52; 707-715.

17. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Risk estimation and the prevention of cardiovascular disease: a national clinical guideline. Feb 2007. Disponible en http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/93-97/index.html [Acceso Marzo 2010].

18. Ordovasa JM. Colesterol y tabaco: Clasicos que perduran en el tiempo. Rev Esp Cardiol. 2001;54:1143-5. 19. D´Agostino R, Grundy S, Sullivan LM, et al. Validation of the Framingham Coronary Heart Disease Prediction

Scores: Results of a Multiple Ethnic Groups Investigation. JAMA. 2001;286(2):180-187. 20. Alvarez Cosmea A, Diaz Gonzalez L, Lopez Fernandez V, y col. Comparacion de los modelos SCORE y Framingham

en el cálculo de alto riesgo cardiovascular para una muestra de varones de 45 y 65 años en Asturias. Rev Esp Salud Pública 2005; 79: 465-473.

21. Guia de Prevención Cardiovascular en Atención Primaria. Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC). 2003. Disponible en http://www.bago.com/Bolivia/html/doc_pdf/cardio.pdf [Acceso Marzo 2010].

22. Valoración y tratamiento del riesgo cardiovascular: Guía clínica basada en la evidencia. Febrero de 2008. Junta de Castilla y León. Disponible en http://sid.usal.es/idocs/F8/FDO22117/sacyl_riesgocardiovascular.pdf [Acceso Marzo 2010].



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TABLAS DE ESTIMACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA UTILIZAR EN CONTEXTOS DONDE SE PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO TOTAL

Tomado de Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión- Prevención de las enfermedades cardiovasculares- Guía de bolsillo para la estimación y el manejo del riesgo cardiovascular. http://www.who.int/publications/list/cadio_pocket_guidelines/es/



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TABLAS DE ESTIMACION DE RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA UTILIZAR EN CONTEXTOS DONDE NO

SE PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO TOTAL

Tomado de Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión- Prevención de las enfermedades cardiovasculares- Guía de bolsillo para la estimación y el manejo del riesgo cardiovascular. http://www.who.int/publications/list/cadio_pocket_guidelines/es/



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Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las causas más importantes de discapacidad

y muerte prematura en todo el mundo, y explican en gran parte el incremento de los costos en salud. El problema subyacente es la aterosclerosis, que progresa a lo largo de los años, de modo que cuando aparecen los síntomas, generalmente a mediana edad, suele estar en una fase avanzada. Los episodios coronarios y cerebrovasculares agudos se producen de forma repentina y conducen a menudo a la muerte antes de que pueda dispensarse la atención médica requerida1.

El grueso de eventos cardiovasculares se relaciona fuertemente con el estilo de vida y con factores bioquímicos y fisiológicos modificables. La modificación de estos factores de riesgo ha demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, particularmente en personas de alto riesgo 2.

En nuestro país, las enfermedades cardiovasculares suponen alrededor del 30% del total de las causas de mortalidad. En el año 2010, según datos del Ministerio de Salud de la Nación, la tasa bruta de mortalidad cardiovascular fue de 2,39 muertes por 1.000 habitantes3. Si bien no se puede establecer con certeza el número de infartos en Argentina, de acuerdo a una encuesta realizada por el Consejo de Emergencias de la Sociedad Argentina de Cardiología en el año 1987, se estimaron en 2000 a 3000 los infartos anuales en Capital Federal y 20000 a 30000 en todo el país4.

Según la Segunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo del año 2009, conducida por el Ministerio de Salud de la Nación, el 29,1% de la población reportó tener cifras de colesterol elevado 5. De acuerdo a datos del estudio CARMELA, un estudio transversal publicado en 2008 que estudió la prevalencia de distintos factores de riesgo cardiovascular en 7 ciudades latinoamericanas, la prevalencia de hipercolesterolemia (definida como un colesterol total superior a 240 mg/dl) en la ciudad de Buenos Aires fue de 18,7% (IC95% 16,7-20,7), sólo superada por la ciudad de Quito6.

El conocimiento actual sobre la prevención de la enfermedad coronaria y la enfermedad cardiovascular en general deriva de estudios realizados sobre poblaciones europeas o norteamericanas. A pesar de ello, hay datos que sugieren que la importancia relativa de los distintos factores de riesgo para enfermedad coronaria varía entre poblaciones, e incluso si la asociación de un factor de riesgo con la enfermedad coronaria es similar entre poblaciones, la prevalencia de este factor puede variar, resultando en diferentes riesgos atribuibles poblacionales.

El riesgo de eventos cardiovasculares asociado a las dislipemias Un estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1997, que incluyó 1060

pacientes de 35 centros médicos de Capital Federal, Buenos Aires y 9 provincias argentinas intentó cuantificar la asociación entre la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y los niveles de colesterol plasmático. En comparación con las personas con niveles de colesterol menor a 178 mg/dl, los RR para IAM de aquellos con niveles de 179-199 mg/dl, 200-218 mg/dl, 219-246 mg/dl y más de 246 mg/dl fueron respectivamente para los hombres de 1,10, 1,39, 2,18 y 3,01 (p < 0,001) y para las mujeres de 1,30, 2,83, 2,83, 3,75 (p < 0,001) 7.

En el estudio INTERHEART, publicado en el año 2004, que incluyó 12.461 casos de infarto agudo de

miocardio y 14.637 controles de 52 países de todo el mundo se intentó estudiar la contribución relativa de nueve factores de riesgo cardiovascular a la ocurrencia del primer infarto. En este estudio, todos los factores de riesgo estudiados (obesidad abdominal, índice cintura/cadera, tabaquismo, historia de hipertensión arterial, historia de diabetes, índice apoB/apoA1, consumo de alcohol, nivel de ejercicio, patrones dietarios y características psicosociales) se asociaron significativamente a la ocurrencia del primer infarto agudo de miocardio (p<0,0001). El tabaquismo actual y la elevación del índice apoB/apoA1 (quintilo superior versus inferior) fueron los factores de riesgo más fuertemente asociados, seguidos por la historia de diabetes, hipertensión y factores psicosociales. El índice apoB/apoA1 mostró una relación lineal con el riesgo de infarto de miocardio, con un OR de 4,73 (IC99% 3,9-5,7) para la comparación del decilo superior versus el inferior (ver Fig. 1.A) (el estudio utilizó el índice apoB/apoA1 como índice de lípidos anormales en sangre, puesto que no se ve afectado por el estado de ayuno de los individuos). En este mismo estudio, el consumo diario de frutas y verduras y el ejercicio regular se asociaron significativamente a un menor riesgo de infarto de miocardio, con



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un OR ajustado de 0,7 y 0,86 respectivamente. También se pudo evaluar el efecto acumulativo que tienen los diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo de IAM. Juntos, el tabaquismo, la diabetes y la hipertensión se asociaron a un OR para IAM de 13,01 (IC99% 10,7-15,8) y representan un 53% del riesgo atribuible poblacional a nivel mundial. La adición de un índice apoB/apoA1 elevado (quintilo superior versus inferior) eleva el OR para IAM a 42,3 (IC99% 33,2-54). El OR para IAM en aquellos pacientes con los nueve factores de riesgo combinados fue de 129,2 (IC99% 90,24-184,99), lo que representa cerca de un 90% del riesgo atribuible poblacional (ver Fig. 1.B)8.

Figura 1.A. OR para infarto agudo de miocardio de acuerdo al índice apoB/apoA1. Figura 1.B. Riesgo de IAM asociado con la exposición a múltiples factores de riesgo (Smk: tabaquismo, DM:

diabetes mellitus, HTN: hipertensión arterial, apoB/apoA1: índice apoB/apoA1, Obes: obesidad abdominal, PS: factores psicosociales, AllRFs: todos los factores de riesgo). [Tomado de INTERHEART].

Un estudio similar al INTERHEART, el INTERSTROKE, publicado en el año 2010, intentó conocer la

asociación existente entre distintos factores de riesgo cardiovascular y la ocurrencia de un primer accidente cerebrovascular (ACV) en 22 países. La elevación del índice apoB/apoA1 (tercilo superior versus tercilo inferior) se asoció con un OR para ACV isquémico de 2,4 (IC99% 1,86-3,11) 9.

Es indudable que el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol incrementa el riesgo de

enfermedad cardiovascular. No obstante, la contribución de las diferentes partículas lipídicas al aumento del riesgo cardiovascular es diferente, y en muchos casos, es aún tema de controversia. El rol del colesterol LDL en el incremento del riesgo cardiovascular ha sido confirmado en muchos estudios. La ocurrencia a temprana edad de eventos cardiovasculares en individuos con desordenes genéticos en los cuales el colesterol LDL se encuentra marcadamente elevado en ausencia de otros factores de riesgo constituye una fuerte evidencia en ese sentido. Estudios más recientes, como el Framingham Heart Study, el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), y el Lipid Research Clinics Trial (LRC) encontraron una relación directa entre los niveles de colesterol LDL y la incidencia de enfermedad coronaria nueva o recurrente. Aunque la asociación entre los niveles plasmáticos de triglicéridos y la enfermedad cardiovascular no es tan fuerte, evidencia reciente sugiere que las partículas lipoproteicas ricas en triglicéridos (VLDL e IDL) son predictores independientes de enfermedad aterosclerótica. Lo mismo sucede con el colesterol HDL cuyo descenso en sangre ha sido asociado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la elevación de los niveles de triglicéridos, así como el descenso del colesterol HDL están comúnmente asociados a otros factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, la diabetes, ciertas drogas y factores genéticos, lo que pone en tela de juicio la asociación entre estos trastornos lipídicos y el riesgo de enfermedad cardiovascular, particularmente en relación a su independencia10.

Definición y clasificación Por dislipemia se entiende a cualquier alteración en los niveles de lípidos en sangre,

fundamentalmente colesterol y triglicéridos. La cifra de lípidos por encima de la cual se debe considerar a un

A B



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paciente como dislipémico continúa siendo un tema de debate. Las dislipemias pueden clasificarse desde un punto de vista etiológico en11:

Dislipemias primarias

Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo-B100, de etiología conocida 1. Síndrome de hiperquilomicronemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo I 2. Deficiencia de lipasa hepática 3. Disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III 4. Hipercolesterolemia familiar 5. Defecto familiar de Apo-B100 6. Hipercolesterolemia autosómica recesiva 7. Enfermedad por depósito de esteres de colesterol o enfermedad de Wolman 8. Sitosterolemia

Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo-B100, de etiología desconocida

1. Hipertrigliceridemia familiar 2. Hiperlipidemia familiar combinada 3. Hipercolesterolemia poligénica

Desordenes genéticos del metabolismo de las HDL, de etiología conocida 1. Deficiencia y mutaciones de Apo-AI 2. Enfermedad de Tangier 3. Deficiencia de lecitina-colesterol-acil-transferasa 4. Deficiencia de la proteína transportadora de esteres de colesterol

Desordenes primarios del metabolismo de las HDL, de etiología desconocida 1. Hipoalfalipoproteinemia primaria

Dislipemias secundarias

1. Obesidad: Frecuentemente asociada a hiperlipidemia. Suele asociarse a HDL bajos y LDL alto.

2. Diabetes mellitus: Los pacientes con diabetes tipo 2 son habitualmente dislipémicos, aun a pesar de un buen control glucémico. Estos pacientes suelen tener TG y LDL elevados y descenso de las HDL.

3. Enfermedad tiroidea: El hipotiroidismo reduce el clearance hepático de LDL, con la consiguiente elevación de las LDL en plasma. La terapia de reemplazo con hormonas tiroideas usualmente corrige el trastorno lipídico.

4. Enfermedad renal: El síndrome nefrótico se asocia frecuentemente con hiperlipoproteinemia mixta. Los pacientes con enfermedad renal terminal a menudo son hipertrigliceridémicos. Los pacientes receptores de riñones trasplantados suelen ser hiperlipémicos por las drogas inmunosupresoras.

5. Enfermedad hepática: La hepatitis a menudo se asocia a hipertrigliceridemia leve a moderada. La colestasis también se asocia a hipercolesterolemia, a veces severa.

6. Consumo de alcohol: El efecto más común del consumo habitual de alcohol es la elevación de TG. El consumo regular de alcohol está también asociado a un ligero aumento de los niveles de HDL.

7. Estrógenos: La administración de estrógenos resulta en una elevación de los TG y el colesterol HDL. Este patrón es bastante característico, ya que habitualmente los niveles de TG y HDL típicamente se asocian de manera inversa.

8. Síndrome de Cushing 9. Enfermedades por deposito de glucógeno 10. Drogas: Diuréticos tiazídicos, ciclosporina, estrógenos, estrógenos, beta bloqueantes,

furosemida, glucocorticoides, acido retinoico, antirretrovirales, isotretinoína, hormona de crecimiento, etc.



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El objetivo principal en prevención cardiovascular es reducir el riesgo de enfermedad y muerte

cardiovascular en aquellas personas de alto riesgo, y ayudar a aquellas personas de bajo riesgo cardiovascular a permanecer en ese estado. A pesar de que los individuos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular son quienes más se benefician con las intervenciones tendientes a reducirlo, la mayoría de las muertes cardiovasculares a nivel poblacional ocurren en personas con niveles bajos o intermedios de riesgo2. Es por esto que la valoración del riesgo cardiovascular de cada individuo es tan importante a la hora de servir como guía para la intervención sobre los diferentes factores de riesgo.

¿Qué cifra de colesterol debemos lograr? El tema de las cifras objetivo de colesterol es aún motivo de debate. Si bien el ATP-III (publicado en el

año 2001 y actualizado en el 2004) recomendaba cifras menores a 100 mg/dl de colesterol LDL en personas de alto riesgo cardiovascular, no existen ensayos clínicos aleatorizados que hayan probado los beneficios de tratar a los pacientes de acuerdo a cierto objetivo de colesterol LDL. La gran mayoría han ensayado una dosis fija de drogas hipolipemiantes en poblaciones específicas. La recomendación (ampliamente aceptada) de tratar a los pacientes hasta lograr cierto nivel objetivo de colesterol LDL surgió de datos provenientes de estudios epidemiológicos y de análisis post-hoc de ensayos clínicos no diseñados para tal fin.

La estrategia de tratar hasta lograr cierto nivel objetivo de colesterol LDL tuvo muchos aspectos atractivos. Parecía emerger de un profundo entendimiento de los mecanismos patogénicos de la enfermedad aterosclerótica, y era bastante intuitiva. Sin embargo, no todos los ensayos clínicos confirmaron que mejorar el perfil lipídico reducía efectivamente el riesgo cardiovascular de los pacientes. De hecho, la casi totalidad de la evidencia a favor de un beneficio en la reducción del riesgo de los pacientes surge de ensayos realizados con un solo grupo de medicamentos hipolipemiantes, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas, del cual se conoce que posee múltiples efectos biológicos, referidos muchas veces como “efectos pleiotrópicos”. De esta forma, la evidencia indica que es el uso de estatinas, y no el tratamiento para lograr cierto nivel objetivo de colesterol, lo que logra reducir el riesgo cardiovascular. No se puede asumir que el descenso del colesterol LDL por cualquier medio mejorará los resultados en salud en los pacientes 13.

Más aún, los niveles de colesterol LDL contribuyen poco a la predicción de la ocurrencia de eventos cardiovasculares. La mayoría de los pacientes que sufren un evento cardiovascular no tienen una elevación del colesterol (y viceversa, la mayoría de los pacientes con colesterol elevado nunca sufrirán un evento cardiovascular). La figura 2 muestra la distribución de colesterol total en hombres británicos que murieron y no murieron de cardiopatía isquémica. Para un valor de corte de 8 mmol/l (300 mg/dl) se logra un índice de detección del 15%, con una tasa de falsos positivos del 5% 12.

Los ensayos clínicos han demostrado que el beneficio

relativo del tratamiento con estatinas no está relacionado con los niveles de colesterol LDL pretratamiento. En este sentido, se ha demostrado que la utilización de guías que utilizan la estrategia de tratar en función de los valores de colesterol LDL conduce tanto a infratratar a los pacientes al no recomendar el tratamiento adecuado en pacientes de alto riesgo cardiovascular con LDL bajo como a sobretratar a los pacientes de bajo riesgo cardiovascular con LDL alto.

A pesar de la tentación de definir un nivel de colesterol a partir del cual considerar como hipercolesterolémico a un paciente, se recomienda que la toma de decisiones de intervención se realice desde la perspectiva de la evaluación del riesgo cardiovascular, teniendo en cuenta el conjunto de factores de riesgo del paciente. Definir una cifra puede resultar atractivo para reflejar el indudable papel del colesterol como factor de riesgo cardiovascular, pero tiene el inconveniente de desviar la atención sobre lo verdaderamente importante que es evaluar el riesgo cardiovascular en lugar de tomar decisiones a partir de un valor de laboratorio. Por ello, en muchas guías de práctica clínica no se hace referencia a valores explícitos que definan la hipercolesterolemia, ya que la relevancia de las cifras dependerá de las situaciones particulares de los pacientes.

Figura 2. Tomado de BMJ 1999; 319:1562–5



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El nivel objetivo de colesterol LDL es utilizado frecuentemente para promover el uso de nuevos tratamientos hipolipemiantes, a menudo en combinación con una estatina. Estos tratamientos no tienen respaldo en la evidencia en cuanto a su eficacia y seguridad y habitualmente son más costosos que las estatinas. Argumentar que la evidencia sobre descenso del colesterol LDL debiera ser razón suficiente para promover el uso de medicación hipolipemiante ignora ejemplos recientes de los peligros de confiar en variables subrogadas. En los últimos años, muchos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el tratamiento intensivo con antihipertensivos para lograr ciertos valores de presión arterial o con antidiabéticos para lograr ciertos valores objetivo de hemoglobina glicosilada puede causar daño al paciente e incluso aumentar la mortalidad. Durante muchos años, la terapia hormonal de reemplazo fue utilizada en mujeres postmenopáusicas arguyendo múltiples beneficios, entre ellos, mejorar el perfil lipídico, hasta que se demostró que no sólo no lograba reducir el riesgo cardiovascular, sino por el contrario, lo aumentaba 13.

Debe añadirse que la consecución de cifras tan bajas de colesterol LDL muchas veces es difícil y requiere la utilización de dosis altas de estatinas o del agregado de otras drogas hipolipemiantes, lo que se asocia a un mayor riesgo de efectos adversos y abandono del tratamiento 14.

En el año 2013 se publicó la nueva versión del Adult Treatment Panel, el ATP-IV, que supone un cambio de rumbo en las discutidas recomendaciones emanadas del ATP-III. Algunas de las recomendaciones de la nueva guía de la ACC/AHA son 15,16:

1. Alentar la adherencia a un estilo de vida saludable. 2. La terapia con estatinas está recomendada para grupos de pacientes adultos que han

mostrado un beneficio con el tratamiento (salvo pocas excepciones, se desaconseja utilizar otros hipolipemiantes distintos de las estatinas).

3. Las estatinas tienen un aceptable margen de seguridad cuando se utilizan en individuos apropiadamente seleccionados y con un adecuado monitoreo del tratamiento.

4. Alentar la discusión médico-paciente antes de iniciar el tratamiento con estatinas, especialmente en pacientes en prevención primaria.

5. La evidencia es insuficiente para recomendar un tratamiento hasta lograr ciertos niveles de colesterol LDL o no-HDL.

6. Monitorear regularmente la adherencia de los pacientes a un estilo de vida saludable y al tratamiento con estatinas.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO El primer paso en cualquier plan terapéutico de un paciente con hiperlipemia es la modificación del

estilo de vida, que incluye un cambio de los hábitos dietéticos y la práctica de ejercicio físico tratando de alcanzar el peso ideal, así como el abandono de hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol. Esto debe intentarse entre 3 y 6 meses. En los pacientes en prevención secundaria debe iniciarse tratamiento simultáneamente con fármacos y dieta si ya se conocía la hipercolesterolemia o si el colesterol LDL supera inicialmente los 130 mg/dl y nunca esperar más de 3 meses 17.

Dieta

Una revisión sistemática de Cochrane sobre 27 ensayos clínicos evaluó el efecto de la reducción o la modificación de las grasas en la dieta sobre la morbimortalidad cardiovascular. En el análisis de los ensayos con una duración mayor de dos años se observó una reducción significativa en la tasa de eventos cardiovasculares (RR 0,76; IC 95% 0,65 a 0,90) y una tendencia hacia la reducción del riesgo de mortalidad total. El grado de protección de los eventos cardiovasculares pareció ser similar en los grupos de alto y bajo riesgo, pero sólo fue estadísticamente significativo en el primero. Los autores concluyen que los resultados indican una reducción pequeña pero potencialmente importante en el riesgo cardiovascular en ensayos de más de dos años, el asesoramiento debe incluir la reducción permanente de las grasas saturadas y el reemplazo parcial por grasas no saturadas en la dieta 18.

En un metaanálisis de 12 estudios de cohortes sobre 1.574.299 sujetos seguidos entre 3 y 18 años se estudió la asociación entre la adherencia a una dieta de tipo mediterránea, la mortalidad y la incidencia de diferentes enfermedades. Los autores concluyeron que una mayor adherencia a la dieta mediterránea se asoció con una mejoría significativa en el estado de salud, con una reducción de un 9% en la mortalidad total y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares 19.



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En un ensayo clínico donde se comparó el efecto de una dieta de tipo mediterráneo con una dieta convencional en pacientes de alto riesgo cardiovascular, se observó una menor incidencia de todos los eventos cardiovasculares en el grupo de dieta mediterránea (39 vs 76 eventos, p<0,001). También se redujo la incidencia de muerte súbita, y de infarto de miocardio no fatal. Los beneficios fueron mayores en aquellos pacientes con enfermedad coronaria preexistente 20.

La dieta mediterránea se caracteriza por un alto consumo de legumbres, frutas, verduras y frutos secos, aceite de oliva como fuente principal de materia grasa, bajo consumo de carne, consumo moderado de pollo, pescado, leche y productos lácteos, consumo moderado de vino y alto grado de actividad física. Como puede apreciarse, la “dieta mediterránea” debería ser considerada más como un estilo de vida, en la que se incluyen otros hábitos de vida saludables como la actividad física, que como un simple patrón dietético 14.

Actividad física La guía de NICE sobre actividad física recomienda la realización de actividad moderada durante 30

minutos por lo menos 5 días a la semana21. En prevención primaria, la realización de mayor actividad física se asocia a menos mortalidad global

y a una disminución de eventos coronarios. En estos pacientes se consigue mayores incrementos de actividad física cuando se aconseja ejercicio de moderada-alta intensidad, o va acompañado de material escrito o de seguimientos telefónicos. En prevención secundaria, la rehabilitación cardiaca consigue disminuir la mortalidad global y la mortalidad cardiaca14.

Descenso de peso Tanto el sobrepeso como la obesidad se asocian a un incremento del riesgo de enfermedad

coronaria. En el adulto obeso, la pérdida de 10 kg de peso se asocia a una disminución del colesterol total de 9,6 mg/dl y a reducciones de 3,6 mmHg de presión arterial diastólica. El colesterol HDL se incrementa 0,35 mg/dl por cada kilogramo de peso perdido. Estos beneficios son más marcados en población de riesgo cardiovascular alto. La combinación de diferentes intervenciones (dieta, actividad física y técnicas conductuales) para conseguir disminuciones de peso es más eficaz que intervenciones aisladas en adultos obesos14.

Consumo de alcohol Algunos estudios han demostrado una asociación entre consumo vino o de cerveza y disminución del

RCV y de enfermedad cardiovascular. El mayor efecto protector se produce con la ingesta de 25g/día de alcohol en hombres y 10 gr/día en mujeres. Se recomienda aconsejar a la población general y a los pacientes que han tenido una enfermedad cardiovascular que continúen con el consumo de alcohol, si previamente presentaban un patrón de consumo de alcohol bajo o moderado14.

Bibliografía 1. Organización Mundial de la Salud. Prevención de las enfermedades cardiovasculares: Guía de bolsillo

para estimación y el manejo del riesgo cardiovascular. Ginebra 2008. 2. Fourth Joint Task of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease

Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary. September 2007, Volume 14, Supplement 2.

3. Indicadores Básicos Argentina 2010. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Organización Panamericana de la Salud.

4. Rudich V, Schargrodsky HE. Impacto de la reducción del Colesterol en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. Rev Argent Cardiol. 1993; 61:431-439.

5. Segunda encuesta nacional de factores de riesgo para enfermedades no transmisibles. Primera Edición. Ministerio de Salud de la Nación. 2011. Disponible en: http://www.msal.gov.ar/ent/images/stories/vigilancia/pdf/fr_encuesta-nacional-factores-riesgo-2011.pdf

6. Schargrodsky H, Hernández-Hernández R, Marcet Champagne B, Honorio Silva H, Vinueza R, et al. CARMELA: Assessment of Cardiovascular Risk in Seven Latin American Cities. The American Journal of Medicine, Vol 121, No 1, January 2008. Disponible en: http://www.interamericanheart.org/images/CARMELAmainpaperENG.pdf

7. Ciruzzi M, Rudich V, Rozlosnik J, y cols. Colesterol plasmático y riesgo de infarto agudo de miocardio. Rev

Argent Cardiol. 1997; 65: 267-276.



DISLIPEMIAS

Año 2014 172

8. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potencially modifiable risk factors associated with

myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937–52. Disponible en: http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673604170189.pdf?id=aaaZ1oikWAs8C8Y2BVesu

9. O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Lim Chin S, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010: 376; 112–23. Disponible en: http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673610608343.pdf?id=aaaZ1oikWAs8C8Y2BVesu

10. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Final Report. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. September 2002.

11. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16º edition. 2005. Mc Graw Hill Medical Publishing Division.

12. Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor be used as a worthwhile screening test? BMJ 1999; 319:1562–5.

13. Hayward RA and Krumholz HM. Three reasons to abandon low-density lipoprotein targets: an open letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:2-5. Disponible en: http://circoutcomes.ahajournals.org/content/5/1/2.full.pdf+html

14. San Vicente Blanco R, Pérez Irazusta I, Ibarra Amarica J, Berraondo Zabalegui I, Uribe Oyarbide F, Urraca Garcia de Madinabeitia J, Samper Otxotorena R, Aizpurua Imaz I, Almagro Mugica F, Andrés Novales J, Ugarte Libano R. Guía de Práctica Clínica sobre el manejo de los lípidos como factor de riesgo cardiovascular 2008. Osakidetza. Vitoria-Gasteiz. Disponible en http://www.osakidetza.euskadi.net

15. La nueva guía de dislipemias de la ACC/AHA tumba las cifras objetivo de cLDL. En: http://elrincondesisifo.es/2013/11/13/nejm-journal-watch-la-nueva-guia-de-dislipemias-de-la-accaha-tumba-las-cifras-objetivo-de-cldl/

16. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Goff DC, Lloyd-Jones DM, et al. Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Adults: Synopsis of the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline. Ann Intern Med. 2014; 160(5):339-343-343. doi:10.7326/M14-0126.

17. Lago Deibe F. Guías Clínicas Dislipemias. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/dislipemia.asp. [Acceso Marzo 2010]

18. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JPT, Thompson RL, Clements G, Capps N, Davey Smith G, Riemersma RA, Ebrahim S. Reducción o modificación de las grasas en la dieta para la prevención de enfermedades cardiovasculares (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

19. Sofi F, Cesari F, Abate R, et al. Adherence to Mediterranean diet and health status: a meta-analysis. BMJ 2008; 337:a1344.

20. Estruch R, Martinez Gonzalez MA, Corella D, Salas Salvado J, et al. Effects of a Mediterranean-Style Diet on Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2006; 145:1-11.

21. National Institute for Health and Clinical Excellence. Four commonly used methods to increase physical activity: brief interventions in primary care, exercise referral schemes, pedometers and community-based exercise programmes for walking and cycling. NHS 2006 [cited 2008 Mar 4]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/PH002_physical_activity.pdf

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO RESUMENES DE ESTUDIOS 1. Thavendiranathan P, Akshay B, et al. Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares con estatinas: Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados. Arch Intern Med 2006; 166: 2307-2313. Disponible en: http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=411344. [Último acceso: Febrero 2014] Introducción: Mientras que el rol de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la prevención secundaria de la morbimortalidad cardiovascular está bien establecido, su valor en prevención primaria es menos claro. Para



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aclarar el rol que juegan las estatinas en el tratamiento de pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida, se llevo a cabo un metaanálisis de ensayos clínicos controlados. Métodos: Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos controlados publicados entre 1966 y 2005 en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, Cochrane, y del American College of Physicians Journal Club. Se incluyeron ensayos clínicos con un seguimiento superior a 1 año, con un 80% o más de la muestra en prevención primaria y en los que hubiera habido al menos 100 eventos cardiovasculares. Para cada ensayo se extrajeron datos demográficos, de perfil lipídico, de eventos cardiovasculares y eventos adversos. Se calcularon los riesgos relativos resultantes con sus intervalos de confianza al 95% usando un modelo de efectos aleatorios. Resultados: Se incluyeron 7 ensayos clínicos (WOSCOP 1995, AFCAPS/TexCAPS 1998, PROSPER 2002, ALLHAT-LLT 2002, ASCOT-LLA 2003, HPS 2003, CARDS 2004) con un total de 42.848 pacientes, de los cuales el 90% no tenia historia de enfermedad cardiovascular. El seguimiento medio fue de 4,3 años. La terapia con estatinas redujo el riesgo relativo de eventos coronarios mayores, eventos cerebrovasculares mayores y revascularización en 29,2% (IC95% 16,7 - 39,8, p=0,001), 14,4% (IC95% 2,8 – 24,6, p=0,02), y 33,8% (IC95% 16,9 – 45,5, p=0,001) respectivamente, pero la reducción en el RR de mortalidad por enfermedad coronaria (22,6%) o mortalidad total (8%) fueron no significativas. No se observaron incrementos en los casos de cáncer, o elevación de enzimas hepáticas o musculares. Conclusión: En pacientes sin enfermedad cardiovascular, las estatinas reducen la incidencia de eventos coronarios y cerebrovasculares mayores y la necesidad de revascularización, pero no la mortalidad por enfermedad coronaria ni la mortalidad total.

2. Eficacia y seguridad del tratamiento hipolipemiante: un metaanálisis prospectivo de datos de 90.056 participantes de 14 ensayos clínicos con estatinas. The Lancet 2005; 366: 1267–78. Disponible en: http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673605673941.pdf?id=caal1tLrRQY8FdWPNQTqu. [Último acceso: Febrero 2014] Antecedentes: Resultados de ensayos clínicos previos han mostrado que las intervenciones para bajar las concentraciones de colesterol LDL pueden reducir significativamente la incidencia de enfermedad coronaria y otros eventos vasculares mayores en un amplio rango de individuos. Sin embargo, cada ensayo por separado tuvo un poder limitado para evaluar ciertas variables de resultado en particular o los resultados en ciertos grupos de individuos. Métodos: Se llevó a cabo un metaanálisis de datos de 14 ensayos clínicos con estatinas (n=90.056) (en prevención primaria y secundaria). Se obtuvieron estimadores ponderados de las diferentes variables de resultado por cada mmol/l de reducción en las concentraciones de colesterol LDL.

RESULTADO RRR (%) RAR (%) NNT (IC95%)Episodios coronarios mayores 29,2 1,66 60 (45-106)Accidente cerebrovascular 14,4 0,37 268 (169-1482)Infarto de miocardio no fatal 31,7 1,65 61 (50-74)Revascularización 33,8 1,08 93 (76-133)Mortalidad coronaria 22,6*Mortalidad total 8**Sin significación estadística



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Resultados: Durante una media de seguimiento de 5 años, hubo 8186 muertes, 14348 individuos tuvieron un evento vascular mayor, y 5.103 desarrollaron cáncer. Las diferencias medias de colesterol LDL a 1 año fueron de 0,35 a 1,77 mmol/l (media 1,09). Hubo una reducción proporcional del 12% en la muerte por todas las causas por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL (RR 0,88 IC95% 0,84-0,91; p=0,0001). Esto refleja una reducción del 19% en la mortalidad coronaria (RR 0,81 IC95% 0,76-0,85; p=0,0001) y disminuciones no significativas en la mortalidad vascular no coronaria y en la mortalidad no vascular. Hubo disminuciones en las tasas de infarto de miocardio o muerte coronaria (RR 0,77 IC95% 0,74-0,8; p=0,0001), en la necesidad de revascularización coronaria (RR 0,76 IC95% 0,73-0,8; p=0,0001), en el ictus fatal o no fatal (RR 0,83 IC95% 0,78-0,88; p=0,0001) y una reducción del 21% en la combinación de cualquier evento vascular mayor (RR 0,79 IC95% 0,77-0,81; p=0,0001). La reducción proporcional en los eventos vasculares mayores difirió significativamente de acuerdo a la reducción absoluta lograda en las cifras de colesterol LDL. Estos beneficios fueron significativos ya dentro del primer año, pero fueron mayores en los años subsiguientes. Considerando todos los años, la reducción de cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL se traduce en 48 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en prevención secundaria, comparado con 25 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en prevención primaria. No hubo evidencia de que las estatinas incrementen la incidencia de cáncer. Interpretación: La terapia con estatinas puede reducir de manera segura la incidencia a 5 años de eventos coronarios mayores, revascularización coronaria e ictus en cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL independientemente del perfil lipídico inicial u otras características de los pacientes. El beneficio absoluto depende fundamentalmente del riesgo absoluto individual para tales eventos y de la reducción absoluta de colesterol LDL lograda. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de considerar la terapia prolongada con estatinas en los pacientes en alto riesgo de cualquier tipo de evento cardiovascular mayor. 3. MRC/BHF Heart Protection Study (HPS): Descenso del colesterol con simvastatina en 20.536 individuos de alto riesgo: Un ensayo clínico controlado con placebo . For the Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet 2002; 360: 7–22. Disponible en: http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673602093273.pdf?id=baaB07klLbBDCh-Er1Tqu [Último acceso: Febrero 2014] Antecedentes: A través de todo el rango de colesterol LDL en poblaciones occidentales, el descenso de su concentración plasmática está asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. En estas poblaciones por lo tanto, la reducción del colesterol LDL puede reducir el desarrollo de enfermedad cardiovascular, independientemente del nivel de colesterol basal. Métodos: 20.536 adultos del Reino Unido de entre 40 y 80 años, con enfermedad coronaria, otra enfermedad arterial oclusiva o diabetes fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatina por día o placebo durante un periodo de seguimiento de 5 años. El análisis se realizo por intención de tratar. Las variables de valoración primarias fueron la mortalidad y los eventos vasculares fatales y no fatales. Además se evaluaron el cáncer y otras causas mayores de morbilidad.

Figura 3. Beneficio absoluto a 5 años sobre distintos resultados cardiovasculares por mmol/L de descenso de colesterol LDL en participantes con y sin infarto o enfermedad coronaria previos.



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Resultados: La mortalidad por todas las causas se redujo significativamente (1.328 [12,9%] muertes entre 10.269 individuos aleatorizados a simvastatina versus 1.507 [14,7%] entre 10.267 aleatorizados a placebo, p=0,0003), debido a una reducción proporcional altamente significativa de un 18% en la incidencia de mortalidad coronaria (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%], p=0,00005), una tendencia hacia la reducción en otras muertes vasculares (194 [1,9%] vs. 230 [2,2%], p=0,07) y una reducción no significativa en las muertes de causa no vascular. Hubo reducciones significativas de cerca de un 25% en las tasas del primer evento para el infarto de miocardio no fatal o la muerte coronaria (898 [8,7%] vs. 1.212 [11,8%], p<0,00001), para el ictus fatal o no fatal (444 [4,3%] vs. 585 [5,7%], p<0,00001) y para la revascularización coronaria o no coronaria (939 [9,1%] vs. 1.205 [11,7%], p<0,00001). Para la ocurrencia del primer evento vascular mayor, hubo una reducción significativa del 24% (IC95% 19-28) en la incidencia de tales eventos (2.033 [19,8%] vs. 2.585 [25,2%], p<0,00001). Durante el primer año, la reducción en la tasa de eventos vasculares mayores no fue significativa, pero si lo fue los años subsiguientes. La reducción proporcional en la tasa de eventos fue similar y significativa en cada subcategoría de participantes estudiada: aquellos sin enfermedad coronaria diagnosticada pero que tuvieran enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o diabetes, en hombres y mujeres, en individuos menores de 70 años al ingreso al estudio y, lo más notable, también en aquellos con colesterol LDL menor a 116 mg/dl o colesterol total menor a 193 mg/dl. Los beneficios de simvastatina fueron adicionales a los de otros tratamientos “cardioprotectores”. El exceso anual de riesgo de miopatía con este régimen fue de 0,01%. No hubieron eventos adversos significativos sobre la incidencia de cáncer u hospitalización por causas no vasculares. Interpretación: La adición de simvastatina a los tratamientos existentes produce beneficios adicionales en un amplio rango de pacientes de alto riesgo, independientemente de su nivel inicial de colesterol. La adición de 40 mg de simvastatina al día a la terapia habitual reduce el riesgo de infarto de miocardio, ictus y revascularización en aproximadamente un 25%. Por tanto, entre individuos de alto riesgo, el uso de simvastatina por un periodo de 5 años podría prevenir entre 70 y 100 de estos eventos vasculares mayores por cada 1000 individuos tratados. La magnitud de este beneficio depende fundamentalmente del riesgo cardiovascular absoluto de estos individuos, más que de sus concentraciones de colesterol plasmático. 4. Heikki Frick M, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, et al. Helsinki Heart Study (HHS): Ensayo de prevención primaria con gemfibrozil en hombres de mediana edad con dislipemia. N Engl J Med 1987; 317:1237-1245. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM198711123172001 [Último acceso: Febrero 2014] En un ensayo clínico aleatorizado con un seguimiento de 5 años estudiamos la eficacia de elevar simultáneamente los niveles plasmáticos de colesterol HDL y reducir los de colesterol no-HDL con gemfibrozil para reducir el riesgo de enfermedad coronaria sintomática en 4081 hombres asintomáticos de mediana edad (40 a 55 años) con dislipemia primaria (colesterol no-HDL ≥200 mg/dl en dos mediciones consecutivas pretratamiento). Un grupo (2051 hombres) recibió 600 mg de gemfibrozil dos veces al día, y el otro (2030 hombres) recibió placebo. El gemfibrozil produjo un marcado incremento en el colesterol HDL y reducciones persistentes en los niveles séricos de colesterol total, LDL, no-HDL y triglicéridos. Hubo cambios mínimos en los niveles de lípidos séricos en el grupo de placebo. La tasa acumulada de eventos cardíacos a los 5 años fue de 27,3 por 1000 en el grupo de gemfibrozil y de 41,4 por 1000 en el grupo del placebo, lo que representa una reducción del 34% en la incidencia de enfermedad coronaria (IC95% 8,2-52,6; p<0,02). La reducción en la incidencia [de enfermedad coronaria] en el grupo de gemfibrozil se hizo evidente en el segundo año y continuó a lo largo del estudio. No hubo diferencias entre los grupos en la tasa de mortalidad total, ni en la incidencia de cáncer. Los resultados concuerdan con dos ensayos previos con diferentes agentes farmacológicos, e indican que la modificación de los niveles de lipoproteínas con gemfibrozil reduce la incidencia de enfermedad coronaria en hombres con dislipemia. 5. Bloomfield Rubins H, Robins S, Collins D, et al. Gemfibrozil para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria en hombres con niveles bajos de colesterol HDL.. For the Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) Group. N Engl J Med 1999; 341:410-8. Disponible en: http://www.sjhg.org/wp-content/uploads/2012/10/GEMFIBROZILONSECPREVENTION.pdf [Último acceso: Febrero 2014]



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Antecedentes: Aunque esta generalmente aceptado que el descenso de los niveles de colesterol LDL elevados en pacientes con enfermedad coronaria es beneficioso, existen pocos datos para guiar las decisiones acerca de la terapia en pacientes cuya alteración lipídica primaria son los niveles bajos del HDL. Métodos: Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego comparando gemfibrozil (1.200 mg/día) con placebo en 2.531 hombres con enfermedad coronaria, un nivel de colesterol HDL igual o menor a 40 mg/dl y de colesterol LDL de 140 mg/dl o menos. La variable principal de resultado fue la ocurrencia de infarto de miocardio no fatal o muerte de causa coronaria. Resultados: El seguimiento medio fue de 5,1 años. Al primer año, la media de colesterol HDL fue un 6% más alto, la media de triglicéridos un 31% más bajo, y el colesterol total un 4% más bajo en el grupo de gemfibrozil que en el grupo placebo. Los niveles de colesterol LDL no difirieron significativamente entre los grupos. Ocurrió un evento primario en 275 de los 1.267 pacientes asignados a placebo (21,7%) y en 219 de los 1.264 pacientes asignados a gemfibrozil (17,3%). La reducción global en el riesgo de un evento fue de 4,4%, y la RRR del 22% (IC95% 7-35, p=0,006). Se observo una reducción del 24% en la variable combinada de muerte de origen coronario, infarto de miocardio no fatal e ictus (p<0,001). No hubo diferencias significativas en las tasas de revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, muerte por cualquier causa o cáncer. Conclusiones: La terapia con gemfibrozil resulta en una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria y HDL bajo. Estos hallazgos sugieren que la tasa de eventos coronarios se puede reducir elevando los niveles de colesterol HDL y reduciendo los de triglicéridos, sin modificar los niveles de colesterol LDL. 6. Corvol, JC, Bouzamondo, A, Sirol, M, Hulot JS, et al. Efectos de la terapia hipolipemiante sobre la prevención del ictus: Un metaanálisis de ensayos clinicos controlados. Arch Intern Med. 2003; 163:669-676. Disponible en: http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=215304 [Último acceso: Febrero 2014] Antecedentes: Estudios previos sugieren que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), pero no otras terapéuticas hipolipemiantes, pueden reducir la incidencia de ictus en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. Objetivo: Investigar la amplitud y las fuentes de heterogeneidad de los efectos de la terapia hipolipemiante sobre la prevención del ictus. Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura publicada desde 1966 hasta 2001, y luego se llevo a cabo un metaanálisis incluyendo ensayos clínicos randomizados en prevención primaria y secundaria de enfermedad coronaria con estatinas, otras drogas que no fueran estatinas u otras intervenciones no medicamentosas, y que hubieran reportado datos sobre la incidencia de ictus. Resultados: El metaanálisis (38 ensayos clínicos, 83.161 pacientes, seguimiento medio 4,7 años) mostró una RRR del 17% sobre el riesgo de ictus con la terapia hipolipemiante (p<0,001), sin heterogeneidad significativa entre ensayos ni entre subgrupos, considerando el tipo de prevención (primaria o secundaria) o el tipo de terapia hipolipemiante. Los efectos más sustanciales fueron obtenidos con estatinas (RRR 26%). El análisis de regresión mostró una correlación significativa entre la RRR de ictus y los niveles de colesterol total (al inicio, al final, y la diferencia entre ambos). Conclusión: La terapia hipolipemiante reduce la incidencia de ictus en pacientes coronarios, especialmente cuando el colesterol total se reduce a menos de 232 mg/dl, lo que podría explicar los mejores resultados obtenidos con estatinas. 7. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Eventos adversos relacionados a las estatinas: un metaanálisis . Clin Ther 2006; 28: 26-35. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16490577 [Último acceso: Febrero 2014] Antecedentes: La frecuencia absoluta de eventos adversos entre estatinas y placebo son bajas en los ensayos clínicos, haciendo dificultosa la interpretación y aplicación de los datos.



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Objetivos: La intención de este metaanálisis fue sintetizar los datos de eventos adversos observados en ensayos clínicos prospectivos para facilitar su interpretación clínica. Métodos: Se revisaron las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y la Colaboración Cochrane para la búsqueda de ensayos clínicos que utilizaran alguna estatina como monoterapia en prevención primaria y secundaria cardiovascular. Resultados: Se analizaron dieciocho ensayos clínicos que incluyeron 71.108 personas (36.062 que recibían estatinas y 35.046 que recibían placebo). La terapia con estatinas incrementó el riesgo de cualquier evento adverso en un 39% (OR 1,39, IC95% 1,09-1,8; p=0,008; NND=197) comparado con placebo. Por otro lado, las estatinas se asociaron con una reducción del 26% del riesgo relativo de cualquier evento cardiovascular (OR 0,74, IC95% 0,69-0,8; p<0,001; NNT=27). Tratar a 1000 pacientes con una estatina prevendría 37 eventos cardiovasculares con un “costo” de 5 eventos adversos. Los eventos adversos serios (elevaciones de la CPK mayores a 10 veces el límite superior de la normalidad) son infrecuentes (NND=3400) y la rabdomiólisis, aunque grave, es rara (NND=7428). Atorvastatina se asoció al mayor riesgo de eventos adversos, y fluvastatina al riesgo más bajo. Simvastatina, lovastatina y pravastatina tuvieron OR similares para eventos adversos. Los eventos adversos no urgentes, como mialgias o la elevación de las transaminasas fueron responsables de cerca de dos tercios de los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos. Conclusiones: La terapia con estatinas se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos comparado con placebo, pero con beneficio clínico sustancial. 8. Kang-Ling Wang, Chia-Jen Liu, Tze-Fan Chao, Chi-Ming Huang, Cheng-Hsueh Wu et al. Estatinas, riesgo de diabetes e implicancias sobre los resultados en la población general. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(14):1231-1238. doi:10.1016/j.jacc.2012.05.019. Disponible en: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1309632 [Último acceso: Febrero 2014] Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la exposición a estatinas y la incidencia de diabetes, y los resultados posteriores en la población general. Antecedentes: Los eventos cardiovasculares como consecuencia de la aterosclerosis y la diabetes se reducen gracias a las estatinas. Sin embargo, las estatinas se asocian con un riesgo excesivo de diabetes de acuerdo a análisis de ensayos clínicos. Desde la perspectiva de la práctica cotidiana no está claro si el uso de estatinas aumenta el riesgo; el pronóstico de la diabetes después de la exposición requiere una mayor claridad. Métodos: Se identificaron, a partir de una base del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, los beneficiarios ≥ 45 años (hombres) y ≥ 55 años (mujeres) de edad antes de 2004 tratados de forma continua con estatinas por más de 30 días durante los años 2000 a 2003, y se identificaron los no usuarios antes de 2004. Entre los individuos no diabéticos al ingreso a la cohorte, los controles fueron emparejados a los usuarios de estatinas en una proporción de 4:1 por edad, sexo, comorbilidad aterosclerótica, y año de ingreso. Los resultados evaluados fueron la diabetes, eventos adversos cardiovasculares mayores (EACM, la combinación de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico) y muertes en el hospital. Resultados: Durante una mediana de 7,2 años, las tasas anuales de diabetes fueron significativamente mayores en los usuarios de estatinas (2,4% vs 2,1%, p <0,001), mientras que de EACM (hazard ratio [HR] 0,82; IC95% 0,68-0,98 para el infarto de miocardio; HR: 0,94; IC95% 0,86-1,03 para el accidente cerebrovascular isquémico, HR 0,91; IC95% 0,84-0,99 para EACM) y mortalidad hospitalaria (HR 0,61; IC95% 0,55-0,67) fueron menores. El análisis del riesgo-beneficio sugiere que el tratamiento con estatinas fue favorable en pacientes de alto riesgo (HR 0,89; IC95% 0,83-0,95) y en prevención secundaria (HR 0,89; IC95% 0,83-0,96). Entre los pacientes diabéticos, el uso previo de estatinas se asoció con menos EACM (HR 0,75; IC95% 0,59-0,97). Las muertes hospitalarias fueron similares en la diabetes relacionada con estatinas entre los sujetos de alto riesgo (HR 1,11; IC95% 0,83-1,49) y en prevención secundaria (HR 1,08; IC95% 0,79-1,47) en comparación con los sujetos control no diabéticos. Conclusiones: El riesgo de diabetes se incrementó después de las estatinas, pero los resultados fueron favorables. 9. Anónimo. Ezetimibe: efectos adversos musculares y hepáticos. Butlletí Groc 2005; 18:8. Disponible en: http://.icf.uab.es/informacion/boletines/bg [Último acceso: Febrero 2014]



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Ezetimibe es un nuevo fármaco hipolipemiante con un mecanismo de acción diferente al de los demás hipocolesterolemiantes. El pasado mes de febrero la Agencia canadiense alertó sobre el riesgo de mialgia, rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis, y trombocitopenia en pacientes tratados con ezetimibe, por lo que decidió incluir esta información en la ficha técnica. En marzo la agencia francesa informó que se habían notificado algunos casos de rabdomiólisis. Hace un año la FDA norteamericana incluyó el riesgo de litiasis biliar y de colecistitis en la ficha técnica, así como reacciones de hipersensibilidad como angioedema y erupción cutánea. Ezetimibe inhibe la absorción intestinal del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal, procedentes de la dieta y de la bilis, y el fabricante afirma que no inhibe la absorción de los triglicéridos ni la de las vitaminas liposolubles. Ezetimibe está autorizado para la hipercolesterolemia primaria (en combinación con una estatina o en monoterapia), en la hipercolesterolemia familiar homocigótica (en combinación con una estatina), y en la hipercolesterolemia familiar. Dado que su experiencia de uso es muy limitada, la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados presentaron mialgias, una tasa que no ha sido diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola. Sin embargo se han publicado algunos casos de miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían una estatina, y en los que ésta era bien tolerada. En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de elevación de las CPK de más de 10 veces los valores normales fue de 0,2% con ezetimibe, en comparación con 0,1% con placebo. Desde su comercialización en Alemania se han notificado cinco casos de mialgias, cuatro de elevación de las CPK, y seis de mialgia con elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina, pero no habían presentado alteraciones con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de los pacientes tratados con ezetimibe mas una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de como mínimo tres veces el valor normal, en comparación con 0,4% de placebo más una estatina. En Alemania se han notificado cinco casos de hepatitis y diez de aumento de transaminasas. Hasta ahora no se ha demostrado que sea eficaz en la prevención de acontecimientos cardiovasculares, ni hay ensayos clínicos comparativos con resinas o fibratos. En pacientes con hipercolesterolemia, la adición de ezetimibe al tratamiento con una estatina reduce más el colesterol LDL que la estatina sola, aunque su efecto en monoterapia es inferior al de la estatina. Además, la adición de ezetimibe a la estatina no se ha mostrado más segura, y es más cara que aumentar la dosis de estatina. Con los datos disponibles ezetimibe se debería considerar sólo en pacientes con sitosterolemia familiar y en la hipercolestorelemia homocigótica familiar, cuando hay que añadir un segundo hipolipemiante a una estatina y no son adecuadas otras opciones como las resinas. 10. Ezetimibe: Un hipocolesterolemiante sin evidencia clínica demostrada . Anónimo. Prescrire 2004; 24:405. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org [Último acceso: Febrero 2014] El ezetimibe es un hipocolesterolemiante que inhibe la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. En dos ensayos controlados con placebo en pacientes con hipercolesterolemia, el ezetimibe reduce las concentraciones de colesterol total (en un 13%) y de LDL (en un 18%), pero no se conoce la traducción clínica de estos efectos en términos de morbimortalidad cardiovascular. Los ensayos con la combinación de ezetimibe con una estatina muestran un efecto aditivo sobre las LDL, aunque el efecto de ezetimibe solo no ha sido superior al de la estatina sola. Se han descrito casos de trastornos hepáticos y musculares, pero faltan datos sobre su toxicidad a largo plazo. En conclusión, en ausencia de evaluación del ezetimibe sobre variables clínicas, en ausencia de ensayos comparativos con otros hipolipemiantes con eficacia clínica demostrada, a falta de datos sobre sus efectos adversos a largo plazo, se debería proseguir su evaluación antes de recomendarse su uso.


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RESUMEN ENSAYOS CLINICOS EN PREVENCIÓN PRIMARIA ESTUDIO HHS WOSCOP AFCAPS ALLHAT PROSPER AÑO 1987 1995 1998 2002 2002

ORIGEN Finlandia Escocia Estados Unidos Estados Unidos Escocia, Irlanda, Holanda

Dinamarca, Islandia, Finlandia, Noruega,

RANGO DE EDAD (EDAD MEDIA) 40-55 45-64 H 45-73 M 55-73 > 55 70-82 (75,3)

FARMACO Gemfibrozil Pravastatina Lovastatina Pravastatina Pravastatina DOSIS DIARIA (MG) 1200 40 20-40 40 40 COMPARADOR Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo DURACIÓN (AÑOS) 5 4,9 5,2 4,8 3,2 TAMAÑO 4081 6595 6605 10355 5804

CARACTERISTICAS BASALES

HISTORIA ECV (%) 0 8 0 15 44 MUJERES (%) 0 0 15 49 51,7 >65 AÑOS (%) 0 0 21,5 55 100 HTA (%) 14 15 22 >90 62 DBT (%) 2,6 1 6 35 11 TBQ ACTUAL (%) 36 44 13 23 27 TAS/TAD (mmHg) 136/84 138/78 145/84 154/83 CT (mg/dl) 270 272±23 221±21 224±25 216 LDL (mg/dl) 189 192±17 150±17 148±20 144

% DESCENSO CT (inicial-final) 10 20 18 17 % DESCENSO LDL (inicial-final) 11 26 25 28 27

VARIABLE PRIMARIA

IM fatal y no fatal y muerte coronaria

IMNF y muerte coronaria

IM fatal y no fatal, angina inestable y muerte súbita

Mortalidad por cualquier causa

Muerte coronaria, IMNF, ictus fatal

y no fatal

IMNF y enfermedad coronaria fatal

RR 0,66 (0,48-0,92) 0,7 (0,58-0,54) 0,63 (0,5-0,79) 0,99 (0,89-1,11) 0,85 (0,74-0,97) 0,64 (0,5-0,83) RAR (%) 1,39 2,4 2 2,1 NNT 71 45 50 48

MORTALIDAD TOTAL

RR 1,02 (0,67-1,54) 0,78 (0,6-1) 0,96 (0,71-1,31) 0,99 (0,89-1,11) 0,97 (0,83-1,14) 0,87 (0,71–1,06) RAR NNT

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

RR 0,95 (0,53-1,69) 0,68 (0,49-0,98) 0,68( 0,37-1,59) 0,99 (0,84-1,16) 0,85 (0,67-1,07) 0,90 (0,66–1,23) RAR 0,7 NNT 143

MORTALIDAD CORONARIA

RR 0,73 (0,37-1,46) 0,73 (0,48-1,1) 0,73 (0,34-1,59) 0,99 (0,8-1,24) 0,76 (0,58-0,99) RAR 0,9 NNT 111

EPISODIOS CORONARIOS

MAYORES

RR 0,66 (0,48-0,92) 0,7 (0,58-0,54) 0,63 (0,5-0,79) 0,91 (0,79-1,04) 0,86 (0,72–1,03) 0,71 (0,59–0,86) RAR 1,39 2,4 2 NNT 71 45 50

TUS FATAL Y NO FATAL

RR 1,48 (0,42-5,25) 0,9 (0,61-1,34) 0,91 (0,75-1,09) 1,03 (0,81-1,31) 0,73 (0,56–0,96) RAR NNT

Tomado y modificado de Boletín de información Farmacoterapéutica de Navarra “Estatinas en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. ¿Uso basado en la evidencia o evidencia tergiversada?- Enero 2007. Volumen 15, Nº 1.


Tomado y modificado de Boletín de información de Fármacoterapéutica de Navarra. “Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas. ¿Hasta dónde?. Mayo 2008. Volumen 16, Nº 2.

RESUMEN ENSAYOS CLÍNICOS EN PREVENCIÓN SECUNDARIA

ESTUDIO 4S CARE LIPID HPS TNT IDEAL

AÑO 1994 1996 1998 2002 2005 2005

ORIGEN Países escandinavos

Canadá y Estados Unidos

Australia y Nueva Zelanda Reino unido

Europa, América del Norte, Sudáfrica y Australia

Países escandinavos

RANGO DE EDAD (EDAD MEDIA) 35-70 (59) 21-75 (59) 31-75 (62) 40-80 35-75 (61) <80 (61)

FARMACO Simvastatina Pravastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Atorvastatina

DOSIS DIARIA (MG) 20-40 40 40 40 80 80

COMPARADOR Placebo Placebo Placebo Placebo Atorvastatina 10 Simvastatina 20

DURACIÓN (AÑOS) 5,4 5 6,1 5 4,9 4,8

TAMAÑO 4444 4159 9014 20536 10001 8888

CARACTERISTICAS BASALES

MUJERES (%) 18 14 17 25 20 19

>65 AÑOS (%) 51 (>60) 39 28 (>70)

HTA (%) 25 43 42 54 21,2

DBT (%) 4 15 9 29 15 12,1

TBQ ACTUAL (%) 27 21 10 13,4 21,2

TAS/TAD (mmHg)

138/83 129/79 131/78 137/80

CT (mg/dl) 261 209±17 218 227 175±24 196

LDL (mg/dl) 188,3 139±15 150 131 98±18 121,5

CARDIOP ISQ (%) 100 100 100 65 100 100

ACV (%) 4 15,9 5,2 8,5

% DESCENSO CT (inicial-final) 25 20 17 22

% DESCENSO LDL (inicial-final) 35 28 35 34

VARIABLE PRIMARIA

Mortalidad global IMNF y evento coronario mortal

Muerte por enfermedad

coronaria

Eventos CV mayores

Eventos CV mayores

Muerte coronaria, IMNF, angina y

revascularización

RR 0,7 (0,59-0,85) 0,77 (0,65-0,91) 0,77 (0,66-0,89) 0,76 (0,72-0,81) 0,78 (0,69-0,89) 0,89 (0,78-1,01)

RAR (%) 3,5 3 1,9 5,4 2,2

NNT 29 33 52 18 45


Tomado y modificado de Boletín de información de Fármacoterapéutica de Navarra. “Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas. ¿Hasta dónde?. Mayo 2008. Volumen 16, Nº 2.

MORTALIDAD TOTAL

RR 0,7 (0,59-0,85) 0,78 (0,7-0,88) 0,87 (0,81-0,94) 1,01 (0,85-1,19) 0,98 (0,85-1,13)

RAR 3,5 3,1 1,8

NNT 29 32 55

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR

RR 0,78 (0,69-0,87) 0,83 (0,75-0,91)

1,03 (0,85-1,24)

RAR 2,3 1,5

NNT 43 67

MORTALIDAD CORONARIA

RR 0,58 (0,46-0,73) 0,81 (0,62-1,05) 0,77 (0,66-0,89) 0,9 (0,85-0,96) 0,8 (0,61-1,03) 0,99 (0,8-1,22)

RAR 3,5 1,9 1,2

NNT 29 52 83

EPISODIOS CORONARIOS

MAYORES

RR 0,69 (0,62-0,77) 0,72 (0,63-0,83) 0,73 (0,67-0,79) 0,8 (0,69-0,92) 0,84 (0,76-0,91)

RAR 6,7 2,9 3,1 1,6 3,6

NNT 15 34 32 62 27

ICTUS FATAL Y NO FATAL

RR 0,64 (0,47-0,88) 0,69 (0,48-0,97) 0,83 (0,68-1,01) 0,75 (0,66-0,85) 0,77 (0,64-0,93) 0,87 (0,7-1,08)

RAR 1,6 1,2 1,4 1,1

NNT 62 83 71 91



DISLIPEMIAS

Año 2014 182

MATERIAL DE LECTURA OBLIGATORIA

Síntesis de colesterol El colesterol proviene de 2 fuentes: Una tercera parte de la dieta y el resto es sintetizado en las células,

fundamentalmente en hígado y una pequeña cantidad en intestino. La síntesis de colesterol comienza con la acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus átomos de carbono, y luego de una cascada de reacciones se produce la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), que por acción de la enzima HMG-CoA reductasa produce mevalonato, un precursor del colesterol.

Metabolismo de las lipoproteínas Los lípidos insolubles en medio acuoso, colesterol y triglicéridos, son transportados en sangre merced a

su interacción con proteínas específicas denominadas apoproteínas, formando macromoléculas esféricas compuestas por un núcleo lipídico de triglicéridos y ésteres de colesterol, y una capa superficial, donde se encuentran los fosfolípidos, el colesterol libre y las apoproteínas. Las apoproteínas aportan estabilidad estructural, y además ejercen funciones de ligandos en la interacción con receptores de lipoproteínas o como cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo lipoproteico.

Existen cuatro clases principales de lipoproteínas plasmáticas que varían en densidad de acuerdo con la concentración alcanzada por sus diferentes componentes lipídicos y proteicos: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las de intermedia densidad (IDL) y las de alta densidad (HDL).

El colesterol LDL representa el 60 – 70% del colesterol sérico y es la lipoproteína con mayor poder aterogénico. Este hecho la convierte en el objetivo primario de la terapia hipolipemiante. El colesterol HDL representa el 20 – 30% del colesterol total sérico, y existe evidencia de un efecto protector de estas partículas frente a la aterosclerosis. Las VLDL son lipoproteínas ricas en triglicéridos, pero contienen entre un 10 y un 15% del colesterol sérico. Algunas de estas partículas, principalmente los remanentes de VLDL, parecen poseer cierto potencial aterogénico, similar a las LDL. Los remanentes de VLDL consisten en partículas de VLDL parcialmente degradadas y son relativamente ricos en esteres de colesterol. Aunque las IDL son lipoproteínas remanentes del metabolismo, en la práctica se las incluye dentro de la fracción LDL. Los quilomicrones son también partículas ricas en colesterol y se forman en el intestino a partir de las grasas de la dieta. Los remanentes de quilomicrones probablemente tengan cierto potencial aterogénico. En la tabla 4 se presentan las características de las diferentes lipoproteínas.

LIPOPROTEINA DENSIDAD DE FLOTACION (g/ml)

MAYOR CONSTITUYENTE LIPIDICO

RAZON TG:COL APOPROTEINAS SITIO DE SINTESIS

QUILOMICRONES Y REMANENTES <0.94

Triglicéridos y colesterol de la

dieta 10 a 1 AI, AII, AIV, B48,

CI, CII, CIII, E Intestino

VLDL 0.94-1.006 Triglicéridos endógenos 5 a 1 B100, E, CI, CII, CIII Hígado

IDL 1.006-1.019

Triglicéridos endógenos y

esteres de colesterol

1 a 1 B100, E, CII, CIII Producto del

catabolismo de las VLDL

LDL 1.019-1.063 Esteres de colesterol NS B100 Producto del

catabolismo de las VLDL

HDL 1.063-1.21 Fosfolípidos, esteres de colesterol NS AI, AII, E, CI, CII, CIII Intestino, hígado,

plasma

Tabla 4. Características de las principales lipoproteínas plasmáticas.



DISLIPEMIAS

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Quilomicrones: Se sintetizan en la mucosa del intestino a partir de los triglicéridos y el colesterol incorporados en la dieta. Son las lipoproteínas de mayor tamaño, y las únicas que flotan en la superficie de un tubo con plasma que haya permanecido en reposo durante 12 horas. Su flotabilidad se debe a su gran contenido en grasas (98%), de las que el 85% son triglicéridos de la dieta. En individuos normales, los quilomicrones permanecen en el plasma por 3 a 6 horas luego de la ingestión de una comida rica en grasas.

Las apoproteínas de los quilomicrones incluyen algunas que son sintetizadas por las células de la mucosa intestinal (B48, AI y AIV) y otras que adquiere desde las HDL (E, CI, CII, y CIII) luego de que ingresan a la circulación.

Los quilomicrones alcanzan la circulación sistémica a través del conducto torácico, y son metabolizados en plasma por la lipoproteína lipasa (LPL), una hidrolasa de triglicéridos. Los ácidos grasos resultantes son reutilizados por los tejidos adyacentes. La interacción de los quilomicrones y la LPL requiere apo-CII como cofactor. La ausencia de LPL o apo-CII resulta en hipertrigliceridemia severa y pancreatitis en la infancia. Los fosfolípidos de superficie y las apoproteínas pequeñas (AI, AII, C) son transferidos a las HDL, y los quilomicrones remanentes que contienen apo-B48 y apo-E son captados por receptores específicos de los hepatocitos, donde los esteres de colesterol son hidrolizados y el colesterol es eliminado por la bilis, oxidado en ácidos biliares o vertido de nuevo al plasma en las lipoproteínas. Las alteraciones hereditarias de la apo-E impiden la aclaración de los remanentes de quilomicrones del plasma, aumentando los niveles de triglicéridos y remanentes ricos en colesterol en plasma (hiperlipoproteinemia tipo III).

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Se producen en el hígado cuando la producción de

triglicéridos está estimulada por un flujo incrementado de ácidos grasos libres, o por el incremento de su síntesis hepática de novo. Las VLDL son lo suficientemente grandes como para causar turbidez del plasma, pero a diferencia de los quilomicrones, no flotan en su superficie. Sus principales apoproteínas (apo-B100, apo-E, y apo- CI, II y III) son sintetizadas por el hígado e incorporadas a las VLDL, aunque también ganan apo-E y apo-C a partir de las HDL del plasma.

En el plasma, las VLDL son catabolizadas por la LPL en los lechos capilares. Cuando la hidrólisis de los triglicéridos está próxima a ser completada, los remanentes de las VLDL, ahora denominados IDL se liberan de los capilares y reingresan a la circulación, donde tienen dos posibles destinos: aproximadamente la mitad es captada por el hígado a través de receptores de apo-B48 y apo-E, la otra mitad se transforma en LDL por hidrólisis mediante la LPL y una lipasa hepática, que remueven los restos de triglicéridos de las partículas. Las apo-E y apo-C se redistribuyen a las HDL. Virtualmente todas las partículas de LDL en el plasma se forman a partir de las VLDL.

Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son las principales portadoras de colesterol en el plasma

humano, la mayoría deriva del catabolismo de las VLDL y tienen una vida media de 2 días. La aclaración de las LDL del plasma es mediada principalmente por receptores de LDL en el hígado. La apo-B100, la única apoproteína de las LDL, es el ligando que permite la interacción de éstas con su receptor. Dentro de las células, la apo-B100 es metabolizada y los ésteres de colesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado por la célula y tiene la capacidad de inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol. La expresión de receptores de LDL en el hígado remueve cerca del 75% de las LDL del plasma, en consecuencia, la manipulación de la expresión de éste receptor es el mecanismo más efectivo para modular los niveles plasmáticos de colesterol LDL. La regulación de la expresión de este receptor es parte del complejo proceso por el cual las células regulan su contenido de colesterol libre.

Las LDL se vuelven aterogénicas cuando se oxidan, un requisito para la captación de éstas por los macrófagos. Este proceso lleva a la formación de las células espumosas en las lesiones ateromatosas de las paredes arteriales. A pesar de la existencia de un gran cuerpo de evidencia que demuestra que la oxidación de las LDL es un requisito para la aterogénesis, los ensayos clínicos no han podido demostrar la utilidad de los agentes antioxidantes en la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Lipoproteínas de alta densidad (HDL): El metabolismo de las HDL es complejo debido a los múltiples

mecanismos por los cuales las partículas de HDL son modificadas en el plasma y por los que son sintetizadas. Las HDL se forman en el hígado y el intestino, pero parte de sus componentes lipídicos y proteicos derivan del catabolismo plasmático de los quilomicrones y las VLDL. La apo-AI es la apoproteína más importante de estas lipoproteínas y su concentración plasmática es un predictor inverso de riesgo de enfermedad cardiovascular más importante que la concentración de colesterol HDL.



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En el hígado y el intestino se sintetizan y liberan HDL “nacientes” que contienen apo-AI y fosfolípidos.

Estas partículas discoidales circulan en plasma y adquieren colesterol no esterificado a partir de las membranas celulares o los tejidos, como por ejemplo, de los macrófagos de las paredes arteriales, a través de la interacción con ciertos receptores que ligan apo-AI. Así, el colesterol libre puede ser transferido de los tejidos a la partícula de HDL. Estos receptores facilitan la transferencia del exceso de colesterol de las células a las HDL, y también la captación de los ésteres de colesterol desde las HDL a las células hepáticas, sin internalizar ni degradar las lipoproteínas.

Luego de que la partícula de HDL naciente adquiere colesterol libre, éste es esterificado por la enzima lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT). El colesterol esterificado se mueve al núcleo de la partícula, y a medida que ésta se carga de colesterol se torna esférica y menos densa. A medida que aumenta el contenido de ésteres de colesterol de la partícula de HDL, éstos se intercambian con triglicéridos derivados de otras partículas lipoproteicas (quilomicrones, VLDL, LDL). El colesterol transferido desde las HDL es luego metabolizado como parte de la lipoproteína aceptora. Los triglicéridos que fueron incorporados a las HDL son hidrolizados en el hígado por la lipasa hepática; este proceso genera partículas más pequeñas y esféricas, que recirculan y reinician el proceso.

Las HDL son lipoproteínas que disminuyen el riesgo cardiovascular. Este efecto protector puede explicarse por su participación en el transporte inverso de colesterol, aunque también se han involucrado mecanismos no directamente relacionados al transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado, como ciertos efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiagregantes, anticoagulantes y profibrinolíticos.



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Figura 4. Tamaño relativo y composición química porcentual de las diferentes lipoproteínas plasmáticas (Tomado de

Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16º edition. 2005. Mc Graw Hill Medical Publishing Division).

DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa o “estatinas” Secuestrantes de ácidos biliares o “resinas de intercambio iónico” Acido nicotínico o niacina Activadores del receptor activado por proliferador de peroxisomas α o “fibratos” (derivados

del acido fíbrico) Inhibidores de la absorción de colesterol

Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa o estatinas La primera estatina, llamada mevastatina, fue aislada de un hongo, el Penicillium citrinum, y su

capacidad de inhibir la biosíntesis de colesterol fue identificada en el año 1976 por Endo y colaboradores. Estudios posteriores realizados por Brown y Goldstein (quienes luego ganaron un premio Nobel por el descubrimiento del receptor de LDL), establecieron que las estatinas actúan a través de la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. Mevastatina no pudo ser utilizada en la clínica por su toxicidad. Sin embargo, investigadores de Merck desarrollaron posteriormente la primera estatina aprobada para su uso en seres humanos, denominada lovastatina, que fue aislada de Aspergillus terreus.

Actualmente se dispone de cinco drogas pertenecientes a este grupo. Pravastatina y simvastatina son derivados modificados químicamente a partir de lovastatina. Atorvastatina, fluvastatina, y rosuvastatina son compuestos sintéticos estructuralmente diferentes.

Mecanismo de acción: Por su analogía estructural con la HMG-CoA, las estatinas se convierten en

eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la HMG-CoA reductasa. De hecho, la afinidad de las estatinas por la enzima es varias miles de veces mayor que la de su sustrato natural. Al reducir la conversión de HMG-CoA a mevalonato, estas drogas disminuyen la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y disminuyen su depósito celular.

La inhibición de la síntesis hepática de colesterol resulta en un aumento en la expresión del gen de los receptores para LDL y de la expresión de éstos en la superficie de los hepatocitos, a la vez que se reduce la degradación de estos receptores.

El mayor número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas se traduce en una mayor capación de las partículas de LDL de la sangre, reduciendo así sus niveles plasmáticos. Algunos estudios sugieren que las estatinas podrían reducir los niveles de LDL a través del aumento en la aclaración plasmática de sus precursores, las VLDL y las IDL, y de una disminución de la producción hepática de VLDL. Debido a que estas partículas lipoproteicas son ricas en apo-E, el incremento del número de receptores de LDL (que reconocen a apo-E y apo-B100 como ligandos) inducido por las estatinas, aumenta la aclaración de estos precursores de LDL. La reducción de la síntesis hepática de VLDL podría deberse a la menor cantidad de colesterol intracelular disponible, mecanismo que también estaría involucrado en la capacidad de las estatinas para disminuir los niveles plasmáticos de triglicéridos.

Efecto sobre los niveles de colesterol LDL: Las estatinas disminuyen el colesterol LDL entre un

20 y un 55%, dependiendo de la dosis y la estatina utilizada (de acuerdo a varios estudios controlados, las dosis equipotentes de las diferentes estatinas son 5 mg simvastatina = 15 mg lovastatina o pravastatina = 40 mg de fluvastatina; 20 mg simvastatina = 10 mg atorvastatina y 20 mg atorvastatina = 10 mg rosuvastatina). El efecto máximo sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en 7 a 10 días. Estas drogas son eficaces en la mayoría de los pacientes con colesterol LDL elevado. La excepción son los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, ya que ambos alelos del gen del receptor de LDL codifican receptores disfuncionales; en estos pacientes, la respuesta parcial observada es debida a una reducción en la síntesis hepática de VLDL.



DISLIPEMIAS

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Efecto sobre los niveles de triglicéridos: En aquellos pacientes con cifras de triglicéridos

superiores a 250 mg/dl, el porcentaje de reducción de éstos es similar al de las LDL (entre un 35 y un 45% con dosis altas de simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina). En cambio, aquellos pacientes con triglicéridos por debajo de 250 mg/dl no consiguen reducciones mayores al 25%, independientemente de la estatina y la dosis utilizadas. Similares reducciones sobre los niveles de triglicéridos se consiguen con fibratos o niacina, aunque la acción sobre los niveles de colesterol LDL es menor.

Efecto sobre los niveles colesterol HDL: En pacientes con niveles reducidos de colesterol HDL (<35 mg/dl), las estatinas pueden diferir en su efecto sobre éstos. La simvastatina, por ejemplo, a dosis altas de 80 mg, incrementa los niveles de colesterol HDL más que una dosis comparable de atorvastatina. Sin embargo, se necesitan más estudios para conocer si los efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL en aquellos pacientes con HDL bajas, son clínicamente significativos.

Potenciales efectos cardioprotectores independientes de la reducción en los niveles de colesterol LDL

(“pleiotrópicos”) Aunque las estatinas ejercen su mayor efecto sobre la reducción del riesgo cardiovascular a través del

mejoramiento del perfil lipídico, se les ha atribuido en los últimos años una multitud de efectos protectores sobre la enfermedad cardiovascular que son independientes de la reducción de las cifras de colesterol plasmático. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales ejercen estos efectos aún no han sido bien establecidos, y se desconoce si estos efectos pleiotrópicos son un efecto de clase, e incluso si son biológica o clínicamente relevantes.

Función endotelial: La hipercolesterolemia altera el proceso por el cual el endotelio regula el tono arterial. La terapia con estatinas acentúa la producción endotelial de oxido nítrico, lo que lleva a una mejora en la función endotelial. No obstante, similares resultados se han observado luego de la disminución de los niveles de LDL por aféresis.

Estabilidad de la placa ateromatosa: La vulnerabilidad de la placa a la ruptura es de mayor relevancia clínica que el grado de estenosis que causa. Las estatinas pueden afectar la estabilidad de la placa de varias maneras. Modelos animales e in vitro demostraron que reducen la infiltración monocitaria en la pared arterial, y la secreción de metaloproteínas por los macrófagos, que debilitan la capa fibrosa de la placa aterosclerótica. También parecen inhibir la proliferación de células musculares lisas y acelerar la apoptosis celular. Aún se discute si estos efectos pueden ser beneficiosos o dañinos cuando ocurren in vivo, ya que la menor proliferación muscular y la apoptosis acelerada podrían retardar la hiperplasia inicial y la reestenosis, pero también podrían debilitar la capa fibrosa y desestabilizar la lesión.

Inflamación: Las estatinas disminuyen los niveles de proteína C reactiva, un marcador independiente de inflamación y predictor de alto riesgo cardiovascular, independientemente del grado de reducción del colesterol. Sin embargo, todavía no queda claro si la PCR es sólo un marcador de inflamación o contribuye a la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica.

Oxidación de las lipoproteínas: La oxidación de las LDL parece jugar un rol fundamental en la captación del colesterol por los macrófagos, y en la citotoxicidad dentro de las lesiones. Las estatinas parecen reducir la susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación in vivo.

Coagulación: Las estatinas reducen la agregación plaquetaria. Además, tienen efectos variables sobre los niveles de fibrinógeno, efectos cuya significación clínica deberá ser determinada.

Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas

varía entre el 20 y el 98%. La ingestión de comidas influye muy variablemente en su absorción. Todas las estatinas, excepto simvastatina y lovastatina, se administran como un hidroxiácido, que es la forma que inhibe la actividad de la HMG-CoA reductasa. Simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas, que deben ser transformadas en el hígado a sus formas activas como hidroxiácidos.

Pravastatina y rosuvastatina son moléculas hidrofílicas, mientras que las demás varían en su lipofilia. Estas drogas luego de absorbidas, sufren un gran metabolismo de primer paso hepático, lo que hace que

la biodisponibilidad de las mismas sea baja, entre un 5 y un 30%. En el plasma circulan unidas a proteínas en más del 90%, con excepción de pravastatina, que muestra

una unión a proteínas del 50%. Luego de la administración oral, alcanzan el pico de concentración plasmática en 1 a 4 horas. La vida

media plasmática de las estatinas es también de 1 a 4 horas, con excepción de atorvastatina y rosuvastatina,



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que tienen una vida media más prolongada, de unas 20 horas. Este hecho puede explicar su mayor eficacia hipolipemiante. Dada la variación circadiana de la actividad de la HMG-CoA reductasa, que hace que la biosíntesis hepática de colesterol sea máxima entre la medianoche y las dos de la madrugada, esta corta semivida hace que, salvo estas dos últimas, las estatinas sean más efectivas cuando se administran a última hora de la noche.

Todas las estatinas, con excepción de la pravastatina, son metabolizadas en hígado por enzimas del citocromo P450 casi en su totalidad. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina son metabolizadas por la enzima CYP3A4, mientras que fluvastatina se metaboliza hasta en un 80% por CYP2C9, aunque también participan CYP3A4 y otras. Téngase en cuenta que la enzima CYP3A4 metaboliza numerosos fármacos, lo que puede originar interacciones de importancia. Más del 70% de los metabolitos son excretados por bilis y eliminados con las heces. Una proporción variable de éstos pueden ser eliminados por orina, de acuerdo a la hidro o lipofilia de la molécula. Pravastatina prácticamente no sufre metabolismo hepático y se excreta en su mayor parte por orina como droga activa.

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LAS ESTATINAS CARACTERISTICA LOVASTATINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA ABSORCION % 31 60-85 35 98 30 20 EXTRACCION HEPATICA, % >70 80-90 66 68 >70 90

UNION A PROTEINAS 95 95 50 >99 >98 90 BIODISPONIBILIDAD, % <5 <5 17 10 a 35 12 75

EFECTO DE LOS ALIMENTOS SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD

↑50% No ↓30% ↓30% ↓13% No

EXCRECION RENAL, % 30 13 60 6 2 10 SEMIVIDA PLASMATICA (h) 2,5 a 3 2 a 3 1 a 3 0,5 a 2 11 a 30 20

METABOLITOS ACTIVOS Si Si No No Si Si

RANGO DE DOSIS (mg) 10 a 80 5 a 80 5 a 40 20 a 80 10 a 80 5 a 80

DOSIS EQUIPOTENTES (mg) 40 20 40 80 10 5 a 10

Tabla 5. Características farmacocinéticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: Hepatotoxicidad: En estudios contra placebo, la incidencia de elevación de las transaminasas hepáticas

tres veces por encima de su valor normal fue de hasta un 3% en los pacientes tratados con estatinas, contra un 1,1% en los pacientes del grupo placebo, sin embargo, no se registraron casos de insuficiencia hepática. El riesgo de elevación de las transaminasas parece ser dosis dependiente. Desde el año 1987 al año 2000 se reportaron a la FDA unos 30 casos de insuficiencia hepática asociada con estatinas, lo que representa una incidencia de un caso por millón de personas-año de uso. Por esta razón se recomienda realizar dosajes de transaminasas hepáticas (AST y ALT) antes de comenzar el tratamiento y periódicamente.

Miopatía: Es el efecto adverso de mayor significación clínica asociado al uso de las estatinas. Entre 1987 y 2001, la FDA registro 42 muertes por rabdomiólisis asociada al uso de estatinas, lo que representa una incidencia de un caso por millón de prescripciones. En un ensayo clínico se registró una incidencia de elevación de la creatinfosfoquinasa por encima de diez veces el límite superior normal (habitualmente el punto de corte para definir la rabdomiólisis por estatinas) de 0,17% entre los pacientes tratados con estatinas, contra 0,13% entre los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de los pacientes con elevación de la CPK reportaron síntomas musculares. A pesar de que la incidencia de miopatía es baja (aproximadamente 0,01%), el riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa proporcionalmente con las concentraciones plasmáticas de la droga. En consecuencia, cualquier factor que las eleve, eleva también el riesgo de miopatía (edad >80



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años, insuficiencia hepática o renal, enfermedad multisistémica, especialmente la diabetes mellitus, hipotiroidismo no tratado, superficie corporal pequeña). El uso concomitante de otras drogas que aumentan la cantidad de droga en plasma puede asociarse con miopatía o rabdomiólisis. En este sentido, las interacciones más comunes ocurren con fibratos, especialmente gemfibrozil (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos macrólidos (3%), antifúngicos azólicos (1%), amiodarona, niacina (raro), antirretrovirales inhibidores de la proteasa. Una variedad de mecanismos farmacocinéticos explican el aumento de riesgo de miopatía por el uso concomitante de alguna de estas drogas junto con estatinas. Gemfibrozil, por ejemplo, inhibe tanto la captación de las estatinas como hidroxiácidos por el hepatocito como su transformación por enzimas del citocromo P450 y glucuronidasas hepáticas. La coadministración de gemfibrozil prácticamente duplica las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina según un estudio de Schneck (2004). Otros fibratos, en especial fenofibrato, no interfieren con la glucuronidación de las estatinas y se asocian por tanto a un menor riesgo de miopatía cuando son administrados concomitantemente con estatinas. La miopatía por estatinas puede ocurrir meses o incluso años después del inicio de la terapia, y cursa con intensas mialgias, que comienzan en los brazos y muslos y se extienden a todo el cuerpo, junto con astenia y fatiga. Si el paciente sigue tomando la droga, los síntomas continúan y el cuadro puede progresar a rabdomiólisis con mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte. Los niveles plasmáticos de CPK se encuentran típicamente elevados, hasta más de diez veces el valor del límite superior de la normalidad. Tan pronto como se sospeche, se debe retirar la estatina o cualquier otra droga que pueda contribuir a la miopatía y dosar los niveles plasmáticos de CPK, tomar una muestra de orina para detectar la presencia de mioglobina y monitorear la función renal. Debido a que la miopatía rara vez ocurre en ausencia de terapia hipolipemiante combinada, el dosaje rutinario de CPK no está recomendado a menos que las estatinas se utilicen con alguna de las drogas que predisponen a la miopatía.

Otros efectos adversos: Más frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, nauseas, vómitos. Menos frecuentes: Cefalea, erupción, vértigo, visión borrosa, disgeusia, insomnio (algunos efectos adversos derivados de su acción a nivel de sistema nervioso central pueden evitarse utilizando compuestos hidrofílicos como la pravastatina).

Contraindicaciones: Embarazo y lactancia, niños, insuficiencia hepática, elevación inexplicada de las transaminasas, insuficiencia renal severa o pacientes en hemodiálisis (puede requerir ajuste de dosis).

Secuestrantes de ácidos biliares o resinas de intercambio iónico Las dos resinas comercializadas, colestiramina y colestipol (este último no disponible en Argentina),

están entre las drogas hipolipemiantes más antiguas y probablemente las más seguras, ya que no se absorben en el intestino, y por tanto no presentan reacciones adversas a nivel sistémico. Debido a que las estatinas son las drogas más eficaces en monoterapia, las resinas se suelen utilizar en combinación con éstas cuando se quiere lograr una mayor reducción en las cifras de colesterol.

Mecanismo de acción: Las resinas de intercambio iónico son moléculas grandes cargadas positivamente

que se fijan a los ácidos biliares cargados negativamente. Debido a su gran tamaño no pueden ser absorbidas y se excretan con las heces. Normalmente, más del 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, y la interrupción de este proceso por su unión a las resinas reduce el pool de ácidos biliares, con lo que se incrementa la síntesis hepática de los mismos. Como resultado, el contenido hepático de colesterol se reduce, lo que estimula la producción de receptores de LDL.

Como sucede con las estatinas, el aumento en el numero de receptores de LDL aumenta proporcionalmente la aclaración de partículas de LDL del plasma y reduce los niveles plasmáticos de colesterol LDL; sin embargo, este efecto es parcialmente contrarrestado por un aumento en la biosíntesis hepática de colesterol debido a la regulación en alza de la HMG-CoA reductasa, que aumenta su actividad. La inhibición de esta enzima por las estatinas incrementa sustancialmente la eficacia hipolipemiante de las resinas.

El incremento en la producción de ácidos biliares inducido por las resinas, se acompaña habitualmente de un incremento en la biosíntesis hepática de triglicéridos, que puede llegar a ser significativa en pacientes con hipertrigliceridemia.



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Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La reducción del colesterol LDL obtenida con las

resinas es dosis dependiente, y oscila entre 12 y 18% en dosis habituales. Con dosis máximas (24 gr de colestiramina, 30 gr de colestipol), la reducción puede llegar hasta un 25%, aunque suelen tolerarse poco por los efectos adversos. En pacientes con triglicéridos normales, éstos pueden elevarse transitoriamente y luego retornar a los valores basales. El colesterol HDL se incrementa entre un 4 y un 5%. La combinación de resinas con estatinas o niacina puede lograr reducciones del colesterol LDL de hasta un 60%.

Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones:

Son generalmente drogas muy seguras, ya que al no absorberse, no llegan a la circulación sistémica. Ambas se presentan en forma de un polvo que debe ser suspendido en agua y beber la suspensión que suele ser bastante desagradable. Los efectos adversos más frecuentes son distensión abdominal y dispepsia. Estos síntomas pueden reducirse si se suspende el polvo en agua varias horas antes de la ingestión. La constipación es también un efecto adverso frecuente, que a veces requiere el uso de algún laxante.

Interacciones: Las resinas se unen e interfieren con la absorción de muchas drogas: tiazidas, furosemida, propranolol, tiroxina, digoxina, warfarina y algunas estatinas, pero el efecto de las resinas sobre la absorción de la mayoría de las drogas no se ha estudiado, por lo que se recomienda administrar cualquier droga una hora antes o 3 a 4 horas después de la toma de colestiramina o colestipol.

Contraindicaciones: Pacientes con hipertrigliceridemia. Indicaciones:

1. En casos de hipercolesterolemia con triglicéridos normales. 2. Enfermedades obstructivas de las vías biliares que cursan con prurito por

acumulación de sales biliares en la piel. Las resinas se pueden utilizar para reducir el prurito. 3. Tras resecciones amplias de intestino delgado, cuando se ha resecado el sitio de

absorción de sales biliares, estas pueden llegar al colon y producir diarrea osmótica. Las resinas, al fijar las sales biliares, evitan la acción irritante de éstas sobre el colon.

Dosificación: La dosis diaria de colestiramina es de 20 – 25 gramos al día, repartidos en 2 o 3 tomas,

preferiblemente con las comidas. La dosis máxima es de 32 gramos al día. Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas y luego ir aumentando semanalmente de acuerdo a la tolerancia del paciente. Se presenta comercialmente en forma de un polvo contenido en sobres con 4 gramos por dosis.

Ácido nicotínico o niacina Niacina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que a dosis elevadas afecta favorablemente todos

los parámetros lipídicos. Es el agente más eficaz para elevar los niveles de colesterol HDL. También disminuye los triglicéridos y el colesterol LDL.

Mecanismo de acción: En el tejido adiposo, inhibe la lipólisis de los triglicéridos por la lipasa intracelular

sensible a hormonas, lo que reduce el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, y disminuye así la biosíntesis hepática de triglicéridos. También puede ejercer cierto efecto sobre la lipólisis a través de la inhibición de la adenilciclasa adipocitaria y sobre la diacilglicerol acetiltransferasa 2, una enzima que participa en la síntesis de triglicéridos. En el hígado reduce la síntesis de triglicéridos al inhibir tanto su síntesis como la esterificación de ácidos grasos, efecto que estimula la degradación de apo-B. La reducción de la biosíntesis hepática de triglicéridos reduce la producción hepática de VLDL, lo que contribuye a la disminución de los niveles de colesterol LDL. También incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, que promueve el aclaramiento de quilomicrones y VLDL. La niacina aumenta además los niveles de colesterol HDL a través de la disminución del aclaramiento hepático de apo-AI, más que de un aumento de su síntesis. El efecto neto de la niacina sobre los monocitos y los macrófagos es la reducción del colesterol intracelular mediado por HDL.



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Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La niacina, en dosis de 2 a 6 gramos por día,

reduce los niveles de triglicéridos en un 35 a 50%, los niveles de colesterol LDL en un 25%, e incrementa las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL hasta un 30 a 40%. La terapia combinada con estatinas puede descender el colesterol LDL hasta en un 60%.

Propiedades farmacocinéticas: Se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal. La

concentración plasmática máxima se alcanza en 30 a 60 minutos y tiene una vida media de 60 minutos, por lo que debe ser administrada 2 a 3 veces por día. En dosis bajas es metabolizada por el hígado casi completamente, y solo se encuentra un metabolito, el acido nicotinúrico, en orina. A dosis mayores, una mayor proporción de la droga se excreta en orina sin cambios, como acido nicotínico.


Los dos efectos adversos más importantes de la niacina, y que limitan la tolerabilidad del medicamento, son el flushing y la dispepsia. El flushing es el enrojecimiento con sensación de calor de la cara y la parte superior del tronco, habitualmente se asocia a prurito y está mediado por la liberación brusca de prostaglandinas. Es una reacción que aparece al inicio de la terapia o con los incrementos de dosis, y habitualmente muestra fenómeno de tolerancia luego de 1 o 2 semanas de tratamiento con dosis estables de niacina, aunque puede recurrir si se saltean tan solo una o dos dosis, o cuando la droga se toma junto con bebidas calientes o que contengan etanol. Para minimizar el flushing se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas (100 a 250 mg dos veces por día) y es recomendable ingerir la droga luego de una comida. También se puede aliviar tomando una aspirina por día. Otras reacciones dermatológicas incluyen sequedad de la piel y acantosis nigricans, que puede manejarse con lociones que contengan acido salicílico.

Otras reacciones frecuentes son la dispepsia, nauseas, vómitos y diarrea, que pueden disminuir si la droga se toma luego de una comida.

La reacción adversa más grave es la hepatotoxicidad, que se manifiesta con la elevación de las transaminasas hepáticas e hiperglucemia. Tanto la niacina regular o cristalina, como las formas de liberación sostenida que fueron desarrolladas para disminuir el flushing y el prurito, han sido asociadas a toxicidad hepática severa, incluso se reportaron casos de falla hepática fulminante con formas de liberación sostenida. La hepatotoxicidad es más probable en pacientes que toman niacina de liberación sostenida en dosis mayores a 2 gramos por día y se manifiesta inicialmente como un síndrome gripal, con astenia y mialgias. Las transaminasas hepáticas se elevan, y disminuyen los niveles de albumina, colesterol total y LDL. La hepatotoxicidad inducida por niacina puede ocurrir tempranamente luego del inicio de la terapéutica o varios años después.

La droga también puede elevar las concentraciones plasmáticas de acido úrico y reactivar una enfermedad gotosa, por lo que la gota es una contraindicación relativa al uso de niacina. Asimismo puede elevar las cifras de glucemia ya que produce insulinoresistencia, y empeorar el control de la diabetes.

Contraindicaciones: Embarazo (es teratogénica) y lactancia. Insuficiencia hepática. Historia de úlcera péptica (puede reactivarla). Diabetes mellitus. Gota.

Interacciones: El uso de niacina concomitantemente con una estatina puede causar miopatía, por esto, la dosis de la estatina no debe superar el 25% de su dosis máxima y se debe instruir al paciente a suspender la terapia si aparecen mialgias o astenia.

La niacina está indicada para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, especialmente si además el

paciente tiene niveles bajos de colesterol HDL. También puede ser utilizada para disminuir los niveles de colesterol LDL, aunque la eficacia de las estatinas en este sentido ha demostrado ser superior.

Existen dos formas de presentación disponibles del acido nicotínico. La forma regular o cristalina se refiere a las tabletas que se disuelven rápidamente luego de la ingestión y las de liberación sostenida son aquellas preparaciones que continuamente liberan niacina durante 6 a 8 horas luego de la ingestión. La dosis máxima, tanto de la niacina regular, como de la de liberación sostenida, es de 6 gramos al día.

La dosis de inicio de la niacina cristalina es de 100 mg dos veces al día, con las principales comidas. Esta dosis puede incrementarse paulatinamente de a 100 o 200 mg, hasta una dosis total de 1,5 o 2 gramos al día (dosis mayores incrementan el riesgo de hepatotoxicidad). Luego de 2 a 4 semanas de haber alcanzado una



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dosis estable, y cada 3 a 6 meses desde entonces, se recomienda dosar transaminasas, albumina sérica, glucemia en ayunas y acido úrico.

Activadores del receptor activado por proliferador de peroxisomas α o fibratos En 1962, Thorp y Waring, reportaron que el clorofenoxiisobutirato reducía los niveles lipídicos en ratas.

En 1967, el éster del clorofenoxiisobutirato, llamado clofibrato, fue aprobado para su uso en los Estados Unidos, y pronto se convirtió en la droga hipolipemiante mas prescripta. Su uso declinó dramáticamente luego de que un informe de la OMS de 1978 reportó que, a pesar de una reducción en las cifras de colesterol total de un 9%, el tratamiento con clofibrato no reducía los eventos cardiovasculares fatales, aunque sí el riesgo de infartos no fatales. La mortalidad total fue asimismo significativamente más alta en el grupo tratado con clofibrato, efecto debido aparentemente a varias causas, incluyendo la colelitiasis. El uso de clofibrato fue virtualmente abandonado luego de estos resultados, sin embargo, éste, junto con otros dos fibratos, gemfibrozil y fenofibrato, permanecieron en el mercado.

Ensayos posteriores con gemfibrozil reportaron reducciones del riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en hombres y mujeres, sin un incremento en la morbimortalidad.

Mecanismo de acción: A pesar de haber sido ampliamente estudiados, el mecanismo por el cual los

fibratos disminuyen los niveles de lipoproteínas continúan siendo inciertos. Estudios recientes sugieren que muchos de los efectos de los fibratos sobre los lípidos sanguíneos están mediados por su interacción con el receptor activado por proliferador de peroxisomas α (PPAR α), que regula la transcripción genética. Los fibratos se unen al PPAR α y, a través de de la estimulación de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento en la síntesis de lipoproteína lipasa, y la reducción en la expresión de apo-CIII, disminuyen las cifras de triglicéridos en sangre. La mayor actividad de la LPL acentúa el aclaramiento de triglicéridos, y la menor producción hepática de apo-CIII, que inhibe la LPL, acelera en forma indirecta el proceso lipolítico, e incrementa el aclaramiento plasmático de VLDL. El incremento de los niveles de colesterol HDL mediado por los fibratos es también resultado de su unión a PPAR α y la estimulación de la expresión de apo-AI y apo-AII. Los niveles de colesterol LDL pueden permanecer inalterados, disminuir o incluso elevarse, sobre todo en pacientes con hipertrigliceridemia.

Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: En pacientes con hipertrigliceridemia leve (menos

de 400 mg/dl), el tratamiento con fibratos reduce los niveles de triglicéridos hasta en un 50% e incrementa las concentraciones de colesterol HDL en un 15 a 20%. Los niveles de colesterol LDL pueden permanecer sin alteraciones o incluso elevarse. Los agentes de segunda generación, como fenofibrato, bezafibrato, y ciprofibrato, pueden disminuir los niveles de colesterol LDL en hasta un 20%. En pacientes con hipertrigliceridemia mas marcada ocurre una caída similar en los niveles de triglicéridos, pero es más frecuente observar una disminución en la concentración de colesterol LDL hasta un 30%.

Propiedades farmacocinéticas: Todos los fibratos se absorben bien cuando se administran por vía oral,

alcanzando una biodisponibilidad mayor al 90%. La absorción es mejor si se ingiere con alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 4 horas y más del 95% de estas drogas circulan unidas a la albúmina (pudiendo incluso, desplazar otras drogas de su unión a proteínas), y tienen un volumen de distribución muy elevado, alcanzando concentraciones mayores a las plasmáticas en hígado, riñones, intestino, placenta. Las vidas medias difieren sustancialmente entre los compuestos, variando entre 1 hora para gemfibrozil, a 20 horas para fenofibrato. Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurónidos, entre un 60 y un 90% se excretan por orina. Menores cantidades se excretan con la materia fecal.


Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes y ocurren hasta en un 5% de los pacientes, aunque rara vez obligan a la suspensión del medicamento.

Todos los fibratos incrementan la litogenicidad de la bilis, lo que hace duplicar la incidencia de enfermedad biliar obstructiva. Este efecto fue demostrado particularmente en el caso del clofibrato. Si bien con los otros compuestos se tiene menos experiencia, también se aprecia un aumento de la litogenicidad.



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Todos ellos producen un síndrome miopático reversible, que puede ocurrir hasta en un 5% de

los pacientes tratados con una combinación de fibratos y altas dosis de estatinas. El riesgo es mayor con gemfibrozil que con los otros compuestos, mientras que fenofibrato parece ser más seguro en este sentido. Por esto, los pacientes que toman esta combinación deberían ser instruidos sobre los potenciales signos y síntomas de enfermedad muscular y ser controlados cada 3 meses, determinando los niveles de CPK hasta que se logren estabilizar las dosis de ambos fármacos.

Otros efectos adversos menos frecuentes: Rash, urticaria, alopecia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han reportado también incrementos leves en las transaminasas y la fosfatasa alcalina.

Interacciones: Desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas, por lo que debe controlarse el tiempo de protrombina cuando se combinan ambos medicamentos.

Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. Niños. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepatica. Inhibidores de la absorción de colesterol Ezetimibe es el primer compuesto aprobado para descender los niveles de colesterol total y LDL a través

de la inhibición de la absorción del mismo por los enterocitos en el intestino delgado. Logra descensos de los niveles de colesterol LDL de alrededor de un 18%, y se utiliza en combinación con estatinas.

Mecanismo de acción: Datos recientes indican que ezetimibe inhibe un transportador específico de

colesterol en los enterocitos yeyunales, pero no afecta a la absorción de triglicéridos. En seres humanos, ezetimibe reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio en la síntesis hepática de colesterol. La consecuencia de inhibir la absorción intestinal de colesterol es la reducción de la incorporación de colesterol a los quilomicrones. Los quilomicrones con bajo contenido en colesterol reducen el aporte de colesterol al hígado, esto estimularía la expresión de genes que codifican receptores de LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de receptores hepáticos de LDL incrementa el aclaramiento plasmático de estas partículas. Los niveles de triglicéridos en ayunas se reducen en un 5%, y los niveles de colesterol HDL aumentan en un 1 a 2%.

Efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas: La máxima eficacia de ezetimibe para reducir las

cifras de colesterol LDL se encuentra entre un 15 y un 20% cuando se utiliza en monoterapia. Combinación de ezetimibe con estatinas: Las acciones del ezetimibe son complementarias a

las de las estatinas. Las estatinas, al inhibir la biosíntesis de colesterol, incrementan su absorción intestinal. Ezetimibe, al inhibir la absorción intestinal de colesterol, incrementa su biosíntesis hepática. Es así que la combinación de ezetimibe con estatinas previene el incremento de la síntesis hepática de colesterol inducido por el ezetimibe, y el aumento en la absorción intestinal debido al uso de estatinas. Esta combinación aporta una reducción adicional del 15 al 20% en las cifras de colesterol LDL.

Propiedades farmacocinéticas: Ezetimibe es una molécula insoluble en agua, lo que imposibilita realizar

estudios de biodisponibilidad. Luego de su ingestión, es glucuronizado en el epitelio intestinal, se absorbe y entra en la circulación enterohepática. Cerca de un 70% se elimina por heces, y un 10% en la orina.

Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: Dado que su experiencia de uso es muy limitada,

la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados presentaron mialgias, una tasa que no ha sido diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola. Sin embargo, se han publicado algunos casos de miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían una estatina, y en los que ésta era bien tolerada. En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de elevación de las CPK de más de 10 veces los valores normales fue de 0,2% con ezetimiba, en comparación con 0,1% con placebo. Desde su comercialización en Alemania se han notificado cinco casos de mialgia, cuatro de elevación de las CPK y seis de mialgia con elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina, pero no habían presentado alteraciones con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de los pacientes tratados con ezetimiba más una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de como mínimo tres veces el valor normal, en comparación con 0,4% con placebo más una estatina. Su seguridad en el embarazo no ha sido establecida. La



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administración conjunta con fenofibrato o ciclosporina puede producir un aumento de la concentración plasmática de ezetimibe. La colestiramina puede disminuir la concentración de ezetimibe.

Bibliografía Florez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana. Cuarta edición. 2004. Editorial

Masson. Anónimo. Ezetimiba: Efectos adversos musculares y hepáticos. Butlletí Groc 2005; 18 (2): 7. Goodman and Gillman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. 2006. Mc

Graw Hill. Formulario Terapéutico Nacional 2005. Comisión de Medicamentos de la República Argentina.



HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

Año 2014 194

Figura 1. Grado de conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión arterial en el estudio RENATA. Tomado de Rev Arg Cardiol 2012; 80(2): 121-128.


Introducción La hipertensión arterial (HTA) afecta aproximadamente a 50 millones de personas en Estados Unidos y a

un billón en todo el mundo y es en la actualidad uno de los principales motivos no sólo de consulta médica sino de prescripción farmacológica a nivel mundial. Su consecuencia, la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en la Argentina. Su prevalencia en la población general es alta y ronda el 25%. En la Argentina, datos provenientes del Estudio Argentino de Prevalencia de Hipertensión Arterial (HTA), realizado sobre una muestra de 10.461 adultos no institucionalizados en todo el país mostró una prevalencia del 26%. En la Ciudad de Córdoba, de acuerdo al estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1999 por Nigro y col., se reportó una prevalencia global de 29,9% que aumenta con la edad, ligeramente superior en hombres que en mujeres hasta los 74 años1. El estudio CARMELA, publicado en The American Journal of Medicine en el año 2008, ha comunicado una prevalencia de 29% (IC95% 29,9-31,1%) en adultos de 25 a 64 años de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, la más alta de las siete ciudades latinoamericanas relevadas2. Un estudio similar llevado a cabo en nuestro país (RENATA) y publicado en el año 2012 en la Revista Argentina de Cardiología encontró una prevalencia de 33,5% (IC95% 31,9-34,9%), significativamente mayor en hombres que en mujeres (41,7 versus 25,7%) 3.

En las últimas décadas ha habido un progresivo aumento de la detección de HTA dado el mayor énfasis puesto en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. El tratamiento efectivo de la HTA redujo significativamente en los últimos veinte años la progresión de formas leves de HTA a formas más severas, así como la incidencia de daño de órgano blanco y fue un factor decisivo en la reducción de los accidentes cerebrovasculares (ACV) fatales en casi un 60% y de las muertes por enfermedad coronaria en más de un 45%. Numerosos estudios no controlados en pacientes con HTA maligna realizados en la década del ´50 mostraron un importante cambio en el pronóstico con la aparición del tratamiento farmacológico, cambio que significó pasar del 80% de mortalidad a dos años al 85% de sobrevida a los cinco años.

Aun conociendo la evidencia que apoya el diagnóstico temprano y el tratamiento intensivo de esta condición, sigue existiendo una gran brecha entre eficacia –evidencia sobre el beneficio de la intervención en condiciones experimentales- y efectividad –que ese beneficio llegue a toda la población susceptible de la intervención en condiciones reales. Más aun, en la mayoría de los países desarrollados sigue prevaleciendo la llamada “regla de las mitades”. Este concepto, acuñado en la década del ´70 a partir de diferentes estudios observacionales, sostiene que la mitad de los hipertensos no conocen su condición, la mitad de quienes la conocen no están tratados, y la mitad de quienes son tratados no están adecuadamente controlados. En efecto, un estudio canadiense observa que sólo un 50% de la población conoce el diagnóstico y en solo el 16% la TA está controlada, aumentando a 25% en los Estados Unidos. El estudio RENATA también estudió esta cuestión (ver figura 1). Datos del Estudio Framingham sugieren que las personas normotensas mayores de 55 años tienen un 90% de riesgo de desarrollar HTA a lo largo de su vida 4. Cuando un problema de salud afectará al 90% de las personas que vivan lo suficiente, el mismo concepto de enfermedad se pone en tela de juicio.




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Es importante destacar que la relación entre presión arterial y riesgo de eventos cardiovasculares es

continua, consistente e independiente de otros factores de riesgo , sin que exista ningún punto de inflexión en la curva de relación entre presión arterial y riesgo cardiovascular que pueda señalarse como criterio de normalidad o enfermedad. Por lo tanto, la definición de HTA es algo arbitraria; en conclusión, cualquier nivel de presión arterial puede ser elevado si existen otros factores que incrementen el riesgo cardiovascular , o dicho de otra manera, una pequeña reducción de la presión arterial puede ser muy beneficiosa si el contexto de riesgo es elevado 5,6. Para individuos de entre 40 y 70 años, cada incremento 20 mmHg de PAS o 10 mmHg de PAD dobla el riesgo de enfermedad cardiovascular en todo el rango que va de 115/75 hasta 185/115 6 (ver figura 2). Por lo tanto, la definición de HTA es más epidemiológica que clínica. Geoffrey Rose, un epidemiólogo inglés, la definió como “el nivel de tensión arterial por encima del cual la investigación y el tratamiento producen más beneficio que daño”, aunque es una definición más teórica que práctica.

Figura 2. Relación entre niveles de presión arterial en diferentes grupos etarios y riesgo de muerte cardiovascular. Tomado de Doval, H, Tajer, C. “Hipertensión arterial en debate”. Rev Arg de Cardiología 2003; 71 (3): 161-163.

La HTA se define como la elevación persistente de los niveles de presión arterial por encima de 140/90 mmHg




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Clasificación

Desde un punto de vista etiológico, se clasifica en8:

1) Hipertensión arterial esencial o primaria

2) Hipertensión arterial secundaria a) Enfermedad renal parenquimatosa

i) Glomerulonefritis ii) Nefropatía diabética iii) Nefritis crónica iv) Enfermedad poliquística v) Hidronefrosis

b) Renovascular i) Estenosis de arteria renal ii) Vasculitis intrarrenal

c) Otras enfermedades renales: i) Tumores productores de renina ii) Retención primaria de sodio iii) Aplasia renal

d) Enfermedades endocrinológicas i) Acromegalia ii) Hipo o hipertiroidismo iii) Hipercalcemia (hiperparatiroidismo) iv) Causa suprarrenal

(1) Síndrome de Cushing (2) Hiperaldosteronismo primario (3) Hiperplasia suprarrenal congénita (4) Feocromocitoma

v) Síndrome carcinoide vi) Hormonas: Estrógenos, glucocorticoides, simpaticomiméticos

e) Enfermedades del aparato cardiovascular i) Coartación de aorta ii) Insuficiencia valvular aórtica iii) Fistula arteriovenosa, ductus persistente iv) Enfermedad ósea de Paget v) Circulación hiperdinámica

f) Alteraciones neurológicas i) Aumento de la presión intracraneal ii) Apnea del sueño iii) Sindrome de Guillain Barré iv) Disautonomía familiar

g) Estrés agudo i) Cirugía, postoperatorio ii) Hiperventilación psicógena iii) Quemaduras iv) Pancreatitis v) Sindrome de abstinencia vi) Crisis drepanocítica

h) Consumo de alcohol o drogas i) Aumento del volumen intravascular j) Rigidez de aorta




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Según los valores de presión arterial (en pacientes sin tratamiento) CLASIFICACIÓN JNC7 (2003) 5 CLASIFICACIÓN SEC 9 PA Sistólica PA diastólica

Normal Óptima < 120 y < 80

Prehipertensión Normal 120 - 129 y 80 - 84

Normal-alta 130 - 139 o 85 - 89

Hipertensión estadío 1 Hipertensión grado 1 (leve) 140 - 159 o 90 - 99

Hipertensión estadío 2 Hipertensión grado 2 (moderada) 160 - 179 o 100 - 109

Hipertensión grado 3 (severa) > 180 o > 110

Hipertensión sistólica aislada Hipertensión sistólica aislada > 140 y < 90

Tabla 1. Clasificaciones del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto sobre la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC 7 Report) y de las Guías de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología (ESH/ESC) 2013 para el manejo de la HTA.

El 7° Reporte de la JNC considera pre-hipertensos a los pacientes que presentan TA sistólica de 120-139

mmHg o diastólica de 80-89 mmHg (aquellos categorizados como “normal” y “normal-alta” según la Guía de la ESH/ESC). Un posible inconveniente de esta nomenclatura es su impacto negativo sobre la autopercepción de los pacientes que pasan a considerarse enfermos. Por otra parte, esto produce un descenso de los valores de PA que requieren tratamiento y la consiguiente ampliación de la población a diagnosticar, controlar y tratar. Esta nomenclatura, de acuerdo a lo observado en el 7° Reporte, pretende estimular la educación para los profesionales sanitarios y la población general para reducir los niveles de presión arterial y prevenir el desarrollo de HTA en la población general (en diciembre de 2013 se publicó el 8° Reporte del JNC 10, pero la clasificación de la HTA es la misma que en JNC7).

La HTA como predictor de complicaciones cardiovasculares La elevación de las cifras de PA aumenta la probabilidad de eventos isquémicos coronarios, accidente

cerebrovascular isquémico y hemorrágico, insuficiencia cardiaca, arteriopatía periférica, enfermedad renal y retinopatía5. Un metaanálisis de nueve estudios prospectivos que incluye 420.000 individuos libres de enfermedad coronaria conocida o enfermedad cerebrovascular en su situación inicial y que fueron monitorizados durante 6 a 25 años, muestra una asociación directa, continua e independiente de la PAD con el accidente cerebrovascular agudo y la enfermedad coronaria 11. Los datos indican que incrementos prolongados en la PAD habitual de 5 mmHg y 10 mmHg se asocian con aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de 34% y 56% y de enfermedad coronaria de 21% y 37%, respectivamente. Según datos del Pooling Project, que incluye múltiples estudios de seguimiento, incluida la cohorte de Framingham, los hombres de raza blanca con PAD de 80 – 87 mmHg tienen un riesgo 52% más alto de sufrir un evento coronario en un periodo de 8,6 años que aquellos con PAD inferior a 80 mmHg. No obstante, este gran aumento de riesgo relativo se traduce en un aumento del riesgo absoluto de sólo 3,5%. Obviamente, la mayoría de aquellos en el grupo con presiones más altas no sufrieron un evento coronario mayor. Sin embargo, debido a la elevada prevalencia de la HTA, el hecho de que incluso una minoría de ellos sufrirá un evento cardiovascular prematuro en la evolución de su enfermedad hace que la HTA sea un problema sanitario importante. Así, cuando se multiplican los índices de mortalidad para los diferentes niveles de PAD por la proporción de la población que tiene estos niveles, la mayoría del aumento de muertes atribuibles a la HTA está entre aquellos con PAD mínimamente elevada 8.

Tanto en estudios transversales como longitudinales, la PAS se incrementa con la edad hasta la octava década de vida. Por contraste, la PAD se eleva sólo hasta los cincuenta años, después de lo cual permanece constante o aún disminuye ligeramente.

Tradicionalmente los umbrales de intervención terapéutica sobre los factores de riesgo cardiovascular se han definido arbitrariamente mediante puntos de corte fijos para cada uno de ellos por separado. Sin embargo, los factores de riesgo tienden a asociarse en un mismo individuo, y, por otra parte, su relación con el riesgo CV global es gradual. Por tanto, la intervención debería basarse en umbrales variables en función del riesgo coronario o del riesgo cardiovascular total, estimados a corto o mediano plazo.




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El principal inconveniente de manejar umbrales de intervención variables según el riesgo absoluto a

corto y mediano plazo es que muchos adultos jóvenes o de mediana edad, en especial las mujeres, probablemente no alcanzarían dichos umbrales, incluso presentando más de un factor de riesgo y, consiguientemente, un mayor riesgo que sus similares en edad y sexo libres de factores de riesgo. De igual forma, la mayoría de los varones ancianos alcanzaran fácilmente los umbrales de intervención aun a pesar de presentar tan sólo un incremento ligero del riesgo.

Fisiopatología Una cantidad de mecanismos fisiológicos están involucrados en el mantenimiento de la presión arterial

normal; la alteración de esos mecanismos puede jugar un rol en el desarrollo de la HTA esencial. El balance de sodio y líquidos y el tono vasomotor son las piedras angulares de la regulación de la presión arterial. Ambos mecanismos se alteran por acción de numerosos factores. El mantenimiento de la presión arterial normal depende del balance entre el gasto cardiaco y la resistencia periférica. La mayoría de los pacientes con HTA esencial tiene un gasto cardiaco normal con resistencia periférica elevada. La resistencia periférica está determinada por las pequeñas arteriolas, cuyas paredes contienen células musculares lisas. La contracción de esas células musculares está relacionada con un aumento de la concentración intracelular de calcio. La contracción prolongada del músculo liso induce cambios estructurales con engrosamiento de las paredes vasculares de las arteriolas posiblemente mediadas por angiotensina, llevando a un aumento irreversible de la resistencia periférica. En la hipertensión de las personas jóvenes no hay aumento de la resistencia periférica y la elevación de la presión arterial está causada por un gasto cardíaco elevado, lo que está relacionado con una sobreactividad del sistema simpático. El consiguiente aumento de las resistencias arteriolares periféricas puede ser una forma de compensación para prevenir que una presión aumentada sea transmitida al lecho capilar.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no es directamente responsable por el aumento de la presión arterial en la HTA esencial. Sin embargo, existen evidencias crecientes acerca del rol de sistemas de renina-angiotensina ¨locales¨ parácrinos y epícrinos no circulantes, que influirían también en el control de la presión arterial. Estos sistemas han sido localizados en el riñón, el corazón y el árbol arterial.

La estimulación del sistema simpático puede causar tanto vasodilatación como vasoconstricción. Por tanto, el sistema nervioso autónomo (SNA) tiene un rol muy importante en el mantenimiento de la presión arterial. Sin embargo, existen pocas evidencias que sugieran que la adrenalina y la noradrenalina puedan tener un rol de importancia en la etiología de la HTA. Es probable que la HTA esté relacionada con una interacción entre el SNA y el SRAA, junto con otros factores.

Las células endoteliales vasculares juegan un rol importante en la regulación cardiovascular produciendo un gran número de agentes vasoactivos locales incluyendo óxido nítrico y un péptido vasoconstrictor: la endotelina. La disfunción endotelial ha sido implicada también en la HTA esencial humana.

Otros sistemas vasoactivos y los mecanismos que afectan el transporte de sodio y el tono vascular están involucrados en el mantenimiento de la presión arterial normal.

Aunque genes aislados y factores genéticos se han vinculado al desarrollo de la HTA esencial, múltiples genes contribuyen al desarrollo de la enfermedad en un individuo particular. De todas maneras es extremadamente difícil determinar con seguridad la contribución relativa de cada uno de estos genes 4.

Cuadro clínico Como la HTA no complicada es casi siempre asintomática, una persona puede desconocer el daño

cardiovascular consecuente incluso durante muchos años. Los síntomas atribuidos a menudo a la HTA (cefalea, tinnitus, mareos y debilidad) se pueden observar frecuentemente en la población normotensa. Por otra parte muchos síntomas atribuidos a la tensión arterial elevada son de origen psicógeno. Incluso la cefalea, considerada durante mucho tiempo un síntoma de la HTA, se relaciona escasamente con el nivel de presión arterial8.

En el enfoque de la terapéutica del paciente con hipertensión arterial es necesario jerarquizar la importancia de no apoyar la estrategia únicamente en los valores de presión arterial, sino en el riesgo

cardiovascular global que presenta cada paciente.




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Diagnóstico La tensión arterial presenta importantes variaciones a lo largo del día y entre distintos días. Por lo tanto,

el diagnóstico de HTA debe basarse en múltiples medidas, hechas en ocasiones separadas. Si la elevación de la tensión arterial es solo ligera, las medidas deberían hacerse en un período de varios meses, debido al fenómeno de regresión a la media. Si la elevación es más importante, existe afectación de órganos diana o el riesgo cardiovascular es alto, las medidas deberían repetirse en un periodo de tiempo más corto, de varios días a varias semanas. Tanto las elevaciones de tensión arterial transitorias como las persistentes son comunes cuando se toman en la consulta del médico o en el hospital. Para identificar la HTA de “bata blanca”, se fomenta el uso más amplio de determinaciones fuera de la consulta con sistemas semiautomáticos o con registros ambulatorios. La media en ambos sistemas es casi de 10/5 mmHg de PAS y PAD, respectivamente, menor que la media de múltiples determinaciones en la consulta. Se ha observado una estrecha correlación entre la presencia de varios tipos de daño en órgano diana, específicamente hipertrofia ventricular izquierda, estrechamiento de la pared carotídea, proteinuria y retinopatía, mas con niveles ambulatorios que con niveles de consulta. Sin embargo, sin la evidencia de seguimiento adecuada a largo plazo de los riesgos asociados con determinaciones domiciliarias o monitorización ambulatoria, las determinaciones en la consulta continuarán siendo la base para el diagnostico y tratamiento de la HTA 8.

Procedimientos de medida de la TA:

▸ El paciente debe permanecer sentado en una habitación tranquila varios minutos antes de comenzar la medición.

▸ No se debe tomar cafeína ni fumar en la hora previa. ▸ No se deben tomar agentes exógenos, ni estimulantes adrenérgicos. ▸ No se debe intentar el diagnóstico de HTA en pacientes agudamente enfermos. ▸ Tomar al menos dos medidas espaciadas entre uno o dos minutos, y otra adicional si hay

diferencias importantes entre las dos. ▸ En el diagnóstico obtenga al menos 3 determinaciones separadas en al menos una semana. ▸ Cuando los niveles de PAS y PAD caen en diferentes categorías, se debería seleccionar la

categoría superior para clasificar el estado individual de la tensión arterial. ▸ El manguito debe rodear y cubrir las dos terceras partes del espesor del brazo. ▸ Utilizar un manguito estándar (12-13 por 35 cm.), uno de obesos, o uno de pequeño tamaño

según la circunferencia braquial. ▸ El manguito debe estar a la altura del corazón, sea cual fuere la posición del paciente. ▸ Medir la TA en ambos brazos en la primera consulta, para detectar posibles diferencias por

enfermedad vascular periférica. En tal caso, tomar el valor más alto como referencia si se utiliza el método auscultatorio.

▸ En paciente ancianos, diabéticos, o ante la sospecha de hipotensión ortostática, medir la tensión arterial uno y cinco minutos después de pasar del decúbito al ortostatismo. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Todos los pacientes, independientemente del nivel de riesgo y la necesidad de fármacos, deben ser

fuertemente alentados a modificar los hábitos de vida. Las modificaciones en el estilo de vida constituyen el tratamiento inicial y pueden ser el único tratamiento en muchos pacientes con HTA no complicada.

Recientemente, los resultados más importantes del PREMIER Clinical Trial, muestran que la combinación

de la pérdida de peso, práctica de ejercicio, reducción de la ingesta de sal y dieta saludable reducen significativamente la TA, así como el riesgo de enfermedad cardiovascular 7.

Muchas veces se duda de la eficacia del tratamiento no farmacológico, debido a que requiere más tiempo y esfuerzo por parte de los médicos motivar a un paciente a modificar su cultura que recetar un fármaco. Cambiar los estilos de vida es siempre problemático.




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Reducción del peso corporal Existe una clara asociación entre el peso corporal y la TA. Una reducción de 4,5 kg disminuye en promedio 3,7 mmHg la PA sistólica y 2,7 mmHg la diastólica, independientemente de la disminución del consumo de sodio. El adelgazamiento intensifica el efecto antihipertensivo de los fármacos en los sujetos hipertensos y se asoció con una incidencia de hipertensión 21% más baja en sujetos con TA limítrofe, tras un seguimiento de 36 meses en los estudios TOHP I y TOHP II 12. El objetivo es mantener un IMC de 18 a 25. La dieta no debe contener más de 30% de las calorías totales provenientes de grasas, preferentemente poliinsaturadas y monoinsaturadas (omega 3, 6, y 9), con un mínimo de grasas saturadas (<5% del total de grasas). Además, conviene consumir menos carnes rojas y más carnes blancas (pechuga de aves y pescados de mar). La dieta DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), de eficacia antihipertensiva comprobada 13, combina un bajo contenido de grasas y un generoso aporte de frutas y vegetales, granos enteros, nueces, pescado y aves. (Se puede encontrar el plan alimentario DASH en: http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf, disponible sólo en inglés). Reducción del consumo de sodio Según varios estudios epidemiológicos y metaanálisis, un consumo de sodio limitado a 75-100 mEq diarios (17,1 mEq Na = 1 g ClNa) disminuye la TA por semanas o meses. Como las dietas con muy bajo contenido de sodio son difíciles de mantener y podrían aumentar el riesgo por activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumento de actividad simpática, se recomienda un consumo diario menor de 2,4 g de sodio (6 g de cloruro de sodio) que se consigue no agregando sal en la mesa, no consumiendo alimentos preelaborados, fiambres o embutidos, quesos comunes (excepto los de bajo contenido de sodio), cremas, leche entera, etcétera. Más del 80% del sodio de los alimentos proviene de su procesamiento industrial. Dos revisiones de Cochrane encontraron que la dieta hiposódica disminuye la tensión arterial sistólica entre 4 y 5 mmHg y la tensión arterial diastólica entre 2 y 3 mmHg 14,15. En el estudio TONE 16, tras 6 meses de seguimiento, la incidencia de hipertensión fue de 4,2% en el grupo de dieta hipocalórica, de 4,5% en el de dieta hiposódica, de 7,3% en el grupo control, pero de 2,7% en el de dieta combinada hiposódica/hipocalórica. No hay evidencia directa de que la reducción del consumo de sal disminuya el riesgo cardiovascular, aunque si se demostró que la disminución del consumo de sal reducía la necesidad de terapia antihipertensiva en un 31% luego de 18 meses 17. La combinación de dieta DASH con una dieta hiposódica tiene un efecto superior en el descenso de las cifras de presión arterial en comparación con cualquiera de las dos dietas por separado18 (ver figura 3). Ejercicio físico regular Los ejercicios aeróbicos regulares disminuyen la TA, el riesgo de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad global. El riesgo de desarrollar hipertensión aumenta un 20-50% en los individuos sedentarios. Se considera suficiente una actividad que genere un consumo de oxígeno del 40-60% del máximo para cada individuo, lo que se consigue con 30-45 minutos de caminatas sostenidas por lo menos 3 veces por semana. La actividad física adecuada puede inducir un descenso de 6-7 mmHg en la TA tanto sistólica como diastólica. Su efecto es independiente de la reducción del peso. Además, ofrece beneficios adicionales sobre el metabolismo lipídico (aumento del colesterol HDL y descenso de triglicéridos), incrementa la sensibilidad a la insulina y puede hacer más fácil dejar de fumar17. Disminución del consumo de alcohol Si bien se acepta que cantidades reducidas de alcohol (30 ml diarios, equivalentes a 720 ml de cerveza, 300 ml de vino o 60 ml de whisky) no aumentan la TA y parecen disminuir el riesgo cardiovascular, en cantidades mayores se correlaciona de manera lineal con el incremento de TA y puede provocar resistencia al tratamiento antihipertensivo. El consumo indicado antes debe reducirse en 50% en las mujeres y las personas delgadas. No se recomienda alentar el consumo por personas que no toman alcohol en forma habitual, porque sus efectos protectores no han sido definitivamente probados17.

Figura 3. Efecto de la dieta hiposódica y la dieta DASH sobre la presión arterial sistólica (A) y diastólica (B). Tomado de NEJM 2001; 344(1):3-10.




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Supresión del tabaquismo El tabaquismo es un potente factor de riesgo cardiovascular. El riesgo de muerte se duplica en hombres

fumadores menores de 65 años. Si se deja de fumar antes de los 35 años, el riesgo se iguala con el de los no fumadores. Cada cigarrillo que se fuma induce un incremento inmediato de la TA y de la frecuencia cardiaca, que dura aproximadamente 15 minutos, aunque no está probado que el tabaquismo crónico aumente la TA en forma sostenida. El efecto nocivo del tabaco es el mismo, cualquiera que sea la forma de uso (cigarrillos, puros, etc.). Los beneficios por dejar de fumar ya son evidentes al año. El tabaquismo pasivo aumenta el riesgo cardiovascular, por lo que se recomienda, en lo posible, no permanecer en ambientes donde hay fumadores o, al menos, asegurar una buena ventilación de esos ambientes. Se ha comprobado que el humo de tabaco en el ambiente contiene más dióxido de carbono, alquitranes, metano y nicotina que el inhalado por el fumador activo17. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 1. Psaty, B, Lumley, T, Furberg, G, et al. Resultados en salud asociados con varios tratamientos antihipertensivos utilizados como agentes de primera línea. JAMA 2003; 289: 2534-2544. Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/289/19/2534.full.pdf+html [Último acceso: Marzo 2014] Contexto: La posibilidad de establecer el beneficio o daño relativos de varios agentes antihipertensivos específicos está limitado por la gran cantidad de estudios que comparan estos tratamientos. Los metaanálisis “en red” (network) combinan evidencias directas e indirectas para permitir definir mejor el riesgo o el beneficio. Objetivo: Sintetizar la evidencia disponible a partir de ensayos clínicos sobre la seguridad y la eficacia de varios agentes antihipertensivos utilizados como agentes de primera línea evaluados en términos de eventos cardiovasculares mayores y mortalidad por todas las causas. Fuente de los datos y selección de estudios: Utilizando búsquedas en MEDLINE, metaanálisis previos y revisiones de revistas médicas desde enero de 1995 a diciembre de 2002, se identificaron ensayos clínicos controlados randomizados, a largo plazo, que evaluaran eventos cardiovasculares como puntos finales. Los estudios elegibles incluyeron tanto aquellos comparados contra placebo o no tratamiento como contra controles activos. Extracción de datos: La técnica de metaanálisis “en red” se utilizó para combinar comparaciones directas entre drogas de un mismo estudio y evidencia indirecta de otros ensayos. Las comparaciones indirectas fueron llevadas a cabo a partir de estudios que tuvieran al menos un tratamiento en común. Síntesis de los datos: Se combinaron datos de 42 ensayos clínicos que incluyeron 192.478 pacientes randomizados a 7 estrategias de tratamiento, incluyendo el placebo. Para todas las variables de resultado, los diuréticos tiacídicos a bajas dosis fueron superiores a placebo: enfermedad coronaria (RR 0,79; IC95% 0,69 – 0,92), insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,51; IC95% 0,42 – 0,62), ACV (RR 0,71; IC95% 0,63 – 0,81), eventos cardiovasculares (RR 0,76; IC95% 0,69 – 0,83), mortalidad cardiovascular (RR 0,81; IC95% 0,73 – 0,92) y mortalidad total (RR 0,9; IC95% 0,84 – 0,96). Ninguna de las estrategias de primera línea – beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes cálcicos, alfa bloqueantes o bloqueantes de los receptores de angiotensina – fue significativamente superior a diuréticos para ninguna variable de resultado. Comparados con los bloqueantes cálcicos, los diuréticos a dosis bajas se asociaron con un menor riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,94; IC95% 0,89 – 1,00) e insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,74; IC95% 0,67 – 0,81). Cuando los diuréticos tiacídicos fueron comparados con beta bloqueantes, se asociaron a un menor riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,89; IC95% 0,8 – 0,98), y, al compararse con alfa bloqueantes, a un riesgo menor de insuficiencia cardíaca (RR 0,51; IC95% 0,43 – 0,6) y eventos cardiovasculares (RR 0,84; IC95% 0,75 – 0,93). El descenso de la presión arterial fue similar en los distintos grupos de tratamiento. Conclusiones: Los diuréticos tiacídicos a bajas dosis fueron los agentes de primera línea más eficaces para prevenir la ocurrencia de eventos cardiovasculares, mortales o no. Las guías de práctica clínica y las guías de tratamiento deberían reflejar esta evidencia, y los futuros ensayos clínicos deberían utilizar diuréticos a dosis bajas como el standard para realizar comparaciones clínicamente útiles (Ver figura 4).




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Figura 4. Metaanálisis “en red” de ensayos clínicos controlados aleatorizados sobre diferentes estrategias de tratamiento antihipertensivo de primera línea. Tomado de JAMA 2003; 289: 2534-2544. Los asteriscos luego del intervalo de confianza al 95% indican que los beta bloqueantes, IECA, bloqueantes cálcicos, y antagonistas del receptor de angiotensina II fueron significativamente superiores a placebo para esa variable de resultado (p<0,05). Los alfa bloqueantes no fueron significativamente superiores a placebo para ninguna variable de resultado. CHF = insuficiencia cardíaca congestiva, CI = intervalo de confianza, CVD = enfermedad cardiovascular, RR = riesgo relativo. 2. The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Resultados principales en pacientes hipertensos de alto riesgo randomizados a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueantes de los canales de calcio versus un diurético. JAMA 2002; 288:2981-2997. Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/288/23/2981.full.pdf+html [Último acceso: Marzo 2014] Objetivo: Determinar si el tratamiento antihipertensivo con un bloqueador de los canales de calcio (BCCA) o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reduce la incidencia de cardiopatía isquémica u otros acontecimientos cardiovasculares respecto al tratamiento con un diurético. Métodos: Ensayo clínico a doble ciego con control activo, realizado entre febrero de 1994 y marzo de 2002, con un total de 42.418 pacientes hipertensos de 55 años o más y con, como mínimo, un factor de riesgo cardiovascular adicional, seleccionados en 623 centros de Estados Unidos. El diseño del ensayo aseguró la inclusión de un numero grande de pacientes pertenecientes a grupos previamente infrarrepresentados en ensayos sobre HTA –mujeres (15.658, 47%), personas de raza negra americanos (10.702, 35%), hispanos (5.246, 19%) y personas con diabetes mellitus (12.063, 36%). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clortalidona (entre 12,5 y 25 mg al día, n=15.255), amlodipina (de 2,5 a 10 mg al día, n= 9.048), lisinopril (de 10 a 40 mg al día, n= 9.054) o doxazocina (de 1 a 8 mg al día, n= 9.061), con un seguimiento previsto de entre 4 y 8 años. El grupo tratado con doxazocina fue interrumpido prematuramente en el 2000, después de reportarse un exceso de eventos cardiovasculares (principalmente insuficiencia cardiaca congestiva, RR 2, IC95% 1,8-2,3), comparado con la droga de referencia clortalidona, lo que llevó a que 33.357 pacientes completaran el ensayo. Se evaluó una variable primaria combinada de acontecimiento isquémico mortal o infarto de miocardio no mortal, según




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Clortalidona Lisinopril Amlodipina C vs L C vs A

Punto final combinado 11,5 11,4 11,3 NS NS

Mortalidad 17,3 17,2 16,8 NS NS

ACV 5,6 6,3 5,4 0,02 NS

Insuficiencia cardíaca 7,7 8,7 10,2 0,001 0,001Enfermedad cardiovascular 30,9 33,3 32 0,001 NS

Riesgo absoluto (%) Significación estadística

un modelo por intención de tratar. Las variables secundarias fueron mortalidad por cualquier causa, ictus, la combinación de cualquier acontecimiento coronario (variable principal, revascularización o ingreso por angina), y la combinación de cualquier acontecimiento cardiovascular (combinación de cualquier acontecimiento isquémico, ictus, angina sin ingreso, insuficiencia cardiaca y arteriopatía periférica). Resultados: El seguimiento medio fue de 4,9 años. La variable principal se registró en 2.956 pacientes, y no mostró diferencias entre los distintos grupos. En comparación con clortalidona (con una tasa a 6 años de 11,5%), los riesgos relativos (RR) fueron de 0,98 (IC95% 0,90-1,07) para amlodipina (tasa a 6 años de 11,3%), y 0,99 (IC95% 0,91-1,08) para lisinopril (tasa a 6 años de 11,4%). Igualmente, la mortalidad por cualquier causa no difirió entre los grupos. Las cifras de TA sistólica a los 5 años fueron mas elevadas en el grupo tratado con amlodipina (en 0,8 mmHg; p=0,03) y en el tratado con lisinopril (en 2 mmHg; p<0,001) que en el grupo tratado con clortalidona. Las cifras de TA diastólica fueron significativamente inferiores con amlodipina (en 0,8 mmHg; p<0,001). Para las comparaciones entre amlodipina y clortalidona, las variables secundarias fueron similares, excepto que se registró una mayor tasa de insuficiencia cardiaca congestiva en el grupo tratado con amlodipina (10,2% frente a 7,7%; RR= 1,38; IC95% 1,25-1,52). Para la comparación entre lisinopril y clortalidona, el lisinopril se asoció a mayores tasas de acontecimientos cardiovasculares combinados (33% frente a 30,9%; RR= 1,10; IC95% 1,05-1,16); ictus (6,3% frente a 5,6%; RR= 1,15; IC95% 1,02-1,30) e insuficiencia cardiaca congestiva (8,7% frente a 7,7%; RR= 1,19; IC95% 1,07-1,31) (Ver tabla 2). Tabla 2. Puntos finales del ALLHAT. Tomado de Doval, H, Tajer, C. “Hipertensión arterial en debate”. Rev Arg de Cardiología 2003; 71 (3): 161-163. C vs L: Clortalidona versus lisinopril. C vs A: Clortalidona versus amlodipina. Conclusiones: A la luz de estos resultados, los autores sugieren que los diuréticos tiacídicos son más eficaces para prevenir acontecimientos cardiovasculares de cualquier tipo, y son más baratos. Por ello deberían ser considerados como el tratamiento de primera línea en el tratamiento de la HTA.

1. El control de la TA fue algo peor en el grupo tratado con lisinopril, sobre todo en los subgrupos de pacientes de raza negra y >65 años, y el cambio de tratamiento por dicho motivo fue más frecuente.

2. La información sobre toxicidad que proporciona la publicación es limitada, pero se especifica que las retiradas por efectos indeseados fueron más frecuentes con lisinopril; la incidencia de angioedema también fue superior en este grupo (0,4% frente a <0,1% en los otros dos grupos).

3. El efecto de clortalidona sobre la incidencia de cardiopatía isquémica y la mortalidad fue similar al de lisinopril o amlodipina. Sin embargo, tratar a 40 pacientes con clortalidona en lugar de amlodipina durante 5 años evitaría un episodio de insuficiencia cardiaca. Por otro lado, tratar a 40 pacientes con clortalidona en lugar de lisinopril durante 5 años evitaría un acontecimiento cardiovascular mayor (ictus o insuficiencia cardiaca).

4. Es importante destacar que el ensayo ALLHAT no incorpora un grupo de pacientes tratados con bloqueantes beta adrenérgicos, de manera que las conclusiones acerca de que las tiazidas deben ser consideradas como drogas de primera elección no invalidan estudios previos que documentaban que los bloqueantes beta tenían una relación beneficio/riesgo similar a los diuréticos.

Durante las últimas dos décadas, el uso de diuréticos tiacídicos ha disminuido progresivamente a medida que llegaban al mercado nuevos grupos de antihipertensivos de precios más elevados, lo que ha dado lugar a un importante aumento del costo del tratamiento farmacológico de la HTA. Tras el ensayo ALLHAT, los diuréticos tiacídicos deberían ser resituados como los antihipertensivos de primera elección en la práctica clínica, y ser incluidos en la mayor parte de los tratamientos combinados. Los diuréticos tiacídicos a dosis bajas son seguros, bien tolerados, cómodos y de bajo costo. La historia pasada del tratamiento de la HTA indica que a partir de ahora las modificaciones de las recomendaciones sobre los fármacos de primera elección en el tratamiento de




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la HTA sólo deberían basarse en resultados de ensayos clínicos comparativos en los que las alternativas se muestren superiores a los diuréticos. 3. Wright James M, Musini Vijaya M. Drogas de primera línea para la hipertensión. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 10, 2013. Art. No. CD001841. DOI: 10.1002/14651858.CD001841.pub3. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19588327 [Último acceso: Marzo 2014]. Antecedentes: La hipertensión sostenida, que no responde a medidas del cambio del estilo de vida, plantea una pregunta clínica sumamente importante: ¿Qué clase de fármaco debe usarse en primer lugar? Esta revisión responde a esa pregunta. Objetivos: Cuantificar los beneficios y los daños de las principales clases de fármacos hipotensores de primera línea: las tiazidas, los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los alfabloqueantes y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA). Estrategia de búsqueda: Búsqueda electrónica en MEDLINE (enero 1966 a junio de 2008), EMBASE, CINAHL, el registro de ensayos clínicos Cochrane, con la estrategia de búsqueda estándar del grupo de revisión de hipertensión con términos adicionales. Criterios de selección: Ensayos aleatorios de al menos un año de duración que compararon una de las seis principales clases de fármacos con un placebo o ningún tratamiento. Más del 70% de las personas debe tener presión arterial superior a 140/90 mmHg al inicio. Obtención y análisis de los datos: Los resultados evaluados fueron la mortalidad, el accidente cerebrovascular, la cardiopatía coronaria, los eventos cardiovasculares, la disminución en la presión arterial sistólica y diastólica, y los retiros debidos a los efectos adversos del fármaco. Se usó el cociente de riesgos (CR) y un modelo de efectos fijos para combinar los resultados entre los ensayos. Resultados principales: De los 57 ensayos identificados, 24 ensayos con 28 brazos y 58040 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión. Las tiazidas (19 ECA) redujeron la mortalidad (CR 0,89; IC95% 0,83-0,96), el accidente cerebrovascular (CR 0,63; IC95% 0,57-0,71), la cardiopatía coronaria (CR 0,84; IC95% 0,75; 0,95) y los eventos cardiovasculares (CR 0,70; IC95% 0,66-0,76). Las tiazidas en dosis bajas (8 ECA) redujeron la cardiopatía coronaria (CR 0,72; IC95% 0,61-0,84), pero en dosis alta (11 ECA) no lo hicieron (CR 1,01; IC95% 0,85-1,20). Los betabloqueantes (5 ECA) redujeron el accidente cerebrovascular (CR 0,83; IC95% 0,72-0,97) y los eventos cardiovasculares (CR 0,89; IC95% 0,81-0,98) pero no la cardiopatía coronaria (CR 0,90; IC95% 0,78-1,03) o la mortalidad (CR 0,96; IC95% 0,86-1,07). Los inhibidores de la ECA (3 ECA) redujeron la mortalidad (CR 0,83; IC95% 0,72-0,95), el accidente cerebrovascular (CR 0,65; IC 95% 0,52-0,82), la cardiopatía coronaria (CR 0,81; IC95% 0,70-0,94) y los eventos cardiovasculares (CR 0,76; IC95% 0,67-0,85). Los bloqueadores de los canales de calcio (1 ECA) redujeron el accidente cerebrovascular (CR 0,58; IC95% 0,41-0,84) y los eventos cardiovasculares (CR 0,71; IC95% 0,57-0,87) pero no la cardiopatía coronaria (CR 0,77; IC95% 0,55-1,09) o la mortalidad (CR 0,86; IC95% 0,68-1,09). No se identificaron ECA para los bloqueadores de los receptores de angiotensina II ni los alfabloqueantes. Conclusiones de los autores Las tiazidas de primera línea en dosis bajas reducen todos los resultados de morbilidad y mortalidad. Los inhibidores de la ECA de primera línea y los bloqueadores de los canales de calcio parecen ser igualmente efectivos pero las pruebas son menos sólidas. Las tiazidas de primera línea en dosis altas y los betabloqueantes de primera línea son inferiores a las tiazidas de primera línea en dosis bajas.




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4. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Uso de antihipertensivos en la prevención de la enfermedad cardiovascular: metaanálisis de 147 ensayos clínicos controlados en el contexto de las expectativas de estudios epidemiológicos prospectivos. BMJ 2009; 338:b1665. doi:10.1136/bmj.b1665. Disponible en: http://www.bmj.com/content/338/bmj.b1665.pdf%2Bhtml [Último acceso: Marzo 2014] Objetivos: Determinar la eficacia cuantitativa de diferentes clases de drogas antihipertensivas en la prevención de la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular (ACV), y quien debería recibir tratamiento. Diseño: Metaanálisis. Fuente de datos: Medline (1966-2007). Selección de estudios: Se seleccionaron ensayos clínicos de drogas antihipertensivas que hubieran registrado eventos coronarios y ACV. Ciento ocho ensayos estudiaron diferencias en las cifras de PA entre la droga en estudio y el placebo (o un grupo control que no recibía la droga en estudio) (“ensayos de diferencia de presión arterial”), y 46 ensayos compararon drogas entre sí (“ensayos de comparación de drogas”). Siete ensayos se incluyeron en ambas categorías. Los resultados se interpretaron en el contexto de aquellos esperados a partir de grandes metaanálisis publicados de estudios de cohortes, con un total de 958000 personas. Participantes: 464000 pacientes fueron clasificados en tres categorías mutuamente excluyentes: sin historia de enfermedad vascular, con historia de enfermedad coronaria o con historia de ACV. Resultados: En los ensayos de diferencia de presión arterial los betabloqueantes tuvieron un efecto superior al esperado debido a la reducción de la presión arterial en la prevención de eventos coronarios recurrentes en pacientes con historia de enfermedad coronaria (reducción del riesgo 29%; IC95% 22-34%) comparado con un 15% (IC95% 11-19%) en ensayos de otras drogas. Este efecto extra estaba limitado a unos pocos años luego de un infarto de miocardio, con una reducción del 31% en comparación con un 13% en personas con enfermedad coronaria sin infarto reciente (p=0,04). En los otros ensayos de diferencia de presión (excluyendo los ensayos de betabloqueantes en personas con antecedentes de enfermedad coronaria) hubo reducciones de 22% (IC95% 17-27%) en el riesgo de eventos coronarios y de 41% (IC95% 33-48%) en el riesgo de ACV para una reducción de la PA sistólica de 10 mmHg y de la diastólica de 5 mmHg, similares a las reducciones del 25% y del 36% en el riesgo de eventos coronarios y ACV, respectivamente, esperadas para la misma diferencia en la PA a partir del metaanálisis de estudios de cohortes, indicando que el beneficio obtenido es explicado por la misma reducción de la PA. Las 5 clases principales de drogas antihipertensivas (tiazidas, betabloqueantes, IECA, ARAII y bloqueantes cálcicos) tuvieron una eficacia similar en la prevención de eventos coronarios y ACV, con la excepción de que los bloqueantes cálcicos tuvieron un mayor efecto preventivo sobre el ACV (RR 0,92; IC95% 0,85-0,98). La reducción porcentual en la incidencia de eventos coronarios y ACV fue similar en personas con y sin historia de enfermedad cardiovascular e independiente de la PA pretratamiento. [...] El presente metaanálisis también mostró que las drogas distintas a los bloqueantes cálcicos (con excepción de los betabloqueantes no cardioselectivos) redujeron la incidencia de insuficiencia cardíaca en un 24% (IC95% 19 a 28%), y los bloqueantes cálcicos en un 19% (IC95% 6 a 31%). Conclusiones: Con la excepción del efecto protector adicional de los betabloqueantes administrados en el postinfarto inmediato y el pequeño efecto adicional de los bloqueantes cálcicos en la prevención del ACV, todas las clases de drogas antihipertensivas tienen un efecto similar en la reducción del riesgo de eventos coronarios y ACV para una reducción dada en las cifras de PA, diluyendo así el llamado “efecto pleiotrópico”. La reducción proporcional del riesgo de eventos cardiovasculares fue similar independientemente de la PA pretratamiento y de la presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular preexistente. [...] (Ver figura 5).




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A

B

C

Figura 5. Panel A. Estimaciones del riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares para una reducción de 10 mmHg de la presión sistólica y de 5 mmHg de la diastólica en ensayos de diferencia de presión y en estudios epidemiológicos. Panel B. Estimaciones del riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares en ensayos de comparación de drogas de acuerdo al grupo farmacológicos (excluyendo eventos coronarios en ensayos con betabloqueantes en personas con historia de enfermedad coronaria). Panel C. Estimaciones del riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares en 46 ensayos en que se compararon cada uno de los cinco grupos de antihipertensivos con los otros grupos (excluyendo eventos coronarios en ensayos con betabloqueantes en personas con historia de enfermedad coronaria). Tomado y modificado de Uso de antihipertensivos en la prevención de la enfermedad cardiovascular: metaanálisis de 147 ensayos clínicos controlados en el contexto de las expectativas de estudios epidemiológicos prospectivos. BMJ 2009; 338:b1665. doi:10.1136/bmj.b1665. 5. Chen Ning, Zhou Muke, Yang Mi, Guo Jian, Zhu Cairong, Yang Jie, Wang Yucai, Yang Xue, He Li. Bloqueantes de los canales del calcio versus otras clases de drogas para la hipertensión arterial. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD003654. doi: 10.1002/14651858.CD003654.pub4. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20687074 [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: Los antagonistas de los canales del calcio son una relativamente nueva clase de antihipertensivos. Su efecto como droga de primera línea en comparación con otras clases de antihipertensivos es desconocido.




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Objetivos: Determinar si los antagonistas de los canales del calcio utilizados como droga de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial son diferentes de otras clases de drogas de primera línea en la reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. Criterios de inclusión para esta revisión: Se realizaron búsquedas electrónicas en el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane, MEDLINE, EMBASE y el Registro Colaborativo WHO-ISH (hasta mayo de 2009). También se revisaron las referencias de estudios publicados para identificar ensayos adicionales. Criterios de selección: Ensayos clínicos controlados aleatorizados comparando antagonistas de los canales del calcio como droga de primera línea con otras clases de antihipertensivos, con un mínimo de 100 pacientes hipertensos y un seguimiento de por lo menos 2 años. Recolección de datos y análisis: Dos autores seleccionaron independientemente los ensayos incluidos, evaluaron el riesgo de sesgo e ingresaron los datos para el análisis. Resultados principales: Se incluyeron 18 ensayos clínicos controlados (14 con dihidropiridinas, 4 con no-dihidropiridinas) con un total de 141.807 pacientes. La mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los antagonistas de los canales del calcio y cualquier otra clase de antihipertensivos de primera línea. Los antagonistas de los receptores del calcio redujeron el riesgo de las siguientes variables de resultado en comparación con betabloqueantes: eventos cardiovasculares totales (RR 0.84, 95% CI [0.77, 0.92]), accidente cerebrovascular (RR 0.77, 95% CI [0.67, 0.88]) y mortalidad cardiovascular (RR 0.90, 95% CI [0.81, 0.99]). En comparación con diuréticos, los antagonistas de los canales del calcio incrementaron los eventos cardiovasculares totales (RR 1.05, 95% CI [1.00, 1.09], p = 0.03) y la insuficiencia cardíaca congestiva (RR 1.37, 95% CI [1.25, 1.51]). Los antagonistas de los canales del calcio redujeron el riesgo de accidente cerebrovascular (RR 0.89, 95% CI [0.80, 0.98]) en comparación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y el accidente cerebrovascular (RR 0.85, 95% CI [0.73, 0.99]) y el infarto agudo de miocardio (RR 0.83, 95% CI [0.72, 0.96]) en comparación con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Además, también incrementaron el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (RR 1.16, 95% CI [1.06, 1.27]) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (RR 1.20, 95% CI [1.06, 1.36]). Las otras variables de resultado evaluadas no fueron significativamente diferentes. Conclusiones de los autores: Se prefieren los diuréticos como primera línea de tratamiento por sobre los antagonistas de los receptores del calcio para optimizar la reducción de los eventos cardiovasculares. La revisión no distingue entre antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II, pero provee evidencia que apoya el uso de antagonistas de los canales del calcio sobre los betabloqueantes. Muchas de las diferencias encontradas en la presente revisión no son robustas, y futuros ensayos pueden cambiar las conclusiones. Se necesitan ensayos clínicos bien diseñados que estudien la mortalidad y morbilidad de los pacientes tratados con antagonistas de los canales del calcio en comparados con otras clases de antihipertensivos para pacientes con diferentes estadíos de su hipertensión arterial, de diferentes edades y con diferentes comorbilidades como diabetes. 6. Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, Maroney R, Mbewu A, Opie LH, Volmink J. Betabloqueantes para la hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD002003. DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub4. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD002003.pdf [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: Dos revisiones sistemáticas recientes encontraron que los betabloqueantes de primera línea eran menos efectivos para reducir la incidencia de los accidentes cerebrovasculares y la variable principal de evaluación combinada de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte, comparados con todos los otros fármacos antihipertensivos juntos. Sin embargo, los betabloqueantes pueden ser mejores o peores que una clase específica de fármacos en una medida de resultado particular, de manera que comparar los betabloqueantes con todas las otras clases juntas puede ser engañoso. Además, estas revisiones sistemáticas no evaluaron la tolerabilidad de los betabloqueantes en relación con otros fármacos antihipertensivos. Por lo tanto, se realizó esta revisión para reevaluar el papel del bloqueo betaadrenérgico como tratamiento de primera línea para la hipertensión en relación con cada una de las otras clases principales de fármacos antihipertensivos. Objetivos: Cuantificar la efectividad y seguridad de los betabloqueantes sobre las variables principales de evaluación de morbilidad y mortalidad en adultos con hipertensión.




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Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas de estudios elegibles hasta junio 2006 en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), Medline, Embase, listas de referencias de revisiones anteriores y mediante contacto con expertos en hipertensión. Criterios de selección: Se seleccionaron ensayos controlados aleatorios que evaluaron la efectividad de los betabloqueantes comparados con placebo, ningún tratamiento u otras clases de fármacos, como monoterapia o tratamiento de primera línea para la hipertensión, sobre las variables principales de evaluación de mortalidad y morbilidad en hombres y mujeres no embarazadas de 18 años de edad o más. Recopilación y análisis de datos: Al menos dos autores, de forma independiente, aplicaron los criterios de selección de los estudios, evaluaron la calidad de los mismos y extrajeron los datos; las diferencias se resolvieron mediante consenso. Se expresaron los resultados del estudio como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y se realizaron análisis cuantitativos con los participantes del ensayo, en los grupos a los cuales fueron asignados al azar, independientemente del tratamiento o de la cantidad realmente recibida. Cuando no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (p > 0,1), se realizó el metanálisis con el uso de un modelo de efectos fijos. Cuando hubo heterogeneidad se utilizó el modelo de efectos aleatorios y se investigó la causa con un análisis estratificado. Además se utilizó la estadística de Higgins (I 2) para cuantificar la magnitud de la variabilidad del efecto entre los estudios atribuible a una heterogeneidad real y no a la probabilidad. Resultados principales: Trece ensayos controlados aleatorios (N = 91.561 participantes), que cumplieron los criterios de inclusión, compararon los betabloqueantes con placebo o con ningún tratamiento (4 ensayos con 23.613 participantes), los diuréticos (5 ensayos con 18.241 participantes), los bloqueantes de los canales del calcio (BCC: 4 ensayos con 44.825 participantes) y los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRAA: 3 ensayos con 10.828 participantes). El riesgo de mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los betabloqueantes de primera línea y el placebo (RR 0,99; IC del 95%: 0,88 a 1,11; I 2 = 0%), los diuréticos o los inhibidores del SRAA, pero fue mayor con los betabloqueantes en comparación con los BCC (RR 1,07; IC del 95%: 1,00 a 1,14; I 2 = 2,2%; incremento del riesgo absoluto [IRA] = 0,5%; NND = 200). El riesgo de todas las enfermedades cardiovasculares (ECV) fue inferior con los betabloqueantes de primera línea comparados con placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,79 a 0,97; I 2 = 21,4%; RRA = 0,7%; NNT = 140). Estos valores reflejan principalmente la disminución significativa de los accidentes cerebrovasculares (RR 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,96; I2 = 0%; RRA = 0,5%; NNT = 200); el riesgo de enfermedad coronaria (EC) no fue significativamente diferente entre los betabloqueantes y el placebo. El efecto de los betabloqueantes sobre la ECV fue significativamente peor que el de los BCC (RR 1,18; IC del 95%: 1,08 a 1,29; I 2 = 0%; IRA = 1,3%; NND = 80), pero no fue significativamente diferente del de los diuréticos o los inhibidores de SRAA. El incremento de las ECV totales fue debido a un aumento de los accidentes cerebrovasculares en comparación con los BCC (RR 1,24; IC del 95%: 1,11 a 1,40; I2 = 0%; IRA = 0,6%; NND = 180). También se observó un aumento de los accidentes cerebrovasculares con los betabloqueantes comparado con los inhibidores del SRAA (RR 1,30; IC del 95%: 1,11 a 1,53; I2 = 29,1%; IRA = 1,5%; NND = 65). La EC no fue significativamente diferente entre los betabloqueantes y los diuréticos o los BCC o los inhibidores del SRAA. Además, los pacientes que recibieron betabloqueantes tuvieron más probabilidad de interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios que los pacientes con diuréticos (RR 1,86; IC del 95%: 1,39 a 2,50; I 2=78,2%; IRA = 6,4%; NND = 16) e inhibidores del SRAA (RR 1,41; IC del 95%: 1,29 a 1,54; I 2 = 12,1%; IRA = 5,5%; NND = 18), pero no se observó una diferencia significativa con los BCC. Conclusiones de los autores: Las pruebas disponibles no apoyan el uso de betabloqueantes como fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión. Esta conclusión se basa en el efecto relativamente débil de los betabloqueantes para reducir los accidentes cerebrovasculares y la ausencia de un efecto sobre la enfermedad coronaria comparados con placebo o con ningún tratamiento. Otro argumento más importante se basa en la tendencia hacia resultados peores en comparación con los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores del sistema renina-angiotensina y los diuréticos tipo tiazida. La mayoría de las pruebas que fundamentan estas conclusiones provienen de ensayos en los que se usó el betabloqueante atenolol (75% de los participantes que recibieron betabloqueantes de esta revisión). Sin embargo, no se sabe actualmente si los betabloqueantes tienen efectos diferentes en los pacientes más jóvenes y en los ancianos, o si hay diferencias entre los diferentes subtipos de betabloqueantes.




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7. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E. IECA reducen la mortalidad en hipertensión arterial: un metaanálisis de ensayos clínicos de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en 158998 pacientes. European Heart Journal (2012) 33, 2088–2097. Disponible en: http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/16/2088.full.pdf+html [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) son una terapia bien establecida para la reducción de la morbilidad cardiovascular, pero su impacto sobre la mortalidad por todas las causas en pacientes hipertensos es incierto. Nuestro objetivo fue analizar el efecto de clase de los inhibidores del SRAA, así como el efecto por separado de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARAII), sobre la mortalidad por todas las causas. Métodos y resultados: Se llevó a cabo un análisis conjunto de 20 ensayos clínicos de morbilidad y mortalidad cardiovascular. En cada ensayo al menos dos tercios de los pacientes debían estar diagnosticados de hipertensión arterial de acuerdo a la definición específica de cada ensayo, y estar randomizados a tratamiento con un inhibidor del SRAA o control. La cohorte incluyó 158998 pacientes (71401 asignados a inhibidor del SRAA, 87597 asignados a control). La incidencia de muerte por todas las causas fue de 20,9 y 23,3 por 1000 pacientes-año en pacientes asignados a inhibidor del SRAA y control, respectivamente. En general, los inhibidores del SRAA se asociaron con una reducción de la mortalidad por todas las causas del 5% (HR 0,95; IC95% 9,91-1,00; p=0,032) y de la mortalidad cardiovascular del 7% (HR 0,93; IC95% 0,88–0,99; p=0,018). El efecto del tratamiento observado fue enteramente debido a la inhibición de la ECA, que estuvo asociada con una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (HR 0,90; IC95% 0,84–0,97; p=0,004), mientras que no se demostró reducción alguna de la mortalidad con el tratamiento con ARAII (HR 0,99; IC95% 0,94–1,04; p=0,683). Esta diferencia en el efecto del tratamiento entre los IECA y los ARAII sobre la mortalidad por todas las causas fue estadísticamente significativa (valor de p para la heterogeneidad 0,036). Conclusión: En pacientes con hipertensión arterial, el tratamiento con un IECA resulta en una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas. Debido a la alta prevalencia de HTA, el uso extendido de IECA puede resultar en una importante cantidad de vidas salvadas. 8. Sciarreta S, Palano F et al. Tratamiento antihipertensivo y desarrollo de insuficiencia cardiaca en la hypertension arterial. Arch Intern Med 2011; 171(5):384-394. Disponible en: http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/171/5/384 [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: Aún es materia de debate si existen diferencias entre diferentes clases de antihipertensivos en la prevención de la insuficiencia cardíaca. Para investigar este tema hemos realizado un metaanálisis en red de los trabajos más recientes en hipertensión arterial. Métodos: Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados publicados entre 1997 y 2009 en revistas con revisión por pares indexadas en las bases de datos de Pubmed y EMBASE. Los trabajos seleccionados incluyeron pacientes con hipertensión arterial o una población de alto riesgo cardiovascular con predominancia de pacientes con hipertensión arterial. Resultados: Se incluyeron un total de 223.313 pacientes de los estudios seleccionados. El metaanálisis en red mostró que los diuréticos (OR 0,59; IC95 0,47-0,73), los IECA (OR 0,71; IC95 0,59-0,85) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (OR 0,76; IC95 0,62-0,9) fueron las clases de drogas más eficientes para reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con placebo. Por un lado, la terapia basada en diuréticos representó el mejor tratamiento debido a que fue significativamente más eficaz que la terapia basada en IECA (OR 0,83; IC95 0,69-0,99) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (OR 0,78; IC95 0,63-0,97). Por otro lado, los diuréticos (OR 0,71; IC95 0,6-0,86), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (¿OR 0,91; IC95 0,78-1,07?) y los IECA (OR 0,86; IC95 0,75-1,00) fueron superiores a los bloqueantes de los canales del calcio, que fueron, junto con los alfa y beta bloqueantes, las estrategias menos eficaces. Conclusiones: Los diuréticos representan las drogas más eficaces en la prevención de la insuficiencia cardíaca, seguidos por los inhibidores del sistema renina-angiotensina. De esta forma, nuestros hallazgos apoyan el uso de estos agentes como tratamiento de primera línea para prevenir la insuficiencia cardíaca en pacientes con hipertensión en riesgo de desarrollarla. Los bloqueantes de los canales del calcio y los beta bloqueantes fueron menos eficaces en la prevención de la insuficiencia cardíaca.




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9. Jose Agustin Arguedas, Marco I Perez, James M Wright. Objetivos de presión arterial para el tratamiento de la hipertensión (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD004349. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Disponible en: http://cochrane.bireme.br/cochrane/show.php?db=reviews_es&mfn=&id=_ID_CD004349-ES&lang=es&dblang=es&lib=COC [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: Durante el tratamiento de la hipertensión, los médicos necesitan saber el objetivo de presión arterial que se desea lograr. El estándar de la práctica clínica por algún tiempo ha sido ≤ 140-160 / 90-100 mmHg. Las guías nuevas recomiendan objetivos de presión arterial inferiores a este estándar. Se desconoce si intentar objetivos inferiores al estándar reduce la mortalidad y la morbilidad. Objetivos: Determinar si objetivos inferiores de presión arterial (≤ 135/85 mmHg) se asocian con una reducción de la mortalidad y la morbilidad en comparación con objetivos estándar de presión arterial (≤ 140-160 / 90-100 mmHg). Estrategia de búsqueda: Se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE (1966 a 2008), EMBASE (1980 a 2008) y CENTRAL (hasta junio de 2008); las referencias de los artículos de revisión, las guías clínicas y los ensayos clínicos. Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios que compararon pacientes asignados al azar a objetivos inferiores o estándar de presión arterial y que aportaron datos sobre cualquiera de las siguientes medidas de resultados primarias. Obtención y análisis de los datos: Dos revisores evaluaron de forma independiente los ensayos incluidos y el ingreso de datos. Las medidas de resultado primarias fueron mortalidad total; número total de eventos adversos graves; eventos cardiovasculares totales; infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y nefropatía terminal. Las medidas de resultado secundarias fueron la presión arterial sistólica y diastólica alcanzadas y los retiros debidos a efectos adversos. Resultados principales: No se encontraron ensayos que compararan diferentes objetivos de presión arterial sistólica. Se incluyeron siete ensayos (22089 sujetos) que compararon diferentes objetivos de presión arterial diastólica. A pesar de lograr una reducción mayor que -4/-3 mmHg en la presión arterial sistólica/diastólica, p<0,001; intentar “objetivos inferiores” en lugar de “objetivos estándar” no modificó las medidas de resultado de mortalidad total (RR 0,92; IC95% 0,86-1,15), infarto de miocardio (RR 0,90; IC95% 0,74-1,09), accidente cerebrovascular (RR 0,99; IC95% 0,79-1,25), insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,88; IC95% 0,59-1,32), eventos cardiovasculares graves (RR 0,94; IC95% 0,83-1,07), o nefropatía terminal (RR 1,01; IC95% 0,81-1,27). El efecto neto en la salud de los objetivos inferiores no pudo evaluarse en detalle debido a la falta de información con respecto a los eventos adversos totales y los retiros debidos a efectos adversos en seis de siete ensayos. Un análisis de sensibilidad en los pacientes diabéticos y en los pacientes con nefropatía crónica tampoco demostró una reducción en ninguna de las medidas de resultados de mortalidad y morbilidad con los objetivos inferiores en comparación con los objetivos estándar. Conclusiones de los autores El tratamiento de los pacientes con objetivos de presión arterial inferiores al estándar, ≤140-160 / 90-100 mmHg, no reduce la mortalidad ni la morbilidad. Dado que las guías recomiendan objetivos aun inferiores para la diabetes mellitus y la nefropatía crónica, actualmente se realizan revisiones sistemáticas en dichos grupos de pacientes.




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Bibliografía

1. Nigro D, Vergottini J, y col. Epidemiología de la hipertensión arterial en la Ciudad de Córdoba, Argentina. Rev Fed Arg Cardiol 28: 69-75, 1999.

2. Hernández-Hernández R, Silva H, Velasco M y cols. Hypertension in seven Latin American cities: the Cardiovascular Risk Factor Multiple Evaluation in Latin America (CARMELA) study. J Hypertens 2010; 28:24-34. Disponible en: http://www.estudiocarmela.org/images/CARMELAmainpaperENG.pdf [Último acceso: Marzo 2014].

3. Marin MJ, Fábregues G, Rodríguez PD, Díaz M, Paez O, y cols. National Registry of Hypertension. Awareness, Treatment and Control of Hypertension. The RENATA Study. Rev Argent Cardiol 2012;80:121-128. Disponible en: http://www.sac.org.ar/revista_articulos/articulo/2534 [Último acceso: Marzo 2014].

4. Enfoque racional de la terapéutica de la hipertensión arterial. Modulo 1, Unidad 4 del Manual del Uso Racional de Medicamentos. Programa Remediar 2006, Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación.

5. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7° Report. JAMA 2003; 289(19): 2560-2572. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf [Último acceso: Marzo 2014].

6. Tajer, C.; Doval, H. Hipertensión arterial en debate. Revista Argentina de Cardiología 2003; 71(3). 7. PREMIER Collaborative Research Group. Effects of Comprehensive Lifestyle Modification on Blood Pressure

Control: Main Results of the PREMIER Clinical Trial. JAMA 2003; 283(16): 2083-93. 8. Braunwald, E.; Zipes, D.; Libby, P. Braunwald´s Cardiología. 6° edición en castellano. Editorial Marban. 9. Grupo de Trabajo para el manejo de la hipertensión arterial de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) y la

Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Guía de práctica clínica de la ESH/ESC 2013 para el manejo de la hipertensión arterial. Rev Esp Cardiol. 2013; 66(10):880.e1-880.e64. Disponible en: http://pdf.revespcardiol.org/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=90249392&pident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=25&ty=38&accion=L&origen=cardio&web=http://www.revespcardiol.org&lan=es&fichero=25v66n11a90249392pdf001.pdf [Último acceso: Marzo 2014].

10. Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults. JAMA 2014; 311(5):507-520. doi:10.1001/jama.2013.284427. Disponible en: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1791497 [Último acceso: Marzo 2014].

11. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335(8692):765-74.

12. Stevens V, Obazarnek E et al. Long-Term Weight Loss and Changes in Blood Pressure: Results of the Trials of Hypertension Prevention, Phase II (TOHP II). Ann Intern Med 2001; 134: 1-11.

13. Colin PR, Chow D et al. The effect of dietary patterns on blood pressure control in hypertensive patients: results from the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) trial. Am J Hypertens 2000; 13(9): 949-55.

14. He FJ, MacGregor GA. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD004937. DOI: 10.1002/14651858.CD004937

15. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low sodium diet versus high sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol, and triglyceride. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD004022. DOI: 10.1002/14651858.CD004022.pub3

16. Whelton P, Appel L et al. Sodium Reduction and Weight Loss in the Treatment of Hypertension in Older Persons: A Randomized Controlled Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE). JAMA 1998; 279: 839-846.

17. Consenso Latinoamericano sobre HTA. Journal of Hypertension 2001; 6(2). 18. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium

and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet. NEJM 2001; 344(1):3-10. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM200101043440101 [Último acceso: Marzo 2014].




Año 2014 212


U.S. Departament of Health and Human Services. The Seventh Report of the

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. 2004 Agosto.



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1- Definición del problema: La diabetes mellitus (D.M.) es un síndrome panmetabólica crónica, que forma parte del grupo de

enfermedades crónicas no trasmisibles. Se caracteriza por presentar hiperglucemia debida a resistencia periférica a insulina o déficit de la misma, y se asocia con daños a largo plazo y disfunción y/o insuficiencia de varios órganos con complicaciones específicas comunes a todas sus formas (ver clasificación). Puede presentarse como un síndrome:

o metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo lipo-proteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y elevación de LDL-colesterol

o vascular: macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica y microangiopático, (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas)

Se calcula que en el 2008 existían alrededor de 347 millones de personas en el mundo con DM, que equivale al 9,8% de los varones y el 9,2% de las mujeres. La Federación Internacional de Diabetes (FID) estimó que en el 2013 aproximadamente 382 millones de personas en el mundo (8,3% de los adultos) padecían DM. El 80% de ellos vivía en países de medios y bajos ingresos. De continuar la tendencia de los últimos años, en el 2035 habría 592 millones de personas con DM.1

En América Central y del Sur, la padecen 24,1 millones de personas y este número Aumente a 38,5 millones en 2035, si no se ejecutan medidas de prevención, como la detección precoz de trastornos de tolerancia a la glucosa y alteraciones de la glucemia basal y cambios en el estilo de vida 1

La Segunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR) correspondiente al año 2009, mostró que en Argentina la prevalencia de diabetes o glucemia elevada aumentó de 8,4% en 2005 a 9,6%, en 2009 y la prevalencia de diabetes fue mayor a mayor edad, a menor ingreso y educación. 2

La diabetes mellitus aumenta el riesgo de muerte prematura principalmente porque está asociada a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares 3, con el agravante que la mitad de las personas que la padecen desconocen su condición. Además, casi un tercio de los enfermos presentan alteraciones renales que llevan a la necesidad de diálisis o trasplantes4. Otros problemas debidos a diabetes son el pie diabético y la retinopatía.5

Un dato: la prevalencia de muerte por coronariopatía es mayor en mujeres que en hombres con diabetes. En un metanálisis de estudios de cohortes publicado en 2006, se concluye que el riesgo relativo de enfermedad coronaria fatal asociado con diabetes es 50% mayor en mujeres que en hombres. 6

Fisiología y Fisiopatología La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos,

nerviosos y hormonales, pero, como es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéticos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los que inducen modificaciones inmediatas en la respuesta.

A su vez, la glucemia es más efectiva para desencadenar la secreción de insulina cuando ingresa por vía enteral que al ser administrada por vía parenteral. Esto resulta cierto porque la ingestión de glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastrointestinales, y estimula la actividad vagal. Varias hormonas gastrointestinales favorecen la secreción de insulina. Las más potentes de esas son el péptido inhibidor gastrointestinal y el péptido parecido al Glucagón-1.



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El factor clave en el proceso de secreción de insulina es la existencia de canales específicos de K+ que son activados por ATP. Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos canales están abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener el potencial de membrana en reposo de las células β. Cuando el nivel de glucosa aumenta y penetra en la célula β a través del transportador GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyo gen es regulado por la insulina, aumentan posteriormente los metabolitos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP; este aumento de ATP inhibe el canal de K+ sensible a ATP (KATP) y la salida de este ion, con lo que la célula β sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+ voltaje- dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos Ca2+-dependientes que terminan por favorecer la liberación de los gránulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y diacilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la célula de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocada por otros estímulos.

La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el ayuno. Después de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.

Aunque el efecto más visible de la insulina es la reducción de la glucemia, su influencia real es la de promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos) y su utilización en las correspondientes células especializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase.

La relativa disminución de la secreción de insulina pancreática asociada a una variable disminución de la acción de ésta o insulino resistencia en los órganos-blanco, principalmente a nivel muscular y hepático resultan en un complejo desorden metabólico: Diabetes tipo 2.

El conocimiento de la patogénesis de la DM2 es importante para comprender el rol de las diferentes clases de fármacos a utilizar.

La insulino resistencia se evidencia primero en el músculo esquelético, donde se hacen necesarias altas concentraciones de insulina para permitir la entrada de glucosa en la célula.

La resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo de DM2 y es detectada aún cuando los pacientes presentan glucemias normales. Se han propuesto varios mecanismos de la resistencia a la insulina, como incremento de los ácidos grasos no esterificados, citocinas inflamatorias, adipocinas y disfunción mitocondrial, y la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la formación de amiloide para explicar la disfunción de las células ß.

Es importante destacar que existe un fuerte componente genético de base sobre el cual influye el estilo de vida para que estas alteraciones se manifiesten o no. 7

Inicialmente, en la fase de insulino resistencia, el incremento compensatorio de la secreción de insulina es el responsable del mantenimiento de la concentración normal de glucosa. Sin embargo, en tanto la enfermedad progresa la producción de insulina disminuye; conduciendo a un estado progresivo de hiperglucemia.

La hiperglucemia aparece inicialmente en el período post-prandial debido a que el músculo esquelético es la vía metabólica final de la mayoría de los hidratos de carbono.

Como la secreción de insulina disminuye, la producción hepática de glucosa, atenuada por ella, aumenta. Este aumento es el principal responsable de la elevación de los niveles de glucosa en los pacientes con DM2.

La superposición de estos mecanismos produce un efecto deletéreo sobre la sensibilidad y la secreción de la insulina.

El tejido adiposo juega un rol importante en la patogénesis de la DM2. La insulino resistencia también se produce a nivel del adipocito, conduciendo a una lipólisis incontrolada y elevación de ácidos grasos circulantes libres.



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El aumento de los ácidos grasos libres y la respuesta disminuida del músculo esquelético a la insulina

llevan a una alteración en la secreción pancreática de insulina, como así también el aumento de la producción hepática de glucosa.

Así, se producen alteraciones en múltiples órganos: la resistencia a la acción de la insulina en el músculo, el defecto en la secreción pancreática de insulina, una descontrolada producción hepática de glucosa; todo esto exacerbado por el defecto en la acción de la insulina sobre el tejido adiposo.

Estas lesiones son las responsables del desarrollo y progresión de la hiperglucemia. Ellas también son objetivo de la terapia farmacológica.

Clasificación: 3,18 actualmente, se proponen las siguientes denominaciones: 1. Diabetes tipo 1 Es de origen autoinmune en general, se produce la destrucción de las células β del

páncreas, llevando generalmente a la deficiencia absoluta de insulina. Frecuentemente se detecta en la infancia o la juventud. Puede haber una forma llamada idiopática en la que no puede identificarse la causa. La DM tipo 1 representa entre el 5 y 10% de los casos diagnosticados 9

La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos 17.000.000 de personas en el mundo tienen diabetes tipo 1.

2. Diabetes tipo 2 (DM2) Constituye el 90 al 95% de los casos 7,9 suele iniciarse de forma progresiva

después de los 40 años en general y a menudo cursa con obesidad. Varía desde un predominio de resistencia a la insulina con una deficiencia relativa de ésta hasta un defecto predominantemente secretor con insulino-resistencia.

3. Diabetes gestacional (entre 1 a 14% de las embarazadas) 4. Otros tipos específicos (1 a 2% de los casos) con defectos genéticos en la función de las células β,

defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, fibrosis quística, etc.), endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, etc.), secundaria a fármacos (glucocorticoides, interferón, antiretrovirales), por infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus)

La ADA considera la existencia de categorías de riesgo aumentado para diabetes, llamado por algunos

“pre-diabetes”. Son factores de riesgo para presentar diabetes futura y para las enfermedades cardiovasculares (ECV), como se ha comentado previamente. 8 Incluye las siguientes condiciones:

Curva de tolerancia a la glucosa alterada: Glucemia ≥140 mg/dl (7.8 mmol/L) pero <200 mg/dl (11.1 mmol/L)a las 2 hs en la prueba de tolerancia a la

Glucemia en ayunas alterada Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/L) pero <126 mg/dl (7.0 mmol/L).

En la última actualización la ADA ha incluído niveles de HbA1c entre 5,7% y 6,4% como un estado de mayor riesgo de desarrollo de DM

Criterios diagnósticos: 8 • Síntomas de diabetes* más el hallazgo casual de glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L) Casual significa en cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida. • Glucemias en ayunas** ≥ 126 mg /dl (7.0 mmol / L) • Glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L) luego de 2 hs de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. La prueba debe realizarse como describe la OMS, usando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. • Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≥6,5% *Síntomas clásicos: poliuria, polidipsia, polifagia y una inexplicada pérdida de peso. ** En ayunas (sin ingesta calórica por lo menos 8 hs antes)

No se recomienda una tercera prueba de tolerancia a glucosa como rutina en la práctica clínica.



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Cuando se utiliza la prueba de tolerancia a la glucosa oral estas son las categorías: • TOLERANCIA A GLUCOSA NORMAL: 2 h luego de la carga de glucosa oral glucemia <140 mg/dl (7.8 mmol/L) • TOLERANCIA A GLUCOSA ALTERADA : 2 h luego de carga: glucemia 140–199 mg/dl (7.8–11.1 mmol/L) • DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE DIABETES: 2 h luego de carga glucemia ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) La HbA1c refleja la media de las determinaciones de glucemia en los últimos dos-tres meses en una sola medición y puede realizarse en cualquier momento del día, sin preparación previa ni ayuno. Es la prueba recomendada para el control de la diabetes.10 La medición de la HbA1c presenta algunas desventajas, como ser, que el laboratorio que la realiza requiere estar certificado por "National Glycohemoglobin Standarization Program (NGSP)" y por el ensayo de referencia de "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT), para que se cumpla plenamente dicho criterio diagnóstico. Estos requisitos pudieran no estar fácilmente accesibles en ciertas regiones del mundo. Sus niveles pueden variar de acuerdo a la raza: es bien sabido que los afroamericanos tienen mayores tasas de glucosilación en relación a otras razas (dando valores más altos de HbA1C que no se correlacionan de una forma tan precisa con glucemia en ayunas). Su interpretación en presencia de anemia y hemoglobinopatía es problemática (gestación, pérdidas sanguíneas recientes, transfusión...): en éste caso el diagnóstico ha de sustentarse en la glucemia en ayunas. Por último, la HbA1C diagnostica un tercio menos de casos de DM2 que glucemia en ayunas (>126 mg/dl). 11

Control glucémico: La incidencia de complicaciones clínicas de la diabetes está relacionada con los niveles basales de

HbA1c. Los resultados de un metaanálisis de estudios prospectivos de cohorte realizado en pacientes con DM 2

concluyeron que, por cada 1% de incremento en la HbA1c, el riesgo cardiovascular se incrementaba en un 18% [RR 1,18 (IC 95%: 1,10-1,26)].12

Por otro lado, ensayos clínicos aleatorizados han mostrado que el mejor control de la glucemia está asociado con una disminución sostenida de retinopatía, nefropatía y neuropatía. 7, 13, 14, 15, 16

Sin embargo, es incierto si en la diabetes tipo 2 la regulación intensiva de la glucemia reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Para establecer estos efectos, se han llevado a cabo, entre otros, dos estudios (ACCORD y ADVANCE), recientemente publicados, que coinciden con los anteriores en que el control intensivo de la glucemia puede reducir los eventos microvasculares pero no los macrovasculares, al menos a corto plazo.15, 17, 18

En el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), los participantes fueron aleatorizados a tratamiento intensivo para alcanzar una HbA1c de 6,0%, o bien a tratamiento estándar (HbA1c de 7,0% a 7,9%). La variable principal fue una compuesta de infarto de miocardio (IAM), ictus o muerte cardiovascular. Ambas modalidades de tratamiento, pero sobre todo el intensivo, requirieron el empleo de varios fármacos: metformina, glimeprida, repaglinida, rosiglitazona, acarbosa, exenatida, insulina y análogos, a criterio de los investigadores. La hipótesis principal era que entre pacientes con diabetes de tipo 2 la regulación de la glucemia evaluada a través de la HbA1c, independientemente de los fármacos utilizados, reduciría la morbimortalidad cardiovascular. Pero el ensayo fue detenido al cabo de 18 meses porque se registró una mayor mortalidad total asociada al tratamiento intensivo.19

En el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) participaron 11.140 pacientes, que fueron aleatorizados a tratamiento estándar o intensivo con gliclacida más otros fármacos. Tras un seguimiento mediano de 5 años se registró una reducción del riesgo de una variable compuesta de enfermedad micro y macrovascular [HR=0,90 (IC95%, 0,82-0,98)], debida principalmente a una reducción del riesgo de nefropatía. También se observó una reducción del riesgo de una variable compuesta de morbimortalidad macrovascular asociada al tratamiento intensivo [HR=0,94 (IC95%, 0,84-1,06)]. Pero todo esto a costa de un exceso de riesgo de eventos hipoglucémicos. 17, 18, 20, 21

Teniendo en cuenta los últimos resultados, pero sobre la base de dos grandes ensayos controlados (UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study y DCCT/EDIC - Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), junto con estudios más pequeños y numerosos informes epidemiológicos, la American Diabetes Association (ADA) recomienda un objetivo de HbA1C < 7% para la mayoría de los adultos con diabetes, reconociendo que objetivos más o menos estrictos pueden ser apropiados para determinados pacientes.15, 16



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En general, las GPC también recomiendan unas cifras objetivo menores del 7% de HbA1c (entre 6,5% y

7,5%)22. E igualmente aclaran que el objetivo debería estar basado en la evaluación individualizada del riesgo de complicaciones de la diabetes, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes.

Se recomienda un control más estricto para las personas con riesgo cardiovascular elevado o con microalbuminuria en el contexto de una intervención multifactorial para la reducción del RCV8. Asimismo, pueden ser apropiados objetivos menos estrictos en pacientes con esperanza de vida limitada, ancianos e individuos con condiciones de comorbilidad, con historia previa de hipoglucemias o en pacientes con diabetes de larga evolución.

2- Objetivos terapéuticos: Serán desarrollados en la clase práctica

3- Estrategias terapéuticas: Tratamiento no farmacológico Las personas con diabetes deben recibir ayuda de un equipo terapéutico coordinado por un médico. ¿Por quiénes debe estar integrado este equipo de salud? Por especialistas en endocrinología, cuidados

de los pies, oftalmología, neurología, nefrología, nutrición, farmacéuticos y profesionales de salud mental con experiencia en pacientes con diabetes.

El plan de tratamiento debe ser llevado a cabo con cada paciente incluyendo a la familia como participante y todo el equipo de salud. 8 Es muy importante la educación para el manejo del problema por el mismo enfermo y se deben tener en cuenta las costumbres, la cultura y el ambiente.

Antes de iniciar cualquier tratamiento será de fundamental importancia valorar la existencia de complicaciones u otras enfermedades coexistentes ya que esto permitirá seleccionar la terapéutica y los cuidados adecuados.24

Las medidas orientadas a modificar el estilo de vida, constituyen un paso crítico en el manejo del paciente con diabetes.

La dieta, el ejercicio y, la pérdida de peso son el centro del programa terapéutico. Estas modificaciones del estilo de vida no sólo disminuyen las concentraciones de glucosa sanguínea, sino que también modifican muchos factores de riesgo co-existentes para la enfermedad cardiovascular. 13, 25

Medidas no farmacológicas Dieta: La dieta es el pilar básico del tratamiento de la DM 2. Sin embargo, la evidencia sobre el tipo de dieta

(calorías totales, composición por principios inmediatos, menús, raciones, intercambio, etc.) y la forma de conseguir la adhesión por parte del paciente a la misma continúa siendo un área que requiere evidencias sólidas para poder realizar recomendaciones firmes.

Las GPC recomiendan una reducción de peso para mantener un peso deseable. En general, se recomiendan valores de IMC del 19-25 kg/m2. En pacientes obesos y con sobrepeso, se aconseja una pérdida de peso del 5%-10% del peso actual y de forma gradual (0,5-1 kg por semana). 30

Se recomienda distribuir la ingesta de hidratos de carbono a lo largo del día con el objetivo de facilitar el control glucémico, ajustándola al tratamiento farmacológico.

La proporción de los alimentos en la dieta para las personas diabéticas, no son diferentes de las de la población general, y es de de 50%-60% de aporte de las necesidades energéticas en forma de hidratos de carbono, un 15% en forma de proteínas y menos del 30% en forma de grasas.

Hábitos alimentarios: De igual forma que a la población general, se recomienda limitar la ingesta de sal a menos de 6 g/día.

Para personas con hipertensión arterial puede ser apropiada una mayor restricción de sal. Ejercicio:



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De acuerdo a los resultados de una RS, los programas de ejercicio físico se mostraron eficaces en la

mejora del control glucémico, con disminuciones de HbA1c de 0,6% (IC 95%: 0,3 a 0,9), en la mejora de la respuesta a insulina (un único ECA) y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG).

Los efectos del ejercicio sobre la morbimortalidad han sido valorados en varios estudios de cohorte de larga duración y poblaciones amplias26, 27. La realización de ejercicio físico aeróbico de forma continuada durante más de 120 minutos por semana reduce el riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular, tanto en mujeres28 como en hombres27. Una mejor condición física global, asociada a una mayor intensidad del ejercicio, disminuye el riesgo de muerte29, con independencia del grado de obesidad26.

Tratamiento farmacológico:

Dentro de los fármacos a utilizar encontramos:

A- ANTIDIABÉTICOS ORALES:

1- Sulfonilureas (SU) 2- Biguanidas 3- Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG) 4- Tiazolidinedionas (TZD) ó Glitazonas 5- Secretagogos no sulfonilureas, Meglitinidas o Glinidas 6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas)

B- INYECTABLES

1- Insulinas 2- Análogos de GLP-1

Si tras un periodo de al menos tres a seis meses con tratamiento no farmacológico (en ausencia de síntomas de glucotoxicidad) no se consigue un adecuado control glucémico, se debe plantear el inicio de tratamiento farmacológico.8, 10 Los tratamientos hipoglucemiantes deberían prescribirse en monoterapia con un periodo de prueba y supervisar su respuesta, utilizando como medida la HbA1c. 10

Las modificaciones dietéticas, el ejercicio y los cambios de conducta son eficaces en la disminución de peso y control glucémico de la DM 2, y su combinación aumenta la eficacia. 30 Aunque es difícil alcanzar el control glucémico adecuado sólo con los cambios en el estilo de vida, éstos son imprescindibles en el tratamiento no farmacológico, ya que el cumplimiento del programa higiénico-dietético aumenta la efectividad del tratamiento farmacológico cuando éste es necesario.8, 25



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A- ANTIDIABÉTICOS ORALES (ADO): 1. Sulfonilureas (SU) Las SU se dividen en dos grupos o generaciones, en el primer grupo se encuentran clorpropamida, tolbutamida y acetoexamida, que han sido desplazadas en su uso por las de segunda generación, glibenclamida, glipizida, glimepirida y gliclazida, entre otras, debido a tener estas últimas mejor perfil riesgo/beneficio. 4, 7, 31 Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: se ligan al receptor en la superficie de la célula β del páncreas bloqueando canales de K+ sensibles a ATP, reduciendo su conductancia y originando despolarización de la membrana con flujo de Ca++ hacia adentro por canales de Ca++ sensibles a voltaje con la posterior secreción de insulina. Para ello es necesario que las células β sean funcionantes. 4, 31

Por tanto son secretagogos, contrarrestando el déficit de secreción de insulina propio de esta patología. Inicialmente aumentan los niveles de insulina, pero con el tratamiento crónico los valores vuelven al nivel basal. Pese a todo la glucemia permanece baja. Se atribuye a que al reducir los niveles de glucosa aumenta el efecto



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de la insulina en los tejidos periféricos, y aumentaría también los receptores de insulina y los transportadores de glucosa. Sin embargo no se conoce aún si esto es consecuencia de un efecto directo de la droga o por un aumento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. 4, 31, 32 Farmacocinética:

Absorción: Todas las SU se absorben muy bien por vía oral, en los tramos altos del intestino delgado.

Distribución: Se fijan fuertemente a proteínas, entre el 88-99%, principalmente albúminas, lo cual puede producir interacciones con otras drogas que utilicen el mismo transportador, provocando el incremento de la fracción libre de la SU y la posibilidad de una hipoglucemia. A ello también son más susceptibles quienes tienen un volumen de distribución pequeño (clorpropamida y glipizida). Además, atraviesan la barrera placentaria y pasan a leche materna.

Metabolismo: Se metabolizan en hígado, en proporción variable; en algunos casos los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.

Eliminación: Sus metabolitos se eliminan por orina. La diferencia principal entre las distintas SU es su T ½ y la duración del efecto, las cuales se detallan en la tabla siguiente.

Fármaco T ½ (hs.) Duración del efecto (hs.) Dosis (mg/día) Clorpropamida 24-48 20-60 250-500 mg (dosis única) Glibenclamida 10-16 10-24 2,5-15 mg (1 a 3 dosis) Gliclazida 12 6-24 80- 240 mg (1 a 3 dosis) Glimepirida 9,2 16-24 1-4 mg (dosis única) Glipizida 3-7 6-12 2,5-20 mg (1 a 3 dosis)

Reacciones Adversas: Como es de esperarse, las SU pueden causar hipoglicemias, que pueden ser muy graves, y son mas

frecuentes en ancianos y en pacientes con disfunción hepática o renal. Pueden producir trastornos gastrointestinales como nauseas y vómitos, ictericia colestásica y reacciones

de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas como exantemas. Raramente se han visto agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica.

Particularmente, glipizida presenta menor frecuencia de hipoglucemias que glibenclamida. Además tiene menor incidencia de efectos adversos serios. Los más comunes son las alteraciones GI y las erupciones.

Entre los riesgos de las SU se encuentra el aumento de peso, típicamente de 2 a 5 Kg. En dos estudios (un ECC y un estudio de cohortes) 33, 34 se encontró una posible asociación entre el uso

de SU y mortalidad, probablemente vinculada con dosis elevadas; pero estos datos fueron encontrados con tolbutamida y aún permanecen en controversia.

Clorporpamida puede presentar efecto tipo disulfiram inducido por alcohol, y provocar hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética. 4

Interacciones: El uso simultaneo con salicilatos o anticoagulantes orales aumenta los niveles en sangre de SU por

desplazamiento de estas de su unión a las proteínas plasmáticas. 32 También pueden presentar interacciones de importancia con fluconazol, miconazol, etc, por vía oral o

vaginal. Éstos elevan la disponibilidad de la misma por inhibición del CYP2C9 del sistema citocromo P450 que media en la biotransformación, incrementando el riesgo de hipoglucemia. Con glimepirida, se ha constatado un aumento del riesgo de hipoglucemia con fluconazol en forma equivalente a dosis 2 a 3 veces superiores. 35, 36

Los betabloqueantes, por su parte, pueden enmascarar una hipoglucemia. 32 Otras interacciones de tipo farmacodinámicas son con tiazidas, furosemida y diazóxido, que inhiben la

liberación de insulina; glucocorticoides y anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que se oponen a la acción de las SU.

La ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.



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Contraindicaciones y precauciones: Contraindicaciones absolutas: diabetes dependiente de insulina, cetacidosis diabética y embarazo.

Contraindicaciones relativas: enfermedad hepática severa, nefropatía e infecciones graves. Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: cuando se comparan con placebo, las sulfonilureas

provocan una disminución media de la HbA1C en aproximadamente un 1%-2%. Cabe recordar que el descenso de la HbA1C, si bien es un dato de laboratorio importante para el

seguimiento de la enfermedad, es una variable “subrogada”. 2. Biguanidas La fenformina y la metformina se introdujeron en el Mercado en 1957, se utilizaron muchos años hasta

que la primera fue retirada en los años 70’ debido a su asociación con acidosis láctica.4 Por esta razón se desarrolla únicamente Metformina.

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: Se desconoce. La metformina es considerada un fármaco antihiperglucemiante,

ya que no estimula la secreción de insulina, ni produce hipoglucemia aun en dosis elevadas. 4 Metformina reduce la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad del hígado y de los

tejidos periféricos a la insulina. A pesar que se ha sugerido una acción a nivel intestinal, evitando la absorción de glucosa, no se ha demostrado su importancia clínica. 4 Farmacocinética:

Absorción: Se absorbe bien por vía oral, principalmente a nivel de intestino delgado

Distribución: No se fija a proteínas plasmáticas Metabolismo: No sufre biotransformación Eliminación: Se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90%

de una dosis oral en 12 horas) T ½ Es de 1,5 a 3 horas. Dosis (mg/día) 500-2.000 mg (1 a 3 dosis)

Reacciones Adversas: En relación con su seguridad los efectos adversos más comunes son nauseas, anorexia vómitos, malestar

gastrointestinal y diarrea dosis dependientes. Estos efectos se observan en un 20-30% de los casos, y en general se minimizan al incrementar lentamente la dosificación y al tomar el fármaco con las comidas. 4

La acidosis láctica es muy poco frecuente (0.03 por 1000) pero es grave. 32 Interacciones: Las biguanidas descienden la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y

puede como consecuencia incrementar la actividad fibrinolítica. Contraindicaciones y precauciones: Las contraindicaciones son las situaciones que aumentan el riesgo de acidosis láctica: insuficiencia renal

(creatinina sérica mayor de 1,5 mg % en varones y 1,4 mg % en mujeres), insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, shock o sepsis.

Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: puede disminuir la HbAc1 en forma similar a las SU (1-

2%). 3. Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG) El único inhibidor de alfa glucosidasa disponible en nuestro país es acarbose. Farmacodinamia: Su mecanismo de acción es diferente del resto de los antidiabéticos, y no tiene como blanco un defecto

específico de la fisiopatología de la DM2.



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La acarbosa, reduce la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto de la

alfa-glucosidasa del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima torna lenta la absorción de carbohidratos; el aumento postprandial de la glucosa plasmática disminuye tanto en sujetos normales como en diabéticos.4

Farmacocinética: La acarbosa apenas se absorve en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimas digestivas y sus

metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces. 31 Reacciones Adversas: Los efectos adversos de los IAG incluyen flatulencias, molestias abdominales y diarrea que llevan

frecuentemente a discontinuar el tratamiento, provocados por la fermentación de los carbohidratos no absorbidos.35, 36

Interacciones: Las interacciones de acarbose pueden ser una disminución de las concentraciones plasmáticas de

digoxina, y de ácido valproico (no ha sido evaluada su importancia clínica). Contraindicaciones y precauciones: Cerca del 4% de los pacientes puede mostrara elevación de transaminasas hepáticas, por lo que debe

evitarse en casos de insuficiencia hepática, así como en presencia de resección intestinal o de enfermedad inflamatoria intestinal.

Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la eficacia de los IAG es considerablemente menor que

las sulfonilureas y metformina, con una disminución de la HbAc1 de 0.5-1% comparada con los sujetos tratados con placebo.7, 8

4. Tiazolidindionas (TZD) La primera TZD en el mercado fue troglitazona que se introdujo en enero de 1997 y fue retirada en

diciembre de ese mismo año en Inglaterra, quedando en EEUU hasta que la FDA anunció su retiro en marzo del 2000, debido a una hepatopatía idiosincrásica detectada por biopsia hepática, y síntomas de hepatotoxicidad como ictericia, nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, coluria, pruebas hepáticas alteradas (enzimas y bilirrubinemia). En el año 2002 ingresan nuevamente a mercado las TZD, y en la actualidad se encuentran únicamente rosiglitazona y pioglitazona.7, 8

Sin embargo en noviembre de 2008, Public Citizen ha solicitado a la FDA la retirada de rosiglitazona del mercado, a causa de hepatotoxicidad. Este efecto indeseado se une a los cardiovasculares (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, mortalidad) descritos recientemente. 37

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: son antihiperglucemiantes, al igual que las biguanidas, no causan hipoglucemias. Se ligan a un receptor nuclear conocido como receptor gamma activador-proliferador de peroxisoma

(PPAR-gamma). Cuando se activa el receptor ligado produce una respuesta en el ADN, alterando la trascripción de varios genes de enzimas que normalmente son inducidos por insulina que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por ende, estos fármacos exigen la presencia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o incrementar su acción al disponer de un sustrato enzimático mas abundante.

Aumenta la sensibilidad a la insulina, en el músculo esquelético y el hígado 7, donde se encuentran los PPAR; sin embargo estos receptores intervienen en muchos otros procesos orgánicos, y se desconocen las consecuencias potenciales de su estimulación, sobre todo a largo plazo. 38

Además disminuyen la lipólisis, 32 suprimen la liberación de ácidos grasos no esterificados (AGNE), producen redistribución de las grasas (visceral a subcutánea) y modulan la liberación de adipokinas. 7

Farmacocinética: Rosiglitazona y pioglitazona se toman una vez al día. Ambos agentes son absorbidos dentro de

aproximadamente 2 horas, pero el máximo efecto clínico se observa recién luego de 6 a 12 semanas. Las tiazolidindionas son metabolizadas por el hígado y pueden ser administradas a pacientes con insuficiencia



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renal, pero no debe usarse si hay enfermedad hepática activa o elevaciones importantes de las transaminasas hepáticas.

Rosiglitazona se metaboliza por el citocromo hepático P450 (CYP) 2C8, mientras que la pioglitazona se metaboliza por el CYP3A4 y CYP2C8. 39

Reacciones Adversas: Sus efectos adversos incluyen aumento de peso, el cual puede ser tanto o mayor que el producido por

las sulfonilureas. Éste parece estar relacionado con los sitios periféricos subcutáneos por una redistribución del depósito de grasa visceral. Rosiglitazona aumenta los niveles de LDL-colesterol. 40

Incrementan el volumen plasmático, lo que da origen a un aumento de peso y a una mayor probabilidad de edema pulmonar y periférico, elevando el riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca. El edema es más probable que ocurra cuando estos agentes se combinan con insulina. Se genera una hemodilución que, por lo general, no produce síntomas de anemia.39, 41

Varios metanálisis indican que las glitazonas incrementan el riesgo de IC, por ejemplo En el ensayo DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication ) que evaluó el efecto de la rosiglitazona, frente a placebo, se registró una mayor incidencia de IC siete veces más elevada en el grupo tratado con rosiglitazona (0,53%) que con placebo (0,07%). Además, los tratados con rosiglitazona presentaron un aumento de peso de 2,2 kg más que los del grupo control.38

Un metanálisis de Nissen y cols sobre 42 ensayos clínicos de 24 semanas o más de duración, comparativos de rosiglitazona con placebo o con otro tratamiento, reveló un aumento significativo del riesgo de IAM de 40% con rosiglitazona, y un incremento de 60% de la mortalidad cardiovascular, de significación estadística en el límite. Por otro lado, en un metanálisis de cuatro ensayos clínicos de como mínimo 12 meses de duración, en más de 14.000 pacientes, en los que el protocolo preveía evaluar los acontecimientos cardiovasculares, la rosiglitazona aumentó el riesgo de IAM en un 42%. También se observó más del doble de riesgo de IC con rosiglitazona, pero sin un aumento significativo de la mortalidad cardiovascular. 38

Un estudio de casos y controles anidados realizado por el laboratorio fabricante de rosiglitazona muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales, pero la exposición de más de 12 meses se asocia con un 15 y un 13% de mayor riego de IAM para rosiglitazona y pioglitazona, respectivamente. 42

Presentan un riesgos de efectos indeseados impredecibles y potencialmente graves como la hepatotoxicidad por lo que están recomendados controles frecuentes de función hepática. 35, 43

Según diversos ECA y una RS, a largo plazo, el uso de TZD duplica el riesgo de fracturas óseas en mujeres con Diabetes tipo 2 (este efecto no se ha observado en hombres). La mayoría de estas fracturas se presentaron en extremidades (no en vértebras ni cadera), desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. 20, 38, 44

Se ha descrito la aparición o el empeoramiento del edema macular diabético, con disminución de la agudeza visual tanto con rosiglitazona como con pioglitazona, por lo que conviene considerar esta posibilidad cuando el paciente refiera alteraciones de la agudeza visual. 20

Interacciones: Con insulina, puede aumentar el riesgo de IC. 38 Contraindicaciones y precauciones: Puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardiaca (IC) por lo que las glitazonas están

contraindicadas en pacientes con IC NYHA I-IV, y en los tratados con insulina, porque aumentan el riesgo de IC.20, 38

Aquellos pacientes con daño hepático no deben recibirlas. 39 Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la disminución de la HbAc1 que producen es del 1 al 1.5

%, sin diferencias entre las TDZ que se encuentran el mercado actual. 8 5. Secretagogos no sulfonilureas (meglitinidas) Los compuestos disponibles en este grupo de hipoglucemiantes son: repaglinida, un derivado del ácido

benzoico aprobada por FDA en 1997, y nateglinida, un derivado de la fenilalanina y aprobado en el año 2000. Farmacodinamia:



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El mecanismo de acción es similar a las sulfonilureas: interactúan con los canales de K + dependientes de

ATP, en las células β, pero en un sitio diferente de las SU. 8, 35, 39 Farmacocinética: Ellas se distinguen de las sulfonilureas por un inicio de acción más rápido y su corta vida media, la cual

produce una breve estimulación de la secreción de insulina. Las consecuencias de esta diferencia son que las variaciones de glucemia post-prandial se atenúan, y

hay menor secreción de insulina varias horas después de las comidas. Hay menor riesgo de hipoglucemia durante la fase post-prandial tardía.

Se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal. La vida media del fármaco es de aproximadamente 1 hora, lo cual es una desventaja al momento de evaluar su conveniencia ya que deberá ser administrada con cada comida principal. 19

Repaglinida y nateglinida son metabolizadas en el hígado, por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450, y eliminadas por riñón.36

Reacciones Adversas: Los efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, problemas digestivos, reacciones de

hipersensibilidad cutánea y alteraciones hepáticas. 36, 39 Interacciones:

POTENCIAN SU ACCIÓN REDUCEN SU ACCIÓN IMAO

Beta bloqueantes no selectivos IECA

AINES y salicilatos Alcohol

Esteroides anabolizantes

Anticonceptivos orales Tiazidas

Corticosteroides Danazol

Hormonas tiroideas Simpaticomiméticos

Contraindicaciones y precauciones: Deberían ser usadas con precaución cuando la función hepática o renal están alteradas. 36

Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: Repaglinida disminuye entre un 0,1-2,1% de la HbA1c

frente a placebo, mientras que nateglinida lo hace entre un 0,2 y un 0,6%. En comparación con metformina, repaglinida consigue una disminución similar, pero con un aumento de peso mucho mayor (hasta 3 kg en tres meses) 10

6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas) Los Inhibidores de la DPP4 son: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina. Farmacodinamia: Mecanismo de acción: Hace más de cuatro décadas, McIntyre y sus colegas informaron que la administración oral de glucosa

produce una mayor liberación de insulina en comparación con la administración por vía intravenosa. Esto es producido debido a dos hormonas: GLP-1 (Glucagón-like peptide 1) y el GIP (Glucose-dependent insulinotropic polipeptide) que se liberan de la parte superior e inferior del intestino que aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Estas hormonas se denominan incretinas y estimulan la secreción de insulina. Es el llamado “efecto incretinas”

El GIP tiene poco efecto sobre el aumento de la secreción de insulina en DM tipo 2, mientras que el GLP-1 aumenta significativamente la secreción de insulina dependiente de glucosa. En consecuencia, GLP-1 se ha convertido en una meta atractiva para el desarrollo terapéutico en DM tipo 2. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón, retarda el vaciamiento gástrico y disminuye el apetito. Por lo tanto, el compuesto podría tener propiedades únicas para reducir la glucosa postprandial y también para inducir la pérdida de peso. 36



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En desventaja, el GLP-1 es rápidamente inactivada por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en 1 a 2

minutos; por lo tanto, GLP-1 debe ser infundido continuamente para tener beneficios terapéuticos. 36 Estos fármacos, al aumentar el efecto del sistema incretina, producen un aumento de la secreción de

insulina y reducen los niveles de glucagón (con un comportamiento glucosa dependiente), con el consiguiente descenso de la glucemia, por lo que «per se» no producen hipoglucemias. 20

Farmacocinética:

Metabolismo: Saxagliptina se metaboliza por citocromo P450 Eliminación: Con Sitagliptina y saxagliptina, debe reducirse la dosis en

insuficiencia renal moderada a grave ya que es eliminada principalmente por el riñón. 45

T ½ Saxagliptina, Su vida media es de 2,5 horas y la de su metabolito principal, 3,1 horas.46

Dosis (mg/día) La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al día, con o sin las comidas. Cuando se combinan sitagliptina con una sulfonilurea, puede ser necesario reducir la dosis de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia. La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg/d, en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas.

Reacciones Adversas: En general, sitagliptina y vildagliptina fueron bien toleradas y no se informaron

hipoglucemias graves; ni se observó aumento de peso. Sin embargo sitagliptina aumentó significativamente las infecciones, principalmente del tracto respiratorio (nasofaringitis) y del tracto urinario, pero no alcanzaron una significación estadística con vildagliptina. También se observaron dolor abdominal y cefaleas. 38, 45

Ha habido informes post-comercialización de anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y exfoliación de la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, con sitagliptina. Estas reacciones se produjeron dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento, y algunos de los informes fueron después de la primera dosis. Aunque aún no se ha establecido una relación de causalidad, se debe estar atento ante cualquier reacción de hipersensibilidad. 45

Interacciones: El uso de inductores potentes del CYP3A4 tales como carbamacepina, dexametasona,

fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto reductor de la glucemia de saxagliptina. Debe evaluarse con atención el control glucémico cuando se empleen de forma concomitante saxagliptina y alguno de los inhibidores potentes del CYP3A4/5 (diltiazem, ketoconazol).

Contraindicaciones y precauciones: No hay datos de su uso en pacientes con IC clase funcional III-IV, por

lo que no se recomienda su uso en estos casos. Dado que la DPP4 es una proteína de la membrana celular que se encuentra en muchos tejidos,

incluidos los linfocitos, los nuevos inhibidores pueden influir en la función inmunológica por lo que son necesarios datos adicionales a largo plazo sobre la seguridad de estos fármacos. 38, 47, 45

No debe utilizarse en pacientes con DM tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. 46 Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: Dentro de la evidencia de estas drogas existe una revisión de Cochrane 47 donde se incluyeron 25

estudios, con un total de 12.864 personas; la mayoría de ellos duraron entre 24 y 52 semanas. En comparación con el placebo, el tratamiento con sitagliptina ó vildagliptina mejora el control

metabólico, con una reducción de HbA1c de aproximadamente el 0,7% y 0,6%, respectivamente. Los datos sobre las comparaciones con otras drogas fueron limitados, pero indican que no mejora el

control metabólico con los inhibidores de DPP-4 en contraste con otros agentes hipoglucemiantes. 47 Hasta el momento, no hay datos publicados sobre parámetros como la mortalidad, las complicaciones

de la diabetes, los costes de tratamiento relacionados con la salud y la calidad de vida respecto a estos compuestos.

Las indicaciones aprobadas por el momento son en combinación con otros hipoglucemiantes como metformina, SU o glitazonas; o en triple terapia con metfromina y SU.



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B- INYECTABLES

1- INSULINAS

La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8 kD) sintetizado preferentemente por las células β del páncreas. Desde que hace más de 80 años se aislara la molécula de insulina hasta la actualidad, se han desarrollado numerosos y diversos tipos con diferente origen y duración de acción. Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínicamente procedía de la extracción de páncreas bovinos y porcinos. Muchas de las

insulinas existentes en el mercado actual se obtienen en su por tecnología de ADN recombinante y generalmente a una concentración de 100 UI/ml diferenciándose entre ellas en el perfil farmacocinético que presentan. Por otro lado, se han desarrollado los denominados análogos de insulina humana, con el objetivo de mejorar las características farmacocinéticas de las insulinas convencionales y superar las limitaciones que éstas presentaban en algunos pacientes para mantener un control glucémico adecuado: la hiperglucemia postprandial (por comienzo de acción lento en el caso de la insulina soluble o regular de acción corta), o la hipoglucemia nocturna (debido a los picos de acción en el caso de insulina intermedia o NPH). 48 La clasificación de las insulinas las veremos mas adelante. (Tabla I)

Farmacodinamia: Para no caer en redundancias, remitirse a la Fisiología y fisiopatogénia de la enfermedad. Farmacocinética: Tipos y formas de insulina La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y durante un espacio de tiempo corto. Su semivida de

eliminación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción biológica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástrico hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que es necesario administrarla por vía parenteral. Se prepara en solución cristalina que puede ser inyectada por cualquier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y prolongar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente, y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la duración prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modificaciones originan preparados en suspensión que no se pueden administrar por vía IV. 31 Tabla I: Clasificación y vidas medias de insulinas. 31, 48

TIPO INICIO DE ACCION (h)

EFECTO MÁXIMO (h)

DURACION DE ACCION (h)

RAPIDA Regular, normal o soluble 0,5 1-3 5-8 Aspartica 0,15-0,3 1-3 3-5 LisPro 0,25 0,5-1,2 2-5

INTERMEDIA NPH ó Isofánica 1-1,5 4-12 8-24 LisPro protamina 1-2 4-8 18-24

MEZCLAS RAPIDA/INTER

Regular/NPH 30-70 0,5 2-8 14-24 Aspart/aspart protamina 30-70 0,15-0,3 1-4 24



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MEDIAS Lispro/lispro protamina 25-75 0,25 0,5-1,2 2-5 Lispro/lispro protamina 50-50 0,25 0,5-1,2 2-5

PROLONGADA Glargina 1-2 4-5 18-24 Determir 1-2 6-8 10-18

Imagen extraída de: Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174-83. Disponible en:

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra040832

Insulinas de acción rápida52 Insulina Humana o Regular Tiene como inconveniente que presenta una absorción demasiado lenta

desde el lugar de administración, lo que retrasa su inicio de acción a los 30-60 minutos y obliga a administrarla 30-40 minutos antes de las comidas. El efecto máximo se consigue a las 1-3 horas y la duración es de 5-8 horas, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemias postprandiales

Análogos de insulina de acción rápida En la actualidad existen comercializados tres análogos de insulina de acción rápida. La insulina aspart se diferencia de la insulina humana regular en que tiene el doble de velocidad de

absorción (inicio a los 5-15 minutos), alcanza un pico de concentración dos veces mayor y más rápido (60-120 minutos), con una duración de acción más breve (2-4 horas).

La insulina lispro tiene intercambiada la secuencia de aminoácidos prolina-lisina de las posiciones 28 y 29 de la cadena B a lys-pro. Esto le confiere unas características farmacocinéticas similares a las de insulina aspart.

La insulina glulisina es el último análogo de insulina rápida, con comercialización prevista en el año 2007. Tiene características farmacocinéticas similares a los otros dos anteriores y se diferencia estructuralmente de la insulina humana en dos posiciones de la cadena B.

Las características farmacocinéticas de los análogos de insulina permiten su administración inmediatamente antes de las comidas (5-10 minutos). Es importante asegurarse que el paciente entiende esta información.

No se dispone de datos suficientes acerca del uso de estos análogos en niños menores de 6 años, ancianos, embarazadas ni en lactancia. No existen estudios de seguridad a largo plazo, sugiriéndose por el momento una respuesta cautelosa frente a la promoción enérgica de los análogos de insulina. 48

Insulinas de acción intermedia y prolongada Insulina Isofánica ó NPH Con el fin de retrasar la absorción de la insulina humana y prolongar su acción,

se han utilizado diversas técnicas. La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es insulina humana con cantidades equimolares de protamina, lo que provoca que su comienzo de acción se retrase 1-2 horas desde su administración.



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Insulina Lispro-Protamina Es una formulación de insulina lispro protamínica, a la que se suele

denominar NPL dado que tanto su farmacocinética como su farmacodinamia son comparables a la de la insulina NPH.

Análogos de insulina de acción prolongada La insulina glargina (IG) es un análogo de insulina de larga duración que puede ser utilizado en DM tipo

1 y tipo 2. Tiene un perfil farmacocinético más estable que la insulina NPH y puede administrarse una dosis única diaria.

Los resultados de los ensayos realizados en comparación con la NPH muestran que la eficacia de la IG es similar a la insulina NPH en el control de la glucosa plasmática.

Su perfil de seguridad parece semejante al de la NPH. En los ensayos clínicos disponibles se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de administración con IG. Los resultados comparativos son variables en cuanto a la incidencia global de hipoglucemia, pero la mayoría de los ensayos coinciden en demostrar una menor frecuencia de episodios nocturnos con IG respecto a la NPH. Como inconveniente, dado su pH ácido, no puede ser mezclada con otras insulinas, pues precipitaría, por lo que se necesitan un mayor número de inyecciones.

La IG puede ser de utilidad en pacientes seleccionados que requieran insulina de acción intermedia más de una vez al día y no alcanzan un control glucémico adecuado y/o presentan frecuentes episodios de hipoglucemia sintomática, especialmente nocturna.

La insulina detemir (ID) es un análogo de acción lenta que presenta gran afinidad por la albúmina tisular subcutánea y plasmática, lo que condiciona una lenta absorción y una acción prolongada. No se dispone de estudios de eficacia comparativos con IG. De los estudios comparativos disponibles frente a insulina NPH puede deducirse una eficacia comparable en el tratamiento de la DM tipo 1 en cuanto al control global de la glucemia excepto en uno de ellos, en el que los valores de HbA1c al finalizar el estudio fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con ID (7,88% vs 8,11%, p<0,001). En DM tipo 2 las evidencias disponibles son más limitadas y tampoco permiten establecer ventajas frente al tratamiento con insulina NPH. En comparación con IG tiene menor duración de acción.

Su perfil de efectos adversos es similar al de la insulina NPH, excepto en que la ID produce menor incremento de peso, aunque las diferencias son de escasa relevancia clínica. También parece producir menor riesgo de hipoglcemia nocturna. Las reacciones en el punto de inyección parecen más frecuentes con ID. 48

No se recomienda el uso generalizado de los análogos de insulina basal (glargina y detemir). Presentan

como ventaja un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas, pero el coste es aproximadamente el doble. 49

Formulaciones premezcladas Se componen de mezclas en proporciones fijas de insulina de acción rápida y de acción intermedia. Son

usadas en la terapia insulínica convencional, actuando tanto como insulinas basales como preprandiales. El inicio de acción de las mezclas de análogos es más rápido que con la insulina regular. Se suelen administrar antes del desayuno y la cena.

Frecuentemente los pacientes tratados con este tipo de insulinas requieren un aporte dietético a media mañana, ya que es cuando coincide el efecto de ambos tipos de insulinas y pueden aparecer hipoglucemias. Las mezclas prefijadas tienen el inconveniente de su limitada flexibilidad: dosis que son idóneas habitualmente, pueden ser incorrectas por cambios puntuales en las actividades o comidas habituales.

Los análogos no deben mezclarse con insulina NPH ya que la interacción entre las mismas afecta a las propiedades farmacocinéticas. Por ello, las mezclas de análogos contienen el análogo en sí, junto con una fracción protamínica del mismo. 48

Insulina inhalada (retirada) La insulina inhalada se comercializó en 2006 en Gran Bretaña y en España en junio de 2007 y el

laboratorio fabricante decidió suspender su comercialización pocos meses después, alegando razones de tipo comercial. Posteriormente el laboratorio ha notificado la aparición de un aumento de casos de cáncer de pulmón en los ensayos clínicos, aunque considera que son pocos casos para determinar si están relacionados con la insulina inhalada ya que todos los pacientes tenían historial previo de consumo de tabaco. 20



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Reacciones Adversas: El efecto adverso más común e importante es la hipoglucemia. Se manifiesta inicialmente por

palpitaciones, temblor, ansiedad, sudoración y parestesias, producto de la secreción de hormonas contrarreguladoras (glucagón, somatotrofina, catecolaminas y cortisol). Más serios son los síntomas ocasionados por la caída de la glucemia a nivel del SNC como sensación de calor, dificultad de concentración, mareos, visión borrosa y pérdida del conocimiento.

Las hipoglucemias nocturnas pueden pasar inadvertidas, sin embargo ocasionan hipoerglucemias matinales de rebote que llevan a falsas interpretaciones de mal control metabólico del paciente. Esto se denomina efecto Somogyi.

Puede haber reacciones alérgicas, menos frecuentes actualmente debido al uso de insulinas purificadas y/o insulinas humanas, aunque pueden producirse por los componentes utilizados para estabilizar la fórmula, como el zinc, fenol, etc. Son mediadas por IgE y pueden ser locales (eritema, induración y prurito) o mas raramente sistémicas (edema angioneurótico, anafilaxia o urticaria generalizada)

La lipodistrofia puede aparecer con el uso crónico, y adoptar una forma atrófica o hipertrófica. Pueden producirse edemas por la aplicación de insulina y trastornos en la acomodación por cambios en el cristalino. 32

Interacciones: El alcohol puede aumentar el efecto hipoglucemiante de la insulina debido a que inhibe la

glucogenogéneis hepática. Adrenalina, furosemida y diuréticos tiazídicos son hiperglucemiantes, por lo que aumentan los

requerimientos de insulina. Cloranfenicol, tetraciclinas y salicilatos aumentan la duración de los niveles séricos de insulina, pudiendo

provocar hipoglucemias. Los IMAO y los anabólicos potencian efectos hipoglucémicos. Los beta bloqueantes pueden enmascarar las hipoglucemias e impedir la respuesta a las mismas.

Las hormonas de actividad opuesta a la insulina son: glucocorticoides, hormona de crecimiento, adrenalina, estrógenos, progesterona y glucagón. 32

Contraindicaciones y precauciones: Los preparados en suspensión no deben administrarse por vía endovenosa. 32 Datos de eficacia: Los análogos de insulina de acción rápida no presentan diferencias significativas respecto a la insulina

regular en el control glucémico o la incidencia de hipoglucemias totales en DM tipo 2. Los análogos de acción prolongada proporcionan un control glucémico similar a la NPH, aunque con

menor incidencia de hipoglucemias nocturnas en DM 1 y en DM 2 (sólo glargina). 48 Indicaciones de insulinoterapia: 50 Muchas veces la necesidad de utilizar insulina puede surgir ya en la consulta inicial, cuando se recibe un

paciente con un estado glucotóxico. Esta indicación puede ser transitoria o definitiva. 1) situaciones especiales para considerar comenzar tratamiento con insulina como primera elección:

- glucemias en ayunas > a 250 mg/dl. - glucemias arbitrarias > a 300mg/dl. - hba1c > a 10%. - presencia de cetonuria. - síntomas como poliuria, polidipsia y pérdida de peso.

En estas situaciones, la terapia con insulina junto con los cambios en el estilo de vida, constituye el tratamiento de elección, la misma como se dijo anteriormente, puede ser transitoria o definitiva.

2) pacientes con DM Tipo 2 en correcto plan con agentes orales, que presentan signos que sugieren insulinopenia severa:

- paciente adelgazado o con pérdida de peso no intencional. - hiperglucemia marcada y/o sintomática. - cetonuria. - patrón inestable de glucosa. - hiperglucemia matinal y posprandial significativa.



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3) pacientes con DM Tipo 2, cualquiera sea el momento evolutivo de la enfermedad, que atraviesan

alguna de las siguientes condiciones o situaciones: - paciente muy sintomático o con hiperglucemia severa. - embarazo: diabetes gestacional que no logra los objetivos de glucemia con alimentación y

actividad física adecuada o pregestacional de DM Tipo 2. - cirugía de mediana o alta complejidad. - pacientes con:

adelgazamiento no intencional. intercurrencia. cetosis. medicación hiperglucemiante.

2- FÁRMACOS ANÁLOGOS DEL RECEPTOR DE GLP-1: Estos fármacos son: exenatida y liraglutida, que interactúan con el receptor del GLP-1 y son resistentes a

la degradación por la DPP4. Requieren administración parenteral. 20 Farmacodinamia: Mecanismo de acción: “Efecto Incretinas”. Remitirse a Gliptinas. Al igual que el GLP-1 endógeno, son de naturaleza peptídica, pero mucho más resistente a la

degradación de la DPP-4, al llevar distintos aminoácidos en la posición N-terminal, donde actúa esta enzima. En caso de hiperglucemia, estimulan la producción de insulina en la célula beta-pancreática y reduce la

de glucagón por las células alfa, disminuyendo así los niveles de glucosa. Cuando se alcanza la euglucemia, se disminuye la producción de insulina, sin afectarse la de glucagón, por lo que no suele dar lugar a hipoglucemia.

El mecanismo hipoglucemiante también implica un retraso leve en el vaciamiento gástrico. Reducen el peso corporal y la masa grasa corporal mediante mecanismos que implican una reducción del apetito y de la ingesta calórica.51 Farmacocinética:

Absorción: Se administran por vía subcutánea, presentando una absorción lenta (Cmax 8-12 hs)

T ½ Liraglutida tiene un tiempo de vida media prolongado (13 hs), que permiten una aplicación diaria. Esto constituye una diferencia con exenatida, que debe aplicarse dos veces al día, 60 minutos antes de las comidas.

Dosis (mg/día) Exenatide debe ser iniciado con una dosis de 5 μg administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis puede luego aumentarse a 10 μg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Puede ser administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). No debe ser administrado después de la comida. Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo. Liraglutida, se inicia con 0,6 mg/día y en función de la respuesta clínica puede aumentarse a 1,2 mg/día y a 1,8 mg/día, dejando transcurrir al menos una semana para cada incremento.

Reacciones Adversas: Con exenatide en ensayos a corto plazo (30 semanas) las reacciones adversas más

frecuentes fueron náuseas (40-50%), vómitos y diarrea. La incidencia de hipoglucemias es alta en pacientes en tratamiento concomitante con sulfonilureas por lo que se recomienda considerar reducir la dosis de estos fármacos para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los análogos del GLP-1 producen ligera pérdida de peso (frente a placebo e insulina). Recientemente se han notificado casos de pancreatitis aguda relacionados con la



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utilización de exenatida en estudios de postcomercialización. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente, acompañado de náuseas y vómitos. 10

Con liraglutida los efectos adversos más frecuentes fueron alteraciones gastrointestinales, principalmente naúseas, vómitos y diarrea (10-40%) y en menor proporción estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia (3-6%). Estos efectos adversos fueron de intensidad leve-moderada, dosis dependientes y sobre todo al inicio del tratamiento. Otros efectos adversos ocurridos con liraglutida fueron dolor de cabeza (9,1%), mareos (5,8%), dolor de espalda (5%) e hipertensión (3%). 51

La incidencia de hipoglucemias fue relativamente baja, sin embargo liraglutida combinada con una sulfonilurea puede presentar un riesgo mayor.51

Según un análisis de los reportes de eventos adversos recibidos en la FDA, entre 2004 y 2009, la tasa de notificación de pancreatitis comparada con otros tratamientos, fue seis veces más alta con sitagliptina y 10 veces más alta con exenatida. Respecto a la liraglutida, los estudios pre-comercialización mostraron mayor número de casos de pancreatitis que sus comparadores.

En cuanto a la seguridad, existe cierta preocupación en relación al riesgo de pancreatitis y neoplasias malignas, no solo con liraglutida, sino también con exenatida y sitagliptina. Existe incertidumbre sobre la seguridad de estos fármacos a largo plazo, especialmente teniendo en cuenta que los antidiabéticos son fármacos que se administran por períodos prolongados. 51

Interacciones: Combinación con SU Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: Exenatide y liraglutida se han comparado frente a placebo en terapia añadida a metformina, sulfonilurea

o la combinación cuando no se alcanzaba el control glucémico con estos fármacos a dosis máximas. La variable principal de eficacia empleada en los estudios fue la reducción en los niveles de HbA1c con respecto a los valores basales, y exenatida fue significativamente más eficaz que placebo (modesta reducción de HbA1c). Para liraglutida los estudios tuvieron una duración de 26 semanas, exceptuando uno de 52 semanas que evaluó liraglutida en monoterapia. Excepto el ensayo LEAD-4 (frente a placebo), todos los ensayos clínicos fueron de no inferioridad.

No existen comparaciones directas frente a antidiabéticos orales (ADO). También se ha comparado la eficacia de exenatida frente a insulina glargina y aspartica en dos estudios en los que exenatida mostró una eficacia no inferior en cuanto a la reducción de la HbA1c.

La indicación aprobada es en el tratamiento de la DM2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

Se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para establecer el papel de estos análogos en la DM2. Algunos autores establecen que exenatida se puede considerar una alternativa a la insulina u otra terapia de tercera línea en pacientes obesos que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas de ADO. Sin embargo, se debe considerar que la exenatida no ha mostrado más eficacia que insulina y sí más efectos adversos, ya que no hay que olvidar la amplia experiencia de utilización de insulina a diferencia de exenatida, no conociéndose los efectos del tratamiento con ésta a largo plazo sobre las complicaciones de la DM2 y mortalidad. La evidencia en pacientes con IMC < 25 Kg/m2 es limitada.

Bibliografía

1- Diabetes Atlas: diabetes: facts and figures. Federación Internacional de Diabetes (FID). 2013. Disponible en: http://www.idf.org/worlddiabetesday/toolkit/gp/facts-figures (Último acceso Marzo 2014)

2- Segunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo. Argentina. 2011. Disponible en: http://www.msal.gov.ar/ent/images/stories/vigilancia/pdf/fr_encuesta-nacional-factores-riesgo-2011.pdf (Último acceso Marzo 2014)

3- Pereira M A, Kartashov A I, Ebbeling C B, Van Horn L, Slattery M L, Jacobs Jr D R, Ludwig D S. Fast-food habits, weight gain, and insulin resistance (the CARDIA study): 15-year prospective analysis. Lancet 2005 365: 36-42. Ref. SIETES 72426. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/72426 (Ultimo ingreso Marzo 2014)

4- Davis, S Insulin, oral hypoglycemic agents and the pharmacology of the endocrine pancreas. En Hardman, JG, Limbird, LE, Goodman Gilman, A. Editors. Goodman and Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th. Ed. New Yoerk: McGraw-Hill; 2001



DIABETES TIPO 2

Año 2014 232

5- Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and

women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 2006; 332:73-78 6- Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2

diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. New England Journal of Medicine 2001; 344(18):1343-50.

7- Inzucci, S. Oral antihyperglycemic for type 2 diabetes. 2002 JAMA (287):3; 360-372 8- Standards of Medical Care in Diabetes—2014. American diabetes association. Diabetes care, Volume 37,

Supplement 1, January 2014. http://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1/S14.full.pdf+html (Ultimo ingreso Marzo 2014)

9- International Diabetes Federation. e-atlas. 2006. http://www.eatlas.idf.org/Obesity_and_type_2_diabetes 10- Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS MINISTERIO DE SANIDAD Y

CONSUMO. Edición: 1.ª, julio 2008. http://www.guiasalud.es/egpc/diabetes/completa/index.html (Ultimo ingreso Marzo/2014)

11- Standards of Medical Care in Diabetes 2014 - American Diabetes Association. Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 (ES BIBLIO N°17)

12- Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati FL, Powe NR, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004; 141(6):421-31. http://www.annals.org/cgi/reprint/141/6/421.pdf (free full text - Ultimo ingreso Marzo/2014)

13- The DCCT/EDIC Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000 342: 381–389

14- Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000 321: 405–412

15- DIABETES CARE Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials, volume 32, number 1, January 2009

16- Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes care, volume 32, number 1, January 2009

17- Krumholz HM, Lee TH. Redefinig quality-Implications of recent clinical trials. N Eng J Med. 2008; 358(24): 2537-9. 18- L. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Eng J Med. 2008;

358(24): 2630-5. 19- Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial. ACCORD Blood Sugar Treatment Strategy

Announcement, February 6, 2008. http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/ [Acceso febrero 2009].

20- Información farmacoterapéutica de la comarca. ¿mejoramos el control glucémico con los nuevos antidiabéticos? Volumen 16. Nº 5. 2008. http://www.osanet.euskadi.net/cevime/es

21- Goodarzi MO, Psaty BM. Glucose lowering to control macrovascular disease in type 2 diabetes. Treating the wrong surrogate end point? JAMA 2008; 300:2051-3. ID 84431- SIETES.-

22- Qaseem A, Vijan S, Snow V, Cross JT, Weiss KB, Owens DK, et al. Glycemic Control and Type 2 Diabetes Mellitus: The Optimal Hemoglobin A1c Targets. A Guidance Statement from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2007; 147(6):417-22.

23- Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003; 348(5):383-93.

24- UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-65 25- Stumvoll, M; Goldstein, B, van Haeften, T. Type 2 diabetes pathogenesis and therapy. 2005. Lancet; 365:1333-46. 26- Church TS, Cheng YJ, Earnest CP, Barlow CE, Gibbons LW, Priest EL, et al. Exercise capacity and body composition

as predictors of mortality among men with diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(1):83-8. 27- Tanasescu M, Leitzmann MF, Rimm EB, Hu FB. Physical activity in relation to cardiovascular disease and total

mortality among men with type 2 diabetes. Circulation. 2003;107(19):2435-9 28- Hu FB, Stampfer MJ, Solomon C, Liu S, Colditz GA, Speizer FE, et al. Physical activity and risk for cardiovascular

events in diabetic women. Ann Intern Med. 2001; 134(2):96-105. 29- Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, Nichaman MZ, Blair SN. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as

predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2000; 132(8):605-11. 30- Nield L, Moore H, Hooper L, Cruickshank J, Vyas A, Whittaker V, et al. Dietary advice for treatment of type 2

diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3):CD004097. 31- Florez, Jesús. Farmacologia Humana. Edit. MASSON. Edición 4º. 2003 32- COMRA. Formulario Terapéutico Nacional 2005. 10ª edición. Editorial COMRA 33- Krentz AJ Adverse effects of new treatments for diabetes: part 2. Adv Drug React Bull 2005 231:887-890. Ref

SIETES 73894 34- Allan S. Brett, MD CMAJ 2006 Jan 17. ¿Las sulfonilureas aumentan la mortalidad? Publicado en Journal Watch feb

2006



DIABETES TIPO 2

Año 2014 233

35- Niemi M, Backman J T, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen P J, Kivistö K T. Effects of fluconazole and fluvoxamine on

the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride. 2001 Clin Pharmacol Ther 69:194-200 Ref. SIETES 56897

36- Anónimo. Interactions médicamenteuses. Compredre et décider. La Rev. Prescrire. Suplémmetau nº 270, mars 2006.65-72.

37- Tanner JH. US consumer group asks FDA to ban drug for diabetes. BMJ 2008; 337:1071. ID 84501. SIETES. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/84501 (Ultimo ingreso Marzo/2014)

38- Bouletí Groc. Glitazonas en la diabetes de tipo 2: ¿una relación beneficio-riesgo desfavorable? Vol 20, nº 4. Julio-Septiembre 2007.-

39- Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11º Edicion. Editorial McGraw-Hill. Cap 60. Año 2006. (Edicion en ingles)

40- Anónimo. Nateglinide and repaglinide for type2 diabetes? Drug Ther Bull 2003; 41: 52-54 Ref SIETES 66679. Disponble en: http://www.sietes.org/buscar/cita/66679. (Ultimo ingreso Marzo/2014)

41- Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlleti Groc 2001; vol 14 (2): 5-7 42- Koro CE, Fu Q, Stender M. An assessment of the effect of thiazolidinedione exposure on the risk of myocardial

infarction in type 2 diabetic patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008, 17(10): 989-96. Link abstract: http://www3.interscience.wiley.com/journal/121392316/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 (Ultimo ingreso Marzo 2014)

43- Hannele Yki-Järvinen, M.D., F.R.C.P. Tiazolidinediones. NEJM 2004351:1106-1118 44- Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-

analysis. CMAJ. 2009 Jan 6; 180(1):32-9. Epub 2008 Dec 10. (Review) PMID: 19073651 http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=2612065&blobtype=pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

45- Rational Assessmemt of Drugs and Research RADAR. Sitagliptin (Januvia) for type 2 diabetes mellitus. Agosto 2008.

46- Saxagliptina (Onglyza®) en diabetes tipo 2. El tercer inhibidor de la DPP-4... y el último de la fila. Agosto 2011. BIT Navarra. Informe completo en: http://www.bit.navarra.es

47- Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4) los inhibidores de la diabetes mellitus tipo 2. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2008, Número 2. Art. No.: CD006739. DOI: 10.1002/14651858.CD006739.pub2.

48- Almodóvar Mª J, Alonso MA, Álvarez J, Arroyo J, Aylón R, Gangoso A, Martínez H, Mateo C, Morera T, Pérez A,Ruiz J, Saiz LC, Sevillano Mª L, Siguín R. ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO DE LA DIABETES. Salud Madrid. Vol. 14 Núm. 2 Año 2007. Servicio Madrileño de Salud - COMUNIDAD DE MADRID

49- Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes Tipo 2. Infac. Volumen 21. Nº 9. 2013. Información farmacoterapéutica de la comarca. Intranet Osakidetza · http:/www.osakidetza.net

50- Terapéutica racional en atención primaria de la Salud Programa de Capacitación. Unidad 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 y Obesidad. Gerencia de RRHH de REMEDIAR + REDES (Programa de Fortalecimiento de la Atención Primaria de la Salud), Ministerio de Salud de la Nación. 2012.-

51- boletín cime-centro de información de medicamentos -facultad de ciencias químicas -universidad nacional de córdoba - eficacia y seguridad de liraglutida. Boletín Nº 1- 2012

52- Fundación instituto Catalá de farmacología. Butlleti Groc. Análogos de la insulina. Vol 19 nº 3. 2006. Disponible en: http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg193.06e.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)

Resúmenes de artículos

1- Efectos del control intensivo de la glucosa sanguínea con sulfonilureas o insulina comparado con el tratamiento convencional en el riesgo de complicaciones de la diabetes tipo 2. (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998. 12; 352:837-853.

Fundamentos del estudio: Mejorar el control de la glucemia en sangre disminuye la progresión de la enfermedad microvascular del diabético, pero no se conoce su efecto sobre las complicaciones macrovasculares. Existía preocupación acerca de que las sulfonilureas pueden aumentar la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y que las concentraciones altas de insulina pueden aumentar la formación de placas de ateroma. Se compararon en un ensayo clínico controlado aleatorizado los efectos del control intensivo de la glucemia con sulfonilurea o insulina con el tratamiento convencional sobre el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 Métodos: se incluyeron 3867 pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2, edad media de 54 años (rango de 48-60 años), que luego de 3 meses de tratamiento con dieta permanecieron con un promedio de dos



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glucemias de ayuno de 6,1-15,0 mmol/L, fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento intensivo con una sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, o glipizida) o con insulina, o el tratamiento convencional con dieta. El objetivo en el grupo con tratamiento intensivo fue una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/L. En el grupo convencional, el objetivo fue la mejor glucemia en ayunas factible con la dieta sola; las drogas se agregaron sólo si había síntomas de hiperglucemia o si había una glucemia en ayunas mayor de 15 mmol/L. Los tres objetivos evaluados entre el tratamiento convencional e intensivo: fueron eventos relacionados con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata); la muerte relacionada con diabetes (muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal, hiperglucemia o hipoglucemia, y muerte súbita); y mortalidad por todas las causas. Se analizaron estos objetivos y las variables clínicas subrogadas. Todos los datos se analizaron por intención de tratar y la frecuencia de hipoglucemia fue analizada de acuerdo al tratamiento recibido. Resultados: luego de 10 años la hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue de 7,0% (6.2-8.2) en el grupo con tratamiento intensivo comparado con 7,9% (6.9-8.8) en el grupo con tratamiento convencional. No hubo diferencias en la HbA1c entre los tratamientos en el grupo intensivo. En el objetivo de cualquier evento relacionado con diabetes hubo una reducción del 12% para el grupo intensivo (IC 95% 1-21, p=0.029); un 10% más bajo (IC 95% -11 a 27, p = 0.34) para mortalidad relacionada con diabetes; y 6% mas bajo (IC 95% -10 a 20, p = 0.44) para la mortalidad por todas las causas. El principal beneficio de los eventos relacionados con diabetes fue observado en la disminución del riesgo de la patología microvascular (incluyendo la necesidad de fotocoagulación), se observó una reducción del riesgo del 25% (IC 95% 7-40, p = 0.0099). No hubo diferencias para cualquiera de los tres objetivos entre los tres regímenes de tratamientos intensivos (clorpropamida, glibenclamida, e insulina). Los pacientes en el grupo intensivo tuvieron más episodios de hipoglucemia que los del grupo con tratamiento convencional en ambos tipos de análisis (p<0.0001). La frecuencia de episodios de hipoglucemia mayor por año fue 0,7% con el tratamiento convencional, 1,0% con clorpropamida, 1,4% con glibenclamida, y 1,8% con insulina. El aumento de peso fue significativamente más alto en el grupo intensivo (aumento 2,9 kg) que en el grupo (p<0.001 convencional), los pacientes asignados a insulina tuvieron mayor aumento de peso (4,0 kg) comparativamente con clorpropamida (2,6 kg) o glibenclamida (1,7 kg). Interpretación: el control Intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina disminuye significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no de enfermedad macrovascular, en pacientes con diabetes tipo 2.

2- Efecto del control intensivo de la glucosa sanguínea con metformina en las complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso. (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998. 12; 352:854-865.

Fundamentos del estudio: en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucosa con el tratamiento con insulina o sulfonilureas disminuye la progresión de la enfermedad microvascular y puede reducir también el riesgo de infartos de miocardio. Este estudio investigó si el control intensivo de la glucosa con metformina tiene alguna ventaja o desventaja específica. Métodos: de 4075 pacientes alistados a UKPDS en 15 centros, 1704 con sobrepeso (>20 % del peso ideal) con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, edad media de 53 años, tenían una glucemia en ayunas elevada (6,1-15,0 mmol/L) y no presentaban síntomas de hiperglucemia, éstos fueron incluidos después de 3 meses de dieta. Un grupo de 753 pacientes fueron ingresaron a un ensayo controlado, aleatorizado, con una duración media de 10,7 años. Un grupo tratado (n = 411) sólo con dieta, fue comparado con otro grupo que recibió metformina para mantener una glucemia en ayunas de menor de 6 mmol/L (n = 342). En un análisis secundario se compararon los 342 pacientes que recibieron metformina con 951 pacientes con sobrepeso a quienes se les asignó clorpropamida (n =265), glibenclamida (n = 277) o insulina (n = 409) hasta obtener una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/L. Los resultados principales fueron medidos así: variables relacionadas con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata), muerte relacionada con diabetes y mortalidad por todas las causas. En el ensayo clínico aleatorizado suplementario hubo un total de 537pacientes con y sin sobrepeso, con una edad media de 59 años, que ya estaban con dosis máximas de sulfonilureas, pero aún así tenían una glucemia



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en ayunas de (6.1 a 15mmol/L), fueron asignados un grupo a continuar sólo con sulfonilureas (n =269) y al otro se le agregó metformina (n = 268). Resultados: la HbA1c media fue 7,4% en el grupo de metformina comparada con 8,0% en el grupo convencional. Los pacientes asignados a recibir metformina, comparados con el grupo convencional, tuvieron una reducción del riesgo de 32% (IC 95% 13-47, p = 0.002) para cualquier evento relacionado con diabetes, una reducción del riesgo del 42% respecto a la mortalidad relacionada con diabetes (IC 95% 9-63, p = 0.017), y una reducción del 36% para la mortalidad por todas las causas (IC 95% 9-55, p = 0.011). En el grupo de pacientes asignados a control intensivo de la glucemia la metformina demostró mayor efecto que clorpropamida, glibenclamida, o insulina para cualquier evento relacionado con diabetes (p = 0.0034), mortalidad por todas las causas (p = 0.021), y accidente cerebrovascular (p = 0.032). Adición temprana de metformina en los pacientes tratados con sulfonilureas estuvo asociado con un aumento del 96% riesgo de muertes relacionada con diabetes (96% (p = 0.039) comparado con sulfonilurea solo y con un aumento de 60% (p = 0.041) del riesgo de muerte por todas las causas. Un análisis combinado de los principales estudios suplementarios demostró que los pacientes asignados a metformina tuvieron menos eventos relacionados con diabetes (reducción del riesgo 19%, p = 0.033). […] Interpretación: debido a que el control intensivo de la glucemia con metformina parece disminuir el riesgo de las variables clínicas relacionadas con diabetes en pacientes con sobrepeso y se encuentra asociado con menor aumento de peso e hipoglucemias respecto a las sulfonilureas, éste podría ser el tratamiento farmacológico de primera elección en estos pacientes.

3- 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en diabetes tipo 2. Holman RR , Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. N Engl J Med 2008; 359:1577-89. Articulo completo disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0806470

Resumen ANTECEDENTES Durante el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS), los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron tratamiento intensivo de la glucosa tuvieron un menor riesgo de complicaciones microvasculares que aquellos que recibieron terapia convencional (restricción dietética). Se realizó un seguimiento posterior al ensayo para determinar si esta mejora del control de la glucosa persistía y si esta terapia tiene un efecto a largo plazo sobre los resultados macrovasculares. MÉTODOS: De 5.102 pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, 4.209 fueron asignados al azar para recibir terapia convencional (restricción dietética) o terapia intensiva (ya sea sulfonilurea o insulina, o en pacientes con sobrepeso, la metformina) para el control de la glucosa. En un seguimiento posterior al ensayo, se pidió a 3.277 pacientes a asistir a los controles clínicos anuales por 5 años, pero no se hicieron intentos para mantener las terapias previamente asignadas. Se utilizaron cuestionarios anualmente para el seguimiento de pacientes que no pudieron asistir a las clínicas, y todos los pacientes durante 6 a 10 años fueron evaluados a través de cuestionarios. Se examinaron siete resultados clínicos globales predefinidos del UKPDS sobre una base de intención de tratar, de acuerdo a las categorías anteriores de aleatorización. RESULTADOS: Las diferencias en los niveles de hemoglobina glicosilada entre los grupos se perdieron después del primer año. En el grupo asignado a sulfonilureas/insulina, la reducción relativa del riesgo persistió a los 10 años para cualquier punto final relacionada con la diabetes (9 %, P = 0,04) y para la enfermedad microvascular (24 %, P = 0,001). La reducción de riesgo de infarto de miocardio (15 %, P = 0,01) y la mortalidad por cualquier causa (13 %, P = 0,007) surgió con el tiempo, ya que ocurrieron más eventos. En el grupo tratado con metformina, persistió una reducción significativa del riesgo para cualquier punto final (end-point) relacionado con diabetes (21 %, P = 0,01), infarto de miocardio (33 %, P = 0,005), y muerte por cualquier causa (27 %, P = 0,002). CONCLUSIONES: A pesar de una pérdida temprana de las diferencias de glucemia, se observó una reducción continua en el riesgo microvascular y surgió una reducción del riesgo para el infarto de miocardio y muerte por cualquier causa luego de los 10 años de seguimiento una vez finalizado el ensayo. Fue evidente el beneficio continuado después de la terapia con metformina entre los pacientes con sobrepeso.



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Imagen extraída de publicación original: 1- 10 - años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en diabetes tipo 2. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. N Engl J Med 2008; 359:1577-89. Artículo completo disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0806470



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4- Resultados cardiovasculares en ensayos de medicamentos orales para la diabetes. A

systematic review. Selvin E, Bolen S, Yeh H-C, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman L, Vassy J, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Arch Intern Med 2008;168:2070-8. SIETES ID 84324. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/84324

ANTECEDENTES: Actualmente se dispone de una amplia variedad de fármacos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. No obstante, no se conocen bien los efectos cardiovasculares comparativos a largo plazo de estos fármacos. El objetivo de este estudio fue examinar de manera sistemática las publicaciones en revistas con revisión por pares sobre riesgo cardiovascular asociado a antidiabéticos orales (sulfonilureas de segunda generación, biguanidas, tiazolidindionas y meglitimidas) en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes de tipo 2. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Central Cochrane de Ensayos Clínicos desde su fundación en enero de 2006. Se identificaron 40 publicaciones de ensayos clínicos que daban información sobre morbimortalidad cardiovascular [principalmente infarto de miocardio (IAM) e ictus (AVC)]. Con protocolos estandarizados, dos revisores resumieron los resultados de cada artículo. En primer lugar los ensayos fueron descritos de manera cualitativa. Para las comparaciones con cuatro o más ensayos independientes, los resultados fueron agrupados de manera cuantitativa mediante el método de Mantel y Haenszel. Los resultados se presentan como valores de OR y sus intervalos de confianza al 95%. RESULTADOS: En comparación con cualquier otro antidiabético oral o con placebo, el tratamiento con clorhidrato de metformina se asoció a una disminución de la mortalidad cardiovascular [OR conjunto=0,74 (IC95%, 0,62-0,89)]. Los resultados relativos a la morbididad cardiovascular y a la mortalidad por todas las causas fueron parecidos, pero estadísticamente no significativos. No se observaron otras asociaciones significativas de hipoglucemiantes orales con morbididad o mortalidad cardiovascular ni con la mortalidad por todas las causas. Cuando fue comparada con cualquier otro tipo de hipoglucemiante oral o con placebo, la rosiglitazona fue el único antidiabético asociado a un aumento de la morbididad y de la mortalidad cardiovascular, pero esta asociación no fue estadísticamente significativa [OR=1,68 (IC95%, 0,92-3,06)]. CONCLUSIONES: Este metanálisis sugiere que, en comparación con otros hipoglucemiantes orales o con placebo, la metformina fue moderadamente protectora y la rosiglitazona posiblemente perjudicial, pero la falta de poder estadístico impidió sacar conclusiones firmes sobre importantes efectos beneficiosos o perjudiciales asociados a los fármacos antidiabéticos.

5- Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD003639.pdf

RESUMEN Antecedentes: Los inhibidores de la alfaglucosidasa, tales como la acarbosa o el miglitol, tienen el potencial para mejorar el control de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2. El verdadero valor de estos agentes, especialmente con respecto a la mortalidad y morbilidad relacionadas con la diabetes, nunca se ha investigado en una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis. Objetivos: Evaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, LILACS, las bases de datos de los ensayos en curso y las listas de referencias de las revisiones sobre inhibidores de la alfaglucosidasa, y se estableció contacto con los expertos y fabricantes para identificar ensayos adicionales. Fecha de la búsqueda más reciente: Diciembre 2003 (Current Contents) y abril 2003 (otras bases de datos). Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con diabetes tipo 2, y que incluyeran al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad, morbilidad, calidad de vida, control de la glucemia, lípidos, niveles de insulina, peso corporal, eventos adversos.



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Recopilación y análisis de datos: Dos revisores leyeron todos los resúmenes, evaluaron la calidad y extrajeron los datos independientemente. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o por la opinión de un tercer revisor. Un estadístico revisó la introducción en la base de datos de todos los datos obtenidos. Se intentó establecer contacto con todos los autores para obtener aclaraciones sobre los datos. Resultados principales: Se incluyeron 41 ensayos (8130 participantes); 30 investigaron la acarbosa; siete, el miglitol; uno, la voglibosa; y tres compararon diferentes inhibidores de la alfaglucosidasa. La duración de los estudios fue de 24 semanas en la mayoría de los casos y sólo dos estudios tuvieron una duración de mucho más de un año. Se encontraron pocos datos acerca de la mortalidad, la morbilidad y la calidad de vida. La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (intervalo de confianza del 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -1,1 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -1,4 a -0,9), glucemia postcarga -2,3 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9). El efecto de la acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de disminución sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de la dosis. Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y postcarga en -24,8 pmol/L (intervalo de confianza del 95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (intervalo de confianza del 95%: -184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos. Conclusiones de los autores: Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la mortalidad o la morbilidad en los pacientes con diabetes tipo 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningún efecto estadísticamente significativo sobre los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día no produjeron efectos adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos. Comparados con la sulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga, y tienen un perfil inferior con respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos.

6- Análogos de meglitinida para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle PL, Shepherd JP, Thomas S. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2007. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD004654.pdf

Antecedentes: Los análogos de meglitinida son una clase de agentes hipoglucémicos orales que aumentan la secreción de insulina, en particular, durante la fase inicial de la liberación de insulina. Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los análogos de meglitinida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en varias bases de datos, incluyendo The Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE. También se estableció contacto con los fabricantes y se realizaron búsquedas en las bases de datos de ensayos en curso y en los sitios web de la American Diabetes Association (ADA) (Asociación estadounidense de diabetes) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) (Asociación europea para el estudio de la diabetes). Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, paralelos o cruzados (crossover), que compararon el tratamiento con análogos de meglitinida con placebo, entre sí, con metformina o en combinación con insulina, durante al menos diez semanas. Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos. Resultados principales: Se incluyeron 15 ensayos con 3 781 participantes. Ningún estudio informó el efecto de las meglitinidas sobre la mortalidad o la morbilidad. En los 11 estudios que compararon meglitinidas con placebo, tanto la repaglinida como la nateglinida dieron como resultado una reducción de la hemoglobina glucosilada (reducción de 0,1% a 2,1% de HbA1c para repaglinida; de 0,2% a 0,6% para nateglinida). Solo dos ensayos compararon repaglinida con nateglinida (342 participantes) y registraron una mayor reducción de la hemoglobina glucosilada en los pacientes recibieron repaglinida. La repaglinida (248 participantes en tres ensayos) tuvo un efecto similar en la reducción de la hemoglobina glucosilada que la metformina. La nateglinida tuvo un efecto similar, o levemente menos marcado, sobre la hemoglobina glucosilada que la



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metformina (un estudio, 355 participantes). En general, se observó un mayor aumento de peso en los participantes tratados con meglitinidas en comparación con metformina (hasta 3 kg en tres meses). Se registró menor frecuencia de diarrea y mayor frecuencia de hipoglucemia, aunque rara vez fue tan grave como para requerir atención. Conclusiones de los autores: Las meglitinidas podrían constituir un agente hipoglucémico oral alternativo, de potencia similar a la metformina, y podría estar indicada en casos en que los efectos secundarios de la metformina son intolerables o la metformina está contraindicada. Sin embargo, no hay pruebas que indiquen los efectos de las meglitinidas en medidas de resultado importantes a largo plazo, en particular la mortalidad.

7- Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Pioglitazona para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 24 de agosto de 2006. Disponible en: http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=pioglitazona&lang=es

RESUMEN Antecedentes: Durante mucho tiempo, la diabetes fue considerada como un factor de riesgo sólido e independiente de enfermedades cardiovasculares, un problema que es responsable de aproximadamente el 70% de toda la mortalidad en las personas con diabetes. Los estudios prospectivos demuestran que en comparación con sus contrapartes no diabéticas, el riesgo relativo de la mortalidad cardiovascular en hombres con diabetes es de dos a tres y en mujeres con diabetes es de tres a cuatro. Los dos ensayos más grandes sobre diabetes tipo 2, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio University Group Diabetes Program (UGDP) no revelaron una reducción de las variables principales de evaluación cardiovasculares a través de un mejor control metabólico. Los beneficios teóricos de los receptores gamma activados por los proliferadores peroxisomales (PPAR-gamma) como la pioglitazona en la función endotelial y los factores de riesgo cardiovasculares podrían resultar en menos eventos de macrovasculopatía en las personas con diabetes mellitus tipo 2. Objetivos: Evaluar los efectos de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estrategia de búsqueda: Los estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en MEDLINE, EMBASE y en The Cochrane Library. La última búsqueda se realizó en agosto 2006. Criterios de selección: Los estudios se incluyeron si eran ensayos controlados aleatorios en las personas adultas con diabetes mellitus tipo 2 y tuvo una duración del ensayo de al menos 24 semanas. Recopilación y análisis de datos: Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. La agrupación de los estudios por medio del metanálisis de efectos aleatorios solamente se pudo realizar para los eventos adversos. Resultados principales: Se identificaron 22 ensayos que asignaron al azar a aproximadamente 6 200 personas al tratamiento con pioglitazona. La duración más prolongada del tratamiento fue 34,5 meses. Los estudios publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona en personas con diabetes mellitus tipo 2 no proporcionaron pruebas convincentes de que las medidas de resultado orientadas al paciente, como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costes y la calidad de vida relacionada con la salud, se vean influidas positivamente por este compuesto. El control metabólico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a otros antidiabéticos orales. Hubo un aumento significativo de la aparición de edema. Los resultados del único ensayo con variables de evaluación clínicas pertinentes (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events - estudio PROactive) se deben considerar como generadores de hipótesis y deben ser confirmados. Conclusiones de los autores: Hasta contar con nuevas pruebas disponibles, no puede precisarse la relación riesgo-beneficio de la pioglitazona. Las dos grandes instituciones farmacológicas de Estados Unidos y de Europa deberían precisar las diferentes indicaciones terapéuticas de pioglitazona para aclarar algunas dudas entre los pacientes y los médicos.



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8- Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el

estudio PROactive: un ensayo clínico randomizado. Lancet. 2005; 336:1279-1289. SIETES ID 75008. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/75008

Resumen: los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Hay evidencia indirecta que agonistas de los receptores gamma que activan la proliferación de peroxisomas podrían reducir las complicaciones macrovasculares. Nuestro objetivo, por lo tanto, fue determinar si pioglitazona reduce la morbilidad y mortalidad por patología macrovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Métodos: se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado en 5238 pacientes con diabetes tipo 2 con evidencia de enfermedad macrovascular. Alistamos pacientes de centros de atención primaria y hospitales. Asignamos a pacientes a pioglitazone por vía oral en dosis de 15 mg a 45 mg (n=2605) o placebo (n=2633), además de sus otros hipoglucemiantes y otros medicamentos que recibían. El punto final primario estaba compuesto por mortalidad total, infarto de miocardio no fatal (incluyendo el infarto silente), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención quirúrgica o endovascular de arterias coronarias o de miembros inferiores, y amputación encima del tobillo. El análisis fue realizado por intención de tratar. Resultados: Dos pacientes fueron perdidos en el seguimiento, pero se incluyeron en el análisis. El tiempo promedio de observación fue 34,5 meses. En el grupo con pioglitazona 514 de 2605 pacientes y 572 de 2633 pacientes en el grupo de placebo tuvieron por lo menos un acontecimiento de los incluidos en el punto final primario (HR 0,90, IC al 95% 0.80-1.02, p=0.095). El punto final secundario principal estaba compuesto por mortalidad total, infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Éstos eventos fueron observados en 301 pacientes del grupo con pioglitazona y 358 del grupo con placebo (0,84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027). La seguridad y tolerancia general fue buena, no se identificaron cambios en el perfil de seguridad de pioglitazona. Un 6% (149 de 2065) y 4% (108 de 2633) del grupo con pioglitazona y placebo, respectivamente, ingresaron en el hospital con insuficiencia cardiaca; el índice de mortalidad por insuficiencia cardiaca no difirió entre los grupos. Interpretación: Pioglitazona reduce la variable compuesta de mortalidad por todas las causas, IAM no mortal e ictus no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 que tiene un riesgo elevado de acontecimientos macrovasculares.

9- Cohen D. Los Informes de pancreatitis son 20-30 veces más probable con fármacos análogos de GLP-1. British Medical Journal (BMJ). 27 de abril 2013. Volumen 346 nº 7905 página(s) 5. SIETES Ref. ID 95477. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/95477

El Institute for Safe Medication Practices de EEUU, una institución sin ánimo de lucro que promueve el uso seguro de los medicamentos, hizo un seguimiento de las notificaciones de efectos adversos de los análogos del péptido análogo del glucagon (GLP-1) remitidas a la FDA entre julio de 2011 y junio de 2012. Los fármacos examinados fueron exenatida, liraglutida, sitagliptina, saxagliptina y linagliptina. Se compararon las tasas de notificación con las de un grupo control de otros fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (metformina y sulfonilureas). El análisis del Instituto fue publicado en su informe Quarterwatch. El riesgo de pancreatitis asociado a los fármacos citados fue 28,5 (IC95%, 17,4-46,4) veces mayor que con los fármacos de control. Exenatida y liraglutida se asociaron a un riesgo de cáncer de páncreas de 23,3 (IC95%, 5,7-95,1), y sitagliptina, saxagliptina y linagliptina a un riesgo de 13,5 (IC95%, 3,1-58,5), aunque sólo había un caso notificado relacionado con linagliptina y un caso relacionado con saxagliptina. […] Además, se registraron notificaciones de cáncer de tiroides asociado a exenatida y liraglutida. Los autores advierten que estos resultados deben ser interpretados con prudencia, a causa de las limitaciones y sesgos inherentes a la notificación espontánea de sospechas de efectos indeseados. En un estudio publicado en 2011 en Gastroenterology se describieron por primera vez estas señales de alerta. Los autores añaden que estudios realizados en animales y sobre tejidos humanos han indicado que estos fármacos pueden ser promotores de cáncer, y que las lesiones pancreáticas premalignas tienen receptores GLP-1. Se puede encontrar el informe completo en: Institute for Safe Medication Practices. Perspectives on GLP-1 agents for diabetes. 18 Apr 2013. www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q3.pdf



DIABETES TIPO 2

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ANEXO:

Extraido de : Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes Tipo 2. Infac. VOLUMEN 21 • Nº 9 • 2013.INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE LA COMARCA. Intranet Osakidetza. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/INFAC_Vol_21_n_9_Tratamiento_farmacologico_de_la_hiperglucemia_en_diabetes_tipo_2.pdf



DIABETES TIPO 2

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SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN Viales Son los sistemas de administración más antiguos, mediante aguja y jeringa desechable graduada. Tienen la ventaja de su menor coste y la posibilidad de realizar mezclas manuales de diferentes tipos de insulina. Como inconveniente, citar la dificultad que conlleva su manejo y ajuste de dosis. Plumas Son sistemas de administración en los que la insulina ya va cargada en un cartucho, que o bien se recambia tras su uso, o se desecha todo el dispositivo por uno nuevo. Los que existen en la actualidad en el mercado contienen 300 unidades en 3 ml. Tienen un sistema graduado de dosificación que permite ajustar la dosis de una forma más sencilla y fiable que el ajuste visual en la jeringa. Como inconveniente tienen un coste más elevado. Jet Es un pequeño aparato tipo bolígrafo, que mediante un sistema de alta presión permite la penetración de la insulina en la piel sin necesidad de aguja. Puede ser efectivo en pacientes que no toleran las agujas. Como inconveniente tiene su elevado coste y poca experiencia de uso. Bombas de infusión continua Son sistemas de pequeño tamaño, que permiten la infusión subcutánea de insulina de acción rápida desde un reservorio. Una programación permite mantener tanto los niveles basales de insulina como la introducción de bolos rápidos que aumentan los niveles postprandiales, con el objetivo de conseguir un mejor control metabólico, minimizando el riesgo de hipoglucemias. Están especialmente indicados para pacientes con DM tipo 1 en los que no se consigue un control metabólico óptimo con otro tipo de terapia insulínica. Otras vías de administración La administración de la insulina por vía subcutánea tiene como principal inconveniente para el paciente el gran número de pinchazos que debe de realizar, por lo que se han investigado vías de administración alternativas, más cómodas. La insulina inhalada es una de ellas, pero como ya se comentó se encuentra retirada del mercado.

Tomado de Hiperglucemia. http://formacionenemergencias.blogspot.com.ar/2014/05/hiperglucemia.html



ANGINA CRONICA ESTABLE

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Introducción La enfermedad isquémica del corazón causa más muertes, discapacidad y conlleva mayores costos

económicos que cualquier otra enfermedad en el mundo occidental. La cardiopatía isquémica es la enfermedad crónica que más frecuentemente amenaza la vida en los Estados Unidos, donde más de 12 millones de personas la padecen (más de 6 millones tienen angina crónica estable y más de 7 millones han tenido un infarto de miocardio)1.

La enfermedad coronaria es un proceso dinámico con formas de presentación clínica heterogéneas, que abarcan desde la enfermedad asintomática hasta el infarto agudo de miocardio y la muerte súbita. El 50% de los pacientes con cardiopatía isquémica presenta angina crónica estable como manifestación inicial de la enfermedad. Esta entidad genera un 20% de la mortalidad y un elevado costo de salud pública en los países desarrollados. La población con angina crónica estable presenta mejor pronóstico a corto plazo que los pacientes con otras formas clínicas de enfermedad coronaria, con una mortalidad global anual del 2% y morbilidad asociada entre 3% y 4%, lo que implica un riesgo 3 veces mayor al de la población general.

La angina de pecho estable es un síndrome clínico frecuente y, muchas veces, incapacitante. La estratificación de riesgo es esencial en el manejo racional de estos pacientes , debido a que permite optimizar la utilización de recursos de salud al aplicarlos en poblaciones definidas como de alto riesgo y disminuir la morbilidad asociada a intervenciones innecesarias en pacientes de bajo riesgo 2.

Epidemiología e historia natural De acuerdo a un estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1999 en el cual se

relevaron datos de estadísticas vitales desde el año 1980 hasta el año 1997 sobre un total de 270.910 fallecimientos, las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de defunción en nuestro país (34%). Dentro de las enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca fue consignada como la causa de muerte más frecuente (31%), seguida por el accidente cerebrovascular (24%), el infarto agudo de miocardio (16%), la cardiopatía isquémica (5%) y causas vinculadas con hipertensión arterial (4%), siendo en conjunto responsables del 80% de las defunciones anuales de origen cardiovascular. Sin embargo este mismo estudio reseña que la tasa bruta de mortalidad anual por enfermedad coronaria (por 100.000 habitantes) descendió de 87 en el año 1980 a 58 en el año 1997, lo que implica un 31% de reducción, hecho éste que ha sido confirmado en diversas series de estudios en otros países (según los informes semanales del Departamento de Salud Pública de los Estados Unidos entre 1990 y 1994, la mortalidad ajustada por edad por enfermedad coronaria en la población mayor de 35 años disminuyo un 10,3%)4. Ver tabla 1.

Tabla 1. Entidades clínicas responsables de la mortalidad cardiovascular en la República Argentina (período 1990 – 1997). Tomado de Rev Arg Cardiol 1999; 67(6):733-738.

Los individuos que tienen historia de angina crónica estable o inestable, el antecedente de un infarto agudo de miocardio, algún procedimiento de revascularización miocárdica, accidente cerebrovascular y/o enfermedad arterial periférica constituyen la población en prevención secundaria y poseen alto riesgo cardiovascular global.




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Según el último reporte de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud del Ministerio de Salud de

la Nación correspondiente al año 2010, la tasa bruta de mortalidad de causa cardiovascular en nuestro país asciende a 239,44 defunciones por 100.000 habitantes (fue de 224,02 defunciones en el año 2009 y 227,33 en el año 2008)5.

Con respecto a la epidemiología de la angina crónica estable, no encontramos datos que reflejen la situación en nuestro país. Datos de Europa, publicados en la Revista Española de Cardiología, calculan una prevalencia de entre 20 y 40.000 casos por millón de habitantes 6. De manera global, la prevalencia de angina en España se estima entre el 2 y el 5% para los varones entre 45 y 54 años y sube al 11-20% entre los de 65 y 74 años. En la mujer, en los mismos intervalos de edad oscila entre 0,5-1% y llega al 10-14%. Después de los 75 años la prevalencia en ambos sexos es similar. La incidencia de angina también se incrementa con la edad. El estudio Framingham, en un seguimiento de 20 años de una cohorte y considerando sólo angina no complicada, atribuye una incidencia de 0,3% anual a grupos de 45-54 años, que se eleva hasta 0,8% en pacientes de 55-64 años, para luego decaer hasta niveles de 0,6% en pacientes entre 65-74 años. Similar comportamiento se aprecia en la mujer, con una incidencia del 0,2, 0,6 y 0,6% para los tres intervalos de edad considerados 7.

Como es bien conocido, la presencia de diversos factores de riesgo cardiovascular establece grupos de población en los que la prevalencia es distinta, como lo demostró el estudio PANES en España 7. Ver tabla 2.

Tabla 2. Prevalencia e intervalo de confianza al 95% en relación con los factores de riesgo y la historia previa de angina de pecho o infarto de miocardio según el propio paciente. Tomado de Rev Esp Cardiol. 2000; 53:967-996.

Si bien no tenemos datos de nuestro país en cuanto a la prevalencia de angina de pecho en relación a

distintos factores de riesgo cardiovascular, sí es interesante hacer mención de un estudio epidemiológico descriptivo llevado a cabo por la Sociedad Argentina de Cardiología entre mayo y junio del 2001, que analizó la prevalencia de distintos factores de riesgo cardiovascular en 14.584 individuos de ambos sexos, mayores de 18 años de 21 provincias argentinas8. Ver tabla 3.

Historia natural y pronóstico La angina de pecho crónica no complicada tiene mejor pronóstico a corto plazo que las demás formas de

manifestación de la enfermedad isquémica del corazón. En un estudio prospectivo con un seguimiento a 347 días, los pacientes que ingresaron al estudio por un cuadro de angina inestable presentaron una incidencia de eventos cardiovasculares (definidos como muerte, IAM no fatal, o internación por angina inestable) de 27%, mientras que la misma fue del 10% en los individuos con angina crónica estable 2.

Los datos derivados del estudio Framingham mostraron que en varones y mujeres con una presentación clínica inicial de angina estable, la incidencia de infarto de miocardio no fatal y muerte por enfermedad coronaria a los 2 años era del 14,3 y el 5,5% en varones y del 6,2 y el 3,8% en mujeres, respectivamente. Datos más recientes recogidos en ensayos clínicos sobre terapia antianginosa y/o revascularización indican que la tasa anual de mortalidad varía entre el 0,9 y el 1,4% por año, con una incidencia anual de infarto de miocardio no fatal del 0,5% (INVEST) y el 2,6% (TIBET).




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No obstante, entre la población con angina estable, el pronóstico individual puede variar

considerablemente (hasta 10 veces) dependiendo de factores clínicos, funcionales y anatómicos basales, lo que hace necesario señalar la importancia de una cuidadosa estratificación del riesgo6. Existen grupos con peor evolución, como aquellos con afectación de la función ventricular izquierda, sobre todo si han presentado insuficiencia cardíaca o episodios de taquiarritmias ventriculares, pacientes con gran territorio de miocardio en riesgo por estenosis severa en el tronco de la coronaria izquierda o la descendente anterior proximal, o con lesiones significativas en los tres vasos principales. De igual modo, el pronóstico es peor si lo es el grado de angina o si el umbral de esfuerzo con el que se desencadena es bajo. La angina de pecho puede ser la primera manifestación de la cardiopatía isquémica, y esto ocurre con más frecuencia en la mujer que en el varón (el 65 frente al 37%)7.

De acuerdo a los resultados del

Registro Nacional de Infarto Agudo de Miocardio de la Federación Argentina de Cardiología (publicado en el año 2004), el 35% de los pacientes ingresados con diagnóstico de IAM con supradesnivel del segmento ST tenían antecedentes de angina de pecho9.

La historia natural de la

cardiopatía isquémica y específicamente de la angina estable está cambiando como consecuencia de la aplicación de medidas de prevención y de nuevos tratamientos. En países en los que se registró una alta mortalidad por cardiopatía isquémica y una elevada incidencia de infartos durante la década de los años sesenta se ha producido un descenso llamativo en ambas cifras. Es muy importante resaltar que aunque hasta finales de los ochenta fueron las medidas de prevención primaria sobre la población las que provocaron estos beneficios, posteriormente la mejoría se debe atribuir a las medidas específicas de prevención secundaria. Los efectos conseguidos mediante el empleo de la aspirina, betabloqueantes y otros antianginosos, estatinas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, trombolíticos en el infarto agudo de miocardio, así como los tratamientos invasivos de revascularización, han modificado la historia natural y el pronóstico de la cardiopatía isquémica7.

Definición La angina estable es un síndrome clínico caracterizado por malestar en el pecho, mandíbulas, hombros,

espalda o brazos, que aparece con el ejercicio o estrés emocional y remite con el descanso o con la administración de nitroglicerina. Con menos frecuencia, el malestar puede aparecer en la zona epigástrica o en la mandíbula. El dolor agudo, punzante, que sólo dura unos segundos o el dolor que dura varias horas es poco probablemente de origen isquémico.

Aunque la causa más común de la isquemia miocárdica es la aterosclerosis coronaria, puede demostrarse isquemia miocárdica inducida por miocardiopatía hipertrófica o dilatada, estenosis aórtica u otras enfermedades cardíacas raras en ausencia de enfermedad coronaria ateromatosa obstructiva 1, 6.

Tabla 3. Prevalencia de distintos factores de riesgo cardiovascular en 14.584 individuos de ambos sexos de 21 provincias argentinas en el año 2001. Tomado de Rev Arg Cardiol. 2002; 70 (4):300-311.




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La clásica definición clínica de angina diferencia desde el punto de vista tanto pronóstico como

terapéutico dos entidades distintas: una forma estable de angina, producida por obstrucciones coronarias debidas a lesiones estenóticas fijas, y otra inestable, que se corresponde con placas ateroscleróticas complicadas o con circunstancias extrínsecas al árbol coronario que producen inestabilización del síndrome clínico. Sin restar validez a otras clasificaciones más complejas, la precedente está plenamente aceptada en todos los ámbitos clínicos, es ampliamente conocida y permite la transmisión de información clínica homogénea al respecto de la enfermedad isquémica del corazón.

En la actualidad tiende a incluirse a muchos de los tipos de angina inestable junto con el infarto agudo de miocardio, en lo que se denomina como síndromes isquémicos agudos.

La angina estable es, por definición, aquella angina de esfuerzo en la que no ha habido cambios en su

patrón de presentación en los últimos 90 días. Ciertos cambios en el umbral anginoso, incluso algún dolor esporádico y breve en reposo, pueden ser atribuibles a variaciones en el tono vascular y no deben modificar el concepto de estabilidad. La angina de pecho inestable agrupa a todas aquellas formas que se apartan claramente del patrón típico de angina estable (angina de reciente comienzo, progresiva, en reposo, prolongada, pos infarto, angina variante). El concepto de inestabilidad lleva aparejado el de porvenir incierto, pero no necesariamente malo.

Para evaluar la severidad de la angina estable, recurrimos a la clasificación de la Canadian

Cardiovascular Society (CCS) que reconoce cuatro grados.

Grado I: La actividad física ordinaria, como andar o subir escaleras, no produce angina. La angina es consecuencia de ejercicios extenuantes, rápidos o prolongados.

Grado II: Limitación ligera de la actividad ordinaria. La angina aparece en las siguientes circunstancias: andando o subiendo escaleras de forma rápida, subiendo cuestas, paseando o subiendo escaleras después de las comidas, con frío o viento, bajo estrés emocional o sólo durante las primeras horas del día. Bajo circunstancias normales y a un paso normal, el paciente es capaz de andar por llano más de dos manzanas y subir más de un piso de escaleras.

Grado III: Limitaciones manifiestas en la actividad física ordinaria. La angina puede aparecer al andar una o dos manzanas o subir un piso de escaleras.

Grado IV: El paciente es incapaz de llevar a cabo, sin angina, ningún tipo de actividad física. De forma ocasional puede aparecer angina en reposo.

En algunas referencias a la clase funcional se usa la gradación de la New York Heart Association (NYHA),

aunque ésta fue elaborada específicamente para la insuficiencia cardíaca 7.

Etiología y fisiopatogenia La etiología de la angina crónica estable no difiere en nada de la de cualquier otro síndrome coronario.

Se debe considerar a éstos como una misma entidad con diferentes formas de presentación, que son el resultado de la gravedad de la isquemia miocárdica, de la velocidad con que se produce y del estado previo del árbol coronario.

La isquemia miocárdica ocurre cuando el aporte de oxigeno al corazón no es suficiente para cubrir las necesidades metabólicas. Este desequilibrio puede deberse a una disminución en el aporte de oxigeno al corazón, a un aumento en la demanda de oxigeno o a ambos. En algunas situaciones está causado por una reducción del flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno secundario al tono vascular coronario aumentado, la agregación plaquetaria intracoronaria o la formación del trombo. Esta afección, denominada isquemia de aporte o de bajo flujo, es responsable del infarto agudo de miocardio y la mayoría de los episodios de angina inestable. En otros casos, generalmente en presencia de obstrucción coronaria crónica estable, ciertas circunstancias como el ejercicio, la taquicardia, la emoción, la fiebre o la anemia, conducen a un aumento en el flujo sanguíneo coronario que es insuficiente para conseguir la elevación en la demanda de oxigeno. Esta condición se denomina isquemia de demanda o de alto flujo y es responsable de muchos episodios de angina estable10.




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La causa más común que subyace a la isquemia miocárdica es la obstrucción de las arterias coronarias

por ateroesclerosis. Al reducir la luz de las arterias coronarias, la aterosclerosis limita el aumento apropiado en la perfusión miocárdica cuando la demanda está aumentada, como ocurre en el ejercicio o las emociones. Cuando la reducción luminal es severa, la perfusión miocárdica en estado basal se reduce.

El flujo coronario también puede verse limitado por vasoespasmo, trombos arteriales y rara vez, émbolos coronarios o estenosis del ostium de las coronarias. La isquemia miocárdica también puede ocurrir si las demandas de oxigeno están marcadamente aumentadas, y el flujo coronario puede estar limitado, como ocurre en la hipertrofia ventricular izquierda debida a enfermedad valvular, miocardiopatía hipertrófica o hipertensión arterial.

Una reducción en la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre, como sucede en la anemia severa o en presencia de carboxihemoglobina, raramente causa isquemia miocárdica por sí sola, pero puede disminuir el umbral de isquemia en pacientes con obstrucciones coronarias moderadas 1.

Diagnóstico Es fundamental conocer la probabilidad de que el sujeto de la evaluación presente la enfermedad, y

tener en cuenta diferentes aspectos como la edad, el sexo del paciente o la coexistencia de factores de riesgo cardiovascular, ya que la presencia de dolor típico en un grupo de alta prevalencia de cardiopatía isquémica prácticamente establece el diagnostico 7.

Una anamnesis cuidadosa es la clave para lograr el diagnóstico correcto. La calidad del dolor, su duración, factores desencadenantes y síntomas asociados, valorados conjuntamente conducen con frecuencia al diagnóstico. El episodio típico de angina comienza de manera gradual, y en unos minutos alcanza su máxima intensidad para desaparecer posteriormente. Es inusual que la angina alcance su máxima gravedad en unos segundos. La molestia precordial desencadenada por la deambulación en ambientes fríos, pendientes o después de una comida sugiere angina. Lo hallazgos que nos orientan a descartar el diagnóstico de angina incluyen el dolor de características pleuríticas, el dolor localizado a punta de dedo, aquel que puede reproducirse con los movimientos o la palpación de la pared torácica o de los brazos, un dolor constante que se prolonga durante horas o por el contrario, los episodios de muy breve duración, de pocos segundos. La angina típica se alivia con el reposo o con la utilización de nitroglicerina.

Un componente importante de la historia es la evaluación del grado de incapacidad cardiovascular causada por la angina. Aunque se han propuesto diferentes clasificaciones, la clasificación funcional de la Sociedad Cardiovascular Canadiense es la que se utiliza más ampliamente (ver más arriba) 10.

El examen físico a menudo es normal en pacientes con angina crónica estable, pero puede revelar

evidencia de enfermedad aterosclerótica en otros sitios (soplos carotideos, aneurismas de aorta abdominal, pulsos periféricos disminuidos, etc.). La palpación del tórax puede revelar un desplazamiento y contracción anormal de la zona de máximo impulso como manifestación de la hipertrofia ventricular. La auscultación puede descubrir soplos arteriales, un tercer o cuarto ruidos, y si la isquemia aguda o un infarto previo han afectado a la función de los músculos papilares, un soplo apical de regurgitación mitral.

La evaluación durante el episodio de angina es útil ya que la isquemia puede causar una falla transitoria

del ventrículo izquierdo con la aparición de un tercer o cuarto ruidos, soplos de regurgitación mitral o incluso edema pulmonar1.

El electrocardiograma en reposo es normal en cerca de la mitad de los pacientes con angina típica, pero

puede haber signos de un infarto previo. Aunque los trastornos de la repolarización ventricular (como cambios en el segmento ST y la onda T) y otros cambios como la hipertrofia ventricular o los trastornos de la conducción intraventricular son signos sugestivos de enfermedad coronaria, no son específicos. Los cambios transitorios del segmento ST y la onda T durante el episodio de dolor constituyen signos más específicos de enfermedad coronaria1.




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Estratificación del riesgo en la angina estable Como ya se mencionara anteriormente, la angina estable se asocia a un mejor pronóstico cardiovascular

que las otras formas de enfermedad coronaria. A pesar de este hecho, los pacientes con angina crónica estable muestran un riesgo de muerte e infarto de miocardio que es superior al de la población general. No obstante, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores difiere ampliamente entre individuos y es por esto que se hace necesario intentar estratificar el riesgo individual sobre la base de ciertas variables clínicas y estudios complementarios que permiten evaluar la reserva y la anatomía coronarias.

Habitualmente la estratificación del riesgo se realiza mediante los siguientes parámetros:

Las características clínicas y las comorbilidades del paciente. La función ventricular. Los resultados de las pruebas evocadoras de isquemia. La extensión y severidad del compromiso anatómico coronario 2.

Figura 1. Estratificación de riesgo clásica en la angina crónica estable. Rev CONAREC 2005; (21), 80:89-101.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: (Los objetivos se plantearán durante la clase)

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO: Resumen de la evidencia

o Ejercicio físico: Esta revisión debería citarse como: Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Rehabilitación basada en ejercicios para la cardiopatía coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD001800.pdf [Último acceso: Febrero 2014] El objetivo de esta revisión fue determinar la efectividad del ejercicio sólo o como parte de un programa de rehabilitación cardíaca integral (que incluía ejercicio mas intervenciones psicosociales y educativas) sobre la mortalidad, morbilidad, calidad de vida relacionada con la salud y los factores de riesgos modificables de los pacientes con enfermedad coronaria, para lo cual se incluyeron ensayos aleatorios realizados en hombres y mujeres de todas las edades, en ámbitos hospitalarios o comunitarios, que hubieran tenido un infarto de miocardio, bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea, o que tuvieran angina de pecho o enfermedad coronaria definida angiográficamente. Resultados: En el caso de la intervención con ejercicio solo, la estimación del efecto combinado para la mortalidad total muestra una reducción del 27% en la mortalidad por todas las causas (OR 0,73; IC 95%: 0,54 a




Año 2014 249

0,98). La rehabilitación cardíaca integral redujo la mortalidad por todas las causas, pero en un grado menor (OR 0,87; IC 95%: 0,71 a 1,05). La mortalidad cardíaca total se redujo en un 31% (OR 0,69; IC 95%: 0,51 a 0,94) y en un 26% (OR 0,74; IC 95%: 0,57 a 0,96), en los grupos con ejercicio solo y con intervención de rehabilitación cardíaca integral, respectivamente. No encontramos pruebas del efecto de las intervenciones sobre la aparición de un infarto de miocardio no mortal. Hubo una reducción neta significativa en el colesterol total (modelo de efectos aleatorios; diferencia media ponderada combinada [DMP] -0,57 mmol/l; intervalo de confianza del 95%: -0,83 a -0,31) y el colesterol LDL (modelo de efectos aleatorios; DMP combinada -0,51 mmol/l; intervalo de confianza del 95%: -0,82 a -0,19) en el grupo de rehabilitación cardíaca integral. Conclusiones de los autores: La rehabilitación cardíaca basada en ejercicios es eficaz al reducir las muertes cardíacas. De esta revisión, no se deduce claramente si es más beneficioso el ejercicio solo o una intervención de rehabilitación cardíaca integral. La población estudiada en esta revisión aún está compuesta predominantemente por hombres de edad mediana y bajo riesgo. Raramente se informó el origen étnico de los participantes. Es posible que los pacientes que se hubieran beneficiado más con la intervención se hayan excluido de los ensayos en base a su edad, sexo o comorbilidad.

o Tabaquismo: Critchley J, Capewell S. Abandono del hábito de fumar para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD003041.pdf [Último acceso: Febrero 2014 Noviembre 2013] El objetivo de esta revisión fue estimar la magnitud de la reducción del riesgo cuando un paciente con cardiopatía coronaria deja de fumar. Para ello se incluyeron 20 estudios de cohortes de pacientes con diagnóstico de cardiopatía coronaria, que incluyeran mortalidad por todas las causas como una medida de resultado y se midió el consumo de tabaco en no menos de dos ocasiones para determinar los fumadores que abandonaron el hábito y se les debe hacer un seguimiento de no menos de dos años. Resultados: Hubo una reducción del 36% en el riesgo relativo (RR) de mortalidad en aquellos que abandonaron el hábito de fumar, en comparación con aquellos que mantuvieron el hábito (RR 0,64; IC 95%: 0,58 a 0,71). También existió una reducción de infartos de miocardio no fatales (RR 0,68; IC 95%: 0,57 a 0,82). Varios estudios no trataron adecuadamente los asuntos relativos a la calidad, como el control de los factores de confusión, y la clasificación errónea del nivel de consumo de tabaco. Sin embargo, existió una leve diferencia entre los resultados para los seis estudios de "calidad superior" y una escasa heterogeneidad entre estos estudios. No fue posible evaluar en este estudio la velocidad de reducción del riesgo de mortalidad. Conclusiones de los autores: El abandono del hábito de fumar se asocia con una reducción sustancial del riesgo de muerte por todas las causas entre los pacientes con cardiopatía coronaria. El RR bruto combinado fue 0,64 (IC del 95%: 0,58 a 0,71). Esta reducción del riesgo del 36% parece sustancial comparada con otros tratamientos secundarios preventivos como la disminución del colesterol, los cuales han recibido una mayor atención en los últimos años. La reducción del riesgo asociada con el abandono del hábito de fumar resulta constante al margen de las diferencias entre los estudios en cuanto a los eventos cardíacos indicadores, la edad, el sexo, el país y el período de tiempo. Sin embargo, relativamente pocos estudios han incluido gran cantidad de personas de mayor edad, mujeres o personas de descendencia no europea y la mayoría de los estudios se realizó en países occidentales. Ver figura 2.

o Reducción de peso: El sobrepeso y la obesidad están asociados a un mayor riesgo de hipertensión, diabetes mellitus tipo II, dislipemia, enfermedad coronaria, ACV, apnea del sueño, enfermedad biliar, artrosis, cáncer de endometrio, mama, colon y próstata, y muerte. En Estados Unidos la obesidad es la segunda causa de muerte prevenible después del tabaquismo3. Aunque no hay evidencias derivadas de ensayos clínicos sobre la disminución del riesgo de enfermedad coronaria o muerte cardiovascular en pacientes con angina estable, parece razonable recomendar la normalización del peso corporal a los pacientes con enfermedad coronaria (grado de recomendación B) 11, 12.




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Figura 2. Efecto de la cesación tabáquica sobre la mortalidad total y la ocurrencia de infartos o reinfartos de miocardio no fatales. En: Critchley J, Capewell S. Abandono del hábito de fumar para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4.




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o Dieta:

Fung T, Chiuve S, McCullough M, Rexrode K, Logroscino G, Hu F. Adherencia a una dieta tipo DASH y riesgo de enfermedad coronaria y ACV en mujeres. Arch Intern Med. 2008; 168(7):713-720. Disponible en: http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/168/7/713 [Último acceso: Febrero 2014] La dieta DASH ha demostrado disminuir la presión arterial, pero se sabe poco acerca de sus efectos a largo plazo sobre variables duras cardiovasculares. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre un score de adherencia a una dieta tipo DASH y el riesgo de enfermedad coronaria e ictus en mujeres. Métodos: En este estudio prospectivo de cohortes, la dieta fue evaluada siete veces durante el periodo de seguimiento de 24 años (1980-2004) con cuestionarios validados sobre frecuencia de comidas. Se calculó un score DASH basado en ocho componentes de comida y nutrientes (frutas, vegetales, granos enteros, nueces y legumbres, carnes rojas y procesadas, dieta baja en grasas, bebidas endulzadas y sodio). La información médica y sobre estilo de vida se recabó bienalmente a través de un cuestionario. Se utilizó el modelo de riesgo proporcional de Cox para ajustar por potenciales factores de confusión. La población del estudio incluyó a 88517 enfermeras de entre 34 y 59 años sin historia de enfermedad cardiovascular o diabetes en 1980. Las variables primarias que se midieron fueron el número de casos incidentes confirmados de infarto de miocardio no fatal, enfermedad coronaria, o ictus. Resultados: Se documentaron 2129 casos de infarto de miocardio no fatal, 976 casos de muerte por enfermedad coronaria, y 3105 casos de ictus. Luego de ajustar por edad, hábito tabáquico, y otros factores de riesgo cardiovascular, los RR para enfermedad coronaria en los diferentes quintiles de adhesión a la dieta DASH fueron 1.0, 0.99, 0.86, 0.87 y 0.76 (IC95% 0.67-0.85, p<0.001). La magnitud de diferencia de riesgos fue similar para el infarto de miocardio no fatal y la enfermedad coronaria fatal. El score DASH también se asoció significativamente con un menor riesgo de ictus (los RR en los diferentes quintiles del score DASH fueron 1.0, 0.92, 0.91, 0.89 y 0.82) (p=0.002). Un análisis de subgrupos de mujeres a quienes se les tomaron muestras sanguíneas mostró que el score DASH se asoció significativamente con niveles menores de proteína C reactiva en plasma (p=0.008) e interleukina 6 (p=0.4). Otro ensayo clínico publicado en The Lancet en el año 1994 randomizó a 605 pacientes con un IAM reciente a control o dieta “mediterránea” (con alto contenido en frutas, vegetales, pescado, pan y menos carnes). A los 27 meses el estudio tuvo que ser interrumpido por una disminución de mortalidad en el grupo de intervención con dieta mediterránea, RRR ajustado 70% (IC95% 18-89), el NNT a 2 años fue de 25. De todas maneras el número de muertes fue bajo (20 en el grupo control y 8 en el grupo de intervención) 3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Resumen de la evidencia.

o Terapia antianginosa

1. Pepine CJ, Cohn PF, et al. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90(2):762-8. Disponible en: http://circ.ahajournals.org/content/90/2/762.full.pdf [Último acceso Febrero 2014] La detección de isquemia asintomática en pacientes con enfermedad coronaria se ha asociado a un incremento del riesgo de resultados adversos, pero el tratamiento de los pacientes con isquemia silente continua siendo controversial. Por esto, el propósito de este estudio fue determinar si el tratamiento reduce el riesgo de resultados adversos cardiovasculares en pacientes con isquemia cotidiana medida con monitoreo Holter. Métodos y resultados: Se realizó un estudio multicéntrico randomizado, a doble ciego, controlado con placebo de pacientes ambulatorios con isquemia asintomática o mínimamente sintomática debida a enfermedad coronaria. La variable primaria fue la sobrevida a un año libre de eventos cardiovasculares de acuerdo al análisis de Kaplan-Meyer. Los eventos fueron muerte, taquicardia o fibrilación ventricular reanimadas, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, agravación de la angina o revascularización. La variable secundaria fue la aparición de isquemia durante el monitoreo ECG ambulatorio a las 4 semanas. Trescientos seis pacientes ambulatorios con angina leve o sin angina (clases I o II, de acuerdo a la clasificación de la Sociedad Cardiovascular Canadiense), ergometrías anormales, e isquemia en el monitoreo ambulatorio fueron randomizados a recibir atenolol (100 mg/día) o placebo.




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Luego de 4 semanas de tratamiento, el número (media+/-DS, 3.6+/-4.2 versus 1.7+/-4.6, p<0.001) y la duración media (30+/-3.3 versus 16.4+/-6.7 minutos, p<0.001) de los episodios isquémicos en 48 horas de monitoreo ambulatorio disminuyeron en el grupo de atenolol, comparado al grupo asignado a placebo (4.4+/-4.6 a 3.1+/-6.0 episodios y 36.6+/-4.1 a 30+/-5.5 minutos). El tiempo de sobrevida libre de eventos fue superior en el grupo de los pacientes tratados con atenolol (p<0.0066), quienes mostraron un incremento en el tiempo a la aparición del primer evento adverso (120 versus 79 días) y un número total de eventos adversos inferior al placebo (RR 0.44; IC95% 0.26-0.75, p=0.001). Hubo una tendencia no significativa hacia un número menor de eventos serios (muerte, reanimación por taquicardia/fibrilación ventricular, IAM no fatal u hospitalización por angina inestable) en los pacientes tratados con atenolol (RR 0.55; IC95% 0.22-1.33, p=0.175). El correlato más poderoso de la sobrevida libre de eventos fue la ausencia de isquemia en el monitoreo ambulatorio a las 4 semanas. Las reacciones adversas fueron leves y generalmente similares comparando atenolol y placebo, aunque la bradicardia fue más frecuente con atenolol. Conclusiones: El tratamiento con atenolol reduce la isquemia cotidiana y se asocia a un menor riesgo de eventos adversos comparado con placebo, en pacientes con enfermedad coronaria asintomática o levemente sintomática. (La referencia a “eventos adversos” hace alusión a los eventos cardiovasculares considerados como variables de resultado, y no a reacciones adversas a los medicamentos). 2. Rehnqvist N, Hjemdahl P, et al. Efectos del metoprolol versus verapamilo en pacientes con angina estable. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17:76-81. Disponible en: http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/17/1/76.full.pdf [Último acceso: Febrero 2014 ] Objetivo: Estudiar los efectos a largo plazo de metoprolol o verapamilo sobre variables cardiovasculares combinadas y variables psicológicas en pacientes con angina estable. Diseño: Ensayo clínico randomizado, doble ciego, double dummy. Pacientes: El estudio incluyo 809 pacientes menores de 70 años de edad con angina de pecho estable. La edad media de los pacientes fue de 59+/-7 años y el 31% fueron mujeres. Los criterios de exclusión fueron el antecedente de un infarto de miocardio dentro de los tres años previos y la presencia de contraindicaciones para el tratamiento con beta bloqueantes o bloqueantes cálcicos. Los pacientes fueron seguidos entre 6 y 75 meses (media 3.4 años, total 2887 pacientes/año). Intervención: los pacientes fueron tratados con metoprolol (200 mg/día) o verapamilo (240 mg/día). Se permitió el uso de AAS, IECA, drogas hipolipemiantes y nitratos de acción prolongada durante el estudio. Variables de resultado: Muerte, eventos cardiovasculares (incluye IAM, angina inestable o incapacitante, eventos cerebrovasculares o vasculares periféricos). Se midieron variables psicológicas que reflejaban calidad de vida como síntomas psicosomáticos, trastornos del sueño, y una evaluación global de “satisfacción de vida”. Resultados: Los eventos cardiovasculares combinados no difirieron y ocurrieron en un 30,8 y un 29,3% respectivamente en los grupos de metoprolol y verapamilo. La mortalidad total en los pacientes tratados con metoprolol fue de 5,4%, y en los tratados con verapamilo fue del 6,2%. La mortalidad cardiovascular fue del 4,7% en ambos grupos. Los eventos cardiovasculares no fatales ocurrieron en un 26,1 y un 24,3% en los pacientes tratados con metoprolol o verapamilo, respectivamente. Los síntomas psicosomáticos y los trastornos del sueño mejoraron significativamente en ambos grupos. La magnitud de esta mejoría fue pequeña y no fue diferente entre los grupos de tratamiento. La variable “satisfacción de vida” tampoco difirió entre los grupos. Las retiradas debido a efectos adversos ocurrieron en un 11,1% y un 14,6% en los grupos de metoprolol y verapamilo, respectivamente. Conclusión: Este estudio a largo plazo indica que ambas drogas son bien toleradas. No se pudo demostrar diferencias entre los grupos en cuanto a mortalidad, eventos cardiovasculares y medidas de calidad de vida. 3. Heindereich P, Mc Donald K, et al. Meta-análisis de ensayos clínicos comparando beta bloqueantes, antagonistas cálcicos y nitratos para la angina crónica estable . JAMA 1999; 281:1927-1936. Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/281/20/1927.full.pdf [Último acceso Febrero 2014] Objetivo: Comparar la eficacia relativa y la tolerabilidad del tratamiento con beta bloqueantes, antagonistas cálcicos y nitratos de acción prolongada en pacientes con angina crónica estable.




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Selección de los estudios: Se revisaron estudios randomizados o estudios cruzados que compararan drogas antianginosas de dos o tres clases diferentes (betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y nitratos de acción prolongada) y con una duración de al menos una semana. Los estudios se seleccionaron si reportaron al menos uno de los siguientes outcomes: muerte de causa cardiaca, infarto de miocardio, abandono del estudio debido a efectos adversos, frecuencia de las crisis anginosas, uso de nitroglicerina o tolerancia al ejercicio. Noventa (63%) de los 143 estudios identificados cumplieron con los criterios de inclusión. Síntesis de los resultados: Los índices de mortalidad por causa cardiaca e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes para los tratamientos con betabloqueantes versus antagonistas de los canales del calcio (OR 0.97, IC95% 0.67-1.38, p=0.79). Hubo 0.31 (IC95% 0.00-0.62, p=0.05) menos episodios de angina por semana con beta bloqueantes que con bloqueantes de los canales del calcio. Los beta bloqueantes se discontinuaron debido a efectos adversos menos frecuentemente que los bloqueantes de los canales del calcio (OR 0.72, IC95% 0.60-0.86, p<0.001). Las diferencias entre beta bloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio fueron más llamativas para nifedipina (OR para los efectos adversos con beta bloqueantes versus nifedipina 0.60, IC95% 0.47-0.77). Muy pocos ensayos compararon nitratos con beta bloqueantes o bloqueantes de los canales del calcio como para poder sacar conclusiones firmes sobre eficacia relativa. Conclusiones: Los beta bloqueantes proveen resultados clínicos similares a los bloqueantes cálcicos y se asocian a una menor frecuencia de reacciones adversas. 4. Klein W, Jackson G, Tavazzi L. Eficacia de la monoterapia comparada con la terapia combinada de drogas antianginosas para el tratamiento de la angina crónica estable. Meta-analisis. Coronary Artery Disease 2002; 13(8):427-436. Disponible en: http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?AccessionNumber=12003000334&UserID=0 [Último acceso Febrero 2014] Objetivo: Determinar la eficacia relativa de las drogas antianginosas administradas como monoterapia o en combinación en pacientes con angina crónica estable. Intervenciones especificas incluidas en la revisión: Los criterios de inclusión especificaron la comparación de terapias combinadas de drogas antianginosas (beta bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio o nitratos de acción prolongada) con las mismas drogas administradas como monoterapia. En los estudios incluidos, la monoterapia con beta bloqueantes o bloqueantes de los canales del calcio fue comparada con una combinación de beta bloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio. La duración del tratamiento activo fue de 2 a 16 semanas. Participantes incluidos en la revisión: Se incluyeron tanto varones como mujeres con angina estable. La edad media fue de 58 a 60 años. Para algunos estudios la historia previa de infarto de miocardio o la enfermedad coronaria documentada angiográficamente fueron criterios de inclusión. Algunos estudios especificaron que se hubieran realizado al menos dos ergometrías antes de la randomización. Variables analizadas en la revisión: Las variables analizadas fueron medidas de eficacia antianginosa, evaluada como tolerancia al ejercicio (en cinta o bicicleta fija), duración total del ejercicio, tiempo para la aparición de dolor anginoso o para la aparición de depresión del segmento ST de al menos 1 mm. (Los autores dieron a conocer su interés en medir variables clínicas duras, pero los datos no estuvieron disponibles o no fueron reportados consistentemente en los estudios incluidos y por tanto estas variables se excluyeron del análisis). También se incluyeron datos respecto a la tolerancia de las diferentes estrategias terapéuticas. Diseños o evaluaciones incluidas en la revisión: Sólo se incluyeron ensayos clínicos controlados randomizados a doble ciego, tanto de brazos paralelos como cruzados. Aquellos estudios con menos de una semana de duración fueron excluidos de la revisión. Numero de estudios incluidos: Se incluyeron 22 estudios, 12 compararon beta bloqueantes como monoterapia con la terapia combinada de beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos, mientras 10 compararon beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos individualmente y en combinación. Se realizaron dos análisis separados: Una comparación de beta bloqueantes en monoterapia o terapia combinada, y una comparación de bloqueantes de los canales del calcio en monoterapia o terapia combinada. Los ensayos que compararon las dos drogas separadamente y en combinación se incluyeron en los dos análisis. Resultados: - Comparación de beta bloqueantes versus terapia combinada de beta bloqueantes mas bloqueantes de los canales del calcio: El tiempo en segundos para la depresión del segmento ST fue un 8% más largo con la combinación que con los beta bloqueantes en monoterapia (p<0.001). Hubo una diferencia estadísticamente




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significativa de 9% con el esfuerzo máximo (p<0.001), mientras la diferencia del 3% durante toda la prueba, no fue estadísticamente significativa (p<0.21). La diferencia ajustada en la duración total del ejercicio fue 5% mayor a favor de la terapia combinada (p=0.002). Hubo un aumento significativo del 12% en el tiempo para la aparición del dolor anginoso con la terapia combinada (p<0.001). La diferencia de +8% en el subgrupo de ejercicio dentro de las 6 horas de tomada la droga fue significativa (p=0.039), sin embargo, no se encontró una diferencia significativa estadísticamente luego de las 6 horas de tomada la droga (p=0.65). - Comparación de bloqueantes de los canales del calcio versus terapia combinada de bloqueantes cálcicos y beta bloqueantes: El tiempo en segundos para la aparición de la depresión del segmento ST fue un 9% más largo con la combinación que con monoterapia (p<0.001). Hubo una diferencia significativa de 10% para el ejercicio realizado dentro de las seis horas de ingerida la droga, no así cuando la droga había sido ingerida mas allá de las seis horas de realizar el ejercicio. Hubo un aumento no significativo de 4% en el tiempo total de ejercicio con la terapia combinada (p=0.35). La diferencia de tiempo para la aparición del dolor anginoso (9%) fue estadísticamente limítrofe a favor de la terapia combinada (p=0.067). Conclusiones de los autores: En los test de ejercicios, la combinación de un betabloqueante más un bloqueante de los canales del calcio es estadísticamente más eficaz que cada una de las intervenciones por separado, sin embargo esta diferencia parece restringida a las primeras 6 horas luego de la ingesta de las drogas.

Nuevos antianginosos: Ivabradina 25 La ivabradina es un nuevo antiisquémico que reduce la frecuencia cardiaca, pero sin deprimir el miocardio, ni tampoco afectar a la pre o poscarga. En el ensayo BEAUTIFUL, añadir ivabradina al tratamiento estándar para disminuir la frecuencia cardiaca no se tradujo en una reducción de mortalidad cardiovascular ni ingresos al hospital por infarto agudo de miocardio y/o por empeoramiento o aparición de fallo cardiaco. Ha demostrado eficacia comparable antianginosa con el atenolol, aunque presenta un perfil más negativo que éste en cuanto a seguridad, en términos de eventos cardiacos, que conllevan interrupciones de tratamiento. El balance beneficio riesgo es similar a amlodipina No se han realizado estudios comparativos con otros antagonistas del calcio, que podrían proporcionar una evaluación útil de la eficacia de ivabradina y de su lugar en terapéutica. Las reacciones adversas más frecuentes son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento: fosfenos y problemas cardiacos, principalmente bradicardia. También presenta numerosas interacciones ya que se metaboliza por el citocromo p450 y alarga el intervalo QT. El tratamiento antianginoso se encarece 5-6 veces respecto a calcio antagonistas y hasta 20 veces más que con atenolol

Terapia antiagregante 5. Juul-Moller S, Edvarsson N, et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. The Lancet 1992; 340(8833):1421-5. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1360557 [Último acceso Febrero 2014] Los ECC han demostrado la utilidad profiláctica de la aspirina en el infarto de miocardio y la angina inestable. El Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) es el primer estudio prospectivo sobre el uso de aspirina en la angina estable. Dos mil treinta y cinco pacientes fueron randomizados a recibir 75 mg de aspirina o placebo. El enmascaramiento fue a doble ciego. Todos los pacientes fueron tratados con sotalol para el control de los síntomas. La duración media del seguimiento fue de 50 meses. Comparado con el grupo placebo, el grupo tratado con aspirina tuvo una reducción de un 34% (81 versus 124 pacientes) en los eventos primarias (infarto de miocardio o muerte súbita; IC95% 24-49%, p=0.003) y la reducción observada en los eventos secundarios (eventos vasculares, muerte de causa vascular, muerte por todas las causas o ictus) fue de entre 22 y 32%. Ciento nueve pacientes en el grupo tratado con aspirina y sotalol, y 100 pacientes en el grupo tratado con placebo y sotalol abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos: las hemorragias mayores, incluyendo ictus hemorrágico, ocurrieron en 20 y 13 pacientes respectivamente (la diferencia no fue significativa).




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La adición de una dosis baja de aspirina al tratamiento con sotalol mostró un beneficio significativo en términos de prevención de eventos cardiovasculares, incluyendo una significativa reducción en la incidencia del primer infarto de miocardio en pacientes con síntomas de angina estable. 6. Antithrombotic Trialists´ Collaboration. Metaanálisis colaborativo de ensayos clínicos randomizados sobre terapia antiagregante para la prevención de la muerte, el infarto de miocardio y el ictus en pacientes de alto riesgo. BMJ 2002; 324:71-86. Disponible en: http://www.bmj.com/highwire/filestream/316595/field_highwire_article_pdf/0.pdf [Último acceso Febrero 2014] Objetivo: Determinar los efectos de la terapia antiagregante entre los pacientes de alto riesgo para eventos vasculares oclusivos. Criterios de inclusión: Ensayos clínicos randomizados de un régimen antiagregante plaquetario versus control o un régimen antiagregante versus otro régimen antiagregante en pacientes de alto riesgo (con enfermedad vascular aguda o previa o alguna condición predisponente). Estudios revisados: Doscientos ochenta y siete estudios que incluían 135.000 pacientes comparando terapia antiagregante versus control, y 77.000 que comparaban diferentes regímenes antiagregantes. Variable primaria de resultado: Eventos vasculares serios (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, o muerte vascular). Resultados: En conjunto, entre los pacientes asignados a terapia antiagregante se redujo la variable combinada de cualquier evento vascular serio en aproximadamente un 25%, el infarto miocárdico no fatal se redujo en aproximadamente 33%, el ictus no fatal un 25% y la mortalidad vascular un17% (sin ningún efecto adverso aparentemente sobre otras causas de muerte). La reducción absoluta del riesgo de tener un evento vascular serio fue de 36 por cada 1000 pacientes tratados en dos años entre los pacientes con infarto agudo de miocardio, 38 por cada 1000 tratados en dos años entre los pacientes con ictus o crisis isquémica transitoria previos, 9 por cada 1000 tratados durante tres semanas entre aquellos con ictus agudo, y 22 por cada 1000 tratados por dos años entre otros pacientes de alto riesgo (con resultados significativos diferentes para aquellos con angina estable p=0.0005, enfermedad arterial periférica p=0.004 y fibrilación auricular p=0.01). En cada una de estas categorías de alto riesgo, el beneficio absoluto excedió sustancialmente los riesgos absolutos de hemorragia extracraneal mayor. La aspirina fue la droga antiagregante más ampliamente estudiada, siendo las dosis de 75 a 150 mg/día al menos tan efectivas como dosis mayores. Los efectos de dosis menores a 75 mg/día son menos conocidos. El clopidogrel redujo los eventos vasculares serios un 10% comparado con aspirina, resultado que fue similar al observado con su análogo ticlopidina (12%). La adición de dipiridamol a la aspirina no produjo una reducción mayor en la tasa de eventos vasculares comparado con la aspirina sola. Conclusiones: La aspirina (u otras terapias antiagregantes) es una intervención protectora en la mayoría de los pacientes en alto riesgo de eventos vasculares oclusivos, incluyendo a aquellos con infarto agudo de miocardio o ictus agudo, angina estable o inestable, infarto de miocardio, ictus o isquemia cerebral previos, enfermedad arterial periférica o fibrilación auricular. Bajas dosis de aspirina (75 a 150 mg/día) es un régimen antiagregante efectivo para su uso a largo plazo. La adición de un segundo antiagregante a la aspirina puede producir un beneficio adicional en algunas circunstancias clínicas, pero esta estrategia necesita más investigación. Otras drogas antiagregantes plaquetarias no han superado la eficacia de la aspirina. La ticlopidina puede reducir los eventos coronarios y periféricos y puede utilizarse en casos de contraindicación a la aspirina. Sin embargo, la posibilidad de producir neutropenia y pancitopenia limitan su uso. El clopidogrel, de estructura parecida a la ticlopidina, tiene resultados similares con una menor tasa de eventos adversos, aunque restan ECC que avalen su uso a largo plazo en la angina estable3. 7. Stason W, Schmid C, Niedzwiecki D, Whiting G, Caubet J, Cory D, Luo D, Ross S, Chalmers T. Safety of Nifedipine in Angina Pectoris : A Meta-Analysis. Hypertension 1999; 33(1):24-31. Disponible en: http://hyper.ahajournals.org/content/33/1/24.full.pdf+html [Último acceso Febrero 2014] Objetivo: Comparar las tasas de eventos cardiovasculares en pacientes con angina estable que reciben nifedipina como monoterapia o terapia combinada con los controles con otras drogas. Intervenciones incluidas en la revisión: Cualquier formulación con nifedipina, tanto como monoterapia o terapia combinada, con una droga activa no dihidropiridínica o placebo como control. La nifedipina fue usada




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como monoterapia en la mayoría de los estudios y cuando fue usada como terapia combinada, fue generalmente con beta bloqueantes. Las formulaciones de nifedipina de liberación inmediata se usaron en el 76,9% de los estudios incluidos. Participantes incluidos en la revisión: Pacientes con angina estable. La edad media de los participantes fue de 58,2 años (rango 49-63). El 74,5% fueron hombres. Variables de resultado: Muerte, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, procedimientos de revascularización y aumento de los episodios de angina (la definición del término “aumento de los episodios de angina” fue variable entre los estudios). Se incluyeron en el metaanálisis 60 ECC (en total fueron 3.096 pacientes y 5.571 exposiciones a tratamientos, 2.635 a nifedipina, 2.655 a otras drogas, y 281 a placebo). Resultados de la revisión: - Nifedipina versus otra droga activa: Un 35% de los estudios reportaron uno o más eventos cardiovasculares. Los OR no ajustados para nifedipina versus otra droga activa no fueron significativos para los outcomes evaluados. - Nifedipina de liberación inmediata versus nifedipina de liberación prolongada: El OR para nifedipina de liberación inmediata fue significativamente más alto que para la nifedipina de liberación prolongada para la variable aumento de los episodios de angina respectivamente (OR 4.19, IC95% 1.14-12.49 versus OR 0.30, IC95% 0.06-1.43, p=0.001), para todos los eventos cardiovasculares (OR 3.09, IC95% 1.39-6.88 versus OR 0.47, IC95% 0.16-1.36, p=0.006), pero no para la categoría de eventos cardiovasculares mayores (p=0.36). - Nifedipina como monoterapia versus terapia combinada: Se encontraron diferencias significativas en los OR para la variable aumento de los episodios de angina (OR 3.9, IC95% 1.45-10.45 versus N/A, p=0.03), para todos los eventos cardiovasculares combinados (OR 2.61, IC95% 1.3-5.26 versus OR 0.29, IC95% 0.06-1.37, p=0.01), pero la diferencia no fue significativa para los eventos cardiovasculares mayores y para todos los eventos cardiovasculares. - Abandonos: Las tasas de abandono fueron significativamente más altas con monoterapia con nifedipina que con otras drogas activas, tanto para los abandonos por reacciones adversas como para los abandonos por todas las causas. Conclusiones: Los resultados sugieren que los efectos adversos de la nifedipina sobre los eventos cardiovasculares en pacientes con angina estable son episodios más frecuentes de angina cuando se usan las formulaciones de liberación inmediata como monoterapia. Las formulaciones de liberación sostenida o el uso de nifedipina como terapia combinada con beta bloqueantes no parecen estar asociados a un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares. 8. Furberg C, Psaty B, Meyer J. dosis de nifedipina relacionada con el incremento de la mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria.. Circulation 1995; 92(5):1326-1331. Disponible en: http://circ.ahajournals.org/content/92/5/1326.full?sid=9019fec9-b774-44f7-a9ea-4524ce4c5b5d [Último acceso Febrero 2014] Objetivo: Evaluar el efecto de diferentes dosis de nifedipina sobre la mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria. Participantes incluidos en la revisión: Pacientes con enfermedad coronaria. De los 16 estudios evaluados, 12 incluyeron pacientes con infarto de miocardio, 3 incluyeron pacientes con angina inestable, y 1 a pacientes con angina estable, con o sin infarto previo. El número total de participantes fue de 4.171 (control n=4.183). Outcomes evaluados: Mortalidad. Resultados: En conjunto, el uso de nifedipina se asoció a un incremento en la mortalidad total (RR 1.16, IC95% 1.01-1.33). Además, parece existir una relación con la dosis de nifedipina: para las dosis de 30 a 50, 60 y 80 mg/día, el RR para mortalidad total fue de 1.06 (IC95% 0.89-1.27), 1.18 (IC95% 0.93-1.50), y 2.83 (IC95% 1.35-5.93), respectivamente. Conclusiones: En pacientes con enfermedad coronaria, el uso de dosis medias a altas de nifedipina de acción inmediata causa un incremento de la mortalidad total.




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Bibliografia 1. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16º

Edition (2005). Mc Graw-Hill Medical Publishing Division. 2. Lavaggi D. Angina crónica estable: Estratificacion del riesgo global. Rev CONAREC 2005; (21), 80:89-101.

3. Sosa Liprandi M, Gonzalez M, Rivero Ayerza M, Iglesias R, Vilar D, Sosa Liprandi A. Tendencias de la mortalidad

por infarto agudo de miocardio en la República Argentina durante el periodo 1980-1997. Rev Arg Cardiol 1999; 67(6):733-738.

4. Indicadores Básicos Argentina 2012. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Organización Panamericana de la Salud. Disponible en http://www.bvs.org.ar/pdf/indicadores2012.pdf

5. Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el Manejo de la Angina Estable. Guía sobre el manejo de la angina estable (Versión resumida). Rev Esp Cardiol. 2006; 59(9):919-970.

6. Fernández Palomeque C, Bardaji Mayor J, Concha Ruiz M y col. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en la angina estable. Rev Esp Cardiol. 2000; 53:967-996.

7. Área de Investigación de la Sociedad Argentina de Cardiología. Prevalencia de los factores de riesgo coronario en una muestra de la población argentina. Estudio REDIFA (Relevamiento de los distritos de la Sociedad Argentina de Cardiología de los factores de riesgo coronario). Rev Arg Cardiol. 2002; 70 (4):300-311.

8. Comité de Cardiopatía Isquémica de la Federación Argentina de Cardiología. Registro Nacional de Infarto Agudo de Miocardio de la Federación Argentina de Cardiología. Rev Fed Arg Cardiol. 2004; 33:127-131.

9. Braunwald E, Zipes D, Libby P. Cardiología de Braunwald. Edición 2004. Editorial Marban. 10. Fihn S, Williams S, Daley J, Gibbons R. Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina:

Treatment. Ann Intern Med. 2001; 135:616-632. 11. Guías Clínicas de Fisterra. Infarto de Miocardio. Guías Clínicas 2007; 7 (27). Disponible en

http://www.fisterra.com/guias2/iam.asp#mismo. (Acceso Abril 2008). 12. Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Rehabilitación basada en ejercicios para la

cardiopatía coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. 13. Critchley J, Capewell S. Abandono del hábito de fumar para la prevención secundaria de la cardiopatía

coronaria. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003041. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. 14. Fung T, Chiuve S, McCullough M, Rexrode K, Logroscino G, Hu F. Adherencia a una dieta tipo DASH y riesgo de

enfermedad coronaria y ACV en mujeres. Arch Intern Med. 2008; 168(7):713-720. 15. Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC, Gibson RS, Handberg E, Hill JA, Miller E, Marks RG, Thadani U. Effects of

treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation. 1994 Aug; 90(2):762-8.

16. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, Bjorkander I, Eriksson S, Forslund L, Held C, Nasman P, Wallén N. Efectos del metoprolol versus verapamilo en pacientes con angina estable. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17:76-81.

17. Dargie H, Ford I, Fox K. Efectos de la isquemia y el tratamiento con atenolol, nifedipina de liberación prolongada y su combinación en pacientes con angina crónica estable. El estudio TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial). Eur Heart J 1996; 17:104-112.

18. Heindereich P, Mc Donald K, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee B, Hlatky M. Metaanálisis de ensayos cclínicos que comparan betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y nitratos para la angina estable. JAMA 1999; 281:1927-1936.

19. Klein W, Jackson G, Tavazzi L. Metaanálisis sobre la eficacia de la monoterapia comparada con la terapia combinada con drogas antianginosas en la angina crónica estable. Coronary Artery Disease 2002; 13(8):427-436 (Tomado de The Cochrane Library Plus).

20. Aspirina para la prevención secundaria de la enfermedad vascular en atención primaria. Evidence Based Clinical Practice Guideline 1998; 89:47. En Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?View=Full&ID=11998008725

21. Juul-Moller S, Edvarsson N, Jahnmatz B, Rosén A, Sorensen S, Omblus R. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. The Lancet 2002; 340(8833):1421-5.

22. Antithrombotic Trialists´ Collaboration. Metaanálisis colaborativo de ensayos clínicos randomizados sobre terapia antiagregante para la prevención de la muerte, el infarto de miocardio y el ictus en pacientes de alto riesgo. BMJ 2002; 324:71-86.

23. Stason W, Schmid C, Niedzwiecki D, Whiting G, Caubet J, Cory D, Luo D, Ross S, Chalmers T. Seguridad de la nifedipina en la angina de pecho: Un metaanálisis. Hypertension 1999; 33(1):24-31 (En la Biblioteca Cochrane Plus 2007).

24. Furberg C, Psaty B, Meyer J. Nifedipina: Incremento de la mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con enfermedad coronaria. Circulation 1995; 92(5):1326-1331. (En la Biblioteca Cochrane Plus 2007).

25. Informe de evaluación de medicamentos-Resúmen- Govern de les Illes Balears – julio 2009 . ISSN 1989-192X.



INSUFICIENCIA CARDIACA

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INSUFICIENCIA CARDÍACA Introducción:

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las patologías cardiovasculares más prevalentes, el aumento progresivo de su incidencia puede atribuirse al aumento de la expectativa de vida de la población en general, el crecimiento demográfico, la accesibilidad de la información, la precocidad de los diagnósticos, la eficacia de los tratamientos disponibles y a la mayor supervivencia de las personas con cardiopatías que tienen como vía final común a la IC¹.

Desde el enfoque de la salud pública es importante tener en cuenta que dicha enfermedad trae consigo invalidez, internaciones y mayor mortalidad (se estima que la mortalidad a los 5 años del diagnóstico es del 62% en hombres y 42% en mujeres), y costos elevados en salud.

En el 2002 Heart and Stroke Statistical Update de la American Heart Association 1’ señaló que la prevalencia de la IC aumenta con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 años de edad, a 5% para los entre 50 y 70 años de edad, y del 10% para mayores de 70 años. Datos epidemiológicos similares aportó el estudio Framingham. En EEUU, se registra una prevalencia de 5 millones de pacientes con diagnóstico de IC, con una incidencia de 500.000 casos nuevos cada año.

En Argentina la tasa bruta de mortalidad por todas las enfermedades cardiovasculares del año 2010 se estimó en 227 cada 100.000 habitantes, siendo mayor en la población masculina (230/100.000 habitantes) que en las mujeres (224/100.000 habitantes) ².

Si bien en nuestro país no existen datos estadísticos específicos, la prevalencia de ésta enfermedad se estima en un 1-1.5 % de la población¹; en un registro realizado durante los años 2002-2003 se recolectaron datos de 615 pacientes hospitalizados por IC, su promedio de edad fue de 70 años³., la mortalidad durante la internación se estimó en un 4.6%. En una publicación más reciente (CONAREC 2004) 4 sobre un estudio multicentrico se registraron casi tres mil pacientes hospitalizados durante el período 1992-2004, la edad media fue de 65 a 70 años, el 60% de los pacientes fueron hombres, y el índice de mortalidad hospitalaria varió de 4.6% a 12.1%. Se estima que el número de internaciones por insuficiencia cardíaca es de 70.000 pacientes por año, esto corresponde al 20-30 % del total de internaciones por causas cardiovasculares. La IC es una de las causas más frecuentes de consulta en los servicios de urgencias hospitalarios y la principal causa de internación en pacientes ancianos. Al igual que en otros países las principales causas son la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica, la prevalencia de enfermedad de chagas fue bastante baja 5.

Bibliografía

1. Consenso Argentino de Cardiología. Rev Argent Cardiol 2000;68 2. Indicadores Básicos Argentina 2010. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Organización Panamericana de

la Salud. 3. Rizzo Marcelo, Thierer Jorge, Francesia Alejandra, y cols. Registro Nacional de Internación por Insuficiencia

Cardíaca 2002-2003. Rev Argent Cardiol 2004;72: 333-340. 4. Perna ER, Barbagelata A, Grinfeld L et al. Overview of acute decompensated heartfailure in Argentina: Lessons

learned form 5 registries during the last decade. Am Heart J. 2006; 151:84-91. 5. De Vries TP, Henning RH, Hogerzeil HV et al. Guía de la buena prescripción: manual práctico. OMS, Suiza 1994.

Definiciones y clasificación

El síndrome de Insuficiencia Cardíaca es la vía final de muchas enfermedades que afectan el corazón, puede ser el resultado de alteraciones funcionales o estructurales que producen una disminución de la capacidad para llenar (ICC diástolica) o vaciar el ventrículo (ICC sistólica).

Es muy importante recordar que la Hipertensión arterial tiene una prevalencia de 34.8% en la población de nuestro país 1 y constituye una de las principales causas (75% en algunos estudios) que conducen a insuficiencia cardíaca, por lo tanto, su control junto a otros factores de riesgo cardiovascular podría evitar la progresión a insuficiencia cardíaca.

Siguen a esta, la cardiopatía isquémica, con menor frecuencia las miocardiopatías y valvulopatías. En un registro en nuestro país2 los escasos datos epidemiológicos coinciden respecto a la etiología atribuible a hipertensión arterial (como única enfermedad en el 24%), cardiopatía isquémica (27.4% a 38.4%), mientras que la prevalencia de enfermedad de Chagas fue bastante baja (1.3%).




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Clasificación:

Existen muchas clasificaciones de insuficiencia cardíaca, probablemente por su simplicidad la más conocida y utilizada es la realizada por la New York Heart Association que realiza una evaluación de acuerdo a la clase funcional, en base a la valoración subjetiva que hace el médico durante la anamnesis sobre la presencia y severidad de la disnea9. Clasificación NYHA

Clase funcional I: Actividad ordinaria sin síntomas. No hay limitación de la actividad física. Clase funcional II: El paciente tolera la actividad ordinaria, pero existe una ligera limitación de la

actividad física, apareciendo disnea con esfuerzos intensos. Clase funcional III: La actividad física que el paciente puede realizar es inferior a la ordinaria, está

notablemente limitado por la disnea. Clase funcional IV: El paciente tiene disnea al menor esfuerzo o en reposo, y es incapaz de realizar

cualquier actividad física. La clasificación funcional tiene un importante valor pronóstico y se utiliza como criterio decisivo en la

elección de determinadas intervenciones terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas. La evaluación periódica de la clase funcional permite seguir la evolución y la respuesta al tratamiento. Además es importante considerar que en muchos de los estudios los pacientes fueron incluidos de acuerdo a ésta clasificación.

No obstante, la American Collage of Cardiology y la American Heart Association realizaron una clasificación que identifica 4 estadíos en el desarrollo del síndrome de insuficiencia cardíaca 3

Estadíos de la ACC-AHA o Estadío A: pacientes con riesgo elevado de insuficiencia cardíaca (hipertensión arterial, diabetes,

obesidad, síndrome metabólico, o pacientes que usan drogas cardiotóxicas o tienen historia familiar de cardiopatía), pero sin daño estructural o síntomas de insuficiencia cardíaca.

o Estadío B: enfermedad cardíaca estructural sin signos ni síntomas de insuficiencia cardíaca (pacientes con antecedente de infarto de miocardio, patrón de remodelamiento de ventrículo izquierdo o hipertrofia del ventrículo izquierdo o enfermedad valvular asintomática).

o Estadío C: enfermedad cardíaca estructural con síntomas previos o actuales de insuficiencia cardíaca (pacientes con daño estructural y disnea o fatiga con reducida tolerancia al ejercicio).

o Estadío D: insuficiencia cardíaca refractaria que requiere intervenciones especializadas (esto incluye pacientes que tienen síntomas marcados a pesar del máximo tratamiento médico).

Esta clasificación no intenta reemplazar a la anterior sino complementarla, y su objetivo principal es

identificar objetivamente a los pacientes en el curso del desarrollo de la enfermedad para tomar en consecuencia las medidas convenientes.

Por último, incluimos la clasificación de acuerdo al tipo de disfunción en: sistólica y diastólica. La disfunción sistólica, que se define por la presencia de una alteración de la función de bomba ventricular izquierda puesta en evidencia por una fracción de eyección disminuida menor o igual al 40%; y la disfunción diastólica definida por una disminución en la distensibilidad o fallo en la relajación del ventrículo izquierdo.

Consideramos importante hacer mención especial a esta clasificación ya que de acuerdo a los estudios epidemiológicos la insuficiencia cardíaca diastólica podría alcanzar una frecuencia de 1/3 del total de insuficiencia cardíaca, su prevalencia es más importante en pacientes mayores de 75 años. Existen pocos datos que evalúen la eficacia a largo plazo de intervenciones con medicamentos en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica 4, ya que como veremos más adelante en la mayoría de los estudios los pacientes incluidos tienen insuficiencia cardíaca sistólica.

Fisiopatología




Año 2014 260

En la insuficiencia cardíaca, la alteración inicial de la función cardíaca, lleva a un bajo gasto cardíaco y a una disminución de la reserva cardíaca; esto produce hipoperfusión a nivel de los órganos y una Inadecuada liberación del oxígeno tisular, trayendo como consecuencia congestión venosa sistémica y pulmonar. En respuesta a esto, se producen una variedad de mecanismos compensatorios entre los que se incluyen: en el corto plazo, la activación del sistema nervioso simpático (SNS) que produce vasoconstricción e incremento de la frecuencia cardíaca, lo cual a su vez da por resultado un aumento de la poscarga, de la presión de fin de diástole y de la presión capilar pulmonar. y, por consiguiente, la modificación de la demanda miocárdica con reducción del gasto cardíaco y de la perfusión tisular; produciéndose a mediano y largo plazo un aumento del volumen (dilatación) y de la masa cardíaca a través de la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

La descarga de los barorreceptores de alta presión del ventrículo izquierdo, el seno carotídeo y el arco aórtico generan signos aferentes que estimulan los centros cardioregulatorios en el cerebro (flechas negras), resultando en la activación de vías eferentes del sistema nervioso simpático (flechas verdes). Este último, parece ser el principal integrador de la respuesta vasoconstrictora arterial que produce un aumento en la resistencia vascular periférica secundaria, promoviendo esto la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que aumenta el volumen vascular generando mayor activación del SNS.

La activación del sistema simpático renal es el encargo de estimular la secreción de renina y angiotensina II, activando así el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Concomitantemente, por la estimulación simpática de los núcleos supra-aórticos y paraventriculares se produce una secreción normo-osmótica de vasopresina arginina. La estimulación simpática también causa vasoconstricción periférica y renal a través de la angiotensina II, la que a su vez induce la secreción de aldosterona por la glándula suprarrenal encargada de incrementar la reabsorción tubular de sodio y causar el remodelado del miocito cardiaco. A dicho efecto directo sobre el miocito cardiaco y su acción sobre la reabsorción de sodio en el tubulo colector, se agregaría la activación simpática, la inhibición parasimpática, la fibrosis vascular y cardiaca y la disfunción de los barorreceptores 6.

Esta estimulación excesiva del SNS en pacientes con Insuficiencia cardiaca, es responsable de la disminución en el número de los receptores β1 y del desacople en la vía de la señal adrenérgica de los receptores β2.

Por su parte, a largo plazo, los niveles elevados de catecolaminas resultan tóxicos para el miocardio porque inducen sobrecarga de calcio y apoptosis.

Estos niveles elevados de catecolaminas, son estimulados por la disminución de la perfusión renal, con la consecuente reducción de la concentración de sodio a nivel de la mácula densa y el aumento de la actividad del SNS. En respuesta a ello , la angiotensina I, resultante de la acción de la renina sobre el angiotensinógeno, se transforma en angiotensina II por acción de la enzima convertidora de la angiotensina a nivel pulmonar y vascular.

La angiotensina II es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes y favorece la liberación de aldosterona en la corteza suprarrenal, siendo esta última un mineralocorticoide con potente acción retenedora de Na y perdedora de K y Mg a nivel renal (Figura 11). La hipopotasemia y la hipomagnesemia favorecen, junto con la activación simpática, la aparición de arritmias letales en la IC.

Por su parte, a nivel renal, la angiotensina II produce vasoconstricción de las arteriolas renales aferentes y eferentes, pero en estadios avanzados ayuda a sostener la presión de perfusión por vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente. También promueve la activación del SNS, lo cual pone de manifiesto la retroalimentación positiva entre estos dos sistemas neuroendocrinos.

La actividad excesiva del SNS y del SRAA contribuye a la remodelación progresiva del ventrículo izquierdo e interviene en el proceso de transición de la hipertrofia a la falla cardíaca. Sumado a esto, los pacientes con disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca presentan un aumento progresivo de los niveles de arginina-vasopresina, quien tiene de por sí efectos cardiovasculares que pueden empeorar la IC: hemodinámicos (aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión capilar pulmonar por vasoconstricción, disminución del volumen sistólico y del gasto cardíaco), sobre los cardiomiocitos (estimulando la hipertrofia celular y posiblemente el depósito de colágeno y fibrosis) y efectos neurohormonales potenciando el efecto de la noradrenalina y la angiotensina II. A nivel renal es antidiurética, ejerciendo este efecto a través de la estimulación de los receptores V2 en las células del




Año 2014 261

túbulo colector, generando canales de agua que permiten el pasaje de las moléculas de agua por un mecanismo de contracorriente, disminuyendo así la depuración de agua libre. Finalmente, esta congestión persistente o recurrente puede dañar al miocardio y causar isquemia subendocárdica, exacerbación repetida del estrés parietal, y mayor activación neurohormonal, a través de la vía endógena o inducida por los diuréticos.

Fig. Modificada de N Engl J Med 1999; 341:577-585.

Objetivos del tratamiento Los objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardíaca son… 1. ……………………………………………. 2. ……………………………………………. 3. ……………………………………………. 4. …………………………………………….

Tratamiento no farmacológico El tratamiento no farmacológico contribuye a la estabilidad clínica del paciente y a mejorar

básicamente su calidad de vida 9. El mismo tiene como objetivo aplicar todas aquellas medidas destinadas a controlar los factores de riesgo cardiovascular que tienen un mayor impacto en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.

CentroCardioregulador

LiberaciónAngiotensina II

de agua libre de solutos

Excreción de Sodio

Vasoconstricciónperiférica

Ganglios simpáticos

Nerviossimpáticos

Baroreceptores

VASOPRESINA

Aldosterona




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Entre ellas se destacan el tratamiento efectivo de la hipertensión arterial, lo cual reduce la incidencia de hipertrofia del ventrículo izquierdo y la mortalidad cardiovascular, como así también la progresión a insuficiencia cardíaca en un 30-50%7, observándose este beneficio también en la población de personas mayores de 60 años8.

Además, debemos recordar la importancia del control de la diabetes mellitus como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Dieta. No existen evidencias científicas sobre la eficacia de medidas tradicionales como la reducción de

sodio en la dieta, aunque se recomienda reducir su ingestión a 2 gramos por día, esto se logra no agregando sal a la preparación de los alimentos ni a las comidas y evitando alimentos con alto contenido de sodio, lácteos, enlatados y comidas preparadas, ésta dieta es poco tolerable y está dirigida principalmente a pacientes con clase funcional III-IV o aquellos que están consumiendo diuréticos. Una dieta con 3 gramos de sodio por día, es más tolerable y se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada, esto se logra no agregando sal a las comidas y evitando alimentos con alto contenido de sodio10. Reducir la obesidad es otro objetivo fundamental.

Tabaco y alcohol. La prohibición de fumar es universal para todos los pacientes con IC. El consumo de

alcohol está totalmente contraindicado ante la sospecha de una miocardiopatía alcohólica, y en el resto de los casos debe limitarse a 30 gramos/día.

Ejercicio físico En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca estable se aconseja caminar 20 ó 30

minutos 4 ó 5 veces por semana, o pasear en bicicleta durante 20 minutos alcanzando el 70-80% de la frecuencia cardiaca máxima teórica (“220 menos la edad del paciente”) 5 veces por semana. Deben evitarse los esfuerzos violentos e isométricos. En un metanálisis11 donde se incluyeron 9 estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca Clase funcional de I a IV de la NYHA y fracción de eyección < de 50% se demostró que el ejercicio físico mejora significativamente la supervivencia y disminuye las internaciones.

Tratamiento farmacológico En esta sección se hará referencia a los datos de eficacia y seguridad de los grupos farmacológicos

potencialmente útiles. Para realizar un análisis exhaustivo de los medicamentos indicados para la insuficiencia cardíaca la guía

de la buena prescripción recomienda el análisis a través de múltiples características: eficacia, seguridad, conveniencia (contraindicaciones, interacciones y pautas terapéuticas), como así también el costo.

Decimos que un fármaco es eficaz cuando ha demostrado en estudios (principalmente ensayos clínicos controlados) que es capaz de producir una modificación favorable en la evolución de la enfermedad.

Diuréticos: En este grupo encontramos los diuréticos tiazídicos, diuréticos de asa y los ahorradores de potasio. El uso de diuréticos junto a la restricción de sodio en la dieta y el control de la ingesta de líquidos puede

producir beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. En un metanálisis 12 se evaluó el beneficio de los diuréticos tiazídicos y los de asa, de los 17 estudios

analizados 7 fueron controlados con placebo y 10 con controles activos. El tiempo de duración de los estudios fue entre 4 y 24 semanas, con excepción de uno que duró 52 semanas. En comparación con controles activos los diuréticos parecen reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y mejoran la tolerancia al ejercicio.

De acuerdo a los resultados de esta revisión es importante considerar que la evidencia disponible en

estos estudios es insuficiente para justificar el uso extendido de los diuréticos basándose en los resultados clínicos como “disminución de la mortalidad”. Por ello el lugar en la terapéutica de los diuréticos es aliviar los síntomas. Además, se sabe que la furosemida estimula la producción de angiotensina I y II, por lo cual se prolonga la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que puede conducir a retención progresiva de agua y vasoconstricción periférica. Este efecto nocivo de los diuréticos en el sistema neuroendócrino puede persistir a pesar del tratamiento con IECAs afectando de manera adversa el pronóstico; por ésta razón en los pacientes que no presentan síntomas de congestión la recomendación es restringir fuertemente la ingesta de sodio y evitar el tratamiento con diuréticos 13.




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De los ahorradores de potasio, la espironolactona merece un apartado especial, por su mecanismo de

acción se comporta como anti-aldosterona, este importante efecto se traduce en una mejoría del tono adrenérgico cardíaco, una reducción en la fibrosis cardíaca y una mejoría en el pronóstico como lo demostró el estudio RALES6.

El estudio RALES es un ensayo clínico, doble ciego, que incluyó 1663 pacientes con insuficiencia cardíaca severa (clase funcional III-IV de la NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor de 35%, ambos grupos eran tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un diurético de asa y digoxina. Después de 24 meses se demostró una reducción de 30% en el riesgo de muerte en los pacientes con espironolactona, atribuida a un riesgo menor de muerte por insuficiencia cardíaca progresiva y muerte súbita por causa cardíaca. La frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue 35% más bajo en el grupo con espironolactona (RR de hospitalización, 0.65; IC95%, 0.54 a 0.77; P<0.001). Además, los pacientes que recibieron espironolactona tuvieron una mejoría significativa en los síntomas de insuficiencia cardíaca. La ginecomastia o turgencia mamaria fue reportado en el 10% de los hombres tratados con espironolactona, con respecto a 1% de hombres del grupo placebo (P<0.001). La incidencia del hiperkalemia seria fue mínima en ambos grupos.

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs) Resulta interesante repasar los efectos que producen los fármacos pertenecientes a este grupo para

comprender de manera más acabada sus beneficios. A nivel hemodinámicos reducen la resistencia vascular periférica y promueven la natriuresis. Revierten

la hipertrofia de miocardio en pacientes hipertensos, y reducen la disfunción endotelial en pacientes con enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus no insulinodependiente. En pacientes con insuficiencia cardíaca producen vasodilatación venosa y arterial. A nivel renal disminuyen la resistencia vascular renal y promueven la excreción de Na y agua, sin embargo el índice de filtrado glomerular permanece sin cambios o disminuye levemente, y por lo tanto puede disminuir la fracción de filtración. El sistema renina-angiotensina juega un rol importante en la patogénesis y progresión de la ateroesclerosis, en modelos animales los IECAs pueden retrasar la progresión de arterioesclerosis14 , en el estudio HOPE 15, realizado en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular pero sin disfunción del ventrículo izquierdo ramipril redujo significativamente la incidencia de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

En el estudio CONSENSUS16, se evaluó la eficacia de enalapril (2.5 mg a 40 por día) fue un estudio doble ciego, aleatorio comparado con placebo en el cual participaron 253 pacientes (126 con placebo y 127 con enalapril) con insuficiencia cardíaca clase funcional IV de la NYHA. El uso de otros vasodilatadores, fue continuado en ambos grupos. El índice de mortalidad a los seis meses (objetivo primario) fue 26% en el grupo enalapril y 44% en el grupo placebo con una reducción de 40%(p= 0.002). La mortalidad disminuyó un 31% en un año (p= 0.001). Al final del estudio, hubo 68 muertes en el grupo del placebo y 50 en el grupo de enalapril, una reducción de 27%(p = 0.003). La reducción de mortalidad total fue demostrada para los pacientes con insuficiencia cardíaca (una reducción de 50%), pero no hubo diferencias en la incidencia de la muerte súbita. Fue observada una mejoría significativa en la clase funcional de la NYHA en el grupo de enalapril, junto con una reducción de tamaño del corazón y menor necesidad de otra medicación para insuficiencia cardíaca. La adición de enalapril a la terapia convencional en pacientes con insuficiencia cardíaca severa redujo la mortalidad y mejoró los síntomas. El efecto beneficioso sobre mortalidad fue debido a una reducción en la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca.

La incidencia de retirada fue similar en ambos grupos, pero la hipotensión que requería retiro ocurrió en siete pacientes en el grupo de enalapril y en ninguno del grupo placebo.

En el estudio SOLVD 17, (ensayo clínico doble ciego) se evaluó la eficacia de enalapril (2.5 a 20 mg/día) en pacientes con insuficiencia cardíaca, este estudio incluyó 2579 pacientes (1284 con placebo y 1285 con enalapril) de los cuales el 90% pertenecía a clase funcional II-III de la NYHA. Se realizó un promedio de seguimiento de 41.4 meses.

Se observó una menor mortalidad en el grupo tratado con enalapril un 35.2% contra 39.7% en el grupo placebo (RR 16%; IC95%, 5 a 26 por ciento; p=0.0036). La reducción más importante ocurrió entre las muertes atribuidas a insuficiencia cardíaca progresiva, hubo poco efecto del tratamiento en las muertes debido a arritmia sin fallo de bomba. Pocos pacientes murieron o fueron hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo enalapril; RR, 26%; IC95%, 18 a 34%; p < 0.0001). La adición de enalapril a la terapia convencional redujo significativamente




Año 2014 264

mortalidad, el índice de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes y mejoría de la reducción de la fracción de eyección.

De acuerdo a los resultados de estos estudios observamos que el beneficio demostrado por enalapril abarca a todos los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Al mismo tiempo se publicaban los resultados del VHeFT-II18, un ensayo clínico doble ciego randomizado realizado en 804 pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional I a IV de la NYHA, en el que se comparó la eficacia de enalapril (20 mg/día) contra hidralazina (300 mg/día) más dinitrato de isosorbide (160 mg/día). Luego de dos años de seguimiento la mortalidad fue significativamente más baja en el grupo con enalapril 18% contra 25% en el grupo de hidralazina-dinitrato de isosorbide. (RR 28% p=0.01). La disminución en la mortalidad fue atribuible a una reducción en la incidencia de muerte súbita, éste beneficio fue más marcado en pacientes con insuficiencia cardíaca menos severa (clase funcional I-II).

En el cuadro 1 se resumen a los fines comparativos los estudios descriptos con enalapril. Cuadro 1: Comparación de los estudios que evaluaron enalapril en insuficiencia cardíaca

Estudio Edad (media)

Pacientes de acuerdo a Clase funcional NYHA Beneficio en

síntomas Reducción de la mortalidad I II III IV

CONSENSUS 71 0% 0% 0% 100% Mejoría en Clase Funcional

RR 27% (p=0.003)

VHeFT-II 61 5.7% 51% 43% 0.3% Igual hospitalización

RR28% (p=0.016)

SOLVD 61 11% 57% 30% 2% Menor hospitalización

RR 16% (p=0.003)

Luego de la publicación de estos estudios se observó que los IECAs son prescritos generalmente en

dosis más bajas que las dosis que han demostrado reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el año 1999 se publicó un estudio 19 doble ciego, que evaluó la eficacia de dosis bajas comparadas con dosis altas del IECA lisinopril. Se evaluaron 3164 pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II a IV de la NYHA o una fracción de la eyección < o = de 30%. Se asignaron 1596 pacientes con dosis bajas 2,5 a 5 mg/día y 1568 pacientes con dosis altas 32,5 a 35 mg/día de lisinopril. El seguimiento fue realizado por 39 a 58 meses, el tratamiento convencional fue continuado. En comparación con el grupo de bajas-dosis, los pacientes del grupo de altas-dosis tuvieron un riesgo de muerte del 8% más bajo (p=0.128) el 12% tuvo un menor riesgo de muerte u hospitalización por cualquier causa (p=0.002) y el 24% tuvo menos hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (p=0.002). Los vértigos y la insuficiencia renal fueron observados con más frecuencia en el grupo de alta-dosis, pero los 2 grupos fueron similares en el número de los pacientes que suspendieron la medicación. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con insuficiencia cardíaca no deberían ser mantenidos con dosis muy bajas de un IECA (a menos que éstas sean las únicas dosis que puedan ser toleradas) y sugieren que la eficacia entre las dosis intermedias y altas de un IECA es (si existe) probablemente muy pequeña.

Antagonistas de la Angiotensina II El mecanismo de acción de este grupo se produce al igual que los IECA por la inhibición del sistema

renina-angiotensina, pero el efecto se produce por el bloqueo específico del receptor de la angiotensina II.

Los antagonistas de la angiotensina II también fueron evaluados en pacientes con insuficiencia

cardíaca. En el estudio ELITE II 20 (Losartan Heart Failure Survival Study), estudio doble ciego que incluyó 3152 pacientes de 60 años o más, con ICC NYHA II-IV y fracción de eyección de 40% o menos. Se evaluaron 1578 pacientes con losartán (hasta 50 mg/día) comparados con 1574 pacientes con captopril (hasta 50 mg tres veces al día). El seguimiento duró un promedio de 555 días. No se registraron diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas (mortalidad anual media de 11,7% frente a 10,4%) ni en la tasa de muerte súbita + paro resucitado (9,0% frente a 7,3%) entre ambos grupos de tratamiento. Un número




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significativamente menor de pacientes tratados con losartán (excluidos los que murieron) suspendió el tratamiento en estudio a causa de efectos adversos: 9,7% frente a 14,7%, p<0,001; las tasas de retiradas a causa de tos fueron 0,3% y 2,7%.

Debido a estos resultados podemos decir que losartán no fue superior a captopril en mejorar la supervivencia en pacientes de edad avanzada con ICC, pero fue significativamente mejor tolerado.

Los antagonistas de la angiotensina podrían ser útiles para bloquear el sistema de la renina angiotensina en los pacientes que no toleran los IECA.

No obstante, debemos recordar que si bien la fuerza de recomendación de cada intervención debe estar basada en estudios controlados como el citado anteriormente es importante evaluar la cantidad de estudios que han demostrado éstos beneficios.

Beta-bloqueantes El beneficio de los beta-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca fue tiempo atrás considerado una

utopía, inclusive hasta una contraindicación, varios estudios han demostrado claros beneficios en la evolución de la enfermedad. Este beneficio se basa en los siguientes puntos de acuerdo a la fisiopatología: protección del miocardio debido a una reducción de la estimulación simpática, estabilización del ritmo con menor potencialidad de producir arritmias letales y disminución de la actividad simpática y del sistema renina-angiotensina que reducen la frecuencia cardíaca y el consumo de oxígeno por parte del corazón 21.

Si bien los betabloqueantes han demostrado eficacia en los diferentes ensayos clínicos no todos lo han hecho de igual magnitud, analicemos a continuación los resultados de los estudios.

En el año 1996 se publican los resultados de uno de los primeros estudios 22 con betabloqueantes; en este estudio doble ciego controlado con placebo se incluyeron 1094 pacientes con insuficiencia cardíaca leve, moderada o severa con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < o = de 35%. Ambos grupos continuaron con su tratamiento basal: digoxina, diuréticos o IECAs, 398 recibieron placebo y 696 recibieron carvedilol. El índice total de mortalidad fue 7,8% en el grupo placebo y 3,2% en el grupo con carvedilol; la reducción en el riesgo atribuible al carvedilol fue 65% (IC95%, 39 a 80%; p < 0,001). También se observó en el grupo que recibió carvedilol una reducción de 27% del índice de hospitalización por causas cardiovasculares fue 19,6% con placebo y 14,1% con carvedilol (p=0,036), una reducción del riesgo del 27%, en el riesgo combinado de la hospitalización o la muerte se observó una frecuencia de 24,6% con placebo contra, 15,8% con carvedilol (p<0,001), equivalente a una reducción del riesgo de 38%.

En el estudio COPERNICUS23 se evaluaron 2289 pacientes con insuficiencia cardíaca severa y una fracción de eyección < o = 25%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o carvedilol (dosis crecientes hasta 50 mg día si eran toleradas). La incidencia de mortalidad fue 18.5% para el grupo placebo y 11.4% para el grupo carvedilol, con una reducción del riesgo de 35% y del 24% del riesgo combinado de muerte u hospitalización por cualquier causa.

En el CIBIS II 24, un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo se evaluaron 2647 pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca clase funcional III o IV, de la NYHA con una fracción de eyección de 35% o menos. Estos estaban con tratamiento estándar con diuréticos e IECAs. Recibieron bisoprolol 1327 pacientes (1,25 mg hasta un máximo de 10 mg /día) y 1320 recibieron placebo. La mortalidad total fue más baja con bisoprolol (11.8%) que con placebo (17.3%) una reducción del riesgo de 34% (IC 95% 0,54-0,81, p<0.0001). También se observó una reducción del riesgo de muerte súbita con bisoprolol 3,6% contra 6,3% una reducción del riesgo de 44% (IC 95% 0,39-0,80, p=0.0011). Los efectos del beneficio del tratamiento fueron independientes de la severidad o de la causa insuficiencia cardíaca. Es importante recordar que estos resultados no se deben extrapolar a los pacientes con síntomas severos e inestabilidad reciente ya que la seguridad y eficacia fue establecida en estos pacientes.

Otro de los betabloqueantes evaluados fue el metoprolol en el MERIT-HF 25, un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo, se evaluaron 3991 pacientes con ICC crónica en clase funcional II a IV y fracción de eyección < o = de 40%.Se evaluaron 1990 pacientes con metoprolol (clase funcional II recibieron inicialmente 25 mg/día, y los de clases III y IV 12,5 mg/día; hasta alcanzar una dosis de 200 mg/día en ambos grupos si era posible), 2001 pacientes recibieron placebo. Todas las variables fueron menos frecuentes en el grupo que recibió metoprolol. La mortalidad total y los ingresos por cualquier causa se redujeron en un 19% (IC95%, 10%-27%, p<0,001). La mortalidad total y los ingresos por empeoramiento de la ICC se redujeron en 31% (p<0,001), también se redujo significativamente el número de ingresos hospitalarios por empeoramiento de la ICC, los días internación y la clase funcional.




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Si bien las evidencias muestran beneficios para los betabloqueantes comparados con placebo pocos estudios enfrentan a integrantes de éste mismo grupo entre sí, en el estudio COMET 26, un ensayo clínico doble ciego se evaluaron pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II a IV de la NHYA y una fracción de eyección menor de 35%. Se incluyeron 1.511 pacientes con carvedilol (25 mg dos veces al día), y 1.518 pacientes que recibieron metoprolol (metoprolol de 50 mg dos veces al día). La duración media del estudio fue de 58 meses. La mortalidad por todas las causas fue de 34% con carvedilol, y de 40% con

metoprolol, lo que se traduce en una reducción del riesgo de 17% (IC95%, 0,74-0,93, p=0,0017). La variable compuesta de mortalidad o ingreso por cualquier causa ocurrió en 74% para carvedilol, comparado con 76% para metoprolol (una reducción del riesgo de 6%, IC95%, 0,86-1,02, p=0,122). Estos resultados sugieren que el carvedilol da lugar a una mayor supervivencia que el metoprolol.

Los resultados de los estudios más relevantes parecen contundentes, algunas revisiones 27-28 que incluyen otros estudios apoyan dichos resultados, se estima que este beneficio tendría la siguiente traducción: luego del primer año de tratamiento cada 100 pacientes tratados se salvan 3.8 vidas y se producen 4 ingresos hospitalarios menos; éstos resultados deben permitir trasladar los beneficios a la práctica clínica de una forma segura y racional.

Digitálicos Dentro del grupo de los digitálicos, la digoxina, es uno de los medicamentos más antiguos usados en la

insuficiencia cardíaca, un registro nacional29 (año 2002-03), demostró que es utilizado con mayor frecuencia que los beta bloqueantes y la espironolactona. Probablemente esto encuentre mayor aval en las teorías iniciales de la insuficiencia cardíaca como fallo de bomba. Si bien comparativamente con los estudios citados antes la evidencia resulta más débil, han demostrado algunos beneficios que repasaremos a continuación.

El estudio PROVED30 un ensayo clínico doble ciego, evaluó pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II-III de la NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo y ritmo sinusal. Se incluyeron 88 pacientes que fueron evaluados durante 2 meses. El grupo tratado con digoxina tuvo una mejoría significativa (p=0.003) en la capacidad máxima de ejercicio, tuvieron un menor porcentaje de fallas del tratamiento (39 vs 19 %) y un tiempo más largo hasta la aparición de dichas fallas (p= 0,037).

El DIG31 un ensayo clínico controlado con placebo estudió a 7788 pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal, 6800 pacientes tenían fracción de eyección menor de 45 %. Luego de 3 años de seguimiento, la mortalidad fue 34.8% en el grupo digoxina y 35 en el grupo placebo (p= 0,8). Hubo una tendencia menor de riesgo de mortalidad atribuible a empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (p= 0,06). Hubo una menor frecuencia en la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en el grupo que recibió digoxina: 910 pacientes contra 1180 del grupo placebo (p< 0,001). Los mejores resultados del estudio DIG se observaron en pacientes con clase funcional III-IV.

Si bien los beneficios de digoxina no parecen tan importantes en aquellos pacientes con disfunción sistólica no se recomienda suspenderlos, el estudio RADIANCE 32 avala esta conclusión. Se evaluaron 178 pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II-III de la NYHA, con fracción de eyección < 35 %. Se observó una mejoría significativa en la tolerancia y resistencia al ejercicio en los pacientes con digoxina, pero aquellos que suspendieron el tratamiento tuvieron mayor riesgo de presentar síntomas de descompensación.

Una revisión sistemática de Cochrane33 resume los efectos beneficiosos de la digoxina en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal, en su capacidad para reducir las internaciones, y pueden ayudar a reducir los síntomas.

Bibliografía 1. Ferrante D, Linetzky B, Konfino J, King A, Virgolini M, Laspiur S. Encuesta Nacional de Factores de riesgo 2009:

evolución de la epidemia de enfermedades crónicas no transmisibles en argentina. Estudio de corte transversal. Rev Argent Salud Pública, 2011; 2 (6): 34-42.

2. Perna ER, Barbagelata A, Grinfeld L et al. Overview of acute decompensated heartfailure in Argentina: Lessons learned form 5 registries during the last decade. Am Heart J. 2006; 151:84-91.

3. Hunt Sharon Ann et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the adult. Circulation. 2005;112:1-82.

4. Aurigemma GP, Gaasch GH. Diastolic Heart Failure. N Engl J Med 2004;351:1097-1105. 5. Epstien Franklin, MD. Hormones and hemodynamics in failure heart. N Engl J Med 1999; 341:577-585.




Año 2014 267

6. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A et al, for The Randomised Aldactone Elaluation Study

Investigators.. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.

7. Moster A, D’Agostino RB, Silbershatz H, el al. Trends in the prevalence of hypertensión, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N Engl J Med 1999;340:1221-1227.

8. Kostis JB, Davis BD, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997;278:212-216.

9. Rodríguez Fernández JA, Aldamiz-Echeverría Iraurgui B, Pereira Santelesforo S, Caerio Castelao J. Guía de insuficiencia cardíaca. 2001. Disponible en www.fisterra.com/guias2/icc.htm

10. Dracup K, Baker D, Dussunbar S el al. Management of heart failure. II Counseling, education, and lifestyle modificarions. JAMA 1994; 272:1442-1446.

11. Ex TraMATCH Collaborative. Excercise training meta-analysis of trial of patients with chronic heart failure. BMJ 2004; 328:189-197

12. Faris R, Flather M, Purcell H, et al . Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure. In Journal of Cardiology 2002;82:149-158.

13. Gupta S, Neyses L. Diuretic usage en heart failure. A continuing conundrum in 2005. Eur Heart J. 2005; 26: 644-649.

14. López-Sendón J, Swerdberg K, Macmurray J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-Inhibitorsof the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:1454-1470.

15. The Heart Outcomes Preventin Evaluation Study Investigators HOPE. Effects of an angiotensing-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

16. The CONSENSUS Trial Study Group. Effectos of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35.

17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril en survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

18. Cohn Jn, Johnson G, Ziesche S, Cobb F et al. A comparasion of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-310.

19. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong P, et al. Comparative effects of low and high doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbility and mortality in chronic heart failure (ATLAS). Circulation 1999;100:1-7.

20. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al on behalf of the ELITE II Investigators. Comparative effects of losartan with captopril on mortality in symptomatic chronic heart failure. Lancet 2000;355:1582-7. (Resumen) En línea en base de datos SIETES: http://www.sietes.org (acceso marzo 2006)

21. Rolandi F. Betabloqueantes en insuficiencia cardíaca. Rev Argent Cardiol 2002;70:218-230. 22. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patientes with chronic

heart failure. N Engl J Med 1996 23;334:1349-55. 23. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med.

2001;344:1651-165. 24. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial.

Lancet. 1999;353:9-13. 25. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al., for the MERIT-HF Study Group.Effects of controlled-relase

metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000;283:1295-302.

26. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, Hanrath P, et al. for the COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7-13.

27. Brophy J M, Joseph L, Reouleau J L. ß-blockers in congestive heart failure. Ann Intern Med 2001;134:550-6. 28. Foody M J, Farrell M H, Krumholz H M. ß-blocker therapy in heart failure. Scientific review. JAMA 2002;287:883-9. 29. Rizzo Marcelo, Thierer Jorge, Francesia Alejandra, y cols. Registro Nacional de Internación por Insuficiencia

Cardíaca 2002-2003. Rev Argent Cardiol 2004;72:333-340. 30. Uretsky BF, Young JB, Shahidi E, et al on Behalf of the PROVED Investigative Stdy Group. : Randomized study

assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993;22:955-62.

31. The Digitalis Investigation Group (DIG). ; The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.

32. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al , for the RADIANCE Study. : Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. New Engl J Med 1993;329:1-7

33. Hood, Jr. William B, Dans Antonio L, Guyatt Gordon H, Jaeschke Roman, McMurray John JV. Digitalis for treatment of heart failure in patients in sinus rhythm. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 2, Art. No. CD002901. DOI: 10.1002/14651858.CD002901.pub1




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Zannad F, McMurray JJV, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B, for the EMPHASIS-HF Study group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21. Resumen de SIETES[Ref.ID 90013]. En línea: http://www.sietes.org/buscar/cita/90013. Acceso marzo 2014.

OBJETIVO: Evaluar los efectos de eplerenona en pacientes con ICC y síntomas leves. MÉTODO: Ensayo clínico aleatorizado (se describe la aleatorización), doble ciego (no se describe el

enmascaramiento), en el que participaron 2.737 pacientes (edad =55 años, con una insuficiencia cardíaca de clase II según la clasificación de la NYHA, una fracción de eyección =35% y tratados con un IECA, un ARA-II o ambos y un beta-bloqueante, a menos que estuviera contraindicado. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a un grupo de tratamiento con eplerenona (n=1.364; hasta 50 mg/día) o placebo (n=1.373), añadidos al tratamiento habitual. La variable principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular u hospitalización por ICC. Análisis por intención de tratar.

RESULTADOS: El ensayo se interrumpió de forma prematura de acuerdo a los criterios preestablecidos en el protocolo. La mediana de seguimiento fue de 21 meses. La variable principal se registró en un 18,3% de los pacientes asignados a eplerenona y un 25,9% de los asignados a placebo [HR 0,63; (IC95% 0,54-0,74);p<0,001]. Fallecieron el 12,5% (el 10,8% por causa de origen cardiovascular) de los pacientes que tomaron eplerenona y el 15,5% (13,5% por causa de origen cardiovascular) de los que tomaron placebo [HR 0,76; (IC95% 0,61-0,94);p=0,01]. En el grupo de eplerenona el 29,9% fueron hospitalizados por cualquier motivo (un 12% por ICC) vs el 35,8% (un 18,4% por ICC) en el grupo placebo [HR 0,77; (IC95% 0,67-0,88); p<0,001] para cualquier motivo y [HR 0,58; (IC95% 0,47-0,70); p<0,001] si el motivo del ingreso era la ICC. La tasa de abandonos por efectos adversos fue de un 13,8% en el grupo tratado con eplerenona y 16,2% de los tratados con placebo (tabla 3). Los resultados fueron estadísticamente significativos para la hiperpotasemia (8,0% vs 3,7%).

CONCLUSIONES: Según los autores, estos resultados indican que la eplerenona, en comparación con placebo, redujo tanto el riesgo de muerte como de ingreso hospitalario en pacientes con una ICC y una sintomatología leve.

Promotor: Pfizer. COMENTARIO: del EMPHASIS-HF llama la atención 4 cosas. 1) El absoluto dominio del patrocinador en el diseño y desarrollo del estudio, que deja al equipo

investigador como meros convidados de piedra que, o mucho nos equivocamos, o se han limitado a hacer el trabajo de campo y a firmar el artículo publicado.

2) Su interrupción prematura, cuando ya sabemos que este hecho -por mucho que esté previsto en el protocolo- magnifica los resultados.

3) El comparador: un placebo, cuando hay un duro competidor a nivel clínico (y comercial) -espironolactona- que ha sido uno de los fármacos que ha revolucionado el tratamiento de la ICC.

4) El perfil de los participantes.

Anónimo. Éplérenone et insuffisance cardiaca chronique. Prescrire 2013;33:174. [Ref.ID 95021]. En línea: http://www.sietes.org/buscar/cita/95021. Acceso marzo 2014. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave tratados con un IECA y un diurético, la adición de espironolactona (un antagonista de la aldosterona) reduce la mortalidad. La eplerenona, otro antagonista de la aldosterona, está autorizada para los pacientes con insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio, y ha sido también aprobada en caso de limitación leve de la actividad




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física (grado II) pero con alteración grave de la contractilidad miocárdica (FE del 30% o menos). En esta situación, sólo se dispone del ensayo Emphasis-HF comparativo con placebo en 2.737 pacientes. Tras un seguimiento medio de 21 meses, se detuvo el ensayo cuando el segundo análisis intermedio mostró una reducción de la incidencia de la variable principal combinada de muerte e ingreso por insuficiencia cardíaca se redujo en el grupo tratado con eplerenona (18,3% frente a 25,9% con placebo). También se redujo la mortalidad. En conclusión, en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con limitación de la actividad física y afectación importante de la contractilidad cardíaca, añadir un antagonista de la aldosterona a los tratamientos habituales reduce la mortalidad en comparación con placebo. Sin embargo, en ausencia de comparación directa con espironolactona, no se ha demostrado que la eplerenona aporte alguna ventaja frente a la espironolactona.

Resumen de ficha técnica del Servicio Navarro de Salud Osasumbidea España. Eplerenona (Inspra®) 40 años después, otro fármaco inhibidor de la aldosterona […] Eficacia clínica La eficacia de la eplerenona se evaluó en el ensayo EPHESUS2 en pacientes con infarto de miocardio reciente, disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección menor del 40%) e insuficiencia cardiaca. Los 6.642 pacientes se aleatorizaron para ser tratados con eplerenona o placebo junto a la terapia estándar. Los criterios de exclusión fueron entre otros: tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, creatinina sérica > 2,5 mg/dl o potasemia > 5 mmol/l. Después de un seguimiento medio de 16 meses, se observó una menor mortalidad por cualquier causa en el grupo tratado con eplerenona (14,4%) que en el grupo placebo (16,7%) RR = 0,85 (IC95% 0,75-0,96) con un NNT de 50. En la otra variable principal del ensayo, en la que se combinaba las muertes por causa cardiovascular y el tiempo hasta un nuevo ingreso hospitalario, también fue menor (26,7% frente al 30%) en el grupo tratado con eplerenona RR = 0,87 (IC95% 0,79-0,95) con un NNT de 33. Estos resultados son inferiores, que los obtenidos por la espironolactona en el ensayo RALES en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (NYHA clases III y IV). Aunque estos peores resultados obtenidos por la eplerenona, según los autores, se podrían explicar por el tipo de paciente con una insuficiencia cardiaca menos grave, una función ventricular izquierda más conservada y por un mejor tratamiento concomitante con betabloqueantes e IECA, no se dispone de datos comparativos frente a la espironolactona a largo plazo y en un número suficiente de pacientes. Algunos autores se han preguntado por qué no se utilizó la espironolactona en el brazo comparador, cuando al inicio del ensayo ya se conocían los resultados del RALES. […] Efectos adversos El principal efecto adverso fue la hiperpotasemia grave que aconteció en el 5,5% de los pacientes tratados con eplerenona frente al 3,9% del grupo placebo (p = 0,002), a pesar de los criterios de exclusión y del exhaustivo seguimiento realizado a lo largo del ensayo de sus niveles en sangre. Recientemente se ha publicado un artículo5 en el que se reflejaba el incremento en la mortalidad y en las tasas de hospitalización debidos a la hiperpotasemia que se ha asociado al incremento del uso de espironolactona y a su utilización en pacientes con factores de riesgo, unido a un uso inapropiado (mala indicación, dosis altas) e insuficiente seguimiento, tras la publicación del ensayo RALES. Hay que considerar que la hiperpotasemia es tan probable en pacientes tratados con eplerenona como en los tratados con espironolactona. Otras reacciones adversas frecuentes (incidencia entre 1%- 10%) fueron: mareos, hipotensión, diarreas, nauseas, función renal anormal. La incidencia de ginecomastia, impotencia o mastalgia fue similar a placebo. […] Conclusión La eplerenona ha demostrado una disminución de la mortalidad en pacientes postinfartados con disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca, al asociarlo al tratamiento estándar con betabloqueantes e IECA o ARA II. Es un fármaco con un margen terapéutico estrecho debido a los potenciales efectos adversos muy graves y con un gran número de interacciones, al igual que le sucede a la espironolactona. Por ello, hay que monitorizar muy estrechamente (función renal y niveles de potasio) a los pacientes con esta medicación y tenerlo en cuenta a la hora de instaurar cualquier nuevo tratamiento. No se dispone de ningún ensayo comparativo frente a la espironolactona, fármaco que ha demostrado ser beneficioso en el




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estudio RALES. Además, hay que considerar que el riesgo de hiperpotasemia no es diferente con eplerenona, que el beneficio de la eplerenona es atribuible al bloqueo de la aldosterona y que las diferencias en el coste entre ambos fármacos son importantes. Por ello, el fármaco a usar inicialmente debería ser la espironolactona. La eplerenona podría estar indicada en caso de efectos secundarios como ginecomastia, mastalgia o impotencia.


Consenso de Insuficiencia Cardíaca. Consenso de Diagnóstico y Tratamiento

de la Insuficiencia Cardíaca Crónica. 2010.



FARMACOLOGIA GENERAL DE LOS ANTIBIOTICOS

Año 2014 271

FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS

Un poco de historia……. (1) Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa moderna comienza con la síntesis de las sulfonamidas (1936), ya que hasta entonces la quimioterapia era basada en la acción de los iones metálicos, tan nocivos para el agente infectante como para el organismo infectado. Pero es con la aparición de la penicilina (1941) cuando surge la incontenible explosión de los eficacísimos agentes antiinfecciosos. Desde entonces la investigación ha seguido dos caminos diferentes: a) modificación de las moléculas a partir de los núcleos esenciales de los antibiótico (ATB) originales, y b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar contra los agentes patógenos, no sólo bacterias, sino también hongos, virus y diversos parásitos. Mediante el primer proceso, la síntesis química introduce numerosas variaciones en las moléculas, las cuales consiguen modificar la actividad antibacteriana del antibiótico original de una manera sustancial; el ejemplo más característico es el de los derivados de las penicilinas y de las cefalosporinas. Debido a ello, el término antibiótico, que originariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso producido por un microorganismo, ha perdido su significado restrictivo. Con el segundo proceso se consigue la producción de moléculas que muestran una eficacia específica, como es el caso de la isoniazida y del etambutol frente a las micobacterias, diversos derivados imidazólicos frente a hongos o diversos productos antivíricos. En el largo proceso van apareciendo nuevas moléculas que muestran una especial actividad y que originan nuevas familias, como el caso de las modernas quinolonas. La actividad de un fármaco antiinfeccioso está definida por su espectro antibacteriano, antivírico o antifúngico; es decir, el conjunto de agentes patógenos que resultan afectados por el ATB. En condiciones ideales, el fármaco deberá alcanzar en el paciente concentraciones eficaces sin causar toxicidad. En el momento actual, la inmensa mayoría de los ATB actúa sobre varios microorganismos, y, a su vez, numerosos microorganismos se ven afectados por varios ATB. Esto obliga a tener que efectuar una elección para el mejor beneficio del paciente. De manera paralela a la de este espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos productos, se manifiesta el problema del desarrollo de las resistencias. Bajo la presión selectiva de los productos antiinfecciosos se desarrollan gérmenes resistentes sobre los que, con frecuencia creciente, los ATB carecen de acción. Lógicamente, la aparición de resistencias introduce una distorsión en el espectro original del ATB y obliga a tener que valorar la sensibilidad del germen al ATB. Preguntas importantes a contestarse antes de seleccionar un antibiótico (2) 1. ¿Está indicado un antibiótico (ATB) sobre la base de los hallazgos clínicos? 2. ¿Se han obtenido, examinado y cultivado de manera apropiada los gérmenes? 3. ¿Qué microorganismos son con mayor probabilidad los causantes de la infección? 4. Si hay varios antibióticos disponibles para tratar el microorganismo probable o conocido, cuál es el mejor para el paciente en particular? (medicamento de elección, farmacocinética de los ATB, posibles reacciones adversas, costos, ATB bacteriostático / ATB bactericida). 5. ¿Es lo apropiado una combinación de antibióticos? 6. ¿Hay consideraciones especiales en relación específicamente con factores del huésped? 7. ¿Cuál es la mejor vía de administración? 8. ¿Cuál es la dosis apropiada? 9. Cuando lleguen los datos del cultivo, ¿será necesario modificar la terapia inicial? 10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento, y es probable el desarrollo de resistencia durante la terapia prolongada? Basándonos en estas preguntas, desarrollaremos conceptos generales de la terapéutica con antibióticos.




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Es claro entender que las tres primeras consignas deberán de responderse con los conocimientos de clínica médica y en base a cada patología en particular. Para la elección del mejor antibiótico deberán desarrollarse los pasos de la terapéutica razonada, de donde también surgirán la dosis y la duración del tratamiento. CLASIFICACION: ESTRUCTURA QUIMICA Y MECANISMO DE ACCION Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción, así se consideran: (1) • Aquellos que Inhiben de la síntesis de la pared bacteriana, en fases diversas de las síntesis: β-lactámicos, fosfomicina, ciclosporina, vancomicina, bacitracina. • Desorganización de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina. • Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, y bactericidas: aminoglucósidos. • Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa dependiente de ADN), quinolonas (ADN-girasa), metronidazol y antivíricos. • Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas, pirimetamina y trimetoprima. Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa: a) Como bactericidas, producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los ATB R-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el ATB, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del ATB como por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria. CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE LOS ANTIBIOTICOS Es necesario atender a la denominada relación farmacodinamia/farmacocinética, es decir, a la relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el ATB en el lugar de la infección. De acuerdo con esta relación se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos: a) ATB con acción dependiente de la concentración: (p. ej., aminoglucósidos o quinolonas). En ellos la mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM (concentración inhibitoria mínima) en el lugar de la infección. b) ATB con acción dependiente del tiempo (p.ej., beta lactámicos, glucopéptidos). La concentración de los fármacos de este grupo en el lugar de la infección debe superar la CIM (concentración inhibitoria mínima) durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable, es decir, concentraciones muy altas no aumentan la actividad antibacteriana, siendo suficientes concentraciones inferiores a 4 veces la CIM. En este caso es la relación entre el tiempo en que el ATB permanece por encima de la CIM el parámetro más útil para predecir la eficacia del tratamiento.




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Un mismo ATB puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas. El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in Vitro para comprobar la susceptibilidad de un microorganismo en relación con el ATB (antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define: La concentración inhibitoria mínima (CIM): la concentración más baja de droga que previene el crecimiento visible de microorganismos luego de 18 y 24 horas de cultivo. Por lo que claramente se puede interpretar, que si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto que ha iluminado el avance de la ciencia, continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana. La concentración bactericida mínima (CBM), por otro lado, representa la mínima concentración de antimicrobiano capaz de matar al 99,9 % de los microorganismos inoculados luego de 18 y 24 horas de cultivo.(5) La CIM y CBM poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un ATB en función de sus respectivas CIM. Lógicamente, es objetivo primario de la terapéutica conseguir una concentración tisular de ATB que supere las CIM, lo que no siempre puede conseguirse, por varias causas:

a) difícil acceso al sitio de infección del ATB b) porque la CIM para un determinado germen puede ser excesivamente alta, y c) porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el

paciente y la CIM puede ser muy pequeño. En el último supuesto, y puesto que la CBM para un mismo ATB varía según los gérmenes, el índice terapéutico también varía según el tipo de agente causal. Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es:

Sensible a un ATB, cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del ATB responden satisfactoriamente.

Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis máximas.

Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual. Es muy importante considerar el factor tiempo, o duración del contacto del ATB con el germen, para lo cual se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre todo de eliminación, lo que condicionará el ritmo de administración. Además, es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al ATB. Este efecto persistente, denominado Efecto post antibiótico (PAE). La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de exposición al ATB, concentración de ATB alcanzada en el sitio, medio en el que se encuentra el ATB, etc. Combinación de antibióticos: Al igual que con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único ATB para el tratamiento de una infección. Las ventajas de este principio son claras:

se evitan riesgos tóxicos innecesarios, se reduce el coste,




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se disminuye la posibilidad de aparición de resistencias aunque, en casos de resistencia por un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p.ej., tratamiento de la TBC).

Cuando se analiza la acción de DOS ATBs (antibióticos) sobre un cultivo bacteriano puro in Vitro, aparecen las siguientes respuestas:

a) Sinergia: la acción combinada de los ATB es mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado.

b) Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes. c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se

emplea solo. d) Indiferencia: La acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz

cuando se emplea solo. Factores del huésped: (3)

El aumento progresivo en el número de ATBs disponible implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo, ya que exige conocer con detalle sus diversos aspectos: actividad antibacteriana, características farmacocinéticas, toxicidad, etc. La actividad in Vitro, aunque crítica, es sólo una guía respecto a si un ATB tiene probabilidades o no de ser eficaz. El sitio de la infección es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la concentración del ATB en el sitio de la infección alcance como mínimo la CIM adecuada para el germen infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de todos ellos los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina. A menudo, factores innatos o propios del huésped pueden ser los determinantes no sólo para el tipo del fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos y eficacia terapéutica. Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado funcional de los mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes. Factores inadecuación de tipo, calidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del sistema inmunitario de tipo celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar de utilizar compuestos adecuados y útiles. En huéspedes inmunocompetentes, la infección a menudo puede curarse meramente al suspender la multiplicación de los microorganismos (un efecto bacteriostático). Si hay alteraciones de las defensas del huésped, la actividad bacteriostática puede ser inadecuada, y es posible que se requiera un fármaco bactericida para que haya curación. Existen además factores locales en el sitio de la infección que pueden modificar la actividad antimicrobiana del fármaco. Puede estar muy reducida en el pus, por tener fagocitos, restos celulares, proteínas que se unen a los medicamentos o crean condiciones desfavorables para la acción de los mismos. Los hematomas importantes infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas y de este modo, aminora su eficacia. El pH en cavidades abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo cual hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana de eritromicina y clindamicina. Sin embargo algunos fármacos como clortetraciclina, nitrofurantoína y metenamina son más activos en el medio ácido comentado. En los abscesos está disminuida la penetración de los antibióticos por el menor riego sanguíneo. La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado aminora en grado sumo la posibilidad de obtener buenos resultados con los antimicrobianos.




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Otro factor importante es la edad: la que al modificar las características farmacocinéticas de fármaco puede potencialmente producirse situaciones de presencia de reacciones adversas que en condiciones normales no se producirían. La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece; es preciso recordar que el aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aun cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar los efectos adversos que son dependientes de la concentración, como por ejemplo la nefro y ototoxicidad de los aminoglucósidos. Otra característica del huésped a tener en cuenta es el caso del embarazo y la lactancia. Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción sobre el feto. También existe un alto grado de incertidumbre en muchas ocasiones, ya que los efectos observados en animales no son transferibles de modo lineal a la especie humana. Las penicilinas, las cefalosporinas y la eritromicina son categoría B pudiendo utilizarse en el embarazo evaluando siempre, riesgo/ beneficio. (4) Ver Anexo Aunque todos los antimicrobianos pasan la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es más ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eritromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la lincosamina y la isoniazida. Pero aunque su concentración sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6- fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), de cloranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad, pues suelen estar queladas. Dentro de las características propias del huésped es muy importante tener en cuenta, al igual que para cualquier terapéutica farmacológica, la función renal y la función hepática. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de los ATB depende del grado en que éstos son extraídos en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por ATB; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un ATB si está indicado realmente, cuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la prolongación su intervalo, siendo este último procedimiento el más utilizado. En cualquier caso, y especialmente para los ATB con toxicidad dependiente de la dosis, el ajuste de ésta debe hacerse de forma individualizada mediante la monitorización de los niveles plasmáticos, siempre que sea posible. En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los ATB que se eliminan por metabolización en el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas. Asimismo, la concentración biliar de los ATB que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como en el caso de la ampicilina y la amoxicilina. No existen normas definidas porque se carece de datos seguros, pero parece aconsejable prescindir en lo posible de estos fármacos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático. La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico del ATB. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes que tienen un déficit de G-6-PD, en los que pueden ocasionar hemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloroquina. En los acetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tendencia a producir neurotoxicidad. Por causas no bien conocidas, la administración IM de ATB en los enfermos diabéticos presenta menor biodisponibilidad. Vía de administración:




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Se prefiere en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco. No obstante este punto deberá evaluarse en forma particular para cada fármaco seleccionado. RESISTENCIA BACTERIANA Hay bacterianos que no se ven afectados por la actividad antimicrobiana de los antibióticos. Esto puede deberse a que las bacterias carecen, el sitio de acción del ATB, bien porque el mismo no puede acceder al sitio de acción. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Estas bacterias son resistentes a ese ATB de forma constante. Otras especies son susceptibles al ATB, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del ATB. En este caso se habla de resistencia adquirida. Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una determinada especie y en regiones geográficas. Sin embargo la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas resistentes. En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la TBC. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir reservorios de bacterias resistentes. Hay pocas dudas de que la principal causa de este problema haya sido el abuso de los ATB en la práctica médica y en otros sectores, como la ganadería, donde se han usado de forma masiva. Mecanismos generales de resistencia a antibióticos (3)

Formas de adquirir la resistencia por parte de las bacterias: Mutaciones: éstas pueden aparecer en el gen que codifica: 1) la proteína "blanco" o predeterminada, y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; 2) pueden aparecer en una proteína que interviene en el transporte del medicamento; 3) una proteína importante para la activación del fármaco, o 4) en un gen o un promotor reguladores que afecta la expresión de un "blanco", una proteína de transporte o una enzima inactivadora. Las mutaciones mencionadas no son consecuencia de exposición o contacto con el compuesto particular, sino, hechos aleatorios que le dan al microorganismo una ventaja de supervivencia; en algunas situaciones la mutación es "monofásica" y otras es requiere varios pasos confiriendo cada paso alteraciones leves de la sensibilidad, ejemplo de la cual es E. coli frente a fluorquinolonas. Transducción: es la adquisición de ADN bacteriano proveniente de un bacteriófago (un virus que se propaga en bacterias) que ha incorporado ADN de una bacteria huésped previa dentro de su capa proteínica externa. Si el ADN incluye un gen que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir resistencia a dicho compuesto y será capaz de transmitir el rasgo a sus células hijas. Es particularmente importante en cepas de S. aureus. Transformación: método de transferencia de información genética comprende la captación de ADN, e incorporación del mismo, que está libre en el ambiente, hacia el genoma del huésped por medio de recombinación homóloga. Esta forma de resistencia es la base molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria.




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Conjugación: se denomina a la transferencia de genes de una célula o germen a otro por contacto directo a través de un pelo sexual o puente, por este fenómeno se puede transferir el ADN que codifica la resistencia a múltiples fármacos; ejemplo: la resistencia a vancomicina en enterococos, entre otros.

ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS (1)

Introducción Bajo ésta denominación se agrupa un número continuamente creciente de ATB cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubrió que un hongo del género Penicillium producía una sustancia, posteriormente denominada por él mismo: penicilina, capaz de inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus. La familia de las cefalosporinas se inició en 1948 cuando Botzu obtuvo a partir del hongo Cephalosporium acremonium, material activo frente a S. aureus. Clasificación y características químicas Las penicilinas y las cefalosporinas, se caracterizan por tener un anillo β-lactámico en la molécula de todos sus derivados, asociado a otro tiazolidínico de cinco componentes. Las penicilinas se clasifican en:

Naturales: bencilpenicilina o Penicilina G; fenoximetilpenicilina o Penicilina V Sintéticas: Semisintéticas:

Resistentes a R-lactamasas: meticilina, oxacilina, cloxacilina, nafcilina. Aminopenicilinas: amoxicilina, ampicilina. Anti-Pseudomonas: carboxipenicilina, ureidopenicilina. Las Cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, aparecieron otras de espectro extendido y se fueron clasificando como cefalosporinas de la segunda generación, así sucesivamente hasta la existencia de una cuarta. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, asimismo va perdiendo su potencia hacia los Gram. +. Se clasifican en:

Primera Generación: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo Segunda Generación: cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefonicid, cefotetán Tercera Generación: cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima Cuarta Generación: cefepima

Otros β- lactámicos Estas son moléculas obtenidas más recientes y son los monobactámicos y carbapenems. Los monobactámicos se caracterizan por la presencia de un anillo R-lactámico monocíclico, al cual se unen diferentes radicales que confieren el aztreonam una elevada resistencia a la inactivación por R-lactamasas de bacterias gramnegativas




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(enterobacterias, Pseudomonas y otras bacterias gramnegativas aerobias). Los carbapenemes (imipenem, meropenem) el azufre endocíclico es sustituido por un grupo metileno, quedando el átomo de azufre en posición adyacente al anillo bicíclico. Inhibidores de β-lactamasas Estos conservan en su estructura el anillo β-lactámico. Y son: • ác. clavulánico, • sulbactam y • tazobactam. Carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente las β-lactamasas de diferentes especies bacterianas, permiten que el antibiótico al que están asociados actúe, Por ejemplo: amoxicilina + ác. Clavulánico, ampicilina + sulbactam, piperacilina + tazobactam MECANISMO DE ACCIÓN Ejercen su acción al alterar la síntesis de la pared celular bacteriana, la cual se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Producen inhibición de las etapas finales de la síntesis del peptidoglicano o mureína. Las bacterias vivas poseen varias proteínas que se localizan generalmente en la cara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP. Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. En la E. Coli existen al menos 7 PBP, que se suelen clasificar como PBP de alto peso molecular (PBP 1, 2 y 3) que son esenciales para la síntesis de la mureína y las de bajo peso molecular (PBP 4, 5y6) que parecen no ser esenciales para la síntesis. Las PBP de alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad trasnglucolasa y transpeptidasa. La actividad de la transglucolasa de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. Acción de los β-lactámicos Los β-lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, hay que considerar, al menos, tres etapas:

a) Acceso de los B-lactámicos a los sitios de acción b) Interacción del B-lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco-

receptor. c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.

La dificultad para alcanzar los sitios de acción explica, en parte, la ineficacia de los B-lactámicos sobre muchas especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y ricketsias de localización intracelular, o bacterias ácido- resistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los B-lactámicos. Para que lo B-lactámicos muestren toda su actividad, es necesario que las bacterias estén creciendo activamente, de lo contrario, serán insensibles a la acción de las penicilinas. En los grampositivos, las membranas externas son fácilmente accesibles a moléculas polares, en las gramnegativas, la existencia de una membrana externa constituye una fuerte barrera para los solutos polares, como B-lactámicos. En la membrana de externa de estas bacterias se encuentran unas proteínas, llamadas porinas, que son integrales de la membrana y contienen un poro hidrófilo para el paso de compuestos por difusión.




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En una población bacteriana susceptible a los B-lactámicos siempre existen algunas células que por diferentes razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina to/erancíay puede producir el fracaso del tratamiento. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA

1. Alteración en el transporte. Una nueva forma de resistencia está relacionada con las bombas de salida, sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de moléculas diversas. Pueden ser:

que no produzcan la porina OmpC (a través de la cual accede el ATB, por difusión, para llegar a las PBP: frecuente para salmonella, enterobacter y pseudomonas)

inactivación de una bomba de salida (sistemas inespecíficos de bombeo al exterior de diversas moléculas.

En algunos β- lactámicos puede existir la cooperación entre los tres tipos de mecanismos de resistencia: producción de R-lactamasas, alteración de las PBP y la inactivación de una bomba de salida.

2. Alteración de los sitios de acción Un mecanismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuente en bacterias grampositivas, es la producción de PBP con una afinidad disminuida por los β-lactámicos.

3. Producción de R-lactamasas Mecanismo más importante de resistencia a los β-lactámicos. Las β-lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo β-lactámico y los convierte en compuestos biológicamente inactivos. ESPECTRO DE ACCIÓN: Penicilinas

Gram positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Gram negativos: Neisseria gonorrhoeae (no productora de penicilinasa), Niesseria Meningitidis. Anaerobios: clostridium no difficille, peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Actinomyces. Otros: Treponema pallidum, Borrelia spp. Y Leptospira.

Aminopenicilinas: Tienen igual actividad que la penicilina G sobre bacterias Gram. positivas y mayor

efectividad sobre Gram. negativas. Restringido su uso en forma empírica en infecciones producidas por enterobacterias, H. influenzae, M. catharralis, S. aureus y N. gonorrheae. (4)

Inhibidores de ß-lactamasas:

S. Aureus, H.influenzae, Moraxella catharralis, Bacteroides spp., N. Gonorrheae y algunas enterobacterias.

Penicilinas antipseudomonas: Pseudomonas, citrobacter spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Neiseria

spp., Haemophilus spp., y Acinetobacter spp. (4) Otros β-lactámicos

Imipenem y meropenem: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E. Coli, H

influenzae, Klebsiella spp., Pseudomona aeruginosa, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., estreptococos anaerobios, enterococo, S. Aureus meticilino sensible. (4)

Monobactams: Escherichia Coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Proteus, Salmonella, Haemophilus

Influenzae, Neisseria Gonorrhoeae y Pseudomonas Aeruginosa (7) Cefalosporinas




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Cefalosporinas de 1era Generación: S. Pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino resistentes). También E.coli, Proteus, Klebsiella. Anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis) (6)

Cefalosporinas de 2da Generación: Más activas que c/E.Coli, cubren además: H. Influenzae, Moraxella, la actividad para neumococo y S.aureus varía entre los distintos fármacos: cefuroxima es activa, el resto no. (6)

Cefalosporina de 3era Generación: H. Influenzae, M. Catharralis productoras de ß-lactamasa, grupo HACEK, N. meningitidis y gonorrheae, enterobacterias, Streptococcus pyogenes, estreptococcus del grupo B, estreptococcus del grupo viridans, S. Pneumoniae, peptococcus y peptoestreptococcus, estafilococo meticilino sensibles, Clostridium sppa., Fusobacterium spp., Shigella spp., Salmonella spp. (4)

El porcentaje de resistencias varía de unos sitios a otros, incluso dentro de un mismo país, por lo que es importante conocer los datos de sensibilidad locales antes de tomar la decisión de modificar el criterio general de tratamiento CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (1) PENICILINAS Las propiedades farmacocinéticas de los productos individuales se exponen en la Tabla: 1 que está a continuación. Generalidades del grupo: después de que son ingeridas, se absorben y distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, alcanzan rápidamente concentraciones en terapéuticas en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural, pericárdico y bilis. Solo cifras pequeñas se detectan en secreciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, tampoco penetran a los fagocitos vivos en grado significativo. Su concentración es del 1% aproximadamente en LCR con las meninges normales, aumentando hasta un 5% si hay inflamación de las mismas. Son eliminadas con rapidez particularmente por filtración glomerular y secreción tubular renal, de modo que su vida media en el organismo es breve, con lapsos de 30-90 minutos, por lo que resultan grandes las concentraciones de dichos fármacos en la orina.

Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1117. CEFALOSPORINAS: Las características farmacocinéticas de cada fármaco del grupo se expone en la Tabla: 2




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Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1118. Generalidades grupo: Cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cefixima, axetil cefuroxima se pueden administrar por vía oral. Cefalotina es dolorosa a la aplicación IM, por lo que se usa generalmente IV; el resto se proporcionan por vía IM o IV. Dada su eliminación renal, es necesario modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. La cefoperazona se excreta sobre todo por bilis. Cefalotina, y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicrobiana que los compuestos originales, dichos metabolitos también se excretan por riñones. Algunas penetran en el LCR en concentración suficiente; incluyen cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima. También cruzan la placenta; aparecen en concentraciones altas en los líquidos sinoviales y pericárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la 3ra. Generación, pero es poca la penetración en el humor vitreo. Las concentraciones en la bilis suelen ser importantes y la mayor es la de cefoperazona. CARBAPENEMES Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 3 Generalidades del grupo: El imipenem es hidrolizado por una dipeptidasa que se encuentra en las células del túbulo proximal renal y rompe su anillo R-lactámico dando lugar a un metabolito inactivo que se elimina por orina; pero con la administración simultánea de cilastatina, inhibidor de la dipeptidasa, aumenta la recuperación urinaria de imipenem en forma activa hasta el 70% aproximadamente. Meropenem no requieren la asociación con cilastatina.




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Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1118. MONOBACTÁMICOS Las características farmacocinéticas de cada fármaco se exponen en la tabla: 4 El aztreonam se administra sólo por vía parenteral, ya que su absorción gastrointestinal es muy errática. Su distribución es muy amplia y su eliminación es renal y hepática (excreción biliar) en una relación de 2: 1. (7)

Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1118. INHIBIDORES DE LAS R-LACTAMASAS (4)

Amoxicilina-ác. clavulánico La combinación no altera la farmacocinética de ninguna de las dos drogas. Absorción: moderada vía oral, sin modificación con las comidas. Penetra en las meninges con inflamación. El clavulanato se acumula con aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/minuto.

Ampicilina-Sulbactan Farmacocinética similar a la ampicilina. Penetra en meninges inflamadas. Debe ajustarse con aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/minuto Situaciones especiales: existe aumento de semivida en insuficiencia renal, recién nacido, fundamentalmente en prematuros y en la edad avanzada, para lo que se recomienda reducir la dosis y/o aumentar el intervalo de administración cuando el aclaramiento de la creatinina es inferior a 50 ml/min. , excepto en el caso de la cefoperazona y la ceftriaxona, cuya vía principal de eliminación es la biliar. En los niños y las personas jóvenes la semivida pueda ser más corta. Relación farmacocinética/farmacodinamia Tener en cuenta, que mientras más tiempo penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos se encuentren en concentraciones superiores a la CIM para el germen responsable en el lugar de la infección será lo que determinará la respuesta al tratamiento (efecto dependiente del tiempo). Esto está relacionado, con la duración del efecto postantibiótico que, aunque en las bacterias grampositivas puede prolongarse durante 2-3 horas, en las gramnegativas es muy corto. Esto justifica la buena evolución, en pacientes, con administración de ATB en infusión continua y cuando es intermitente, la necesidad de administrar varias dosis al día. El intervalo, depende de la semivida de eliminación correspondiente a cada derivado.




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En cambio, en los carbapenemes, su actividad bactericida es dependiente de la concentración, y se ha demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas. REACCIONES ADEVERSAS (1) PENICILINAS

1. Reacciones de hipersensibilidad: a. de aparición inmediata (2-30 min.), b. acelerada (1-72 horas) o c. tardías (>72 hs)

2. De gravedad variable, desde erupciones cutáneas hasta reacción anafiláctica inmediata a su inyección. Su incidencia es del 1-5% incluyendo desde las formas más leves hasta las más graves; sin embargo, las reacciones anafilácticas sólo aparecen en el 0,2% de los pacientes, siendo mortales en el 0,001% de los casos.

3. Alteraciones cutáneas, de tipo maculopapular 4. Diarrea 5. Aumento reversible de las transaminasas 6. Ocasionalmente anemia, neutropenia, alteraciones de la función de las plaquetas. 7. Hipopotasemia 8. Reacción de Jarisch-Herxheimer, cuando se usa penicilina u otro R-lactámicos para

Sífilis (4) 9. Nefritis intersticial 10. Encefalopatía, cuando alcanzan concentraciones elevadas en LCR, mayor

probabilidad si existe insuficiencia renal CEFALOSPORINAS: (1)

1. Reacciones de hipersensibilidad son las más comunes y pueden ser cruzadas con las penicilinas; se ha descrito el 5-10% de reacciones a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas. Las manifestaciones clínicas son idénticas a las producidas por penicilinas.

2. Nefrotoxicidad 3. Por vía parenteral pueden producir dolor localizado en inyección IM y tromboflebitis

por vía IV. 4. Intolerancia al alcohol, con cefoperazona. 5. Alteraciones en la hemostasia: mas frecuente y grave con cefoperazona que se evita

parcialmente mediante la administración simultánea de vitamina K. 6. Diarrea, colitis pseudo membranosa 7. Encefalopatía semejante a la de las penicilinas. (4) 8. Síntomas de colecistitis: por la formación de precipitados biliares con el uso de

ceftriaxona. 9. Test de Coombs positivo. 10. Falsa glucosuria (4)

CARBAPENEMES (1) Producen escasa reacciones adversas.

1. Reacciones de hipersensibilidad




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2. náuseas o vómitos: en la administración IV 3. convulsiones (imipenem) en dosis elevadas, en pacientes con insuficiencia renal, en

ancianos y con patología cerebrovascular. MONOBACTÁMICOS (1) La diferencia que existe en la estructura química de estos ATB, disminuye la posibilidad de hipersensibilidad cruzada, por lo que no se ha descrito hasta ahora ni reacciones anafilácticas ni alteraciones cutáneas tras la administración de aztreonam en pacientes con test cutáneos positivos a la penicilina. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Es importante aclarar, que la aparición de resistencias no invalida el principio de que las penicilinas deben constituir el tratamiento de primera elección en gran número de infecciones bacterianas que a continuación se describen.

Infecciones ORL: a) Amigdalitis Bacteriana b) Profilaxis de la Fiebre Reumática c) Otitis Media y sinusitis aguda d) Sinusitis crónica Infecciones respiratorias bajas: a) Neumonía extrahospitalaria: el germen más frecuente es el S. pneumoniae, por lo

que las penicilinas son su tratamiento de elección, y si no hay respuesta al tratamiento, hay que pensar en resistencias u otra etiología.

b) Neumonía Intrahospitalaria c) Neumonías por aspiración d) Bronquitis Infecciones óseas y articulares Infecciones cutáneas y de tejidos blandos Infecciones del Sistema Nervioso a) Meningitis b) Absceso cerebral Infecciones Urinarias a) Extrahospitalarias, tracto inferior. b) Intrahospitalarias, tracto inferior c) Pielonefritis Infecciones Ginecológicas Infecciones de Transmisión Sexual a) Sífilis b) Gonorrea

Infecciones Intestinales Infecciones de las vías biliares Endocarditis Bacteriana a) Endocarditis estreptocóccica b) Endocarditis por Enterococcus faecalis c) Endocarditis por S. aureus d) Endocarditis por S. Epidermidis e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana Infecciones dentarias




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Profilaxis Quirúrgica Otras Infecciones:

La penicilina G es también el ATB de elección en las infecciones producidas por los siguientes Gérmenes: Corynebacterium diphtheriae

a) Clostridium tetan b) Clostridium perfringes c) Listeria Monocytogenes d) Actinomices israelí

Finalmente, hay que tener en cuenta que los β-lactámlcos son ATB de primera elección en todos los procesos infecciosos producidos por bacterias sensibles. La decisión de utilizar un derivado u otro se tomará teniendo en cuenta la clínica del paciente y los correspondientes estudios bacteriológicos (cultivo, antibiograma, etc.) siempre que sea posible.

MACROLIDOS (1) Historia La eritromicina fue descubierta en 1952 por Maguire y colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados semisintéticos de la eritromicina (Alvarez-Elcoro y Enzler, 1999). Origen y estructura química Son antibióticos que se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento en los últimos años con el objetivo de:

a) mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina; b) mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido; c) prolongar la semivida y, por lo tanto, aumentar el intervalo entre dosis; d) disminuir los efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal, y e) reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas.

Desde el punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de macrólidos: a) los que poseen un anillo lactómico de 14 átomos: eritromicina, roxitromicina,

daritromicina; b) los que presentan un anillo lactómico de 15 átomos: azitromicina, y c) los que poseen un anillo de 16 átomos: espiramicina. d)

Las diferencias químicas justifican las peculiaridades farmacológicas y bacteriológicas de los distintos preparados. MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse el sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano. Los macrólidos del grupo de la eritromicina bloquean el proceso de translocación del peptidil-ARNt en el ribosoma, mientras que los del grupo de la espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de translocación. El efecto los macrólidos puedes ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de:




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la especie bacteriana sobre la que actúe, del tamaño del inóculo, de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentración que alcance el ATB en el lugar de la infección

Los macrólidos se caracterizan por requerir 2-4 veces la concentración mínima inhibitoria (CIM) para conseguir la concentración mínima bactericida (CBM), la cual debe mantenerse durante el tiempo suficiente, ya que su efecto bactericida es dependiente del mismo. A concentraciones sub-inhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano (efecto postantibiótico) durante un espacio de tiempo que es variable para los diferentes macrólidos. La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos:

a) Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes a la eritromicina debido a la dificultad de este ATB, una base débil, para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Sin embargo, la administración oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este ATB en la luz intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa.

b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50S, se produce en un solo paso y son ejemplos: Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes y E. coli; quizás también en Staphylococcus aureus.

c) Alteraciones en elARNribosómico de la subunidad50 S, mediadas por la transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa capaz de mutilar la adenina, son ejemplos: S, aureus y probablemente exista en Streptococcus Pyogenes y Enterococcus faecalis.

También se ha descrito, otro mecanismo como: inactivación enzimática de los macrólidos por estereasas y fosforilasas bacterianas: son ejemplos: cepas de E. coli. Las resistencias pueden ser cruzadas entre los diferentes componentes del grupo. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Sobre la mayor parte de cocos grampositivos: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae (a este grupo como medicamento de elección en alérgicos a penicilina). Ningún macrólido es activo sobre estafilococcus resistentes a la meticilina ni sobre enterococos. Aproximadamente, el 80% de las cepas de Staphylococcus aureus sensibles a meticilina son sensibles a los macrólidos, siendo la eritromicina el que presenta una mayor actividad. Importante actividad sobre: complejo Mycobacterium Avium (MAC) es mayor que sobre M. tuberculosis. La claritromicina, que es la que posee mayor actividad sobre micobacterias, presenta una CIM90 superior a 10 mcg/ml sobre Mycobacterium tuberculosis, sin embargo la CIM90 sobre MAC es de 4 mcg/ml y para la eritromicina de 64 mcg/ml. Actividad, sobre patógenos entéricos: Campylobacter jejuni que es más sensible a eritromicina o Helicobacter pylori cuya sensibilidad a claritromicina es similar a la de la ampicilina. Azitromicina y claritromicina, sobre Borrelia burgdorferi. Son también sensibles a este grupo de antibióticos Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum y Treponema pallidum. Espiramicina, claritromicina y azitromicina: toxoplasma gondii. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS




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La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha comercializado en comprimidos con cubierta entérica. Para su mejor biodisponibilidad se han preparado diferentes sales (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato) que son más estables en medio ácido. El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el trato gastrointestinal es mucho más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos.

Absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor.

La existencia de alimentos en el estómago influye en forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50%, la absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno lo que está relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido. La máxima concentración plasmática (Cmax) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5-3 horas después de su administración por vía oral y es importante señalar que ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular.

Distribución: es amplia, en todo el organismo: concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón (vida media de 2-4 días), riñón y mucosa gástrica son 10-100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas, siendo también superiores en los macrófagos alveolares, en la mucosa bronquial y en esputo.

La eritromicina en macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9-23 veces mayores en interior de las células que en el líquido extracelular y en los leucocitos polimorfonucleares, 4-24 veces mayores, importante en tratamiento de infecciones producidas por bacterias intracelulares. Asimismo el hecho de que la concentración plasmática de un ATB se reduzca hasta niveles inferiores a la CIM para una determinada bacteria, aunque la concentración tisular permanezca elevada puede representar un inconveniente importante en el tratamiento de las bacteriemias. Escaso acceso al LCR en general para los macrólidos en condiciones normales, sin embargo, la concentración que alcanzan algunos en el tejido cerebral puede ser mucho mayor, lo que podría explicar su utilidad en la toxoplasmosis cerebral, como se ha comprobado experimentalmente en el tratamiento con azitromicina de esta enfermedad en ratones. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones plasmáticas aproximadamente del 2% en relación con la concentración materna, pero se pueden encontrar concentraciones mayores en los tejidos fetales y en líquido amniótico. Se elimina por la leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática.

Metabolismo: por enzimas del sistema citocromo P-450 (CYP3A4). L a eritromicina se concentra en el hígado, donde es parcialmente metabolizada por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la bilis donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Puede reabsorberse parcialmente en el intestino eliminándose por heces en gran proporción.

La eliminación: claritromicina se produce también por metabolismo hepático fundamentalmente (78%) y por excreción renal,;azitromicina, la mayoría por bilis en forma de fármaco activo o como metabolitos bacteriológicamente inactivos; sólo el 6 y el 15% se elimina en forma activa por orina; eritromicina: 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral se eliminan por orina en forma activa. Vida media de eliminación es de 1,5 horas en condiciones normales. En pacientes anúricos puede prolongarse hasta 5 horas pero, aunque habitualmente no se recomienda modificar las dosis en la insuficiencia renal, algunos autores aconsejan aumentar el intervalo de dosis. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal disminuyen la concentración plasmática de la eritromicina, por lo que no son necesarias dosis adicionales después de estos procedimientos.




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Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1152. REACCIONES ADVERSAS Presentan escasa toxicidad, siendo uno de lo más seguros de los que se utilizan en terapéutica. Eritromicina: dolor abdominal, a veces muy intenso, a veces con náuseas, vómitos y/o diarrea; en dosis altas o cuando se administra a personas de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal, tanto por vía oral como parenteral, puede producir sordera (también con el uso de azitromicina, aunque tarda más en aparecer y dura más tiempo), que a veces va precedida de vértigo o acúfenos. El efecto se caracteriza por su rápida instauración y su desaparición igualmente rápida cuando se suspende el tratamiento. Azitromicina: diarrea (3,6%); náuseas (2,5%) entre los efectos adversos más frecuentes; también, cefalea, vértigo (1,3%) y aumento de las transaminasas (1,5). Claritromicina 4-30% efectos adversos: tiempo de protrombina prolongado, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia y aumento de enzimas hepáticas y, tras la administración de dosis elevadas, sordera reversible, más frecuente en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por vía IV, tromboflebitis cuya incidencia es menor si se administran en infusión lenta: al menos de 60 min. para eritromicina. Pueden prolongar el intervalo QT en el ECG: arritmias ventriculares graves (torsade de pointes) en pacientes a quienes se los trato con eritromicina, roxitromicina y claritromicina; deben evitarse en pacientes que presentan mayor riesgo de presentar arritmias. Reacciones alérgicas que cursan con erupción cutánea, fiebre y eosinofilia, que desaparecen al suspender la droga. Las sobreinfecciones son más frecuentes en los tractos gastrointestinales y vaginal, producidos por cándida o bacilos gramnegativos. Colestasis hepática, con cualquier sal de la eritromicina, la cual comienza a los 10 días aproximadamente de iniciar el tratamiento y cursa con dolor abdominal, náuseas y vómitos, seguidos por ictericia, fiebre que puede estar acompañada de leucocitosis, eosinofilia y aumento de las transaminasas INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Los macrólidos pueden producir interacciones con otros fármacos por reducir su metabolismo hepático por las enzimas del citocromo P-450.




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La capacidad potencial para producir interacciones es variable para los diferentes grupos de macrólidos:

Grupo 1 (Elevada): Eritromicina. Grupo 2 (Baja): Claritromicina, Roxitromicina, Josamicina. Grupo 3 (Sin capacidad): Azitromicina, Espiramicina.

Se han descrito interacciones relevantes con repercusión clínica importante cuando se administran macrólidos junto a derivados ergotamínicos, anticonceptivos orales, carbamazepina y teofilina (reducción en el aclaramiento de ambas, con claritromicina especialmente), cafeína, lovastatina, algunas benzodiacepinas, disopiramida, warfarina, metilprednisona, alfentanilo, ciclosporina, digoxina, terfenadina, midazolam, bromocriptina. Aumenta los niveles de: colchicina, cisapride, fenitoína. (4) Por lo dicho anteriormente:

los macrólidos incluidos en el grupo 1 deben ser evitados en pacientes que requieran tratamiento simultáneo con otros fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450.

deben asociarse con precaución o asociarse sólo si es imprescindible, los macrólidos del grupo 2, vigilando la posibilidad de interacción y, si es necesario, reduciendo la dosis del fármaco cuyo metabolismo puede ser inhibido.

la posibilidad de interacciones es muy baja si se utilizan los macrólidos del grupo 3. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Los macrólidos se caracterizan por ser ATB de primera elección en un escaso número de infecciones, siendo sin embargo numerosas sus indicaciones como alternativa a las penicilinas, especialmente en pacientes alérgicos a ellas.

neumonía por Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae, tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni. Como alternativa a las tetraciclinas en las

infecciones por Chlamydia trachomatis, como alternativa a las tetraciclinas, especialmente cuando estas están contraindicadas (niños menores de 8 años y embarazadas).

profilaxis en cirugía colorrectal infecciones por Moraxella Catarrhalis, Eikenella corrodens, Listeria monocytogenes. alternativa a la penicilina en pacientes alérgicos a ésta, para faringoamigdalitis

estreptocóccicas y en las infecciones por neumococo sensible a penicilina; infecciones respiratorias por H. influenzae, azitromicina en el macrólido más eficaz; La claritromicina de elección en Mycobacterium avium complex y es más activo sobre

Helicobacter Pylori; En la otitis media, donde los microorganismos implicados con mayor frecuencia son S.

pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis, como alternativa, azitromicina o claritromicina; enfermedad de Lyme; Espiramicina útil en la profilaxis de la meningitis meningocócica, como alternativa a

rifampicina, ceftriaxona, ciprofloxacina. Tener en cuenta: Los macrólidos son un grupo de antibióticos cuyo uso en clínica ha aumentado notablemente en los últimos años, debido especialmente a la aparición de derivados con mejor tolerancia y demostrada eficacia clínica (ver resúmenes de estudios más adelante) de actividad antibacteríana más amplia que la eritromicina.

es un tratamiento de primera elección en muchas infecciones, especialmente para gérmenes grampositivos, en paciente alérgicos a penicilina

son antibióticos con actividadsobre un número importante de bacterias.




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"POR LO DICHO ANTERIORMENTE, SE ACONSEJA UN USO MODERADO DE LOS MISMOS PARA EVITAR LA SELECCIÓN DE CEPAS BA CTER/ANAS RESISTENTES"

TETRACICLINAS

ORIGEN Y CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Las tetraciclinas forman una de las familias de antibióticos más antiguas. La primera de ellas, clortetraciclina, fue obtenida en 1948 a partir de Streptomyces aurofaciens. En 1950 se aisló de Streptomyces rimosus la oxitetraciclina. La estructura química de estos ATB es tetracíclica, siendo su núcleo central el octahidronaftaceno. Las principales diferencias entre las tetraciclinas radican en su comportamiento farmacocinético y por ello suelen clasificarse atendiendo a la duración de su acción farmacológica en tres grandes grupos. MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA BACTERIANA Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas por fijarse a la subunidad ribosómica 30 S. Bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor del complejo ARNm-ribosoma y, en consecuencia, la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento. También pueden quelar el magnesio necesario para que se produzca la unión ribosómica e inhibir algunos sistemas enzimáticos bacterianos, entre otros, los implicados en la fosforilación oxidativa, de esta manera, producen un efecto bacteriostático, aunque, si las bacterias son muy sensibles y la concentración alcanzada es elevada, pueden provocar su destrucción. La penetración en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusión pasiva a través de poros de la pared bacteriana y posteriormente por mecanismos de transporte activo asociado a algún transportador. La resistencia se produce por alteraciones en los mecanismos de transporte, La cual es mediada por plásmidos en las mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas, aunque algunas cepas de N. gonorrhoeae son resistentes por mutación. La resistencia por plásmidos, es inducible y aumenta en presencia de concentraciones subinhibitorias del ATB, lo que se ha estudiado bien en E. coli, donde se comprobó que la menor acumulación intracelular de tetraciclinas es el resultado de una disminución en la penetración del ATB y de la adquisición de un mecanismo, dependiente de energía, que transporta al ATB desde el interior al exterior de la bacteria. La resistencia puede ser cruzada entre diferentes fármacos de esta familia. Por ser lipofílicas, minociclina y doxiciclina son más activas que las tetraciclinas (4) y pueden penetrar en el interior del citoplasma bacteriano sin necesidad de sistema de transporte. La resistencia de las bacterias se produce lentamente (escalones múltiples). ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Activa frente a gram negativos como N. Gonorrheae, Haemophilus ducreyi, H. Influenzae, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Brucella spp., E. coli, Klebsiella spp., Enterobácter spp., Shigella spp., Generalmente S. pyogenes, S. pneumoniae son sensibles. Otros susceptibles: Rickettsia, Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Treponema pallidum, Fusobacterium spp., Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Propionibacterium acnes, Plasmodium Falciparum, Balantidium coli. (4)

No existen diferencias notables en la actividad de los diferentes componentes de es familia aunque la minociclina y la doxiciclina presentan, en general, mayor actividad. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

La absorción: primeras porciones del intestino delgado, (30-70%), con excepción de las tetraciclinasde acción prolongada que se absorben en gran cantidad (90%); alcanzan la Cmáx




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(concentración máxima) entre 1 y 3 horas después de la administración. Es interferida con la administración conjunta de calcio, magnesio, manganeso, aluminio, cinc o hierro.

Su absorción puede interferirse de forma notable si se administran junto con alimentos u otras sustancias que contengan cationes divalentes o trivalentes: calcio, magnesio, manganeso, aluminio, cinc o hierro.

Elevado volumen de distribución, lo que estaría relacionado con su liposolubilidad, especialmente minociclina y doxiciclina quienes alcanzan una importante concentración en saliva, lágrimas, que son suficientes para eliminar el meningococo en personas portadoras.

Distribución: elevado volumen, relacionado con su liposolubilidad, especialmente para minociclina y doxiciclina quienes alcanzan una importante concentración en saliva, lágrimas, que son suficientes para eliminar el meningococo en personas portadoras. Pasan la placenta, alcanzando concentraciones en líquido amniótico y plasma umbilical del 10-60% de la concentración plasmática.

Se concentran en el tejido óseo y dental del feto, por lo que no deben administrarse a embarazadas. En el LCR alcanzan concentraciones del 5-25% de la plasmática, incluso sin inflamación meníngea.

Excreción: por orina, bilis, lágrimas, saliva y leche materna, principalmente en forma activa.

La excreción biliofecal, es más importante para las tetraciclinas de larga duración. Metabolismo: minociclina y doxiciclina son metabolizadas en hígado probablemente

por conjugación con ácido glucurónico. La insuficiencia renal afecta de forma diferente las tetraciclinas; mientras que la doxiciclina y la minociclina no sufren modificación alguna de su aclaramiento, las restantes experimentan una reducción de éste que justifica la necesidad de realizar ajuste posológico. Las tetraciclinas son mal hemodializadas, especialmente las que circulan fijadas en alto porcentaje a proteínas, y no pueden ser eliminadas por diálisis peritoneal.

Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1158. Pueden ser frecuentes y graves, la mayor parte de ellas puede relacionarse con su mecanismo de acción y efectos farmacológicos (superinfección) o con su capacidad de fijarse a determinados tejidos (huesos, dientes, hígado y riñón)

Aparato digestivo, las más frecuentes son náuseas, vómitos y ardor epigástrico, alteraciones en las mucosas oral y faríngea, coloración negra de la lengua relacionada con superinfección micótica. Úlceras esofágicas por su disolución y dispersión en el esófago, por lo que se debe recomendar su ingesta con abundante agua, diarreas por superinfección por Staphylococcus,




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Enterococcus, levaduras e incluso casos aislados de colitis seudomembranosa. Excepcionalmente, degeneración grasa del hígado de comienzo y evolución súbitos, que pueden provocar hasta la muerte, más característico en embarazadas y niños, aparentemente relacionada con concentraciones elevadas de los fármacos.

riñón y medio interno: equilibrio nitrogenado negativo, efecto antianabólico, lo que manifiesta mayor cuidado en paciente con Insuficiencia renal. Con fecha de caducidad cumplida pueden provocar un síndrome de Lignac-De Toni-Fanconi.

huesos y dientes: se depositan, especialmente si se encuentran en fase de desarrollo, pueden interferir en la osteogénesis. Los depósitos en el diente, parece que son irreversibles, producen manchas amarillentas o marrón si se administran durante el embarazo, especialmente a partir del 3er mes hasta el momento en que se produce la calcificación completa de los dientes en el niño, a los 7-8 años, pero los de hueso pueden desaparecer a medida que progresa la remodelación de este tejido.

En piel y mucosas: fotosensibilidad, es muy frecuente y aunque su intensidad suele ser leve, con eritema, y edema, a veces puede cursar con urticaria, pápulas, exfoliación, reacción liquenoide, etc.

Ocasionalmente onicolisis y decoloración ungueal, que aparece luego de unos días de la exposición solar y siempre precedida de las lesiones cutáneas. Poco frecuentes: exantema morbiliforme, urticaria, eritema exudativo multiforme, vesículas y erupción fija. Minociclina: 48 hs después del inicio del tratamiento, náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, irritabilidad, ataxia y mareos, cede al suspender el tratamiento. La administración por vía IM resulta muy dolorosa y por vía IV puede producir tromboflebitis. INTERACCIONES: Antagonizan el efecto de los ATB bactericidas, especialmente β-lactámicos. La absorción oral de la tetraciclinas puede disminuir significativamente si se administran con comidas. Absorción reducida si se administran junto a sales de aluminio, calcio o magnesio, también los anti-H2 , con significado clínico menos importante. Carbamazepina, fenitoína y barbitúricos disminuyen la eliminación de la doxiciclina por aumentar el metabolismo hepático del ATB, lo mismo sucede para doxiciclina y el etanol (en uso crónico.) Reducen el efecto de los Anticonceptivos orales y potencian el de los Anticoagulantes orales. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Indicaciones:

Brucelosis Cólera Infecciones por Clamidias: Uretritis no gonocócica, enfermedad inflamatoria pélvica,

epididimitis, linfogranuloma venéreo, psitacosis, tracoma, conjuntivitis por inclusión y queratoconjuntivitis.

Granuloma inguinal, sífilis Infecciones por rickettsias Neumonías atípicas producidas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia

Francisella y Legionella. Fiebre recurrente, Melioidosis, peste bubónica, enfermedad de Lyme, leptospirosis Alternativa en Acné grave, actinomicosis, ántrax, Angina de Vincent, enfermedad de Whipple,

gastroenteritis por Yersinia enterocolítica y Campylobacter Jejuni, Esprue tropical, Tularemia. Dosificación:




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La doxiciclina por vía oral se administra a dosis de 100 mg cada 12 horas el primer día, y 100 mg 1 o 2 veces al día en días sucesivos según la gravedad de la infección. En niños mayores de 8 años y peso inferior a 45 Kg., la dosis es de 2,2 mg/Kg., con la misma secuencia que en los adultos. La minociclina por vía oral en adultos se administra en dosis de 200 mg el primer día, seguidos de 100 mg cada 12 horas o 50 mg cada 6 horas en días sucesivos. La unidad en los niños es de 2 mg/kg. Recordar:

NO, deben utilizarse durante el embarazo, ni en niños. Deben emplearse con gran precaución cuando exista insuficiencia renal, donde debe

considerarse la elección de la doxiciclina por ser el único fármaco de ésta familia que no requiere modificación de la posología.

QUINOLONAS

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN Desde la aparición del primer miembro de este grupo en 1962, el ácido nalidíxico, obtenido por síntesis a partir de la cloroquina, su importancia ha ido aumentando de forma paralela al descubrimiento o síntesis de otros compuestos: ácido oxilínico, ácido pirimídico, cinoxacino y ácido pipemídico. Todos ellos con un espectro dirigido hacia bacilos gramnegativos y se han utilizado preferentemente como antisépticos urinarios, intestinales y biliares. En 1973 apareció la primera quinolona con un átomo de flúor: la flumequina, pero es en 1978 cuando se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la síntesis de Norfloxacino y otros. Todos poseen un amplio espectro que abarca bacterias grampositivas, gramnegativas y micobacterias. La estructura química está basada en el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína, del que derivan 4 grupos (naftiridina, quinoleína y piridopirimidina) según las distintas sustituciones por nitrógeno en los diferentes átomos: posiciones 1 y 8 para naftiridina, 1 y 2 para las quinoleína y 1,6 y 8 para piridopirimidina. Las mayores ventajas conseguidas en cuanto a la actividad y el espectro de la molécula se deben a la incorporación de un átomo de flúor en posición 6 y el grupo piperazínico heterocíclico en el 7, que aumentan la actividad antibacteriana y su espectro frente a bacterias grampositivas, Pseudomonas, enterobacterias, etc. Según su estructura química se clasifican en diversos grupos. Existe otro tipo de clasificación, semejante a la utilizada con las cefalosporinas, que las subdivide en 4 generaciones.

MECANISMO DE ACCIÓN Esencialmente este grupo produce un efecto bactericida. Penetran en las bacterias a través de las porinas, no afectándoles la integridad de la pared celular. Ya dentro de la célula inhiben una enzima que prepara el ADN para la transcripción, la ADN-girasa. Ésta enzima está compuesta de cuatro subunidades (dos A y dos B) y es la responsable del enrollamiento de las bandas de ADN, por lo tanto las quinolonas interfieren en la síntesis del




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ADN, dependiente del ATP y catalizada por la girasa; esta enzima es también responsable de otras actividades necesarias para la integridad del ADN, como son la unión y separación de las bandas que lo componen y la hidrólisis del ATP, que por lo tanto también serán alteradas. Las Quinolonas además, a concentraciones mayores que las necesarias para inhibir la ADN-girasa pueden inhibir la topoisomerasa II, enzima cuya secuencia de aminoácidos presenta homología con la girasa y cuyo papel es también de gran importancia en la reacción de superenrollamiento del ADN. Recientemente se ha comprobado la acción del ácido oxolínico y el norfloxacina sobre la topoisomerasa IV de E. coli Estos fármacos no modifican la estructura de los cromosomas humanos, ya que la topoisomerasa II de las células humanas está formada únicamente por 2 subunidades en lugar de cuatro. La acción bactericida se observa principalmente en el caso de las fluorquinolonas, siendo además bifásica: para cada quinolona existe una concentración bactericida máxima por encima de la cual la actividad disminuye, pero que vuelve a aumentarse si se incrementa más la concentración. Esta característica parece que se explica por el hecho de que con ciertas concentraciones la acción bacteriostática impide la síntesis de proteínas que participan en la acción bactericida. También disminuye la actividad bactericida si previamente se ha inhibido la síntesis de proteínas en las bacterias; por ello, no es recomendable su utilización conjunta con sustancias que inhiban la síntesis proteica o el ARN bacteriano (rifampicina y cloranfenicol), ya que puede reducirse de forma significativa la actividad bactericida. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Son activas frente: Escherichia col. Salmonella, Shigella, Enterobacter, Haemonhilus influenza:, Camnvlobactei, Neisseri, Pseudomonas aerueinosí, Enterococcui, neumococos, Staohy/ococcus aureus resistente a meticilina, Chlamydk, Mvconlasmí, Legionell, Bruceik, Micobacterium tuberculosa, Treponema pallidum, Serratia, Moraxella catarrhaii, La duración del efecto postantibiótico para las quinolonas varía entre 1 y 2 horas, aumentando con el incremento de la concentración plasmática y el tiempo de exposición a estos antibióticos. Resistencia bacteriana Las resistencias que presentan las bacterias frente a este grupo de quimioterápicos son cruzadas entre las de la primera generación y parece serlo también entre las fluorquinolonas entre sí. Pero no parece que exista resistencia cruzada entre ambos grupos ni con otros quimioterápicos y antibióticos.




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Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1170. Las quinolonas de primera generación presentan resistencias de tipo cromosómico que se deben a impermeabilidad o a mutación de la enzima sobre la actúan. Existe resistencia cruzada entre los ácidos nalidíxico y oxolínico, aunque muchas cepas continúan siendo sensibles al pipemídico por no afectar a este último la impermeabilidad de los otros. En la práctica clínica se han observado resistencias en un solo escalón que al parecer se deben a la utilización de dosis insuficientes. En las fluorquinolonas, las resistencias por plásmidos son raras. Las más importantes clínicamente son de tipo cromosómico, debidas a modificación enzimática de la subunidad A de la girasa o a la impermeabilidad probablemente originada por modificarse los lipopolisacáridos de la pared celular de la bacteria, con lo que se alterarían las porinas e impedirían la entrada en la bacteria del quimioterápico. Las resistencias por alteraciones de la permeabilidad son más frecuentes en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. Con la comercialización y el uso probablemente abusivo de las modernas fluorquinolonas se ha observado un notable incremento de las resistencias, especialmente en bacilos gramnegativos. Por lo tanto debemos considerar de forma muy rigurosa las indicaciones de estos quimioterápicos. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Dichas características están en la TABLA: 8 a continuación.




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Tomado y modificado de Flores- Farmacología Humana 4ta Edición. Pág 1172. Ahora haremos mención algunos puntos importantes para tener en cuenta a la hora de la prescripción de las Quinolonas y que escapan al formato de una tabla:

Los alimentos no interfieren con la absorción de las quinolonas en general, pero sí pueden retrasar el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima.

La absorción de la levofloxacina es interferida por sales de aluminio o magnesio, por lo que deben administrarse en tiempos diferentes.

Las antiguas quinolonas alcanzan niveles plasmáticos insuficientes y de corta duración, por lo que no son eficaces para el tratamiento de infecciones sistémicas. Por escaso porcentaje de unión a proteínas por parte de la mayoría, el bajo grado de ionización y la elevada solubilidad en agua que favorecen su transporte al territorio extravascular, alcanzando concentraciones incluso superiores a las plasmáticas en:

mucosa bronquial, gástrica, riñón, pulmón y líquido sinovial

La concentración que logran en esputo, piel, músculo, útero o saliva es superior al 50% de la plasmática, siendo sólo inferiores las concentraciones en LCR, grasa y ojo. Como consecuencia de la concentración que las fluorquinolonas alcanzan en macrófagos y leucocitos polimorfonucleares, en los tejidos infectados estos antibióticos se encuentran en niveles que superan los plasmáticos y los de los mismos tejidos en condiciones normales. Atraviesan la placenta y se concentran en el líquido amniótico. Se eliminan por la leche, deben evitarse durante la lactancia. Metabolismo hepático: diferencias notables; ofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina son prácticamente eliminadas sin modificar por orina. Ciprofloxacina y norfloxacina se eliminan parcialmente por metabolismo hepático y parcialmente por el riñón. En el hígado, la biotransformación ocurre por reacciones de oxidación en las que intervienen enzimas del sistema citocromo P-450, o mediante reacciones de conjugación. Tanto los metabolitos como el fármaco sin modificar pueden encontrarse en la orina y en la bilis; algunos sufren circulación enterohepática, encontrándose en las heces en concentraciones elevadas. El aclaramiento renal del norfloxacina, ciprofloxacino, ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Las fluorquinolonas son poco dializables. La insuficiencia renal prolonga la semivida de eliminación, siendo necesario en ocasiones reducir la dosis o ampliar el intervalo de administración.




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Se requiere una reducción de la dosis habitual a la mitad o duplicar el intervalo entre dosis, cuando Cl Cr (clearence de creatinina) es inferior a 50ml/min. para ofloxacina; norfloxacina, ciprofloxacino, gatifloxacina y sólo necesitan modificación de la dosis en los pacientes con ClCr inferior a 30ml/min. y no requieren modificación ácido nalidíxico, moxifloxacina y pefloxacina. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal reducen poco la concentración plasmática de las quinolonas. REACCIONES ADVERSAS La incidencia general de efectos adversos es baja (8-10%) en su mayoría de carácter leve.

Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal, incremento asintomático de las transaminasas.

Hematológicas más frecuentes: leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia. Ácido nalidíxico, casos de depresión medular. En pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden producir anemia y hemólisis.

Riñón: aumento de la creatinina sérica, cristaluria, sobre todo en orina alcalina. Neurológicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones, ansiedad, reacciones maníacas

o psicóticas, insomnio y parestesias (especialmente en enfermos predispuestos), hipertensión intracraneal (ác. nalidíxico) en niños pequeños.

Reacciones alérgicas: prurito y urticaria. Visión: más frecuentes con ác. Nalidíxico: visión borrosa, diplopía, fotofobia y anomalías en

la percepción del color o de la acomodación. Otras: artropatía, lo que podría confirmar la toxicidad articular observada en animales,

tendinitis, mayor frecuencia en el tendón de Aquiles. Deben evitarse en las siguientes situaciones:

En niños y adolescentes por estar en período de crecimiento. En el embarazo, especialmente, durante el primer trimestre y el último mes. En insuficiencia hepática grave En insuficiencia renal grave Ancianos Pacientes con lesiones en el SNC En pacientes con antecedentes de sensibilización.

INTERACCIONES: Ciprofloxacino reduce el aclaramiento de teofilina entre el 20 y el 50%, aumentando sus niveles plasmáticos y su toxicidad; sin embargo, el norfloxacina, el ofloxacina y el ác, nalidíxico no producen este efecto. Junto a ciclosporina, aumento de los niveles plasmáticos de la misma. Dicho incremento en los niveles plasmáticos, puede explicarse por una inhibición de tipo competitiva sobre el sistema citocromo P-450 en el hígado. Reducen su absorción: sales de magnesio, aluminio, el sucralfato y probablemente, los antagonistas H2. Convulsiones: en asociaciones con foscarnet o con algún AINE, sobre todo fenbufeno. Torsades de pointes: en asociación con antiarrítmicos del tipo procainamida o amiodarona. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Quinolonas de primera generación Infecciones no complicadas de tracto urinario producidas por gérmenes sensibles. Fluorquinolonas




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El norfloxacina: en infecciones urinarias, en infecciones intestinales (disentería bacilar y salmonelosis), en infecciones biliares, profilaxis de la diarrea del viajero y descontaminación intestinal en inmunodeprimidos. Las restantes fluorquinolonas, por su amplia actividad antibacteriana, gran difusión tisular (concentraciones elevadas en tejidos pulmonares, bronquial, óseo, etc.), semivida prolongada, buena absorción oral y resistencia no cruzada con otros antibióticos, pueden utilizarse para el tratamiento de un amplio número de enfermedades infecciosas, preferentemente en pacientes hospitalizados. Sus indicaciones más importantes son las siguientes:

Infecciones urinarias: Cistitis aguda no complicada, Pielonefritis aguda no complicada, Infecciones urinarias complicadas, Uretritis, Prostatitis.

Infecciones respiratorias (H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, P. aeruginosa), sobre todo las producidas por bacilos gramnegativos o por microorganismos multirresistentes. Las quinolonas de tercera y cuarta generación son una alternativa en el tratamiento de procesos de vías respiratorias producidas por S. pneumoniae. Asimismo, la ciprofloxacina podría ser útil para el tratamiento de infecciones producidas por Legionella. En neumonías no aspirativas por bacterias aerobias gramnegativas es muy útil el ciprofloxacino.

Infecciones gastrointestinales Infecciones osteoarticulares Infecciones ginecológicas (anexitis, endometritis y salpingitis) Infecciones de piel y tejidos blandos, biliares, septicemias, ORL. Profilaxis en inmunodeprimidos, en meningitis meningocóccicas

La gran eficacia de estos fármacos y la comodidad que proporciona su uso oral no deben permitir que su prescripción se extienda a cualquier tipo se enfermedad infecciosa bacteriana, más aún cuando algunas bacterias han mostrado gran facilidad para desarrollar de forma rápida mecanismos de resistencia. Las modernas fluorquinolonas son demasiado imprescindibles para algunos pacientes como para permitir que su uso irracional pueda incidir de forma negativa en su actividad. Estos fármacos deberían restringirse a aquellas situaciones en las que:

La bacteria presente multirresistencia La infección se localice en tejidos poco asequibles a otros fármacos, o Existan contraindicaciones para utilizar otros antibacterianos.

Sólo mediante el seguimiento de este tipo de criterios será posible continuar incluyendo estos quimioterápicos, a lo largo del tiempo, entre los antibacterianos de amplia actividad.




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ANEXO Clasificación de teratogenicidad establecida en todo el mundo, elaborada por la Food and Drug Administraron de EE.UU. en función del tipo de estudios realizados y de la información disponible y que es renovada periódicamente. La clasificación se establece en 5 categorías (A,B,C,D,X):

Categoría A (sin riesgos aparentes): medicamentos que no tienen efecto nocivo sobre el feto tal como se ha demostrado en estudios controlados. Pueden usarse.

Categoría B (sin riesgos informados): son medicamentos que no han demostrado riesgo para el feto en la experimentación animal, aunque no existe información en la mujer embarazada.

Categoría C (riesgo demostrado): en la experimentación animal ha mostrado un efecto adverso sobre el feto pero no existen estudios adecuados en la mujer embarazada. Sólo deben usarse cuando los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos fetales.

Categoría D (riesgo demostrado): existen pruebas de riesgo fetal en la embarazada. Los beneficios terapéuticos para la madre pueden sobrepasar el riesgo de emplearlos cuando existen situaciones que amenazan la vida de la mujer o existe enfermedad grave.

Categoría X (contraindicados): existe evidencia de riesgo fetal en el ser humano. El riesgo sobrepasa cualquier beneficio

BIBLIOGRAFÍA 1- Florez J. Farmacología Humana 2- Reese, R.E., Betts, R.F. A practical approach to infectious diseases. Boston: Little, Brown 1991 3- Goodman & Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol II. Décima Edición. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana. 2003. méxico 4- Confederación Médica de la República Argentina. Formulario Terapéutico Nacional. Editorial COMRA. i0ma edición. 5- http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s0g (acceso Abril 2009) 6- Valcesia M. B-Lactámicos. http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/clas4to/19 cefalosporinas05 (acceso abril 2009) 7- Pascuzzo - Lima C. Farmacología Básica 2008. (acceso Abril 2009)



NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD

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La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección aguda del parénquima pulmonar que se manifiesta por signos y síntomas de infección respiratoria baja asociados a un infiltrado nuevo en la radiografía de tórax producido por dicha infección, que se presenta en pacientes no hospitalizados en los 14 días previos 2.

La NAC es un importante problema de salud. En Argentina es la 6º causa de muerte en general y la 5º causa en mayores de 60 años. Estadísticas de otros países muestran una incidencia de 10 a 15 casos/1000 habitantes/año, con mayor incidencia en invierno. Estudios internacionales indican que el 80% de los casos de NAC se atiende en forma ambulatoria, sin embargo la mayor parte de la información publicada proviene de pacientes internados, quienes tienen un mayor riesgo de morbilidad, mortalidad y un mayor costo del tratamiento2. La probabilidad de internación varía entre diferentes publicaciones situándose entre el 20% y el 40%, de los cuales del 5% al 10% requieren internación en unidades de cuidados críticos 5.

También es una de las infecciones más frecuentes en la infancia y, aunque en la mayoría de las ocasiones es un proceso de curso autolimitado o de fácil tratamiento, sigue siendo la tercera causa de muerte en niños entre un mes y 14 años de edad en los países desarrollados3. Los datos correspondientes a nuestro país también la ubican como la tercera causa de muerte infantil, la tasa específica de mortalidad por esta causa ha mostrado un estancamiento en los últimos años4.

Una consideración importante en el tratamiento de un paciente con síntomas de infección respiratoria es decidir si necesita un antibiótico. Muchas infecciones son de etiología viral y requieren solo tratamiento sintomático. Si es necesario un antibiótico su elección depende del sitio de infección, la severidad de la enfermedad, la edad del paciente, la presencia de enfermedades subyacentes, la historia de reacciones adversas a drogas y la probable adherencia del paciente al tratamiento 1.

ETIOLOGÍA

Al igual que en otras infecciones el tratamiento inicial de la NAC es empírico, por lo cual conocer los agentes

causales es el primer paso frente al diagnóstico de neumonía. En adultos el Streptococcus pneumoniae es el agente causal más frecuente mientras que la frecuencia relativa de otros microorganismos varía en función del área geográfica, la población estudiada y la metodología diagnóstica aplicada 6.

Streptococcus pneumoniae produce el 60 % de las neumonías bacteriémicas y probablemente la mayoría de las NAC sin patógeno identificado. Haemophilus Influenzae y Staphylococcus aureus son menos frecuentes. La incidencia de agentes atípicos es variable, Mycoplasma pneumoniae es predominante en ambulatorios, Chlamydia pneumoniae es también muy frecuente y suele producir coinfecciones. El hallazgo de bacilos Gram negativos aerobios (BGNA) y Pseudomonas aeruginosa en el esputo tiene significado controvertido para atribuir etiología. Los virus influenza, parainfluenza, adenovirus y sincicial respiratorio ocasionan alrededor del 10% de las NAC. La tuberculosis puede presentarse como NAC, y debe ser tenida en cuenta por su alta incidencia, su asociación con la infección por HIV y por las ventajas que conllevan su diagnóstico y tratamiento temprano5. En la tabla 1 se presenta la frecuencia de algunas series aisladas, en la tabla 2 se presentan los datos del Grupo de trabajo de Sudamérica (Consensur II)15.

La condición del paciente se asocia con la etiología: en pacientes ambulatorios predominan Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y virus; en fumadores, mayores de 65 años y con comorbilidades (EPOC, insuficiencia cardíaca, diabetes, alcoholismo, insuficiencia renal crónica) Haemophilus influenzae también es frecuente.

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS Los patrones de resistencia de los microorganismos causales de neumonía varían con la distribución

geográfica, la mayor parte de los datos publicados provienen de países Europeos o de América del Norte. S. pneumoniae: La resistencia de neumococo a los betalactámicos se produce por alteración en las

proteínas ligadoras de penicilina (PBP), lo que reduce su afinidad por los betalactámicos. La afinidad de las PBP por los betalactámicos no es homogénea, algunos antibióticos dentro de este grupo se unen con más afinidad que otros. La resistencia puede ser superada terapéuticamente utilizando dosis más altas del medicamento, o un antibiótico de mayor potencia como es la ceftriaxona. El uso de inhibidores de betalactamasa no tiene




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ninguna repercusión clínica. La resistencia a los macrólidos se produce por dos mecanismos, metilación del sitio diana en el ribosoma (fenotipo MLSB) o por codificación de una proteína de membrana que expulsa el antibiótico del citoplasma celular (fenotipo M). No se soluciona aumentando la dosis del medicamento. La resistencia a fluoroquinolonas se produce por mutaciones en los genes gyrA y parC. Esta última es la más frecuente y confiere resistencia a ciprofloxacina, pero se mantiene la susceptibilidad a levofloxacina y moxifloxacina. La resistencia no se soluciona con el aumento de las dosis.

H. influenzae: La resistencia adquirida más relevante a penicilina es mediada por betalactamasas, que se puede evitar por el agregado de clavulanato o sulbactam y no afecta la actividad de las cefalosporinas de segunda y tercera generación. H. influenzae es poco susceptible a macrólidos. Las fluoroquinolonas, en cambio, son uniformemente activas frente a H. influenzae.

M. catarrhalis: Prácticamente todas las cepas producen una betalactamasa que les confiere un bajo nivel de resistencia a penicilinas, fenómeno que puede ser superado por el agregado de un inhibidor. No se afecta la susceptibilidad a cefalosporinas de segunda o tercera generación. M. catarrhalis es uniformemente susceptible a macrólidos, tetraciclinas y fluoroquinolonas.

Chlamydia y M. pneumoniae: Son naturalmente resistentes a penicilinas. Susceptibles a tetraciclinas y macrólidos.

Consideraciones sobre S. pneumoniae resistente a antibióticos en NAC: En Argentina predomina en centros

urbanos y en población pediátrica. Se halló 32,2% de resistencia en menores de 5 años (16,2% resistentes y 16% resistencia intermedia). En adultos la resistencia a penicilina es del 20-24% (con franco predominio de resistencia intermedia). En ausencia de meningitis, la resistencia in vitro podría tener escasa relevancia clínica ajustada a la morbi-mortalidad, y el pronóstico en infectados por cepas resistentes no parece ser peor. Es probable que recién a partir de una concentración inhibitoria mínima (CIM) mayor de 4 ug/ml exista impacto clínico en NAC. La interpretación actual del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) para el punto de corte “respiratorio” de CIM para penicilina es ≤ 2 µg/ml (susceptible), 4 µg/ml (intermedio) y ≥ 8 µg/ml (resistente). En neumonía neumocóccica cepas con CIM < 4 pueden tratarse eficientemente con las concentraciones séricas y pulmonares alcanzadas con aminopenicilinas. Datos provenientes de sistemas de vigilancia de adultos con NAC en Argentina no han detectado cepas con resistencia a penicilina de > 4 ug/ml. Cuando se presenta resistencia a penicilina es más probable la resistencia a otros agentes no relacionados, como macrólidos y trimetoprima-sulfametoxazol 2,15 .

En nuestro país, en un estudio realizado por Luna y colaboradores en 343 pacientes ambulatorios y hospitalizados, se obtuvieron los siguientes datos: considerando puntos de corte microbiológicos, 19% de los aislamientos de S. pneumoniae tuvo un grado de resistencia intermedio (CIM 0,125 a ≤2 gr/mL), y 9% mostró un alto grado de resistencia (CIM >2gr/mL), 12% fue resistente a ceftriaxona, un 6% con alto grado de resistencia (CIM >2gr/mL ) y el otro 6% resistencia intermedia (CIM >1 gr/mL). La resistencia a macrólidos y ofloxacina fue observada en el 6% de los casos, a tetraciclina en 12% y a cotrimoxazol 36%. No hubo cepas resistentes a rifampicina o vancomicina. Sólo una cepa mostró multiresistencia (penicilina, ceftriaxona, cotrimoxazol, cloranfenicol, tetraciclina y ofloxacina). Para H. influenzae , el 41% de las cepas fue productora de betalactamasas, 6% fue resistente a rifampicina y tetraciclina y el 100% de las muestras fue sensible a amoxicilina-ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam, cefuroxima, azitromicina, ofloxacina, cloranfenicol y cotrimoxazol7. DIAGNÓSTICO

Los pacientes con neumonía usualmente presentan tos (90%), disnea (66%), producción de esputo (66%), y

dolor pleurítico (55%), aunque pueden predominar síntomas no respiratorios. Los pacientes ancianos pueden manifestar pocos síntomas. Desafortunadamente la historia clínica y el examen físico pueden no ser exactos en el diagnóstico de neumonía. Todas las definiciones rigurosas de neumonía requieren del hallazgo de un infiltrado en la radiografía de tórax8, la misma puede demorarse 24-48 horas instaurando tratamiento si el paciente no presenta signos de gravedad 9. Si bien es importante la obtención de una radiografía de tórax para el diagnóstico de NAC ésta no permite diferencia entre causas bacterianas y no bacterianas de neumonía; algunas guías10 recomiendan realizarla en pacientes mayores de 40 años de edad, pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tabaquismo y en todos los pacientes que requieran internación.




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Luego del diagnóstico es muy importante realizar una evaluación general del paciente que ayude a

determinar la severidad del cuadro y, en consecuencia, la posibilidad de realizar tratamiento ambulatorio o en internación (en una sala común o en unidades de cuidados críticos). La decisión de internar un paciente con NAC varía de una región geográfica a otra, lo que sugiere que los criterios de hospitalización son a menudo inconsistentes. La sobreestimación del riesgo de mala evolución y muerte lleva a hospitalizar a pacientes con bajo riesgo, lo que aumenta notablemente los costos en salud.

Agente etiológico Pacientes ambulatorios. 7 estudios: 6 de Europa y 1 de Argentina. N=555

Hospitalizados (no UTI). 36 estudios de Europa,

EEUU Oceanía y Argentina. N=7616

Neumonía Grave (UTI). Estudios de Europa, EEUU y Argentina.

N=630 S. pneumoniae 28,1 23,5 29,8 Haemophilus influenzae 7,0 4,4 7,6 Legionella spp. 0,9 5,0 6,7 Moraxella catarrahalis 0 1,4 3,1 Staphylococcus aureus 0,2 1,1 12,2 BGN aerobios 0,4 3 9,0 Mycoplasma pneumoniae 8,3 7,2 1,6 Chlamydia pneumoniae 0,3 7,1 1,4 Chlamydia psittaci 0 1,6 <1 Coxiella burnetti 0,9 0,9 1 Todos los virus 17,3 10,1 2,4 Influenza A y B 6,6 6,2 1 Mixtas 3,2 8,3 14,8 Otros 0,7 2,1 9,2 Nada 55,3 46,6 38,6 M. tuberculosis 0,2 1 1,7 Pseudomona aeruginosa 0,2 2 3 Tabla 1. Agentes etiológicos de neumonía adquirida en la comunidad. Porcentajes de diferentes etiologías en ambulatorios, pacientes que requieren internación no en UTI y pacientes con NAC grave (internación en UTI). Revisión de series publicadas en diferentes lugares del mundo. Adaptado de: Luna C. y cols. Guía Práctica: Neumonía Adquirida en la Comunidad2.

Región Porcentaje

S. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

M. pneumoniae/ C. pneumoniae Legionella Otros*

EEUU, Europa 65 12 2 7/1 3 10 Reino Unido 70 10 0 2,5/0 3,8 13,7 Europa, Asia,

Sudáfrica, América latina

67 21,5 NS 5,5/1,7 0,3 13,5

Argentina 62 24 4,5 9,5/0 NI 0 Argentina 68 20 6 NI NI 6 Uruguay 96 4 0 15/7 NI 0 Uruguay 77 10 3,5 10/9 NI 20

NS: no mostrado, NI: no investigado. *Virus, C. psittaci, C. burnetti, S. aureus, y bacterias Gram negativas.

Tabla 2. Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad en adultos en diferentes regiones geográficas 15




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ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Actualmente existen reglas de predicción que utilizan diferentes variables para estimar el riesgo del

paciente y decidir la necesidad de internación. Entre ellas están la regla Pneumonia Severity Index (PSI) y el CURB-6511,12. Esta última es la más recomendada fundamentalmente por su practicidad. El CURB-65 es llamado así por sus iniciales en inglés. Esta regla de predicción fue desarrollada y validada en una cohorte de 1068 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. La sensibilidad para detectar NAC grave (CURB-65 ≥2) fue de 76,8%, con una especificidad del 64,3%, y los valores predictivos positivo y negativo de 18,6% y 96,3%, respectivamente 13. La Guía para el Equipo de Salud del Ministerio de Salud 14 de nuestro país recomienda que frente al paciente con diagnóstico de neumonía se debe evaluar la presencia de estas variables y si se encuentran 2 o más, considerar la internación del paciente.

CURB 65 Factores clínicos Puntaje

Confusión 1 Urea nitrogenada sérica > 42 mg/dl 1 Frecuencia respiratoria > 30/ minuto 1 Presión arterial sistólica < 90 mmHg o Presión arterial diastólica < 60 mmHg 1

Edad > 65 años 1 Puntaje total

Tomado y modificado de British Thoracic Society Pneumonia Guidelines Committee. BTS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults - 2004 update. https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/pneumonia/adult-pneumonia/adult-cap-guideline-2001/guidelines-for-the-management-of-community-acquired-pneumonia-in-adults-2004-update/ La estratificación clínica de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad está principalmente dirigida a definir el lugar de asistencia mediante la identificación del riesgo de muerte del paciente. Por esta razón la decisión de internar a un paciente depende de muchas variables, incluyendo la gravedad de la enfermedad o enfermedades asociadas y otros factores pronósticos. También se deben tener en cuenta la aptitud del apoyo domiciliario y la probabilidad de cumplimiento del tratamiento 15. ENFOQUE DEL TRATAMIENTO

Muchos estudios han evaluado la utilización de antimicrobianos en pacientes con neumonía, los protocolos

y guías terapéuticas no acuerdan sobre el cual debiera ser el tratamiento empírico inicial. Varios factores pueden explicar estas diferencias, factores epidemiológicos (Legionella por ejemplo es frecuente en Norteamérica, Australia y Europa pero es rara en otros lugares), los patrones de resistencia difieren de acuerdo a la región, y también la aparición de nuevos antibióticos con mejor cobertura a bacterias resistentes o la amplitud del espectro que se desea cubrir, enfocando al agente etiológico más probable o ampliando la cobertura a la mayor cantidad de agentes causales. Una publicación muy interesante realiza un análisis de las diferentes guías de tratamiento 13. En general las guías norteamericanas en su abordaje terapéutico inicial dan cobertura a Streptococcus pneumoniae y a los agentes atípicos (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella), mientras que las guías europeas tienden a focalizar la cobertura en el neumococo, con menos énfasis en los patógenos denominados atípicos.

Existe desacuerdo en darle importancia al diagnóstico sindrómico diferenciando en neumonías típicas y atípicas13 debido a que el cuadro clínico no tiene una correlación exacta con la etiología, no obstante en algunas guías sigue siendo el enfoque que determina la elección del tratamiento 6-9.

En Norteamérica los pacientes ambulatorios sin comorbilidades probablemente recibirán tratamiento con un macrólido, mientras que en Europa estos pacientes recibirán un antibiótico betalactámico. La principal diferencia de este enfoque radica en la importancia de cubrir los patógenos atípicos y en la significancia clínica de la resistencia del neumococo a los macrólidos.




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Los datos de la prevalencia de resistencia a macrólidos indican un 28,3% en Estados Unidos, 26,4% en

España, 35,9% en Italia, 56,4% en Francia, 11,5% en Gran Bretaña y 7,5% en Alemania, por otro lado es importante recordar que existen dos fenotipos a través de los cuales se producen diferentes mecanismos de resistencia a los macrólidos (el fenotipo M con bajo nivel de resistencia y el fenotipo MLSB con alto nivel de resistencia).

Quizás, el mayor determinante del uso de betalactámicos en el tratamiento de NAC es su resistencia. Las cepas de neumococo con CIM > de 2 son poco comunes y la resistencia parece haberse estabilizado. La prevalencia de neumococo altamente resistente a penicilina (CIM>4 μgr/mL) varía de acuerdo al área geográfica, por ejemplo: Francia 6,7%, España 18,9% Estados Unidos 8,6%.

Las nuevas fluoroquinolonas (levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina) por su amplio espectro de actividad (Gram positivos, Gram negativos y microorganismos atípicos), características farmacocinéticas (alcanzan una buena concentración a nivel del parénquima pulmonar) y la ventaja sobre la resistencia de los gérmenes causales les otorga un beneficio comparándolas con los grupos anteriores. No obstante, muchas guías coinciden en que ocupen un lugar alternativo en la terapéutica de la NAC, para evitar la selección de cepas resistentes. Recientemente el Ministerio de Salud de la Nación ha elaborado una Guía para el Abordaje Integral de las Infecciones Respiratorias que valoraremos al finalizar la elaboración de la tabla y selección del medicamento P. http://www.msal.gov.ar/images/stories/epidemiologia/pdf/enf-resp-guia.pdf

Bibliografía

1. Luna C y cols. Guía Práctica: Neumonía Adquirida en la Comunidad. Medicina (Buenos Aires) 2003; 63:319-343.

2. Hoare Z. Pneumonia: update on diagnosis and management. BMJ 2006; 332:1077-1079. 3. Del Castillo Martín F. Manejo racional de la neumonía aguda de la comunidad. An Esp Pediatr 1999;

51:609-616. 4. Sarasqueta P. La neumonía en niños: problemas persistentes para su adecuada caracterización y

tratamiento. Boletín PROAPS Remediar 2005; 3:1. 5. Keryn Christiansen. Treatment of common lower respiratory tract infections. Aust Prescr 1996; 19:48-

51. Disponible en: http://www.australianprescriber.com/magazine/19/2/48/51/ [Último acceso: Marzo 2014]

6. Pachón J. Infecciones del aparato respiratorio inferior. Neumonía adquirida en la comunidad. Protocolos Clínicos SEIMC.

7. Bantar C, y col. Neumonía aguda adquirida en la comunidad en adultos: Actualización de lineamientos para el tratamiento antimicrobiano inicial basado en la evidencia local del Grupo de Trabajo de Sudamérica (ConsenSur II): Rev Chil Infect, 2010: 27 (Supl 1): 9-38. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182010000400002&lng=en&nrm=iso&tlng=en [Último acceso: Marzo 2014]

8. Amauri Noda Albelo, Lázaro Arturo Vidal Tallet, Joan Iavier Vidal Tallet y cols. Streptococcus pneumoniae, mecanismos de resistencia antimicrobiana. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/ped/vol83_3_11/ped08311.htm [Último acceso: Marzo 2014]

9. Luna C y cols. Community-Acquired Pneumonia: Etiology, epidemiology, and outcome at a Teaching Hospital in Argentina. Chest 2000; 118: 1344-1354. Disponible en: http://journal.publications.chestnet.org/pdfaccess.ashx?ResourceID=2100107&PDFSource=13 [Último acceso: Marzo 2014]

10. Halm E. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-2045. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp020499 [Último acceso: Marzo 2014]

11. López Montes M. Infecciones de vías respiratorias bajas. Guías Clínicas Fisterra. 12. Health Care Guideline: Community-Acquired Pneumonia in adults. Institute for Clinical Systems

Improvement (ICSI). Seven Editions. May 2006. 13. Arnold F et al. Hospitalization for Community-Acquired Pneumonia: the pneumonia severity index

versus clinical judgment. Chest 2003; 124:121-124. 14. Lim WS, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presenting to hospital: an

international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377-382.




Año 2014 305

15. File T et al. Guidelines for Empiric Antimicrobial Prescribing in community-Acquired Pneumonia. Chest

2004; 125: 1888-1901. 16. Infección respiratoria aguda del adulto. Diagnóstico de Infección Respiratoria Aguda del adulto. Guía

para el Equipo de Salud. Ministerio de salud de la Nación. 2009. RESUMENES DE ESTUDIOS 1. Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Efectividad de antibióticos betalactámicos comparados con antibióticos activos contra patógenos atípicos en neumonía adquirida en la comunidad no severa: Un metaanálisis. BMJ 2005; 330:456. Disponible en: http://www.bmj.com/content/330/7489/456 [Último acceso: Marzo 2014] Objetivo: comparar sistemáticamente antibióticos betalactámicos con antibióticos activos contra patógenos atípicos en neumonía adquirida en la comunidad. Bases de datos: Medline, Embase, Cochrane (registro de estudios controlados), conferencia internacionales, autoridades de registro de drogas y empresas farmacéuticas Métodos de revisión: estudios controlados doble ciego comparan la monoterapia de antibióticos betalactámicos contra antibióticos activos contra patógenos atípicos en adultos con NAC. La variable de resultado primario fue fracaso en alcanzar la cura clínica o mejoría. Se excluyeron los estudios abiertos, no controlados, y estudios no randomizados debido a la potencial tendencia subjetiva de la variable de resultado primaria. También se excluyeron estudios con la opción de añadir un antibiótico activo contra los patógenos atípicos al tratamiento con betalactámicos. Resultados: se identificaron 18 estudios con 6749 participantes, la mayor parte de pacientes tenían NAC leve a moderada. El riesgo relativo para el fracaso de tratamiento en NAC no mostró ninguna ventaja de los antibióticos activos contra patógenos atípicos sobre antibióticos betalactámicos. Todos los estudios indicaron que el porcentaje de pacientes que no alcanzaron la cura clínica o la mejoría fue del 18%. De un análisis combinado de los estudios (ver gráfico) no se encontró ninguna evidencia de que los antibióticos activos contra patógenos atípicos fueran superiores a antibióticos betalactámicos (RR 0,97, IC95% 0,87-1,07). Se llegó a la misma conclusión en los análisis separados de los estudios sobre macrólidos y ketólidos (RR 0,81, IC95% 0,58-1,14) y fluoroquinolonas (RR 0,99, IC95% 0,88-1,11). Se realizó un análisis de subgrupos en aquellos con diagnóstico específico de patógenos atípicos. Se encontraron 311 pacientes (13 estudios) con diagnóstico de M. pneumoniae, 115 pacientes (7 estudios) con C. pneumoniae y 75 (10 estudios) con Legionella. No se observó ninguna diferencia significativa en el tratamiento de los pacientes con M. pneumoniae (RR 0,60, IC95% 0,31-1,17) o C. pneumoniae (RR 2,32, IC95% 0,67-8,03). En contraste el índice de fracaso de antibióticos activos contra patógenos atípicos en pacientes con Legionella fue estadísticamente inferior (RR 0,40, IC95% 0,19-0,85). Conclusiones: No hay evidencia que demuestre superioridad en resultados clínicos de los antibióticos activos contra patógenos atípicos en NAC. Aunque tales antibióticos fueron superiores en pacientes con neumonía por Legionella, este patógeno es poco frecuente. Los antibióticos betalactámicos deberían ser la opción inicial en adultos con NAC no severa. (Ver grafico 1). 2. Eliakim-Raz N, Robenshtok E, Shefet D, Gafter-Gvili A, Vidal L, Paul M, Leibovici L. Cobertura antibiótica empírica contra patógenos atípicos en adultos hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12; 9:CD004418. doi: 10.1002/14651858.CD004418.pub4. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22972070 [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: La neumonía adquirida en la comunidad es causada por diversos agentes patógenos, tradicionalmente divididos en "típicos" y "atípicos". El tratamiento antibiótico inicial de la NAC suele ser empírico, y habitualmente ofrece cobertura a ambos grupos. A la fecha no existe evidencia suficiente para apoyar esta cobertura ampliada, en tanto que la estrategia de limitar el espectro de cobertura permite reducir la toxicidad, la emergencia de resistencia y el costo. Objetivos: El objetivo principal fue estimar la mortalidad y la proporción de fracaso del tratamiento usando regímenes que ofrecen cobertura antibiótica contra gérmenes atípicos en comparación con aquellos que sólo ofrecen cobertura para gérmenes típicos. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de los eventos adversos.




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Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados Número 3, 2012, que incluye el Registro de Infecciones Respiratorias Agudas del Grupo Especializado, MEDLINE (enero 1966 hasta abril, semana 1, 2012) y en EMBASE (enero 1980 hasta abril de 2012). Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios de pacientes adultos hospitalizados por NAC que hayan comparado regímenes de antibióticos con cobertura a gérmenes atípicos (quinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, estreptograminas o ketólidos) contra regímenes sin cobertura antibiótica atípica. Resultados principales: Se incluyeron 28 ensayos, con 5939 pacientes asignados al azar. El antibiótico atípico fue administrado como monoterapia en todos excepto en tres estudios. Sólo un estudio evaluó un betalactámico combinado con un macrólido en comparación con el mismo betalactámico en monoterapia. No hubo diferencias en la mortalidad entre el brazo atípico y el brazo típico (RR 1,14, IC95% 0,84-1,55) (RR<1 favorece el brazo atípico). El brazo atípico mostró una tendencia no significativa en el éxito clínico y una ventaja significativa en la erradicación bacteriológica, que no se mantuvo cuando se consideraron en la evaluación sólo los estudios de alta calidad metodológica. El éxito clínico del brazo atípico fue significativamente mayor para Legionella pneumophila y no significativamente menor para la neumonía neumocócica. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia de eventos adversos totales o que requierieran la interrupción del tratamiento. Sin embargo, los eventos gastrointestinales fueron menos frecuentes en el brazo atípico (RR 0,70, IC95% 0,53-0,92). Aunque los ensayos evaluaron diferentes antibióticos, no se detectó una heterogeneidad significativa en los análisis.




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Gráfico 1. Número de pacientes que no alcanzaron la curación o mejoría clínica con antibióticos betalactámicos comparados con antibióticos activos contra patógenos atípicos en pacientes con NAC. Tomado de: BMJ 2005; 330:456. Conclusiones de los autores: No existe beneficio demostrado en términos de supervivencia o eficacia clínica en pacientes hospitalizados con NAC que reciben cobertura para gérmenes atípicos. Esta conclusión se refiere principalmente a la comparación de la monoterapia con quinolona versus los betalactámicos. Falta realizar ensayos clínicos que comparen la monoterapia con betalactámicos en comparación con la combinación de éstos con macrólidos. 3. Bjerre LM, Verheij TJM, Kochen MM. Antibióticos para la neumonía adquirida en la comunidad en pacientes adultos ambulatorios. (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. Disponible en: http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD002109 [Último acceso: Marzo 2014] Antecedentes: La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una enfermedad frecuente que representa una significativa carga de morbilidad para la comunidad, en particular para los ancianos. Como los antibióticos son útiles para tratar la NAC, constituyen el tratamiento estándar; por lo tanto, la NAC contribuye significativamente al uso de antibióticos, lo que se asocia con la aparición de resistencia bacteriana y de efectos secundarios. Aunque se han publicado varios estudios en relación con la NAC y su tratamiento, los datos disponibles provienen principalmente de estudios realizados en pacientes hospitalizados y ambulatorios. No hay ningún resumen conciso de pruebas disponibles, que pueda ayudar a los médicos a elegir el antibiótico más apropiado. Objetivos: El propósito fue resumir las pruebas actualmente disponibles de los ensayos controlados aleatorios (ECA), en cuanto a la eficacia de las alternativas de tratamiento con antibióticos para la NAC, en pacientes ambulatorios de más de 12 años de edad. Criterio de selección: Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA), en los que uno o más antibióticos se probaron para el tratamiento de la NAC, en pacientes ambulatorios adolescentes o adultos. Se incluyeron los estudios que probaban uno o más antibióticos e informaron los criterios diagnósticos usados para seleccionar los pacientes, así como los resultados clínicos logrados. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Resultados principales Se incluyeron tres ensayos controlados aleatorios que incluían un total de 622 pacientes de 12 años de edad y más, diagnosticados con neumonía adquirida en la comunidad. La calidad de los estudios y de los informes fue variable. Se informaron diversos criterios diagnósticos y resultados clínicos, radiológicos y bacteriológicos. En general, no hubo diferencia significativa en la eficacia de los diversos antibióticos estudiados. Conclusiones de los autores Las pruebas actualmente disponibles provenientes de ECA son insuficientes para hacer recomendaciones basadas en pruebas, sobre la elección del antibiótico a usar para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad en pacientes ambulatorios. El agrupamiento de los datos de los estudios estuvo limitado por el bajo número de estudios. Los resultados de los estudios individuales no revelan diferencias significativas de la eficacia entre diversos antibióticos y entre grupos de antibióticos. Es necesario realizar comparaciones de esquemas múltiples de fármacos, con regímenes similares de administración, que aporten las pruebas necesarias para hacer recomendaciones prácticas. 4. Panpanich R, Lerttrakarnnon P, Laopaiboon M. Azitromicina para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior. (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. Disponible en: http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD001954 [Último acceso: Marzo 2014]




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Antecedentes El espectro de las infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores (IVRI) abarca desde la bronquitis aguda y las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica hasta la neumonía. Aproximadamente cinco millones de personas mueren anualmente por infecciones agudas de las vías respiratorias. Entre ellas, la neumonía representa la causa más frecuente de mortalidad, hospitalización y consulta médica. La azitromicina es un nuevo antibiótico macrólido, modificado estructuralmente a partir de la eritromicina, que se destaca por su actividad contra algunos microorganismos Gram negativos asociados con infecciones de las vías respiratorias, particularmente el Haemophilus influenzae. Objetivos: Comparar la efectividad de la azitromicina con la amoxicilina o con la amoxicilina más ácido clavulánico en el tratamiento de la IVRI, en cuanto al fracaso clínico, la incidencia de eventos adversos y la erradicación microbiana. Criterio de selección: Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios, que compararan la azitromicina con la amoxicilina o amoxicilina/ácido clavulánico en los participantes con pruebas clínicas de IVRI agudas: se estudiaron la bronquitis aguda, la neumonía y las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. Recopilación y análisis de datos: Los criterios para evaluar la calidad de los estudios fueron la generación de la secuencia de la asignación, la ocultación de la asignación al tratamiento, el cegamiento y la compleción del ensayo. Inicialmente, se agruparon todos los tipos de IVRI en los metanálisis. Se investigó la heterogeneidad de los resultados según el diagrama de forest (forest plot) y la prueba de ji cuadrado. También se usó el índice de I2 para medir la inconsistencia de los resultados entre los ensayos. Se realizaron análisis de sensibilidad y de subgrupos. Resultados principales: Se analizaron 15 ensayos. El análisis agrupado de todos los ensayos demostró que no hubo diferencias significativas en la incidencia del fracaso clínico a los 10 a 14 días, aproximadamente, entre los dos grupos (riesgo relativo [RR], (efectos aleatorios): 1,09; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,64 a 1,85). El análisis de sensibilidad demostró una reducción del fracaso clínico de los participantes tratados con azitromicina (RR 0,55; IC del 95%: 0,25 a 1,21) en tres estudios con ocultación adecuada, en comparación con RR 1,32; IC del 95%: 0,70 a 2,49 en 12 estudios con ocultación inadecuada. Doce ensayos informaron la incidencia de la erradicación microbiana y no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (RR 0,95; IC95%: 0,87 a 1,03). La reducción de los efectos adversos en el grupo de azitromicina fue RR 0,76 (IC95%: 0,57 a 1,00). Conclusiones de los autores: No hay pruebas concluyentes de que la azitromicina sea superior a la amoxicilina o a la amoxicilina/ácido clavulánico para el tratamiento de la IVRI aguda. En pacientes con bronquitis aguda de presunta causa bacteriana, la azitromicina tiende a ser más efectiva por la menor incidencia de fracaso del tratamiento y de eventos adversos que la amoxicilina o la amoxicilina/ácido clavulánico. En el futuro, son necesarios ensayos de calidad metodológica elevada. 5. Anónimo. Levofloxacina para la neumonía adquirida en la comunidad. Therapeutics Initiative 2008. En http://www.ti.ubc.ca/levofloxacin-community-acquired-pneumonia [Último acceso: Marzo 2014] Metodología de la revisión sistemática Pregunta de investigación: En los ensayos doble ciego controlados aleatorios, ¿la levofloxacina (terapia normal y de corta duración) proporciona una ventaja terapéutica significativa en términos de mortalidad o morbilidad en comparación con otras fluoroquinolonas u otras clases de agentes antibacterianos en el tratamiento de pacientes adultos con NAC? Principios de evaluación: Ensayos controlados aleatorios doble ciego que compararon levofloxacina con otras fluoroquinolonas u otras clases de agentes antibacterianos en pacientes adultos con NAC. Se evaluó el impacto terapéutico de acuerdo con la siguiente jerarquía de resultados de salud - mortalidad, eventos adversos graves no fatales, calidad de vida, retiros debido a eventos adversos, respuesta clínica (definida como la resolución clínica de los signos y síntomas de la infección), respuesta microbiológica (definida como la erradicación bacteriológica del agente causal), y otros eventos adversos (por ejemplo reacciones alérgicas). Estrategia de búsqueda: Medline, EMBASE y Cochrane Library (desde 1966 hasta febrero de 2008); datos provistos por el fabricante, y referencias de los artículos revisados. Palabras clave de búsqueda incluyeron: "levofloxacina ", o "Levaquin", "ensayo controlado aleatorio" y "neumonía". Resultados: Cuatro ECA cumplieron los criterios de inclusión, comparando levofloxacina con moxifloxacina, azitromicina, claritromicina o amoxicilina/ácido clavulánico.




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*Levofloxacina en comparación con otras fluoroquinolonas: En un ECA con 401 pacientes (de 65 años de edad o más) con neumonía adquirida en la comunidad, levofloxacina durante 7-14 días no fue significativamente diferente de moxifloxacina durante 7-14 días en términos de mortalidad, eventos adversos graves no mortales, de respuesta clínica o bacteriológica, retiros totales y retiros debido a eventos adversos. *Levofloxacina en comparación con otras clases de antibióticos: Sobre la base de tres ECA en 1067 pacientes adultos aleatorizados con NAC leve a moderada en la que se comparó levofloxacina oral 500 mg/día durante 7-10 días con azitromicina oral 200 mg/día, claritromicina oral 1000 mg/día durante 7 días, amoxicilina 625 mg/ ácido clavulánico tres veces al día durante 7-10 días, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en términos de respuesta clínica o bacteriológica, y el número total de personas que se retiraron de los estudios. Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad, eventos adversos graves no fatales, eventos adversos totales y retiros debidos a eventos adversos. Conclusión: En los ECA, levofloxacina no difiere significativamente en comparación con otras fluoroquinolonas u otras clases de antibióticos en los resultados clínicamente relevantes para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad. 6. Feldman C. Relevancia clínica de la resistencia antibiótica en el manejo de la neumonía neumocócica adquirida en la comunidad. J Lab Clin Med. 2004 May; 143(5):269-83. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15122171 [Último acceso: Marzo 2014] Streptococcus pneumoniae sigue siendo la causa bacteriana más común de neumonía adquirida en la comunidad, esta infección se asocia con morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo. Una preocupación importante es la incidencia creciente de resistencia a los antibióticos entre los aislamientos de neumococo, que, en el caso de algunas de clases de antibióticos, se ha asociado con fracaso del tratamiento. Sin embargo, a pesar de múltiples informes de infecciones con cepas de neumococo resistentes a la penicilina, no se han documentado casos de fracaso bacteriológico con el uso de la penicilina o ampicilina en el tratamiento de la neumonía causada por neumococos resistentes a la penicilina. La prevalencia actual y los niveles de resistencia a la penicilina entre los aislamientos de neumococo en la mayoría de las áreas del mundo no indican la necesidad de cambios sustanciales de tratamiento con respecto a la utilización de las penicilinas. Para las infecciones con cepas sensibles a la penicilina, la penicilina o una aminopenicilina en una dosis estándar seguirán siendo eficaces para el tratamiento. En los casos de las cepas con resistencia intermedia, los betalactámicos todavía se consideran un tratamiento adecuado, aunque se recomiendan dosis más altas. Las infecciones con cepas de resistencia a la penicilina de alto nivel deben ser tratados con agentes alternativos, como las cefalosporinas de tercera generación o las nuevas fluoroquinolonas antineumocócicas. Continúa el debate en relación con el impacto de la resistencia a los macrólidos en el resultado de la neumonía neumocócica, algunos investigadores proporcionan evidencia de una paradoja "in vivo-in vitro", en referencia a la discordancia entre la resistencia reportada in vitro y el éxito clínico de los macrólidos/azálidos in vivo. Sin embargo, varios casos de fracaso del tratamiento con macrólidos/azálidos se han documentado, y muchos médicos recomiendan que estos agentes no se usen solos en zonas con una alta prevalencia de resistencia a macrólidos/azálidos. En un intento de evitar la aparición de resistencias, ha sido recomendado por algunos que las nuevas fluoroquinolonas no se utilicen como agentes de primera línea en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, en su lugar, estos agentes deben reservarse para pacientes alérgicos a los agentes betalactámicos de uso común, para las infecciones en las que se sepa o se sospeche que están causadas por cepas altamente resistentes, y para los pacientes en los que el tratamiento inicial haya fracasado.



INFECCIONES DE VIAS AEREAS SUPERIORES

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Introducción Los antibióticos son de gran utilidad en infecciones bacterianas, pero su uso inapropiado se ha extendido

desmesuradamente y hoy es una de las principales preocupaciones de las autoridades sanitarias de muchos países e inclusive un llamado de atención de la OMS. El uso irracional de antibióticos involucra muchos actores sociales: las autoridades sanitarias, que regulan su disponibilidad y venta, médicos, odontólogos, veterinarios, farmacéuticos, pacientes y la industria farmacéutica. Su uso inadecuado e indiscriminado favorece un proceso de selección natural de las bacterias que culmina con la supervivencia de las cepas más fuertes que no sólo heredan, sino que adquieren nuevas formas de resistencia al medicamento por medio de mutaciones o compartiendo el ADN.1 Las infecciones respiratorias altas (IRA) constituyen una de las principales causas de uso irracional de los antibióticos, son las razones que llevan a la consulta más frecuentemente en la edad pediátrica. Presentes a lo largo de todo el año y aumentando de manera muy importante durante los meses de invierno. Son la principal causa de ausentismo escolar y de hospitalización. Aunque no existe consenso en cuanto al sitio anatómico que separa las IRA en altas y bajas, se consideran altas (o de vías aéreas superiores) aquellas que afectan hasta laringe proximal incluyendo región subglótica. Las infecciones de vías aéreas superiores son entonces: otitis media aguda, sinusitis, resfrío común, faringoamigdalitis, faringitis, adenoiditis, laringitis obstructiva y epiglotitis. 2

OTITIS MEDIA AGUDA

Definición y clasificación.

La otitis media aguda es una de las enfermedades más frecuentes en la infancia temprana y en la niñez. Tiene alta morbilidad y baja mortalidad. La incidencia máxima se da entre los seis y los 15 meses. 3 Se estima que entre el 65 y el 95% de los niños tienen al menos un episodio al llegar a los siete años de edad, siendo menos frecuente a partir de los cuatro años.4, 5 Se define otitis media como la presencia de exudado en la cavidad del oído medio. A su vez, ésta se divide en otitis media con exudado (OME) u otitis media aguda (OMA) si este exudado se acompaña de sintomatología. Si su presencia es asintomática se diagnostica OME. Cuando su duración es mayor de 3 meses se considera otitis media crónica (OMC).

Etiología: Los estudios se han centrado más en las bacterias que en los virus pero las infecciones de vías respiratorias altas producidas por virus respiratorio sincicial (VRS), virus influenza o parainfluenza se complican a menudo con OMA, ya que la respuesta inflamatoria que éstos inducen en la nasofaringe y trompa de Eustaquio juega un papel muy importante en el desarrollo de OMA, sobre todo en niños con factores de riesgo.

Se diagnostica una infección vírica específica en dos terceras partes de todas las OMA, y un picornavirus se encuentra asociado en más de la mitad de los casos.6

Las bacterias asociadas con la OMA son, según su frecuencia, Streptococcus pneumoniae (neumococo), Haemophilus influenzae, y a continuación Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes (β hemolítico del grupo A o EBHGA) y Staphylococcus aureus. Algunos estudios destinados a valorar los agentes etiológicos han aislado del líquido de oído medio, Streptococcus pneumoniae 25 a 50%, Haemophilus influenzae 15 a 30%, y Moraxella catarrhalis 2 a 20%.7

El uso indiscriminado de antibióticos llevó a la aparición de cepas resistentes. Las primeras fueron de Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, que desarrollaron la capacidad de producir betalactamasas, reduciendo la efectividad de antibióticos con anillo beta-lactámico.

En los últimos años también surgieron cepas penicilinoresistentes de Streptococcus pneumoniae, que es el más prevalente y virulento de los patógenos de la OMA. La resistencia del neumococo a la penicilina se debe a




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modificaciones de las proteínas ligadoras de penicilina (PLP o PBP en inglés) de la pared celular bacteriana en respuesta a la exposición a antimicrobianos. Esto determina la variación de la susceptibilidad del germen a dichos fármacos observada en la concentración inhibitoria mínima (CIM). 8 En la figura 1 se grafica el aumento de la resistencia bacteriana en EEUU.

Fig. 1: Resistencia antimicrobiana en otitis media aguda. Curvas de 1975 a 1995 en EEUU. Tomado de Sibbald A. Otitis media aguda: enfoques pediátricos para esta era de multirresistencia bacteriana. Arch Argent Pediatr 2001;99:35-39

Fisiopatología Su patogenia es multifactorial, y en ella intervienen los sistemas inmunitarios nativo y adaptativo, la disfunción de la trompa de Eustaquio, la carga vírica y bacteriana, y factores genéticos y ambientales.9 Además, hay factores que favorecen el desarrollo de OMA, ellos son: ser varón, el comienzo temprano del proceso, la asistencia a guardería, la alimentación artificial en los primeros meses de vida, la presencia de fumadores en el medio familiar y la historia familiar de OMA.

Diagnóstico: En niños menores de 3 años aparecen síntomas inespecíficos: irritabilidad, fiebre, rechazo de alimentación, mucosidad nasal (es el más frecuente, presente en el 90% de los casos), secreción e hiperemia conjuntival, llanto nocturno. En niños mayores de 3 años los síntomas son más específicos como: otalgia, hipoacusia, vértigo. El diagnóstico debe acompañarse de alguno de los siguientes hallazgos en la evaluación otoscópica: abombamiento de la membrana timpánica, nivel hidroaéreo tras la membrana timpánica, otorrea, opacificación.6

Objetivos del tratamiento:

Serán discutidos en la actividad práctica

Uno de los puntos más importantes para realizar la adecuada elección del antibiótico cuando éste es necesario es conocer la resistencia que presentan los microorganismos y su mecanismo.




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Tratamiento

En el apartado siguiente se presentan resúmenes de trabajos para que Ud. evalúe la selección del tratamiento.

Es importante tener en cuenta algunos conceptos:

Se trata de una patología que rara vez representa una urgencia a pesar de lo dramático que parezcan sus síntomas.

En atención primaria se debería reducir el uso de antibióticos y emplearlos únicamente cuando no tiene lugar la curación espontánea, salvo en aquellos pacientes en los que no se puede asegurar el seguimiento.6

A los niños mayores de 2 años que han presentado pocos episodios de OMA y que han transcurrido por lo menos 2 meses desde el último episodio se los considera de bajo riesgo para presentar complicaciones.8

Se considera que los niños mayores de 2 años que no han consumido recientemente antibióticos y que no asisten a guarderías tienen bajo riesgo de presentar una infección por neumococo resistente a penicilina.8

Aquellos niños con fiebre alta y vómitos es más probable que se beneficien con el tratamiento antibiótico, aunque continúa siendo razonable evaluar al niño a las 24 ó 48 horas. 10

FARINGOAMIGDALITIS:

Definición:

La faringoamigdalitis aguda consiste en la inflamación aguda del tejido linfoide faríngeo, siendo más aparente en las amígdalas palatinas. Constituye una de las consultas más comunes en atención primaria y sus causantes más frecuentes son virus.

Cerca del 85 % de los pacientes adultos con odinofagia de causa infecciosa presentan etiología viral. Sin embargo, el 75% de estos pacientes recibe antibióticos cuando consultan a un médico. 11

Etiología no bacteriana: Los virus respiratorios son la causa más frecuente de faringitis aguda (adenovirus, influenza, parainfluenza, rinovirus, y virus sincicial respiratorio). Otros agentes virales son Coxsackie, ECHO virus (Enteric Cytopathic Human Orphan) y virus del grupo herpes. El virus de Epstein-Barr es una causa frecuente de faringitis que habitualmente se acompaña de los otros síntomas y signos de mononucleosis infecciosa (linfadenopatía generalizada, esplenomegalia). Otros patógenos, como Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, son causas raras de faringitis aguda.

Etiología bacteriana: El estreptococo beta hemolítico del Grupo A (EBHGA) es la causa bacteriana de mayor frecuencia de faringitis aguda, pero hay otras etiologías bacterianas: estreptococos beta hemolíticos del grupo C y G, Corynebacterium diphteriae. Arcanobacterium haemolyticum es una causa rara que puede asociarse a un rash similar al de la escarlatina, y se presenta particularmente en adolescentes. N. gonorrhoeae puede ocasionalmente producir faringitis en personas sexualmente activas. La angina de Vincent es producida por anaerobios (asociación fuso-espirilar) y es sumamente infrecuente. 12

La etiología bacteriana se distribuye de acuerdo a la edad de la siguiente manera: niños de 3 a 13 años (30% a 40%), niños menores de 3 años (5% a 10%) y adultos (5% a 15%). En la actualidad Streptococcus pyogenes conserva la sensibilidad a penicilina.




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Fisiopatología El tejido linfoide faríngeo está constituido por las amígdalas palatinas, las adenoides, la amígdala lingual, las bandas laterales faríngeas y discretas acumulaciones linfoides sobre la pared posterior de la faringe, constituyendo el anillo de Waldeyer. Éste forma la primera línea de entrada para las infecciones respiratorias. El anillo de Waldeyer se encuentra en contacto con microorganismos saprófitos que pueden hacerse patógenos por diversas circunstancias. Su situación periférica y de continua exposición antigénica, es uno de los factores que los hace sucumbir con relativa facilidad a las infecciones. El flujo de líquidos que tienden a desplazar los gérmenes depositados en la mucosa. La posibilidad de que un microorganismo colonice esta mucosa está en relación directa con la capacidad de fijarse a la superficie del epitelio y eludir de esta forma el arrastre mecánico. El epitelio de las criptas es más propicio a la infección que el resto de la faringe, pues las profundas y estrechas criptas tienen una estasis secretoria permanente, así las bacterias y demás agentes escapan a la acción del batido ciliar y del barrido de las contracciones deglutorias, todo lo cual favorece la colonización bacteriana. La cripta amigdalina por su estructura es el lugar de la faringe con menor resistencia a las infecciones.

Diagnóstico:

En su cuadro clínico se caracteriza la fiebre, odinofagia y el malestar general. Los hallazgos clínicos son poco específicos en cuanto a la etiología de la enfermedad. No obstante, la presencia de exudado amigdalofaríngeo, fiebre y la linfadenopatía maxilar inferior aumentan la posibilidad que el agente sea Streptococcus pyogenes. Algunos indicadores como: ausencia de fiebre (sin uso de antipiréticos), ausencia de eritema faríngeo y presencia de síntomas obvios de resfrío común indican bajo riesgo de infección por S. pyogenes. 13-15

Se considera que el diagnóstico clínico se basa en la presencia de tres o más de los siguientes signos, con una sensibilidad de más del 75%:

odinofagia fiebre cefalea dolor abdominal, náuseas y vómitos eritema de las amígdalas y el velo del paladar con o sin exudados adenopatía cervical anterior

La siguiente tabla enumera los criterios de Centor, modificados por Mc Isaac, que se utilizan para decidir la conducta a seguir:

CRITERIOS PARA DIAGNOSTICO DE FARINGOAMIGDALITIS Variables para puntaje Puntaje Ausencia de tos 1 Exudado amigdalino 1 Adenopatías cervicales anteriores dolorosas e inflamadas 1 Temperatura > 38°C 1 Edad 3 – 14 años 1 15 -44 años 0 45 años ó más -1 Riesgo de infección estreptocócica Puntaje total 1- 2,5% ≥ 0 5-10% 1 11-17% 2 28-35% 3 51-53% ≥4

Adaptado de: Mc Isaac WJ, White D, Tannenbaum D, Low DE. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CMAJ, 1998;158(1):79.




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La ausencia de 3 ó 4 variables establece un valor predictivo negativo del 80% para faringitis de origen bacteriano.14

Test diagnósticos

•Cultivo de fauces: es el “gold standard” (estándar de oro) para el diagnóstico de certeza de faringitis por EBHGA. La muestra debe ser tomada antes del inicio del tratamiento antibiótico. Se debe hisopar la zona posterior de las amígdalas y faringe evitando que el hisopo entre en contacto con otras partes de la cavidad oral. Este método tarda entre 24 a 48 hs en dar un resultado, por lo que no es útil para decidir el tratamiento en forma rápida.

•Detección rápida de antígenos (test rápido): en general los métodos comerciales en la actualidad, tienen una especificidad superior al 95%, y una sensibilidad entre el 80-90%. No obstante en nuestro medio este tipo de test no se implementa de manera sistemática. 14

Objetivos del tratamiento

Serán discutidos en la actividad práctica

Tratamiento

Algunos estudios demuestran que el 90% de los grupos tratados con placebo se encuentran libres de síntomas a los 7 días, los tratados con antibióticos tienen una ventaja de acortamiento de los síntomas de 8 horas, pero más efectos adversos.

Los antibióticos reducen la frecuencia de las complicaciones, pero dado que estas son raras, es necesario tratar a un gran número de pacientes para prevenir un episodio de complicación.

Referencias 1. Clara L. Uso inapropiado de antibióticos. Boletín PROAPS Remediar. 2004;7:4-5. 2. Cifuentes Aguila L. Infecciones respiratorias agudas en pediatría. Manual de pediatría. Disponible en:

escuela.med.puc.cl/publicaciones/ManualPed/InfecRespAg.html ( acceso feb. 2014)

3. Venekamp Roderick P, Sanders Sharon, Glasziou Paul P, Del Mar Chris B, Rovers Maroeska M. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 2, Art. No. CD000219. 2009 DOI: 10.1002/14651858.CD000219.pub3 (acceso feb. 2014)

4. Kozyrskyj AL, Hildes-Ripstein GE, Longstaffe SEA, Wincott JL, Sitar DS, Klassen TP, Moffatt MEK. Ciclos cortos de antibióticos para la otitis media aguda (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software.

5. Aguado JM, Almirante B, Fortún J. Protocolos clínicos SEIMC. Infección de las vías aéreas superiores. Sociedad Española de enfermedades infecciosas y microbiología clínica.

6. Martínez Bugarín R. Otitis media aguda infantil. Guías Clínicas fisterra. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/oma_infantil.asp. [acceso feb 2014

7. Diagnosis and management of acute otitis media. Subcommittee of management of acute otitis media. Pediatrics 2004;113:1451-1465.

8. Sibbald A. Otitis media aguda: enfoques pediátricos para esta era de multirresistencia bacteriana. Arch Argent Pediatr 2001;99:35-39.

9. Rovers M M, Schilder A G M, Zielhuis G A, Rosenfeld R M. Otitis media. Lancet 2004;363:465-73. 10. Little P., Gould C., Williamson I., et al. Predictors of poor outcome and benefits from antibiotics in children with

acute otitis media: pragmatic randomised trial. BMJ 2002; 325: 22 11. Arrol Ebell MH, Smith MA, Barry HC, Ives K, Carey M. The rational clinical examination. Does this patient have

strep throat? JAMA 2000;284(22):2912-8. 12. Calmaggi A. Faringitis Aguda (Angina, Faringoamigdalitis) Atención primaria de la salud. Boletín Remediar

2003;5:10 13. Bisno A. Acute pharyngitis.N Engl J Med. 2001;344:205-211. 14. Gaglio, R. Infecciones prevalentes en el primer nivel de atención: infecciones respiratorias: parte1: terapeutica

racional en el PNA . - 1a ed. - Buenos Aires: Ministerio de Salud de la Nación. Programa REMEDIAR+REDES. 2011. 15. Sierra Fernández H, Schultz Faingezicht M, Loaiza Mendoza C, Arguedas Mohs A. Otitis media: conceptos actuales.

Acta méd. costarric [revista en la Internet]. 2004 Sep; 46(3): 125-131. Disponible en:




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http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0001-60022004000300005&lng=es. [acceso 18 marzo 2014]

RESUMENES DE TRABAJOS 1. ANTIBIÓTICOS PARA LA FARINGITIS. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks In: La Biblioteca Cochrane Plus,

Issue 3, 2008. Oxford: Update Software Antecedentes La faringitis es un motivo muy frecuente de solicitud de atención médica. Si bien la faringitis

remite espontáneamente, los médicos de atención primaria suelen prescribir antibióticos para tratarla.

Objetivos Evaluar los beneficios de los antibióticos para la faringitis.

Resultados principales Había 27 estudios con 2 835 casos de faringitis.

1. Complicaciones no supurativas: Los antibióticos se asociaron con una tendencia a la protección contra la glomerulonefritis aguda, pero el número de casos fue insuficiente como para confirmar este efecto. Varios estudios hallaron que los antibióticos reducían la fiebre reumática aguda en dos tercios (riesgo relativo [RR] 0,22; IC del 95%: 0,02 a 2,08).

2. Complicaciones supurativas: Los antibióticos redujeron la incidencia de otitis media aguda (RR 0,30; IC del 95%: 0,15 a 0,58); de sinusitis aguda (RR 0,48; IC del 95%: 0,08 a 2,76); y de amigdalitis (absceso periamigdalino) comparado con placebo (RR 0,15; IC del 95%: 0,05 a 0,47).

3. Síntomas: Los antibióticos redujeron el dolor de garganta y la fiebre en aproximadamente la mitad. La mayor diferencia se registró alrededor de los días tres y cuatro (cuando los síntomas de aproximadamente el 50% de los pacientes no tratados se habían resuelto). A la semana cerca del 90% de los pacientes tratados y no tratados no presentaban síntomas. El número total que se debió tratar para evitar un caso de faringitis el día tres fue de menos de 6 (IC del 95%: 4,9 a 7,0); y a la semana fue de 21 (IC del 95%: 13,2 a 47,9).

4. Análisis de subgrupos de la reducción de síntomas: El análisis por: edad; cegado versus no cegado; o uso de antipiréticos, no halló diferencias significativas. El análisis de los resultados de los hisopados faríngeos demuestra que los antibióticos eran más efectivos contra los síntomas hacia el día 3; RR 0,58 (IC del 95%: 0,48 a 0,71) con hisopados positivos para el estreptococo, en comparación con RR 0,78 (IC del 95%: 0,63 a 0,97) con hisopados negativos. De igual manera hacia la semana 1, los RR fueron de 0,29 (IC del 95%: 0,12 a 0,70) para los hisopados positivos y de 0,73 (IC del 95%: 0,50 a 1,07) para los hisopados negativos.

Conclusiones de los autores Los antibióticos otorgan beneficios relativos en el tratamiento de la faringitis y los beneficios absolutos son moderados. La protección de los pacientes con faringitis contra las complicaciones supurativas y no supurativas en la sociedad occidental moderna sólo puede lograrse mediante el tratamiento con antibióticos de muchos individuos, la mayoría de éstos no obtendrá beneficio alguno. En los países en desarrollo (con elevadas tasas de fiebre reumática aguda), probablemente el número necesario a tratar sería mucho menor para que un antibiótico se considere efectivo. En general, los antibióticos acortan la duración de los síntomas en unas dieciséis horas

Resumen en términos sencillos Los antibióticos no deberían usarse en la mayoría de las personas con faringitis. La faringitis es una infección causada por virus o bacterias, y afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. Por lo general es de rápida recuperación (generalmente a los tres o cuatro días), aunque algunos pacientes presentan complicaciones. Una complicación seria, aunque poco frecuente, es la fiebre reumática, que afecta al corazón y las articulaciones.

Los antibióticos reducen las infecciones bacterianas. Pero pueden causar diarrea, erupciones y otros efectos adversos, y las comunidades aumentan la resistencia a los mismos. La revisión de los ensayos halló que los antibióticos acortan la enfermedad en un promedio de aproximadamente un día. Pueden reducir los riesgos de fiebre reumática en las comunidades donde esta complicación es frecuente.




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2. ANTIBIOTICOS PARA LA OTITIS MEDIA AGUDA EN NIÑOS (Resumen) Glasziou PP, Del Mar CB, Sanders SL, Hayem M. (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software.

Antecedentes: La otitis media aguda es una de las enfermedades más frecuentes en la infancia temprana y en la niñez. Tiene una alta morbilidad y una mortalidad baja. Aproximadamente el 10% de los niños presenta un episodio de otitis media aguda a los tres meses de edad. La incidencia máxima se da entre los seis y los 15 meses. A pesar de la gran cantidad de ensayos clínicos publicados, no hay consenso sobre el tratamiento para la otitis media aguda; por ejemplo, las tasas de uso de los antibióticos para la otitis media aguda varían desde un 31% en los Países Bajos hasta un 98% en los EE.UU. y Australia. Un metanálisis enfatiza que en la mayoría de los niños, la otitis media aguda es una enfermedad que se resuelve espontáneamente. Sin embargo, un ensayo semialeatorio realizado en Suecia en 1954 con 1365 sujetos informó una tasa de mastoiditis del 17% en el grupo sin tratamiento versus ninguno en los grupos tratados con penicilina.

Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los antibióticos en los niños con otitis media aguda. Se intentó determinar hasta qué punto el tratamiento con antibióticos era más efectivo, y qué ventajas ofrecía a los niños, si las tenía, en términos de alivio de síntomas, complicaciones (como la mastoiditis) y problemas de audición a largo plazo a causa de efusión del oído medio (medidos a través de timpanometrías o audiograma).

Resultados principales: fueron elegibles diez ensayos según el diseño; solamente ocho de éstos con un total de 2287 niños presentaron resultados relevantes, considerados de alta calidad metodológica. Todos procedían de países desarrollados. No mostraron reducción alguna del dolor a las 24 horas, pero sí una reducción relativa del 30% (intervalo de confianza del 95%: 19% a 40%) del dolor entre los dos y los siete días. Dado que aproximadamente el 80% de los pacientes se recupera espontáneamente en este lapso, esto significa una reducción absoluta del 7% o que aproximadamente 15 niños deberán ser tratados con antibióticos para prevenir que uno se queje de dolores después de los dos días. No hubo efectos de los antibióticos en los problemas de audición de la otitis media aguda, según la medición con timpanometría posterior. La audiometría se realizó en dos estudios solamente y los informes estaban incompletos. Los antibióticos tampoco influyeron en otras complicaciones o recurrencias. En estos ensayos se observaron pocas complicaciones graves: solamente un caso de mastoiditis de un grupo tratado con penicilina.

Conclusiones de los revisores: Los antibióticos proporcionan un beneficio pequeño en la otitis media aguda en niños. Dado que la mayoría de los casos se resolverán espontáneamente, este beneficio debe sopesarse con las posibles reacciones adversas. El tratamiento con antibióticos podría tener un rol importante en la reducción del riesgo de mastoiditis en poblaciones donde es más frecuente.

Resumen en términos sencillos: Los antibióticos no son muy útiles en la mayoría de los niños con otitis media aguda. La OMA es común en los niños y causa dolor y sordera. La revisión descubrió que los antibióticos no alivian el dolor durante el primer día, sino que lo reducen levemente luego de algunos días y no disminuyen la sordera (que puede durar varias semanas). No hubo suficiente información para saber si los antibióticos reducen las complicaciones raras. Los efectos no deseados fueron diarrea, dolor de estómago y erupción cutánea (y la posibilidad cierta de aumentar la resistencia a los antibióticos en la comunidad). Es difícil sopesar los beneficios pequeños con los daños que causan los antibióticos en la mayoría de los niños. Sin embargo, es posible que sean necesarios en los niños muy pequeños y en casos graves o prolongados.




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3. AMOXICILINA-ÁCIDO CLAVULÁNICO: UNA REVISIÓN DEL USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON OTITIS MEDIA AGUDA. Easton J, Noble S, Perry C M. Drugs 2003;63:311-40. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org

El tratamiento antibiótico con amoxicilina+ácido clavulánico tiene una eficacia y tolerabilidad demostrada

en la otitis media aguda en niños cuando está indicado un antibiótico. A partir de los resultados de los ensayos clínicos recientes y las recomendaciones actuales, se puede considerar el tratamiento antibiótico de elección en otitis medias agudas recurrentes o persistentes en pediatría, tras el fracaso terapéutico de la amoxicilina sola, cuando se sospecha que pueden estar implicados patógenos resistentes productores de beta lactamasas.

4. ANTIBIOTICS FOR ACUTE URIS AND BRONCHITIS: NEW GUIDELINES. Saitz R. Journal Watch 2002;22:6.

Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org El uso excesivo de antibióticos para el tratamiento de infecciones respiratorias contribuye a incrementar las

resistencias bacterianas. A pesar de que sólo un 17% o menos de los casos de faringitis en adultos son causados por estreptococos ß-hemolíticos del grupo A, en una encuesta nacional norteamericana se observó que un 73% de los adultos con dolor de garganta recibían una prescripción de antibiótico. En otro estudio se demostró el uso excesivo de antibióticos caros de segunda elección para el tratamiento de la sinusitis. En 2001, los CDC organizaron una reunión de expertos para producir recomendaciones basadas en pruebas sobre el uso de antibióticos en el tratamiento de infecciones respiratorias altas, incluidas la sinusitis, la faringitis y la bronquitis, en adultos sin comorbididad. Estas recomendaciones tienen por fin disminuir el uso inapropiado de antibióticos. En ellas se indica que las infecciones respiratorias altas se presentan con síntomas nasofaríngeos y respiratorios, pero no tienen características claras que las localicen. Incluso la emisión de pus por la nariz o en la faringe no prueba que la infección sea bacteriana. La guía de práctica clínica recomienda no dar antibióticos en estos casos. Análogamente, para la bronquitis aguda no complicada y la tos aguda las guías recomiendan evitar los antibióticos una vez se ha descartado una neumonía. Para la sinusitis bacteriana ligera o moderada, se deben evitar los antibióticos a no ser que los síntomas persistan por lo menos durante una semana; estos síntomas son descarga nasal purulenta, dolor maxilar u odontalgia o dolor al tocar los dientes. Sólo en estos casos se debe usar un antibiótico, que debe ser amoxicilina, doxiciclina o trimetoprima-sulfametoxazol. Las guías recomiendan el uso de penicilina o eritromicina para el tratamiento de la faringitis sólo cuando hay por lo menos tres de los siguientes cuatro criterios: fiebre, exudado, adenopatía cervical anterior dolorosa y ausencia de tos. Una recomendación alternativa consiste en tratar siempre a los pacientes con estos cuatro criterios, y tratar a los que presentan dos o tres de los cuatro criterios cuando las pruebas antigénicas rápidas son positivas. Estas nuevas recomendaciones, que limitan el uso de antibióticos, se basan en pruebas de eficacia y pueden ayudar al clínico a identificar a los pacientes que no resultarían beneficiados del uso de un antibiótico. Si son seguidas, estas recomendaciones deben dar lugar a menos prescripciones inapropiadas de antibióticos para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas, y pueden ayudar a enlentecer la diseminación de la resistencia a los antibióticos 5. VER Y ESPERAR PRESCRIPCIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE OTITIS MEDIA AGUDA

Spiro DM, Khoon-Yen Tay, Arnold DH, Dziura JD, Baker MD, Shapiro ED. JAMA. 2006;296:1235-1241

Contexto: La otitis media aguda (OMA) es el diagnostico más común por el cual los antibióticos se prescriben para los niños. Estudios previos han evaluado una " prescripción" a la espera; para los antibióticos, se le pide a los padres no utilizar la prescripción a menos que el niño no este mejor o empeore en las siguientes 48 horas. Estos estudios han excluido a niños con OMA severa. Ninguno de estos estudios se realizó en servicios de emergencia.

Objetivos: determinar si el tratamiento de OMA usando una estrategia de “ver y esperar para la prescripción de antibióticos” (prescripción diferida) reduce perceptiblemente el uso de los antibióticos comparados con una " prescripción" estándar (SP) y evaluar si los efectos de esta intervención sobre síntomas clínicos y resultados adversos se relacionó con el uso antibiótico.

Diseño, lugar y pacientes del estudio: se realizó un ensayo clínico controlado conducido entre el 12 de julio de 2004 y 11 de julio de 2005. Niños con OMA entre 6 meses a 12 años evaluados en un departamento de emergencias fueron asignados aleatoriamente a recibir una prescripción diferida de antibióticos o prescripción estándar. Todos los pacientes recibieron ibuprofeno y gotas analgésicas óticas para el uso en su domicilio. Un




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asistente de investigación (ciego respecto al grupo asignado) realizó entrevistas estructuradas telefónicas diferidas a los 4 a 6 días, 11 a 14 días, y 30 a 40 días posteriores a la inscripción para determinar resultados.

Principal resultado evaluado: utilización de prescripción antibiótico y curso clínico. Resultados: 283 pacientes fueron seleccionados al azar al grupo de prescripción diferida (n = 138) o al grupo de prescripción estándar (n = 145). Menos padres del grupo de prescripción diferida utilizaron la prescripción antibiótico (el 62% contra el 13% P< 0.001). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la frecuencia de fiebre, otalgia, o visitas imprevistas para la asistencia médica. Dentro del grupo de prescripción diferida la fiebre (riesgo relativo [RR] 2.95; intervalo de confianza del 95% IC 1.75 - 4.99 P <0.001) y la otalgia (RR, 1.62; IC 95% 1.26 – 2.03; P <0.001) estuvieron asociadas a la utilización de la prescripción.

Conclusión: la utilización de prescripción diferida redujo substancialmente el uso innecesario de antibióticos en niños con OMA, valorados en un departamento de emergencias y puede ser una alternativa al uso rutinario de los antimicrobianos.

6. FIEBRE EN NIÑOS ¿IBUPROFENO , PARACETAMOL?-…¿SOLOS, COMBINADOS, ALTERNADOS? Hemos leído noticias terapéuticas y de prescripción. 2009. Vol. 4.Nº 9 Fiebre en niños…¿ibuprofeno, paracetamol?…¿solos, combinados, alternados?

Se ha publicado en la Web de British Medical Journal (BMJ) un artículo en el que de nuevo se plantea si la asociación o la alternancia de ibuprofeno y paracetamol es más eficaz y segura que la administración de estos dos fármacos en monoterapia para el tratamiento de la fiebre en la población pediátrica. El estudio, llevado a cabo por una profesora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Beirut, ha consistido en realizar una búsqueda mediante revisión sistemática de la evidencia entre los años 2006 y 2008, encontrando cinco ensayos clínicos aleatorizados (ECA) . De éstos: En tres se alternó la administración de ibuprofeno (10 mg/ kg peso corporal) con paracetamol (15 mg/ kg peso corporal) cada 3-4 horas. Se incluyeron niños desde 6 meses de edad hasta los 14 años. A modo de conclusión, el tratamiento alternado fue superior a la administración de ibuprofeno o paracetamol solos en dos de los ECA y ligeramente superior únicamente a paracetamol en el tercero. Sin embargo, se comenta como limitación que las dosis y pautas administradas no fueron equivalentes en los distintos grupos de pacientes de forma que pudieron verse favorecidos los resultados de la asociación. Respecto al perfil de seguridad, no se registraron efectos adversos significativos, aunque se puntualiza que la toxicidad renal únicamente se determinó en uno de los ECA. Se apunta además, la posibilidad de falsos negativos tras la pruebas de laboratorio, debido al conocido retraso en la aparición de los síntomas asociados a la intoxicación por alguno de estos fármacos. Así pues, el perfil de seguridad no queda claramente determinado. En los otros dos ECA, se administró una terapia combinada de ibuprofeno (10 mg/ kg peso corporal) con paracetamol (15 mg/ kg peso corporal). Uno de estos ECA fue el estudio PITCH (Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children), en el que además de valorarse la eficacia de la asociación versus ibuprofeno o paracetamol solos, se realizó un análisis económico de cada uno de los tratamientos administrados. Las variables principales del estudio fueron el número de minutos sin fiebre en las primeras 4 horas tras el tratamiento y la proporción de niños sin malestar general a las 48 horas. Los resultados observados en los 156 niños de 6 meses a 6 años incluidos mostraron diferencias significativas a favor de la asociación frente a paracetamol (55,3 minutos; IC 95% 33,1 a 77,5) pero no frente a ibuprofeno solo. Al comparar los dos fármacos solos, la eficacia fue superior para ibuprofeno (39 minutos; IC 95% 15,9 a 61,0) respecto a paracetamol. En cuanto al perfil de seguridad, tampoco parecieron registrarse diferencias entre los tres tratamientos. Los autores concluyeron que los niños con fiebre deberían ser tratados primero con ibuprofeno y considerar la posibilidad de la asociación tras las primeras 24 horas.

Actualmente se está llevando a cabo un estudio 7por parte, entre otros, de National Institute for Health (NIH) y la OMS, en el que se están evaluando 3 ramas de tratamiento para esta indicación: ibuprofeno en monoterapia, ibuprofeno en asociación con paracetamol e ibuprofeno alternado con paracetamol. Está previsto que el ensayo finalice a lo largo de este año 2009 y se espera que aporte resultados que permitan esclarecer algunos aspectos como el perfil de seguridad, incluida la detección temprana de una posible alteración renal. Por último se recuerda que la guía NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, 7 A la fecha este estudio se ha completado pero sus datos aún no han sido publicados




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UK) únicamente recomienda el uso de antipiréticos en niños cuando la fiebre vaya acompañada de un malestar general. En caso de buena tolerancia puede prescindirse del tratamiento farmacológico y utilizar medidas físicas (ropa ligera) y una correcta hidratación. Además se remarca que el tratamiento con más de un antitérmico puede aumentar el número de errores de dosificación, por lo que en la práctica la administración de la asociación de ibuprofeno más paracetamol no debería utilizarse de forma indiscriminada. 7. ALTERNANCIA DE IBUPROFENO Y PARACETAMOL. Shortridge Lindsay, Harris Venita. Paediatr Child Health. 2007 February; 12(2): 127–128

Los padres y cuidadores a menudo están muy preocupados por la fiebre en los niños y generalmente no son informados acerca de los efectos beneficiosos de las temperaturas corporales elevadas. La consideración más importante en el tratamiento de un niño febril es determinar, cuando sea posible, la causa de la fiebre. El tratamiento de la fiebre para proporcionar alivio de los síntomas, es importante si un niño se siente incómodo.

Alternar paracetamol e ibuprofeno para reducir la temperatura es una práctica común, en un estudio que el 50% de los pediatras encuestados recomendaron esta combinación. Debido a que el paracetamol se administra con más frecuencia a una dosis de 10 mg / kg a 15 mg / kg cada 4 horas y el ibuprofeno a una dosis de 10 mg / kg cada 6 horas, un régimen que alterne los intervalos de dosis no es evidentemente fácil. La confusión en los padres y el profesional puede dar lugar a sobredosis accidentales.

Diversos informes de insuficiencia renal reversible con esta combinación sugieren una interacción medicamentosa. Los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas, lo que reduce la producción de perfusión y glutatión renal. Metabolitos oxidativos del paracetamol son neutralizados por la conjugación con el glutatión. Por lo tanto, cuando se administra al mismo tiempo, estos metabolitos pueden acumularse en la médula renal y causar necrosis tubular y la toxicidad renal, aunque esto nunca ha sido demostrado. Varios estudios se han realizado para evaluar la eficacia y seguridad de la alternancia de estos antipiréticos.

Un estudio multicéntrico doble ciego, en India, incluyó a 89 pacientes de uno a tres años, con temperatura axilar de al menos 38,5 º C. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir paracetamol 10 mg / kg, nimesulida 1,5 mg / kg o una combinación de paracetamol 10 mg / kg y el ibuprofeno 10 mg / kg. En cada régimen, los fármacos se administraron tres veces al día. Se tomaron medidas físicas si la temperatura (más de 39,5 º C persistió más de 2 horas). Si la temperatura de un niño no disminuyó, se les dio ibuprofeno 10 mg / kg. Las lecturas de temperatura se registraron a intervalos predeterminados durante cinco días, y no hubo diferencias estadísticamente significativas en las lecturas de temperatura entre los grupos en cualquier momento.

Un estudio aleatorizado, doble ciego se llevó a cabo en 480 pacientes ambulatorios de Israel de entre seis y 36 meses, con una temperatura rectal de al menos 38,4 º C. Todos los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis de carga de paracetamol 25 mg / kg o ibuprofeno 10 mg / kg. Las intervenciones evaluadas fueron paracetamol e ibuprofeno combinados, monoterapia con paracetamol o monoterapia con ibuprofeno. Los investigadores concluyeron que la alternancia de paracetamol 12,5 mg / kg con ibuprofeno 5 mg / kg cada 4 h resultó en un menor número de dosis de antipiréticos, menos recurrencias de fiebre en los días 5 y 10, y menos ausentismo guardería que las otras dos ramas: monoterapia con ibuprofeno 5 mg / kg cada 8 h o paracetamol 12,5 mg / kg cada 6 horas (P <0,001). Curiosamente, ninguno de los pacientes cumplieron con la definición de los autores de estar sin fiebre después de que el período de tratamiento de tres días. Este ensayo fue seriamente cuestionado dado que la eficacia de dos dosis de antipiréticos se comparó con una sola dosis (rama de monoterapia de paracetamol o ibuprofeno).

Un estudio ciego, aleatorizado en el Reino Unido evaluó paracetamol 15 mg / kg, ibuprofeno 5 mg / kg o ambos administrados de forma simultánea en 123 niños de entre seis meses a 10 años, con temperaturas timpánicas de al menos 38 º C, en servicios de emergencia. Los pacientes que recibieron la combinación experimentaron reducción de la temperatura un 0,35 º C, que la monoterapia con paracetamol, una hora después de la




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administración del fármaco (p = 0,028). Esto fue estadísticamente significativo, pero probablemente no es clínicamente significativo. No hubo diferencia entre la combinación y los tratamientos como monoterapia con paracetamol o ibuprofeno.

Defectos de diseño en los estudios realizados hasta la fecha, limitan la confiabilidad y generalización de los resultados. Sin embargo, los estudios encuentran consistentemente que la alternancia de paracetamol y el ibuprofeno proporciona poca o ninguna ventaja respecto a la monoterapia. Por lo tanto, en este momento, la monoterapia debe ser considerada como primera línea de tratamiento.

Un reciente meta-análisis ha concluido que una sola dosis de ibuprofeno (5 mg / kg a 10 mg / kg) es superior a una sola dosis de paracetamol (10 mg / kg a 15 mg / kg) para el tratamiento de fiebre. Éste meta-análisis no se refirió a los efectos de la administración de dosis repetidas, que son los más utilizados en la práctica general. Además, hay varias poblaciones de pacientes para los que el ibuprofeno no sería apropiado.

El miedo a la fiebre está muy extendido. Hasta el 91% de los cuidadores creen que las temperaturas elevadas pueden causar efectos nocivos, el 85% dijo que se despertaba a sus hijos a administrar antipiréticos. Recomendar el uso de dos antipiréticos puede dar la falsa impresión de que el control de la fiebre es de beneficio clínico o puede evitar que las convulsiones febriles. Por lo tanto, re-educación de los cuidadores deben ser una prioridad. En una revisión similar a la nuestra, Hay et al reconoce la dicotomía entre la evidencia actual y el abordaje de los médicos y cuidadores en el tratamiento de los niños febriles. En esta revisión concluyeron que el tratamiento combinado no debe ser recomendado en todos los niños, "los padres deben ser aconsejados para utilizar el tratamiento mínimo necesario".

En casos raros en los que el paciente no responde a la monoterapia, y donde alternar paracetamol e ibuprofeno puede ser indicado, los padres deben recibir instrucciones claras sobre la forma de alternar, y los pacientes deben ser estrechamente vigilados para asegurar que estén bien hidratados. El uso alternado de antipiréticos se debe ser usado con precaución, especialmente en pacientes con enfermedades crónicas, la duración debe limitarse para minimizar el riesgo de resultados adversos. Para la gran mayoría, el tratamiento con paracetamol o ibuprofeno como monoterapia debería ser suficiente para proporcionar comodidad a pacientes pediátricos febriles. 8. IS COMBINING OR ALTERNATING ANTIPYRETIC THERAPY MORE BENEFICIAL THAN MONOTHERAPY

FOR FEBRILE CHILDREN? Nabulsi M. BMJ 2010; 340:92-4. ID 87570 A pesar de que la fiebre es una respuesta beneficiosa, también es causa importante de ansiedad para padres y médicos. Recientemente se han publicado algunos ensayos sobre tratamientos combinados de la fiebre en niños. Los más frecuentes son a base de ibuprofeno y paracetamol, administrados en pautas variables. La principal preocupación sobre estos tratamientos se refiere a su seguridad, porque podrían aumentar el riesgo de toxicidad renal, consecutiva a una reducción del glutation en el riñón, lo que daría lugar a necrosis tubular. Una búsqueda sistemática y exhaustiva de publicaciones de ensayos clínicos y metanálisis sobre el tratamiento de la fiebre en niños identificó cinco ensayos clínicos en los que se compararan combinaciones con monoterapia. Se resumen en una tabla. No se hallaron revisiones sistemáticas. Se aplicó la escala de Jadad para evaluar la calidad de los ensayos clínicos. En dos ensayos se comparó la combinación de paracetamol e ibuprofeno administrados juntos, con la de ibuprofeno solo. Se halló que la combinación no se diferencia de ibuprofeno solo, pero es marginalmente superior a paracetamol solo. Sin embargo, ambos ensayos presentaban problemas metodológicos (no a ciegas, falta de información sobre las razones de las retiradas) que hacían dudar de su validez. En los otros tres ensayos se administraron ibuprofeno y paracetamol en forma alterna, cada 3-4 h. En dos ensayos el tratamiento alterno fue superior a ibuprofeno o paracetamol solos, y en otro fue marginalmente superior a paracetamol solo. Sin embargo, también en este caso la calidad de los ensayos fue subóptima (tamaño insuficiente de la muestra, falta de control con placebo, falta de garantía de doble ciego, dosis




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probablemente insuficientes), y las dosis evaluadas no fueron las mismas. Además, en dos ensayos la diferencia de valores promedio de temperatura entre el grupo de tratamiento alterno y el de monoterapia fue clínicamente insignificante (de menos de 1ºC). No se registraron efectos adversos significativos, pero sólo en un ensayo se realizaron determinaciones de laboratorio para descartar efectos adversos sobre el hígado y el riñón. Dado que las análisis de orina y de sangre clásicos de laboratorio pueden no detectar la nefrotoxicidad precoz, los autores consideran que hay incertidumbre sobre la seguridad de las combinaciones de antipiréticos. Por otra parte, una búsqueda en los registros o repertorios de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov de Estados Unidos, el de la OMS y el de Australia y Nueva Zelanda) identificó un ensayo clínico abierto de tres grupos paralelos, en el que se compara monoterapia con ibuprofeno con la combinación de ibuprofeno + paracetamol y la alternancia de ibuprofeno y paracetamol. Además, la guía de práctica clínica del NICE sobre tratamiento de la fiebre en niños menciona otro ensayo comparativo de combinaciones de ibuprofeno + paracetamol a diferentes dosis, cuyos resultados debían publicarse en 2009. Los futuros ensayos sobre esta cuestión deberían evitar las limitaciones de los realizados hasta ahora: número suficiente de participantes para detectar diferencias clínicamente significativas entre los grupos, en eficacia y en efectos adversos, aleatorización enmascarada, uso de dosis de 15 mg/kg de paracetamol y 10 mg/kg de ibuprofeno, y seguimiento objetivo de los efectos adversos, con atención especial a la toxicidad renal. Se concluye que vista la incertidumbre sobre la superioridad y la seguridad de las combinaciones de antipiréticos comparadas con la monoterapia, se debe seguir usando monoterapia con paracetamol o con ibuprofeno. La guía del NICE recomienda no dar habitualmente paracetamol o ibuprofeno, ni usarlos de manera alterna, aunque si no hay respuesta al tratamiento con un solo fármaco, se puede usar el fármaco allternativo (paracetamol si se ha comenzado con ibuprofeno, o viceversa).




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J. Gonzalez de Dios, C. Ochoa Sangrador, G. Álvarez Calatayud. Manejo racional de la antibioterapia en las infecciones otorrinolaringológicas en la infancia: Revisión crítica de las mejores pruebas científicas. Acta Otorrinolaringol Esp; 2006, 57: 66- 81.



INFECCION DEL TRACTO URINARIO

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INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO (ITU)

Introducción- Epidemiología1-4

Las infecciones tracto urinario (ITU) son una causa frecuente de consulta especialmente en mujeres. Cerca del 25-35% de ellas entre los 20 y 40 años han tenido un episodio. En un 40% de estas mujeres la infección es recurrente y generalmente se presenta en aquellas con tracto urinario y función renal normal. En el primer año de vida, hombres y mujeres tienen un riesgo similar de padecer una ITU, la diferencia entre ambos se incrementa particularmente entre los 16 y 35 años cuando el riesgo es 40 veces mayor para las mujeres. El riesgo vuelve a equilibrarse en la tercera edad. Definición de infección del tracto urinario (ITU) Comprende una gran variedad de entidades clínicas cuyo común denominador es la invasión bacteriana del parénquima renal o las vías excretoras. Puede presentarse mayoritariamente por compromiso de la vejiga (cistitis), con menor frecuencia de pelvis renal y riñón (pielonefritis) o pueden existir simplemente bacterias en la orina pero sin síntomas (bacteriuria asintomática) Etiología: Los gérmenes involucrados en el diagnóstico de infección urinaria no complicada en mujeres jóvenes son Escerichia coli y otros bacilos gram negativos como Proteus y Klebsiella (ver tabla) TABLA 1: Incidencia en IU según grupo etáreo2

Tomado de Consenso Argentino Intersociedades para el Manejo de la Infección del Tracto Urinario. 2007 Manifestaciones Clínicas1, 2

Bacteriuria asintomática (B.A.): Este diagnóstico se refiere a la presencia de bacterias con recuento significativo de 100.000 UFC/ml en por lo menos 2 muestras de orina separadas y con igual germen en ausencia de síntomas de infección con sedimento normal. Solo adquiere importancia en pacientes embarazadas5. Cistitis Aguda no complicada: Los síntomas que la caracterizan son: disuria, polaquiuria, y urgencia miccional (síndrome cistítico). Menos frecuentemente pueden presentarse: incontinencia, tenesmo vesical y dolor suprapúbico, que a veces aumenta con la micción (estranguria). Fiebre y manifestaciones sistémicas, son muy raras. Puede haber hematuria (cistitis hemorrágica). La presentación de disuria como único síntoma es menos sugestiva, sólo el 25% que la padecen presentan ITU. El relato de síntomas vaginales (flujo, ardor, prurito, etc.) disminuye la probabilidad de ITU, en cambio el dolor lumbar y el antecedente de ITU previa la aumentan. El examen clínico habitualmente no arroja datos positivos. Existen factores de riesgo como relaciones sexuales frecuentes, ITU previa, ausencia de micción tras las relaciones sexuales para el desarrollo de ITU no complicadas. Deben tenerse en cuenta como diagnósticos diferenciales, en la disuria, la vulvovaginitis o el herpes genital, que se presenta en 10% o más de los casos.




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Pielonefritis no complicada1, 2: La presentación clínica puede oscilar desde un cuadro leve simplemente con disuria, hasta un cuadro de sepsis. En su fase aguda y con presentación típica se caracteriza por: fiebre con o sin escalofríos, dolor lumbar, náuseas y a veces hasta diarrea, pueden existir o no síntomas urinarios bajos, no obstante la fiebre es uno de los indicadores de afección renal y es útil para distinguir pielonefritis subclínica de cistitis. El dolor puede irradiarse al epigastrio o al abdomen inferior y si lo hace a la ingle, puede indicar obstrucción uretral. La presión en ángulo costo-vertebral o la palpación bimanual provocan dolor. Un tercio de las pacientes con este tipo de ITU pueden tener solamente síntomas bajos, cuadro conocido como pielonefritis oculta, que origina fallas terapéuticas con tratamientos cortos para cistitis. Abordaje de la paciente con síntomas de infección urinaria baja El abordaje terapéutico inicial de una paciente con clínica sugestiva es empírico, no requiriendo la realización de métodos complementarios. En casos con manifestaciones menos concluyentes (por ejemplo, paciente sólo con disuria), el sedimento urinario puede ser de utilidad. Para realizarlo es necesario que la muestra sea obtenida a través de la técnica del “chorro medio”. La presencia de leucocitos en orina sugiere el diagnóstico de infección urinaria. El recuento de leucocitos se considera positivo cuando existen 10 o más leucocitos por campo. PIURIA: no siempre está asociada a ITU, ya que puede estar presente en otras patologias como: Glomerulonefritis, Uretritis, Tumores Renales o Vesicales, Infarto Renal y deshidratación. HEMATURIA MICROSCÓPICA: puede estar relacionada con ITU alta y baja, pero posee menor sensibilidad y especificidad que la determinación de la piuria.5 El diagnóstico etiológico a través de un urocultivo es necesario en infecciones recurrentes o complicadas. Por lo tanto se recomienda solicitarlo en las siguientes situaciones5:

Infecciones de pacientes pediátricos Pacientes con infecciones recurrentes Pacientes embarazadas ITU en el varón Pacientes diabéticos

Tener en cuenta su correcto transporte (debiendo ser entregada idealmente dentro de los 40 minutos de recogida la muestra), conservación y procesamiento para un análisis adecuado, que se correlacione con la clínica. La muestra se puede conservar en heladera a (4 grados Centígrados) hasta un límite de 48 horas, antes de ser procesada2. Se considera positivo un recuento de 10 5 UFC.

Consenso Argentino Intersociedades para el Manejo de la Infección del Tracto Urinario Rev Panam Infectol 2008;10(1):48-57

Cistitis aguda no complicada y pielonefritis6

•La cistitis aguda no complicada raramente progresa a enfermedad severa, aún si no es tratada; por ello el objetivo primario del tratamiento es mejorar los síntomas • Las nuevas guías de tratamiento para la cistitis (IDSA) recomiendan que los efectos adversos ecológicos de los agentes antimicrobianos sean tenidos en cuenta junto con la eficacia para la selección de la terapia antimicrobiana




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A la hora de la elección de un antimicrobiano para el tratamiento de las ITUs debe tenerse en cuenta la resistencia local de los uropatógenos como punto fundamental2. Las tasas de resistencia han sufrido importantes variaciones a lo largo del tiempo, por lo que el tratamiento empírico requiere la constante actualización de la sensibilidad antibiótica de los principales uropatógenos de la región, país o institución donde se trabaje. No obstante, para una correcta interpretación de los datos globales de sensibilidad hay que tener en cuenta en cada paciente el tipo de ITU (no complicada frente a complicada), el sexo, la edad y la antibioterapia previa. La resistencia en ITU no complicada tiene implicaciones clínicas relevantes, (aunque no tanto como en otras infecciones sistémicas como la bacteriemia) superiores en la pielonefritis pero que también afectan a pacientes con cistitis7,8. “Infecciones Urinarias bajas en pacientes adultos ambulatorios” UROCULTIVOS (con aislamiento jerarquizado) del Hospital Rawson y de la Clínica Privada Vélez Sarsfield, Provincia de Córdoba. Año 2007. Autoras: Ana Littvik, Teresa López, Lidia Wolff Tabla 1: Microorganismos aislados y frecuencia de los mismos en 450 muestras de Urocultivos

Tomado de artículo original. Infecciones Urinarias bajas en pacientes adultos ambulatorios. UROCULTIVOS (con aislamiento jerarquizado) del Hospital Rawson y de la Clínica Privada Vélez Sarsfield, Provincia de Córdoba. Año 2007.




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Según los resultados obtenidos del análisis de las 450 muestras de Urocultivo, podemos decir que con respecto a la frecuencia de presentación de los diferentes microorganismos en 2 nosocomios de nuestra ciudad, no varía la misma con la hallada en la bibliografía cuando nos referimos anteriormente a etiología de las ITUs. Tabla 2: Porcentajes de Resistencia y Sensibilidad antimicrobiana para E. Coli. Hospital Rawson, Clinica Velez Sarsfield. 2007. Casos 342

Es necesario aclarar que cuando un microorganismo es Sensible a norfloxacina lo va a ser también a ciprofloxacina en cambio cuando es Resistente a dicho antibiótico puede ser Sensible a Ciprofloxacina. Si un microorganismo es Resistente a ciprofloxacina lo será tambien para norfloxacina y si es Sensible a ciprofloxacina no necesariamente lo es para norfloxacina. Tabla 3: Porcentajes de Resistencia y Sensibilidad antimicrobiana Para Klebsiella pneumoniae y K. oxytoca. 2007 sobre 18 casos

IMPORTANTE: Klebsiella spp: R natural a ampicilina. A la hora de una elección racional de los antibióticos es muy importante tener en cuenta esta resistencia natural de Klebsiella.




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Tabla 4: Porcentajes de Resistencia y Sensibilidad antimicrobiana para S. saprophyticcus. 2007. Casos N=18

Tabla 5: Porcentajes de Resistencia y Sensibilidad antimicrobiana para Proteus. 2007. Nro de Casos 22

IMPORTANTE: Proteus spp: R natural a nitrofuranos y polimixinas

Resistencia uropatógeno: son datos generados por el laboratorio lo suficientemente fiable? Lopardo G, Fridman D, González Arzac M, Calmaggi A, Smayevsky J, Podesta O, Clara L. Sociedad Argentina de Infectología, Buenos Aires, Argentina. [email protected]

Tratamiento de la Infección del tracto urinario (ITU) se basa en el conocimiento de los perfiles de susceptibilidad in vitro de uropatógenos en la región geográfica. Los sistemas de vigilancia microbiológica, que carecen de datos epidemiológicos y clínicos para diferenciar entre infección urinaria complicada y una no complicada pueden estimar de forma incorrecta las tasas de resistencia en la comunidad. Se determinó el perfil de susceptibilidad de las bacterias aisladas de una muestra aleatoria de 124 pacientes adultos ambulatorios con diagnóstico de infección urinaria no complicada, y se comparó la misma con todas las muestras de orina de pacientes ambulatorios recogidos por los mismos laboratorios participantes en el mismo período.




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Resistencia a antibióticos en aislamientos de infecciones urinarias no complicadas. Estudio Vigi-A/SADI. Período 2002-2003 (n=124) Se revisaron 28 estudios comparativos de curso cortos de ATB para el tratamiento de la IU no complicada, con los cuales se concluyó que la terapia con UD, tenía menos eficacia que 3, 5 días o tratamientos más largos. TMP-SMX fue la droga más estudiada para el tratamiento de la ITU es de elección para la misma, pero debemos tener en cuenta la resistencia local ya que con una tasa resistencia del 20% se debería elegir otra droga. Ver anexo (resistencia en la provincia de Córdoba). La nitrofurantoína a pesar de ser una droga antigua, todavía conserva baja su tasa de resistencia, diferentes estudios demostraron que un tratamiento con la misma por siete días tiene la eficacia que TMP-SMX, no así tratamientos más cortos. Las quinolonas presentan una alta concentración urinaria y por su vida media más larga pueden indicarse en una sola dosis, obteniéndose altas tasas de curación con las mismas similares a la TMP-SMX, no obstante un tratamiento de 3 días tiene mayor eficacia clínica y bacteriológica con una buena tolerancia. En el grupo de los betalactámicos, la amoxicilina se abandonó para el tratamiento de la ITU por la creciente resistencia de los uropatógenos alcanzando la E. coli un 50%. La cefalexina y el cefadroxilo, tienen, mejor actividad in Vitro, pero su corta vida media más la incapacidad de descolonización del reservorio vaginal, hacen que no sean opciones de primera elección. La cefixima ha demostrado ser eficaz tanto en terapias prolongadas como en breves, no obstante son escasos estudios los que avalan su uso empírico. Duración del tratamiento antibiótico para las infecciones urinarias bajas sintomáticas no complicadas en ancianas. Lutters M, Vogt-Ferrier NB. Revisión sistemática. La Biblioteca Cochrane Plus (ISSN 1745-9990). De La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2008 Antecedentes Las infecciones urinarias son frecuentes en ancianos. Los autores de las revisiones de la literatura no sistemáticas recomiendan, con frecuencia, duraciones de tratamiento más prolongadas (siete a 14 días) para los pacientes ancianos en lugar de para mujeres jóvenes, pero las pruebas científicas para tales consideraciones no son claras. Objetivos Determinar la duración óptima de tratamiento con antibióticos para las infecciones urinarias bajas sintomáticas no complicadas en mujeres ancianas. Estrategia de búsqueda Se estableció contacto con los investigadores y empresas farmacéuticas conocidas que comercializan antibióticos utilizados para el tratamiento de las infecciones urinarias, se realizó el cribaje (screening) de la lista de referencias de los artículos identificados, revisiones y libros, y se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Healthstar, Popline, Gerolit, Bioethics Line, la Cochrane Library, Dissertation Abstracts International, Index to Scientific & Technical Proceedings. Criterios de selección Todos los ensayos controlados aleatorios en los que se compararon las diferentes duraciones de tratamiento con antibióticos orales para las infecciones urinarias bajas sintomáticas no complicadas en mujeres ancianas. Se excluyó a los pacientes con fiebre o dolor en el flanco y con factores que causan complicaciones. También se excluyeron los ensayos con duraciones de tratamiento mayores a 14 días o diseñados para la prevención de la infección urinaria. No se aplicó ninguna restricción en cuanto al idioma.




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Recopilación y análisis de datos La calidad metodológica de todos los ensayos seleccionados fue evaluada y los datos fueron obtenidos de forma independiente por los dos revisores. Las principales medidas de resultado fueron la persistencia de los síntomas urinarios (eficacia a largo y corto plazo), efecto sobre el estado funcional y mental y, las reacciones adversas al fármaco. Para comparar las diferentes duraciones de tratamiento, se definieron las siguientes categorías de duración: dosis única, tratamiento corto (tres a seis días) tratamiento prolongado (siete a 14 días). El riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon para cada ensayo y resultado y, luego, se combinaron mediante la utilización de un modelo de efectos fijos. Resultados principales Trece ensayos no se incluyeron en esta revisión. Seis ensayos compararon el tratamiento de dosis única con el tratamiento a corto plazo (tres a seis días), tres estudios de dosis única con tratamiento a largo plazo (siete a 14 días) y cuatro ensayos a corto plazo con el tratamiento a largo plazo. Ocho ensayos también incluyeron pacientes más jóvenes, pero proporcionaron un análisis de subgrupos para las mujeres ancianas. La calidad metodológica de todos los ensayos fue baja. Todos los ensayos informaron resultados de la tasa de curación bacteriológica; se analizaron resultados clínicos menos frecuentes (por ejemplo, mejoría o curación de síntomas). Sólo cinco ensayos compararon el mismo antibiótico administrado por un período diferente. Se realizó un análisis por separado para estos ensayos. Conclusiones de los revisores Esta revisión sugiere que el tratamiento con antibióticos de dosis única es menos efectivo, pero puede ser mejor aceptado por los pacientes que las duraciones de tratamiento más prolongadas (tres a 14 días). Además, no hubo diferencias significativas entre los antibióticos en el tratamiento corto (tres a seis días) versus el tratamiento prolongado (siete a 14 días). La calidad metodológica de los ensayos identificados fue mala y no pudo determinarse la duración óptima del tratamiento. Por lo tanto, se necesitan ensayos controlados aleatorios diseñados adecuadamente que prueben el efecto sobre los resultados clínicos pertinentes de las diferentes duraciones de tratamiento de un antibiótico administrado en una población de mujeres ancianas definida estrictamente. Duración del tratamiento antibacteriano para la infección urinaria no complicada en mujeres. (Revisión Sistemática) Milo G, Katchman EA, Paul M, Christiaens T, Baerheim A, Leibovici L. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Antecedentes La infección urinaria (IU) no complicada es una enfermedad frecuente que aparece en mujeres jóvenes sexualmente activas. En el pasado se recomendaba un tratamiento con antibióticos durante siete días, mientras que la práctica actual es tratar la IU no complicada durante tres días. Objetivos Comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con antibióticos durante tres días con el tratamiento de múltiples días (cinco días o más) para el alivio de los síntomas y la bacteriuria durante el seguimiento a corto y largo plazo. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en la Cochrane Library (número 1, 2004), en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group's Register of trials) (julio 2003), EMBASE (enero 1980 hasta agosto 2003), y MEDLINE (enero 1966 hasta agosto 2003). Se revisaron las referencias de todos los estudios incluidos y se estableció contacto con el primer autor o el autor correspondiente de los ensayos incluidos y con las compañías farmacéuticas. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que compararan el tratamiento con antibióticos orales durante tres días con el tratamiento de múltiples días (cinco días y más) para la cistitis no complicada en mujeres no embarazadas entre 18 y 65 años de edad, sin signos de IU alta. Recopilación y análisis de datos Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos acerca de las tasas de fracaso bacteriológico y sintomático, la aparición de pielonefritis y los efectos adversos. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. De ser posible, los resultados también se extrajeron mediante el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).




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Resultados principales Se incluyeron 32 ensayos (9605 pacientes). Para las tasas de fracaso sintomático, no se observaron diferencias entre el régimen de antibióticos de tres días y el régimen de cinco a diez días durante el seguimiento a corto plazo (RR 1,06; IC del 95%: 0,88 a 1,28) ni durante el seguimiento a largo plazo (RR 1,09; IC del 95%: 0,94 a 1,27). La comparación de las tasas de fracaso bacteriológico mostró que el tratamiento de tres días fue menos efectivo que el tratamiento de cinco a diez días para el seguimiento a corto plazo; sin embargo, esta diferencia se observó sólo en el subgrupo de ensayos que utilizó el mismo antibiótico en los dos brazos de tratamiento (RR 1,37; IC del 95%: 1,07 a 1,74; P = 0,01). Esta diferencia fue más significativa durante el seguimiento a largo plazo (RR 1,43; IC del 95%: 1,19 a 1,73; P = 0,0002). Los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en el grupo de tratamiento de cinco a diez días (RR 0,83; IC del 95%: 0,74 a 0,93; P = 0,0010). Los resultados fueron consistentes para los análisis de subgrupos y de sensibilidad. Conclusiones de los autores El tratamiento con antibióticos durante tres días es similar al de cinco a diez días en cuanto a alcanzar una curación sintomática durante el tratamiento de la IU no complicada, mientras que el tratamiento más largo resulta más efectivo en cuanto a lograr una curación bacteriológica. A pesar de la mayor tasa de efectos adversos, se podría considerar el tratamiento durante cinco a diez días para las mujeres en las que es importante la erradicación de la bacteriuria. Quinolonas para la cistitis aguda no complicada en las mujeres Rafalsky V, Andreeva I, Rjabkova E. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Antecedentes La cistitis aguda no complicada es una de las infecciones bacterianas más frecuentes en adultos. Se estima que el porcentaje de mujeres que presenta al menos un episodio de cistitis aguda se encuentra entre el 40% y el 50%. Las quinolonas se recomiendan para la cistitis aguda en regiones donde el nivel de resistencia a otros antimicrobianos, principalmente el cotrimoxazol, es alto. Sin embargo, se deben investigar la eficacia, seguridad y tolerancia de las quinolonas. Objetivos Comparar la eficacia, la seguridad y la tolerancia de las diferentes quinolonas para las mujeres con cistitis aguda no complicada. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL, en The Cochrane Library Número 3, 2003), MEDLINE (desde 1966 hasta septiembre de 2003), EMBASE (desde 1988 hasta septiembre de 2003), en las listas de referencias de los artículos y los resúmenes de congresos, sin restricción de idiomas. Listas de referencias de libros de texto de urología, enfermedades infecciosas y nefrología, artículos de revisión y estudios pertinentes. Criterios de selección Se seleccionaron los ensayos controlados aleatorios y cuasi aleatorios que compararon dos o más quinolonas diferentes para tratar mujeres (= 16 años) con cistitis aguda no complicada. Recopilación y análisis de datos Dos revisores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los análisis estadísticos se realizaron según un modelo de efectos aleatorios, y los resultados se expresaron como el riesgo relativo (RR) para las medidas de resultado dicotómicas, con intervalos de confianza (IC) del 95%. Resultados principales Se identificaron 11 estudios, que reclutaron a 7 535 mujeres. No hubo ninguna diferencia significativa en la eficacia clínica o microbiológica entre las quinolonas. Se observaron con mayor frecuencia reacciones de fotosensibilidad con la esparfloxacina comparada con la ofloxacina. Cualquier evento adverso, aquellos que causaron el retiro o afectaron la piel y las reacciones de fotosensibilidad fueron más frecuentes con la lomefloxacina, en comparación con la norfloxacina. Cualquier evento adverso, las reacciones adversas a los fármacos o los eventos adversos del sistema nervioso central (SNC) fueron más frecuentes con la ofloxacina, en comparación con la ciprofloxacina. Los eventos adversos del SNC y el insomnio se informaron con más frecuencia con la rufloxacina comparada con la pefloxacina. Las reacciones adversas al fármaco resultaron más frecuentes con la ofloxacina que con la levofloxacina. El insomnio se informó más veces con la enoxacina que con la ciprofloxacina.




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Conclusiones de los autores No se encontraron diferencias significativas en la eficacia clínica o microbiológica entre las quinolonas, pero sí algunas en la presentación el espectro de las reacciones adversas (seguridad) de las quinolonas. Las fluoroquinolonas y la resistencia en el tratamiento de la infección del tracto urinario no complicadas. Hooton TM. Int J Antimicrob Agents. 2003 Oct; 22 Suppl 2:65-72. La cistitis aguda no complicada es uno de los problemas más comunes para que las mujeres jóvenes buscan atención médica. La mayoría de estas infecciones son causadas por Escherichia coli, que son susceptibles a los antimicrobianos por vía oral, aunque la resistencia es cada vez mayor a algunos de los agentes de uso común, especialmente trimetoprim / sulfametoxazol (TMP / SMX). En las mujeres con factores de riesgo para la infección por bacterias resistentes, o en el contexto de una alta prevalencia de resistencia a TMP / SMX, una fluoroquinolona o nitrofurantoína debe ser considerado para el tratamiento empírico. El uso de nitrofurantoína no produce resistencia cruzada con antimicrobianos más comúnmente prescritos y su uso más generalizado se justifica desde una perspectiva de salud pública como una fluoroquinolona agente econimizador. . Beta-lactámicos y fosfomicina deben ser considerados agentes de segunda línea para el tratamiento empírico de la cistitis. Para la pielonefritis aguda no complicada, las fluoroquinolonas son superiores a TMP / SMX para el tratamiento empírico debido a la prevalencia relativamente alta de resistencia a TMP / SMX para los uropatógenos que causan pielonefritis. TMP / SMX, eficaz para los pacientes con enfermedad leve a moderada, es un medicamento apropiado si se conoce el uropatógeno es susceptible. Es razonable utilizar una pauta de 7-10 días fluoroquinolonas orales para el tratamiento ambulatorio de la pielonefritis leve a moderada con un agente patógeno causal que sea susceptible y de rápida respuesta clínica al tratamiento. La mayoría de las mujeres con pielonefritis aguda no complicada son ahora manejadas de forma segura y efectiva como pacientes ambulatorios. Ciprofloxacina por 7 días versus 14 días en mujeres con pielonefritis: un ensayo randomizado, abierto y doble ciego, controlado con placebo, de no inferioridad. Sandberg T(1), Skoog G, Hermansson AB, Kahlmeter G, Kuylenstierna N, Lannergård A, Otto G, Settergren B, Ekman GS. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):484-90. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60608-4. Epub 2012 Jun 21. ANTECEDENTES: La pielonefritis aguda es una infección común en las mujeres adultas, pero hay una escasez de ensayos controlados sobre su tratamiento y la duración óptima del tratamiento antibiótico no se ha definido adecuadamente. Se comparó la eficacia de ciprofloxacina durante 7 días y 14 días en las mujeres con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad. MÉTODOS: En un estudio prospectivo, de no inferioridad realizado en 21 centros de enfermedades infecciosas en Suecia, las mujeres ( edad ≥ 18 años ) que no estaban embarazadas y tenían un diagnóstico presuntivo de pielonefritis aguda fueron asignados al azar a tratamiento oral con ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante 7 días o 14 días . La primera semana fue modelo abierto. Una lista de aleatorización generada por computadora […] asignó pacientes a cada tratamiento en una proporción de 1:1. El estudio fue doble ciego y controlado con placebo, durante la segunda semana de tratamiento, lo que era o bien la continuación de ciprofloxacino 500 mg o comprimidos de placebo dos veces al […]. Los paciente , los cuidadores, los investigadores del sitio y prueba la coordinación de personal del centro fueron enmascarados a la asignación de grupos. El objetivo primario fue la evolución clínica y bacteriológica de 10-14 días después de la finalización del tratamiento con fármaco activo. El análisis fue por el protocolo […]. RESULTADOS: 126 de 248 pacientes fueron asignados al azar a 7 días y 122 a 14 días de ciprofloxacina . 73 y 83 pacientes, respectivamente, fueron analizados. Curación clínica a corto plazo se produjo en 71 (97%) de los pacientes tratados con ciprofloxacina durante 7 días y 80 (96 %) tratados durante 14 días (diferencia -0 · 9 %, IC del 90 % -6 · 5-4,8; p = 0,004, prueba de no inferioridad) . Eficacia acumulada a largo plazo de seguimiento fue del 93 % en cada grupo (68 de 73 versus 78 de 84; -0 · 3 %; -7 · 4-7,2; p = 0,015). Ambos regímenes fueron bien tolerados. Dos pacientes abandonaron el ciprofloxacino causa de mialgia con 7 días de tratamiento y exantema con picazón de 14 días. Cuatro (5 %) de los 86 pacientes asignados a 7 días de tratamiento que cumpla con los criterios del estudio y seis (6 %) de los 93 asignados a 14 días reportó un evento adverso después de la primera semana de tratamiento que fue posible o probablemente relacionadas con el estudio drogas. En los asignados




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a 7 días, ningún paciente presentó infección por cándida mucosa después de la primera semana contra cinco tratados durante 14 días (p = 0,036) . INTERPRETACIÓN: Nuestros resultados muestran que la pielonefritis aguda en las mujeres, incluidas las mujeres de edad avanzada y las personas con una infección más grave, puede ser tratadas con éxito y de forma segura con ciprofloxacino oral durante 7 días. Los ciclos cortos de antibióticos deben ser favorecidos en una era de creciente resistencia. Terapia con antibioticos de corta versus larga duración para pielonefritis aguda en adolescentes y adultos: Meta-análisis de ensayos clínicos controlados. Kyriakidou KG(1), Rafailidis P, Matthaiou DK, Athanasiou S, Falagas ME. Clin Ther. 2008 Oct;30(10):1859-68. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.10.007. ANTECEDENTES: A pesar de la alta incidencia de pielonefritis aguda en la comunidad, no hay consenso sobre la duración óptima del tratamiento. Una posible reducción en la duración de los regímenes de antibióticos administrados podría contribuir a evitar el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. OBJETIVO: El objetivo de este meta -análisis fue comparar corta duración (7 a 14 días) con una larga duración (14 a 42 días) de tratamiento con los mismos regímenes de antibióticos, en cuanto a la eficacia y tolerabilidad , en la pielonefritis aguda. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en PubMed, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados , y SCOPUS (enero 1966 hasta marzo 2008) para identificar y extraer los datos de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparan la eficacia y la toxicidad de corto plazo frente a los regímenes largo del curso. Además, se realizaron búsquedas en las referencias de los estudios. Una publicación se incluye si: fue un ECA; involucrado adultos y/o adolescentes con pielonefritis aguda; su se comparaban regímenes con el mismo antibiótico , a la misma dosis diaria , que se administra durante diferentes duraciones (un curso corto y un curso largo , no se empleó corte de tiempo absoluto (en días) , sino que la duración de un régimen en comparación con otro definía el curso corto vs largo) , si se reportaban datos en relación con el éxito clínico, eficacia bacteriológica, recaídas, recidivas y los eventos adversos y/o retiros de los pacientes debido a eventos adversos . Los ensayos con una población mixta, incluyendo pacientes con pielonefritis aguda como un subconjunto, también fueron incluidos en el meta-análisis. La eficacia se evaluó mediante la evaluación de éxito clínico, definido como la resolución de los síntomas y signos […], y la eficacia bacteriológica, que se define como la obtención de urocultivos estériles o cultivos positivos con <10 3 unidades formadoras de colonias por mililitro de orina […]. La tolerabilidad se evaluó mediante la extracción de datos para los eventos adversos. RESULTADOS: Según nuestra búsqueda inicial, 205, 136, 179, y 73 artículos potencialmente relevantes fueron recuperados de PubMed, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados , SCOPUS , y las referencias de los ensayos evaluables , respectivamente. Cuatro ECA fueron elegibles para su inclusión en el meta-análisis. No se encontraron diferencias significativas entre el tratamiento a corto ya largo curso de la pielonefritis aguda en términos de éxito clínico (odds ratio [OR] = 1,27 , IC 95 % , 0,59-2,70 ), la eficacia bacteriológica (OR: 0,80 , IC del 95 % , 0,13 a 4,95 ) , y la recaída (OR: 0,65 , IC 95 % , 0,08-5,39 ) . Además, no se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos a corto y largo del curso con respecto a los eventos adversos (OR: 0,64 , IC del 95%: 0,33 a 1,25), los retiros debido a eventos adversos (OR: 0,65 , IC del 95%: 0,28 a 1,55 ) y recurrencias (OR: 1.39 , IC 95 % 0,63-3,06 ). CONCLUSIÓN: Este meta-análisis no identificó diferencias significativas, en cuanto a la eficacia y tolerabilidad, entre el tratamiento a corto ya largo curso con el mismo antibiótico.




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Infección del tracto urinario no complicada. Hooton TM. New England Journal of Medicine. 2012; 366(11):1028-37. CISTITIS

Tratamiento antimicrobiano Eficacia Comentarios

Terapia de primera línea

Nitrofurantoína monohidrato (macrocristale), 100 mg cada 12 horas por 5 días con las comidas

Eficacia clínica del régimen de 5 a 7 días: 93% (84-95%): un ciclo de 3 días parece ser menos efectivo que ciclos más largos. Resistencia in vitro a E. coli mínima

Mínimos efectos adversos ecológicos; evitarlo si se sospecha pielonefritis; efectos adversos comunes: náuseas, cefaleas, flatulencias

TMP-SMX, 160-800 mg cada 12 horas por 3 días

Eficacia clínica de ciclo de 3 días con TMP-SMX: 93 (90-100%): el efecto es similar con 100 mg de TMP por 3 días: Evitarla si la resistencia es mayor al 20% o si se ha utilizado en los 3-6 meses previos

Probablemente menos efectos adversos ecológicos que los observados con las fluoroquinolonas; efectos adversos comunes incluyen nauseas, vómitos, anorexia, rash, urticaria, complicaciones hematológicas y fotosesibilidad.

Terapia de segunda línea

Fluoroquinolonas: Ciprofloxacina 250 cada 12 horas por 3 días; levofloxaciina 250-500 mg una vez al día por 3 días

Eficacia clínica de 90% (85-98%): Resistencia in vitro en aumento.

Propensa a efectos adversos ecológicos, reservar para usos diferentes de la cistitis. Efectos adversos comunes: Náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareos e insomnio

Betalactámicos por 3 a 7 días Eficacia clínica de 90& (78-98%). Menos eficacies que TMP-SMX o fluoroquinolonas. Pocos datos de eficacia en cefalosporinas de espectro estrecho. Evitar el uso empírico de amoxicilina o ampicilina

Probablemente menos efectos adeversos ecológicos que los observados con cefalosporinas de amplio espectro. Reacciones adversas comunes: diarrea, nauseas, vómitos, rash y urticaria




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PIELONEFRITIS

Tratamiento antimicrobiano Eficacia Comentarios

Fluoroquinolonas: Ciprofloxaciona 500 mg VO cada 12 horas por 7 días o levofloxaciona 750 mg VO cada 24 horas por 5 días

Eficacia clínica de la ciprofloxacina: 96%. Eficacia de levofloxacina (VO o EV) 750 mg/día por 5 días: 86%; versus ciprofloxacina 400 mg EV o 500 mg VO dos veces al día por 10 días: 81%

La fluoroquinolona VO es el tratamiento empírico de elección. Tendencia a efectos adversos ecológicos. Reacciones adversas: nauseas, vomitos, diarrea, cefalea, mareos e insomnio

TMP-SMX, 160-800 mg cada 12 horas por 14 días

Eficacia clínica: 83% (algunos pacientes recibieron una dosis inicial de ceftriaxona intravenosa); eficacia clínica: 92% si era E. coli susceptible versus 35% si no es susceptible; opción inferior para el tratamiento empírico debido a las altas tasas de resistencia y las tasas de fracaso correspondiente; altamente efectivo si la cepa es sensible: la resistencia de E. coli supera el 20% en muchas zonas del mundo.

Probablemente menos efectos adversos ecológicos que con fluoroquinolonas; sólo el régimen de 14 días ha sido aprobado por la FDA y recomendados por las normas de la IDSA, 28 pero los regímenes-7-a 10 días es probable que sean eficaces en las mujeres cuando defervescencia es rápida; Reacciones adversas comunes: n náuseas, vómitos, anorexia, erupción cutánea, urticaria, complicaciones hematológicas y fotosensibilidad

Betalactámicos VO por 10 a 14 días

Eficacia menor que con fluoroquinolonas o TMP-SMX. Utilizar sólo cuando los otros agentes no están recomendados

Probablemente menos efectos adeversos ecológicos que los observados con cefalosporinas de amplio espectro. Reacciones adversas comunes: diarrea, nauseas, vómitos, rash y urticaria

Bibliografía 1-Farreras; Rozman.Medicina Interna.Volumen 1.Decimotercera edición. Editorial Harcourt Brace. 2-Consenso Argentino Intersociedades para el Manejo de la Infección del Tracto Urinario. 2007 3-Rubinstein 4-Guía de Prescripción terapéutica de España. (Acceso Febrero 2010) 5-Curso de Infecciones prevalentes en el primer nivel de atención. Unidad 3. “Infecciones del tracto urinario”. Pag 45 – 57. 2011. Programa de capacitación de Terapéutica Racional en Atención Primaria de la Salud (TRAPS). 6- Uncomplicated urinary tract infection. Hooton TM. New England Journal of Medicine. 2012; 366(11):1028-37. 7- Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Volume 23, Supplement 1, December 2005, Pages 3-8. Infección del tracto urinario en la comunidad 8-Tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto urinario inferior. Juan Pablo Horcajada, Daniel García-Palomo, M Carmen Fariñas. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. España. Agradecemos la colaboración de Dra Lidia Wolff por los datos de bacteriología.




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Material de lecutra obligatoria

Aislamiento de Urocultivo año 2007- 2009 Rothlin RP. Quinolonas Revisión histórica. MEDICINA (Buenos Aires) 1999; 59

(Supl. I): 3- 7.



TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

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TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA TRASTORNO DE ANSIEDAD Cierto grado de ansiedad está presente en la vida cotidiana; este umbral emocional normal, equivale a un adecuado estado de alerta y permite mejorar el rendimiento. La ansiedad cuando no es excesiva presenta aspectos positivos ya que estimula el aprendizaje y el desempeño de las actividades. Sin embargo, cuando rebasa cierto margen, lleva a una evidente sensación de malestar y detrimento del rendimiento, que traen aparejados otros síntomas, tales como aprensión y temor, además de síntomas somáticos de hiperestimulación simpática. Son los trastornos de ansiedad. Así, es frecuente que estos pacientes acudan a su médico de cabecera u otros especialistas preocupados por los síntomas de esta enfermedad pensando que tienen una enfermedad orgánica grave. 1

Los Trastornos de Ansiedad se clasifican en:

Agorafobia Ansiedad o Fobia Social Fobia Específica Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) Trastorno de Pánico con o sin Agorafobia Trastorno Obsesivo-Compulsivo Trastorno por Estrés Agudo Trastorno por Estrés Postraumático Trastornos de Ansiedad Secundarios (a enfermedades médicas o sustancias)

A los fines de este texto, se hará referencia a los trastornos de ansiedad generalizada (TAG) Los trastornos de ansiedad generalizada (TAG) se definen como una excesiva preocupación y tensión que permanece, frente a los acontecimientos y problemas, durante la mayoría de los días, por al menos 6 meses, hasta un punto en que puede experimentarse angustia o dificultad en el desempeño de las tareas cotidianas. 2

Una revisión no sistemática de estudios epidemiológicos y clínicos encontró marcada reducción en la calidad de vida y funcionamiento psicosocial en personas con trastornos de ansiedad, incluidos los TAG. También se encontró que las personas con TAG se sienten insatisfechas con la vida en general, y algunos, presentan una disminución de la capacidad para cumplir con sus funciones, tareas sociales, o ambas cosas. 3

Es el trastorno de ansiedad más frecuente en atención primaria. Su prevalencia se sitúa en torno al 5% de la población general, es más frecuente en el sexo femenino (2:1) y su momento de aparición suele ser la edad adulta. Una revisión no sistemática de 20 estudios observacionales en adultos jóvenes y ancianos sugirió que la excitación autonómica por tareas estresantes disminuye en ancianos y éstos se acostumbran a las tareas estresantes más rápidamente que los jóvenes. El curso de los TAG suele ser variable, pero en general tiende a ser fluctuante y crónico, con fases de mejoría y empeoramiento que generalmente se relacionan con situaciones de estrés ambiental. Debemos considerar las complicaciones de la patología ansiosa no tratada o reconocida de forma tardía. El paciente ansioso puede buscar mejoría sintomática en el alcohol y otras sustancias, y no es raro el abuso de éstas. Tampoco es extraño que la ansiedad crónica provoque en el paciente una desmoralización que puede dar lugar a la coexistencia de síntomas depresivos. Cabe recordar la mayor incidencia de enfermedad psicosomática en individuos que padecen ansiedad sostenida. La detección precoz de los trastornos ansiosos y su tratamiento apropiado no sólo pueden evitar estas complicaciones al enfermo, sino también economizar recursos sanitarios consumidos innecesariamente.




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Es fundamental recordar que, para llegar a un diagnóstico correcto, hay que hacer una buena historia clínica, para diferenciar patologías orgánicas subyacentes, otros cuadros psiquiátricos donde la ansiedad es un síntoma relevante (Ej. ansiedad simple, pánico o angustia, ansiedad fóbica, entre otros) así como el diagnóstico de comorbilidades. CRITERIOS DAGNÓSTICOS DE TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG) DSM-IV-TR (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, de la American Psychiatric Association)3

Ansiedad y preocupación excesivas (expectación aprensiva) sobre una gran cantidad de acontecimientos o actividades (como el rendimiento laboral o escolar), que se prolongan más de 6 meses.

Al individuo le resulta difícil controlar este estado de constante preocupación. La ansiedad y preocupación se asocian a tres (o más) de los seis síntomas siguientes (en los niños sólo

se requiere uno de ellos), algunos de los cuales han persistido más de 6 meses: a. Inquietud o impaciencia b. Fatigabilidad fácil c. Dificultad para concentrarse d. Irritabilidad e. Tensión muscular f. Alteraciones del sueño (dificultad para conciliar o mantener el sueño, o sensación al

despertarse de sueño no reparador) 11. El centro de la ansiedad y de la preocupación no se limita a los síntomas de un trastorno; por ejemplo,

la ansiedad o preocupación no hacen referencia a la posibilidad de presentar una crisis de angustia (como en el trastorno de angustia), pasarlo mal en público (como en la fobia social), contraer una enfermedad (como en el trastorno obsesivo-compulsivo), estar lejos de casa o de los seres queridos (como en el trastorno de ansiedad por separación), engordar (como en la anorexia nerviosa), tener quejas de múltiples síntomas físicos (como en el trastorno de somatización) o padecer una enfermedad grave (como en la hipocondría), y la ansiedad y la preocupación no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno por estrés postraumático.

12. La ansiedad, la preocupación o los síntomas físicos provocan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo.

13. Estas alteraciones no se deben a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas, fármacos) o a una enfermedad médica (por ejemplo hipertiroidismo) y no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno del estado de ánimo, un trastorno sicótico o un trastorno generalizado del desarrollo.

14. Síntomas autonómicos de excitación4

a. Palpitaciones, ritmo acelerado cardiaco; sudoración; temblor o agitación; boca seca (no debida a medicación o deshidratación).

b. Síntomas en tórax y abdomen. i. Disnea, sensación de asfixia, dolor o sensación molesta en el pecho, nausea, o

molestias abdominales, estómago revuelto. 15. Síntomas mentales

a. Sensación de mareo, inestabilidad, desmayo, sensación de que los objetos son irreales (desrealización) o que uno "no está realmente aquí" (despersonalización); una sensación de perder el control, "volverse loco", miedo de morir.

16. Síntomas generales a. Sofocos o escalofríos; adormecimientos o sensaciones de hormigueo; tensión muscular o

dolores y molestias, inquietud e incapacidad para relajarse; sentimiento de estar en el borde, mentalmente tenso; sensación de un bulto en la garganta o dificultad para tragar.

17. Exclusiones a. No se deben encontrar criterios para definir ataques de pánico, fobias, trastornos obsesivo-

compulsivos, trastornos hipocondríacos.




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b. Si los síntomas son debidos a alteraciones físicas o mentales orgánicas o relacionados al

consumo de sustancias, se descarta la ansiedad generalizada. Pronóstico Una revisión sistemática encontró que el 25% de los adultos con TAG remitirá en forma completa después de 2 años, y el 38% lo hará después de 5 años.5. El programa de Harvard-Brown de investigación sobre ansiedad informó sobre 5 años de seguimiento de 167 personas con TAG. Durante este período, la probabilidad ponderada para la remisión total fue del 38% y al menos una remisión parcial fue de 47%, la probabilidad de recaída luego de la remisión completa fue de 27%, y de 39% luego de la remisión parcial. Etiología / Factores de riesgo No está clara la etiología, ni se considera una sola. Existen estudios que asocian el TAG con factores ambientales y sociales así como factores genéticos. Objetivos terapéuticos

Reducir los síntomas de ansiedad. Reducir al mínimo los problemas cotidianos de funcionamiento. Mejorar la calidad de vida, con un mínimo de efectos adversos. Prevenir las alteraciones y complicaciones sociales (abuso de alcohol, sustancias psicoactivas -incluidos

los medicamentos- depresión y suicidio). TRATAMIENTO TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Se recomienda el uso de medidas no farmacológicas, como psicoterapia y técnicas de relajación, reducir la ingesta de psicoestimulantes como la cafeína (después de tomar bebidas con cafeína, ésta se absorbe lentamente, y alcanza niveles plasmáticos máximos al cabo de 3 a 5 hs.). Identificar y actuar sobre los factores desencadenantes y tratar las enfermedades subyacentes. Se debe evitar el consumo de fármacos o sustancias que empeoran el cuadro de forma directa (estimulantes) o indirecta (por ejemplo, diuréticos tomados al anochecer). El tratamiento de la ansiedad se basa en el tipo y la gravedad del cuadro. En el trastorno de ansiedad (pánico), el de ansiedad generalizada, las fobias y el insomnio de larga duración, la terapia cognitiva del comportamiento (del inglés CBT: cognitive behavior therapy) es muy útil y aumenta la eficacia del tratamiento farmacológico6. Psicoterapia7,8

La más estudiada es la psicoterapia cognitivo conductual o del comportamiento 8. Esta terapia, que enseña a los pacientes a sustituir pensamientos que provocan ansiedad, implica por lo general de 6 a 12 sesiones individuales a intervalos semanales. Los pacientes registran diariamente sus pensamientos y sentimientos tomando nota de situaciones en las que se sienten ansiosos y de comportamientos que alivien la ansiedad. Asimismo, se hacen juegos de roles y se ensayan escenas con respuestas a la ansiedad. En un estudio controlado aleatorizado, el 32% de los pacientes en el grupo que recibió terapia cognitiva mejoró en forma significativa en tres meses, y el 42% obtuvo mejoría significativa a los seis meses, mientras que ninguno de los pacientes en el grupo control tuvo una mejora significativa en tres meses. En un estudio posterior de seguimiento de esos pacientes 8 a 14 años después, la mitad de los pacientes que tuvieron una respuesta inicial a la terapia cognitiva siguió estando mejor, aproximadamente una tercera parte tenía alguna mejoría, y el resto tuvo ansiedad recurrente y discapacidad.




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Un enfoque alternativo es la terapia de relajación, en la que el paciente imagina situaciones de calma, para inducir relajación muscular y mental. Un ECC que comparó la terapia cognitiva con la terapia de relajación no mostró diferencias significativas en las tasas de mejora en un año. Del mismo modo, en un examen, comparando los resultados de dos estudios con terapia de relajación y cuatro estudios con terapia cognitiva, las tasas de respuesta a los seis meses fueron similares (52% para la terapia de relajación y el 41% para la terapia cognitiva). 7

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Importante: Este texto hace referencia al trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y no a trastornos de ansiedad leve, insomnio u otros. Existen varios agentes sedantes e inductores del sueño (ver figura 1). En este texto estudiaremos las benzodiacepinas, por ser las más utilizadas en esta indicación. Las benzodiacepinas (BD) Son un grupo de fármacos relacionados entre sí. Se las denomina así, por estar compuestas por un anillo de benceno unido a uno diazepínico. La primera en sintetizarse fue clordiacepóxido.12 Una forma útil de clasificarlas es teniendo en cuenta el tiempo de vida media plasmática de las mismas (ver tabla 1). Casi todas tienen un perfil farmacológico semejante y dependiente de su dosis. A medida que ésta aumenta serán ansiolíticas, sedantes o inductoras del sueño. Las BD actúan potenciando las acciones del GABA (ácido gamma amino butírico, principal neurotransmisor inhibitorio del SNC) sobre los receptores GABA A, los cuales tienen un canal (ionóforo) de cloro (ver figura 2). Cuando el ion cloruro entra por el canal que se abre tras la unión del GABA, la membrana celular neuronal se hiperpolariza y se inhibe.11,12

El receptor GABAA es un complejo donde se hallan además sitios de unión para GABA, BD y barbitúricos. A éste también se une el etanol. Entre ellos se potencian por favorecer algunos la unión de otros, así como también presentan tolerancia cruzada (por eso pueden usarse BD para tratar la abstinencia al etanol). En relación con su farmacocinética, son muy liposolubles y atraviesan las membranas con facilidad. Su absorción por vía oral es completa y puede hacerse lenta con alimentos en algunos casos pero no disminuye. 12

Existen además las vías de administración intramuscular (IM), endovenosa (EV) y sublingual (SL) para distintas BD. Atraviesan fácilmente las barreras hematoencefálica (BHE) hematoplacentaria, y son eliminadas por leche materna. Tienen alto volumen de distribución y se unen a proteínas en elevado porcentaje (80 a 100%) lo cual dificulta su extracción por diálisis o diuresis forzada en las intoxicaciones. Se metabolizan en hígado (algunas tienen metabolismo de primer pasaje hepático), y tienen en algunos casos metabolitos activos que prolongan la duración de la acción (para más detalles consultar el FTN) 10,12

Figura 1.




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BENZODIACEPINAS TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2) EN HORAS BD de vida media prolongada >24 horas

Clobazam 11 a 77 Clonazepam 19 a 60 Cloracepato 1,3 a 100 Clordiacepóxido 40 a 100 (metabolitos activos) Diazepam 40 a 100 (metabolitos activos)

BD de vida media intermedia <24 horas Alprazolam 9 a 20 Bromacepam 8 a 30 Lorazepam 8 a 24 Nitracepam 18 a 24

BD de vida media corta <6 hasta 12 horas Midazolam 1 a 4 Oxacepam 6 a 12

Tabla 1. En los TAG las benzodiacepinas (BD) son los fármacos de elección en la mayoría de situaciones, con ajustes individualizados de las dosis según las necesidades. Se recomienda que el tratamiento farmacológico sea intermitente, actuando sobre hechos desencadenantes cuando pudieran identificarse y reconsiderarlo cada cuatro meses. La mayoría de los pacientes requerirá un tratamiento prolongado. La selección de la BD dependerá de la clínica, la edad y la comorbilidad.6

Las BD pueden producir como reacciones adversas: somnolencia, mareos, visión borrosa, ataxia, excitación paradojal (especialmente en ancianos con mayor agresividad o con ansiedad o bien insomnio), amnesia anterógrada (mayor con las de acción muy corta), disminuyen la velocidad de respuesta. Los consumidores de BD tienen mayor número de accidentes de tránsito (relajación muscular) 9,11, y mayor riesgo de fractura de cadera. La depresión respiratoria es poco frecuente pero su riesgo es mayor con otros sedantes y alcohol. Para más detalles ver en FTN10. Con el uso prolongado de benzodiacepinas (dosis terapéutica durante dos meses o más), puede producirse dependencia física de las mismas. La adicción es más frecuente en pacientes con riesgo de abuso de sustancias.7 Para evitar los síntomas de abstinencia (que incluyen convulsiones, tono simpático exacerbado, y ansiedad), las dosis pueden reducirse gradualmente (por ejemplo, reducción de 1 mg de loracepam por semana o de 0,5 mg de alprazolam). La disminución lenta de la dosis es especialmente importante para quienes

Figura 2. Receptor de GABA canal de cloro tomado y modificado de “Basic Neurochemistry” (G. Siegel )




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toman de BD de alta potencia y de acción corta, como loracepam y alprazolam. Alprazolam puede asociarse con un síndrome de discontinuación grave, complicado por disforia y delirio. El cambio a dosis equipotentes a una BD de acción prolongada como clonazepam, según sea necesario en forma semanal, puede hacer más fácil la reducción. Las benzodiacepinas pueden ser de utilidad como tratamiento a corto plazo cuando se inician los antidepresivos (AD), éstas alivian los síntomas rápidamente (mientras que los antidepresivos suelen requerir semanas) y también pueden contribuir a aliviar el nerviosismo o inquietud que pueden asociarse con el inicio del tratamiento antidepresivo. Luego que el efecto de los AD ha comenzado pueden disminuirse las dosis de BD. En parte, debido a que la depresión se asocia frecuentemente con el trastorno de ansiedad generalizada, los antidepresivos son de utilidad como uno de los tratamientos de primera línea, o cuando falla la terapéutica con BD, solos o combinados con éstas. También existe la posibilidad de utilizar betabloqueantes como propranolol si la ansiedad se acompaña de manifestaciones cardiovasculares. 6,7

Los antidepresivos (AD) Los primeros fármacos antidepresivos fueron los tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO). Actualmente estos son llamados antidepresivos tradicionales o clásicos 12. Luego se desarrollaron los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores reversibles de la MAO A (IRMA). El mecanismo de acción de estos fármacos no está totalmente claro. Se postula desde los años ’70 la hipótesis monoaminérgica de la depresión (ver en “depresión”), luego la hipótesis de la “sensibilidad de receptores”, así como la alteración en el número y función de los mismos. En la figura 3 puede verse un esquema del sitio de acción de estos medicamentos.

Figura 3. Terminación nerviosa noradrenérgica, periférica o central, y mecanismos de síntesis, almacenamiento, captación vesicular y presináptica, metabolismo y activación de receptores pre y postsinápticos. AMPT: a-metil-p-tirosina; COMT: catecol-O-metiltransferasa; DA: dopamina; DBH: dopamina-b-hidroxilasa; DHMA: ácido dihidroximandélico; DOPEG: 3,4-Dihidroxifeniletilenglicol; LAAD: L-aminoácido aromático-descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa; MOPEG: 3-Metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol; NA: noradrenalina; TH: tirosina-hidroxilasa. (Modificada de Feldman et al., 1997.)




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Los AD producen diversas acciones inmediatas a nivel neuronal. Algunas de éstas serán responsables del inicio de eventos que llevarán en forma alejada en el tiempo a que aparezca el efecto antidepresivo. Pero estas acciones también producirán efectos inmediatos que se manifestarán como adversos o terapéuticos (mejorar el apetito, inducir sueño).12

Se puede, a nivel de los efectos inmediatos, establecer cierta correlación entre la capacidad de estos fármacos de bloquear o estimular ciertos receptores o enzimas pertenecientes a diversos sistemas neurotransmisores y sus consecuencias clínicas. Los AD bloquean algunos receptores y/o inhiben la recaptación de varios neurotransmisores, aumentando la concentración de estos en la biofase, por lo que terminará comportándose como un agonista indirecto de los receptores a los que se une ese neurotransmisor. El mecanismo de acción inmediato (ver tabla 2) de los AD permite clasificarlos y poder predecir en algunos casos sus efectos adversos.

Tabla 2: Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de monoaminas y potencia anticolinérgica de diversos antidepresivos13. Por ejemplo, el bloqueo de receptores muscarínicos (colinérgicos) M1 produce sequedad bucal, visión borrosa, constipación, taquicardia, aumento de la presión intraocular, retención urinaria, trastornos cognitivos, delirium. El bloqueo de la recaptación de 5-hidroxitriptamina (5-HT2A) produce efecto antidepresivo, disminuye síntomas negativos de la esquizofrenia, aumenta las funciones cognitivas, disminuye síntomas extrapiramidales, mareos, sedación, confusión, etc. Los antidepresivos tricíclicos (ADT) Son: imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, etc. En general se los puede clasificar de acuerdo a su mecanismo de acción inmediato, por ejemplo:

Inhibidores de la recaptación/bloqueantes de receptores o De NA (noradrenalina) y 5-HT: imipramina, amitriptilina o De NA: desipramina, nortriptilina o De 5-HT: clomipramina




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Farmacocinética: En general son bastante liposolubles. Absorción rápida y completa por vía oral. Su actividad anticolinérgica puede retrasar la motilidad gástrica e intestinal y como se absorben en duodeno e intestino delgado pueden retrasar su propia absorción. Por eso el pico plasmático con una dosis puede alcanzarse en 1-8 hs, pero con dosis repetidas puede aparecer recién a las 12 horas. Tienen un importante metabolismo de primer pasaje hepático (30-70% que disminuye si se administra con alimentos). Su volumen de distribución así como la unión a proteínas (>90%) son muy elevados. Atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. Se concentran en cerebro, hígado, miocardio y riñón. El metabolismo es hepático. En la desmetilación interviene la isoenzima 1A2 del CYP450 (citocromo P450). La excreción es por vía renal. La mitad de una dosis aproximadamente se excreta en 2 a 3 días, y el resto, por la alta unión a proteínas, en semanas. El tiempo de vida media generalmente es largo. Imipramina (10-20 hs), amitriptilina (20-30 hs). Tienen un estrecho margen terapéutico. Efectos adversos: la terapia con tricíclicos puede verse obstaculizada por los efectos adversos, que pueden reducir la adherencia del paciente al tratamiento. 7 Los más comunes son efectos antimuscarínicos (boca seca, constipación, visión borrosa, retención urinaria), insomnio, también neuropatías, disminución del umbral convulsivo, arritmias cardiacas, hipotensión ortostática, etc.9,12 Ver FTN para completar información sobre interacciones, contraindicaciones y precauciones10. Los ADT son eficaces para tratar a los pacientes que tienen trastorno de ansiedad generalizado que no responden a BD o asociado con depresión. En un ensayo clínico controlado, la respuesta a imipramina fue significativamente mayor que la respuesta a placebo, con una mejoría en los síntomas de más del 50% en ocho semanas. Cuando los ADT son utilizados por primera vez, pueden causar nerviosismo e insomnio, por lo que debe iniciarse el tratamiento con dosis escalonada hasta llegar a la habitual, además de esperar como mínimo 8 a 12 semanas para valorar la respuesta. 6,7 Además deben retirarse en forma paulatina luego de su uso prolongado (25 a 50 mg cada 2 ó 3 días) pues es posible un síndrome de discontinuación (hipersalivación, calambres abdominales, diarrea, urgencia miccional, cefaleas y sudoración, o un síndrome “tipo gripal” con ansiedad, agitación, insomnio, sueños vívidos, fiebre, sudoración, mialgias, cefaleas, mareos, náuseas y vómitos. Puede aparecer depresión en pacientes que tomaban la medicación aún para otras indicaciones como ésta por ejemplo (TAG). También se han reportado como parte de la abstinencia, cambios paradójicos de humor, hipomanía y manía.12

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Este grupo está compuesto por: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, etc. Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación de 5-HT produciendo un aumento agudo de la neurotrasmisión serotoninérgica con un tiempo mayor de acción de 5-HT, pero a diferencia del grupo anterior no tienen tanta actividad bloqueante de receptores. Estas acciones traen como consecuencia no sólo el efecto ansiolítico y antidepresivo sino también insomnio, disfunción sexual y náuseas. Sertralina: Bloquea receptores alfa 1 con una afinidad aproximada del 25% de la imipramina. La afinidad por los receptores muscarínicos es despreciable para la mayoría excepto la paroxetina que puede generar algunos efectos anticolinérgicos. (ampliar con FTN 10)

PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS ISRS FLUOXETINA SERTRALINA CITALOPRAM PAROXETINA FLUVOXAMINA Unión a proteínas (%)

94 99 80 95 77

T1/2 droga madre (hs)

24-72 24-26 33 20 15

T1/2 metabolito (hs)

4-16 66 NA NA NA

Tabla 3. NA: No aplicable. Elaboración propia.




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Efectos adversos: en general están relacionados con el aumento de la actividad serotoninérgica en todo el organismo. Agitación, ansiedad, insomnio, mareos, sedación, manía o hipomanía (más en bipolares), letargo, apatía, alteraciones cognitivas, cefalea, extrapiramidalismo (muy poco frecuente, más frecuente en ancianos y personas con parkinsonismo preclínico), mioclonías, disfasia, bruxismo, un tercio de pacientes aproximadamente presenta disfunción sexual (cambios en la libido, retardo en la eyaculación o anorgasmia), gastrointestinales: son las principales causas de abandono, tienden a disminuir a lo largo de las primeras 2 a 4 semanas. Generalmente se presentan: nauseas y vómitos, diarrea y calambres gastrointestinales, pérdida o aumento de peso. Reacciones cardiovasculares como bradicardia (más frecuente), taquicardia, palpitaciones, hipertensión y fibrilación ventricular. También pueden producir vasoconstricción coronaria (precaución en pacientes con cardiopatía isquémica). RAM menos frecuentes: sequedad bucal, sudoración, paroxetina puede producir con más frecuencia efectos anticolinérgicos. Aumento de prolactina, más raras: artralgias, linfadenopatía, SIHAD (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), trastornos de coagulación, agranulocitosis e hipoglucemia. La FDA de Estados Unidos ha alertado sobre el riesgo pequeño, pero significativo, de conducta o ideación suicida asociado al uso de determinados antidepresivos en niños y adolescentes.14

Interacciones: Los ISRS son potentes inhibidores de algunas isoenzimas del CYP450. Son tanto sustrato como inhibidores, en realidad, de la oxidación por la vía de CYP450. Entre las interacciones poco frecuentes pero peligrosas está el síndrome serotoninérgico. También pueden generar interacciones por su alto porcentaje de unión a proteínas. Interaccionan con otros psicofármacos como IMAO, con ATC, con antipsicóticos (fluoxetina y fluvoxamina aumentan las concentraciones de clozapina), también pueden aumentar el nivel plasmático de risperidona.12 Además pueden presentar interacciones con jugo de pomelo y con cafeina (fluvoxamina)15. Pueden interferir con la agregación plaquetaria aumentando el riesgo de hemorragias potenciado con los AINE6. La eficacia de los ISRS es similar a la de los tricíclicos, con un perfil de efectos adversos más favorable. Se han publicado ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con duración de alrededor de ocho semanas con ISRS en los que se informa una tasa significativamente mayor de respuesta (mejoría, con reducción de ansiedad y mejor funcionamiento) que los que recibieron placebo (72% contra 56% significativo) y de remisión, que se define como mínima o ninguna ansiedad sin problemas de funcionamiento (42% contra 26%) en estudios de seguimiento.7 En uno de estos estudios, los pacientes que habían tenido una respuesta a la paroxetina en las 8 semanas de prueba fueron asignados aleatoriamente a seguir tomando paroxetina o placebo por un período adicional de 24 semanas. La tasa de recaída durante ese período fue del 11% para los pacientes que recibieron paroxetina en comparación con el 41% para los que recibieron placebo. Entre los pacientes que siguieron recibiendo paroxetina, la tasa de remisión después de seis meses (73%) fue superior a la tasa al final de las ocho semanas de estudio, un hallazgo que sugiere que un largo ciclo de tratamiento aumenta la probabilidad de remisión.6,7

Se recomienda comenzar con dosis bajas por la posible inquietud y nerviosismo al comienzo de la terapia con ISRS. La FDA también aprobó a venlafaxina. La duración del tratamiento La respuesta a estos medicamentos se prevé en un plazo de ocho semanas a dosis terapéuticas. Aunque los datos objetivos sobre tasas de recaída y remisión son escasos, a los pacientes que han respondido, se les debe recomendar seguir tomando el antidepresivo durante seis meses a un año más. Cuando uno de estos es ineficaz o no tolerado, es recomendable cambiar a otro agente de la misma o de otra clase, aunque esto no ha sido ampliamente estudiado.7

Agentes ansiolíticos no benzodiacepínicos Buspirona, una azapirona cuya estructura es semejante a las butirofenonas antipsicóticas 12, Ha demostrado en ECC aleatorizados eficacia en el tratamiento del TAG frente a placebo 7. Podría ser una opción útil por no causar sedación, dependencia física, o síndrome de retirada. Se requiere un período de dos a cuatro semanas o más para obtener respuesta. Mecanismo de acción: actúa a través de receptores 5-HT1A tanto pre como postsinápticos. El grado de recomendación es 2b (recomendada en algunos casos) 16 en relación con su eficacia en ECC.




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BIBLIOGRAFÍA 1. Castro Dono, C; Esteban Fernández, B; Alberdi Sudupe, J; Viana Zulaica. Fisterra Guías clínicas. (acceso febrero 2014 en www.fisterra.com) 2. Mendlowicz MV, Stein MB. Quality of life in individuals with anxiety disorders. Am J Psychiatry 2000;157:669–682.[PubMed] 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC:American Psychiatric Association, 1994. 4. Gale, C; Davidson, O. Generalised anxiety disorder. Clinical Review. BMJ 2007;334:579-581 (17 March), doi:10.1136/bmj.39133.559282.BE 5. Gale, C, Millichamp, J. Generalised anxiety disorder (updated). BMJ clinical Evidence. 2007 6. Índex Farmacològic, Quinta edición (acceso www.icf.uab.es febrero 2014) 7. Fricchione, G. Generalized Anxiety Disorder. 2004 NEJM 351:675-682. (acceso febrero 2014, www.nejm.org) 8. Butler G, Fennell M, Robson P, Gelder M. Comparison of behavior therapy and cognitive behavior therapy in the treatment of generalized anxiety disorder. J Consult Clin Psychol. 1991 Feb;59(1):167-75.PMID: 2002134 [PubMed - indexed for MEDLINE] 9. MARTINDALE en Español - Guìa Completa de Consulta Farmacoterapéutica. Micromedex Healthcare series 2008. 10. Formulario Terapéutico Nacional (FTN) de COMRA (Confederación Médica de la República Argentina, 11° ed, 2010). 11. Charney,D. Hypnotics and sedants. En: Hardman, JG; Limbird, LE; Goodman Gilman, A; editors Goodman and Gilman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. McGraw-Hill. New York; 2001. P.399-427. 12. Jufe Gabriela. Psicofarmacología práctica. Primera edic. 2001. Ed. Polemos. Bs As. Argentina. 13. Del Río, J. Fármacos antidepresivos y antimaniacos. Farmacología humana Jesús Florez 3º ed. Masson 1997. Barcelona. 14. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, Barbe RP, Birmaher B, Pincus HA, Ren L, Brent DA. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007;297:1683-96. ID 79798. 15. Carrillo J A, Benítez J. Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medications. Clin Pharmacokinet 2000;39:127-53. 16. Micromedex. Drugdex. Buspirone. Place in therapy. (acceso online mayo 2008) 17. Hoge, E, Ivkovic, A, Fricchione, G. Generalized anxiety disorder: diagnosis and treatment. BMJ 2012;345:e7500 doi: 10.1136/bmj.e7500




Año 2014 346


Clinical Practice Guidelines. Management of Anxiety Disorders. Can J

Psychiatry; 2006 July: Vol 51, Suppl 2.

Gale C., Davidson O, Generalised anxiety disorder. BMJ; 2007: 334: 579- 81.

Bielsky Robert, Bose Anjana, Chang Chung- Chi. A double blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long- term treatment of generalized anxiety disorder. Annals of clinical psychiatry. 2005; Vol. 17 Num. 2.

Deshabituación a Benzodiacepinas.



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El asma es la enfermedad crónica más frecuente en la infancia y adolescencia. Su importancia radica en el carácter de patología crónica que afecta la calidad de vida, produce ausentismo escolar y laboral con un elevado costo sanitario. Estudios de seguimiento de pacientes asmáticos diagnosticados y tratados nos demuestran que estamos lejos de conseguir los objetivos que se plantean en la “Iniciativa Global para el Asma”, GINA (The Global Initiative for Asthma). La morbilidad prevenible por asma continúa siendo un problema por resolver.1, 2

Asma y guías de práctica clínica En la década de los 90, asistimos a un avance espectacular en la difusión de los conocimientos sobre asma, en el desarrollo y utilización de fármacos para esta indicación y en las pruebas de función pulmonar. En 1993 surgió GINA, publicando su primer informe en 1995, que sirvió como referencia mundial para diagnóstico y tratamiento. GINA aconsejaba a los diferentes grupos locales el desarrollo de guías que se adaptaran a la realidad concreta de cada zona, teniendo en cuenta los aspectos socio-culturales y económicos, la variabilidad en la práctica médica y las diferentes formas de acceso al sistema sanitario. 1 Esta iniciativa coincidió con la publicación de varias GPC sobre asma a nivel internacional, tales como la publicada por el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) en el 2003, o la guía de adultos publicada por el New Zealand Guidelines Group en el 2002; en España, en el año 2003, se publicó la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA). Las guías brindan a los profesionales una oportunidad de mejorar la toma de decisiones clínicas compartida, de aumentar el trabajo en equipo, de incrementar su conocimiento basado en la evidencia y de reducir la variación en la práctica. Algunos estudios han mostrado que las GPC pueden ser herramientas efectivas tanto para cambiar el proceso asistencial como para mejorar los resultados. 1 DEFINICION DE ASMA La Iniciativa Global para el Asma (GINA), define el asma como “una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas en la que desempeñan un papel destacado determinadas células y mediadores celulares. La inflamación crónica causa un aumento asociado en la hiperreactividad de la vía aérea que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente durante la noche o la madrugada. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor grado de obstrucción al flujo aéreo, a menudo reversible de forma espontánea o con tratamiento”. 1, 2, 3. PREVALENCIA4, 5 En Argentina, las enfermedades respiratorias fueron responsables del 15,6% del total de muertes en el año 2011; de ese valor porcentual, el 6,2% corresponde a neumonía y el 9,4% engloba el resto de las enfermedades respiratorias, dentro de las cuales también se encuentra el asma. 6 El estudio epidemiológico más importante llevado a cabo para determinar la prevalencia de asma, en población pediátrica y de adolescentes es el Estudio Internacional de Asma y Alergia en la Infancia (ISAAC, por sus siglas en inglés). Este estudio se diseñó para poder comparar las prevalencias de asma, rinoconjuntivitis alérgica y eczema de poblaciones de diferentes países y analizar sus tendencias en el tiempo. Se desarrollo en tres fases: en la fase I se estudiaron 463.801 niños de 13 – 14 años de edad en 155 instituciones sanitarias de 56 países y 257.800 niños de 6 – 7 años en 91 centros de 38 países. Se observaron variaciones de hasta 20 veces en la prevalencia de sibilancias recientes (en los 12 meses previos) entre los centros estudiados de Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido y República de Irlanda y de los centros de la Región de las Américas. En la fase II se profundizó en la búsqueda de los posibles factores etiológicos en niños de 9 – 11 años en 30 centros de 22 países. La fase III consistió en una repetición de la encuesta de la fase I, realizada 5–10 años después para examinar, entre otras cosas, las tendencias de las prevalencia de asma en los centros y países participantes. En la región de América Latina, participaron 18 centros de 9 países, que produjeron cerca de 90.000 encuestas evaluables.



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Los resultados obtenidos demostraron que la prevalencia de síntomas de asma se ha reducido internacionalmente, en particular en niños de 13 – 14 años. Por regiones, esta prevalencia ha disminuido en los países de habla inglesa y en Europa Occidental, mientras que ha aumentado en los países en que la prevalencia era baja, como en los de América Latina. Las conclusiones de este estudio son varias. Primero, se demostró que en la mayoría de los países con alta prevalencia, particularmente en los países angloparlantes, la prevalencia de los síntomas de asma puede haber llegado a su pico y haber empezado a declinar. Este hallazgo es consistente con los resultados de otros estudios recientes realizados en niños y adultos. Segundo, algunos países que tenían prevalencias intermedias o altas durante la fase I mostraron incrementos significativos durante la fase III: en América Latina —Argentina, Chile, Costa Rica, México y Panamá. Esta nueva y abarcadora información sobre la tendencia en el tiempo de la prevalencia de síntomas de asma debe contribuir al análisis de las teorías actuales acerca de la etiología del asma y a la elaboración de nuevas hipótesis. Además, estos resultados del estudio ISAAC indican que, a pesar de que se ha detenido el incremento en la prevalencia de asma en los países de habla inglesa y de Europa Occidental, el asma continúa siendo un grave problema de salud pública en el mundo y su carga continúa aumentando.

PATOGENIA1, 3 La inflamación de las vías respiratorias se asocia a obstrucción e hiperreactividad bronquial, causante de los síntomas. No obstante, la relación entre estos fenómenos no está bien establecida, al igual que sucede con la relación entre la intensidad de la inflamación y la gravedad del asma. El patrón de inflamación del asma es similar al de otras enfermedades alérgicas, con activación de mastocitos, aumento del número de eosinófilos activados, linfocitos T cooperadores con perfil de citocinas de predominio Th2 y células “natural killer”. Las células estructurales de la vía aérea juegan un papel fundamental en la patogenia, no sólo como diana, sino como parte activa en el proceso inflamatorio y de reparación de la vía aérea. Es frecuente constatar hipertrofia e hiperplasia de la musculatura lisa bronquial, proliferación y dilatación de los vasos e hiperplasia de las glándulas mucosas e hipersecreción, que se asocian con una pérdida progresiva de la función pulmonar que no se previene o no es del todo reversible mediante la terapia actual.

ISAAC America Latina – Prevalencia de asma en 52549 niños de 13 – 14 años de edad.

Estudio ISAAC – Prevalencia de síntomas de asma infantil en países latinoamericanos.



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FISIOPATOLOGÍA1, 3 El hecho fisiológico principal de la exacerbación asmática es el estrechamiento de la vía aérea y la subsiguiente obstrucción al flujo aéreo, que de forma característica es reversible. Se produce por contracción del músculo liso bronquial, edema e hipersecreción mucosa. Diversos factores desencadenantes pueden ocasionar la exacerbación. La broncoconstricción aguda inducida por alérgenos es consecuencia de la liberación de mediadores de los mastocitos. Los AINE pueden también causar obstrucción aguda de la vía aérea en algunos pacientes por un mecanismo no dependiente de la IgE. Otros estímulos como el ejercicio, el aire frío o irritantes inespecíficos pueden causar obstrucción aguda de la vía aérea. La intensidad de la respuesta a estos estímulos se relaciona con la inflamación subyacente. La variación o fluctuación de los síntomas y de la función pulmonar en el tiempo, incluso en un mismo día, más allá de los cambios fisiológicos circadianos, es una característica típica del asma que se puede determinar con la medida diaria del flujo espiratorio máximo (FEM) y se conoce como variabilidad. Conforme la enfermedad se hace más persistente y la inflamación progresa, otros factores contribuyen a la limitación del flujo aéreo: el edema de la vía aérea, la hipersecreción de moco y la formación de tapones compuestos por exudados celulares y restos mucosos. Una circunstancia característica de la enfermedad, aunque no exclusiva, es el fenómeno de la hiperreactividad bronquial (HRB). Definida como una “respuesta broncoconstrictora exagerada a una variedad de estímulos físicos, químicos o biológicos”, la inflamación es un factor fundamental para determinar el grado de HRB, pero no es el único. DIAGNOSTICO2, 3, 4, 7 Clínica El asma puede ser diagnosticada en base a síntomas y signos característicos (falta de aire, sibilancias, tos, opresión torácica), generalmente episódicos, con empeoramiento nocturno o de madrugada y que pueden ser producidos por desencadenantes como el ejercicio, las infecciones víricas, animales, tabaco y ambientes húmedos entre otros. Ninguno de estos síntomas y signos son específicos de asma, por lo que son necesarias pruebas objetivas (espirometría, variabilidad del FEM, etc.) para apoyar el diagnóstico. Deben valorarse en la anamnesis los factores relacionados con el desarrollo de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y cuestionarse el diagnóstico si la respuesta no es adecuada. En adultos, el diagnóstico diferencial se debe hacer fundamentalmente frente a otras enfermedades que causan disnea o tos crónica. Sospecha clínica de asma Sibilancias Disnea Tos Opresión torácica Signos Exploración normal Sibilancias Taquipnea Taquicardia Información adicional Antecedentes familiares de asma y atopia Historia personal de atopia Desencadenantes: polvo, pólenes, ejercicio, infecciones, aire frío, irritantes, medicamentos.

Diagnóstico diferencial de asma en el adulto • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) • Enfermedades cardíacas: insuficiencia cardíaca, valvulopatías • Bronquiectasias • Enfermedad pulmonar intersticial • Embolismo pulmonar • Reflujo gastroesofágico • Aspiración u obstrucciones localizadas de la vía aérea como tumores, cuerpos extraños, disfunción de las cuerdas vocales, otros.



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Espirometría Aunque el asma puede ser diagnosticada por sus síntomas, la medición de la función pulmonar, sobre todo la reversibilidad de la obstrucción, sirve para confirmar el diagnóstico. Los estudios sobre la validez de la espirometría en el diagnóstico de asma tienen algunos problemas metodológicos, como son el escaso número de pacientes y la evaluación no enmascarada de los resultados de las pruebas. Sin embargo se observa consistencia entre ellos en el sentido de mejores resultados cuando se utiliza con prueba broncodilatadora (PBD). La alta especificidad y baja sensibilidad de la prueba obliga a seguir investigando cuando el resultado es negativo mientras que un resultado positivo en un contexto clínico compatible nos permite estar bastante seguros del diagnóstico. Flujo espiratorio máximo (FEM) Dentro de un contexto clínico de sospecha de asma y en ausencia de espirometría o cuando ésta es normal, la variabilidad del FEM podría ser útil en el diagnóstico de asma teniendo una baja sensibilidad y alta especificidad. El estudio de Goldstein evalúa la variabilidad del FEM en pacientes con espirometría basal normal apoyando la estrategia de diagnóstico secuencial. Una variabilidad superior al 20% es aceptada como diagnóstica de asma. Un resultado negativo no excluye el diagnóstico , ya que el paciente podría encontrarse en un período de estabilidad clínica, sin variabilidad. El estudio de Goldstein ha estudiado hasta 28 índices de variabilidad, comparándolos con el VEF1 post broncodilatador y con el test de provocación con metacolina, resultando los dos los más eficaces para el diagnóstico de asma. Radiografía de tórax La mayoría de las guías de asma recomienda la realización de radiografía de tórax para excluir diagnósticos diferentes al asma. No se ha encontrado ningún estudio que evalúe la utilidad de la radiografía de tórax dentro de un protocolo diagnóstico de asma, ni el valor predictivo de la radiografía como prueba diagnóstica aislada en el diagnóstico. Hay algunos artículos sobre el papel de los cambios en la insuflación detectable radiológicamente en la evolución de los ataques de asma. Existe una revisión de una agencia de evaluación canadiense que examina el papel de la radiografía de tórax en múltiples situaciones, siendo una de ellas el asma. La revisión estudia todo lo publicado hasta esa fecha, no encontrando ninguna referencia que apoye el uso de la radiografía de tórax como prueba de rutina en la evaluación inicial del paciente con asma. CLASIFICACION DEL ASMA EN EL ADULTO 1, 2, 3 Gravedad del asma Existen distintos métodos para clasificar la gravedad del asma. Tanto la guía americana como GINA abogan por una valoración de síntomas diurnos, síntomas nocturnos y función pulmonar antes del inicio del tratamiento. GINA establece además otra clasificación adicional para cuando el paciente está recibiendo tratamiento, basada en la anterior clasificación y en la medicación que requiere para el control; esta clasificación resulta bastante compleja para su uso rutinario. En general, las distintas guías coinciden en los puntos de corte para la función pulmonar, pero hay variaciones importantes a la hora de clasificar el asma según la frecuencia de síntomas. El planteamiento de la guía SIGN es diferente: no describe una clasificación de la gravedad del asma, sino que define pasos de tratamiento a seguir en función de la necesidad de medicación, de lo cual puede inferirse la gravedad de la enfermedad. Todas las clasificaciones tienen importantes limitaciones:

- Se basan en el consenso de expertos y no en evidencias para definir las distintas categorías en la gravedad del asma. - No hay buena correlación entre los síntomas y la función pulmonar, y los cambios en la frecuencia de síntomas tampoco reflejan adecuadamente los cambios en la función pulmonar. - Los métodos de clasificación se basan en el concepto de control de asma, más que en el grado de inflamación o en el pronóstico de la enfermedad.



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Uno de los límites importantes que hay que definir es la distinción entre “asma intermitente” y “asma leve persistente”, ya que va a condicionar el inicio o no de tratamiento con corticoides inhalados. Además, la clasificación de la gravedad del asma es importante para definir la intensidad del tratamiento preventivo.

Tomado de: Gema 2009. Guía española para el manejo del asma. 2009. ISBN: 978-84-7989-551-8 CONTROL DEL ASMA 1, 2, 8 El control del asma es el grado en el que las manifestaciones del asma están ausentes o se ven reducidas al máximo por las intervenciones terapéuticas y se cumplen los objetivos del tratamiento. El control refleja en buena medida la idoneidad del tratamiento. No obstante, hay que tener en cuenta otro factor que difiere de un paciente a otro, que es la respuesta al tratamiento o la facilidad y la rapidez con las que se alcanza el control. Aunque el término “control” es amplio y puede englobar todos los aspectos clínicos y fisiopatológicos del asma, a efectos prácticos incluye las características clínicas de la enfermedad (síntomas y exacerbaciones) y las pruebas de función pulmonar.

CLASIFICACIÓN DEL ASMA EN ADULTOS



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Tomado de: Gema 2009. Guía española para el manejo del asma. 2009. ISBN: 978-84-7989-551-8 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO (segun GPC)

– Prevenir los síntomas diurnos, nocturnos y tras el ejercicio físico. – Disminuir la necesidad de agonistas β2 de acción corta. – Mantener una función pulmonar normal o lo más próxima a lo normal. – Sin restricciones en la vida cotidiana y para realizar ejercicio físico. – Disminuir la mortalidad por asma. – Evitar los efectos adversos del tratamiento.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO1 Control ambiental Los asmáticos fumadores presentan síntomas más graves, menor respuesta al tratamiento con glucocorticoides y una pérdida acelerada de la función pulmonar. La proporción de asmáticos fumadores es elevada y similar a la de la población general, siendo por tanto el primer objetivo del control ambiental conseguir que el paciente abandone el tabaquismo. La exposición a contaminantes ambientales y la exposición pasiva al humo de tabaco, por un lado, empeoran el curso del asma y, por otro, son un factor de riesgo para desarrollar asma en la infancia. En el asma alérgica se deben considerar recomendaciones específicas una vez que se hayan confirmado las sensibilizaciones a los distintos alérgenos en cada paciente. Las medidas más eficaces son aquéllas que permiten disminuir drásticamente los niveles de exposición, como las que se pueden aplicar en muchos casos de asma laboral (cambio de puesto de trabajo) o asma por epitelios (retirar los animales del domicilio). Las medidas individuales aisladas, como por ejemplo el uso de fundas de colchón o el de acaricidas, no son efectivas, ni siquiera para reducir los niveles de exposición. Sin embargo, con la aplicación de intervenciones específicas combinadas se consigue una reducción significativa del grado de exposición alergénica y, en consecuencia, eficacia clínica. Educación La educación del paciente asmático reduce el riesgo de padecer una exacerbación, aumenta su calidad de vida y reduce los costos sanitarios, por lo que forma parte indispensable del tratamiento integral de la enfermedad. La educación tiene como principal objetivo proporcionar al paciente los conocimientos y las habilidades necesarias para mejorar su autocuidado y el cumplimiento terapéutico. Ello conlleva un óptimo control de la enfermedad y una mayor autonomía para el paciente. Desde un punto de vista práctico, la educación debe contemplar dos grandes aspectos: transmisión de conocimientos y adquisición de habilidades. Respecto a la información que el paciente debe recibir sobre el asma, se deben considerar sus necesidades, sus conocimientos previos, sus creencias, su edad, la gravedad del asma que padece y el grado de implicación necesario en su autocontrol y tratamiento. En relación con las habilidades que se deben desarrollar, se le adiestrará y monitorizará, siempre que sea posible, en la toma de la medicación prescrita y el grado de cumplimiento posterior, en la técnica de los dispositivos de inhalación que utilice, en el reconocimiento de las agudizaciones y su actuación y en la evitación de los desencadenantes alergénicos. El programa educativo debe contemplar la elaboración de planes de acción. Son un conjunto de instrucciones escritas de forma individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta la gravedad y control de su asma y el tratamiento habitual prescrito. Su principal objetivo es la detección precoz del agravamiento del asma y la rápida instauración de acciones para su rápida remisión.



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El grado de control, en el que se basará el plan de acción, se puede evaluar tanto por la gravedad y frecuencia de los síntomas asmáticos como a través del registro domiciliario diario del FEM, dependiendo de las preferencias de los pacientes o del médico. Este plan debe constar de dos partes básicas: el tratamiento habitual para situaciones de estabilidad clínica y las acciones que se deben realizar en caso de deterioro del asma. Éste se revisará siempre en cada visita, programada o no programada, así como durante el ingreso hospitalario o visita en el Servicio de Urgencias.

Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P, Bauman A, Hensley MJ, Walters EH. Educación para el autocuidado y examen médico regular para adultos con asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Fecha de la modificación más reciente: 30 de enero de 2003 Fecha de la modificación significativa más reciente: 12 de marzo de 2002

Antecedentes: Un componente clave de varias guías de tratamiento del asma es la recomendación de la educación del paciente y el examen médico regular. Se han realizado varios ensayos controlados para medir la efectividad de los programas de educación del asma. Estos programas mejoran los conocimientos del paciente, pero el impacto sobre los resultados de la salud no está bien establecido. Esta revisión se realizó para examinar la fuerza de la evidencia que apoya el paso seis del Plan Australiano de Tratamiento del Asma (Australian Asthma Management Plan): "Educar y examinar regularmente"; probar si los resultados de la salud están influenciados por los programas de educación y autocuidado. Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los programas de autocuidado del asma junto con un examen médico regular sobre los resultados de la salud, en adultos con asma. Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) y listas de referencias de artículos. Criterios de selección: Ensayos aleatorios de la educación para el autocuidado en adultos de más de 16 años de edad con asma. Recopilación y análisis de datos: Dos revisores evaluaron la calidad de los ensayos y obtuvieron los datos de forma independiente. Se estableció contacto con los autores para confirmación. Resultados principales: Se incluyeron treinta y seis ensayos que compararon la educación para el autocuidado con la atención habitual. La educación para el autocuidado redujo las hospitalizaciones (riesgo relativo (RR) 0,64; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,50 a 0,82); las visitas al servicio de urgencias (RR 0,82; IC95%: 0,73 a 0,94); las visitas al médico no programadas (RR 0,68; IC95%: 0,56 a 0,81); los días de ausentismo al trabajo o la escuela (RR 0,79; IC95%: 0,67 a 0,93); el asma nocturna (RR 0,67; IC95%: 0,056 a 0,79) y la calidad de vida (diferencia de medias estandarizada 0,29; IC95%: 0,11 a 0,47). Las medidas de la función pulmonar cambiaron poco. Conclusiones de los autores: La educación para el autocuidado del asma, que incluye la automonitorización mediante el flujo espiratorio máximo o los síntomas, junto con un examen médico regular y un plan de acción escrito, mejora los resultados de la salud en adultos con asma. Los programas de entrenamiento que permiten que las personas ajusten su tratamiento mediante el uso de un plan de acción escrito parecen ser más efectivos que otras formas de autocuidado del asma. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL ASMA1, 2, 3, 7-17 Consideraciones generales Unas de las propuestas para el tratamiento del asma es el escalonamiento en la incorporación de terapia farmacológica, basada en la respuesta del paciente. Se debe iniciar el tratamiento en el escalón que se considera más apropiado para cada caso. El objetivo es alcanzar un control rápido y mantener un buen control subiendo de escalón si es necesario y bajando cuando el control es adecuado. Antes de cambiar el tratamiento se debe valorar el cumplimiento del tratamiento instaurado, la técnica de inhalación y los factores desencadenantes. Los tratamientos disponibles para el asma se pueden clasificar en 2 grandes grupos: broncodilatadores y antiinflamatorios.



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FARMACOS BRONCODILATADORES Agonistas β2 adrenérgicos De acuerdo a su duración de acción se dividen en broncodilatadores de acción corta (como salbutamol y fenoterol) y de acción larga (como salmeterol y formoterol). Los agonistas β2 adrenérgicos relajan los músculos lisos de las vías aéreas desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB). Los β2 agonistas de acción rápida son los medicamentos de elección para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma y útiles para prevenir el asma inducido por el ejercicio. Los agonistas β2 de larga duración se pueden utilizar también para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden proporcionar una protección más larga que la de los agonistas de corta acción. Tanto el salmeterol como el formoterol proporcionan una duración semejante de broncodilatación pero el segundo tiene un comienzo más rápido de acción que permite ser utilizado en los ataques agudos, en caso de no contarse con β2 agonistas de acción corta. Una revisión del tratamiento regular del asma con broncodilatadores de acción prolongada comparado con el tratamiento diario regular con broncodilatadores de acción corta concluyó que los broncodilatadores de acción prolongada presentan ventajas sobre los de acción corta en cuanto a síntomas diurnos y nocturnos; sin embargo los últimos reportes internacionales (aumento de la tasa de mortalidad por asma y/o causas respiratorias) confirman que no deben usarse como monoterapia para el asma. Entre los efectos adversos, independientemente de su duración, los más comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. A dosis altas estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observarse arritmias, aunque es difícil relacionar las mismas con la muerte súbita. La hipopotasemia producida por los β2 adrenérgicos puede potenciarse con la administración de xantinas, corticoides, diuréticos y por la hipoxia. Pueden producir además nerviosismo, cefaleas, insomnio, hiperglucemia, náuseas y vómitos. En niños menores de 12 años se ha informado hipopotasemia, hiperinsulinemia y crisis de hiperactividad con posibilidad de alucinaciones Los bloqueantes β adrenérgicos, como el propranolol, disminuyen el efecto del agonista β2. Los inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricíclicos aumentan su toxicidad cardiovascular. Con respecto a la tolerancia con los broncodilatadores de acción larga, pocos estudios muestran una disminución del efecto broncodilatador a los seis meses, constituyendo una excepción el salmeterol con el que se observó una disminución modesta de su eficacia tras seis meses de tratamiento. El uso de éstos como monoterapia se asocia a un deterioro del control del asma y a una mayor frecuencia de exacerbaciones, por lo que debe desalentarse. Cabe destacar que la duración de los estudios de medicación para patologías crónicas en relación con sus efectos tanto positivos como negativos debería ser de años para considerar cualquier afirmación (eficacia a largo plazo, riesgos, etc.) El uso aumentado –y aún el uso diario– de β2 agonistas de acción rápida es una advertencia del empeoramiento del asma e indica la necesidad de instituir o intensificar la terapia antiinflamatoria. Xantinas Aunque han sido, en el pasado, fármacos de elección en el manejo del asma, actualmente se las considera en el tratamiento como “broncodilatador adicional”. Pueden administrarse por vía oral o parenteral. La teofilina es una metilxantina, inhibidora de la fosfodiesterasa, que actúa como relajante de la musculatura lisa; de allí su acción broncodilatadora. Se le atribuyen, además, propiedades antiinflamatorias de beneficio para la respuesta asmática tardía y efectos inmunomoduladores. Las preparaciones de liberación controlada se postulan para el control crónico en el asma. Muchos estudios clínicos (aunque algunos con reparos metodológicos) han mostrado su efectividad a largo plazo, tanto en el control de los síntomas como en la mejoría de la función pulmonar. Dado su larga duración de acción, podrían ser útiles en el control de los pacientes con síntomas nocturnos que persisten a pesar del tratamiento regular con esteroides tópicos. Las xantinas también pueden ser eficaces como broncodilatador adicional en pacientes con asma severo. Debido al riesgo de efectos adversos, y a la dificultad de monitorear la dosis, la teofilina es considerada en algunos países como un tratamiento reservado para el caso de fracaso de los glucocorticoides inhalados y/o β2 agonistas.



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Entre los efectos adversos, los más comunes son nauseas, vómitos y cefaleas. Los efectos más serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en niños que reciben teofilina crónicamente. Tiene importantes interacciones (sobre todo a nivel hepático) que dificultan su uso y obligan al dosaje de su concentración plasmática (teofilinemia). Antimuscarínicos Las drogas anticolinérgicas antimuscarínicas se usaron por mucho tiempo en la terapéutica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos. La aparición de derivados cuaternarios de atropina, como el bromuro de ipratropio y el tiotropio, que no se absorben, ha renovado el interés por estas drogas. Estos agentes bloquean los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinérgico broncoconstrictor. Algunos informes muestran que el bromuro de ipratropio tiene un efecto sumatorio cuando es utilizado junto a un β2 agonista de acción rápida en las exacerbaciones del asma. Aún así, los beneficios del bromuro de ipratropio, en la administración a largo plazo del asma, no han sido establecidos, aunque sea reconocido como un broncodilatador alternativo en pacientes que experimentan efectos adversos como taquicardia, arritmias y temblor con los β2 agonistas rápidos. Efectos indeseables: Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vías aéreas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulización, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solución. Su lugar en la terapia del asma es secundario y está siempre acompañado del uso de broncodilatadores β2 agonistas. Anticuerpo anti IgE (Omalizumab) Es un anticuerpo monoclonal que se administra por vía subcutánea, por personal suficientemente entrenado. Mecanismo de acción: En el asma de origen inmunológico, el antígeno (alérgeno) IgE específico se une a receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos. El alérgeno al unirse a la IgE genera la liberación de mediadores químicos responsables del proceso inflamatorio de la enfermedad. Un fármaco dirigido contra la IgE es un objetivo terapéutico plausible (teoría de la bala dirigida que le valiera el Premio Nobel al argentino César Milstein) aunque su alto costo y potencial de reacciones adversas severas no lo posicionan entre las alternativas de análisis. Su función es la de permitir la reducción de la dosis de los glucocorticoides administrados tanto por vía oral como inhalados y su indicación plausible en casos severos (frecuentes exacerbaciones, internaciones, etc.)con componente alérgico, dado que incluso su dosificación se basa en el nivel de IgE del paciente. La desventaja es su costo y la aplicación por profesionales especialistas entrenados. Al igual que los demás anticuerpos monoclonales de uso en otras patologías crónicas con componentes inflamatorios, la seguridad a largo plazo no está certificada y el riesgo de enfermedades malignas está presente. FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Glucocorticoides Debido a que la inflamación tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser medicamentos de primera línea en el asma crónica. La administración por vía oral o parenteral sólo es necesaria en las crisis severas y en los estados de mal asmático. En estos casos los fármacos más utilizados son la prednisona, la prednisolona y la betametasona. Son efectivos para bloquear o suprimir la inflamación producida por el asma, pero su indicación por vía sistémica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparición de corticoides inhalatorios ha permitido utilizarlos como fármacos de primera línea en la terapéutica del asma crónica. Éstos pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, tantos efectos sistémicos o supresión adrenal. Son los antiinflamatorios más efectivos para el tratamiento del asma.



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Difieren en la potencia y biodisponibilidad después de la inhalación, pero relativamente pocos estudios han examinado estas diferencias. La comparación de la dosis de glucocorticoides es difícil. Sin embargo se han establecido dosis equipotentes entre los distintos fármacos del grupo.

FARMACO Dosis bajas (mcg) Dosis medias (mcg) Dosis altas (mcg)

Adultos Niños Adultos Niños Adultos Niños

Dipropionato de beclometasona 200-500 100-250 >500-1000 > 200-400 >1000-2000 >400

Budesonida 200-400 100-200 >400-800 >200-400 >800-1600 >400

Fluticasona 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500-1000 >500

Dosis equipotentes de corticoides inhalados en adultos y niños según GINA 2007 Los corticoides actúan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. No inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben la liberación de mediadores de macrófagos (MIF) y eosinófilos (proteínas básicas irritantes epiteliales). Esto explicaría por qué no bloquean la respuesta celular inmediata a alérgenos. La reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tardía, pudiendo demorar más de tres meses en algunos casos. Los esteroides por inhalación son más efectivos que por vía oral para disminuir la hiperreactividad bronquial, lo que sugiere una acción sobre las células en la luz de las vías aéreas. La administración inhalatoria crónica también disminuye la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma inducida por ejercicio. El perfil de seguridad de los glucocorticoides inhalados es mejor que el de los sistémicos. Los efectos adversos de los inhalados incluyen candidiasis orofaríngea, disfonía y tos ocasional por la irritación superior de la vía aérea (estos efectos pueden ser prevenidos por el uso de espaciadores, aerocámaras, enjuagado bucal, etc.). Todos los glucocorticoides inhalados presentan algún grado de absorción pulmonar, de manera que hay inevitablemente niveles sistémicos de los mismos. El riesgo de efectos adversos sistémicos dependerá de la dosis y la potencia del glucocorticoide así como su absorción pulmonar e intestinal, el metabolismo de primer paso en el hígado y de la vida media. Seguridad de los GCI: efectos adversos a nivel sistémico Crecimiento en niños: Las evidencias muestran consistentemente una reducción en la velocidad de crecimiento de aproximadamente 1 cm o menor durante el primer año de tratamiento en niños con asma leve a moderada. Sin embargo, este efecto es de pequeña magnitud y no parece mantenerse en el tiempo. Las evidencias sobre la repercusión de los GCI en talla adulta son consistentes: parecen tener poca repercusión en la talla adulta. Osteoporosis y Densidad Mineral Ósea (DMO): En niños el uso de GCI a dosis bajas moderadas no tiene efectos sobre la DMO. En estudios observacionales no se ha visto asociación entre consumo de GCI en niños y adolescentes y aumento del riesgo de fracturas. En adultos con asma, dosis de GCI hasta 1000 µg/día durante 2-3 años no se han asociado a efectos sobre la DMO o las fracturas vertebrales. Dosis más altas se asociaron con marcadores bioquímicos de aumento en el recambio óseo. A dosis habituales en enfermedad respiratoria no se ha encontrado asociación entre consumo de GCI y riesgo de fractura de cadera en ancianos, aunque a dosis altas podría aumentar el riesgo de fracturas de las extremidades superiores en ancianos. Toxicidad ocular: En niños y adultos jóvenes, dosis bajas-moderadas no tienen efectos significativos en la incidencia de catarata subscapular o glaucoma, pero hay que tener en cuenta que en esta población el riesgo basal es prácticamente nulo. Dosis altas (>1500- 2000 µg) durante largos periodos de tiempo podrían aumentar ligeramente la prevalencia de cataratas en ancianos. Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal: En general, los niños tratados a dosis bajas-medias de GCI pueden experimentar efectos clínicamente insignificantes sobre el eje. Sin embargo, en raras ocasiones se han



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descrito casos de crisis adrenales asociadas al uso de dosis altas de fluticasona (>500 µg/día, hasta 1500 µg/día). En adultos y niños que requieren GCI se deben utilizar dosis bajas o moderadas. A las dosis recomendadas (dosis bajas o moderadas) los GCI son seguros, y el balance beneficio-riesgo es favorable. El utilizar dosis elevadas confiere muy poco beneficio adicional, exponiendo a un riesgo innecesario de efectos adversos locales y sistémicos. Los médicos o enfermeras que realizan educación sanitaria a pacientes asmáticos deberían informar a los pacientes acerca del buen perfil de seguridad de los GCI y de la necesidad de utilizarlos a las dosis adecuadas y sin interrumpir el tratamiento. Cromonas Estos agentes (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) utilizados en aerosol pueden prevenir y controlar el asma en muchos pacientes, aunque son menos efectivos que los esteroides inhalatorios. Inhiben la degranulación de los mastocitos, por ello bloquean la respuesta inmediata a alérgenos o al ejercicio y también la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial. Las evidencias experimentales sugieren que además pueden actuar sobre otras células inflamatorias como macrófagos y eosinófilos y también son capaces de inhibir respuestas neurales mediadas por bradiquininas en las fibras C sensoriales de las vías aéreas. Administradas profilácticamente, estas medicinas inhiben tanto las respuestas tempranas como tardías inducidas por los alérgenos; la limitación del flujo aéreo y la obstrucción desencadenada por el ejercicio, el aire frío y el bióxido de azufre. El cromoglicato reduce los síntomas y la frecuencia de las exacerbaciones, pero los estudios no han demostrado un beneficio cierto en la hiperreactividad bronquial. En pacientes adultos con asma, los ensayos clínicos muestran que el nedocromil mejora los síntomas y la función pulmonar, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalados. Los efectos colaterales son raros y poco frecuentes. El más común es debido a la irritación que produce el polvo al ser inhalado, siendo menos frecuente cuando se utiliza aerosol. Deben usarse con estricto control en quienes presentan glaucoma de ángulo agudo, hipertrofia prostática y obstrucción del cuello vesical. Se ha visto broncoconstricción paradójica debido a la hipotonicidad de la solución inhalante. No se ha desarrollado tolerancia en pacientes tratados por más de 5 años. Produciría menos efectos adversos sistémicos que los que ocasionan los β agonistas utilizados en enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, debido a su escasa absorción pulmonar. Antileucotrienos El papel de los antileucotrienos en el manejo del asma aún se encuentra en investigación. Lo que se ha demostrado es que tienen un pequeño efecto broncodilatador, mejoran los síntomas del asma, la función pulmonar y las exacerbaciones, pero estos efectos son menores que los alcanzados con dosis bajas de glucocorticoides. Hay pruebas que indican que la adición de un antileucotrieno, disminuye la dosis del corticoide inhalado, incluso mejorando el control del asma en aquellos pacientes que no han controlado la enfermedad con glucocorticoides. También han demostrado utilidad en la prevención del asma inducida por ejercicio. Varios estudios a corto plazo han demostrado que los antileucotrienos son menos efectivos que los β2 agonistas de acción prolongada como terapia adyuvante. En general son agentes bien tolerados. Se han registrado: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación de enzimas hepáticas y exacerbación del asma. Recientemente se han comunicado seis casos a la FDA (Food and Drug Administration) del síndrome de Churg-Strauss, probablemente producidos por zafirlukast, con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y pérdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro clínico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis, primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutáneas como púrpura y nódulos cutáneos y subcutáneos. También se puede producir un daño mayor de órganos, llegando incluso a la muerte. Aplicaciones clínicas: el zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los síntomas y la necesidad de β agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio, aunque se necesita experiencia para determinar cuál es su lugar en la terapéutica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutáneas no alérgicas y alérgicas). Es un antagonista del receptor de los leucotrienos,modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemáticas con otros fármacos, probablemente porque inhibe la metabolización de drogas como warfarina y corticoides;



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por otro lado la eritromicina y la teofilina inhiben su metabolización. Otro antagonista del receptor de leucotrienos, el montelukast, necesita de sólo una toma diaria para adultos y niños mayores de 12 meses, y ha demostrado ser modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo). Los efectos colaterales observados en los ensayos clínicos fueron debilidad, dolor de estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Se considera a este agente como una herramienta farmacológica más para el tratamiento del asma. Su lugar en la terapéutica aún no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatría. Los modificadores de leucotrienos como montelukast son "antiinflamatorios razonables", aunque aún no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias TERAPIA AÑADIDA A GCI β adrenérgicos de larga duración (BALD) como terapia añadida a GCI Antes de añadir un nuevo fármaco a la terapia preventiva con GCI es necesario revisar el cumplimiento del tratamiento y la técnica de inhalación, valorar los factores desencadenantes y la continuidad de cuidados. Entre las posibles opciones terapéuticas, los BALD (salmeterol y formoterol) continúan siendo los fármacos de elección como terapia añadida. En el adulto, añadir un BALD al tratamiento con GCI mejora la función pulmonar, los síntomas y la frecuencia de exacerbaciones, aumentando ligeramente los efectos adversos. El beneficio de añadir un BALD es superior a aumentar la dosis de GCI. No obstante, la dosis exacta de GCI a partir de la cual se recomienda introducir la terapia añadida con BALD antes de aumentar la dosis de GCI no está del todo clara. En general, las distintas guías recomiendan introducir un BALD cuando el control no es adecuado a dosis de 400- 800 µg/día de GCI en adultos y la mitad en los niños. En cuanto a la seguridad de los BALD, en general la tolerancia es buena. En la revisión sistemática de Walters se observó un mayor riesgo de reacciones adversas en comparación a placebo (OR 1,35, IC 95% 1,03- 1,77). El dolor de cabeza fue más frecuente con los BALD y no se observaron diferencias en el temblor o en las palpitaciones. En niños se observó una tendencia no significativa a presentar más exacerbaciones con BALD que con placebo, por lo que se analiza con más detalle el papel de los BALD en niños. Finalmente citar que el ensayo clínico SMART fue paralizado debido a que en un análisis intermedio se encontró un incremento pequeño pero significativo en las muertes relacionadas con asma con salmeterol, especialmente en pacientes afroamericanos y en los que no recibían GCI. Por ello en países como Estados Unidos la ficha técnica de los BALD incluye una advertencia en este sentido. BALD en asma leve persistente Uno de los aspectos que se ha modificado respecto a las guías anteriores es el papel de los BALD en el asma leve persistente. Así el ensayo OPTIMA, valoró la eficacia de budesonida a dosis bajas frente a budesonida más formoterol en asma leve persistente en pacientes mayores de 12 años, tratados o no previamente con GCI. En el grupo de pacientes que no recibían GCI previamente, budesonida a dosis de 200 µg/día más formoterol fue igual de eficaz que budesonida sola en prevenir la tasa de exacerbaciones graves; ambos tratamientos fueron superiores a placebo, RR de exacerbaciones severas de budesonida vs placebo 0,40 (IC 95%: 0,27-0,59). En el grupo de pacientes que recibía previamente GCI se compararon 4 tratamientos: budesonida 200 µg/día, budesonida 200 µg/día + formoterol, budesonida 400 µg/día y budesonida 400 µg/ día + formoterol. El añadir formoterol a 200 ó 400 µg de budesonida redujo a la mitad el riesgo de exacerbaciones graves por paciente-año, RR 0,57 (IC 95%: 0,46 - 0,72). La dosis de 400 µg/ día de budesonida fue ligeramente más eficaz que la de 200 µg/ día en la mejora de síntomas y función pulmonar, pero sin diferencias en las exacerbaciones. En comparación con budesonida 400 µg/ día, la asociación de budesonida 200 µg/día con formoterol fue más eficaz en la reducción de la tasa de exacerbaciones, RR 0,71 (IC 95%: 0,52-0,96). Los resultados de este estudio son útiles para clarificar la estrategia a seguir en el asma leve persistente, ya que nos muestran que muchos pacientes con asma leve se pueden beneficiar de GCI a dosis bajas y, si el control sigue siendo inadecuado, la opción más favorable es añadir un BALD. Combinaciones de GCI y BALD en un único dispositivo



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No hay diferencias en eficacia entre dar la combinación de un GCI con un BALD en el mismo dispositivo frente a utilizar dos dispositivos diferentes. Para la asociación de fluticasona y salmeterol se han publicado 4 ensayos clínicos (12-28 semanas de duración) en un total 1375 pacientes (niños y adultos), y ambas pautas fueron similares en términos de función pulmonar, síntomas y medicación de rescate; tampoco se observaron diferencias en cuanto a efectos adversos. El metaanálisis de los 4 ensayos se asoció con una mejora estadísticamente significativa a favor de la asociación, aunque el beneficio observado (5,4 L/min) era clínicamente irrelevante. En cuanto a la asociación de budesonida con formoterol, un ensayo realizado en 362 adultos mostró también una eficacia similar. No hay evidencia directa que sugiera que las combinaciones mejoren el cumplimiento del tratamiento. Las asociaciones pueden ser útiles en pacientes con asma estable, siempre que el inhalador combinado se ajuste a las necesidades de cada medicamento por separado. Como posibles ventajas señalar que pueden facilitar el que no se discontinúe el corticoide inhalado, y que no son más caros. Las posibles desventajas serían que puede favorecer el mantenimiento de los pacientes con más medicación que la estrictamente necesaria y que el ajuste de la dosis puede ser más difícil. Teofilina, antileucotrienos y otros tratamientos como terapia añadida a GCI Teofilina. Como terapia añadida mejora la función pulmonar y síntomas, pero los efectos adversos son frecuentes. Una revisión de Cochrane que recoge los ensayos realizados en niños y adultos compara la eficacia de teofilina frente a los BALD y concluye que los BALD son similares o algo superiores a teofilina en el VEF1 y en el porcentaje de noches sin síntomas, y los efectos adversos son menos frecuentes con BALD [RR 0,44 (IC 95%: 0,30-0,63), (NNT 9 (IC 95%: 8-50)]. Se describieron menos eventos del sistema nervioso central y a nivel gastrointestinal, con los BALD. Β adrenérgicos orales. Como terapia añadida mejoran la función pulmonar y los síntomas pero los efectos adversos son frecuentes. Antileucotrienos: La efectividad de los antileucotrienos como terapia añadida a GCI ha sido objeto de estudio bajo distintas comparaciones: frente a placebo, frente a doblar la dosis de GCI y frente a BALD. La comparación que más interés práctico tiene es frente a BALD. Es de destacar la escasez de ensayos clínicos en niños como terapia añadida. - Antileucotrienos vs placebo en pacientes sintomáticos a pesar del tratamiento con GCI: añadir montelukast manteniendo la misma dosis de GCI produce una mejora en los síntomas y en el control del asma. - Antileucotrienos frente a doblar dosis de GCI: montelukast añadido a 800 µg/día de budesonida presentó una eficacia similar a 1600 µg/día de budesonida en un ensayo realizado en adultos; no obstante la dosis de GCI utilizada está en la parte “plana” de la curva dosis-respuesta. - Antileucotrienos frente a BALD: Recientemente una revisión de Cochrane ha comparado ambos tratamientos en adultos inadecuadamente controlados con dosis bajas de GCI: añadir un BALD es más efectivo que añadir un antileucotrieno, en cuanto al riesgo de exacerbaciones que requieren corticoides orales, [RR 0,83 (IC 95%: 0,71-0,97, NNT a 48 semanas 38 (IC 95%: 23-247)], y también fue superior en la mejora de función pulmonar, síntomas y medicación de rescate. CONTROL INADECUADO A PESAR DEL TRATAMIENTO CON DOSIS MODERADAS DE GCI+ BALD En una pequeña proporción de pacientes el asma no se controla adecuadamente con dosis moderadas-altas de GCI (superiores 800 µg/día de GCI en adultos y a 400 µg/día en niños) más un BALD. En estos pacientes, una vez revisado el cumplimiento del tratamiento, la técnica de inhalación, los factores desencadenantes y la continuidad de cuidados, es necesario añadir otro fármaco o utilizar dosis elevadas de GCI. No obstante, apenas existen estudios que valoren esta situación, por lo que las recomendaciones para este grupo de pacientes se basan en consenso. CÓMO BAJAR DE ESCALÓN EN EL TRATAMIENTO Las guías de práctica clínica están de acuerdo en que el tratamiento del asma es escalonado y que se debe subir o bajar de escalón en función del control de la enfermedad. Como ya hemos visto, existe amplia literatura sobre la efectividad de distintos fármacos para subir de escalón y también ensayos que valoran el efecto ahorrador de corticoide a través de la introducción de otros fármacos



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(BALD, antileucotrienos). Sin embargo, los ensayos clínicos que valoran cómo bajar de escalón son muy escasos. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico relevante que estudia los efectos de reducir la dosis de GCI en pacientes con asma moderada-grave estable durante un año frente a mantener la dosis inicial. Dicho estudio concluyó que es posible reducir la dosis de GCI a la mitad en el 49% de los pacientes con asma moderada-grave (160). Los pacientes eran incluidos en el estudio si estaban bien controlados (buen control definido por el nivel de síntomas y medicación de rescate) en el último mes, ausencia de visitas médicas u hospitalizaciones desde el último control y FEM > 80% en 8 de los 14 días previos a la inclusión en el estudio. Los controles se establecían trimestralmente. Otra posible estrategia en el asma leve-moderada podría ser la reducción de dosis de GCI pasando de 2 administraciones a una diaria; un ensayo de 12 semanas de duración concluyó que la calidad de vida no se alteraba al pasar de una pauta de budesonida 200 µg dos veces al día a 200 µg una vez al día, pero no valora los efectos sobre otros resultados (exacerbaciones, etc.).



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Tomado de: Gema 2009. Guía española para el manejo del asma. 2009. ISBN: 978-84-7989-551-8 RESUMENES DE LA EVIDENCIA - BRONCODILATADORES



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Agonistas Β 2 adrenérgicos

1. Uso regular de agonista B2 inhalados versus uso según necesidad de los mismos en adultos con asma leve intermitente. Resumen de “CLINICAL EVIDENCE” – BMJ volumen 323 (27 octubre 2001)

Resumen: Ensayos clínicos controlados (ECCs) han encontrado que el uso regular del β2 agonista inhalado en personas con asma leve intermitente no ofrece beneficios clínicos adicionales, comparados con el uso a demanda, y puede empeorar el control del asma. Ventajas: Encontramos varios ECCs comparando el uso regular de salbutamol con el uso a demanda del mismo. El más reciente ECC (933 personas con asma en un centro general, 90% de los cuales usaban regularmente corticoides inhalados) comparaba salbutamol a demanda versus uso regular del mismo a una dosis de 400 µg, 4 veces al día. En un año, no se encontró diferencia significativa entre el uso regular y el uso a demanda del salbutamol en el Índice de las exacerbaciones (RR 0,96; IC95% 0,8 – 1,15), tampoco en el pico flujo espiratorio (PFE) por la mañana. El PFE de la noche fue significativamente más alto con el uso regular del salbutamol; como consecuencia la variación diurna fue más alta también (diferencia 3,3; IC95% 2,5 – 4,1%). Otro ECC (255 personas con asma leve intermitente tratadas con agonistas β2 inhalados solamente) comparó el uso regular del salbutamol y el uso a demanda. A las 16 semanas los grupos no se diferenciaban significativamente en los síntomas, calidad de vida, obstrucción del flujo aéreo, o frecuencia de las exacerbaciones. Las personas que usaban salbutamol regularmente, utilizaron más medicación que las personas que lo usaban a demanda y experimentaron una variación significativamente mayor en PFE y mayor sensibilidad a metacolina. Un estudio anterior, doble ciego, cruzado, controlado con placebo, en 64 personas tomaban corticoides (orales o inhalados) o cromoglicato inhalado si lo requerían (usualmente ambos) encontró que la mayoría de las 57 personas que tenían mejor control durante los periodos de tratamiento activo, les fue mejor con el tratamiento a demanda que con el tratamiento de uso regular. Además, 5 de 6 exacerbaciones severas, ocurrieron en las personas que tomaban fenoterol en forma regular y no en las que tomaban a demanda. Los corticoides inhalados no previnieron las exacerbaciones. Desventaja: Dos estudios caso-control encontraron una asociación entre aumento de la mortalidad por asma y el uso exagerado de agonistas β2 de acción corta inhalados. La evidencia no establece causalidad ya que el uso exagerado de B2 para el tratamiento frecuente de los síntomas puede simplemente indicar asma severo incontrolado de individuos de alto riesgo. Otro ECC encontró que el uso regular de agonista β2 inhalados fue asociado con deterioro pasajero en la vía aérea hipersensible después de dejar la droga y aumento de la broncoconstricción inducida por el alérgeno (efecto rebote). El temblor fue reportado comúnmente, pero con el uso frecuente desarrolló tolerancia. Comentario: En el más reciente ECC, 33% de las personas randomizadas no completaron el estudio, reduciendo la eficacia del estudio para detectar una diferencia significativa entre el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo.

2. Nelson H., Weiss S., et al. Comparación de farmacoterapia usual para asma o farmacoterapia usual mas salmeterol. El ensayo SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial). Chest 2006;129;15-26

Objetivos: Comparar la seguridad de xinafoato de salmeterol añadido a la terapia usual del asma, contra placebo. (Los sujetos no podían haber utilizado previamente agonistas beta 2 inhalados de acción prolongada; se permitió el uso concomitante de otro medicamento recetado previamente para el asma. Diseño: Estudio doble ciego, controlado con placebo, de 28 semanas de duración. Escenario: Los sujetos fueron evaluados una vez en el consultorio médico del estudio para el cribado, donde se les proveyó, bajo una estrategia de doble ciego, de la medicación para todo el período de estudio. El seguimiento telefónico se programó cada 4 semanas. Participantes: Se consideraron elegibles aquellos sujetos mayores de 12 años con asma (diagnosticado por el médico del estudio). Se excluyeron individuos con historia de uso de β2 agonistas de acción larga. Intervenciones: Salmeterol 42 µg dos veces por día, por vía inhalatoria, o placebo inhalatorio, añadidos a la terapia habitual. Medidas y resultados: Luego de un análisis interino en 26.355 sujetos, el estudio fue suspendido debido a los hallazgos en el grupo de pacientes afroamericanos y por dificultades en el reclutamiento. La ocurrencia del



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evento primario, muertes de causa respiratoria o experiencias que amenazan la vida, fue baja y no fue significativamente diferente para salmeterol o placebo (50 versus 36; RR 1,4; IC95% 0,91-2,14). Hubo un incremento pequeño, aunque estadísticamente significativo, en las muertes de causa respiratoria (24 versus 11; RR 2,16; IC95% 1,06-4,41), en las muertes relacionadas al asma (13 versus 3; RR 4,37; IC95% 1,25-15,34), y en la combinación de muertes relacionadas al asma o experiencias que amenazan la vida (37 versus 22; RR 1,71; IC95% 1,01-2,89) en los sujetos que recibían salmeterol versus los que recibían placebo. El disbalance ocurrió principalmente en la subpoblación de afroamericanos para la variable primaria (muerte de causa respiratoria o experiencias que amenazan la vida) (20 versus 5; RR 4,1; IC95% 1,54-10,9) y para la variable combinada de muertes relacionadas a asma o experiencias que amenazan la vida (19 versus 4; RR 4,92; IC95% 1,68-14,45) en sujetos aleatorizados a salmeterol o placebo, respectivamente. Conclusiones: Para la variable primaria, en toda la población del estudio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos, aunque sí hubo incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, en el grupo de pacientes asignados a salmeterol, en las muertes de causa respiratoria y las muertes relacionadas al asma, y en la combinación de muertes relacionadas al asma o experiencias que amenazan la vida. El análisis de subgrupos sugiere que el riesgo puede ser mayor en sujetos afroamericanos que en sujetos caucásicos. Se desconoce si este hecho es debido a un efecto fisiológico del efecto del tratamiento, a factores genéticos o a factores conductuales de los pacientes que conducen a peores resultados. A proposito del Estudio SMART Tomado de Folia Doc. Fundacion FEMEBA. Suplemento especial Diciembre de 2012. Problemas de seguridad con Salmeterol. Puesta al Dia. A solicitud de la FDA, en 1996, el fabricante de salmeterol (GlaxoSmithKline) realizo un estudio doble ciego contra placebo SMART, con el objetivo de evaluar la seguridad de salmeterol. Se incluyeron 26355 pacientes, seguidos durante 28 semanas. Fue interrumpido en el año 2003 porque se registro un aumento de acontecimientos graves en pacientes de raza negra y tambien por dificultad en el reclutamiento de pacientes. Se observo un aumento significativo de la mortalidad por causa respiratoria (24 vs 11 RR2.16 IC 95% 1.06-4.41) entre los pacientes que recibian salmeterol comparado con placebo. El estudio SMART incluyo pacientes que estaban tratados con corticoides inhalados (CI) y pacientes que no los recibian. Se realizo un analisis de subgrupo de los individuos que incluian CI. Se observo que para las variables muerte por asma y para la variable combinada muerte y situaciones que ponen en riesgola vida, los CI tenian un efecto protector estadisticamente significativo. La FDA recomienda: Los B2 de accion prolongada no debe usarse como monoterapia. Esta contraindicado su uso sin el uso cocncomitante de un corticoide inhalado. Xantinas

3. Tee AKH, Koh MS, Gibson PG, Lasserson TJ, Wilson AJ, Irving LB. Agonistas β2 de acción prolongada versus teofilina para el tratamiento de mantenimiento del asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de mayo de 2007

Antecedentes: La teofilina y los agonistas β2 de acción prolongada son broncodilatadores que se utilizan para el tratamiento de los síntomas de asma persistente, especialmente el asma nocturna. Representan diferentes clases de fármaco con perfiles dispares de efectos secundarios. Objetivos: Evaluar la eficacia, la seguridad y los efectos secundarios comparativos de los agonistas β2 de acción prolongada y la teofilina en el tratamiento de mantenimiento de adultos y adolescentes con asma. Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group trials register) y listas de referencias de artículos. También se estableció contacto con industrias farmacéuticas y con los autores de los ECA identificados en busca de otros estudios pertinentes publicados y no publicados. Búsqueda más reciente: noviembre de 2006.



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Criterios de selección: Todos los estudios incluidos eran ECA en los que participaron adultos y niños con pruebas clínicas de asma. Estos estudios debían comparar la liberación sostenida oral o la dosis corregida de teofilina con un agonista β2 inhalado de acción prolongada. Recopilación y análisis de datos: En la revisión original, dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad del ensayo y los datos extraídos, de manera similar, en la actualización la tarea estuvo a cargo de dos revisores. Se contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional. Resultados principales: Trece estudios, con un total de 1.344 participantes, cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. La calidad fue variable. No hubo diferencias significativas entre el salmeterol y la teofilina en el VEF1 previsto (6,5%; IC95%: -0,84 a 13,83). Sin embargo, el tratamiento con salmeterol se relacionó con una mejoría significativa del FEM matutino (diferencia de medias 16,71 L/min, IC95%: 8,91 a 24,51) y del FEM vespertino (diferencia de medias 15,58 L/min, IC95%: 8,33 a 22,83). El salmeterol también redujo el uso de medicación de rescate. Se informó que el formoterol, utilizado en dos estudios, fue tan eficaz como la teofilina. El bitolterol, utilizado sólo en un estudio, resultó menos eficaz que la teofilina. Los participantes que tomaron salmeterol experimentaron menos eventos adversos que los que utilizaron teofilina (Estudios paralelos: RR 0,44; IC95%: 0,30 a 0,63; DR -0,11; IC95%: -0,16 a -0,07; NNT 9; IC95%: 6 a 14). Se informaron reducciones significativas en los eventos adversos del sistema nervioso central (RR 0,50; IC95%: 0,29 a 0,86; DR -0,07; IC95%: -0,12 a -0,02; NNT 14; IC95%: 8 a 50) y en los eventos adversos gastrointestinales (RR 0,30; IC95%: 0,17 a 0,55; DR -0,11; IC95%: -0,16 a -0,06; NNT 9; IC95%: 6 a 16). Conclusiones de los autores: Los agonistas β2 de acción prolongada, en particular el salmeterol, son más eficaces que la teofilina para mejorar el FEM matutino y vespertino, aunque difieren significativamente en cuanto al efecto sobre el VEF1. Existen pruebas de un menor requerimiento durante la mañana y la noche de agonistas β2 de acción corta asociado al salmeterol. Hubo menos eventos adversos en los participantes que utilizaron agonistas β2 de acción prolongada (salmeterol y formoterol) en comparación con la teofilina. RESUMEN DE LA EVIDENCIA - ANTIINFLAMATORIOS Glucocorticoides

4. Adams N, Lasserson TJ, Cates CJ, Jones PW. Fluticasona versus beclometasona o budesonida para el asma crónica en adultos y niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002310. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 03 Agosto 2007.

Antecedentes: El dipropionato de beclometasona (DPB) y la budesonida (BUD) son los corticosteroides inhalados mas frecuentemente prescritos para el tratamiento del asma. El propionato de fluticasona (PF) es el fármaco más reciente que presenta mayor potencia en las valoraciones in vitro. Objetivos: Comparar la eficacia y seguridad de la fluticasona con respecto a la beclometasona o la budesonida en el tratamiento del asma crónica. Estrategia de búsqueda: Se buscó en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group Trial Register) (enero 2007) y en las listas de referencias de los artículos. Se contactó con autores de ensayos y compañías farmacéuticas para obtener estudios adicionales y se buscaron resúmenes de las principales reuniones de la sociedad respiratoria (1997 a 2006). Criterio de selección: Ensayos clínicos aleatorios en niños y adultos que comparan fluticasona con beclometasona o con budesonida en el tratamiento del asma crónica. Recopilación y análisis de datos: Dos revisores evaluaron de forma independiente los artículos para su inclusión y en relación con su calidad metodológica. Un revisor extrajo los datos. Los análisis cuantitativos fueron realizados con los análisis de RevMan 1.0.1. Tipos de intervención El PF administrado por inhalación bucal versus DPB o BUD. Se consideró cualquier dosis del PF comparada con cualquier dosis de DPB o BUD, pero la dosis nominal diaria de cada esteroide inhalado tenía que estar establecida. Se calculó la dosis nominal diaria como la dosis de ataque multiplicada por el número de dosis administradas por día. Medida de resultado primaria: (1) Medidas del calibre de las vías aéreas: VEF1, FEM diario y medido en el consultorio, variabilidad diurna del FEM



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Medidas de resultado secundarias: (2) Síntomas (3) Uso de broncodilatador de rescate (4) Estado de salud/calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (5) Tasas de exacerbación del asma que originan visitas al médico de atención primaria, visitas a la sala de urgencias, ingresos hospitalarios y días perdidos del trabajo o la escuela (6) Evaluación de seguridad: marcadores de la función hipotálamo hipófisis suprarrenal (HHS) (medidas del cortisol en orina y en plasma), efectos secundarios orofaríngeos, lesiones en la piel. Resultados principales: Cumplieron los criterios de inclusión 71 estudios (14.602 participantes) que representan 74 comparaciones provenientes de estudios aleatorios. La calidad metodológica fue regular. Razón de dosis 1:2: El PF produjo al final del tratamiento un VEF1 significativamente mayor (0,04 litros; IC95%: 0 a 0,07 litros) así como un FEM matinal y un cambio con relación al inicio del FEM matinal, pero no un cambio con relación al inicio del VEF1 o del FEM vespertino. Esto se aplica a todas las dosis del fármaco, grupos etarios y dispositivos de administración. No se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento de PF y DPB/BUD en los retiros de los ensayos. Con el PF hubo menos síntomas y menos uso de fármacos de rescate. Cuando se administró a la mitad de la dosis de DPB/BUD, la PF tuvo una mayor probabilidad de producir faringitis. No existió una diferencia en la probabilidad de candidiasis oral. Con frecuencia se midió el cortisol plasmático y el cortisol en la orina de 24 horas, pero la presentación de los datos fue limitada. Razón de dosis 1:1: Con el PF hubo una diferencia estadísticamente significativa del FEM matinal, del FEM vespertino, y del VEF1 sobre el DPB o la BUD. Los efectos sobre las exacerbaciones fueron mixtos. No hubo diferencias significativas de la incidencia de ronquera, faringitis, candidiasis o tos. Conclusiones de los autores: Los resultados de esta revisión sugieren que el PF, cuando se utiliza a la mitad de la dosis nominal diaria del DPB o la BUD produce mejorías mayores del VEF1 y del FEM matinal y vespertino en asmáticos tratados con esteroides no orales. Este resultado parece que ocurre en los niños y en los adultos con enfermedad en el rango de gravedad de leve a grave, independientemente del dispositivo de administración usado para cada fármaco. Parece que la diferencia es pequeña, si hay alguna, entre el PF y el DPB/BUD con respecto a sus efectos sobre los síntomas, la necesidad de usar agonistas beta2 de rescate o sobre la probabilidad de exacerbaciones. No se puede recomendar con claridad el PF sobre los fármacos más antiguos, a partir de los hallazgos de esta revisión, pero en los pacientes más graves el PF puede aportar ventajas con respecto al DPB o a la BUD. Esta conclusión, sin embargo, necesita ser analizada en cada paciente individual. A proposito de esta revision: En esta revision toman como variable principal el diametro de las vias aereas. Y como variables secundarias los datos clinicos. Lo cual podria ser cuestionable. Si bien fluticasona demostro demostro ser mejor en el calibre de la via aerea, cuando se evaluo mejorias en los sitomas, exacerbaciones y medicacion de rescate, no se observaron diferencias.

5. Adams N, Bestall JM, Jones PW. Beclometasona versus budesonida inhaladas para el asma crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, Número 4, octubre de 2008.

Antecedentes: El dipropionato de beclometasona (DPB) y la budesonida (BUD) se usan ampliamente para el tratamiento del asma crónica. Los dos fármacos tienen diferentes características farmacocinéticas in vitro. No está claro si esto se traduce en diferencias clínicamente significativas de eficacia o seguridad al tratar a niños y adultos con asma crónica. Objetivos: Evaluar los resultados clínicos en estudios que compararon el DPB y la BUD inhalados para el tratamiento del asma crónica. Métodos de búsqueda: Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos Clínicos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (1999) y en las listas de referencias de los artículos. Se estableció contacto con los autores de ensayos y compañías farmacéuticas para obtener estudios adicionales y se realizaron búsquedas de los resúmenes de las principales reuniones de sociedades respiratorias (1997-1999). Criterios de selección: Ensayos aleatorios y prospectivos, que compararon DPB con BUD para el tratamiento del asma crónica. Dos revisores evaluaron de forma independiente los artículos para su inclusión y en relación a su calidad metodológica.



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Obtención y análisis de los datos: Un revisor extrajo los datos; se estableció contacto con los autores para clarificar la información que faltaba. Se realizaron análisis cuantitativos mediante el Review Manager 4.0.3. Resultados principales: Veinticuatro estudios cumplieron los criterios de inclusión (1174 participantes). La calidad metodológica fue variable. Un metanálisis de los estudios cruzados (cross-over) no demostró una diferencia significativa entre DPB y BUD para VEF1, FEM matutino, FEM vespertino, síntomas de asma o el uso de agonista beta2 de rescate, en un rango de dosis de 400 a 1000 mcg/d. La mayoría de los ensayos cruzados (cross-over) tuvo defectos de diseño significativos relacionados con una falta de lavado o con un fallo para excluir los efectos de arrastre, por lo que los resultados se deben considerar con cautela. Un estudio cruzado (cross-over) único con un lavado adecuado mostró que BUD 400 mcg/d administrada con un inhalador de polvo seco de Turbohaler (IPS) puede ser más efectiva que DPB 400 mcg/d administrado con un IPS de Rotahaler para reducir la hiperreactividad bronquial a la histamina: Diferencia de medias ponderada (DMP) 0,43 log10 PC20 VEF1 (intervalos de confianza [IC] del 95%: 0,05; 0,81 log10 PC20 VEF1). Un metanálisis de estudios de ajuste de disminución de la dosis (231 pacientes), de dos grupos paralelos, mostró que se necesitó menos cantidad de BUD administrada a través de un IPS de Turbohaler para mantener el control en adultos asmáticos en comparación con DPB administrado a través de un inhalador dosificador con o sin espaciador: 444 mcg/d de DMP (IC del 95%: 332 a 556 mcg/d). Conclusiones de los autores: Hay pocos datos de ensayos controlados aleatorios de alta calidad que hayan comparado la eficacia relativa de DPB y BUD. Las guías actuales (BTS 1997; GINA 1995; NHLBI 1997) asumen que el DPB y la BUD tienen igual eficacia, por lo que para cada nivel definido de gravedad del asma, las dosis recomendadas de DPB y BUD son las mismas. Aunque hay algunos datos para sugerir que la BUD administrada a través de Turbohaler es más efectiva que el DPB administrado a través de Rotahaler o MDI (con y sin espaciador), estas comparaciones pierden solidez por el uso de diferentes dispositivos de administración, y no son suficientes para justificar un cambio en las recomendaciones de las guías. Antileucotrienos

6. Ng D, Di Salvio F, Hicks G. Agentes antileucotrienos comparados con corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma recurrente y/o crónica en adultos y niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.

Fecha de la modificación más reciente: 12 de febrero de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de octubre de 2003

Antecedentes: Los agentes antileucotrienos se estudian actualmente como fármacos de primera línea, alternativos a los corticosteroides inhalados en el tratamiento del asma crónica de leve a moderada. Objetivos: Comparar la seguridad y eficacia de los agentes antileucotrienos con la de los corticosteroides inhalados (CEI) y determinar la dosis equivalente de antileucotrienos a la dosis diaria de CEI. Estrategia de búsqueda: Se efectuaron búsquedas en MEDLINE (1966 a agosto 2003), EMBASE (1980 a agosto 2003), CINAHL (1982 a agosto 2003), el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (agosto 2003), libros de resúmenes y listas de referencias de artículos de revisión y ensayos. Se estableció contacto con colegas y con las oficinas principales internacionales de los productores de antileucotrienos. Criterios de selección: Ensayos con asignación al azar, controlados, que comparaban antileucotrienos con corticosteroides inhalados, durante un período de intervención mínimo de 30 días, en pacientes asmáticos de dos o más años de edad. Recopilación y análisis de datos: Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos y obtuvieron los datos. El resultado primario fue la tasa de exacerbaciones que necesitaron el uso de corticosteroides sistémicos. Los resultados secundarios incluyeron pruebas de la función pulmonar, índices de control del asma crónica, efectos adversos y tasas de retiros. Resultados principales: Los criterios de inclusión fueron cumplidos por 27 ensayos (incluido un ensayo que probaba dos protocolos); 13 fueron de calidad metodológica alta; 20 estaban publicados como texto completo. En todos los ensayos los pacientes tenían asma persistente de leve a moderada. Sólo tres ensayos se concentraron en niños y adolescentes. La duración del ensayo varió entre cuatro y 37 semanas. En la mayoría de los ensayos, la dosis diaria del CEI fue 400 µg de beclometasona o equivalente. Los pacientes tratados con antileucotrienos tuvieron un 65% más de probabilidades de sufrir una exacerbación que requiriera el uso de esteroides sistémicos (RR 1,65; IC95% 1,36 a 2,00). Para que se presentara una exacerbación extra, veintiséis (IC95% 17 a 47) pacientes debían ser tratados con antileucotrienos en vez de con corticosteroides inhalados. Se



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observaron diferencias significativas que favorecían a los CEI en los resultados secundarios donde la mejoría en el VEF1 alcanzó 130 mL (13 ensayos; IC95% 50, 140 mL). Se observaron también beneficios significativos de los CEI en relación a los síntomas, la frecuencia de interrupciones del sueño, el uso de fármacos de rescate, los días libres de síntomas y la calidad de vida. El tratamiento con antileucotrienos estuvo asociado con un incremento de 160% del riesgo de retiros debidos al control deficiente del asma. Deben tratarse 29 pacientes (IC95% 20 a 48) con antileucotrienos en vez de con corticosteroides inhalados para que se produzca un retiro extra debido a un control deficiente. El riesgo de efectos secundarios no fue diferente entre los grupos de tratamiento. Conclusiones de los autores: Los esteroides inhalados en una dosis de 400 µg/día de beclometasona o equivalente son más efectivos que los agentes antileucotrienos administrados en las dosis autorizadas usuales. La equivalencia exacta de la dosis de los agentes antileucotrienos en µg del CEI permanece sin ser determinada. Los glucocorticoides inhalados deben permanecer como la monoterapia de primera línea para el asma persistente. RESUMEN DE LA EVIDENCIA - TERAPIA AÑADIDA A GLUCOCORTICOIDES

7. O´Byrne P., Barnes P., et al. Budesonide y formoterol inhalados a bajas dosis en el asma persistente leve. El ensayo OPTIMA. Am J Respir Crit Care Med 2001; Vol 164: pp 1392–1397

El tratamiento óptimo para el asma leve es incierto. Evaluamos los efectos de la adición de formoterol, un β agonista de acción prolongada, a dosis bajas de budesonide inhalado durante un año, en pacientes con asma leve que no recibían tratamiento o que recibían dosis bajas de corticoides inhalatorios. Los 698 pacientes que no recibían tratamiento (grupo A) fueron asignados a tratamiento con budesonide 100 µg dos veces al día, budesonide 100 µg mas formoterol 4,5 µg o placebo. Los 1.272 pacientes tratados con dosis bajas de budesonide (grupo B) fueron asignados a budesonide 100 µg dos veces al día, budesonide 100 µg mas formoterol 4,5 µg, budesonide 200 µg o budesonide 200 µg mas formoterol 4,5 µg. Las principales variables de resultado fueron el tiempo a la primer exacerbación severa del asma y la cantidad de días con asma pobremente controlada. En el grupo A, budesonide redujo el riesgo de exacerbaciones severas en un 60% y la cantidad de días con asma pobremente controlado en un 48%. La adición de formoterol mejoró la función pulmonar, sin cambios en las otras variables de resultado. En contraste, en el grupo B, la adición de formoterol redujo el riesgo de la primera exacerbación severa y la cantidad de días con asma pobremente controlado en un 43 y un 30% respectivamente. De este modo, en los pacientes no tratados previamente con corticoides, el budesonide inhalado en dosis bajas redujo las exacerbaciones severas y mejoró el control del asma, mientras que en pacientes ya tratados previamente con corticoides inhalatorios, la adición de formoterol fue más efectiva que duplicar la dosis del corticoide.

8. Lasserson Toby J, Cates Christopher J, Ferrara Giovanni, Casali Lucio. Fluticasona más salmeterol versus dosis fijas de budesonida y formoterol para el asma crónica en adultos y niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Antecedentes Con frecuencia se recomiendan los tratamientos combinados como tratamiento de mantenimiento para las personas con asma que no adecuadamente controlada con esteroides inhalados. La combinación fluticasona/salmeterol (FP/SAL) y la budesonida/formoterol (BUD/F) han sido evaluados contra sus respectivos componentes simples, pero es necesario comparar directamente esos dos tratamientos combinados. Objetivos: Comparar las combinaciones de salmeterol/fluticasona y de budesonida/formoterol administradas en un solo inhalador en el asma crónica para el control del asma, la seguridad y la función pulmonar. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias Exacerbaciones del asma que requirieron el uso de esteroides orales Exacerbaciones del asma que requirieron el ingreso en el hospital Eventos adversos graves (incluida la muerte relacionada con el asma y la intubación) Medidas de resultado secundarias



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Exacerbaciones que produjeron visita al SU o el ingreso en el hospital Resultados en la tarjeta diaria del flujo expiratorio máximo (FEM) matinal y vespertino Espirometría en el consultorio (VEF1, FEM del consultorio, CVF) Uso de medicación de rescate Síntomas Calidad de vida Eventos adversos Retiros del estudio. Estudios incluidos Población En los estudios se incluyeron 5 537 adultos y adolescentes. Para incluir los estudios se exigió que los participantes tuvieran antecedentes de asma crónica, con tratamiento de mantenimiento con corticosteroides inhalados en dosis moderadas a altas antes de la entrada al estudio. Intervenciones y comparaciones La conversión de la carga de esteroides inhalados a equivalentes de BDP indicó que los ensayos evaluaron dosis altas de los esteroides inhalados en ambos grupos FP/SAL y BUD/F, aunque en FP/SAL fueron mayores en términos de equivalencia de BDP que en BUD/F (1 000 versus 400 a 800 mcg/día). En todos los estudios la dosis de FP/SAL fue de 500/100 mcg/día, y la de BUD/F fue de 400 a 800/12 a 24 mcg/día. Resultados principales Cinco estudios cumplieron los criterios de entrada de la revisión (5 537 participantes). Medidas de resultado primarias: La probabilidad de una exacerbación que requería el uso de esteroides orales no fue significativamente diferente entre los tratamientos (OR 0,89, IC del 95%: 0,73 a 1,09; 3 estudios, 4 515 participantes). La probabilidad de una exacerbación que causaba el ingreso en el hospital tampoco fue significativamente diferente (OR 1,29, IC del 95%: 0,68 a 2,47; 4 estudios, 4 879 participantes). La probabilidad de eventos adversos graves no fue significativamente diferente entre los tratamientos (OR 1,47, IC del 95%: 0,75; 2,86; 3 estudios, 4 054 participantes).Medidas de resultado secundarias: Los resultados de la función pulmonar, los síntomas, el uso de fármacos de rescate, las exacerbaciones que requerían la visita al servicio de urgencias (SU) o el ingreso en el hospital y los eventos adversos no fueron significativamente diferentes entre los tratamientos. Conclusiones de los autores Las pruebas en esta revisión indican que las diferencias de la necesidad del uso de esteroides orales y el ingreso en el hospital entre la BUD/F y la FP/SAL no alcanzan significación estadística. Sin embargo, los intervalos de confianza no excluyen que haya diferencias clínicamente importantes entre los tratamientos de la reducción de las exacerbaciones o de los eventos adversos causados. La amplitud de los intervalos de confianza de las medidas de resultado primarias justifica realizar ensayos adicionales para determinar mejor los efectos relativos de estas combinaciones de fármacos. Aunque esta revisión procuró evaluar los efectos de estos fármacos en adultos y en niños, no se identificaron ensayos en menores de 12 años y la investigación en esta área es de una alta prioridad.

9. Ducharme F. Antileucotrienos como terapia añadida a los glucocorticoides inhalados en pacientes con asma: una revisión sistemática de la evidencia disponible. BMJ 2002; 324: 1545

Objetivos: Examinar la evidencia sobre la eficacia y el efecto de “ahorro” de glucocorticoides de los antileucotrienos orales tomados diariamente como terapia añadida a glucocorticoides inhalatorios (a dosis habitual o a dosis doble) en pacientes con asma. Diseño: Revisión sistemática de ensayos clínicos controlados en niños y adultos con asma que hayan comparado la adición de antileucotrienos o placebo a la terapia con glucocorticoides orales. Variables de resultado: Las variables primarias de resultado fueron el número de exacerbaciones del asma que requirieron glucocorticoides sistémicos de rescate (cuando la intervención se comparó junto con una dosis habitual o una dosis incrementada de glucocorticoides orales) y el cambio de dosis de corticoides inhalatorios



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requerido para mantener el control del asma cuando las intervenciones buscaban establecer el efecto de “ahorro” de glucocorticoides. Resultados: De 376 estudios seleccionados se incluyeron 13; 12 en adultos, y uno en niños. La adición de antileucotrienos a los glucocorticoides inhalados resultó en una reducción no significativa del riesgo de exacerbaciones del asma que requirieran terapia de rescate sistémica con glucocorticoides (dos ensayos; RR 0,61; IC95% 0,36-1,05). No se recuperó ningún ensayo que comparara el uso de antileucotrienos como terapia añadida a glucocorticoides administrados al doble de la dosis habitual. El uso de antileucotrienos no se asoció a una diferencia entre los grupos en cuanto a la menor dosis utilizada de glucocorticoides inhalados (tres ensayos; diferencia media ponderada –44,43 μg/día; IC95% -147,87 a 59,02 μg/día; modelo de efectos aleatorio), pero sí se asoció con una reducción en las tasas de retirada por un pobre control del asma (cuatro ensayos; RR 0,56; IC95% 0,35-0,89). Conclusiones: La adición de antileucotrienos a los glucocorticoides inhalados puede mejorar modestamente el control del asma comparados con los corticoides inhalados solos, pero esta estrategia no puede ser recomendada como sustituta al incremento de dosis de glucocorticoides inhalados. La adición de antileucotrienos está posiblemente asociada con un mejor control del asma luego de la titulación de los glucocorticoides, pero el efecto de “ahorro” de éstos no puede ser actualmente cuantificado.

10. Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Agonistas β2 de acción prolongada versus antileucotrienos como tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados para el asma crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.

Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de junio de 2006 Antecedentes: Los pacientes que continúan con síntomas de asma, a pesar de recibir corticosteroides inhalados (CSI) regularmente, representan un reto terapéutico. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLT) y los agonistas β2 de acción prolongada (ABAP) pueden considerarse como un tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados (CSI). Objetivos: Se comparó la eficacia y el perfil de seguridad de incorporar el uso diario de ABAP o ARLT al tratamiento de los pacientes asmáticos que permanecen sintomáticos a pesar del uso de CSI. Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group Specialised Register) de ensayos controlados aleatorios hasta marzo de 2006 inclusive. Se realizó el cribaje de las listas de referencias de todas las revisiones y estudios incluidos para identificar referencias potencialmente pertinentes. También se investigó si los autores de los estudios incluidos o las empresas farmacéuticas que fabrican estos fármacos apoyaron otros estudios, publicados o no publicados. También se revisaron las actas de los principales congresos de enfermedades respiratorias. Criterios de selección: Sólo se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios realizados en adultos o niños con asma recurrente, en los que se administró un ABAP (p.ej. el salmeterol o el formoterol) o un ARLT (p.ej. montelukast, pranlukast, zafirlukast) junto al CSI durante un mínimo de 28 días. Se permitió la administración de agonistas β2 de acción corta inhalados y cursos cortos de corticosteroides orales como fármacos de rescate. Se permitió administrar otros tratamientos diarios del asma, siempre que la dosis permaneciera constante durante el período de intervención. Dos revisores examinaron de forma independiente las búsquedas bibliográficas. Recopilación y análisis de datos: La extracción de datos y la evaluación de la calidad de los ensayos fue realizada de forma independiente por dos revisores. Siempre que fue posible, se les solicitó a los autores primarios de los estudios que confirmaran la metodología y la extracción de los datos y proporcionaran información y aclaración adicional cuando fuera necesario. Cuando fue necesario se realizaron expansiones de las reproducciones gráficas y estimaciones a partir de otros datos presentados en el trabajo. Resultados principales: Cumplieron con los criterios de inclusión 15 ensayos controlados aleatorios; 11 de ellos, que incluyeron 6.030 participantes, proporcionaron datos con suficientes detalles que permitieron agruparlos. Los 11 ensayos eran de adultos con obstrucción moderada de las vías respiratorias (% teórico de VEF1 66% a 76%) al inicio. Se comparó el montelukast (n = 9) o el zafirlukast (n = 2) con el salmeterol (n = 9) o el formoterol (n = 2) como tratamiento adicional a 400 a 565 µg de beclometasona o el equivalente. El riesgo de exacerbaciones que requirieron usar corticosteroides sistémicos fue significativamente inferior con ABAP + CSI comparado con ARLT + CSI (RR 0,83; IC95% 0,71; 0,97): el número necesario a tratar con ABAP comparado con ARLT, para prevenir una exacerbación durante 48 semanas, fue 38 (IC95%: 23 a 247). Los siguientes resultados también mejoraron significativamente al administrar ABAP comparado con ARLT junto con los esteroides inhalados (diferencia de medias ponderada; IC95%): FEM matinal (16 l/min.; 13 a 18), FEM vespertino (12



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l/min.; 9 a 15), VEF1 (80 ml; 60 a 100), días sin usar fármacos de rescate (9%; 5% a 13%), días sin síntomas (6%; 2% a 11%), inhalaciones/día de agonistas β2 de rescate (-0,5; -0,2 a -1), calidad de vida (0,1; 0,05 a 0,2), puntuación de los síntomas (diferencia de medias estandarizada -0,2; -0,1 a -0,3), interrupciones del sueño (-0,1/semana; -0,06 a -0,2) y la satisfacción del paciente (RR 1,12; 1,07 a 1,16). El riesgo de retiros debidos a cualquier razón fue significativamente inferior con ABAP + CSI comparado con ARLT + CSI (RR 0,83; IC95%: 0,73 a 0,95). Los retiros debidos a eventos adversos o al mal control del asma, la hospitalización, la osteopenia, los eventos adversos graves, los eventos adversos en general, la cefalea o los eventos cardiovasculares no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de estudio. Conclusiones de los autores: En adultos asmáticos inadecuadamente controlados con dosis bajas de esteroides inhalados, el tratamiento adicional con ABAP es superior al tratamiento con ARLT para prevenir las exacerbaciones que requirieron usar esteroides sistémicos, y para mejorar la función pulmonar, los síntomas y el uso de agonistas β2 de rescate.

Bibliografía

1. Guía de Práctica Clínica sobre Asma. Administración de la Comunidad Autónoma del País Vasco. 2005 2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention The GINA reports are available on www.ginasthma.org. 2006 3. Gema 2009. Guía española para el manejo del asma. 2009. ISBN: 978-84-7989-551-8 4. Tendencias en la prevalencia de los síntomas de asma en el mundo. Rev Panam Salud Publica vol.22 no.5 Washington Nov. 2007 5. Gomez M. Epidemiology of asthma in Argentina. Archivos de alergia e inmunologia clinica 2006;37(2):63-70. 6. Informe de INDEC 2011. Tasas de Mortalidad Bruta y por patologías. Ministerio de Salud de la Republica Argentina 7. British Guideline on the Management of asthma. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines network. Mayo 2008. Revisada en Junio 2009 ISBN 978 1 905813285 8. Green RJ, Masekela R, Moodley T, Kitchin O. Asthma control - Practical suggestions for practicing doctors in family practice. SA Fam Pract 2008;50(2):26-32 9. Meyer S. Balter MD, Alan D. Bell MD, Alan G. Kaplan MD, Harold Kim MD, R. Andrew McIvor. Management of asthma in adults. CMAJ • DECEMBER 8, 2009 • 181(12) 10.. O´Byrne P., Barnes P., et al. Budesonide y formoterol inhalados a bajas dosis en el asma persistente leve. El ensayo OPTIMA. Am J Respir Crit Care Med 2001; Vol 164: pp 1392–1397 11. Adams N, Bestall JM, Jones PW. Beclometasona versus budesonida inhaladas para el asma crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. 12. Nelson H., Weiss S., et al. Comparación de farmacoterapia usual para asma o farmacoterapia usual mas salmeterol. El ensayo SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial). Chest 2006;129;15-26 13. Ducharme F. Antileucotrienos como terapia añadida a los glucocorticoides inhalados en pacientes con asma: una revisión sistemática de la evidencia disponible. BMJ 2002; 324: 1545 14. Tee AKH, Koh MS, Gibson PG, Lasserson TJ, Wilson AJ, Irving LB. Agonistas β2 de acción prolongada versus teofilina para el tratamiento de mantenimiento del asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de mayo de 2007 15. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P, Bauman A, Hensley MJ, Walters EH. Educación para el autocuidado y examen médico regular para adultos con asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Fecha de la modificación más reciente: 30 de enero de 2003 Fecha de la modificación significativa más reciente: 12 de marzo de 2002 16. Ng D, Di Salvio F, Hicks G. Agentes antileucotrienos comparados con corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma recurrente y/o crónica en adultos y niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Fecha de la modificación más reciente: 12 de febrero de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de octubre de 2003 17. Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Agonistas β2 de acción prolongada versus antileucotrienos como tratamiento adicional a los corticosteroides inhalados para el asma crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de junio de 2006.




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FORMULACIÓN DE PREGUNTAS Y NIVELES DE EVIDENCIA La Medicina Basada en Evidencia (MBE), cuyos orígenes filosóficos se remontan a la mitad del siglo XIX en París o incluso antes, resulta un tema de máximo interés para clínicos, médicos de salud pública, gerentes, planificadores y para el público en general. (1)

El concepto de "Evidence based medicine", traducido como medicina basada en la "evidencia" (MBE) fue presentado en el año 1991 a través de un editorial en la revista ACP Journal Club. Se comenzó a difundir al año siguiente, cuando un grupo de internistas y epidemiólogos clínicos vinculados a la Universidad Mc Master, en Canadá, constituyeron el grupo de trabajo de MBE, y publicaron un artículo en JAMA (The Journal of the American Medical Association). 2 Se trata de integrar la experiencia clínica personal con la mejor "evidence" o pruebas externas obtenidas a través de una investigación sistemática. "Evidence", en este contexto, se refiere a datos empíricos obtenidos a

través de investigación clínica robusta, que demuestren los beneficios y perjuicios reales de las intervenciones sanitarias. 2 Por tanto la MBE consiste en el uso consciente, explícito y juicioso de las mejores pruebas actuales en la toma de decisiones sobre la atención de cada paciente individual.1 Ello comprende, no sólo la enfermedad y su proceso, sino que va desde la realización de diagnósticos efectivos y eficientes, a la identificación y consideración de los principios, las preferencias y los derechos de los pacientes.2 Por lo tanto, practicar la MBE significa integrar la competencia clínica individual con la mejor evidencia clínica externa disponible a partir de la investigación sistemática. Vale aclarar que la evidencia clínica puede informar, pero nunca puede reemplazar la pericia clínica individual.1

NECESIDAD DE FORMULAR PREGUNTAS En el Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria, Universidad de Missouri se realizó un estudio del comportamiento de 30 médicos de familia en sus oficinas. Sobre la base de 172 horas de observación y 602

visitas de pacientes, los médicos de familia buscaban respuestas en un promedio de sólo una pregunta clínica por cada 15 pacientes atendidos. Los médicos urbanos buscaban respuestas a más preguntas de los médicos

rurales (una pregunta por cada 9 pacientes, en comparación con una pregunta por cada 24 pacientes; P <.05). La frecuencia de la búsqueda de información no estaba relacionada con la edad del médico. Los médicos más

ocupados (los que veían más pacientes por hora) tendían a hacer menos preguntas. Las drogas de prescripción eran el tipo de preguntas más común. Los recursos más utilizados para responder a las

preguntas eran los colegas y los libros, y no las revistas o base de datos informáticas. 4

Ely JW, Burch RJ, Vinson DC. The information needs of family physicians: case-specific clinical questions. J Fam Pract. 1992 Sep; 35 (3):265-9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 1517722

SÓCRATES: ¿Así es que esta medicina basada en evidencia va a cambiar fundamentalmente la manera de probar sus tratamientos médicos? ENTHUSIASTICUS: No esencialmente, sino que ayudará a los médicos a tener una visión más amplia de los resultados de los ensayos cl ínicos y la práctica, y evitar la tendenaa de los médicos a confiar demasiado en su propia experiencia limitada, que puede ser defectuosa debido a su insuficiencia numérica y parcial de los recuerdos. Hemos desarrollado métodos estadísticos y razonamientos que nos permitan tener una visión desapasionada de los resultados de la práctica médica dada.3




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La Medicina Basada en la Evidencia es un proceso constituido por cinco pasos 5: 1. Conversión de la necesidad de información (sobre cualquier aspecto de la práctica clínica: prevención,

diagnóstico, pronóstico, terapia, etiología...) en una pregunta clínica (PC). 2. Buscar las mejores evidencias que puedan responder a la pregunta. 3. Evaluar, de forma crítica, la validez (Proximidad a la verdad) de las evidencias recuperadas, el impacto

de los resultados (tamaño del efecto) y su aplicabilidad (utilidad en la práctica clínica diaria). 4. Integrar la valoración crítica con la experiencia clínica individual y con los valores y circunstancias

exclusivas de cada paciente. 5. Evaluación de la efectividad-eficacia en la ejecución de los pasos 1-4 con el objeto de mejorar ambos

aspectos en futuras aplicaciones del proceso MBE.

Vemos entonces, que una de las habilidades fundamentales necesarias para la práctica de la MBE es la formulación de preguntas clínicas bien construidas. Para beneficiar a los pacientes y los clínicos, estas preguntas deben ser directamente relacionadas a los problemas de los pacientes y estar redactadas de forma tal que dirijan su búsqueda a respuestas pertinentes y precisas. 6 Ahora bien, ¿Cómo y de dónde surgen las preguntas clínicas? Pueden proceder de prácticamente cualquier punto del trabajo clínico con los pacientes. Durante un encuentro con pacientes o después de él puede descubrir una decisión o una acción específica sobre la que no sabe lo suficiente para abordarla con confianza. El tamaño de esta "laguna de conocimiento" puede ir desde algo minúsculo, como el símbolo escrito de una unida d de medida que necesita escribir en una receta, hasta la falta de familiaridad con una enfermedad, una prueba o un tratamiento.5 Sea cual fuera su tamaño, el hallazgo de estas lagunas puede provocarle ciertas reacciones negativas, como desazón, o incuso ansiedad y vergüenza. 5 Estas "lagunas de conocimiento" pueden agruparse de dos maneras 7:

1. Como un "déficit global" del conocimiento: es decir que sabemos muy poco sobre ese tema; dicho de otro modo se trata de una pregunta amplia y de orden general.

Supongamos que nos viene a ver un individuo con una enfermedad que es rara (de esas que sólo recordamos porque alguna vez las hemos marcado en alguna opción de un examen "múltiple choice") o que no es tan rara pero que hace mucho que no se nos presenta algún paciente con este problema. 7 Caso: Ingresa a su consulta una mujer de 21 años de edad con diagnóstico de Síndrome de Ovario Poliquistico (SOP), en tratamiento con anticonceptivos hormonales y metformina. Por ejemplo en este caso podríamos preguntarnos: ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquistico? ¿Cuáles son los anticonceptivos hormonales? ¿Qué es la metformina? ¿Cómo funciona? Como vemos, para este tipo de problemas podemos manejarnos con Preguntas Básicas. Estas preguntas tienen dos componentes fundamentales:

I. Una pregunta con raíz (quién, qué, dónde, cuándo, cómo.) y un verbo. II. El trastorno o un aspecto del mismo.

Otros ejemplos de preguntas de esta clase son: ¿cuál es el agente etiológico más frecuente de la neumonía bacteriana en niños?, ¿cuál es el agente etiológico de la enfermedad por arañazo de gato?, ¿qué prevalencia tiene el asma infantil? En este caso nuestro déficit en el conocimiento es muy general y, probablemente, nos veremos obligados a consultar de qué se trata en algún libro de texto de los clásicos, o realizando consultas simples en cualquier base de datos informatizada.

2. Como una “grieta ” del conocimiento: cuando la experiencia médica es suficiente o ya se han respondido las preguntas básicas y aparecen otras preguntas más “especificas”.

Supongamos ahora que nos consulta un paciente por una patología o condición que conocemos bien y




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manejamos frecuentemente pero, se trata de un tema que se "actualiza" rápidamente (ej. diabetes tipo II, virus de la inmunodeficiencia adquirida) o tenemos una duda puntual acerca del problema, en este caso estamos ante una grieta del conocimiento.7

Algunos ejemplos en relación al caso planteado previamente podrían ser: Dentro del grupo de anticonceptivos hormonales, cuales son los más eficaces para las pacientes con SOP? ¿Los anticonceptivos orales tienen mayor eficacia que los aplicados por vía intramuscular o transcutánea? ¿Poseen mayores efectos adversos? En los pacientes con SOP sin sobrepeso, la metformina es eficaz para su tratamiento? Metformina ¿Cambia la calidad de vida de la paciente? Es probable que los libros no puedan ayudarnos a responder estas preguntas, y tendremos que consultar otras fuentes. Una vez que reconocemos que no sabemos algo, y que ese desconocimiento es puntual y específico está recomendado, según vimos en los pasos para practicar MBE, transformar ese escenario clínico en una pregunta "bien construida". Estas son las llamadas Preguntas Específicas. ¿Cómo formular una pregunta bien constituida? Richardson en 1995, Sackett en 1997 y Flemming en 1998 establecieron la metodología a seguir para elaborar una pregunta específica, que podría resumirse en los siguientes cuatro elementos 5:

1. El PACIENTE o PROBLEMA de interés 2. La INTERVENCIÓN que se va a considerar 3. Una intervención con la que COMPARAR, cuando sea pertinente 4. El RESULTADO (OUTCOME en inglés) de interés clínico.

Esta estrategia para la formulación de preguntas específicas es conocida con el nombre de | "Metodología PICO", por el acrónimo que forman cada uno de sus cuatro componentes; y-hoy en día ya es utilizada por los principales buscadores de información médica, como PubMet/MEDLINE o Trip Database, para organizar estrategias de búsqueda de información.

Enlaces directos a búsquedas PICO:

Partes de la pregunta PICO7: 1. Paciente o población

El paciente o la población deben definirse claramente y con precisión. Sin embargo no es conveniente estrechar en exceso la definición porque corremos el riesgo de fracasar en la búsqueda. Dicho de otro modo, nunca encontraremos un estudio de investigación con pacientes idénticos al que tenemos en frente.

2. Intervención o factor de exposición La intervención o el factor de exposición también deben definirse claramente; si queremos saber si el tratamiento con drogas produce un determinado efecto, puede interesarnos el fármaco en particular o el grupo al que pertenece; o tal vez queremos saber si dosis altas o bajas de un mismo fármaco producen efectos similares; la intervención de interés también puede ser el ejercicio físico, una dieta o una cirugía; o preguntar quizás por un método diagnóstico.

3. Comparación Debemos definir si nos interesa compara r una intervención con otra . Paso opcional cuando hay alternativas en la pregunta buscada. Se utiliza habitualmente para tratamientos o estrategias diagnósticas. Es importante que las alternativas sean habituales y estén al alcance del médico o del paciente. Las comparaciones pueden ser otros fármacos, otras terapias, placebo, etc.

- http://pubmedhh.nlm.nih.eov/nlmd/pico/piconew.php - http://labs.tripdatabase.com/search/wizard




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4. Resultado de interés

Es crucial que el resultado de interés esté claramente definido, siendo un error muy frecuente preguntarse simplemente si una droga es "mejor" que otra. Esta formulación de resultado puede generar errores de interpretación. Es importante definir qué nos interesa. Ejemplo: nos interesa saber si los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina bajan la presión en mayor medida que las tiazidas, en esta situación el resultado es: ¿bajan más la presión? En cambio, si queremos evaluar si a igual descenso de presión las tiazidas son más económicas, el resultado aquí es ¿Cuál es el precio a gastar por cada mmHg de descenso de la tensión arterial? Pero pudiera ser que sólo nos interese si disminuyen en mayor medida o en forma equivalente el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), siendo en este caso el resultado: prevención de ACV. Más aún, quizás a alguien le interese si alguna droga es más segura que otra y frente a este interrogante el resultado serían los efectos adversos graves. Si bien todos estos resultados podrían englobarse en "ser mejor" las implicancias para el tratamiento de los pacientes son muy diferentes.

Uno de los beneficios de la cuidadosa y reflexiva formulación de preguntas es que la búsqueda de evidencias o pruebas es más fácil. De esta forma se logra conseguir que los términos sean representativos de nuestro interrogante y coherentes con el lenguaje de consulta que utiliza cualquier servicio de búsqueda disponible. 8 Una vez que se formula la pregunta, la siguiente etapa es el comienzo de la búsqueda bibliográfica de pruebas en las bases de datos. Para ello es necesario Seleccionar los términos de búsqueda, y estos términos o descriptores o palabras clave, las extraemos de cada componente de nuestra pregunta PICO.

Estos descriptores, junto con el uso de los operadores booleanos o lógicos 1, serán las herramientas elementales para la búsqueda de información a fin de responder nuestras preguntas específicas.




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Ejemplo para construir una pregunta PICO Caso: Consulta al centro de salud una madre con su hijo de tres años de edad. Relata una historia de fiebre de 39° de 18 hs de evolución, rinitis y otalgia bilateral. Al examen físico se constata enrojecimiento y abombamiento de las membranas timpánicas. El estado general es bueno. La madre esta preocupada por el dolor (que remite con ibuprofeno). El pediatra se plantea si debe dar o no antibióticos.

- Paciente o problema de interés: niño con otitis media aguda - Intervención (qué intervención estoy considerando?): tratamiento antibiótico y analgésico - Comparación (principal alternativa a comparar): tratamiento sintomático - Outcome (resultado, qué desearía en mi paciente): Aliviar los síntomas. Evitar complicaciones

(mastoiditis, meningitis) o secuelas (Otitis recurrente)

NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIÓN Niveles de Evidencia El nivel o grado de evidencia clínica es un sistema jerarquizado de las pruebas o estudios de investigación, que ayuda a los profesionales de la salud a valorar la fortaleza o solidez de la evidencia asociada a los resultados obtenidos.9 Cualquier procedimiento realizado en medicina, ya sea preventivo, diagnóstico, pronóstico o rehabilitador, tiene que estar definido por su nivel de evidencia científica. En función del rigor científico del diseño de los estudios pueden construirse escalas de clasificación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales pueden establecerse recomendaciones respecto a la adopción de un determinado procedimiento médico o intervención sanitaria. Fuerza o Grados de Recomendación La fuerza de una recomendación indica la medida en que uno puede estar seguro de que la adhesión a la recomendación hará más bien que daño, en relación a riesgos, beneficios y costos. 9 Existen distintas propuestas para la organización de los niveles de evidencia y de los grados de recomendación, sin embargo sus diferencias son mínimas. Como ejemplos optamos por las escalas planteadas por el Centro de Medicina Basada en Evidencia de Oxford y las Directrices de la Red Interuniversitaria Escocesa (SIGN - Scottish Intercollegiate Guidelines Network)




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Cuadros tomados de Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323: 334-6. 10

Bibliografía

1. David L Sackett, William MC Rosenberg, JA Muir Gray, R Brian Haynes, W Scott Richardson. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. It's about integrating individual clinical expertise and the best external. BMJ 1996; 312 : 71¬

2. Monteagudo Romero, J. Qué es y qué no es la Medicina Basada en Pruebas. La i nformación médica y sus problemas. Actualización 18/10/2003. Fisterra. Disponible en: www.fisterra.com

3. Grahame-Smith, D. Education and debate Evidence based medicine: Socratic dissent. Department of Cl inical Pathology, Radcliffe Infirmary, Oxford. BMJ 1995; 310: 1126-1127.

4. 4Ely JW, Burch RJ, Vinson DC. The information needs of family physicians: case-specific clinical questions. J Fam Pract. 1992 Sep; 35 (3):265-9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 1517722

5. Sackett DL, Straus ShE, Richardson WE, Rosenberg W, Haynes RB, editores. Medicina basada en la evidencia. Cómo practicar y enseñar la MBE. 2§. Ed. Madrid: Ediciones Harcourt, S.A.; 2001.




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6. Centro de Medicina Basada en la Evidencia de Oxford. Actualizado a Abril 2009. Disponible en:

http://www.cebm.net/index.aspx?o=1036 7. Kopitowski, K. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA ¿Cómo formular una pregunta efectiva?

EVIDENCIA en Atención Primaria. Volumen 5 N° 3. Mayo-Junio 2002 8. Santos CMC, Pimenta CAM, Nobre MRC. The PICO strategy for the research question construction and

evidence search. Rev Latino-am Enfermagem 2007 maio-junho; 15(3):508-11. 9. GRADE Working Group. Education and debate. Grading quality of evidence and strength of

recommendations. BMJ JUNE 2004. VOLUME 328: 1-8 10. Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Re view Group. A new

system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323: 334-6.




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REVISIONES SISTEMATICAS Y METAANALISIS Algo de Historia... Las bases estadísticas del meta-análisis datan del siglo XVII, cuando en astronomía y geodesia la intuición y experiencia sugirieron que la combinación de datos podía ser mejor que intentar elegir entre ellos. En 1904, Karl Pearson fue el probablemente el primero en reportar el uso de técnicas para la combinación de datos de diferentes estudios. Sin embargo pasaron muchos años hasta que esta técnica volvió a usarse y no fue precisamente en medicina, sino en ciencias sociales y de la educación que se utilizó. En 1930, 80 experimentos que examinaban la potencia de las instrucciones morales en la modificación de conductas fueron revisados sistemáticamente 1, 4. Desde entonces hasta 1976, este tipo de investigación no tenía nombre. Fue Glass, quien acuñó el término meta-análisis. Tres años más tarde Cochrane un epidemiólogo británico, llamaba la atención sobre el hecho que la gente que deseaba tomar decisiones con fundamentos no tenía acceso a revisiones confiables de la evidencia disponible. En los '80, los meta-análisis se hicieron populares en varias disciplinas (cardiología, oncología, y cuidados perinatales) 1 4. Actualmente, nos encontramos frente a un escenario en el que aparecen 17.000 libros y unas 30.000 revistas biomédicos nuevas cada año, con un incremento anual de un 7%. Ante el creciente número de publicaciones que sobrepasa las posibilidades de mantenerse actualizado y que ha sido definida como "explosión de información", se ha generado la necesidad de lo que algunos llaman un "antídoto", para el caótico incremento de las investigaciones contemporáneas, ese antídoto es el meta-análisis 1. REVISIONES SISTEMATICAS Las características básicas que mejor definen a una revisión sistemática (RS) se podrían resumir en las siguientes:

a) son síntesis y análisis de la información con un enfoque práctico; b) se basan en la mejor evidencia científica disponible; c) formulan preguntas claramente definidas, y d) utilizan métodos sistemáticos y explícitos para identificar y seleccionar estudios, evaluar éstos críticamente, extraer los datos de interés y analizarlos.

Consecuentemente, las revisiones sistemáticas pretenden ser: a) rigurosas, en cuanto a los estudios incluidos (con criterios de calidad, etc.); b) informativas, esto es, enfocadas hacia problemas reales, tratando de contestar una pregunta claramente delimitada o específica, e idealmente analizando y presentando los datos de la forma que mejor ayude a la toma de decisiones; c) exhaustivas: su objetivo es identificar y utilizar la mayor cantidad posible de información pertinente, sin introducir sesgos (de publicación, de selección, etc.), y a) explícitas, ya que todos los métodos utilizados en la revisión deben describirse con suficiente detalle2 Necesidad de las Revisiones Sistemáticas Los diferentes aspectos de un tema determinado, clínicos, epidemiológicos, económicos, etc, suelen estar dispersos en múltiples fuentes, por lo que se hace necesario agruparlos en una fuente común con una visión general clara, completa y rigurosa, que además se mantenga actualizada, de forma que podamos aumentar la efectividad en la toma de decisiones. Es conocido el hecho de que pueden pasar años desde que se publica que una intervención es efectiva hasta que se aplica de forma rutinaria por los clínicos. Un ejemplo típico es el estudio de Antman y cols 6 en el que se evidencia que transcurren más de diez años desde que comienza a recomendarse la trombolisis como intervención efectiva tras un infarto agudo de miocardio, hasta que se refleja en los libros de texto y en las revisiones narrativas, con el perjuicio que este hecho provoca en los pacientes que podrían haberse beneficiado de dicha intervención si la información se hubiese aplicado con mayor celeridad. En situaciones en las que los estudios primarios publicados no han contestado definitivamente una pregunta, es menos costoso realizar una RS que desarrollar un Ensayo Clínico Controlado con una población mayor. De la




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misma forma, donde ya existen estudios con efectos pequeños pero relevantes, una RS puede ser también una alternativa muy rentable. Los estudios que incluyen las RSs pueden haber abordado diferentes poblaciones, con diferentes criterios de selección, diferentes pautas de tratamiento, diferente medida de efectos, etc, que limitan la interpretación y generalización de los resultados. Las RSs permiten obtener un efecto global y más estable, y además con ellas son posibles los análisis de subgrupos para estimar el beneficio relativo entre distintos elementos de población (según edad, sexo, etc)3.

Tipo de revisiones sistemáticas: Dentro de la investigación por revisión de publicaciones se reconocen dos tipos diferentes: sistemática y no sistemática o "revisión narrativa". La diferencia entre revisión sistemática y no sistemática está dada porque en esta última falta un protocolo que defina los pasos que siguió el revisor para actualizar el tópico. Por ejemplo, ¿qué estrategia se utilizó para la búsqueda bibliográfica?, cómo se hizo la selección de estudios a ser incluidos en la revisión y/o qué métodos se usaron para determinar la validez de los mismos?. A su vez dentro de la revisión sistemática existen dos formas: "cuantitativa o meta-análisis" y "cualitativa u overview". Las diferencias están dadas fundamentalmente por el uso de métodos estadísticos, en el meta-análisis, que permiten la combinación y análisis cuantitativos de los resultados obtenidos en cada estudio 1. METAANALISIS Un meta-análisis es una revisión sistemática en la cual se combinan estadísticamente los resultados de varios estudios que examinan la misma pregunta. Es una disciplina que revisa la literatura críticamente y combina estadísticamente los resultados de estudios previos. Se trata de resumir en un valor numérico toda la evidencia relacionada a un tópico específico. Dentro del concepto de meta-análisis se engloban una serie de técnicas para la realización de una revisión sistemática y un análisis cuantitativo de la literatura. Ha sido definido como "el análisis estadístico de una colección amplia de resultados de estudios individuales con el propósito de integrar sus hallazgos". Se reconocen diversos objetivos que un investigador persigue al realizar un revisión sistemática o un meta-análisis:

1. Proveer la revisión de una compleja literatura para poder guiar decisiones y dirigir futuras investigaciones.

2. Facilitar una apreciación más objetiva de la evidencia que las revisiones narrativas y contribuir a resolver la incertidumbre cuando investigaciones originales, revisiones y editoriales no acuerdan

3. Analizar los resultados que no fueron parte de los objetivos del trabajo original. 4. Investigar la presencia y el tamaño del sesgo de publicación. 5. Si es apropiado hacer un meta-análisis, éste podrá mejorar la precisión en la estimación del tamaño

del efecto.

Las RSs y en particular los meta-análisis, permiten aumentar la precisión en la estimación del efecto, su magnitud promedio y

la potencia estadística de un conjunto de estudios que detectan un efecto modesto pero clínicamente relevante; al combinarlos

aumenta el tamaño de la muestra y la potencia estadística, evitando así un error beta o de tipo II. Permiten también abordar cuestiones que no se pueden analizar desde los

estudios individuales, como el estado global del conocimiento científico en ese campo, descubrir errores, lagunas de

información y generar nuevas hipótesis.




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6. Investigar la importancia y las fuentes de heterogeneidad. 7. Investigar variaciones en el tratamiento en distintas situaciones en diferentes subgrupos. 8. Estimar resultados durante un análisis de costo-efectividad.

Ventajas y limitaciones de un meta-análisis1. Algunas ventajas del meta-análisis son que:

Obliga a pensar sistemáticamente acerca de los métodos, resultados, categorizaciones, poblaciones e intervenciones al sumar diferentes datos.

Da un resultado global que representa el tamaño del efecto de un tratamiento o la tendencia en su efecto protector o de riesgo.

Ilustra el carácter de la relación entre las variables Detecta y explora las contradicciones aparentes en los resultados. A través de la combinación de los estudios incrementa la potencia estadística, mejora la precisión en la estimación de la magnitud del efecto. Facilita las decisiones menos subjetivas y reduce sesgos atribuibles al investigador

Los Metanálisis desarrollados a partir de revisiones no sistemáticas o narrativas, pueden desarrollarse pero carecen de la potencia estadística de los metanálisis desarrollados a partir de revisiones sistemáticas.

Entre las limitaciones figuran que1.

La calidad del meta-análisis estaría determinada por la calidad de los estudios incluidosen el análisis. Varios factores pueden contribuir a establecer una conclusión errónea si no son estrictamente

evaluados y comparados. Por ejemplo, el tamaño de la muestra, la metodología utilizada para el análisis estadístico, la selección de las variables que se van a utilizar para medir los resultados.

Si tomamos por ejemplo, el tamaño de la muestra, es una va riable que con frecuencia se asocia con la posibilidad de error sistemático. Un estudio con un número pequeño de participantes puede no tener la fuerza suficiente como para arribar a un resultado válido, por lo que su validez externa puede ser escasa o nula. Si bien un meta-análisis puede reducir el error por azar en el muestreo, aumentando el tamaño de la muestra al combinar varios estudios, podría ocurrir que el número total de sujetos no sea suficiente para determinar la validez del meta-análisis.

El meta-análisis puede ser muy sensible frente a algunas decisiones metodológicas en la realización de la revisión, esto es que los resultados finales que han sido obtenidos pueden cambiar si sólo se consideran aquellos estudios con ciertas y determinadas características; por ejemplo, la población, el tipo de diseño de estudios, la intervención o resultados medidos.

Hay numerosas formas por las cuales se pueden introducir sesgos en las revisiones y meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Pueden reflejar sesgos de publicación. Es sabido que los estudios "negativos" o que no muestran diferencias significativas son más difíciles de publicar que los estudios positivos o que muestran resultados con diferencias estadísticamente positivas. Esto determina que los resultados de los meta-análisis pueden estar influenciados por el sesgo de publicación y es necesario ver si esto tiene importancia cuando el meta-análisis muestra diferencias significativas entre los grupos de tratamientos.

Entre los ensayos clínicos controlados aleatorizados publicados, aquellos con resultados significativos tienen más probabilidad de ser publicados en inglés, más probabilidad de ser citados, de ser publicados más de una vez, lo que significa que más probablemente serán identificados e incluidos en revisiones.

La heterogeneidad o variabilidad de los estudios es considerada por algunos autores como una limitación.




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Pasos necesarios para realizar, evaluar y utilizar una revisión sistemática Primer paso: formulación del problema Justificación de las preguntas bien formuladas Las preguntas mal enfocadas conducen a decisiones poco claras acerca de qué estudios conviene incluir en la revisión y cómo resumir sus datos. Así, una pregunta confusa conduce, con mucha probabilidad, a una respuesta también confusa. Si el principal problema que aborda la revisión no está claro a partir del título o del resumen, probablemente no merece la pena perder el tiempo leyendo el artículo de revisión en su totalidad. El desarrollo de un objetivo principal claramente definido a priori ayuda a luchar contra las denominadas «expediciones de pesca»; éstas se organizan cuando la pregunta principal es confusa y se opta por unir hallazgos atrayentes entre todos los estudios, hasta que finalmente alguna combinación de datos ofrece un resultado positivo. Al igual que en cualquier proyecto de investigación, la primera y más importante decisión a la hora de preparar una revisión es determinar su enfoque, lo que se consigue planteando preguntas claramente delimitadas. Dichas preguntas y los objetivos de una revisión sirven también a los lectores para valorar inicialmente su relevancia. Así, los lectores pueden utilizar las preguntas y los objetivos planteados para juzgar si la revisión les puede resultar de interés y si es pertinente para las cuestiones que ellos se plantean. Componentes clave de una pregunta Existen varios componentes clave que son necesarios para formular correctamente una pregunta y que deben especificarse en la sección «Criterios de selección de los estudios» de la revisión. Una pregunta claramente definida debe especificar el tipo de personas (participantes), el tipo de intervenciones y el tipo de resultados que son de interés para la revisión. Con respecto al tipo de participantes, resulta de utilidad considerar en 2 fases el tipo de personas que son objeto de interés para la revisión. Hay que definir las enfermedades o condiciones que pretendemos evaluar, debiéndose establecer criterios que sean suficientemente explícitos para estas definiciones. En segundo lugar, hay que identificar a la población y el ámbito de interés. Esto implica tener que decidir si se está interesado en un grupo específico de la población, en función de factores como la edad, el sexo, la etnia, etc. Cualquier restricción basada en características específicas de la población debe estar justificada por evidencia ya reconocida. Por ejemplo, enfocar una revisión sobre la efectividad del cribado (screening) del cáncer de colon mediante colonoscopia dirigida únicamente a individuos mayores de 50 años de edad parece estar justificado por diversas razones, entre las que destaca que la incidencia de este tipo de cáncer en individuos menores de 50 años es muy baja. Un componente adicional al plantear una pregunta es el tipo de diseño de los estudios, pues algunos resultan superiores a otros para tratar de responder a determinadas cuestiones.

No se deben utilizar los meta-análisis para aprobar o no un fármaco nuevo, hacer que un efecto pequeño e irrelevante se haga significativo al combinar varios estudios con efectos irrelevantes o de baja calidad, frenar le realización de las investigaciones originales, o con el único fin de aumentar el número de publicaciones.




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Identificación y selección de los estudios mediante los componentes clave de la pregunta Una vez que se ha planteado correctamente una pregunta, deberían determinarse qué componentes clave se tendrán en cuenta para definir la estrategia de búsqueda inicial. En general, los componentes clave que resultan de utilidad cuando se realiza una búsqueda incluyen la condición o enfermedad de interés y la intervención o exposición que se está evaluando. Aunque se pueda estar específicamente interesado en un ámbito determinado, los estudios no suelen estar indexados según esta variable dentro de las bases de datos electrónicas. Además, los estudios pueden evaluar múltiples resultados, algunos de los cuales pueden ser relevantes para la revisión, pero es posible que no formen parte de la indexación del artículo. Segundo paso: localización y selección de los estudios Como se ha mencionado previamente, que la búsqueda de los estudios sea exhaustiva y no sesgada es una de las diferencias clave entre las revisiones sistemáticas y las tradicionales. Si bien las bases de datos electrónicas, como MEDLINE, son potentes herramientas para la localización de estudios, sólo pueden identificar entre un 30 y un 80% de todos los ensayos clínicos controlados aleatorizados que se han publicado. Por una parte, esta base de datos no incluye la totalidad de la bibliografía médica publicada y, por otra, algunos estudios nunca llegan a publicarse. Las referencias de estudios escritos en lengua no inglesa tienen una baja representación en MEDLINE, por lo que si se utiliza esta base de datos para identificar estudios la revisión puede estar afectada potencialmente por un sesgo de publicación, que se origina cuando lo que se publica no es representativo de lo que se investiga. Desde otra perspectiva, el sesgo de publicación puede deberse a la tendencia existente entre autores, revisores y editores de revistas a permitir que la dirección y la significación estadística de los resultados de la investigación influyan en las decisiones de enviar y aceptar para publicación los resultados de la investigación, al seleccionarse prioritariamente estudios con resultados positivos. En el sesgo de publicación intervienen diversos factores: además de que los trabajos con resultados estadísticamente significativos tienen mayor probabilidad de ser publicados que los que no arrojan diferencias, una vez aceptados se publican más rápidamente, lo hacen en revistas de más impacto y son citados con más frecuencia. Para evitar estos sesgos y asegurar que, en la medida de lo posible, todos los datos relevantes sean incluidos en una revisión, es necesario utilizar varias fuentes de información para identificar los estudios.




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Posibles fuentes de información para la localización de estudios incluyen4: a) bases de datos bibliográficas computarizadas de estudios publicados en revistas indexadas (MEDLINE, EMBASE, Excerpta Medica, Índice Médico Español, Cochrane Library); b) artículos de revisión y metaanálisis; c) artículos originales (publicaciones preliminares o completas) en publicaciones primarias; d) publicaciones secundarias: resúmenes de artículos publicados en otras revistas como originales (Evidence Based Medicine, ACP Journal Club, etc.); e) resúmenes de congresos; f) tesis doctorales (registro de publicaciones de facultades); g) libros de texto sobre el tema; h) contactos personales con expertos, sociedades científicas, grupos de trabajo, etc.; i) agencias financiadoras (FIS, CICYT, fundaciones, etc.); j) registros de ensayos clínicos (Ministerio de Sanidad de España, Colaboración Cochrane, registros monográficos, entre otros); k) industria farmacéutica, y l) búsquedas manuales a partir de las citas bibliográficas de los artículos originales. Desarrollo de una estrategia de búsqueda Debe describirse el proceso mediante el que se seleccionan los estudios para su inclusión en una revisión, es decir, debe explicitarse la estrategia de búsqueda. La primera etapa de revisión de los resultados de una búsqueda electrónica implica la evaluación detallada de los títulos y resúmenes para determinar si cada artículo reúne los requisitos predeterminados para ser escogido. Si al examinar la información disponible se puede determinar que un artículo no cumple los criterios de inclusión, éste puede rechazarse. Si, a criterio del revisor, el título o el resumen del artículo ofrecen dudas que impiden rechazarlo definitivamente, debería obtenerse el texto completo del artículo. Debido a la importancia que tienen estas decisiones, es aconsejable que más de un revisor examine cada registro obtenido antes de que sea rechazado. Los revisores deben decidir: a) cuándo se necesitará que más de un revisor evalúe la relevancia de cada artículo (actitud, en general, recomendable); b) si las decisiones en cuanto a la selección las tomarán especialistas en el tema, no especialistas o ambos (los especialistas en un área específica con frecuencia tienen opiniones formadas previamente que pueden sesgar sus evaluaciones, tanto sobre la relevancia como sobre la validez de los artículos; por lo tanto, aunque es importante que al menos un revisor esté versado en el tema objeto de revisión, quizá sea una ventaja disponer de un segundo revisor que no sea un experto en esa área), y c) cómo se resolverán las discrepancias si existe más de un revisor (generalmente mediante discusión, pues la causa del desacuerdo es a menudo un simple descuido por parte de uno de los revisores; cuando la discrepancia se deba a una diferencia de interpretación más profunda, el tema debe resolverse por consenso). Tercer paso: evaluación de la calidad de los estudios Si la calidad de los estudios incluidos es defectuosa, la calidad de la revisión sistemática que los ha incluido será asimismo deficiente. En este caso, dicha revisión no sólo no nos aportará beneficio alguno sino que incluso podrá confundirnos en nuestra práctica clínica. Por tanto, la evaluación de la calidad de los estudios individuales que se incluyen en las revisiones sistemáticas es necesaria para limitar los sesgos y guiar la interpretación de resultados. Incluso si la revisión incluye sólo ensayos clínicos aleatorizados, es importante conocer si éstos eran de buena calidad. Los factores que justifican una evaluación detallada de la calidad son los relacionados con la aplicabilidad de los resultados, la validez de los estudios individuales y ciertas características del diseño que afectan a la interpretación de los resultados. La aplicabilidad, también llamada validez externa o generalización, está relacionada con la definición de los componentes clave de las preguntas correctamente formuladas. La interpretación de los resultados depende de la validez de los estudios incluidos y de otras características. Validez. Sesgos en los ensayos clínicos Cuanta mayor sea la validez de los estudios que sustentan dicha revisión, más nos fiaremos de las conclusiones. En el contexto de una revisión sistemática, la validez de un estudio se refiere a la capacidad de evitar los




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errores sistemáticos o sesgos mediante el correcto diseño y realización del estudio. En una revisión sistemática, las diferencias observadas en la validez de los estudios incluidos podrían ayudarnos a explicar la variabilidad de sus resultados. De este modo, los estudios más rigurosos tienen mayor probabilidad de dar resultados más próximos a la «verdad», mientras que los estudios menos rigurosos suelen estar sesgados hacia la sobreestimación de la eficacia de la intervención. En resumen, el término «sesgo» hace referencia a los problemas de validez interna de una investigación, esto es, se plantea si los resultados obtenidos son ciertos en la población de referencia a la que se pretende generalizar los resultados. Por ejemplo, si es mayor la incidencia de cáncer de útero en pacientes con antecedentes de HPV (virus del papiloma humano). Por el contrario, la validez externa de una investigación se plantea a la hora de generalizar los resultados obtenidos, es decir, si los datos encontrados en una población son aplicables a otra. En los estudios sobre los efectos de la atención sanitaria pueden existir 4 tipos de sesgos o errores sistemáticos -de selección, de realización (performance bias), de desgaste o pérdida (attrition bias) y de detección- que se comentan a continuación:

Sesgo de selección. Uno de los factores más importantes que puede sesgar y distorsionar las comparaciones entre tratamientos está relacionado con el proceso de obtención de los grupos a comparar. Así, en el diseño de ensayos clínicos es muy importante utilizar un método apropiado para prevenir que se conozca de antemano la asignación de los tratamientos.

Sesgo de realización. Hace referencia a las diferencias sistemáticas en la atención sanitaria proporcionada a los participantes en los grupos de comparación, aparte, claro está, de la intervención objeto de estudio.

Sesgo de desgaste o pérdida. Se refiere a las diferencias sistemáticas entre los grupos de comparación en cuanto a la pérdida de participantes durante el estudio.

Sesgo de detección. El sesgo de detección se refiere a las diferencias sistemáticas entre los grupos de comparación en la evaluación de resultados

Cuarto paso: proceso de extracción de datos El formulario de recogida de datos es un puente entre lo que han informado los investigadores de los estudios primarios y lo que, en último término, informa un revisor. Aunque la búsqueda y el proceso de selección deberían haber descartado la mayoría de estudios no elegibles, es conveniente comprobar la elegibilidad de éstos en el momento del resumen o de la recogida de datos. Así, las revisiones Cochrane incluyen una tabla de estudios excluidos en el caso de aquellos que inicialmente parecían reunir los criterios de inclusión pero que, tras un examen más minucioso, fueron finalmente excluidos. Cómo medir el resultado de los estudios puede ser una de las secciones más difíciles de diseñar del formulario de extracción de datos. Los informes de los estudios suelen incluir más de una medida de resultado (mortalidad, morbilidad, calidad de vida, etc.); además, pueden presentar la misma medida de resultado usando diferentes escalas de cuantificación, pueden incluir medidas de resultado para diferentes subgrupos de pacientes o pueden señalar medidas de resultado en diferentes momentos del tiempo. Por ejemplo, la valoración del efecto del tratamiento erradicador de H. pylori sobre la dispepsia funcional es un tema muy controvertido. En parte, ello se debe a la falta de acuerdo entre los diversos estudios realizados sobre cómo se deben cuantificar los síntomas dispépticos y por lo tanto su mejoría. Quinto paso: análisis y presentación de resultados. Metaanálisis La razón fundamental para realizar las revisiones de forma sistemática es asegurar la validez de los resultados, pero el papel del análisis estadístico en las revisiones puede estar menos claro.




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Justificación para realizar un metanálisis en una revisión Para preparar una revisión se deben obtener datos de los estudios individuales y, posteriormente, se pueden usar métodos estadísticos para analizar y resumir estos datos. Si se usan apropiadamente, dichos métodos proporcionan una herramienta potente para llegar a unas conclusiones que tengan sentido y ayudan a evitar errores de interpretación. Cuando en una revisión no se usan métodos estadísticos, es fácil cometer el error de comparar el número de estudios «positivos» con el número de estudios «negativos ». Esta especie de «recuento de votos», en el que se confiere el mismo valor a los estudios de pequeño y gran tamaño es poco fiable y debe evitarse, porque un estudio puede considerarse positivo o negativo dependiendo de cómo interpreten los resultados los revisores, y además porque no tiene en cuenta el peso relativo de la evidencia fiable proporcionada por cada estudio. Los metaanálisis valoran los estudios de acuerdo, entre otras cosas, con su tamaño, de modo que conceden un mayor peso a los más grandes; por este motivo, los resultados globales representan un promedio ponderado de los resultados de los estudios individuales. Por supuesto, el uso de métodos estadísticos - metaanálisis - no garantiza que los resultados de una revisión sean válidos, como ocurre también en un estudio primario. Así, como cualquier herramienta, matemática o no, los métodos estadísticos pueden utilizarse de modo inapropiado. Resumen de los efectos de los estudios en un metaanálisis Un objetivo de la mayoría de los metaanálisis es proporcionar una estimación fiable de los efectos de una intervención, basada en una media ponderada de los resultados de todos los estudios relevantes. Así, la síntesis cuantitativa o metaanálisis ocurre cuando al menos una medida de resultados procedente de como mínimo 2 estudios diferentes se combina estadísticamente para obtener un resultado llamado «efecto sumatorio global» (overall summary effect en la terminología anglosajona). Para el cálculo de un efecto global, la situación ideal es aquella en la que se cuenta con bastantes estudios de pequeño tamaño, muy homogéneos tanto en su diseño como en sus resultados, lo que permitirá obtener una sólida estimación global del efecto. Para la presentación de los resultados se suelen emplear gráficos, el más habitual, es el denominado forest plot o gráfico de efectos, en el que se ordenan en vertical, según un cierto criterio (p. ej., el nombre del autor o la fecha de publicación), los resultados obtenidos en cada estudio, con su intervalo de confianza del 95% (líneas horizontales), así como el efecto global del metaanálisis. Se suele representar el valor medio de cada estudio mediante un símbolo (cuadrado o rombo) cuya área es proporcional al peso con el que interviene en el cálculo global, para así resaltar de algún modo los estudios más precisos.




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Gráfico de efectos en el que se representa la odds ratio de cada estudio (cuadrado), sus intervalos de confianza del 95% (líneas horizontales)y la odds ratio global (diamante). Se trata de un metaanálisis que compara los inhibidores de la bomba de protones con los antagonistas H2 en el tratamiento de la hemorragia digestiva por úlcera péptica. La medida de resultado evaluada es la persistencia o la recidiva hemorrágica. IBP: inhibidoresde la bomba de protones; H2 antagonistas: antagonistas H2 de la histamina; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. Tomado de J.P. Gisbert y X. Bonfill ¿Cómo realizar, evaluar y utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis? Gastroenterol Hepatol 2004;27(3):129-49 se ejemplifica el modo en que se expresan los resultados de un metanálisis.

Los metaanálisis utilizan diversas técnicas estadísticas pero, lamentablemente, no hay una única correcta, pues la elección de ésta depende del tipo de datos analizados. Para datos dicotómicos (o binarios) hay varios pros y contras en cada uno de los estadísticos de resumen disponibles: odds ratio, riesgo relativo y diferencia de riesgo. El «número necesario a tratar» (NNT), que puede obtenerse fácilmente a partir de la diferencia de riesgos (es su inversa), es una forma útil e intuitiva, de mayor utilidad clínica, para expresar los resultados: nos dice cuántos pacientes es necesario tratar con el nuevo tratamiento para producir un evento de interés, en comparación con el placebo o el tratamiento control. Las medidas absolutas pueden ser más informativas que las relativas porque reflejan el riesgo basal y el cambio de riesgo con la intervención. No obstante, si la tasa en el grupo control no es similar en todos los estudios, no es correcto emplear una medida, como la reducción absoluta de riesgo, para estimar el efecto global y habrá que utilizar una medida relativa, como puede ser la odds ratio o el riesgo relativo. Como resumen, podríamos recomendar que siempre que sea posible deberían describirse los resultados con una medida relativa (odds ratio, riesgo relativo o reducción del riesgo relativo) y también mediante un estimador absoluto (NNT o diferencia de riesgos). Evaluación de la heterogeneidad En la actualidad constituye una de las motivaciones fundamentales para realizar un metanálisis. Es importante preguntarse si los resultados de los estudios son similares dentro de cada comparación. Una manera de responder a esta pregunta es examinar una presentación gráfica de los resultados. Si los intervalos de confianza para los resultados de cada estudio (representados típicamente mediante líneas horizontales) no se superponen, esto indica que es probable que las diferencias entre los estudios sean estadísticamente significativas. Las pruebas de homogeneidad son análisis estadísticos formales para examinar si la variación observada en los resultados de los estudios es compatible con la variación esperada únicamente por azar. Cuanto más significativos sean los resultados de la prueba (valor de p más pequeño), más probable es que las diferencias observadas no sean debidas únicamente al azar Análisis de subgrupos A menudo resulta interesante examinar una categoría particular de participantes en una revisión (como mujeres, un grupo de edad en particular o los sujetos con un subtipo específico o gravedad de la enfermedad). Es preciso recalcar aquí que el término «subgrupos» se refiere a las agrupaciones particulares de pacientes entre los estudios, no a subgrupos de estudios. Se debe ser extremadamente cauteloso al examinar y plantear conclusiones acerca de la existencia de diferencias en la respuesta de los subgrupos basándose en diferencias en los resultados entre los estudios, pues puede haber muchos factores que lo justifiquen (p. ej., diferencias en los fármacos, en las dosis, en los esquemas de tratamiento específicos que se han utilizado, etc.). Presentación de los resultados del metaanálisis Con el ánimo de mejorar y homogeneizar la calidad de la presentación de los resultados de los metaanálisis, el grupo QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis) ha publicado un documento donde se destacaban los puntos que deberían exigirse ineludiblemente. Según este grupo, existen 6 áreas temáticas generales




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importantes para la realización y presentación de los resultados de cualquier metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados: diseño del estudio, combinación adecuada de diversos estudios, control del sesgo, análisis estadístico, análisis de sensibilidad y problemas de aplicabilidad. Esta propuesta incluye una lista que «obliga» a los autores del metaanálisis a ofrecer a los lectores información explícita sobre la estrategia de búsqueda, los criterios para la selección de estudios, la evaluación de la validez de éstos, el modo en que se extrajeron los datos, las características de los diversos estudios y la síntesis cuantitativa de los datos. Además, la propuesta QUOROM incluye un diagrama de flujo en el que los autores deberán aportar información detallada sobre el número de ensayos clínicos aleatorizados identificados, incluidos y excluidos, y los motivos por los que estos últimos lo fueron.

Diagrama de flujo (flow diagram) para evaluar la correcta presentación de los resultados de un metaanálisis. Propuesta QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis2. ECC: ensayos clínicos controlados. Tomado de MOHER, David et al. Mejora de la calidad de los informes de los metaanálisis de los ensayos clínicos controlados: el acuerdo QUOROM. Rev. Esp. Salud Publica [online]. 2000, vol.74, n.2, pp. 00-00. ISSN 1135-5727. doi: 10.1590/S1135-57272000000200002. Sexto paso: interpretación de los resultados Existen algunos temas que deben ser objeto de discusión en una revisión sistemática y que pueden ser de ayuda en la toma de decisiones, como la solidez de la evidencia, la aplicabilidad de los resultados o el balance entre los beneficios esperados y los posibles daños y costos de la intervención de interés.




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Un error común que se comete cuando la evidencia disponible no es concluyente, tanto al describir resultados como al sacar conclusiones, es confundir «la falta de evidencia de efecto» con «la evidencia de que no hay ningún efecto». Dicho de otro modo, no es lo mismo decir que un estudio «no ha demostrado diferencias estadísticamente significativas» entre 2 tratamientos que afirmar que realmente «no existen diferencias» y que ambos tratamientos son equivalentes. EVALUACIÓN CRÍTICA DE UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA Al plantearse llevar a cabo una revisión sistemática, o para revisar una ya realizada por otros autores, es útil emplear una lista de verificación (checklist) como guía para descubrir errores importantes.

BIBLIOGRAFIA 1. Ortiz, Z. ¿Qué son las revisiones sistemáticas? Disponible en Publicaciones OE, World Wide Web:

htpp://www.epidemiologia.anm.edu.ar Julio 2005. CIE. Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires 2. J.P. Gisbert y X. Bonfill¿Cómo realizar, evaluar y utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis?

Gastroenterol Hepatol 2004;27(3):129-49 3. Juan Antonio Guerra , Pedro Martín Muñoz, José Manuel Santos Lozano. Las revisiones sistemáticas,

niveles de evidencia y grados de recomendación. Grupo MBE Sevilla, integrado en la Red Temática de Investigación sobre Medicina Basada en la Evidencia (Expediente FIS: G03/090)




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4. González de Dios J, Balaguer Santamaría A. Revisión sistemática y metanálisis (I): conceptos básicos.

Evid Pediatr. 2007; 3: 107 5. Moher, D et al. Mejora de la calidad de los informes de los metaanálisis de los ensayos d ínicos

controlados: el acuerdo QUOROM. Rev. Esp. Salud Publica [online]. 2000, vol.74, n.2, pp. 00-00. ISSN 1135-5727. doi: 10.1590/S1135-57272000000200002.

6. Antman EM, Lau J, Kupelnick B et al. A comparison of results of met-analisis of randomized control trials and recommendations of clinical experts. JAMA 1992; 268: 240-248




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GUIAS DE PRACTICA CLINICA (GPC)

Los avances científicos y tecnológicos llevan a una gran cantidad de información biomédica. Su localización, interpretación y aplicación requiere habilidades y destrezas para la toma de decisiones correcta. No obstante, existe una amplia variabilidad en el desempeño de la práctica clínica demostrada en múltiples estudios. Algunos intentan explicarlo por factores relacionados con las diferentes características de la población, otros por factores del sistema sanitario1, pero la hipótesis más extendida relaciona la variabilidad con el grado de incertidumbre clínica que acompaña las decisiones médicas 2. Esta situación podría ser el reflejo de problemas organizativos, dificultad en la accesibilidad a los recursos sanitarios, y, en consecuencia una infrautilización de los mismos. También podría ser causa de gastos innecesarios, a través del uso de recursos sanitarios de manera incorrecta, con el agravante de exponer a las personas a situaciones potencialmente perjudiciales para su salud. Ante esta situación, han surgido instrumentos cuyo objetivo es orientar a los profesionales de la salud a tomar decisiones. Estos son: Protocolos: Son documentos que señalan los pasos a seguir ante un problema asistencial determinado, de forma normativa, con gran nivel de detalle y sin alternativas. Por ejemplo reanimación de un paro cardiorrespiratorio. Vías clínicas: Directrices a seguir para hacer operativos los pasos ante situaciones clínicas potencialmente predecibles. Están incluidos los diferentes participantes que actuarán y la cronología de acuerdo a la situación. Por ejemplo manejo pre-clínico y clínico del paciente politraumatizado. Guías clínicas: Conjunto de recomendaciones desarrolladas de manera sistemática para ayudar a los médicos y a los pacientes en el proceso de toma de decisiones en condiciones y circunstancias específicas. Es importante enfatizar que el objetivo de las GPC es mejorar la práctica clínica dando un respaldo científico, educar a los profesionales y pacientes otorgando la mejor evidencia científica disponible, disminuir la variabilidad profesional, mejorar la calidad asistencial y en consecuencia la salud de la población. Existe en general un acuerdo sobre las situaciones donde las GPC son necesarias 3

Problemas de salud con impacto clínico (prevalencia, morbimortalidad) Amplia variabilidad de la práctica clínica Ausencia de consenso en el manejo de una patología determinada Aparición de nuevas evidencias (tratamiento, diagnóstico, prevención) Pruebas diagnósticas o tratamientos con efectos indeseables o costos innecesarios Líneas estratégicas de las organizaciones sanitarias

En los últimos años se han elaborado miles de GPC, lamentablemente, no todas son confiables, esto probablemente se deba a la metodología con que las mismas son elaboradas, se podrían diferenciar tres tipos 4:

Basadas en la opinión de expertos: no existe una metodología estructurada para su elaboración y pueden existir sesgos en las recomendaciones finales, están sujetas a la contingencia de los expertos que la elaboran y por tanto no son reproducibles ni garantizan fiabilidad.

Basadas en el consenso: existe una metodología estructurada de la elaboración y aunque puede existir sesgos en la selección de los estudios, se llega a los acuerdos a través de la evidencia científica. Están sujetas al sesgo de interpretación de las pruebas por los expertos.

Basadas en la evidencia: se diferencian de las anteriores en que estandarizan la búsqueda y evaluación crítica de la bibliografía, y establecen un sistema de ponderación explícito de la calidad de la evidencia




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y la fuerza de las recomendaciones basadas en un nivel de evidencias determinado, de ésta manera se minimizan los sesgos.

Por esta razón adquieren relevancia las características que deberían tener las Guías de Práctica Clínica 5:

1. Definir preguntas clínicas prácticas, identificando todo el abanico de decisiones clínicas posible y los resultados sanitarios esperados.

2. Resumir de forma explícita la mejor evidencia que respalda el abanico de decisi ones. 3. Identificar los puntos en la cadena de decisiones en los que es necesario integrar estas evidencias con

la maestría individual y con las preferencias de los pacientes. Los usuarios de GPC antes de utilizar este instrumento necesitan saber hasta qué punto pueden confiar en ellas y qué pautas pueden facilitar su incorporación a la práctica clínica. Para tal fin se han diseñado instrumentos para la valoración de calidad de las GPC, mejorando la confianza y facilitando la aplicación de las mismas.

AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation in Europe)

Este instrumento fue validado y aprobado en el año 2003, desde entonces ha sido adoptado por el Consejo Europeo, la OMS, la Internacional Guidelines Network y por multitud de países, se ha traducido a más de siete idiomas, y se ha convertido en el estándar oro en su campo, demostrando en comparación con otros instrumentos similares. Es un instrumento exhaustivo en cuanto a taxonomía, dimensiones y criterios que utiliza y a la vez equilibrado en cuanto a su facilidad de uso, siendo idóneo para valorar la calidad de una GPC de cara a su utilización, independientemente del tema que aborde o del contexto de que se trate, y para comparar entre sí distintas guías y distintos evaluadores6. El instrumento AGREE7 consta de 23 ítems claves agrupados en 6 áreas, cada una de las cuales pretende obtener información de un criterio diferente con relación a la calidad de las mismas. Ver tabla 1

Los criterios se evalúan en una escala de Likert de 4 puntos. Las puntuaciones de las 6 áreas son independientes y no se pueden sumar para obtener un valor de calidad" de la guía, aunque permite la comparación entre varias guías en cada área concreta. Ver figura 1




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NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACION 8

Una de las características que facilita el uso y entendimiento de la GPC por parte del usuario es la información con que se respaldan cada una de las decisiones que permite tomar una guía, informando su nivel de evidencia y grado de recomendación. En este punto es importante recordar que la información con la que se elabora una GPC proviene de diferentes tipos de estudios. En función de los tipos de estudios, su calidad en la elaboración y posibilidad de sesgo, la información o recomendación adquiere un nivel de evidencia. Múltiples tablas han sido diseñadas a tal fin, una de las más completas en su evaluación es probablemente la diseñada por el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), que recopila las principales características y resultados de cada trabajo y permite compararlos entre sí. (ver capítulo Formulación de preguntas y Niveles de evidencia). La información proveniente de estudios es sometida a un análisis riguroso de su calidad científica (validez interna), y esta validación permitirá categorizar un nivel de evidencia determinado, cuando esta información debe ser transferida a un grado de recomendación, los que elaboran una GPC deben tener en cuenta la aplicabilidad, posibilidad de generalización e impacto clínico de sus sugerencias (validez externa).

GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation)6, 9 El sistema GRADE surge como una nueva propuesta que tiene como objetivo consensuar un sistema común que supere las limitaciones detectadas hasta el momento en los sistemas previos. Introduce algunos aspectos diferenciales que se pueden resumir en:

Definiciones explícitas de la clasificación de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. La calidad de la evidencia indica hasta que punto podemos confiar en que el estimador del efecto es correcto. La fuerza de las recomendaciones indica hasta que punto podemos confiar en que poner en práctica la recomendación conllevará más beneficios que riesgos (tabla 4)

Juicios explícitos sobre qué resultados son claves, importantes pero no claves, poco importantes y que incluso pueden ser ignorados.

Considera ción explícita del balance entre beneficios y riesgos, la calidad de la evidencia de éstos, la traslación de la evidencia a las circunstancias específicas e incertidumbre del riesgo basal.

Consideración explícita sobre preferencias de los pacientes y los costes




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DE LA INCERTIDUMBRE A LA APLICACIÓN DE LAS MEJORES EVIDENCIAS

Las GPC son un instrumento para la práctica clínica habitual, promueven las intervenciones apropiadas, suponen un intento de organizar el conocimiento científico existente en el tema que abordan. La incertidumbre es uno de los factores determinantes de la variabilidad clínica, es importante reconocer que este es el extremo del ovillo, desde donde podemos plantear inicialmente la solución si de manera sistemática se realiza la formulación correcta del planteo del problema, luego una búsqueda organizada para posteriormente realizar un análisis crítico de los resultados plasmados en revisiones sistemáticas. Esta es la información con la cual deberían construirse las GPC, si con tal rigor fueran elaboradas serían de suma utilidad para aplicar en los programas sanitarios de una población.

Los sistemas sanitarios necesitan que los recursos sean utilizados racionalmente, si consideramos a la salud como un derecho de la población, debemos recurrir a instrumentos que nos ayuden a lograr la efectividad de la atención médica como uno de los recursos del Sistema Sanitario. Archie Cochrane quien promulgaba esta ideología afirmaba que "La distribución de presupuestos y de equipamientos se basa casi siempre en las opiniones de grandes especialistas, pero cada día más las peticiones de más recursos deberán basarse en argumentos detallados, con pruebas de los beneficios que son de esperar desde el punto de vista del paciente y del costo".

Bibliografía

1. Marión Buen J, Peiro S, Márquez Calderon S y cols. Variaciones en la práctica médica: importancia, causas e implicaciones. Med Clin (Barc) 1998;110:382-390

2. Casariego Vales E, Briones Pérez de la Blanca E, Costa Ribas C. Qué son las Guías de Práctica Clínica (GPC). Guías Clínicas. Fisterra. En línea: http://www.fisterra.com/guias2/fmc/queson.asp [Acceso marzo 2009]

3. Martín Muñoz P, Canela J. Guías de práctica clínica (I): conceptos básicos. Evid Pedatr. 2008;4:61 4. Castiñeira Pérez C, Medrano Ortega F. Como leer una guía de práctica clínica. Guías clínicas. Fisterra.

En línea:http://fisterra.com/guias2/fmc/leer.asp. [Acceso marzo 2009]




Año 2014 394

5. Informes de gestión clínica y sanitaria. Editorial. Biblioteca Cochrane Plus. En línea: http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=BCP&searchExp=calcitonina&lang=es . [Acceso marzo 2009]

6. Guerra de Hoyos JA, Rivas Aguayo D, Ruiz-Canela Cáceres J. Instrumentos para el desarrollo y uso de las guías de práctica clínica basadas en la evidencia. Evid Pediatr. 2008; 4: 87

7. The AGREE Collaboration. AGREE Instrument Spanish versión, www.agreecollaboration.org [Acceso marzo 2009]

8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN 50: a guideline developers' handbook. Edinburg 2008. Enlínea:http://www.sign.ac.uk/pdf/sign50.pdf [Acceso marzo 2009]

9. Marzo Castillejo M, Alonso Coello P. Clasificación de la calidad de la evidencia y fuerza de las recomendaciones. Aten Primaria. 2006;37(1):00



Año 2014 395

Autores

Aguirre, Jorge. Bernet, Jorgelina. Cecchetto, Eugenio. Garcia, Adelaida. López, Ana. Roitter, Claudia.

Actualización Año 2014 Apóstolo, Agostina. Caneiro, Alicia. Gilardenghi, Luciano. Gomez, Silvina. Herrando, Pablo. Manchado Bruno, Agustín. Muhlberger, Adrián. Ontiveros, Celeste. Perea, Hernán. Pinela, Gustavo. Racca, Federico.

Esta obra está licenciada bajo una

Licencia Creative Commons Atribución-No Comercial-Compartir Obras Derivadas Igual 2.5 Argentina. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/

Disponible en el sitio OCW de la Universidad Nacional de Córdoba. Cómo citar el material: Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; García, A y Plaza Díaz, M.C. (2014). Farmacología Aplicada I – II, Hospital Tránsito Cáceres de Allende. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba. Recuperado del sitio OCW de la Universidad Nacional de Córdoba. [Fecha de consulta:……………]

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