ENDOCRINA

SEMIOLOGA ENDOCRINA

REVISIN AL OCTETO OMINOSO DE LA DIABETES

Torres M. Juan Nicols

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ESUMEN En la actualidad la diabetes representa uno de los sndromes metablicos ms comunes a nivel mundial, este trastorno se caracteriza por la alteracin en el metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas, a partir de insulino-resistencia y deficiencia (no absoluta) de insulina. En la presente revisin abordaremos la diabetes tipo II, tambin llamada diabetes mellitus no insulinodependiente, est encaminada a la sensibilidad baja de los diferentes tejidos a las acciones metablicas de la insulina, produciendo as un aumento en la glicemia y posterior dao micro vascular. Partiendo de la Diabetes tipo dos el Dr. Ralph DeFronzo y su equipo de investigacin han evaluado los mecanismos fisiopatolgicos de esta enfermedad, en la conferencia Banting en el ao 2008 present al congreso de la ADA una de sus ms importantes investigaciones El Octeto Ominoso este trabajo culmen de su carrera se expondr a mayor detalle y se explicar en esta revisin, se plantea como ocho componentes distintos del cuerpo humano (Pncreas, hgado, msculo, tejido adiposo, tracto gastrointestinal, clulas alfa pancreticas, rin y cerebro) intervienen en el desarrollo de la enfermedad, explicando a gran detalle cada uno, y finalmente a llegar a un tratamiento eficaz para la diabetes

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UMMARYCurrently, diabetes is one of the most common worldwide metabolic syndrome, disorder characterized by alteration in the metabolism of carbohydrates, fats and proteins from deficiency and insulin resistance (not absolute) insulin.

In this review we address the type II diabetes, also called non-insulin dependent diabetes mellitus, and is aimed at the low sensitivity of various tissues to the metabolic actions of insulin, thus producing an increase in blood glucose and subsequent micro vascular damage.Based on the Type Two Diabetes Dr. Ralph DeFronzo and his research team have evaluated the pathophysiological mechanisms of this disease in Banting lecture in 2008 he presented to Congress ADA one of its most important research "The Ominous Octet" This paper culmination of his career will be discussed in greater detail and explained in this review, is presented as eight different components of the human body (pancreas, liver, muscle, adipose tissue, gastrointestinal tract, pancreatic alpha, kidney and brain cells) involved in the development of the disease, explaining in great detail each, and finally to reach an effective treatment for diabetes.

PALABRAS CLAVES: Diabetes mellitus tipo 2. Octeto Ominoso. Insulina. Glucemia. Obesidad. Hiperglucemia. OBJETIVOPor medio de una revisin bibliogrfica amplia y muy minuciosa se expondr la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo II y el trabajo del Dr. DeFronzo y su tratado From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus

INTRODUCCINEn los ltimos aos una serie de estudios relacionados con la fisiologa y la patologa de la diabetes mellitus han sido muy importantes en la evolucin del diagnstico y el tratamiento de la enfermedad. A mediados del ao 2008 la Conferencia Banting El Octeto Ominoso por el Dr. Ralph DeFronzo, en uno de los congresos de la ADA, nos dio a conocer la importancia de distintos rganos endocrinos, los cuales tienen una gran importancia en la diabetes mellitus tipo 2. Esta amplia investigacin del Dr., DeFronzo nos aproxima a un conocimiento muy importante acerca de esta enfermedad.[endnoteRef:1] [1: OCHOA, Cesar. SANTANA. Sergio. Actualidades en la Fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2. Diabet Hoy Sal ( Agosto 2014) Vol. 15, Nm 2. ]

La regulacin de la glucosa en el organismo dependen de la interaccin entre las hormonas pancreticas glucagn e insulina secretadas por las clulas y ; sus acciones son antagnicas a nivel del metabolismo energtico.La insulina tiene como tejidos efectores principales al msculo estriado, el hgado y el tejido graso, ejerciendo acciones de almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno o utilizacin de la misma en la fosforilacin oxidativa [endnoteRef:2] [2: REVOLLO lvaro Jos. Fisiologa de la secrecin de insulina y glucagn. ACE.Fasculos de endocrinolga Fascculo de diabetes. Cap 1. Pag 7. (2011)]

La alteracin en el paradigma fisiolgico de la funcin e interaccin de la insulina con el organismo, nos puede llevar a un trastorno dependiente del incorrecto mecanismo de accin de esta. La Diabetes Mellitus tipo dos, se encuentra en personas con grados variables de resistencia a la insulina o con alguna deficiencia en su produccin, as bien, habr un incremento en la glicemia. La DM2 se puede subdividir desde el mbito fisiopatolgico en:a) Insulinoresistentes condeficiencia de insulina.b) Con defecto en la secrecin de insulina con resistencia o no a esta.[endnoteRef:3] [3: ASCHNE Pablo. Director ALAD. Guas de la asociacin latinoamericana de diabetes. diagnstico, control y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Definicin. Cap 2. Pag 9. ]

En cuanto a la funcin de la clulas beta; aunque la respuesta es el incremento de insulina en el plasma por su resistencia, no es prueba fehaciente de que las clulas beta est funcionando normalmente[endnoteRef:4], ests productoras de insulina sufren graves daos es su mecanismo de produccin y estructura al trascurrir la diabetes mellitus tipo 2. [4: DEFRONZO A. Ralph. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. ]

Plasticidad de la clula pancretica en respuesta a los aumentos de glucosa plasmtica[endnoteRef:5] [5: Fig 1. PEREZ, Francisco. PHD. Plasticidad de la clula pancretica en respuesta a los aumentos de glucosa plasmtica. Epidemiology and physiopathology of diabetes mellitus type 2. Rev. Med. Clin. Condes - 2009; 20(5) 565 - 571]]

DISCUSIN El Dr. Ralph DeFronzo nos expone su trabajo referente al octeto ominoso de la diabetes, abordando ocho diferentes sitios, explicando su fisiopatologa y como cada uno juega un papel sustancial en la Diabetes mellitus tipo dos.

Clulas Beta Pancreticas[endnoteRef:6]: [6: DEFRONZO, Ralhp. Ominous Octe. American Diabetes Association. DIABETES, VOL. 58, APRIL 2009. Pag 776.]

Las clulas beta responden a un incremento o decremento en la produccin de insulina para mantener la normo glucemia del cuerpo en general, en el momento que se realiza un diagnstico de diabetes el paciente ha perdido la mayor parte de la funcin de las clulas beta.Llevando a un estado de glucemia elevado, en cuanto mayor sea la concentracin de glucosa en el plasma, el riego de complicaciones micro vasculares se elevar.

En cuanto a la patognesis de las clulas beta pancreticas, hay varios factores predisponentes, la edad avanzada es proporcional a la insuficiencia de las clulas beta; genticamente y por herencia, se han visto implicados el gen del factor de transcripcin TCF7L2, que se asocia con la secrecin de insulina, desempeando un papel fundamental en la proliferacin de las clulas beta.Lipotoxicidad;[endnoteRef:7] las concentraciones de cidos grasos libre elevadas alteran la correcta secrecin de la insulina, produciendo un efecto inhibitorio a nivel del ARN m de insulina, liberacin de insulina estimulada por glucosa y reduccin de la concentracin de insulina en los islotes. Estudios con rosiglitazona y pioglitazona contrarrestan los efectos inhibitorios delos cidos grasos, activando el proliferado de prximas PPAR, mejorando as pues el ndice de secrecin de insulina. [7: Unger RH.lipotoxicidad en la patognesis de la obesidad dependiente de NIDDM: implicaciones genticas y clnicos.Diabetes1995;44: 863- 870]

Glucotoxicidad;[endnoteRef:8] los altos niveles de glucosa alteran igualmente la funcin de clulas beta, estudios por parte de Rossetti, demostraron como las concentraciones elevadas de glucosas alteran la secrecin de insulina, esto concluye que el control estricto de glucemia es importante para prevenir dao micro vascular y medial el efecto glucotoxico de la glucosa elevada. [8: Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA.toxicidad de la glucosa (Revisin).Diabetes Care1990;13: 610- 63]

IAPP[endnoteRef:9]; el polipptido amiloide de los islotes o amilina, acumulado en el pncreas interviene con la funcin beta pancretica, la amilina es secretada en relacin uno a uno con la insulina, los oligmeros de IAPP son txicos, y se intervienen con rasiglitazona que protege la integridad de las clulas beta. [9: Eriksson J, M Nakazato, Miyazato M, Shiomi K, Matsukura S, Groop L.concentraciones plasmticas de polipptido amiloide de los islotes en los individuos con mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente) la diabetes mellitus.Diabetologia1992;35: 291 - 293]

En cuanto a las incretinas[endnoteRef:10], una serie de hormonas que produce el intestino a respuesta de ingesta de alimentos, elevando la produccin de insulina en el pncreas y la disminucin de glucosa en el plasma, hay de dos tipos, un polipptido inhibidor gstrico GIP y el pptido-1 similar al glucagn GLP-1. [10: Drucker DJ.La biologa de las hormonas incretinas.Metab Cell2006;3: 153- 165]

En la diabetes tipo 2 hay un defecto en el GPL-1, en donde presenta una deficiencia considerable y resistencia a su efecto estimulador sobre la insulina; los niveles de GIP estn elevados en la DM2, as pues hay una resistencia por parte de las clulas beta por el efecto estimulador del GIP, en cuanto al tratamiento, en el trascurso de la DM es de destacar el remplazo de GLP-1 para suplir su defecto.

Tejido Heptico[endnoteRef:11]: [11: ]

El SNC tiene la mayor necesidad de aporte de glucosa en ayunas (50%) , esta concentracin de glucosa se suple por su produccin a nivel heptico, en el diabtico tipo dos la tasa de produccin de glucosa aumenta, as como la concentracin en el plasma, el cuerpo en ayuno, eleva la produccin de glucosa por el hgado, junto con los niveles de insulina, lo que demuestra la resistencia de esta y su nulo efecto supresor, llevando as a un aumento total de la gluconeognesis heptica, la produccin de glucosa por parte del hgado tambin es consecuencia de la lipotoxisidad ya que hay una expresin elevada del piruvato carboxilasa y una limitada accin de enzimas liberadoras, as como el aumento de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, aumentando la velocidad de escape de glucosa desde el hgado.

Tejido Muscular[endnoteRef:12]: [12: M Pendergrass, Bertoldo A, Bonadonna R, G Nucci, Mandarino L, Cobelli C, DeFronzo RA.transporte de glucosa muscular y la fosforilacin en diabticos tipo 2, los individuos no diabticos, y predispuestos genticamente obesos.Am J Physiol Endocrinol Metab2007;292: E92- E100]

La resistencia muscular a la insulina representara el 85% del deterioro en la eliminacin de glucosa, en pacientes con DM2, partiendo de un defecto en la transduccin de la seal de la insulina, la insulina funciona a travs de fosforilacin de residuos de tirosina, conduciendo a una activacin de PI-3 quinasa lo que resulta en el transporte celular de la glucosa, este complejo es afectado en los diabticos DM2 con tejido muscular magro, este defecto en la sealizacin conduce al a disminucin del transporte de glucosa y disfuncin endotelial.

Cuarteto Armonioso; Tejido Graso

El cuarteto armonioso en la DM2 est conformado por msculo, hgado, clulas beta que ya hemos revisado y su cuarto integrante, los adipocitos, alterando brutalmente su funcionamiento y as siendo integrante en el papel en la DM2, el Dr. DeFronzo nos detalla sarcsticamente como la armona de estos cuatro componentes ya es letal para el paciente diabtico.[endnoteRef:13] [13: DeFronzo RA.Patognesis de la diabetes tipo 2: implicaciones metablicas y moleculares para la identificacin de genes de la diabetes.Diabetes Rev1997;5: 177- 269]

Los adipocitos son resistentes al efecto antilipolitico de la insulina, lo cual desencadena un incremento de cidos grasos, estimulando as la gluconeognesis, induciendo a una resistencia heptica de la insulina, llevando a un estado de lipotoicidad, los adipocitos resistentes a la insulina disminuyen la capacidad de almacenar grasas lo que provoca un incremento de cidos grasos en hgado musculo y clulas beta pancreticas, deteriorando la produccin de insulina.Concluyendo que la elevacin de cidos grasos libres incrementa la glucosa plasmtica por accin del hgado e inhibiendo la secrecin de la insulina.

Quinteto; Tejido Gastrointestinal:Como cita el Dr. DeFronzo, el tejido gastrointestinal es el quinto integrante del octeto ominoso, la glucosa administrada por va intestinal, en alimentos, estimulan la produccin de las incretinas, esto estimula el pncreas para que se secrete insulina, el incremento en la insulina por estimulo enteral es supremamente alto, aumentando as tambin la secrecin de ms incretinas, ests como coaseguradores incrementan la captacin de glucosa y disminuyen la liberacin de glucagn, llevando a hiperglucemia por un menor gasto de glucosa a nivel heptico.[endnoteRef:14] [14: OCHOA, Cesar. SANTANA. Sergio. Actualidades en la Fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2. Diabet Hoy Sal ( Agosto 2014) Vol. 15, Nm 2.]

Fisiologa de las Incretinas[endnoteRef:15] [15: Fig. 2 RESPYN. Revista Salud Pblica y NutricinEdicin Especial 3-2013. Conferencia. Actualidades de la Fisiopatologa de la diabetes tipo II. Pag . 83]

La incretina GLP-1 es liberada a la posterior ingesta de alimentos, esta estimula el gen de la insulina, y potencia el trayecto de su sntesis, mejorando el uso de glucosa por las clulas y disminuyendo la secrecin heptica de glucosa, este sistema podra llevar a una hipoglucemia, pero para esto hay un mecanismo contra regulador anti-incretinas, este mecanismo en los pacientes DM2 es activado llevando as a una resistencia a la insulina, una disminucin en su secrecin y un aumento en la liberacin de glucosa heptica. En conclusin el eje anti-incretina conlleva a una DM2.

Sexto Miembro, Clulas Alfa Pancreticas:

La concentracin de glucagn en ayunas aumenta, lo que aumenta la produccin heptica de glucosa, partiendo as que una hiperglucagonemia va de la mano de una hiperglicemia en ayunas en pacientes con DM2, a nivel farmacolgico la exenatida inhibe la secrecin de glucagn y as disminuye los niveles de glucosa siendo la exenatida un tratamiento eficiente para DM2.[endnoteRef:16] [16: Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG.Papel de hiperglucagonemia en el mantenimiento del aumento de las tasas de la produccin heptica de glucosa en diabticos tipo II.Diabetes1987;36: 274- 283]

Sptimo Integrante; Nivel Renal:El rin es otro miembro implicado en la DM2, el 90% de la glucosa filtrada a nivel renal se reabsorbe por un trasportador de alta capacidad (SGLT2) encontrado en el segmento contorneado del tbulo proximal, el 10% restante se reabsorbe por el trasportador SGLT1 que est en el asa recta del tbulo, por esta razn no aparece glucosa en orina normalmente, en los pacientes con DM2 hay un aumento en la produccin de ARNm del trasportador SGLT2 lo que deduce un aumento de la reabsorcin de glucosa, en lugar de excretar la glucosa para disminuir la glicemia. Partiendo de este mecanismo el desarrollo de frmacos que inhiban la funcin de SGLT2 sera conveniente para el tratamiento de la hiperglucemia en los pacientes DM2[endnoteRef:17]. [17: DeFronzo RA, Abdul-Ghani M.La inhibicin de la reabsorcin renal de glucosa: una nueva estrategia para lograr el control de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2.Prctica Endocrina]

Octeto Ominous; Cerebro[endnoteRef:18]: [18: DEFRONZO Ralph.American Diabetes Association. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2009 Apr; 58(4): 773795.]

El ltimo integrante del octeto es el cerebro; en la actualidad el gran porcentaje de diabticos se debe a un aumento de las personas obesas, estudios de Porte demostraron que la insulina es un controlador del apetito, en pacientes con DM2 hay resistencia a la insulina por parte de tejidos perifricos y cerebrales; el Dr. DeFronzo aborda este concepto, midiendo la respuesta cerebral luego de una carga de glucosa ingerida, en un grupo de obesos las reas de los ncleos para ventricular y ventromedial del hipotlamo, tuvieron una inhibicin pero incompleta por un incremento a la respuesta de resistencia insulnica, bloqueando est sistema controlador del apetito elevando la glicemia en el individuo.Estudios anexos por Obici, demuestran que la resistencia a la insulina tambin contribuye al aumento de la produccin de glucosa a nivel heptico y aumento en la absorcin de glucosa en el msculo.

As finalmente se concluye como hay varios integrantes en el transcurso fisiopatolgico de la DM2, llevando a un nuevo enfoque para su tratamiento, y as alcanzar un ptimo control glucmico que perdure en el tiempo, previniendo los daos micro vascular y las complicaciones de la enfermedad.

Lo ms importante es que mejorara la calidad de vida de todos los pacientes diabticos, partiendo del inigualable octeto ominoso.

Octeto ominoso[endnoteRef:19] [19: DEFRONZO. Ralph. Triunvinato al Octeto Ominoso de la Diabetes. OCHOA, Cesar. Fisiopatologa de la Diabetes Tipos Dos en la Actualidad. Pag.97. Revista Salud Pblica y Nutricin Edicin Especial 3-2013.]

CONCLUSIONES

La diabetes mellitus tipo dos en un trastorno metablico general que tiene fisiopatologa en distintas partes del cuerpo.

Las clulas beta pancreticas representan una parte importante en cuanto al control de la insulina.

La insulina es la hormona ms importante en cuanto al trastorno metablico

Los cidos grasos libres desencadenan una hiperglucemia por incremento de accin heptica.

El efecto de las incretinas demuestra con evidencia que el intestino delgado forma parte de la fisiopatologa de la enfermedad, partiendo de un efecto anti-incretina, adems de estimular la secrecin de insulina pancretica.Los transportadores renales de glucosa tienen la capacidad de aumentar la glicemia por la reabsorcin a nivel renal.El producto de las clulas alfa pancreticas aumenta la produccin de glucosa.El cerebro puede adquirir una resistencia a la insulina como otros tejidos corporales, desencadenando un desequilibrio en centro regulador del apetito.

AGRADECIMIENTOS:Dr. Fredy N. Maldonado Pasmio Mdico cirujano.Especializacin en Auditoria de Salud

Dr. Ralph A. DeFronzoJefe de la Divisin de Diabetes de la Universidad de TexasSi alguien busca la salud, pregntale si est dispuesto a evitar en el futuro las causas de la enfermedad; en caso contrario, abstente de ayudarle.Scrates

REFERENCIASFacultad de Medicina - Quinto semestre1