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PORTADA 9 17/2/06 14:03 P gina 1

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nutrigenéticay nutrigenómica

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Fundación Medicina y Humanidades Médicas

Directores Invitados:José María OrdovásRafael Carmena

Pau Casals, 22, 6.º - 08021 BarcelonaTel. (34) 93 240 23 23 - Fax (34) 93 240 23 24

e-mail: [email protected] - http://www.fundacionmhm.org

FUNDACIÓN PRIVADA

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Actividad acreditada por elConsell Català de la FormacióMédica Continuada-Comisión

de FormaciónContinuada del Sistema

Nacional de Salud

3 Créditos

MONOGRAFIAS HUMANITASPublicación trimestral de carácter monográfico.

Editada por «Fundación Medicina y Humanidades Médicas»

© Copyright 2004 Fundación Medicina y Humanidades Médicas.Reservados todos los derechos. El contenido de esta publicación no puedeser reproducido, ni transmitido por ningún procedimiento electrónico omecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética, ni registrado porningún sistema de recuperación de información, en ninguna forma, ni porningún medio, sin la previa autorización por escrito del titular de losderechos de explotación de la misma.

Suscripciones: Fundación Medicina y Humanidades MédicasPau Casals 22, 6º. 08021 Barcelona.Tel.: 93 240-23-23. Fax: 93 240-23-24.e-mail. [email protected] - http://www.fundacionmhm.org

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INTERNACIONALCorreo Personal Institucional

Superficie todo el mundo 120 A 150 AAéreo Europa 135 A 170 AAéreo resto del mundo 150 A 190 A

MONOGRAFÍA SINGULAR 32,50 A

Preimpresión: Fotoletra, S.A.Impresión: Rotographik, S.A.Santa Perpetua de Mogoda (Barcelona), España

Depósito Legal: B-47.934-2003ISSN: 1697-1663

LOPDCumpliendo con lo establecido en la Ley Orgánica 15/99 del 13 de diciembre,referida a la protección de datos de carácter personal, le informamos que sunombre, dirección, profesion y especialidad que ejerce forman parte del ficheroautomatizado de esta Fundación sin ánimo de lucro. Si usted deseara ejercer susderechos de acceso, rectificación, oposición o cancelación puede efectuarlodirigiéndose por escrito a esta Fundación.

PresidenteJosé Antonio Dotú

VicepresidenteEdgar Dotú Font

SecretarioAgustín Jausás Martí

VocalesMario Foz SalaCiril Rozman

Director CientíficoMario Foz Sala

Gerente de GestiónAna María de las Heras

Gerente EditorialFco. Javier Ruiz

Director AdministrativoÀlex Borràs

Director ArtísticoVicente Olmos

Pau Casals 22, 6º.08021 Barcelona.Tel.: 93 240-23-23.Fax: 93 240-23-24.e-mail: [email protected]://www.fundacionmhm.org

¿QUÉ ES ENVEJECER?

JOSÉ MANUEL RIBERA CASADO*Catedrático de Geriatría. Facultad de Medicina.

Universidad Complutense. Jefe de Servicio de Geriatría.Hospital Clínico San Carlos. Madrid (España)

Patronos

Dr. Ricardo Alonso-Barajas MartínezProf. Antonio Bayés de LunaProf. Miquel Bruguera CortadaProf. Rafael Carmena RodríguezDr. Pere Gascón VilaplanaDr. Amando Martín ZurroProf. Evelio J. Perea PérezDr. Josep M.ª Piqué BadiaProf. Celestino Rey-Joly BarrosoD. Antonio Rodríguez EscobarProf. José M.ª Segovia de AranaProf. Josep Terés QuilesProf. Miquel Vilardell TarrésProf. Juan José Zarranz Imirizaldu

Patronato

Junta Directiva

D. José A. Dotú Roteta (Presidente)D. Edgar Dotú Font (Vicepresidente)D. Agustín Jausàs Martí (Secretario)Prof. Mario Foz Sala (Vocal)Prof. Ciril Rozman (Vocal)

Títulos publicados

Envejecimiento

Dolor y sufrimiento en la práctica clínica

Evidencia científica, atención sanitaria y cultura

Investigación en células troncales

Uso de drogas y drogodependencias

Obesidad: un reto sanitario de nuestra civilización

Profesión médica: los retos del milenio

Seguridad clínica

Nutrigenética y nutrigenómica

Francesc Abel i Fabre (Barcelona, España)Carlos Alonso Bedate (Madrid, España)Rafael Argullol Murgadas (Barcelona, España)Carlos Ballús Pascual (Barcelona, España)Juan Pablo Beca Infante (Santiago, Chile)Margarita Boladeras Cucurella (Barcelona, España)Francesc Borrell Carrió (Barcelona, España)Marc Antoni Broggi i Trias (Barcelona, España)Victoria Camps Cervera (Barcelona, España)Arachu Castro (Boston, EEUU)Josep María Comelles Esteban

(Tarragona, España)Adela Cortina Orts (Valencia, España)Azucena Couceiro Vidal (Madrid, España)James F. Drane (Edinboro, EEUU)Susan M. DiGiacomo (Amherst, EEUU)Josep Egozcue Cuixart (Barcelona, España)Dietrich von Engelhardt (Lübedk, Alemania)Sergio Erill Sáez (Barcelona, España)Juan Esteva de Sagrera (Barcelona, España)Anna García Altés (New York, EEUU)Omar García Ponce de León (Cuernavaca, México)Henk ten Have (Nijmegen, Holanda)Héctor Jausás Farré (Barcelona, España)Albert R. Jonsen (San Francisco, EEUU)Arthur Kleinman (Boston, EEUU)Juan Ramón Lacadena Calero (Madrid, España)

José Lázaro Sánchez (Madrid, España)Pablo Lázaro y de Mercado (Madrid, España)Fernando Lolas Stepke (Santiago, Chile)Guillem López Casasnovas (Barcelona, España)José María López Piñero (Valencia, España)Alfonso Llano Escobar, S.J. (Santafé de Bogotá,

Colombia)José A. Mainetti (Buenos Aires, Argentina)Eduardo Menéndez (México, D.C., México)Jesús M. de Miguel (Barcelona, España)Enrique Miret Magdalena (Madrid, España)Luis Montiel Llorente (Madrid, España)Vicente Ortún Rubio (Barcelona, España)Marcelo Palacios (Gijón, España)José Pardo Tomás (Barcelona, España)Edmund D. Pellegrino (Washington, EEUU)Cristóbal Pera (Barcelona, España)Enrique Perdiguero Gil (Alicante, España)José Luis Peset (Madrid, España)Oriol Romaní Alfonso (Tarragona, España)Carlos María Romeo Casabona (Bilbao, España)Javier Sánchez Caro (Madrid, España)Miguel Ángel Sánchez González (Madrid, España)Hans-Martin Sass (Bochum, Alemania)Bernat Soria Escoms (Alicante, España)María Luz Terrada (Valencia, España)Carmen Tomás-Valiente (Valencia, España)

Consejo Editorial

DirectorMario Foz Sala

José María OrdovásNutrition and Genomics Laboratory, JM-USDA-HumanNutrition Research Center on Aging at Tufts University,Boston (EEUU).

Rafael CarmenaServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital ClínicoUniversitario de Valencia. Valencia (España).

Dolores CorellaUnidad de Epidemiología Genética y Molecular.Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública.Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia(España).

Daniel RamónDepartamento de Medicina Preventiva y Salud Pública,Bromatología, Toxicología y Medicina Legal, Facultad deFarmacia, Universitat de Valencia. Burjassot (Valencia).Departamento de Biotecnología, Instituto de Agroquímica yTecnología de Alimentos (CSIC). Burjassot (Valencia)(España).

Emilio Muñoz RuizProfesor de Investigación. Departamento de Ciencia,Tecnología y Sociedad, Instituto de Filosofía.Madrid (España).

David CastleProfesor adjunto de Filosofía. University of Guelph. Guelph,Ontario(Canadá).

Leire Escajedo San EpifanioDra. iur. Profesora Asociada de Derecho Constitucional.Universidad del País Vasco/EHU. Investigadora de la CátedraInteruniversitaria Fundación BBVA - Diputación Foral deBizkaia de Derecho y Genoma Humano. Universidad deDeusto/Universidad del País Vasco.

Carlos M. Romeo CasabonaDr iur. Dr. med. Catedrático de Derecho Penal. Director,Cátedra Interuniversitaria Fundación BBVA - DiputaciónForal de Bizkaia de Derecho y Genoma Humano. Universidadde Deusto/Universidad del País Vasco.Bilbao (España).

Louise BrownUnilever Corporate Research. Sharnbrook, Bedfordshire(Reino Unido).

Frans Van der OuderaaUnilever Corporate Research. Sharnbrook, Bedfordshire(Reino Unido).

Vanesa AlmendroLaboratorio de Oncología Médica.

Pere GascónServicio de Oncología Médica, Instituto Clínico deEnfermedades Hemato-Oncológicas. Hospital Clínic.Barcelona (España).

José Luis González-SánchezCátedra de Medicina Interna II. Hospital Clínico San Carlos.Madrid (España).

Manuel Serrano-RíosCátedra de Medicina Interna II. Hospital Clínico San Carlos.Madrid (España).

NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICAColaboran en esta Monografía

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NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA

Presentación 1José Mª Ordovás y Rafael Carmena

Nutrigenética 3José M. Ordovás y Rafael Carmena

Nutrigenómica 21José María Ordovas, Rafael Carmena y Dolores Corella

Nutrigenómica y Salud Pública 45Dolores Corella

Alimentos transgénicos 61Daniel Ramón

La Nutrigenómica desde la perspectiva del consumidor 71Emilio Muñoz Ruiz

La calidad científica en la Nutrigenómica 87David Castle

Aspectos jurídicos de la Nutrigenómica 97Leire Escajedo San Epifanio y Carlos M. Romeo Casabona

El impacto de la Nutrigenómica en la industria alimentaria 121Louise Brown y Frans Van der Ouderaa

Nutrigenómica y cáncer 139Vanessa Almendro y Pere Gascón

Nutrigenómica y enfermedades cardiovasculares 153Rafael Carmena y José María Ordovás

Nutrigenómica y síndrome metabólico 169José Luis González-Sánchez y Manuel Serrano-Ríos

Directores InvitadosJosé María OrdovásRafael Carmena

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Con la que el lector tiene en sus manosdamos por concluida la serie MONOGRAFÍASHUMANITAS, que nuestra Fundación Medi-cina y Humanidades Médicas ha venido edi-tando en los dos últimos años, y lo hacemospara dar paso a una nueva iniciativa más enlínea con los tiempos actuales y que más ade-lante comentaré. También lo hacemos con larazonable satisfacción de haber contribuido,de acuerdo con nuestros fines fundacionales,a analizar de manera rigurosa y profunda te-mas clave en la medicina, la atención sanita-ria y el cuidado de la salud en nuestros díasdesde una perspectiva multidisciplinar –la delas Humanidades Médicas– que permite inte-grar distintas visiones en torno a una cues-tión. Consideramos que este análisis trans-versal de las cuestiones abordadas ennuestra serie de MONOGRAFÍAS HUMANI-TAS complementa y enriquece la visión quede ellos se puede tener a partir de la puraciencia biomédica.

Al afrontar esta nueva etapa que anuncio,he de reconocer que la aportación que estaserie de monografías haya podido suponer esmérito fundamentalmente de los DirectoresInvitados y autores que en ellas han colabo-rado, y a ellos deseo testimoniar nuestro másprofundo agradecimiento por su contribu-ción. También debo destacar la labor realiza-da por el Director Científico de nuestra Fun-dación, mi muy querido amigo y respetado

profesor Mario Foz Sala, sin cuya colabora-ción no hubiéramos conseguido las altas co-tas de éxito alcanzado. Mención aparte mere-cen el Gerente Editorial, Javier Ruiz, cuyacompetencia es sobradamente conocida, yAna María de las Heras, Gerente Ejecutiva,por su incansable labor al frente de las pe-queñas-grandes cosas que tan importantesson para la buena marcha de la empresa. Losdos últimos –Javier Ruiz y Ana María de lasHeras– llevan más de 25 años trabajandocodo a codo conmigo y no puedo sino agrade-cerles su entusiasta y fecunda labor. ¡Y quédecir del primero, el Dr. Foz! Baste con esto:con él llevo trabajando más de 35 años y fueel alma e impulsor de la creación de EdicionesDoyma. Quiero agradecer también a losmiembros del Patronato de nuestra Funda-ción su contribución desinteresada y su apo-yo y orientación constantes.

Este agradecimiento lo hago también ex-tensivo a usted, amable lector, por la atenciónque ha prestado a nuestra publicación, aten-ción, por cierto, con la que esperamos seguircontando en el futuro, pues, como he dicho alinicio, la publicación que se va abre la puertaa otra que viene.

En efecto, la serie MONOGRAFÍAS HU-MANITAS se despide y da la bienvenida auna nueva publicación –en realidad recupera-mos la cabecera con la que iniciamos nuestraactividad– que, manteniendo el espíritu que

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EDITORIAL

BUSCANDO LA PERFECCIÓN DEL CÍRCULO

en todo momento ha animado nuestro que-hacer, incorpora grandes novedades con lasque esperamos mejorar el servicio que nues-tra Fundación pretende ofrecer a la sociedad.

Pero pongamos nombre al nasciturus. Lanueva publicación se denominará “HUMANI-TAS Humanidades Médicas, Tema del mes on-line”. Como su subtítulo indica, se tratará deuna revista electrónica, editada exclusivamen-te en Internet y con una periodicidad mensual(12 números al año), en la que se publicará unúnico artículo por número dedicado a un temade especial interés y actualidad referido a lamedicina, la atención sanitaria y el cuidado dela salud. Esta nueva publicación contará conun Consejo Asesor, de carácter multidisplina-rio, cuya función será proponer los temas atratar y los autores, nacionales e internaciona-les y de gran autoridad y reconocimiento, másadecuados para desarrollarlos.

Todos los artículos publicados en la nuevarevista incorporarán un amplio resumen, enespañol y en inglés, e irán acompañados porun Comentario elaborado por el Director Invi-tado del número de la revista en el que se pu-bliquen. Igualmente, la revista contará ade-más con una sección de Foro Abierto, a la quelos lectores podrán enviar sus opiniones o co-mentarios sobre los temas de los que ésta seocupa o sobre los artículos publicados en ella.A continuación le ofrecemos los primeros te-mas de los que se ocupará “HUMANITAS Hu-manidades Médicas, Tema del mes on-line”:

Contribución de las Humanidades Mé-dicas a la formación del médico

Diego Gracia Guillén

¿Se puede confiar en los resultados dela investigación clínica?

Salvador PeiróLas epidemias a través de la historia:

una perspectiva socioantropológicaEvelio Perea

Como el lector puede comprobar, la nove-dad más significativa de nuestra nueva pu-blicación es su accesibilidad y gratuidad uni-versal, lo que por razones muy obvias eraprácticamente inalcanzable mediante la edi-ción convencional en papel que hasta ahorahemos venido realizando. Así pues, adopta-mos la poderosa plataforma de Internet en laseguridad de que ello nos permite optimizarnuestros recursos y ofrecer un mejor servicioa la sociedad.

Para acabar, quiero informarle de que apartir del uno de marzo podrá acceder cadaprimero de mes a HUMANITAS HUMANIDA-DES MÉDICAS, Tema del mes on-line y a otroscontenidos de interés en las direcciones:

www.fundacionmhm.orgwww.humanitas.es

La web de nuestra Fundación está regis-trando ya un flujo de más de diez mil visitasal mes. Confiamos en que con los cambiosque acabo de anunciarle este flujo crecerá demanera exponencial.

José A. DotúPRESIDENTE

Fundación Medicina y Humanidades Médicas

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Mientras puedas curar al enfermo conalimentos no emplees las drogas. (Hipócrates)

Este aforismo hipocrático podría conside-rarse como la fundación de la medicina pre-ventiva basada en recomendaciones dietéti-cas orientadas a disminuir la epidemia actualde enfermedades crónico-degenerativas queafectan al bienestar y al envejecimiento salu-dable de la población de los países desarrolla-dos. Sin embargo, la eficacia de las recomen-daciones actuales se ha puesto en tela dejuicio a raíz de los resultados ambiguos o ne-gativos de una serie de estudios dietéticosllevados a cabo a lo largo de varias décadas.Esto ha llevado a la polarización de los inves-tigadores y a la confusión y desaliento de lapoblación general, empeñados todos en labúsqueda de soluciones para mantener unasalud óptima basada en una alimentaciónsana. La solución quizás esté en otro prover-bio de Lucrecio, el poeta romano del primersiglo antes de Cristo, que en su obra De Re-rum Natura propone que “lo que es alimentopara unos es veneno para otros”. Este con-cepto se está poniendo claramente de mani-fiesto de una manera científica gracias a unode los campos más novedosos de la jovenciencia de la nutrición: la genómica nutricio-nal dedicada, como su nombre anticipa, al co-nocimiento de las interacciones entre dieta y

genoma. La genómica nutricional comprendela nutrigenómica, que explora los efectos delos nutrientes sobre el genoma, proteoma ymetaboloma, y la nutrigenética, cuyo objetivoprincipal es elucidar el efecto de las variacio-nes genéticas sobre las interacciones entredieta y enfermedad.

La posibilidad de personalizar la dieta deuna persona ajustándola a sus genes y meta-bolismo es un nuevo paradigma que rompecon las tradicionales guías dietéticas basadasen “una talla viste a todos”. La nutrigenéticay la nutrigenómica son campos de extraordi-naria actualidad y gran proyección futura quenos permitirán, con un alto grado de confian-za y validez científica, el diseño de planesdietéticos basados en la composición químicade los alimentos, que deberá estar en perfec-ta armonía con el metabolismo del individuo.No cabe duda de que la genómica nutricionalposee el potencial suficiente para cambiar lasguías y recomendaciones dietéticas persona-lizadas en un futuro no demasiado lejano. Unfuturo en el que el médico será capaz rápida-mente de caracterizar el perfil genético delpaciente y obtener una instantánea de su es-tado metabólico, de su riesgo de enfermedada corto y largo plazo, así como disponer de lainformación necesaria para aconsejar la dietamás apropiada para cada paciente. Por partedel “ciudadano” o “consumidor”, la cesta de

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PRESENTACIÓN

JOSÉ Mª ORDOVÁS Y RAFAEL CARMENA

la compra se llenará de productos optimiza-dos para su salud, pero sin tener por ello quesacrificar el hedonismo.

Los cimientos de este futuro se van solidi-ficando en base a publicaciones científicas delos últimos años y parece llegado el tiempo deunificar este conocimiento en una monogra-fía como la presente. Agradecemos a la Fun-dación Medicina y Humanidades Médicas laoportunidad que nos ha brindado para publi-car, dentro de su colección de monografías,ésta que el lector tiene en sus manos.

Como se desprende de la lectura del índi-ce, hemos procurado cubrir los muy varia-dos y novedosos aspectos relacionados conlos temas enunciados en el título de la mo-nografía. Los directores invitados hemoselaborado tres capítulos (Nutrigenética, Nu-trigenómica y Enfermedades cardiovascula-res y Nutrigenómica, este último en colabo-ración con la Dra. Dolores Corella). Además,hemos tenido el privilegio de contar con lacolaboración de una serie de expertos que,por ser autoridades indiscutibles en sus res-pectivas materias, garantizan la altura cien-tífica de esta monografía. Tal es el caso delos excelentes capítulos redactados por elDr. Daniel Ramón, sobre alimentos transgé-

nicos, la Dra. Dolores Corella, sobre nutrige-nómica y salud pública, el Dr. Emilio MuñozRuiz, sobre la nutrigenómica desde la pers-pectiva del consumidor y los Profs. Leire Es-cajedo y Carlos Romeo Casabona sobre losaspectos jurídicos de la nutrigenómica. Ade-más, los Dres. Vanesa Almendro y Pere Gas-cón y José Luis González Sánchez y ManuelSerrano Ríos aportan su indiscutible expe-riencia en los capítulos sobre nutrigenómicay cáncer y nutrigenómica y síndrome meta-bólico, respectivamente. Hemos tenido tam-bién el privilegio de contar con algunos co-laboradores extranjeros de reconocidoprestigio en este campo, como los Dres.Louise Brown y Frans Van der Ouderaa, quehan escrito el capítulo sobre el impacto de lanutrigenómica en la industria alimentaria, yel Dr. David Castle, sobre la calidad científi-ca en la nutrigenómica.

A todos ellos, nuestro agradecimiento porsu participación, extensivo también al Dr.Mario Foz, Director Científico de estas Mono-grafías, por su invitación y por su valiosaayuda en la preparación del cuestionario deevaluación. Gracias también a Don JavierRuiz, Gerente Editorial, por su excelente la-bor de revisión de los textos.

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Introducción

Como solía mencionar Grande Covián, elnacimiento de la nutrición como ciencia es re-ciente y puede situarse hacia 1785, coinci-diendo con la figura de Lavoisier y la llegadade la llamada “revolución química”1. Hastaentonces, prácticamente ninguna investiga-ción relacionada con la nutrición se había lle-vado a cabo por medio de enfoques científi-cos modernos y, por ello, los investigadoresdisfrutaron de un campo completamente

abierto durante el primer siglo de investiga-ción nutricional, pero su capacidad se veíarestringida por lo limitado de las herramien-tas tecnológicas a las que tenían acceso. Ésefue el tiempo durante el que se elucidaron losnutrientes básicos y los procesos de respira-ción y de producción de energía. Desde nues-tra perspectiva actual, no podemos sino ad-mirar los increíbles descubrimientos quellevaron a cabo algunos pioneros como An-toine Lavoisier y François Magendie, que dis-pusieron sólo de tan limitada tecnología1.

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NUTRIGENÉTICA*

JOSÉ M. ORDOVÁS1 Y RAFAEL CARMENA2

1Nutrition and Genomics Laboratory, JM-USDA-Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University,Boston (EEUU).

2Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia (España).

José María Ordovás es doctor en Bioquímica por la Universidad de Zaragoza. Sus investigaciones se han centrado en los factoresgenéticos predisponentes a las enfermedades cardiovasculares y su interacción con los factores ambientales y los hábitos dietéti-cos. Durante casi 20 años ha participado en el Framingham Heart Study y actualmente está llevando a cabo diferentes estudiostransculturales para determinar el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones de todo el mundo. Ha publicado alrededor de400 artículos en revistas con sistema peer review, numerosas revisiones y cuatro libros sobre dieta y enfermedad coronaria, die-ta y genética y fisiopatología de la arteriosclerosis.Pertenece a diferentes Comités Editoriales y Comités de Evaluación, como el NHLBI Program Projects Parent Committee. Ha cola-borado como experto en diferentes organizaciones de ámbito mundial y ha recibido numerosos reconocimientos. Pertenece al con-sejo asesor de varias compañías de biotecnología y nutrigenómica.Es miembro del Institute of Medicine’s Food and Nutrition Bo-ard of the National Academies y del comité de expertos en nutrigenómica de la Life Sciences Office, Center for Emerging Issues inScience (CEIS).

Rafael Carmena es Catedrático de Medicina de la Universidad de Valencia y Jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hos-pital Clínico Universitario de dicha ciudad. Ha trabajado especialmente en el campo de las dislipemias y en los efectos de la dietasobre los lípidos plasmáticos, la obesidad, diabetes mellitus y síndrome metabólico. Es académico numerario de la Real Academiade Medicina de la Comunidad Valenciana, Fellow del American College of Physicians, Fellow Royal College of Physicians Edin-burgh, Patrono de la Fundación Salud 2000. Recibió el Premio Rey Jaime I de Medicina Clínica en 2002.

*Realizado con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III, Madrid. Red de Centros de Metabolismo y Nutrición C03/08.

Desde entonces, el interés de los investiga-dores dedicados al estudio de la nutrición hareflejado los problemas nutricionales a los quehan hecho frente los humanos en el transcur-so de la historia1-4. Al comienzo, las enferme-dades asociadas a la nutrición se debían bási-camente a deficiencias, entre ellas el escorbutoy el cretinismo. A comienzos del siglo XX, laatención seguía puesta en las enfermedadesrelacionadas con las deficiencias, incluyendola anemia, el beriberi, el raquitismo, la xerof-talmía y la pelagra, entre otras. Estos descu-brimientos clave abrieron las puertas de la“era de las vitaminas”, también descrita comola “edad de oro de la nutrición”, que comenzóalrededor de 1912 y se prolongó hasta losaños cuarenta2. Por aquel entonces, se habíandescubierto ya prácticamente todos los nu-trientes e identificado las causas de las enfer-medades ligadas a las deficiencias nutritivas.Aunque tales deficiencias no se habían erradi-cado (de hecho, algunas siguen presentes adía de hoy), al menos se había generado el co-nocimiento para prevenirlas y curarlas.

Finalizada la Segunda Guerra Mundial, ygracias a la perspicaz visión de investigadorescomo Ancel Keys y otros, comienza a emergerel problema de las enfermedades crónicas notransmisibles, como la arteriosclerosis y ladiabetes mellitus tipo 2. Transcurrieron algu-nas décadas antes de que la comunidad cien-tífica y el público en general se convencierande que las dos anteriores tenían que ver con lanutrición, pero en este caso debido mayor-mente a la sobrenutrición4.

Recapitulando, durante los aproximada-mente últimos 220 años de investigación en

nutrición, hemos pasado por la revoluciónquímica y conocido la época dorada de la nu-trición. Ahora nos encontramos en la “revo-lución genómica”. Como ocurre con todas lasrevoluciones, los cambios y el progreso llega-ron acompañados de confusión. En este capí-tulo expondremos cuál es el estado de estarevolución en la investigación nutricional pi-lotada, como es bien sabido, por los avancesen la genética y la genómica. Estamos vivien-do, sin duda, en la vanguardia de la transi-ción de la nutrición clásica a la molecular5.Habiendo ya mencionado a Francisco Grandey a Ancel Keys, es interesante destacar queuna buena parte de esos avances se está pro-duciendo en el área del metabolismo lipídicoy enfermedades relacionadas con su patolo-gía, un campo que fue fértilmente cultivadopor dichos investigadores.

Nutrición y Salud Pública

El principal impacto práctico de la investi-gación nutricional sobre la salud pública ra-dica en que la formulación de unas recomen-daciones dietéticas óptimas tiene por objetoprevenir las enfermedades y, además, promo-ver una salud y un envejecimiento óptimos.Con este propósito, y basándose en las prue-bas científicas disponibles, se han implemen-tado unas cuantas pautas dietéticas para eltratamiento y prevención de enfermedades,pero hay cuestiones importantes que tratar alrespecto. En primer lugar, muchas de estasrecomendaciones están basadas en estudiosobservacionales. Además, el mecanismo im-

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plicado en la regulación nutricional de la ex-presión génica está lejos de ser completamen-te entendido. Por último, se sabe muy pocosobre la base molecular que determina las di-ferencias interindividuales en la respuestadietética.

Consideremos el siguiente comentario:“La nutrición ha estado a menudo sujeta aconjeturas e hipótesis ingeniosas, pero nues-tro conocimiento real es tan insuficiente, quesu única utilidad es la de intentar satisfacernuestra imaginación. Si pudiéramos llegar aconocer hechos más exactos, podríamos utili-zarlos a nuestro favor a través de aplicacio-nes médicas”. El autor de esta afirmación, es-crita hace 200 años, es François Magendie,uno de los pioneros de la investigación nutri-cional1. Posiblemente él no fuese totalmenteconsciente en su día de lo certero y persisten-te de su visión. Veamos por ello, a continua-ción, qué avances se han producido en estecampo y que, como no podía ser de otra ma-nera, han desbordado las prudentes y sabiaspalabras de Magendie.

Interacciones gen-dieta

La existencia de un componente genéticoresponsable de las diferencias en la respues-ta dietética fue propuesta por primera vezhace ya varias décadas6, pero sólo reciente-mente se ha empezado a examinar las inte-racciones gen-nutriente a escala molecular y,en su mayoría, los estudios destinados a elu-cidarlas han sido controvertidos y no conclu-yentes. Estas interacciones son dinámicas,

comienzan en la concepción y continúan através de la vida adulta. El concepto de “am-biente” es extremadamente complejo y am-plio, y va desde el hábito de fumar, al consu-mo de drogas, la exposición a toxinas y losestatus educativos y socioeconómicos. En re-alidad, la ingesta alimenticia es el factor am-biental al que todos estamos permanente-mente expuestos desde la concepción hasta lamuerte. Por ello, los hábitos dietéticos son unfactor ambiental clave para la modulación dela expresión génica a través de los diferentesestadios vitales.

El concepto de interacción gen-dieta des-cribe la modulación del efecto de un compo-nente dietético sobre un fenotipo específico(por ejemplo, la concentración plasmática delípidos, la obesidad o la glucemia) por un po-limorfismo genético. De manera alternativa,la noción se refiere a la modificación dietéti-ca del efecto de una variante genética sobreun rasgo fenotípico. En términos de interac-ciones gen-dieta para enfermedades comu-nes, multifactoriales, el desarrollo más rápidose ha dado en el área del riesgo de enferme-dades cardiovasculares, que puede cuantifi-carse fácilmente midiendo, por ejemplo, lasconcentraciones de colesterol plasmático.

El impacto de las interacciones gen-dietasobre el metabolismo lipídico ha sido objetode revisiones recientes7-17. Los beneficios po-tenciales de utilizar el poder de la genómicapara la prevención dietética de las enferme-dades es enorme, y este enfoque se ha consi-derado representativo del futuro de la inves-tigación nutricional en la era posgenómica18.En el futuro, la genómica basada en el cono-

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NUTRIGENÉTICA

cimiento será utilizada para recomendar cam-bios del comportamiento personalizados, loque debería traducirse en una mejor preven-ción y un mejor tratamiento de la enferme-dad.

La revolución genómica se basa en las di-versas y nuevas tecnologías que ya describi-mos en una publicación previa19 y que tienenaplicaciones en las ciencias nutricionales20.Unidas, la genómica, la transcriptómica, laproteómica y la metabonómica, junto con labioinformática y la quimiométrica, que propor-cionan las herramientas para el manejo y la in-terpretación de conjuntos complejos de datos,constituyen lo que conocemos como “genómi-ca funcional” o “biología de sistemas”21. El de-sarrollo de la biología de sistemas ha transfor-mado el concepto de interacción gen-nutrientecomo proceso metabólico muy específico enuno de tipo holístico, en el que una fracciónsignificativa de todos los genes y metabolitosregulados pueden ser cuantificados de maneraconcurrente. En este concepto holístico, el todoes considerado en tanto que interacción diná-mica entre las partes.

Según Hoffmann22, este enfoque holísticopuede tener éxito si se dan los siguientes cin-co prerrequisitos: existe un conocimiento delas partes (por ejemplo, nutrientes, alimentosy pautas dietéticas); la información es válida(se utilizan el diseño experimental, las eva-luaciones dietéticas y los métodos estadísti-cos adecuados); se elaboran herramientascon las que estudiar y visualizar modelos deinteracciones más complejos; se puede dispo-ner de una gran capacidad de computaciónpara integrar la información; y se utiliza un

enfoque interdisciplinar, que atraviesa lasfronteras entre las diferentes disciplinas einstituciones y va más allá de ellas.

Concepto de Nutrigenómicay Nutrigenética

Propulsada por estas nuevas tecnologías yparadigmas, la ciencia de la nutrición ha in-troducido el todavía indefinido término de“genómica nutricional”. La genómica nutri-cional es la aplicación de la biología de siste-mas a la investigación nutricional21, 23, en unintento de conseguir una mejor comprensiónde cómo la nutrición influye en las vías me-tabólicas y en el control homeostático, decómo esta regulación se ve alterada durantela fase temprana de una enfermedad relacio-nada con la dieta, y de hasta qué punto lacarga genética individual contribuye a tal en-fermedad24. En otras palabras, la genómicanutricional estudia las interacciones funcio-nales de los alimentos y sus componentescon el genoma a nivel molecular, celular ysistémico, con el objetivo de prevenir o tratarenfermedades a través de la dieta.

Dentro del concepto global de genómicanutricional, se utilizan dos términos: “nutri-genómica” y “nutrigenética”. La nutrigenéti-ca estudia el efecto de la variación genéticaen la interacción entre dieta y enfermedad.Esto incluye la identificación y caracteriza-ción de las variantes génicas asociadas a, oresponsables de, las respuestas diferencialesa los nutrientes. El objetivo de la nutrigenéti-ca es generar recomendaciones relacionadas

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con los riesgos y beneficios de las dietas ocomponentes dietéticos específicos para lapersona. También se la ha llamado “nutriciónpersonalizada” y “nutrición individualizada”.Por otro lado, la nutrigenómica se centra en elefecto de los nutrientes sobre el genoma, elproteoma y el metaboloma.

Al tratarse, como se ha indicado anterior-mente, de una nueva área de interés científi-co, no es sorprendente que estos conceptoshayan dado pie a diferentes definiciones23-26.La genómica nutricional ha generado recien-temente un gran interés y un alto grado deexpectativa, y algunos investigadores27 hanadvertido de que el perfilado genómico comomedio para estudiar las interacciones entre elgenoma y los factores ambientales, como ladieta, no está todavía lo suficientemente de-sarrollado. Es cierto que todavía no dispone-mos de datos concluyentes, basados en esetipo de estudios, que confirmen los beneficiospara la salud, y que se necesitan estudiosepidemiológicos y evaluaciones clínicas deintervenciones dietéticas recomendadas, ba-sados en el genotipo, bien diseñados, antesde que este enfoque pueda ser consideradoválido y clínicamente útil.

Revisaremos a continuación algunosavances recientes en el campo de la nutrige-nética y los factores de riesgo cardiovascular,dejando para el siguiente capítulo un desa-rrollo más completo de los aspectos propiosde la nutrigenómica, tal y como la hemos de-finido anteriormente. Queremos subrayar deentrada que sólo un número limitado de losestudios publicados sobre las interaccionesdieta-genotipo-fenotipo cumple los requisitos

adecuados de consistencia y reproducibili-dad. En este campo, la situación es peor quela observada en los clásicos estudios de aso-ciación genotipo-fenotipo, donde, como essabido, son frecuentes la falta de consistenciay los errores metodológicos.

Recientes avances en nutrigenética

Durante la última década se han publica-do numerosos artículos en los que se ha des-tacado el efecto modulador de los factoresdietéticos sobre la fuerza asociativa entre losfenotipos específicos y los genotipos seleccio-nados. Como se ha indicado anteriormente,estos estudios han sido objeto de varias revi-siones exhaustivas7-13. La mayoría de los ar-tículos mencionados ha explorado la formaen que las grasas de la dieta modulan la aso-ciación entre las concentraciones de lípidosen ayunas y posprandiales y los genes can-didatos tradicionales, implicados en el me-tabolismo de las lipoproteínas (p. ej., las apo-lipoproteínas A-I, A-IV, B, C-III y E, lalipoproteín-lipasa y la lipasa hepática [LIPC],entre otros). Estos estudios, con la dispersiónde resultados propia de los estudios peque-ños y sin que ninguno de ellos sea conclu-yente por sí mismo, han proporcionado algu-nas pruebas circunstanciales que apoyan lapresencia de las interacciones dieta-fenotipo-genotipo. Así pues, se han dado algunos pa-sos, pero todavía estamos lejos de poder tra-ducir todo este conocimiento en informaciónque sea de relevancia clínica o para la saludpública. Recientemente se han comunicado

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NUTRIGENÉTICA

nuevos datos que están en consonancia conlos informes previamente publicados28-35, 36, 37-

44, 45, 46-53. Estos estudios más recientes estánresumidos en la tabla 1 y los detalles y ha-llazgos concretos no serán revisados aquí. Encambio, sí pondremos de relieve las conclu-siones generales que cabe extraer a partir deuna apreciación global de los estudios y re-sultados experimentales.

En primer lugar, el gen de la apolipopro-teína E sigue siendo el locus al que más cons-tantemente se alude en relación con las inter-acciones gen-ambiente32-35,36-38. Sin embargo,todavía no se ha alcanzado un consenso ple-no por lo que respecta al papel de este gen enla variabilidad individual en la respuesta delos lípidos plasmáticos a los cambios en losfactores dietéticos. De hecho, siete de las pu-blicaciones incluidas en la tabla 1 indican queel caso de la apolipoproteína E no está cerra-do. Seis de ellos muestran una asociación en-tre el alelo e4 de la apolipoproteína E y la hi-perrespuesta de las concentraciones delípidos a una mayor ingesta de grasa32-35, 36, 38,como ha venido publicándose desde hacemás de una década, pero uno de los estudiosno apoya esa idea37.

Utilizaremos el ejemplo de la apolipoproteí-na E para ilustrar algunos asuntos metodológi-cos, en particular los problemas de tamaño delas muestras, la heterogeneidad, la limitada ca-racterización fenotípica, las dificultades a lahora de recabar información a partir de variasfuentes y los sesgos de publicación. En total,los siete informes resumidos en la tabla 1 in-cluyen a 695 individuos, hombres y mujeres,jóvenes y mayores, normolipémicos e hiperli-

pémicos, de raza blanca y otras. En términos decomponentes dietéticos, en algunos de estosestudios se utilizaron grasas para estudiar elmetabolismo posprandial, mientras que otrosse basaron en los consejos dietéticos o en la re-colección de datos dietéticos retrospectivos dehasta 40 años atrás. Parte de estos estudiosson longitudinales, mientras que otros sontransversales, y por ello obvian el desarrollohistórico del fenotipo. Por lo que respecta al ta-maño de la muestra, algunos estudios basaronsus conclusiones en observaciones obtenidas apartir sólo de tres personas dentro de un mis-mo grupo genotípico. En general, el tamaño delas muestras fue tan limitado que imposibilitaextrapolar el análisis a las interacciones gen-gen o integrar otras importantes covariables enel análisis de la interacción, como la edad y elsexo. Además, no debemos olvidar el sesgo depublicación, que favorece a los estudios en losque hay evidencia de tal efecto. Por último, estáhaciéndose cada vez más aparente que la infor-mación relativa a las interacciones fenotipo-dieta-genotipo no ha sido preparada para unasimple “extracción de datos” -el concepto po-pular que propulsará el progreso científico enlos años venideros. No hay una “palabra clave”unificadora para identificar los estudios queanalizan las interacciones gen-dieta. De estaforma, puede quedar enterrada en la literaturainformación relevante. Si queremos utilizar anuestro favor el conocimiento disponible, en elfuturo deberíamos formatear la información demanera que sea fácil de recuperar para un be-neficio óptimo.

Nuestra tercera observación es que hayuna clara tendencia, que consideramos ade-

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cuada, a analizar las interacciones dieta-feno-tipo-genotipo yendo más allá de las tradicio-nales determinaciones de lípidos plasmáticospara incluir también a la obesidad. Seis de losestudios listados en la tabla 1 examinaroncómo las variantes génicas afectan a las inte-racciones entre los hábitos dietéticos o las in-tervenciones dietéticas y las medidas antropo-métricas26, 35, 39, 40, 47, 50. Sumándose al interésque estos estudios despiertan en la comuni-dad científica, hay también pocas dudas deque resulten cada vez más atractivos para lapoblación en general de los países industriali-zados, que ya sufren una epidemia de “diabe-sidad”54. Los estudios se enfrentan a los mis-mos retos metodológicos y a las limitacionesanteriormente descritas para el caso de la apo-lipoproteína E.

Nuestra cuarta observación es que, por elmomento, sólo se han examinado los “facto-res de riesgo” en los estudios que exploranlas interacciones dieta-fenotipo-genotipo.Basándonos en estos estudios, tendemos ahacer extrapolaciones que abarcan las enfer-medades cardiovasculares per se. Sin embar-go, no deberíamos olvidar que el punto finalúltimo de estos estudios debería ser el de losaccidentes cardiovasculares o la mortalidad.En este sentido, y a pesar de las reservas so-bre los mencionados estudios, los resultadosde los estudios de supervivencia son prome-tedores36; más relevante todavía es la utiliza-ción de biomarcadores íntimamente relacio-nados con la enfermedad, como la dilataciónarterial mediada por flujo43. Creemos que, enun futuro no lejano, se realizarán estudiosque analizarán las interacciones gen-dieta

utilizando sustitutos del proceso de enferme-dad, como el engrosamiento de la íntima-me-dia de la carótida o el grado de estenosis.

¿Tiene futuro la aplicaciónde la genómica a la nutrición humana?

Los estudios resumidos anteriormente in-dican de manera clara que el campo de la nu-trigenética está expandiéndose y ganandoimpulso. Es evidente que este tipo de investi-gación no tiene por delante un camino fácilpara desarrollarse. A pesar de ello, el concep-to de la genómica nutricional está difundién-dose desde los centros de investigación has-ta la esfera comercial y el público en general.Como ocurrió con los avances científicos en elpasado, de este campo se espera que propul-se la investigación a mayor velocidad. Los in-vestigadores tienen la responsabilidad deasegurar que esta aceleración no comprome-ta la seguridad, que peligraría en caso de quese proveyera al consumidor de “productos”que estuvieran lejos de ser completos y útiles.Por decirlo de otra manera, lo que necesita-mos no está plasmado en los estudios comen-tados en la tabla 1: grandes estudios prospec-tivos poblacionales, con datos clínicos,bioquímicos y conductuales cuidadosamenterecogidos.

¿Es la nutrigenómica, el otro componentede la genómica nutricional, un campo en elque vayamos a encontrar un camino más fá-cil? La respuesta es probablemente no. En pri-mer lugar, la nutrigenómica depende, en par-te, del uso de microsecuencias (microarrays)

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Gen/polimorfismo Población Fenotipos

Adipsina (ADN) 12 pares de gemelos Lípidos plasmáticos, adipsina y(HincII)28 monocigóticos masculinos medidas antropométricas

APOA1 (-75G/A)29 28 varones sanos G/G y 23 G/A, Lípidos posprandialeshomocigotos para el alelo apo E3

APOA5 (S19W, Varones jóvenes sanos (n = 774) que se Lípidos en ayunas y posprandiales–1131T>C; habían sometido tanto a una prueba de e insulina–12238T>C)30 tolerancia a la grasa oral (PTGO) como

a una prueba de tolerancia a la glucosaoral (PTGLO). Participantes en el estudioEARSII

APOC3 (T-455C, T-625del y 336 residentes de Costa Rica seleccionados Lípidos plasmáticosC3238G 3’ UTR)31 aleatoriamente

APOE (–219G/T)32 51 sujetos sanos APOE/3. Edad media Lípidos posprandiales~ 23 e IMC ~ 24,5. Todos de raza blanca

APOE (E2/E3/E4)33 65 varones normales, edad: 37,5±11,2; Lípidos plasmáticos en ayunasIMC: 29,2±4,9; seleccionados en la ciudad y medidas antropométricasde Québec. Origen étnico no indicado,probablemente de raza blanca

APOE (E/2, E/3, E/4)34 16 padres con hipercolesterolemia familiar Lípidos posprandiales(HCF) (52±9 años), 16 descendientes(22±5 años) 12 controles sanos. Origenétnico no indicado, probablemente de razablanca

APOE (E2/E3/E4)35 Mujeres blancas, edad media 60 (50-65 años), Respuestas del peso corporal y de lasIMC alrededor de 32,4. Portadoras de lipoproteínas plasmáticas en ayunasAPOE4: 18; no portadoras de APOE4: 61

APOE (E/2, E/3, E/4)36 Grupo control para un estudio caso-control Supervivenciadel Alzheimer, >60 años de edad. 46 sujetosE4 + (30,4% varones) y 171 sujetos E47(48,5% varones). Origen étnico no indicado

TABLA 1. Resumen de estudios recientes en los que se analizan las interacciones gen-dietaque modulan los factores de riesgo de ECV


Factores dietéticos analizados Conclusiones

Un exceso de energía de 4,2 MJ/día, Los portadores del alelo Hinc II 6.1 kb ganaron más grasa subcutáneadurante seis días a la semana, por un abdominal y tuvieron un mayor incremento de las concentracionesperíodo de 100 días plasmáticas de leptina y TRL cuando se les expuso a un equilibrio

energético positivo a largo plazo

Prueba de sobrecarga de grasa Se observó una mejor respuesta posprandial en TRL en los sujetosG/A que en los sujetos G/G

PTGO y PTGLO Los resultados apoyan de manera contundente el papel de APOA5en la determinación de las concentraciones plasmáticas de TG

Cuestionario de frecuencia dietética (CFD) Comparada con una dieta rica en grasas saturadas, se asocia a unperfil lipoproteico positivo sólo entre los homocigotos delpolimorfismo 455T-625T promotor del APOC3

Prueba de sobrecarga de grasa oral El polimorfismo -219G/T influye en el metabolismo de los lípidosposprandiales, prolongando la lipemia posprandial en sujetos conel genotipo TT

Carbohidratos (CHO) elevados frente a ácidos La variabilidad en la respuesta a una dieta alta en CHO vienegrasos monoinsaturados (MUFA) elevados. determinada principalmente por el genotipo APOE. En cambio,Ad libitum, diseño paralelo. La intervención la respuesta a una rica en MUFA es determinada por lase prolongó 6-7 semanas. Se proporcionó circunferencia de la cinturaalimento a los participantes

Test de sobrecarga oral de grasa Los valores posprandiales de TG a las 6 h se correlacionaron con losde TG en ayunas y se asociaban al alelo APOE4

Intervención dietética de 10 semanas Como respuesta al consejo de seguir una dieta de paso I AHA, los(paso I AHA). Sólo se proporcionó consejo portadores del alelo E4 fueron los más beneficiados, mientras que

el perfil lipídico podía empeorar en los no portadores

Registro de datos dietéticos a lo largo de dos La proporción de sujetos con el alelo E4 fue más alta en el tercio másfranjas de edad (20-39 y 40-59 años) bajo de ingesta de grasa que en los sujetos del tercio más alto, lo

que sugiere que las personas de mayor edad con el alelo E4 quese mantuvieron libres de enfermedad podrían estar protegidas poruna ingesta de grasa más baja a lo largo de su vida

Cont.

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APOE (E2/E3/E/4)37 131 participantes varones en el estudio Respuestas de los lípidos plasmáticosde Czech Monica. 25-64 años de edad a los cambios en el consumoen 1988. Origen étnico no indicado. de alimentos entre 1988 y 1996Probablemente todos de raza blanca

APOE (E2/E3/E4)38 104 pacientes con tipo 2 e hiperlipemia. Concentraciones de lípidosEdad aproximada 54 años, IMC alrededorde 22,5. Presumiblemente japoneses.Alrededor de un 50% varones

Receptor beta-2-adrenérgico 159 sujetos con IMC >30 y 154 controles IMC(B2ADR) (Gin27Glu)39 con IMC <25

Receptor adrenérgico beta3 Un total de 76 mujeres perimenopáusicas Mediciones antropométricas y(ADRB3) (Trp64Arg)40 sin síntomas clínicos (edad: 54,7±7,7 años; mediciones metabólicas

IMC: 21,0-33,0)

Proteína colesteril éster Individuos con hipercolesterolemia primaria Lípidos plasmáticostransferasa (CETP) moderada (20-60 años de edad; 50 mujeres;(I405V & Taq1B) & APOE41 10 hombres)

PCET (TaqIB & 7629C4A)42 1.300 varones chinos, 364 malayos Lípidos plasmáticosy 282 indios, y 1.558 mujeres chinas,397 malayas y 306 indias

Sintasa del óxido nítrico 248 individuos (131 mujeres, 117 varones, FMD dependiente del endotelio yendotelial (eNOS) con edades comprendidas entre los 20 y respuesta de dilatación independiente(Glu298Asp)43 los 28 años) del endotelio al gliceril trinitrato

Lipasa hepática (LIPC) 1.020 varones y 1.110 mujeres participantes Lípidos plasmáticos(7514C/T)44 en el estudio Framingham. En su mayoría

de raza blanca

LIPC (75/14 C/T)45 Varones y mujeres de Singapur (1.324 chinos, Lípidos plasmáticos471 malayos y 375 indios)

Lipasa endotelial (LIPG) 281 mujeres y 216 hombres con edades Concentraciones de lípidos(Thr111Ile)46 comprendidas entre los 17 y los 76 años

(media ~ 39 años) del Québec Family Study.Todos de raza blanca. IMC oscilando entre16,8 y 64,9. Media ~ 29

TABLA 1. (Continuación)



Cambios en la dieta de acuerdo al El APOE no influyó en el cambio de los lípidos plasmáticoscuestionario dietético durante un período a lo largo del tiempode 8 años

Respuesta al tratamiento dietético Las concentraciones plasmáticas de colesterol total (CT) y TG se(no especificada) redujeron significativamente por el tratamiento dietético en los

pacientes con los genotipos 3/3, 2/3 y 3/4; pero los sujetos2/4 no respondieron a la dieta

Un estudio caso-control (sujetos obesos frente Se evidenció una significativa interacción entre la ingesta de CHOa controles con peso normal) CFD y la presencia de la variante Glu27 en la probabilidad de obesidad(cuestionario de frecuencia dietética)

Un estudio de intervención sobre el Los resultados del presente estudio indican que la mutacióncomportamiento de 3 meses de duración, Trp64Arg del gen beta (3) AR está relacionada con la dificultadcombinando una dieta y un programa para perder peso mediante estrategias de modificación delde ejercicios comportamiento

Margarina (20 g/día) sin (placebo) o con PSE En relación al polimorfismo I405V PCET, el porcentaje de reducciónde 4 semanas cada período, en un estudio del CT con el consumo de PSE para los fenotipos II, IV y VV fuetransversal doble ciego de 7,2, 4,2 y no significativo, respectivamente

CFD El colesterol de la dieta mostró una significativa interacción conel polimorfismo TaqIB, al determinar concentraciones de HDL-C enlos indios y malayos, pero no en los chinos

Ácidos grasos (AG) ω-3 plasmáticos El polimorfismo se asocia a diferencias en las respuestas endotelialestanto al tabaco como a los AG ω-3 en individuos jóvenes sanos

CFD semicuantitativo La ingesta de grasa modifica el efecto del polimorfismo 7514 (C/T)sobre las concentraciones de HDL-C y las subclases. Los individuosTT pueden tener una adaptación defectuosa a las dietas ricas engrasa animal, que podría resultar en un mayor riesgo de ECV

CFD Hay diferencias en la asociación del polimorfismo -514C>T con loslípidos plasmáticos de acuerdo a la ingesta dietética y al origenétnico. Específicamente, el genotipo TT está asociado a un perfillipídico más aterogénico cuando los individuos consumen dietas conun contenido graso de más del 30%

Registro de actividad de tres días Una interacción gen-dieta específica entre las mujeres sugiere que lamutación missense T111I puede conferir protección frente al efectoreductor de la dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)sobre las concentraciones plasmáticas de apoA-I y HDL3-C

Cont.

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Múltiples genes (PPARA, Dentro del estudio EPIC-Heidelberg, se Mediciones de obesidadPPARG2, UCP1, UCP2, seleccionó a 154 individuos con unUCP3, BAR-2, APM1, LEP, IMC de >35 y a 154 controles conSORBS1, HSL, TNFA)47 normopeso de edad y sexo similares

Neuropéptido Y (NPY) Se emparejó a 7 individuos obesos de Lipemia posprandial, LPL plasmática(Leu7Pro)48 mediana edad con el genotipo Leu7Pro tras heparina y HL

con 7 individuos con genotipo Leu7Leusegún sexo, edad, fenotipoapolipoproteína E e IMC

Paraoxonasa (PON) Se llevó a cabo un estudio controlado Lípidos plasmáticos y actividad(G192Arg)49 y transversal de intervención dietética de la paraoxonasa

de dos a cinco semanas en 37 mujeressanas no fumadoras

Receptores gamma 592 hombres y mujeres no diabéticos IMC, insulina en ayunasactivados por de raza blanca. Edad media, 53,9 años,proliferadores de e IMC ~ 26peroxisomas (PPARG)(Pro12Ala)50

PPARG (Pro12Ala)51 74 hombres y mujeres (edad, 49±8 años; Concentraciones de lípidosIMC, 26,5±3,0) participaron en un estudiomulticéntrico controlado

PPARG (Pro12Ala)52 Los sujetos (n = 2.141) fueron controles Concentraciones de lípidos y el IMCseleccionados para tres estudioscaso-control incluidos en el Nurses’Health Study

Receptor scavenger clase B, 97 voluntarios sanos con polimorfismo Lípidos plasmáticostipo 1 (SCARB1) en el exón 1 [65 homocigotos para el[exón 1 (G- >A)]53 alelo 1 (1/1) y 32 homocigotos para

el alelo 2 (1/2)]

Abreviaturas: TRL: lipoproteínas ricas en triglicéridos; FMD: dilatación mediada por flujo.

TABLA 1. (Continuación)



CFD Hay indicios de una sustancial interacción entre variantes alélicas dedeterminados genes y el riesgo de obesidad relacionado con laingesta de ácidos grasos

Prueba de tolerancia a la grasa oral de 8 h Este estudio sugiere que podría haber diferencias de composiciónen las partículas lipoproteicas entre los grupos de genotipos queafectan al metabolismo lipídico posprandial

Las dietas de los dos estudios fueron en un La reducción de la actividad PON1 debida a la dieta alta en vegetalescaso bajas en vegetales y en otro altas, fue máxima entre las mujeres con el alelo PON1 (192Arg)y por tanto, ricas en antioxidantes naturales y el genotipo PON1 (55Leu/Leu)con algunas diferencias en el contenidode ácidos grasos

Dieta habitual durante los años previos Fue evidente una fuerte interacción entre el cociente P:S y elutilizando el CFD semicuantitativo polimorfismo Pro12Ala tanto para el IMC como para la insulinaautoadministrado en ayunas. Los datos sugieren que cuando la ratio dietética P:S

es baja, el IMC en los portadores Ala es mayor que en loshomocigotos Pro, pero que cuando la ratio dietética es alta seobserva lo contrario

Se distribuyó aleatoriamente a los participantes Los portadores del alelo Ala12 presentaron un descenso mayor de laen el estudio a consumir, durante tres meses, concentración de TG en respuesta al suplemento en ácidos grasosbien suplementos de aceite de pescado o ω-3 que los sujetos con el genotipo Pro12Pro, cuando la ingestacápsulas de placebo que contenían aceite total de grasa fue inferior al 37% de energía (E) o la ingestade oliva de ácidos grasos saturados fue inferior al 10% E

CFD semicuantitativo Entre los individuos Pro/Pro, los que estaban en el quintil más alto deingesta total de grasas tenían un IMC más alto que los que estabanen el quintil más bajo, mientras que entre los portadores de lavariante alélica 12Ala no se observó ninguna tendencia significativaentre la ingesta de grasa y el IMC. Por el contrario, la ingesta deMUFA no se asoció con el IMC en las mujeres homocigotas (wild-type), pero se asoció de manera inversa con el IMC en losportadores de la variante alélica 12Ala. La relación entre la ingestade grasa y los lípidos plasmáticos también difirió de acuerdo con elgenotipo PPARG

Ambos grupos consumieron tres dietas (rica Los portadores del alelo menor 1/2 son más susceptibles a laen ácidos grasos saturados [AGS], rica en presencia de AGS en la dieta, a causa de un mayor incrementoCHO, rica en MUFA) durante cuatro semanas en el colesterol LDLcada una, de acuerdo a un diseñoaleatorizado transversal

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y del perfilado de la expresión de los tejidosseleccionados, principalmente leucocitos cir-culantes, cuando se trata de estudios en hu-manos. Más allá del coste de estas herramien-tas (que disminuirá, sin duda, a medida quesu uso vaya extendiéndose), todavía quedapor demostrar que el análisis de los leucocitosen la circulación sea biológicamente relevantepara las cuestiones particulares que la nutri-genómica está planteando. La proteómica y lametabolómica progresan, pero tienen sus pro-pios límites, particularmente los costes, la re-producibilidad y el rendimiento y la compleji-dad analítica. Estas limitaciones deben sersuperadas antes de que estas tecnologías pue-dan utilizarse a la escala necesaria para que lanutrigenómica tenga un impacto significativo.En caso contrario, estos datos no tendrán enla mayoría de los casos ningún significado;incluso, en el peor de los casos, podrían llegara causar confusión55.

Conclusiones

El tono general de este capítulo puede pa-recer pesimista. Sin embargo, prevemos quela investigación nutricional, parafraseando aotros investigadores, cruzará el “Rubicón”56,esto es, conquistará nuevos campos de cono-cimiento y encontrará aplicaciones prácticas.La genómica nutricional y la biología de siste-mas serán la fuerza conductora de la investi-gación nutricional del futuro. Estos enfoquestendrán, sin duda, implicaciones para la saludpública, porque tienen el potencial de cambiarlos hábitos dietéticos en orden a alcanzar una

prevención y tratamiento de la enfermedadeficaces. Sin embargo, la consecución de obje-tivos requiere romper muchos de los moldesde la investigación tradicional, y buscar la in-tegración de múltiples disciplinas y laborato-rios que trabajen de forma coordinada. Ade-más, no debemos pensar que ya se hancaracterizado todos los “nutrientes” de los ali-mentos. Muy probablemente, en los alimentosestán presentes miles de sustancias químicas,todavía clasificadas como no nutrientes, quepueden desempeñar un importante papel en laregulación génica y, así, tener un impacto sig-nificativo sobre la salud y la enfermedad. Paraconcluir, creemos que los datos preliminaresindican claramente que el concepto de genó-mica nutricional es acertado y que en el futu-ro dispondremos plenamente de la informa-ción contenida en nuestros genomas paraalcanzar un envejecimiento óptimo, haciendouso de las herramientas del comportamiento,y considerando la nutrición como la piedraangular de este propósito. En otras palabras,podríamos caer en la cuenta de lo relevante delas palabras que Magendie pronunciara 200años atrás: “Si pudiéramos llegar a conocerhechos más concretos (en la nutrición), bienpodrían tener aplicaciones en la medicina”.

Referencias bibliográficas

1. Carpenter KJ. A short history of nutritional scien-ce: part 1 (1785-1885). J Nutr 2003; 133: 638-645.

2. Carpenter KJ. A short history of nutritional science:part 2 (1885-1912). J Nutr 2003; 133: 975-984.

3. Carpenter KJ. A short history of nutritional science:part 3 (1912-1944). J Nutr 2003; 133: 3023-3032.

16


4. Carpenter KJ. A short history of nutritional scien-ce: part 4 (1945-1985). J Nutr 2003; 133: 3331-3342.

5. German JB, Roberts MA, Watkins SM. Genomicsand metabolomics as markers for the interactionof diet and health: lessons from lipids. J Nutr2003; 133 (suppl 1): 2078S-2083S.

6. Holtzman NA. Genetic variation in nutritional re-quirements and susceptibility to disease: policyimplications. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1510-1516.

7. Ordovas JM. The genetics of serum lipid responsi-veness to dietary interventions. Proc Nutr Soc1999; 58: 171-187.

8. Ordovas JM, Schaefer EJ. Genes, variation of cho-lesterol and fat intake and serum lipids. Curr OpinLipidol 1999; 10: 15-22.

9. Ordovas JM. Gene-diet interaction and plasma li-pid response to dietary intervention. Curr Athe-roscler Rep 2001; 3: 200-208.

10. Ordovas JM. Gene-diet interaction and plasma li-pid responses to dietary intervention. BiochemSoc Trans 2002; 30: 68-73.

11. Ordovas JM. Cardiovascular disease genetics: along and winding road. Curr Opin Lipidol 2003;14: 47-54.

12. Talmud PJ, Waterworth DM. In-vivo and in-vitronutrient-gene interactions. Curr Opin Lipidol2000; 11: 31-36.

13. Talmud PJ, Humphries SE. Gene-environment in-teraction in lipid metabolism and effect on coro-nary heart disease risk. Curr Opin Lipidol 2002;13: 149-154.

14. Kaput J. Diet-disease gene interactions. Nutrition2004; 20: 26-31.

15. Loktionov A. Common gene polymorphisms andnutrition: emerging links with pathogenesis ofmultifactorial chronic diseases. J Nutr Biochem2003; 14: 426-451.

16. Masson LF, McNeill G, Avenell A. Genetic varia-tion and the lipid response to dietary intervention:a systematic review. Am J Clin Nutr 2003; 77:1098-1111.

17. Tiret L. Gene-environment interaction: a centralconcept in multifactorial diseases. Proc Nutr Soc2002; 61: 457-463.

18. Mensink RP, Plat J. Post-genomic opportunitiesfor understanding nutrition: the nutritionist’sperspective. Proc Nutr Soc 2002; 61: 401-404.

19. Mooser V, Ordovas JM. ‘Omic’ approaches and li-pid metabolism: are these new technologies hol-ding their promises? Curr Opin Lipidol 2003; 14:115-119.

20. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS,US National Human Genome Research Institute.A vision for the future of genomics research. Na-ture 2003; 422: 835-847.

21. van Ommen B, Stierum R. Nutrigenomics: ex-ploiting systems biology in the nutrition and healtharena. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 517-521.

22. Hoffmann I. Transcending reductionism in nutri-tion research. 2003; 78 (suppl): 514S-516S.

23. van Ommen B. Nutrigenomics: exploiting systemsbiology in the nutrition and health arenas. Nutri-tion 2004; 20: 4-8.

24. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals andstrategies. Nat Rev Genet 2003; 4: 315-322.

25. Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. BMJ 2002;324: 1438-1442.

26. Trayhurn P. Nutritional genomics: ‘nutrigeno-mics’. Br J Nutr 2003; 89: 1-2.

27. Haga SB, Khoury MJ, Burke W. Genomic profilingto promote a healthy lifestyle: not ready for primetime. Nat Genet 2003; 34: 347-350.

28. Ukkola O, Chagnon M, Tremblay A, Bouchard C.Genetic variation at the adipsin locus and respon-se to long-term overfeeding. Eur J Clin Nutr 2003;57: 1073-1078.

29. Marin C, Lopez-Miranda J, Gomez P, et al. Effectsof the human apolipoprotein A-I promoter G-Amutation on postprandial lipoprotein metabolism.Am J Clin Nutr 2002; 76: 319-325.

30. Martin S, Nicaud V, Humphries SE, Talmud PJ,EARS group. Contribution of APOA5 gene va-riants to plasma triglyceride determination and tothe response to both fat and glucose tolerancechallenges. Biochim Biophys Acta 2003; 1637:217-225.

31. Brown S, Ordovas JM, Campos H. Interaction bet-ween the APOC3 gene promoter polymorphisms,saturated fat intake and plasma lipoproteins. At-herosclerosis 2003; 170: 307-313.

32. Moreno JA, Lopez-Miranda J, Marin C, et al. Theinfluence of the apolipoprotein E gene promoter (-219G/T) polymorphism on postprandial lipopro-tein metabolism in young normolipemic males. JLipid Res 2003; 44: 2059-2064.

17

NUTRIGENÉTICA

33. Couture P, Archer WR, Lamarche B, et al. Influen-ces of apolipoprotein E polymorphism on the res-ponse of plasma lipids to the ad libitum consump-tion of a high-carbohydrate diet compared with ahigh-monounsaturated fatty acid diet. Metabo-lism 2003; 52: 1454-1459.

34. Reiber I, Mezo I, Kalina A, et al. Postprandialtriglyceride levels in familial combined hyperlipi-demia. The role of apolipoprotein E and lipopro-tein lipase polymorphisms. J Nutr Biochem 2003;14: 394-400.

35. Nicklas BJ, Ferrell RE, Bunyard LB, et al. Effectsof apolipoprotein E genotype on dietary-inducedchanges in high-density lipoprotein cholesterol inobese postmenopausal women. Metabolism 2002;51: 853-858.

36. Petot GJ, Traore F, Debanne SM, et al. Interactionsof apolipoprotein E genotype and dietary fat inta-ke of healthy older persons during mid-adult life.Metabolism 2003; 52: 279-281.

37. Hubacek JA, Pitha J, Skodova Z, et al., Czech MO-NICA Study. Polymorphisms in CYP-7A1, notAPOE, influence the change in plasma lipids inresponse to population dietary change in an 8year follow-up: results from the Czech MONICAstudy. Clin Biochem 2003; 36: 263-267.

38. Tamasawa N, Murakami H, Yamato K, et al. In-fluence of apolipoprotein E genotype on the res-ponse to caloric restriction in type 2 diabetic pa-tients with hyperlipidaemia. Diabetes Obes Metab2003; 5: 345-348.

39. Martinez JA, Corbalan MS, Sanchez-Villegas A, et al.Obesity risk is associated with carbohydrate intakein women carrying the Gln27Glu beta2-adrenocep-tor polymorphism. J Nutr 2003; 133: 2549-2554.

40. Shiwaku K, Nogi A, Anuurad E, et al. Difficulty inlosing weight by behavioural intervention for wo-men with Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene. Int J Obes Relat MetabDisord 2003; 27: 1028-1036.

41. Lottenberg AM, Nunes VS, Nakandakare ER, et al.The human cholesteryl ester transfer protein I405Vpolymorphism is associated with plasma choleste-rol concentration and its reduction by dietary phy-tosterol esters. J Nutr 2003; 133: 1800-1805.

42. Tai ES, Ordovas JM, Corella D, et al. The TaqIBand 7629C4A polymorphisms at the cholesterylester transfer protein locus: associations with li-

pid levels in a multiethnic population. The 1998Singapore National Health Survey. Clin Genet2003; 63: 19-30.

43. Leeson CP, Hingorani AD, Mullen MJ, et al.Glu298Asp endothelial nitric oxide synthase genepolymorphism interacts with environmental anddietary factors to influence endothelial function.Circ Res 2002; 90: 1153-1158.

44. Ordovas JM, Corella D, Demissie S, et al. Dietaryfat intake determines the effect of a commonpolymorphism in the hepatic lipase gene promoteron high-density lipoprotein metabolism: evidenceof a strong dose effect in this gene-nutrient inte-raction in the Framingham Study. Circulation2002; 106: 2315-2321.

45. Tai ES, Corella D, Deurenberg-Yap M, et al. Die-tary fat interacts with the 7514C4T polymorphismin the hepatic lipase gene promoter on plasma li-pid profiles in a multiethnic Asian population: the1998 Singapore National Health Survey. J Nutr2003; 133: 3399-3408.

46. Paradis ME, Couture P, Bosse Y, et al. The T111Imutation in the EL gene modulates the impact ofdietary fat on the HDL profile in women. J LipidRes 2003; 44: 1902-1908.

47. Nieters A, Becker N, Linseisen J. Polymorphismsin candidate obesity genes and their interactionwith dietary intake of n-6 polyunsaturated fattyacids affect obesity risk in a sub-sample of theEPIC-Heidelberg cohort. Eur J Nutr 2002; 41:210-221.

48. Schwab US, Agren JJ, Valve R, et al. The impact ofthe leucine 7 to proline 7 polymorphism of the neu-ropeptide Y gene on postprandial lipemia and onthe response of serum total and lipoprotein lipids toa reduced fat diet. J Nutr 2002; 56: 149-156.

49. Rantala M, Silaste ML, Tuominen A, et al. Dietarymodifications and gene polymorphisms alter se-rum paraoxonase activity in healthy women. JNutr 2002; 132: 3012-3017.

50. Luan J, Browne PO, Harding AH, et al. Evidencefor gene-nutrient interaction at the PPARgammalocus. Diabetes 2001; 50: 686-689.

51. Lindi V, Schwab U, Louheranta A, et al., KANWUStudy Group. Impact of the Pro12Ala polymorp-hism of the PPAR-gamma2 gene on serumtriacylglycerol response to n-3 fatty acid supple-mentation. Mol Genet Metab 2003; 79: 52-60.

18


52. Memisoglu A, Hu FB, Hankinson SE, et al. Inte-raction between a peroxisome proliferator-activa-ted receptor gamma gene polymorphism and die-tary fat intake in relation to body mass. Hum MolGenet 2003; 12: 2923-2929.

53. Perez-Martinez P, Ordovas JM, Lopez-Miranda J, etal. Polymorphism exon 1 variant at the locus of thescavenger receptor class B type I gene: influence onplasma LDL cholesterol in healthy subjects duringthe consumption of diets with different fat con-tents. Am J Clin Nutr 2003; 77: 809-813.

54. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societalimplications of the diabetes epidemic. Nature2001; 414: 782-787.

55. Page GP, Edwards JW, Barnes S, et al. A designand statistical perspective on microarray gene ex-pression studies in nutrition: the need for playfulcreativity and scientific hard-mindedness. Nutri-tion 2003; 19: 997-1000.

56. Gillies PJ. Nutrigenomics: the rubicon of molecu-lar nutrition. J Am Diet Assoc 2003; 103 (suppl2): S50-S55.

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NUTRIGENÉTICA

Introducción

La genómica nutricional estudia la inte-racción de los alimentos y sus componentescon el genoma a nivel molecular, celular ysistémico; el objetivo es utilizar la dieta paraprevenir o tratar la enfermedad. En la genó-

mica nutricional se utilizan dos términos: nu-trigenómica y nutrigenética. La nutrigenéticaestudia el efecto de la variación genética en lainteracción entre la dieta y la enfermedad.Esto incluye la identificación y caracteriza-ción de las variantes génicas asociadas a lasdiferentes respuestas frente a los nutrientes o

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NUTRIGENÓMICA*

JOSÉ MARÍA ORDOVAS1, RAFAEL CARMENA2 Y DOLORES CORELLA3

1Nutrition and Genomics Laboratory, Jean Mayer- U.S. Department of Agriculture,Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston, Massachussets (EEUU).2Departamento de Medicina y Endocrinología, Hospital Clínico Universitario, Valencia (España).

3Unidad de Epidemiología Genética y Molecular. Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública.Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia (España).



Dolores Corella es Profesora Titular del Departamento de Medicina Preventiva en la Universidad de Valencia. Su investigación seha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente en la etiología de las enfermedades crónicas, fundamentalmente enlas interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr. Ordovás en los trabajos pioneros en el área cardiovascular.

*Con el apoyo de la beca HL54776 del NIH/NHLBI, de los contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del U.S. Department of Agri-culture Research Service, y de las becas CTIDIB/2002/197 de la Oficina de Ciencia y Tecnología de la Generalitat Valenciana, Es-paña, y G03/140 del Instituto de Salud Carlos III, España.

responsables de ellas. El objetivo de la nutri-genética es formular recomendaciones con-cernientes a los riesgos y a los beneficios dedietas concretas o de componentes dietéticosaislados. También se le ha llamado “nutriciónpersonalizada” o “nutrición individualizada”.

La nutrigenómica aborda el efecto de losnutrientes sobre el genoma, proteoma y me-taboloma. Dado que se trata de una nuevaárea de conocimiento, no es sorprendente queel concepto se haya articulado a través de di-ferentes descripciones1-5 que resumimos en latabla 1. La genómica nutricional ha suscitadoya un gran interés y un alto grado de expec-tación, y algunos investigadores6 adviertende que el la definición del perfil genómico ysu interacción con los factores ambientales,

como la dieta, no están todavía lo suficiente-mente desarrollados como para ser presenta-dos al gran público. Es cierto que no haypruebas basadas en tal examen que permitandefender que tiene beneficios para la salud y,por tanto, antes de que este enfoque sea vá-lido y clínicamente útil, hay que llevar a caboestudios epidemiológicos y evaluaciones clí-nicas de tratamientos recomendados, basa-dos en el genotipo, bien diseñados.

Pasado, presente y futurode la nutrigenómica

La principal contribución práctica a la sa-lud pública de la investigación en torno a la

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TABLA 1. La Genómica Nutricional definida por varios autores

Genómica nutricional: La aplicación de tecnologías genómicas2 funcionales de alto rendimiento en la investigación nu-tricional. Estas tecnologías pueden ser integradas con las bases de datos de secuencias genómicas y con la variabili-dad genética interindividual, permitiendo que el proceso de expresión génica sea estudiado con muchos miles de genesen paralelo.

Genómica nutricional o nutrigenómica: La integración de la biología de sistemas en la investigación nutricional5.

Nutrigenómica: La nutrigenómica es el estudio de las relaciones moleculares entre estímulos nutricionales y larespuesta de los genes1.

Genómica nutricional: Puede ayudar a los científicos a interpretar la compleja interacción gen-nutriente y el vínculo en-tre las anormalidades genéticas y la enfermedad, a analizar e integrar los vastos conjuntos de datos que estas técni-cas y estudios producen y, después, a identificar nuevos biomarcadores3.

Nutrigenómica: La aplicación de herramientas genómicas de alto rendimiento en la investigación nutricional20. Aplicadasabiamente, favorecerá una mejor comprensión de cómo la nutrición influye en las vías metabólicas y en el control ho-meostático, de cómo esta regulación es obstaculizada en la fase temprana de una enfermedad relacionada con la die-ta, y hasta qué punto los genotipos individuales sensibilizantes contribuyen a tal enfermedad.

Genómica nutricional o “Nutrigenómica”: Se ocupa de la interacción entre los nutrientes y la expresión de los genesutilizando técnicas como la de las microsecuencias de ADN y la PCR4 en tiempo real. Implica la caracterización de losproductos génicos y de la función e interacciones fisiológicas de sus productos; lo último incluye el cómo los nutrientestienen un impacto sobre la producción y la acción de productos génicos específicos y cómo estas proteínas, a su vez,afectan a la respuesta frente a los nutrientes.

nutrición está en definir las mejores reco-mendaciones dietéticas, destinadas a preve-nir la enfermedad y a promover una saludóptima. A este efecto, y basadas en las mejo-res pruebas científicas disponibles en el mo-mento, se han elaborado diferentes guías die-téticas que tienen como finalidad mejorar lasalud de la población en general y la de per-sonas con un alto riesgo de sufrir ciertas en-fermedades (por ejemplo, enfermedad car-diovascular [ECV], cáncer, hipertensión ydiabetes).

En cualquier caso, las orientaciones dieté-ticas pasadas y presentes han dejado de teneren cuenta las enormes diferencias que se danen la respuesta de cada persona a la ingestade nutrientes. Esta variabilidad de la respues-ta puede afectar enormemente a la eficacia deestas recomendaciones a escala individual.Estamos lejos de tener una comprensión com-pleta de los mecanismos responsables de lasdiferencias interpersonales en la respuestadietética. No obstante, durante décadas se hapropuesto que existe un componente genéti-co7, aunque los investigadores no han empe-zado a analizar estas interacciones nutriente-gen a nivel molecular hasta hace muy poco.En cualquier caso, los resultados de los estu-dios orientados a elucidar las interaccionesnutriente-gen para las enfermedades comu-nes han sido controvertidos y no concluyen-tes. Aun así, estas enfermedades se potencianpor las interacciones entre los genes específi-cos y los factores ambientales8. Estas interac-ciones son dinámicas, de manera que empie-zan en el momento de la concepción ycontinúan a lo largo de la vida adulta. El con-

cepto de “ambiente” es amplio y complejo, ycon frecuencia se le ha asociado al consumode tabaco y de drogas, a la exposición a tóxi-cos, al nivel de formación y al estatus socioe-conómico. Pero el factor ambiental al que es-tamos todos expuestos de manera continua esel de la ingesta de alimentos, desde la concep-ción hasta la muerte. Por ello, los hábitos die-téticos conforman el factor ambiental más im-portante en la modulación de la expresióngénica durante la vida de cada persona.

El destacado papel que tiene la dieta en laetiología de la enfermedad fue reconocido enprimera instancia para los casos de enferme-dades monogénicas, y más adelante para lasafecciones multifactoriales. El progreso enesta área se basa en la identificación de losgenes clave implicados en el desarrollo de laenfermedad y de relevancia para la elucida-ción del impacto de su variación sobre la sa-lud y la enfermedad. Este conocimiento lo haproporcionado la información generada apartir del Proyecto del Genoma Humano9, 10,que está preparando el camino para el descu-brimiento de los genes y para una explora-ción más exhaustiva de las interaccionesgen-nutriente o gen-dieta.

El concepto de la interacción gen-dietadescribe la modulación del efecto de un com-ponente dietético sobre un fenotipo específi-co (concentraciones de lípidos en plasma,obesidad, glucemia, etc.) por un polimorfis-mo genético. En ocasiones, esta noción hacereferencia a la modificación dietética del efec-to de una variante genética sobre un rasgofenotípico. En términos de interacciones gen-dieta para las enfermedades comunes multi-

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NUTRIGENÓMICA

factoriales, el desarrollo más rápido se hadado en el ámbito del riesgo de ECV, cuyosfactores de riesgo se han medido fácilmente(por ejemplo, las concentraciones plasmáticasde colesterol). Algunos ejemplos de interac-ciones gen-dieta preliminares sobre el meta-bolismo lipídico fueron revisados y han sidoobjeto de recientes estudios11, 12. Los benefi-cios potenciales de aprovechar el poder de lagenómica para la prevención dietética de lasenfermedades son enormes, y éste es el enfo-que que se considera de futuro para la inves-tigación nutricional en la era posgenómica13.Hoy por hoy, la modificación genética en loshumanos ni es técnicamente posible ni estáadmitida desde el punto de vista ético14, asíque los genetistas utilizarán su conocimientobasado en la genómica para recomendar cam-bios del comportamiento personalizados, quedeberían suponer una prevención y un trata-miento de la enfermedad más eficaces.

La revolución genómica ha catapultado eldesarrollo de diferentes nuevas tecnologíasque pueden ser aplicadas a las ciencias nutri-cionales. Las técnicas genómica, proteómica,metabonómica y bioinformática ya están co-menzando a despuntar para facilitar el estu-dio de las interacciones gen-nutriente a nivelcelular, personal y poblacional. En la era pos-genómica, las tecnologías tradicionales de se-cuenciación del ADN y de genotipado seránsustituidas por nuevos enfoques que utilicensecuencias de ADN y otras técnicas de altorendimiento15. La transcriptómica es hoy po-sible mediante la utilización de microsecuen-cias que pueden perfilar las pautas de expre-sión génica de miles de genes, o incluso del

genoma entero en un solo experimento. Laproteómica permite actualmente a los gene-tistas estudiar el cultivo completo de proteí-nas de una célula o tejido, en cualquier mo-mento dado, y esto les permitirá determinarel papel de las proteínas dentro de las células,e incluso el papel de las moléculas con lasque ellas interactúan. Por último, la metabo-nómica facilitará la investigación de las víasmetabólicas, utilizando biomarcadores no in-vasivos. Todas estas técnicas pueden y debe-rían combinarse para llegar a comprender lainfluencia de los nutrientes específicos y delas pautas dietéticas completas sobre el com-portamiento metabólico de las células, los ór-ganos y el organismo entero16.

Este reto puede ser abordado utilizando labioinformática y la quimiométrica, que pro-porcionan las herramientas para el manejo delas complejas estructuras de datos proporcio-nados por la genómica, la transcriptómica, laproteómica y la metabonómica, y constituyenlo que conocemos como genómica funcional,también llamada biología de sistemas5. El de-sarrollo de la biología de sistemas transformóel concepto de la interacción gen-nutriente,convirtiendo el enfoque que antes se basabaen el reduccionismo tradicional, para estudiarel efecto de un nutriente sobre un evento me-tabólico concreto, en un enfoque holístico,mediante el que una fracción significativa detodos los genes y metabolitos regulados pue-de cuantificarse de manera concurrente. Des-de el punto de vista holístico, el todo es la in-teracción dinámica de todas las partes. SegúnHoffmann17, estos objetivos pueden cumplir-se si los científicos tienen: a) conocimiento de

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las partes (nutrientes, alimentos y pautasdietéticas); b) información válida: un adecua-do diseño experimental, evaluaciones dietéti-cas y métodos estadísticos; c) herramientaspara estudiar y visualizar modelos e interac-ciones más complejos, y d) una gran potenciainformática para integrar la información, y encaso de que se adopte un enfoque interdisci-plinar, a través de la transgresión de los lími-tes entre y más allá de las disciplinas y de lasinstituciones.

Propulsada por estos paradigmas y tecno-logías, la ciencia nutricional ha acuñado elnuevo, y todavía indefinido, término de “ge-nómica nutricional” o “nutrigenómica”. Unade las primeras referencias a este término enla literatura científica fue la de DellaPenna18,en 1999, quien define la genómica nutricio-nal como el enfoque general al descubrimien-to génico que es, a día de hoy, más aplicablea los compuestos de importancia nutricionalque son sintetizados o acumulados por lasplantas y otros organismos. Esta definición,que describe la investigación en la interfaz dela bioquímica vegetal, la genómica y la nutri-ción humana, tiene el objetivo concreto de di-seccionar y manipular las vías metabólicas enlos vegetales, con objeto de mejorar las cuali-dades nutricionales de los cultivos en pro dela salud humana. Dos años después, Watkinset al.19 incorporaron el concepto de variacióngenética individual en la agricultura, sugi-riendo que la nutrición personalizada podríadefinir el valor añadido de la próxima gene-ración de alimentos y cultivos. Hoy en día, eldesarrollo de nuevos alimentos es una de lasmuchas aplicaciones de la genómica nutricio-

nal bajo el paraguas de su objetivo general,que es el de estudiar las influencias de la nu-trición sobre todo el genoma. Por ello, la ge-nómica nutricional representa la aplicaciónde la biología de sistemas a la investigaciónnutricional5 y promueve una mayor compren-sión de: a) cómo la nutrición influye en lasvías metabólicas y en el control homeostáti-co, b) cómo esta regulación se ve alterada enla fase temprana de una enfermedad relacio-nada con la dieta, y c) hasta qué punto losgenotipos individuales sensibilizadores con-tribuyen a tal enfermedad20.

Comenzaremos revisando el estado actualde nuestros conocimientos sobre nutrigenó-mica a nivel de poblaciones. Como la princi-pal limitación de la genómica nutricional es lafalta de estudios epidemiológicos bien dise-ñados y adecuadamente llevados a cabo, loque más se pone de relieve es la aplicación delos principios epidemiológicos al estudio de lagenómica nutricional, no sólo para interpre-tar los resultados de los estudios publicados,sino también para proporcionar una guíapara el diseño de nuevas investigaciones enesta área.

Aspectos metodológicos

La genómica nutricional es un conceptoque podría revolucionar la prevención y eltratamiento de la enfermedad. Como se ha in-dicado anteriormente, uno de los objetivos dela genómica nutricional es el de encontrar po-limorfismos genéticos que revelen una signi-ficativa interacción gen-dieta, que a su vez

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NUTRIGENÓMICA

nos proporcionen herramientas para estable-cer unas recomendaciones más personaliza-das y exitosas. Los investigadores académi-cos, el público y la industria muestran muchointerés por este cada vez más popular asun-to. Sin embargo, antes de que estas herra-mientas puedan ser aplicadas a la población,tienen que ser validadas por datos científicossólidos. Por desgracia, los resultados de lamayoría de los estudios preliminares queabordaban las interacciones gen-nutrientesen las enfermedades multifactoriales rara-mente han tenido su réplica en estudios deseguimiento, y esto ha empezado a dividir ala comunidad científica entre los que creenque la genómica nutricional puede aportar losbeneficios prometidos a nuestro futuro y losque expresan preocupación o incredulidad.Para eliminar, o al menos minimizar, losefectos adversos sobre la confianza tanto dela comunidad científica como del público, quela actual confusión podría ocasionar, se debecomprender cuáles son los puntos fuertes ylas limitaciones de los datos publicados. Porello, sería útil aplicar los principios de la me-dicina basada en la evidencia y de la epide-miología6 a la genómica nutricional cuando lacausalidad se deduce a partir de los resulta-dos de estudios de asociación.

En las últimas décadas se ha registradoun gran cambio en la investigación nutricio-nal: del enfoque preventivo de las deficien-cias nutricionales se ha pasado al de la pre-vención de las enfermedades crónicas. Estecambio ha otorgado a la epidemiología tradi-cional el papel crucial de proporcionar prue-bas sustanciales en las que apoyar las reco-

mendaciones sanitarias generales, o las reco-mendaciones específicas para grupos selec-cionados; el último es un objetivo de la genó-mica nutricional. Por razones éticas serequiere un alto grado de evidencia de causa-lidad para los resultados generados a partirde estudios epidemiológicos antes de su tra-ducción en recomendaciones públicas. Elmismo poder probatorio debería exigirse enel campo de la genómica nutricional cuandolos resultados se utilizan para establecer re-comendaciones nutricionales. A continua-ción, haremos un repaso de los puntos clavede la causalidad, los criterios causales, y lostipos de estudios epidemiológicos, inferen-cias estadísticas y errores epidemiológicos.

La causalidad en nutrigenómica:tipos de estudios y errores

Es importante recordar que las asociacio-nes estadísticamente significativas (P <0,05)no implican causalidad. El concepto de cau-salidad en la genómica nutricional puede sercontemplado desde diferentes perspectivas.La más pragmática hace referencia a la “car-ga probatoria” que se necesita para determi-nar que un componente dietético o una pautanutricional sean la causa de una enfermedad;por ejemplo, cuántas pruebas deberían reco-gerse antes de que se justifique una acciónclínica. En general, está bien aceptado quecuando se interpretan estudios epidemiológi-cos ninguno de ellos por separado puede serconsiderado como prueba definitiva de cau-salidad21.

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Además, en los años sesenta ya se esta-blecieron varios principios de causalidad quepueden ser adaptados para estudios de inte-racción y asociación presentes y futuros. Es-tos criterios incluyen el de consistencia yfuerza de la asociación, así como la respues-ta posológica y la plausibilidad biológica. Laconsistencia es una de las medidas más amenudo utilizadas al establecer la inferenciacausal, y representa el grado hasta el que laasociación es observada bajo, por y en dife-rentes circunstancias, investigadores, dise-ños de estudio y localizaciones. La consisten-cia es equivalente a la réplica23. En términosde fuerza asociativa, Gill22 expuso que las re-laciones causales son más proclives a ponerde manifiesto asociaciones fuertes que las re-laciones no causales. En cualquier caso, nodeberíamos suponer que una asociación fuer-te indica por sí misma causalidad, porque lapresencia de otros elementos de confusiónpuede conducir de manera errónea a una aso-ciación fuerte. La relación posología-respues-ta entre la exposición y el resultado propor-ciona pruebas de relación causal.

La plausibilidad o coherencia biológica esel grado en el que una asociación observadaen el marco de estudios epidemiológicos vie-ne apoyada (o no) por lo que conocemos so-bre el mecanismo de acción y el proceso quesubyace a la enfermedad. Otros criterios rele-vantes de causalidad son la temporalidad ylas pruebas experimentales. Se ha considera-do que la temporalidad es una conditio sinequa non para la causalidad. Para que una ex-posición sea causal, su presencia debe prece-der al desarrollo del resultado. Por lo que res-

pecta a la prueba experimental, debería obte-nerse a partir de estudios bien controlados, yespecialmente de ensayos aleatorios contro-lados. Este tipo de estudios puede apoyar lacausalidad al demostrar que “alterando lacausa se altera el efecto”22. Sin embargo, laslimitaciones éticas y económicas a menudorestringen la investigación epidemiológica ynos abocan a la práctica de estudios no expe-rimentales.

En los diseños experimentales, las condi-ciones de estudio, incluido el grado de expo-sición del sujeto, son directamente controla-das por los investigadores. Este controlminimiza la posibilidad de confusión, untipo de error que puede falsear los resulta-dos y que se da con frecuencia en los estu-dios no experimentales (estudios observa-cionales). Así, los estudios epidemiológicosse clasifican, en primer lugar, de acuerdo asu grado de experimentación, y en segundo,de acuerdo a otras características (véase su-jetos, selección y seguimiento): a) estudiosobservacionales (ecológicos, transversales,caso-control y estudios de cohorte), y b) es-tudios experimentales (ensayos clínicos ycomunitarios). El último grupo tiene el gra-do más alto de prueba de causalidad, obte-nida a partir de ensayos de tratamiento ale-atorios controlados24.

En la epidemiología nutricional, el análisisecológico (la unidad de análisis es el grupo)ha proporcionado resultados iniciales sobrela asociación entre el consumo de grasa y elcáncer; sin embargo, la falacia ecológica es laprincipal limitación de estos estudios. En losestudios transversales, la exposición y la en-

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NUTRIGENÓMICA

fermedad se evalúan concurrentemente enlos individuos seleccionados entre una pobla-ción determinada. En los estudios caso-con-trol, la información sobre la dieta se obtienea partir de pacientes que sufren la enferme-dad y se compara con los controles.

Este diseño proporciona información demanera más rápida que los estudios de co-horte, pero es retrospectivo y está sujeto a unalto grado de error. Los estudios de cohorteprospectivos conforman el mejor diseño ob-servacional. En este tipo de estudio, los gene-tistas identifican a un grupo de individuos ymiden su grado de exposición a los factoresdietéticos y a otros factores de riesgo notable.

La evaluación de las exposiciones a la die-ta puede incluir tanto las prácticas dietéticaspasadas como las presentes. Estos individuosson, entonces, sometidos a un seguimientoque perdura en el tiempo para identificar a losque de entre ellos desarrollan la enfermedad;las exposiciones mesuradas se utilizan paradeterminar los elementos predictivos del ries-go de enfermedad21, 25. En la genómica nutri-cional se pueden medir las interacciones gen-nutriente utilizando cualquier tipo de estudiode asociación en el que el genotipo individualde un participante puede ser determinado26.Este procedimiento, a través del cual se obtie-nen los datos genotípicos, es referido como“enfoque genotípico mesurado”, y ha sidosiempre vinculado a la epidemiología molecu-lar. En cualquier caso, la epidemiología gené-tica, a través de estudios de segregación, es-tudiaba las interacciones gen-dieta por el“enfoque genotípico no mesurado”. Este en-foque se basa en el análisis estadístico de la

distribución de fenotipos en las personas ysus familias y no en ninguna medida directade variación del ADN.

A día de hoy, el enfoque genotípico mesu-rado es el método estandarizado para detec-tar las interacciones gen-nutriente. Estos es-tudios requieren muestras más grandes, conobjeto de minimizar los errores aleatorios(tipo I y tipo II), que los estudios de asocia-ción tradicionales. Para una revisión más de-tallada de los errores aleatorios de confusióny de las limitaciones de estos estudios, véaseel reciente trabajo de Fraser27. Por último, seha propuesto el metaanálisis como alternati-va potencialmente viable28 para evaluar la re-plicación de los interestudios y para obviarlos problemas que suponen las muestras máspequeñas.

Valoración dietética

La evaluación dietética desempeña un pa-pel crucial, que se vincula directamente anuestra capacidad para detectar relacionesentre la exposición dietética y la causación dela enfermedad. Por tanto, una informacióndietética de gran calidad es la clave para es-tablecer la causalidad en genómica nutricio-nal. La mejor estrategia que se puede adoptarpara determinar cuál es la verdadera ingestadietética se halla en el contexto de los estu-dios de tratamiento dietético prospectivos,llevados a cabo en condiciones altamentecontroladas. Sin embargo, estos estudios die-téticos bien controlados se han encontradocon bastantes e importantes limitaciones lo-

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gísticas29, entre ellas su coste, el pequeño nú-mero de participantes y la breve duración delos tratamientos. Por ello, una parte conside-rable de nuestros conocimientos que relacio-nan la ingesta dietética con los fenotipos y elriesgo de enfermedad deriva de estudios po-blacionales que utilizan, en su mayor parte,cuestionarios dietéticos autoinformados. Losregistros dietéticos, los cuestionarios relacio-nados con la historia dietética, los registrosde 24 horas, o los cuestionarios de frecuenciadietética (CFD) son los métodos más habitua-les para determinar ingestas dietéticas indivi-duales30. Cada método tiene sus puntos fuer-tes y débiles. Por ejemplo, debido a la grancantidad de variaciones de la ingesta dietéti-ca que se dan para cada persona o en el día adía, un registro de 24 horas o un registro die-tético no se consideran una estimación válidade la ingesta habitual de un individuo. Hastala fecha, el CFD es el método de evaluacióndietética más a menudo utilizado en los estu-dios a gran escala, principalmente porque esfácil de administrar y menos costoso queotros métodos de evaluación dietética, y por-que proporciona una estimación rápida de laingesta habitual. En cualquier caso, estudiosrecientes destacan la baja correlación de estemétodo con otros que utilizan medidas de laingesta más directas, tales como las que mi-den biomarcadores relevantes31, las que ana-lizan químicamente la verdadera ingesta através de estudios metabólicos32, y las quehacen uso de registros dietéticos33. Esta in-formación sugiere que el impacto del error enla medición que presentan algunos instru-mentos de evaluación dietética sobre la inter-

pretación de los estudios nutricionales podríaser mucho mayor de lo que previamente sehabía estimado. Pero la influencia de estoserrores depende del diseño epidemiológicoespecífico y de su correspondiente hipótesis.Por esto, es fundamental demostrar la repro-ducibilidad y la validez de cualquier cuestio-nario antes de que se aplique a un nuevo es-tudio. Recientemente, algunos estudios hanempezado a poner en práctica el procedimien-to de calibración34. La calibración regresiva esuna nueva técnica que utiliza un subestudiode calibración para proporcionar informaciónsobre los errores y corregir los resultados delestudio principal. Corrige los sesgos de dilu-ción de la atenuación y la regresión en esti-maciones de riesgo relativo, dependiendo dela correlación del CFD con diferentes métodoscomplementarios para medir la verdadera in-gesta dietética27.

Hay cuestiones importantes relativas a losestudios de epidemiología nutricional relacio-nados con la genómica nutricional: ¿Qué tipode información dietética es más relevante?¿Deberíamos seguir pautas alimenticias nutri-tivas o dietéticas? Los alimentos son directa-mente mesurados a través de un instrumentodietético. Inversamente, los nutrientes sonexaminados a partir de cálculos derivados delas bases de datos alimenticias. Por ello, senecesitan bases de datos de composición ali-menticia adecuadas, con datos nutritivos váli-dos, para convertir la información sobre la in-gesta dietética en datos sobre la ingestanutritiva35. Los métodos de preparación de losalimentos y la forma de cocinarlos puedenafectar de manera importante al contenido

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nutritivo final de los alimentos. Los prepara-dos alimenticios contienen miles de compues-tos químicos específicos, algunos conocidos ybien cuantificados, otros pobremente descri-tos, y otros que están sujetos a la variabilidadgeográfica y estacional o están todavía pordefinir. Por todo ello, al margen del conceptotradicional de nutriente (una sustancia quími-ca obtenida a partir de los alimentos y que elorganismo necesita para el crecimiento, elmantenimiento, y la reparación tisular), losalimentos contienen también compuestos “nonutritivos” pero sí bioactivos, como las sus-tancias fitoquímicas naturales (flavonoides,isoflavonas, carotenoides, etc.) aditivos, toxi-nas y sustancias químicas producidas duran-te el procesamiento y preparado culinario delos alimentos36. Si la dieta se describe única-mente en términos de nutrientes o componen-tes alimenticios, es posible que se pierda im-portante información escondida trascomponentes alimenticios menos conocidos.Teniendo en cuenta el creciente conocimientosobre el papel que desempeñan los nutrientesy los componentes bioactivos en la expresióngénica y la respuesta celular, la genómica nu-tricional necesita una nueva definición de nu-triente. Young37 definió el nutriente en la eraposgenómica como “un constituyente de ladieta completamente caracterizado (físico,químico o fisiológico), natural o diseñado,que sirve como importante sustrato energéti-co o precursor de la síntesis de macromolécu-las o de otros componentes necesarios para lacorrecta diferenciación, el correcto crecimien-to, la renovación, reparación, defensa y/omantenimiento celular; o una molécula de se-

ñalización necesaria, cofactor o elemento de-terminante de la estructura/función molecularnormal y/o un promotor de la integridad celu-lar y orgánica”.

Sin embargo, describir la dieta en térmi-nos de alimentos o grupos de alimentos po-dría conducirnos a nuevas hipótesis que per-mitan el descubrimiento de efectos asociadosa un compuesto químico en particular. El es-tudio de las pautas dietéticas se ha llevado acabo mediante los análisis de compuestosprincipales, los análisis agrupados, y otrastécnicas. Jacobs et al.38 propusieron la meto-dología de investigación complementaria, porla que el estudio de los alimentos, de las pau-tas alimentarias y de los nutrientes indivi-duales de los componentes alimentarios sonconsiderados de manera conjunta. Este enfo-que integrador podría ser de utilidad en ge-nómica nutricional y está siendo usado a díade hoy en estudios que todavía no han con-cluido, entre ellos el Framingham HeartStudy, en el que la ingesta dietética se mideen términos de alimentos, nutrientes y pau-tas dietéticas, para explorar la influencia de ladieta y la posible modulación genética en elsíndrome metabólico y en la ECV. Este enfo-que integrador de la evaluación dietética pue-de mejorarse todavía más midiendo algunosindicadores bioquímicos para representar lasmedidas más objetivas de ingesta dietéticapara nutrientes concretos39. Estos biomarca-dores de la ingesta dietética consisten en de-terminaciones bioquímicas en la sangre, laorina, la grasa u otros tejidos de compuestosque están relacionados con la ingesta de de-terminados componentes alimenticios40. Sin

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embargo, todavía no disponemos de biomar-cadores de nutrientes importantes.

Las actuales limitaciones podrían resol-verse de manera satisfactoria con la incorpo-ración de nuevas técnicas analíticas y bioin-formáticas. Uno de los objetivos de lagenómica nutricional es identificar los marca-dores que proporcionarán una mejor orienta-ción en el estudio de la relación entre la nu-trición y la salud. Por este motivo, laaplicación de la biología de sistemas a la ge-nómica nutricional nos ofrecerá interesantesoportunidades para construir el conocimientonecesario. La biología de sistemas facilitará eldiálogo transversal entre diferentes discipli-nas y tipos de experiencia en orden a crearmodelos que integrarán la información sobrela ingesta, los polimorfismos génicos, la ex-presión génica, los fenotipos, las enfermeda-des, los biomarcadores de efecto y los bio-marcadores de susceptibilidad.

Genotipado y medidas de control de calidad

Los estudios de genómica nutricional de-ben contar con adecuadas mediciones de ladieta lo mismo que con un buen control decalidad de las determinaciones genéticas. Re-cientemente, Little et al.41 propusieron un lis-tado de control para los estudios de comuni-cación y obtención de datos sobre laprevalencia genotípica y sobre las asociacio-nes gen-enfermedad, centrándose en la de-terminación del diseño de estudio, la selec-ción de los participantes en el estudio, y laanotación de las características de estos suje-

tos (área geográfica, género, edad, exposicio-nes ambientales, momento de inclusión, vali-dez analítica del genotipado, estratificaciónde la población, y elementos de confusión yestadísticos). Los autores destacan que unreciente informe sobre 40 estudios en los quese utilizaron técnicas de genética molecularpuso de manifiesto la necesidad de establecerestándares universales de control de calidad.Con la aplicación de métodos de alto rendi-miento, parte de los cuales están en desarro-llo, los procedimientos de control de calidadson particularmente importantes en el ámbi-to del laboratorio. Hacer una mala clasifica-ción del genotipo (por ejemplo, que un con-junto de datos sea reproducible en menos deun 95%) puede sesgar la medida de asocia-ción entre el genotipo y la enfermedad y afec-tar ampliamente a las interacciones gen-nu-triente. Las medidas de control de calidad,entre ellas la validación interna, el método aciegas, los duplicados, la tasa de error de losexámenes, la inspección de si las frecuenciasgenotípicas están conformes al equilibrio deHardy-Weinberg, y la entrada de datosciegos, deben ser referidas en la sección me-todológica. Otro avance es el uso de haploti-pos42, en lugar de polimorfismos indivi-duales, para el análisis genómico. Se handesarrollado varios algoritmos estadísticospara estimar los haplotipos de los datos ge-notípicos. A causa de que estos métodos es-tadísticos se utilizan generalmente con indi-viduos no relacionados, tales datos consistenen genotipos no fásicos que dan como resul-tado ambigüedad haplotípica y contienen di-ferentes resultados43.

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Por todo ello, se necesitará una estandari-zación adecuada para llevar a cabo compara-ciones válidas a través de diferentes estudiosque impliquen el análisis haplotípico y la ge-nómica nutricional. Una preocupación similartiene que ver con el uso de microsecuenciasen nutrigenómica. En cualquier caso, pone-mos de relieve la necesidad de estandariza-ción, de control de la calidad de los datos, ydel análisis de los datos para generar infor-mación válida y comparable. Page et al.44 yPotter45 revisaron los aspectos cruciales de laexperimentación con microsecuencias en nu-trigenómica, que debe ser considerada antesy en el transcurso de la investigación, inclu-yendo el diseño experimental, el tamaño de lamuestra, el análisis estadístico, la verifica-ción de datos, el manejo de los datos y lainterpretación experimental. La creciente dis-ponibilidad de las técnicas genómicas, trans-criptómicas, proteómicas y metabonómicaspromoverá su aplicación en la genómica nu-tricional, pero la complejidad y cantidad de lainformación generada por estos enfoques, yla necesidad de compartir bases de datos en-tre múltiples investigadores, requerirá la im-plementación de medidas de control de la ca-lidad y de validación mucho más complejasque las utilizadas a día de hoy en la investi-gación nutricional convencional.

Las interacciones gen-nutrienteen la salud y en la enfermedad

Tratamos de resumir aquí la evidencia ac-tualmente disponible sobre el papel de las in-

teracciones gen-nutriente en la enfermedadhumana. Las pruebas en lo que respecta a en-fermedades monogénicas son mucho másconvincentes que las relativas a enfermedadesmultifactoriales. Sin embargo, a pesar del limi-tado número de estudios y de los defectos desus diseños experimentales, las pruebas preli-minares sobre las interacciones gen-dieta parala ECV y el cáncer son igualmente reveladorasy prometedoras, y ya se ha anticipado que enel curso de esta década conseguiremos el gra-do más alto de evidencia. Actualmente, estaárea de investigación está centrada, en primerlugar, en identificar los genes responsables deestos efectos interactivos y, en segundo lugar,en caracterizar los mecanismos responsablesde las interacciones gen-nutriente.

Grados de interacción

Como se ha indicado anteriormente, esimportante considerar la naturaleza dinámicade estas interacciones a lo largo de la vida.En primer lugar, el desarrollo del feto y lascondiciones “in utero” serían esenciales paraproducir las primeras interacciones gen-nu-triente. En segundo lugar, en algunos casos,como en los de defectos metabólicos congéni-tos, la nutrición en los primeros años de vidaes un determinante clave del estado de saludo de enfermedad. En tercer lugar, en el casode las enfermedades multifactoriales, como laarteriosclerosis y el cáncer, sería necesario unlargo período de exposición a las mismaspautas dietéticas para desarrollar este fenoti-po de enfermedad46.

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El ambiente hormonal podría ser tambiénun determinante esencial de la interacción, yesto es especialmente importante para la saludde la mujer, y podría ser la base de unas futu-ras recomendaciones específicas según la edady el sexo, basadas en su composición genética.

Enfermedades monogénicas frentea enfermedades multifactoriales

Tradicionalmente, las enfermedades hansido clasificadas como monogénicas, cuandoestán determinadas por un solo gen, o comomultifactoriales, cuando su expresión está de-terminada por una combinación de varios ge-nes y otros factores no genéticos. En cualquiercaso, esta clasificación es una simplificaciónexcesiva, y estamos lejos de tener una com-prensión plena de la realidad. Esto lo evidenciala enorme diversidad fenotípica de las así lla-madas enfermedades monogénicas clásicas,que reflejan la heterogeneidad de las mutacio-nes en el locus principal, la acción de algunosmodificadores secundarios y terciarios, y la in-fluencia de un gran abanico de factores am-bientales. Por ello, la mayoría de los rasgosmonogénicos están compartidos con los encon-trados en las enfermedades multifactoriales.

La dieta puede ser el factor ambiental modu-lador de los fenotipos, tanto para las enferme-dades monogénicas como para las multifacto-riales. La genómica nutricional proporciona lasherramientas y la evidencia para modular la ex-presión fenotípica de estas enfermedades. Des-de un punto de vista pragmático, los objetivosde la genómica nutricional podrían ser de cum-

plimiento más fácil en las enfermedades mono-génicas que en las poligénicas. Por esto, la com-prensión de las interacciones genéticas que de-terminan el fenotipo de las enfermedadesmonogénicas tradicionales debería ayudarnos aganar terreno en el campo de las interaccionesmás complejas entre varios genes y factoresambientales implicados en la expresión fenotí-pica de enfermedades multifactoriales.

Nutrigenómica y enfermedadesmonogénicas

El concepto clásico de las enfermedades mo-nogénicas es, muy probablemente, una simpli-ficación de la realidad biológica. En primer lu-gar, porque alguna de ellas implica a más de ungen y, en segundo lugar, porque puede haberinfluencias ambientales que modulen, de formasignificativa, la expresión del fenotipo. Sin em-bargo, desde un punto de vista didáctico, esconveniente mantener este concepto.

La dieta tiene un papel determinante en elfenotipo final de enfermedades como la fenil-cetonuria, la galactosemia, la intolerancia a lalactosa, la enfermedad celíaca y la hipercoles-terolemia familiar. Por ello, las modificacio-nes dietéticas se han usado, desde tiemposremotos, para prevenir el desarrollo de estasenfermedades. Conviene aclarar que, si bienel componente genético de estas enfermeda-des está ampliamente reconocido, en algunade ellas, ni el gen responsable ni sus muta-ciones han sido caracterizados todavía. Pero,indiscutiblemente, la dieta influye de formamuy importante sobre la expresión fenotípica

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de todas ellas. Queda fuera de los objetivosde esta monografía la exposición detallada decada uno de estos procesos, de manera quenos limitaremos a hacer una sucinta relaciónde las interacciones gen-dieta en la hiperco-lesterolemia familiar, dada su relevancia paralas enfermedades cardiovasculares, a las quededicamos otro capítulo.

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es untrastorno autosómico dominante del metabo-lismo de las lipoproteínas de baja densidad(LDL) muy frecuente, y constituye un buenejemplo de cómo la dieta y otros factores am-bientales influyen sobre la expresión de unaenfermedad monogénica. Está causada pormúltiples mutaciones en el gen que codifica elreceptor de las lipoproteínas de baja densidad(LDLR), localizado en el cromosoma 19.Como consecuencia de dichas mutaciones,hay un número anormalmente reducido (he-terocigotos, 1 por cada 500 habitantes) o au-sencia total (homocigotos, 1 por millón dehabitantes) de receptores LDL, con la consi-guiente elevación de las concentracionesplasmáticas del colesterol transportado porlas LDL (LDL-C)47.

La principal manifestación clínica de la HFes la arteriosclerosis prematura y acelerada,que se traduce en una alta incidencia de en-fermedades cardiovasculares, especialmentecardiopatía isquémica (CI). El 75% de los va-rones HF no tratados padecen CI antes de los60 años de edad (12). La edad media de apa-

rición de CI en los varones HF es de entre 40y 45 años; en el caso de las mujeres, es unadécada más tarde.

Aunque la HF es monogénica, la expre-sión fenotípica varía considerablemente entérminos de aparición y gravedad de la enfer-medad aterosclerótica. Una explicación paraello es que esta variabilidad puede deberse ala gravedad del defecto específico dentro delgen LDLR que codifica el receptor LDL. Sepiensa que la clase de mutación del LDLRpuede influir en la expresión fenotípica de laenfermedad. De hecho, los efectos del tipo demutación sobre las concentraciones plasmáti-cas de LDL-C han sido ampliamente estudia-dos48, 49, 50. Un resultado interesante ha sidoconstatar que la presentación y manifestacio-nes clínicas de la HF difieren significativa-mente incluso entre los individuos que com-parten un mismo tipo de mutación delLDLR51. Cabe pensar, por tanto, en la existen-cia de otros factores que influyen en el cursode la HF y son responsables de las variacio-nes en la expresión del fenotipo. En apoyo deesta idea, algunos estudios han demostradoque, a partir de los 70 años, el exceso de ries-go cardiovascular de los sujetos con HF dis-minuye y se acerca al de la población generalde la misma edad52. Este hecho sugiere queexiste una supervivencia seleccionada y quelos sujetos HF más susceptibles a los estra-gos cardiovasculares del impacto genéticoson los que mueren a edades tempranas.Todo ello sugiere que existen interaccionesgen-ambiente (dieta) y gen-gen que protegenfrente a la aterosclerosis prematura a los su-jetos HF menos susceptibles. Hay numerosos

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datos de estudios llevados a cabo en EstadosUnidos53, Europa51 y Asia54, 55 que apoyanesta teoría.

Por razones de espacio, comentaremos so-lamente los estudios llevados a cabo en po-blación asiática54, 55. Los HF heterocigotos enChina no suelen tener concentraciones plas-máticas de LDL-C tan elevadas como los delos países occidentales, lo que en principiopodría interpretarse como debido a que lasmutaciones del LDLR en China son menosgraves que las halladas en otros grupos étni-cos. No parece, sin embargo, que sea ésta laexplicación, ya que muchas de las mutacio-nes identificadas en China dan lugar a un fe-notipo con ausencia total del receptor LDL.Cabe pensar que la falta de expresión clínicaen los chinos heterocigotos HF, con un estilode vida tradicional, no se deba a mutacionesleves en el LDLR sino a factores ambientalescomo la dieta.

En Canadá, Pimstone et al. analizaronesta hipótesis sobre los heterocigotos HF chi-nos que vivían en Canadá, que fueron moni-torizados para observar las mutaciones quehabían sido previamente descritas en pacien-tes HF que vivían en China54. Estos investi-gadores encontraron concentraciones de co-lesterol LDL significativamente más altas enlos heterocigotos HF con determinadas muta-ciones que vivían en Canadá, que en los quevivían en China. Alrededor del 40% de losheterocigotos HF que residían en Canadá pre-sentaban xantomas tendinosos y un 25% te-nía una historia de coronariopatía prematura,mientras que ninguno de los que vivía enChina presentaba ninguna de las dos cosas.

Por ello, los heterocigotos HF chinos residen-tes en Canadá mostraban un fenotipo similaral de otros pacientes HF pertenecientes a so-ciedades occidentales. La diferencia entre lospacientes que vivían en Canadá y los que vi-vían en China podría obedecer a las diferen-cias en el consumo de grasa y en la actividadfísica, lo que de nuevo pone de manifiestoque los factores ambientales como la dietadesempeñan un importante papel en la mo-dulación del fenotipo de los heterocigotos HF.

En resumen, los pacientes con HF tienenun mayor riesgo de ECV; este riesgo podríaser alrededor de 100 veces mayor, ya al co-mienzo de la vida, que el de los individuosnormales. Los factores más importantes quepueden determinar los eventos graves y pre-maturos son la edad, el sexo, las concentra-ciones de colesterol LDL y una historia fami-liar positiva de aterosclerosis prematura. Encualquier caso, el fenotipo clínico es altamen-te modificable por los factores ambientales, eltipo de mutación del receptor de LDL y la he-rencia de otros factores genéticos. La variabi-lidad del fenotipo clínico del HF demuestraque los factores ambientales y genéticos de-sempeñan papeles igualmente importantes,incluso en las enfermedades monogénicascomunes. Por ello, la HF proporciona un ex-celente modelo para estudios futuros sobrelas complejas interacciones gen-gen y gen-ambiente. Además, hay otros casos en losque la predisposición monogénica a la CHDestá influida por el ambiente56. Esta suma deevidencias proporciona una fuerte base paraproponer que el efecto del ambiente deberíaser incluso mayor en sujetos cuyos factores

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de riesgo fenotípico y/o predisposición a laenfermedad obedezcan a la combinación depequeñas contribuciones derivadas de variosfactores genéticos y no genéticos, como fre-cuentemente ocurre en algunas enfermeda-des crónicas.

Interacciones gen-dieta en lasenfermedades crónicas multifactorialesrelacionadas con la edad

Las enfermedades multifactoriales comola ECV, el cáncer, la osteoporosis y las enfer-medades neurológicas se asocian habitual-mente al proceso de envejecimiento. Por elloconstituyen el mayor problema sanitario enun mundo en el que la población está hacién-dose mayor. Alrededor de un 19% de las per-sonas en los países desarrollados tienen másde 60 años, mientras que 50 años atrás estacifra era de sólo un 8%, y las predicciones ac-tuales estiman que hacia el año 2050 la po-blación que sobrepase los 60 años de edadserá más del doble de la actual57.

Se considera que el declive fisiológico es elcamino normal hacia la vejez. Sin embargo,la cada vez mayor fragilidad a la que llama-mos senescencia podría no ser el destinoobligado del ser humano envejecido58.

Aunque es una utopía la completa elimi-nación del declive relacionado con la edad,esperamos realizar importantes esfuerzospara reducir la distancia entre el envejeci-miento “normal” y el ideal. Para conseguirlo,se han de tomar medidas a edades tempra-nas, y deben aportarse sólidas pruebas cien-

tíficas que apoyen estas acciones. Pocas du-das caben sobre que el mejor enfoque paraconseguir el objetivo del envejecimiento sa-ludable es la prevención de la enfermedad,que para una vasta proporción de la pobla-ción podría conseguirse con unos cambiosdietéticos y otros relacionados con el com-portamiento.

En otros capítulos de esta monografía seabordan específicamente los temas que rela-cionan la nutrigenómica con el cáncer, las en-fermedades cardiovasculares y el síndromemetabólico. Nos limitaremos, para concluireste capítulo a un breve comentario sobre lasconclusiones alcanzadas en la conferencia ti-tulada “Nutritional Genomics and Proteomicsin Cancer Prevention”, celebrada en septiem-bre de 2002, y en la que se propusieron algu-nas directrices generales para futuras inves-tigaciones en el campo de la genómicanutricional del cáncer. Como recapituló Mil-ner74, las principales necesidades de investi-gación reconocidas por el panel de participan-tes fueron: a) la identificación y validación delos biomarcadores para el cáncer; b) la inves-tigación de la relación expositivo-temporalentre los nutrientes (componentes alimenti-cios bioactivos) y la prevención del cáncer; c)el análisis de una posible especificidad tisularcomo respuesta a los componentes alimenti-cios; d) la definición de las interacciones en-tre los componentes alimenticios en tanto quedeterminantes de la respuesta; e) los meca-nismos de acción (objetivos) de los compo-nentes alimenticios. Para obtener más infor-mación sobre los resultados de la conferen-cia puede consultarse www3.cancer.gov/pre-

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vention/ngpcp2002/index.html y www3.can-cer.gov/prevention/ngpcp2002/index.html.

Los resultados de estos estudios serán deextrema utilidad para las futuras investiga-ciones sobre las interacciones gen-nutrientea escala poblacional. Además, durante la úl-tima década, algunos estudios han reveladointeresantes y prometedoras interaccionesgen-nutriente que están sirviendo de orienta-ción a las investigaciones actuales. En la ta-bla 2 se resumen algunos de los ejemplosmás relevantes sobre interacciones gen-dietaen la nutrigenómica del cáncer, ámbito en elque existe un grado de integración de las dis-tintas “ómicas” mayor que en otras discipli-

nas. Además de estos ejemplos, dos excelen-tes revisiones11,74 abordan con detalle los dis-tintos procesos y las diferentes tecnologíasque se están aplicando actualmente en la elu-cidación de los efectos biológicos de los com-ponentes de la dieta sobre la función celulary la expresión génica en la iniciación y pro-gresión tumoral.

Conclusiones

La genómica nutricional es un área de in-vestigación en rápido desarrollo con un tre-mendo potencial de aportar resultados que

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TABLA 2. Ejemplos de interacciones gen-dieta en nutrigenómica del cáncer

1. Interacción entre variaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTFHR) y la ingesta de folatos enel riesgo de cáncerLa variante C677>T en el gen de la MTFHR se asocia a menor actividad de esta enzima y a mayores concentracionesplasmáticas de homocisteína75. Aunque el alelo T se ha asociado por ello a un mayor riesgo cardiovascular, paradójica-mente el alelo T se asocia a un menor riesgo de cáncer76, 77, posiblemente relacionado con los procesos de metilacióndel ADN78. Además, esta protección sólo se ha visto cuando la ingesta de ácido fólico en los portadores T es normal,de manera que el riesgo aumenta cuando la ingesta de folato es baja. Son varios los estudios epidemiológicos que hanreplicado estos resultados, sobre todo para el cáncer colorrectal79, 80. También se ha descrito de manera constante queel consumo de alcohol incrementaría fuertemente el riesgo de cáncer colorrectal en personas TT con baja ingesta de áci-do fólico77.

2. Interacción de la dieta con los genotipos de la N-acetil-transferasa (NAT)La NAT es una enzima detoxificadora de metabolitos de carcinógenos de la dieta. Existen dos isoformas, la NAT1 y laNAT2. El polimorfismo NAT2 se asocia a menor capacidad de acetilación y detoxificación81. Se han realizado múltiplesestudios en distintas localizaciones de cáncer con resultados diversos, si bien existe mayor consistencia en los estu-dios que relacionan el genotipo NAT2 con un mayor riesgo de cáncer colorrectal sólo si el consumo de carne es eleva-do82,83.

3. Interacción de la dieta con los polimorfismos de las glutatión-S-transferasas (GSTs)Las GSTs son enzimas citosólicas que intervienen en la detoxificación de carcinógenos. Existen varias clases: alfa(GSTA), pi (GSTP), mu (GSTM) y theta (GSTT), con distintas variantes84. En relación con el riesgo de cáncer, los genesmás estudiados son GSTM1, GSTT1 y GSTP1, y se ha sugerido que los efectos protectores de un mayor consumo deverduras podrían deberse a una mayor activación de estas enzimas. Existen varios ejemplos de interacciones concretascon alimentos. Así, Lin et al.85 encontraron una interacción significativa entre la ingesta de crucíferas vegetales y el po-limorfismo GSTM1 en el riesgo de cáncer de colon.

podrían cambiar la manera en que se esta-blezcan y se lleven a cabo las orientacionesdietéticas y las recomendaciones personalesen el futuro. La idea es que la nutrigenéticaproporcionará la base para unas recomenda-ciones dietéticas personalizadas basadas enla composición genética de cada individuo yen la información derivada de otros factoresambientales. Esto requerirá, probablemente,asegurarse de manera individual de todos losSNP informativos o, como ya han predichootros, la completa secuenciación del genoma.Los genetistas utilizarán estos datos parapredecir la predisposición genética futura a laenfermedad, y esto guiará la implementaciónde las medidas preventivas adecuadas. Du-rante varias décadas ha ido implementándo-se en muchos países una versión muy simpli-ficada de este concepto.

A través de programas diseñados para de-tectar defectos metabólicos congénitos, millo-nes de bebés han sido analizados para descar-tar la presencia de enfermedades monogénicasarras y, sobre la base de esos resultados, mu-chos de los afectados han sido liberados de lasconsecuencias a veces letales de su defecto ge-nético. En muchos casos, la solución pasa poralgo tan simple como proporcionarles la co-rrecta combinación dietética. Desde un puntode vista genético, todavía queda mucho traba-jo por hacer, incluso para los casos de enfer-medades relativamente simples, pero existenpruebas excelentes de que la idea funciona.

Desde el punto de vista conceptual, la si-tuación que implica enfermedades multifac-toriales es más compleja. Sin embargo, el al-cance y la complejidad son muy diferentes; el

objetivo de la nutrigenética es el de detectarla predisposición a todas las enfermedadesque tengan un componente genético, y pro-porcionar las herramientas para su preven-ción décadas antes de que puedan manifes-tarse, en lugar de detectar y prevenir lasenfermedades monogénicas con una preva-lencia muy escasa. Queda todavía por sabersi esto es o no factible. Por ahora, este cono-cimiento se ha desarrollado a partir de múlti-ples y pequeños estudios de intervención queproporcionan un cuerpo de hallazgos obser-vacionales que, por lo general, muestran pocacoherencia. La nutrigenética necesita avanzarjunto con la nutrigenómica para traducir loshallazgos observacionales en mecanismosmoleculares. Para conseguir estos ambiciososobjetivos, será necesario adoptar estrategiasque hagan uso de los hallazgos mas sólidos,algunos de los cuales presentamos a conti-nuación.

1. Necesitamos más y mejores fenotipos.Muchos estudios observacionales están ba-sados en una única medida, y la mayoría delos rasgos fenotípicos (por ejemplo concen-traciones de lípidos, presión arterial) experi-mentan una significativa alteración biológicaa diario, así como una variación metodológi-ca inherente al instrumento o técnica utiliza-dos para su medición.

La solución es simple pero costosa. Losestudios observacionales y de intervenciónque tratan de estudiar las interacciones gen-dieta tienen que incluir un muestreo y unamedición repetidos para proporcionar unamedida precisa de los fenotipos. Necesitamosmás biomarcadores informativos; algunos de

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ellos pueden derivarse de la investigación endesarrollo en campos como la metabonómicay la lipómica.

2. Además de los fenotipos, hay dos pie-zas clave obvias de carácter informativo quehay que determinar cuando se examinan lasinteracciones gen-dieta: la medida precisa delas variantes génicas y de la ingesta dietética.La primera es fácil, aunque históricamente nose haya prestado suficiente atención a losasuntos del control de la calidad en la inves-tigación genética. La evaluación de la ingestay/o de los hábitos dietéticos es más compleja.Necesitamos bases de datos más completasque reflejen la información actualizada sobrelos nutrientes y los preparados alimenticioslocales, así como instrumentos que capturende manera fehaciente los hábitos dietéticos alargo plazo. Éste ha sido el principal talón deAquiles en la investigación nutricional, espe-cialmente en los estudios observacionales.

3. La mayor parte del esfuerzo está dedi-cada a identificar las variantes genéticas en elADN nuclear, pero las mutaciones del ADNmitocondrial pueden también tener un im-pacto sobre las enfermedades relacionadascon la edad. Otra idea que atrae la atenciónde muchos investigadores, pero que tambiénañade otra capa de complejidad, es la epige-nética, que abarca las sutiles modificacionesdel genoma que no alteran su secuencia deADN. Las modificaciones más conocidas sonla metilación del ADN y la remodelación de lacromatina, que son expresiones génicas mo-duladas a lo largo del genoma y que puedenser moduladas por los factores dietéticos. Porello, los estudios sobre la genómica nutricio-

nal no deberían ignorar estos mecanismospotencialmente importantes de regulación dela expresión génica modulada por factoresnutricionales.

4. En el pasado, el coste del genotipadosuponía una fuerte limitación para la prácticade los estudios genéticos en poblaciones. Conla disponibilidad de técnicas de alto rendi-miento y la reducción del coste del genotipa-do, las limitaciones han desaparecido y hoy esposible fenotipar adecuadamente grandesmuestras de población. Para elucidar las inte-racciones gen-ambiente, y específicamentegen-dieta, necesitamos muestras de poblaciónnotablemente más grandes que las que se uti-lizan actualmente en el caso de las enferme-dades multifactoriales comunes. Esto requeri-rá esfuerzos similares a nivel nacional, comolos que ya se han llevado a cabo en Islandia yel Reino Unido, y los que están en fase de de-sarrollo en los Estados Unidos. Una mejor op-ción sería crear consorcios internacionalesconstruidos sobre los modelos de los estudiosEPIC o del Proyecto del Genoma Humano.Esto no significa que los estudios de menorenvergadura no tengan futuro en la genómicanutricional; éstos podrían hacerse a medidapara dar respuesta a cuestiones específicas opara generar hipótesis que deban ser exami-nadas con más detalle en otros estudios.

5. Estos consorcios serán capaces de coor-dinar los estudios transculturales/étnicos yserán extremadamente útiles a la hora dedescribir las interacciones gen-ambiente. Lahipótesis actual es que el enorme incrementode la morbilidad y de la mortalidad debidas aECV y a otras enfermedades relacionadas con

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la edad, que la población mundial ha estadosufriendo durante los últimos años, se debeen parte a una mayor frecuencia de alelos de-letéreos que predisponen a ciertos grupos ét-nicos a ser especialmente sensibles a la in-fluencia de los factores de riesgo ambientalesde ECV, como la dieta y el estilo de vida se-dentario. Es por eso que la elucidación de es-tos marcadores genéticos étnicos específicosserá importante para la prevención eficaz delas enfermedades crónicas en los países enlos que está produciéndose la adopción de unestilo de vida occidental.

6. Los hallazgos observacionales tendránque ser sometidos a seguimiento a través deexperimentos in vitro o in vivo, que nos con-ducirán hasta los mecanismos molecularesresponsables de las interacciones observa-das. Esto quedará dentro del ámbito de la nu-trigenómica e implicará la experimentación invitro, in vivo e in silico. Todo ello estará en-vuelto por la idea de la biología de sistemas ode la genómica funcional.

7. Las complejas interacciones fenotípicasy genotípicas requieren un análisis de susefectos combinados. Las herramientas esta-dísticas actuales están limitadas en su capa-cidad para hacer frente a esta complejidad.Por ello, será indispensable desarrollar herra-mientas estadísticas adecuadas para analizary comprender los efectos de las variacionesde múltiples genes, en combinación con la in-formación ambiental y fenotípica.

La información tendrá que incorporarse alos modelos predictivos que pueden ser utili-zados clínicamente para mejorar la evalua-ción y la prevención de la enfermedad. Esto

ocurrirá probablemente bajo el paraguas de labioinformática o de la biología computacio-nal.

En resumen, la genómica nutricional serála fuerza conductora de la investigación nu-tricional futura, y tiene la capacidad de cam-biar la prevención y el tratamiento de la en-fermedad mediante la dieta y un enormeimpacto sobre la salud pública. Hay que sa-ber, sin embargo, que la complejidad de esteconjunto de objetivos de la genómica nutri-cional es enorme y que su cumplimiento re-querirá romper muchos de los moldes de lainvestigación tradicional y buscar la integra-ción de múltiples disciplinas y la colaboraciónde los laboratorios entre sí. A pesar de las di-ficultades descritas, las pruebas preliminaresapuntan claramente a que la idea funcionaráy a que, utilizando herramientas del compor-tamiento basadas en la nutrición, seremoscapaces de abordar la información contenidaen nuestros genomas para conseguir un en-vejecimiento exitoso.


1. Chavez A, Munoz de Chavez M. 2003. Nutrigeno-mics in public health nutrition: short-term pers-pectives. Eur J Clin Nutr 2003; 57(Suppl. 1): 97-100.

2. Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. Br Med J2002; 324: 1438-42.

3. Kritchevsky D.Diet and cancer: what’s next? JNutr 2003; 133: 3827S-29S.

4. Trayhurn P. Nutritional genomics -“Nutrigeno-mics.” Br J Nutr 2003; 89: 1-2.

5. van Ommen B, Stierum R. Nutrigenomics: exploi-ting systems biology in the nutrition and healtharena. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 517-21.

40



7. Holtzman NA. Genetic variation in nutritional re-quirements and susceptibility to disease: policyimplications. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1510-16.

8. Tiret L. Gene-environment interaction: a centralconcept in multifactorial diseases. Proc Nutr Soc2002; 61: 457-63.

9. Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K,et al. Characterization of single-nucleotide poly-morphisms in coding regions of human genes.Nat Genet 1999; 22: 231-38.

10. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C,Zody MC, et al. Initial sequencing and analysisof the human genome. Nature 2001; 409: 860-921.

11. Loktionov A. Common gene polymorphisms andnutrition: emerging links with pathogenesis ofmultifactorial chronic diseases. J Nutr Biochem2003; 14: 426-51.

12. Ordovas JM. Gene-diet interaction and plasma li-pid responses to dietary intervention. BiochemSoc Trans 2002; 30: 68-73.

13. Mensink RP, Plat J. Post-genomic opportunitiesfor understanding nutrition: the nutritionist’sperspective. Proc Nutr Soc 2002; 61: 401-4.

14. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the geno-mic era. N Engl J Med 2003; 349: 996-98.

15. Mooser V, Ordovas JM. Editorial comment: ‘Omic’approaches and lipid metabolism: Are these newtechnologies holding their promises? Curr OpinLipidol 2003; 14: 115-19.

16. Roberts MA, Mutch DM, German JB. Genomics:food and nutrition. Curr Opin Biotechnol 2001;12: 516-22.

17. Hoffmann I. 2003. Transcending reductionism innutrition research. Am J Clin Nutr 2003; 78: 514-16.

18. DellaPenna D. Nutritional genomics: manipula-ting plant micronutrients to improve human he-alth. Science 1999; 285: 375-79.

19. Watkins SM, Hammock BD, Newman JW, GermanJB. Individual metabolism should guide agricultu-re toward foods for improved health and nutri-tion. Am J Clin Nutr 2001; 74: 283-86.

20. Muller M, Kersten S. 2003. Nutrigenomics: goalsand strategies. Nat Rev Genet 2003; 4: 315-22.

21. Freudenheim JL. Study design and hypothesistesting: issues in the evaluation of evidence fromresearch in nutritional epidemiology. Am J ClinNutr 1999; 69: 1315-21.

22. Hill A. The environment and disease: associationor causal? Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.

23. Weed DL. Interpreting epidemiological evidence:how meta-analysis and causal inference methodsare related. Int J Epidemiol 2000; 29: 387-90.

24. LeLorier J, Gregoire G, Benhaddad A, Lapierre J,Derderian F. Discrepancies between meta-analy-ses and subsequent large, randomized, controlledtrials. N Engl J Med 1997; 337: 536-42.

25. Willett WC. Nutritional epidemiology issues in ch-ronic disease at the turn of the century. EpidemiolRev 2000; 22: 82-86.

26. Beaty TH, Khoury MJ. Interface of genetics andepidemiology. Epidemiol Rev 2000; 22: 120-25.

27. Fraser GE. A search for truth in dietary epidemio-logy. Am J Clin Nutr 2003; 78: 521S-5S.

28. Bailar JC. The promise and problems of meta-analysis. N Engl J Med 1997; 337: 559-61.

29. Most MM, Ershow AG, Clevidence BA. An over-view of methodologies, proficiencies, and trainingresources for controlled feeding studies. J Am DietAssoc 2003; 103: 729-35.

30. Willett W. Nutritional epidemiology: issues andchallenges. Int J Epidemiol 1987; 16: 312-17.

31. Kipnis V, Subar AF, Midthune D, Freedman LS,Ballard-Barbash R, et al. Structure of dietary me-asurement error: results of the OPEN biomarkerstudy. Am J Epidemiol 2003; 158: 14-21.

32. Schaefer EJ, Augustin JL, Schaefer MM, Rasmus-sen H, Ordovas JM, et al. Lack of efficacy of afood-frequency questionnaire in assessing die-tary macronutrient intakes in subjects consumingdiets of known composition. Am J Clin Nutr 2000;71: 746-51.

33. KipnisV, Midthune D, Freedman L, Bingham S,Day NE, et al. Bias in dietary-report instrumentsand its implications for nutritional epidemiology.Public Health Nutr 2002; 6A: 915-23.

34. Slimani N, Kaaks R, Ferrari P, Casagrande C, Cla-vel-Chapelon F, et al. European Prospective In-vestigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cali-bration study: rationale, design and populationcharacteristics. Public Health Nutr 2002; 5:1125-45.

41

NUTRIGENÓMICA

35. Sempos CT, Liu K, Ernst ND. Food and nutrientexposures: what to consider when evaluating epi-demiologic evidence. Am J Clin Nutr 1999; 69:1330-38.

36. Liu RH. Health benefits of fruit and vegetables arefrom additive and synergistic combinations of phy-tochemicals. Am J Clin Nutr 2003; 78: 517S-20S.

37. Young VR. 2001 W.O. Atwater Memorial Lectureand the 2001 ASNS President’s Lecture: humannutrient requirements: the challenge of the post-genome era. J Nutr 2002; 132: 621-29.

38. Jacobs DR Jr, Steffen LM. Nutrients, foods, anddietary patterns as exposures in research: a fra-mework for food synergy. Am J Clin Nutr 2003;78: 508S-13.

39. Bingham SA. Biomarkers in nutritional epidemio-logy. Public Health Nutr 2002; 5: 821-27.

40. Prentice RL, Sugar E, Wang CY, Neuhouser M,Patterson R. Research strategies and the use ofnutrient biomarkers in studies of diet and chronicdisease. Public Health Nutr 2002; 5: 977-84.

41. Little J, Bradley L, Bray MS, Clyne M, Dorman J, etal. Reporting, appraising, and integrating data ongenotype prevalence and gene-disease associa-tions. Am J Epidemiol 2002; 156: 300-10.

42. Daly MJ, Rioux JD, Schaffner SF, Hudson TJ, Lan-der ES. High-resolution haplotype structure in thehuman genome. Nat Genet 2001; 29: 229-32.

43. Stram DO, Leigh Pearce C, Bretsky P, FreedmanM, Hirschhorn JN, et al. Modeling and E-M esti-mation of haplotype-specific relative risks fromgenotype data for a case-control study of unrela-ted individuals. Hum Hered 2003; 55: 179-90.

44. Page GP, Edwards JW, Barnes S, Weindruch R,Allison DB. A design and statistical perspectiveon microarray gene expression studies in nutri-tion: the need for playful creativity and scientifichardmindedness. Nutrition 2003; 19: 997-1000.

45. Potter JD. Epidemiology, cancer genetics and mi-croarrays: making correct inferences, using appro-priate designs. Trends Genet 2003; 19: 690-95.

46. Leong NM, Mignone LI, Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Baron JA, et al. Early life risk factorsin cancer: the relation of birth weight to adultobesity. Int J Cancer 2003; 103: 789-91.

47. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hy-percholesterolemia. En: CR Scriver, AL Beaudet,WS Sly, D Valle (eds). The Metabolic Basis of In-

herited Disease. 8th Edition. New York: McGraw-Hill, 2001; 2863-2913.

48. Bertolini S, Cantafora A, Averna M, Cortese C,Motti C, et al. Clinical expression of familial hy-percholesterolemia in clusters of mutations of theLDL receptor gene that cause a receptor defectiveor receptor-negative phenotype. Arterioscler Th-romb Vasc Biol 2000; 20: E41-52.

49. Chaves FJ, Real JT, Garcia-Garcia AB Puig O, Or-dovas JM, et al. Large rearrangements of the LDLreceptor gene and lipid profile in a FH Spanish po-pulation. Eur J Clin Invest 2001; 31: 309-17.

50. Durst R, Colombo R, Shpitzen S, Avi LB, Friedlan-der Y, et al. Recent origin and spread of a commonLithuanian mutation, G197del LDLR, causing fa-milial hypercholesterolemia: positive selection isnot always necessary to account for disease inci-dence among Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet2001; 68: 1172-88.

51. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, deMeier PH, Smelt AH, et al. Mortality over two cen-turies in large pedigree with familial hypercholes-terolaemia: family tree mortality study. B MJ2001; 322: 1019-23.

52. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Paola Lombardi M,Havekes LM, et al. Additional risk factors influen-ce excess mortality in heterozygous familial hy-percholesterolaemia. Atherosclerosis 2000; 149:421-25.

53. Williams RR, Hasstedt SJ, Wilson DE, Ash KO,Yanowitz FF, et al. Evidence that men with fami-lial hypercholesterolemia can avoid early coro-nary death. An analysis of 77 gene carriers infour Utah pedigrees. JAMA 1986; 255: 219-24.

54. Pimstone SN, Sun XM, du Souich C, Frohlich JJ, Hay-den MR, et al. Phenotypic variation in heterozygousfamilial hypercholesterolemia: a comparison of Chi-nese patients with the same or similar mutations inthe LDL receptor gene in China or Canada. Arterios-cler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 309-15.

55. Sun XM, Patel DD,Webb JC, Knight BL, Fan LM, etal. Familial hypercholesterolemia in China. Identi-fication of mutations in the LDL-receptor genethat result in a receptor-negative phenotype. Ar-terioscler Thromb 1994; 14: 85-94.

56. Hegele RA. 2002. Environmental modulation ofatherosclerosis end points in familial hypercho-lesterolemia. Atheroscler Suppl 2002; 2: 5-7.

42


57. Tinker A. The social implications of an ageing po-pulation. Mech Ageing Dev 2002; 123: 729-35.

58. Kirkwood TB. Evolution of ageing. Mech AgeingDev 2002; 123: 737-45.

59. Armstrong B, Doll R. Environmental factors andcancer incidence and mortality in different coun-tries, with special reference to dietary practices.Int J Cancer 1975; 15: 617-31.

60. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitativeestimates of avoidable risks of cancer in the Uni-ted States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66:1191-308.

61. Ghadirian P, Lacroix A, Maisonneuve P, Perret C,Potvin C, et al. Nutritional factors and colon carci-noma: a case control study involving French Ca-nadians in Montreal, Quebec, Canada. Cancer1997; 80: 858-64.

62. Meyer F, White E. Alcohol and nutrients in rela-tion to colon cancer in middle-aged adults. Am JEpidemiol 1993; 138: 225-36.

63. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ,Stampfer MJ, et al. Dietary fiber and the risk of co-lorectal cancer and adenoma in women. N Engl JMed 1999 ; 340: 169-76.

64. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, ColditzGA, Ascherio A, et al. Intake of fat, meat, and fi-bre in relation to risk of colon cancer in men. Can-cer Res 1994; 54: 2390-97.

65. Riboli E, Norat T. Epidemiologic evidence of theprotective effect of fruit and vegetables on cancerrisk. Am J Clin Nutr 2003; 78: 559-69.

66. Bertram JS, Bortkiewicz H. Dietary carotenoids in-hibit neoplastic transformation and modulategene expression in mouse and human cells. Am JClin Nutr 1995; 62: 1327-36.

67. Stahelin HB, Gey KF, Eichholzer M, Ludin E, Ber-nasconi F, et al. Plasma antioxidant vitamins andsubsequent cancer mortality in the 12-year fo-llow-up of the prospective Basel Study. Am J Epi-demiol 1991; 133: 766-75.

68. Albanes D, Heinonen OP, Huttunen JK, Taylor PR,Virtamo J, et al. Effects of alpha-tocopherol andbeta-carotene supplements on cancer incidence inthe Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Pre-vention Study. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1427-30.

69. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, StampferM, Rosner B, et al. Lack of effect of long-termsupplementation with beta carotene on the inci-

dence of malignant neoplasms and cardiovasculardisease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-49.

70. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, BalmesJ, Cullen MR, et al. Effects of a combination ofbeta carotene and vitamin A on lung cancer andcardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:1150-55.

71. Handelman GJ. The evolving role of carotenoidsin human biochemistry. Nutrition 2001; 17: 818-22.

72. Vineis P. Diet, genetic susceptibility and carcino-genesis. Public Health Nutr 2001; 4: 485-91.

73. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, Ferrari P, Norat T, etal. European Prospective Investigation into Can-cer and Nutrition (EPIC): study populations anddata collection. Public Health Nutr 2002; 5(6B):1113-24.

74. Milner JA, Richard G. Allison, James G, Elliott, etal. Opportunities and challenges for future nutri-tion research in cancer prevention: a panel dis-cussion. J Nutr 2003; 133: 2502S-4S.

75. Kang SS, Wong PWK, Zhou J, Sora J, Lessick M,et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate re-ductase in patients with coronary artery disease.Metabolism 1988; 37: 611-13.

76. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, Rimm EB,Stampfer MJ, et al. A methylenetetrahydrofolatereductase polymorphism and the risk of colorectalcancer. Cancer Res 1996; 56:4862-64.

77. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, Artigas C,Hunter DJ, et al. Methylenetetrahydrofolate re-ductase polymorphism, dietary interactions, andrisk of colorectal cancer. Cancer Res 1997; 57:1098-102.

78. Giovannucci E. Epidemiologic studies of folateand colorectal neoplasia: a review. J Nutr 2002;132: 2350-55.

79. Slattery ML, Potter JD, Samowitz W, Schaffer D,Leppert M. Methylenetetrahydrofolate reductase,diet, and risk of colon cancer. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 1999; 8: 513-18.

80. Ulrich CM, Kampman E, Bigler J, Schwartz SM,Chen C, et al. Colorectal adenomas and the C677TMTHFR polymorphism: evidence for gene-envi-ronment interaction? Cancer Epidemiol Biomar-kers Prev 1999; 8: 659-68.

81. Hein DW, Doll MA, Fretland AJ, Leff MA, WebbSJ, et al. Molecular genetics and epidemiology of

43

NUTRIGENÓMICA

the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 29-42.

82. Roberts-Thomson IC, Ryan P, Khoo KK, Hart WJ,McMichael AJ, et al. Diet, acetylator phenotype,and risk of colorectal neoplasia. Lancet 1996;347: 1372-74.

83. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, Garcia-Closas M,Willett WC, et al. A prospective study of N-acet-yltransferase genotype, red meat intake, and risk

of colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58: 3307-11.

84. Rock CL, Lampe JW, Patterson RE. Nutrition, ge-netics, and risks of cancer. Annu Rev Public He-alth 2000; 21: 47-64.

85. Lin HJ, Probst-Hensch NM, Louie AD, KauIH,Witte JS, et al. Glutathione transferase null ge-notype, broccoli, and lower prevalence of colorec-tal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev1998; 7: 647-52.

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Introducción

Desde que en el siglo XIV se iniciara la Sa-lud Pública como actividad gubernamental yorganizada, con la aparición de las grandesepidemias y la necesidad de proteger a la po-blación mediante lazaretos, cuarentenas, etc.,mucho ha evolucionado el contexto sanitarioen su lucha contra la enfermedad. Tras latransición epidemiológica1, las enfermedadescardiovasculares y el cáncer constituyen lasprimeras causas de defunción en el mundo, altiempo que la obesidad ha sustituido a lasenfermedades infecciosas como principal epi-demia del siglo XXI2. Paralelamente a estaevolución, el concepto de Salud Pública tam-bién ha tenido definiciones cambiantes3; engeneral, hoy se entiende la Salud Públicacomo la ciencia y el arte de organizar y diri-gir los esfuerzos colectivos para proteger,

promover y restaurar la salud de la pobla-ción4. En la orientación de estos esfuerzos,hay que tener en cuenta que la dieta ha sidoconsiderada como uno de los principales fac-tores en la etiología de la obesidad, de las en-fermedades cardiovasculares, de la diabetes yde gran parte de los tumores malignos5, atri-buyendo un importante porcentaje del incre-mento de la incidencia de estas enfermedadescrónicas a los cambios nocivos hacia dietasmenos saludables que se han experimentadoen las últimas décadas en las distintas áreasgeográficas6. Sin embargo, a pesar de las di-versas iniciativas llevadas a cabo desde di-versas organizaciones nacionales e interna-cionales, centradas en la formulación derecomendaciones nutricionales a la poblaciónpara mejorar los patrones de consumo de ali-mentos7, 8, no se ha conseguido el éxito espe-rado en la disminución del riesgo de dichasenfermedades crónicas9, 10.

Muchos son los factores que subyacen eneste fracaso, entre ellos las inherentes difi-cultades de la modificación de la conducta,las modas, la presión de los medios de comu-nicación, el sedentarismo, deficientes inter-venciones en educación nutricional, etc.11, 12.Pero también ha tenido su impacto en la crea-ción de un cierto escepticismo entre la pobla-

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NUTRIGENÓMICA Y SALUD PÚBLICA*

DOLORES CORELLAUnidad de Epidemiología Genética y Molecular. Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública.

Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia (España).

D. Corella es Profesora Titular del Departamento de MedicinaPreventiva en la Universidad de Valencia. Su investigación seha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente enla etiología de las enfermedades crónicas, fundamentalmenteen las interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr.Ordovás en los trabajos pioneros en el área cardiovascular.

*Agradecimiento a la financiación obtenida con una ayuda delInstituto de Salud Carlos III (ref: G03/140).

ción la ausencia de rotundas evidencias cien-tíficas acerca de la mejor dieta para prevenirla enfermedad, con las consiguientes reco-mendaciones nutricionales, muchas vecescontradictorias, basadas en resultados de es-tudios con reducida validez externa e incluso,en algunos casos, influidas por intereses co-merciales13. Así, en las últimas décadas se haproducido un intenso debate acerca de la me-jor composición en macronutrientes de la die-ta, fundamentalmente en cuanto al porcenta-je procedente de la grasa total y de susdistintos ácidos grasos14, e incluso del origende dichos ácidos grasos; tal es el caso de losácidos grasos monoinsaturados procedentesdel aceite de oliva frente a los ácidos grasosmonoinsaturados procedentes de la carne15,

16; o de los ácidos grasos poliinsaturadosomega-3 procedentes del pescado frente a losde su origen en los vegetales15, 17. Especial-mente popular en Estados Unidos es la con-troversia sobre las virtudes de una dieta bajaen hidratos de carbono y alta en grasas fren-te a una dieta baja en grasa y alta en hidra-tos de carbono para el control del peso18, 19.

Ante esta diversidad de efectos y de reco-mendaciones, no es de extrañar que variosautores insistan en que no existe una dietaideal, sino que ésta variará según las caracte-rísticas de la persona y del resultado que sepretenda alcanzar, y que por ello es necesarioprofundizar en el estudio de estas diferen-cias15, 19-21. La distinta respuesta a la dieta se-gún las características particulares del indivi-duo no es una observación nueva, sino queya ha sido ampliamente documentada en de-cenas de estudios. Por ejemplo, en 1965,

Keys et al.22, en su trabajo sobre el efecto dela dieta en las concentraciones plasmáticas decolesterol, hicieron notar las grandes diferen-cias entre individuos y concluyeron que eranlas “características intrínsecas” del individuolas que motivaban la diferente respuesta lipí-dica a la misma intervención dietética. La se-cuenciación del genoma humano, la identifi-cación de diferentes genes candidatos, asícomo de sus principales variaciones entre in-dividuos23, hace posible estudiar a nivel mo-lecular estas “características intrínsecas” yobtener un mejor conocimiento de las basesmoleculares de la distinta respuesta a la die-ta. Tal como se ha definido en otro capítulode esta monografía, la genómica nutricional onutrigenómica en sentido amplio24 resultaráfundamental en Salud Pública para la formu-lación de recomendaciones dietéticas más es-pecíficas y para el diseño de dietas más per-sonalizadas, mediante las cuales se consigauna alimentación más saludable que reviertaen cambios fenotípicos favorables, con laconsiguiente reducción de la incidencia y dela mortalidad por las distintas enfermedades.Sin embargo, tal como se ha detallado en ca-pítulos anteriores, aunque se han realizadomúltiples estudios epidemiológicos que hanaportado datos preliminares sobre la influen-cia de la variabilidad genética en la respues-ta fenotípica a distintos componentes de ladieta, todavía no se dispone del suficientegrado de evidencia científica para que los re-sultados de estos estudios tengan una aplica-ción inmediata en Salud Pública.

Tal como resaltan Haga et al.25 en su revi-sión sobre las aplicaciones del análisis genó-

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mico a la promoción de un estilo de vida salu-dable, el potencial de este tipo de análisis pararevolucionar la medicina personalizada y laprevención de la enfermedad es inmenso, peroen la actualidad todavía son necesarios mu-chos más estudios antes de su incorporación ala práctica clínica. Por ello, el primer impactode la nutrigenómica en Salud Pública se estáproduciendo en el desarrollo de sus distintasdisciplinas, entre las cuales la epidemiologíanutricional es la que más directamente estáimplicada en este primer avance. La epidemio-logía es la herramienta básica de la Salud Pú-blica, imprescindible para estudiar un proble-ma de salud. La metodología epidemiológicaestá continuamente evolucionando e incorpo-rando nuevas técnicas e innovaciones. Tras lasecuenciación del genoma, el análisis de la va-riabilidad genética puede ser fácilmente incor-porado a los estudios epidemiológicos, permi-tiendo integrar la predisposición genéticajunto con las variables ambientales en el estu-dio de la etiología de la enfermedad. Este im-portante avance ha sido considerado porShpilberg et al.26 como el hito más relevante enla investigación epidemiológica desde que en1854 John Snow descubriera que el origen dela epidemia de cólera en Londres era una bom-ba de agua contaminada en Broad Street. Sinembargo, a pesar de los esfuerzos de distintosinvestigadores27, 28 en reconocer este hito y enpromover la necesaria integración de la genó-mica en la investigación epidemiológica en Sa-lud Pública, algunos epidemiólogos y otrosprofesionales de esta disciplina son todavía re-ticentes a esta integración. En esta línea, va-rios autores han cuestionado las posibles apli-

caciones de la nutrigenómica en Salud Públi-ca29, 30, criticando incluso la financiación quereciben estas investigaciones ante otras priori-dades más relevantes29. Algunas de las reti-cencias en lo referente a la integración de lanutrigenómica en Salud Pública vienen dadaspor la separación tradicional entre disciplinasy por la falta de profesionales con conocimien-tos interdisciplinares amplios que sepan aunarla genómica, la nutrición y la epidemiologíacon el fin de aportar conocimientos y aplicacio-nes prácticas en Salud Pública31.

Tras esta introducción acerca de los ante-cedentes de la interacción entre nutrigenómi-ca y Salud Pública se realizará una breve re-visión del concepto de determinante de lasalud; del impacto de la nutrigenómica en elestudio de estos determinantes; de su aplica-ción en los distintos niveles de prevención,comparando la estrategia de alto riesgo con laestrategia de población; se discutirán distintassituaciones concretas en las que la nutrigenó-mica puede tener una aplicación más inme-diata, insistiendo en la necesidad de evaluarsu validez y utilidad, así como otras aplicacio-nes futuras. Por último, se revisarán tambiénlas directrices internacionales en el ámbito dela nutrigenómica y la Salud Pública.

Los determinantes de la saludy la nutrigenómica

Uno de los argumentos que es frecuente-mente esgrimido por quienes no consideran re-levante el impacto de la nutrigenómica en Sa-lud Pública es el hecho de que en las últimas

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NUTRIGENÓMICA Y SALUD PÚBLICA

décadas el aumento de la prevalencia de obesi-dad, diabetes, hipertensión, dislipemias y otrosfenotipos de enfermedad crónica, se ha produ-cido fundamentalmente debido a cambios en laalimentación y en otras variables del estilo devida, sin que se hayan modificado los genes nilas variantes genéticas más prevalentes en lapoblación32. Este argumento es una sobresim-plificación y puede ser fácilmente rebatido re-cordando que la salud es el resultado de la in-teracción entre distintos determinantes y no larespuesta a causas aisladas. Así, determinadasvariantes genéticas prevalentes en la poblaciónpueden resultar neutras o favorables para lasalud en una situación de baja ingesta de gra-sa o de aporte energético reducido, mientrasque las mismas variantes genéticas pueden re-sultar altamente nocivas cuando el aporte delnutriente o de los nutrientes con los que inte-raccionan sobrepasa un umbral de seguridad33.Entre todos los modelos de determinantes de lasalud que se han propuesto en las últimas dé-cadas, el más difundido y aceptado es el mode-lo holístico de Laframboise34, más conocido porser posteriormente utilizado por Lalonde en Ca-nadá35, que clasifica los determinantes de la sa-lud en cuatro grandes grupos: la biología hu-mana, el medio ambiente, los hábitos o estilosde vida y la organización de los cuidados de sa-lud (fig. 1). En este modelo de determinantes,la biología humana engloba todos los aspectosque influyen en la salud, que tienen su origenen el propio individuo y dependen de la estruc-tura biológica y de la constitución orgánica delindividuo. Para Laframboise, este determinan-te incluía la dotación genética de los indivi-duos, el crecimiento y desarrollo y el envejeci-

miento. Aunque en 1973, cuando Laframboisepropuso su modelo, no se conocía la secuenciadel genoma humano, Laframboise expresabaque la influencia de la biología humana en dis-tintos procesos es innumerable, siendo causade todo tipo de morbilidad y mortalidad. En laactualidad, la genómica va a permitir obtenerun mejor conocimiento de la biología humanay de su contribución como determinante de lasalud en Salud Pública36. El medio ambiente in-cluye todos aquellos factores externos al cuer-po humano y sobre los cuales la persona tienepoco o ningún control (contaminación químicade las aguas y del aire, ruido, campos electro-magnéticos, contaminantes biológicos, etc., asícomo también factores psicosociales y sociocul-turales nocivos). El tercer determinante loconstituyen los hábitos de salud o estilo devida. Representa el conjunto de decisiones quetoma el individuo con respecto a su salud y so-bre las cuales ejerce un cierto grado de control.Según diversos autores, éste sería el determi-nante con una mayor influencia sobre la salud,y comprendería: la alimentación, el ejercicio fí-sico, el consumo de tabaco, el consumo de al-cohol, etc. El cuarto determinante es la organi-zación de la asistencia sanitaria, que consisteen la cantidad, calidad, orden, índole y relacio-nes entre las personas y los recursos en laprestación de la atención de salud. Incluye lapráctica de la medicina, la enfermería, los hos-pitales, los medicamentos, los servicios públi-cos comunitarios de atención de la salud yotros servicios sanitarios. Este modelo, a pesarde su enorme difusión y aplicaciones, no tieneen cuenta la interacción entre distintos deter-minantes. Así por ejemplo, la nutrigenómica

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surgiría de la interacción entre el determinantebiología humana y la alimentación dentro deldeterminante estilo de vida. Además, la inte-racción entre estos determinantes no ocurre demanera aislada, sino que en mayor o menorgrado también se produce interacción con otrosdeterminantes en el resultado final concernien-te al estado de salud. Esta interacción, así comola agrupación de los determinantes no genómi-cos bajo la denominación conjunta de factoresambientales (medioambiente físico y social, es-tilo de vida y asistencia sanitaria), se presentaresaltada complementando al modelo originalde Laframboise que se expone en la figura 1.

Contribución de los distintosdeterminantes a los problemas de salud

Desde la propuesta del modelo, diversosautores han intentado cuantificar la contri-bución de cada uno de los determinantes dela salud, bien de manera global37 o más des-glosada en sus distintos factores38. Son clá-sicas las estimaciones de Dever37 analizandotambién el porcentaje de recursos sanitariosdestinado a cada uno de los determinantes.Así, llega a la conclusión de que los estilosde vida son el determinante que más contri-buye a los problemas de salud (43%) y al

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FIGURA 1. Esquema de determinantes de la salud propuesto por Laframboise en 1973 (trazado negro) ypropuesta de interacción entre los determinantes y agrupación de los determinantes en su adaptación a

las interacciones gen-ambiente en la era post-genoma (trazado rojo).

Salud

Biología humana Estilo de vida Medio ambiente Asistencia sanitaria

Genoma humano Consumo de tabacoActivida física, etc.Dieta

Contaminaciónquímica, física,biológica, factoressociales, etc.

Sistema de saludFármacosHospitalesTecnología, etc.

Factores genéticos Factores ambientales

Nutrigenómica

que se destinan menos recursos. Le segui-rían en sus estimaciones el componente bio-lógico-genético (27%), el medio ambiente(19%) y la asistencia sanitaria (11%), quesería la que absorbería la mayor parte de losrecursos (90%). Entre los componentes delestilo de vida, la alimentación y el consumode tabaco serían los que tendrían un mayorimpacto en los problemas de salud38. Deacuerdo con ello, en un reciente trabajo so-bre las prioridades de la Salud Pública en elámbito de la genómica39, se argumentabaque estas prioridades tenían que centrarseen las enfermedades monogénicas con unaelevada contribución genética, y no en lasenfermedades complejas como el cáncer o lasenfermedades cardiovasculares, en las queya se ha demostrado una importante contri-bución de los factores ambientales, funda-mentalmente dieta, tabaco y ejercicio. Estaopinión ha sido criticada por varios autores,esgrimiendo que en ella no se tiene en cuen-ta que las enfermedades son el resultado dela interacción entre el genoma y factores am-bientales, cuya contribución conjunta toda-vía no ha sido bien cuantificada, y que es ne-cesario su estudio integrado para una mejorprevención de la enfermedad. Así, Khoury etal.40, en su artículo titulado “¿Necesitamosrealizar investigación genómica para la pre-vención de enfermedades comunes para lasque ya conocemos causas ambientales?”,responden con una rotunda afirmación ypresentan toda una serie de argumentos. Enla tabla 1 se resumen algunos de ellos apli-cados a la situación concreta de la nutrigenó-mica.

Niveles de prevención y estrategiasde alto riesgo y de poblaciónen nutrigenómica

En las aplicaciones de la nutrigenómica enSalud Pública resulta conveniente distinguirentre prevención primaria y prevención se-cundaria. La prevención primaria hace refe-rencia al conjunto de actividades sanitariasque se realizan tanto por la comunidad o losgobiernos como por el personal sanitario an-tes de que aparezca una determinada enfer-medad, mientras que la prevención secunda-ria comprendería el conjunto de actividadesdirigidas a la restauración de la salud, unavez que ha aparecido la enfermedad, y a pre-

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TABLA 1. Aplicaciones de la investigaciónnutrigenómica en Salud Pública

1.- Utilidad en la estratificación de los riesgos de enfer-medad y en la realización de intervenciones nutriciona-les más específicas para conseguir no sólo la preven-ción de la enfermedad o la promoción de la saludindividual, sino que resulten también en una mejora glo-bal de la salud de toda la población.

2.- Ayuda en la identificación de componentes de la die-ta que puedan suponer un riesgo o una protección fren-te a la enfermedad, y que hasta ahora no se hayan iden-tificado debido a que no se ha realizado su estudiodesde la integración genómica.

3.- Posibilidad de aplicar las tecnologías asociadas a lanutrigenómica para descubrir nuevos biomarcadores enepidemiología nutricional tanto basados en el genoma,como en el transcriptoma, proteoma o metaboloma.

4.- Apoyo en la mejor caracterización de la etiología delas distintas enfermedades en la población en términosde su historia natural, heterogeneidad, identificación denuevas posibilidades de intervención.

venir la reincidencia o mortalidad por la mis-ma. Algunas veces se realizan clasificacionesmás detalladas de los niveles de prevención,incluyendo las pruebas de cribado como pre-vención secundaria, con lo que la restaura-ción de la salud pasaría a ser consideradaprevención terciaria41. Aunque desde el pun-to de vista ideal podrían plantearse distintosescenarios de aplicación de la nutrigenómicaa la prevención más primaria de la enferme-dad, incluso a nivel fetal, personalizando laalimentación de la madre tras disponer de in-formación genómica completa del individuoantes de su nacimiento, todavía resulta invia-ble y muy lejana esta aplicación42, 43. Los co-nocimientos que actualmente poseemos delas distintas interacciones gen-dieta sobre fe-notipos intermedios y finales de enfermedad(incluyendo tanto enfermedades complejascomo enfermedades monogénicas clásicasentre las que destaca la fenilcetonuria y otrostrastornos del metabolismo)24, 44 poseeránuna aplicación más inmediata en prevenciónsecundaria y terciaria de la enfermedad. Así,en lugar de realizar cribados genéticos masi-vos en la población general, resultará másviable realizar análisis genómicos en aquellosindividuos en los que ya haya sido detectadoun fenotipo, intermedio o final, alejado de lanormalidad y se posea información nutrige-nómica previa sobre qué tipo de dieta es lamás adecuada según su perfil genómico (in-cluyendo una o múltiples variaciones genéti-cas en distintos genes candidatos) para obte-ner los mejores resultados en salud45. Estetipo de intervención personalizada podría sermuy coste-efectiva en personas con diabetes,

alteraciones del metabolismo lipídico, obesi-dad, osteoporosis, errores congénitos del me-tabolismo, etc., que ya están recibiendo aten-ción por el sistema sanitario y podríanbeneficiarse en gran medida de una dietamás eficaz30. La información sobre la historiafamiliar también resultará fundamental enlas aplicaciones de la nutrigenómica para unaprevención más orientada y precoz46. Ade-más, trabajos previos en el ámbito del cum-plimiento dietético han demostrado que laadherencia a la dieta recomendada es máselevada cuanto más personalizada se realizala recomendación47. Por ello, otro de los obje-tivos de la nutrigenómica debería ser tambiénla integración de las preferencias de consumoen la personalización de la dieta. En otros ca-pítulos de esta monografía se han puestoejemplos concretos de interacciones gen-die-ta. Sin embargo, el grado de evidencia es to-davía escaso y es necesaria tanto la replica-ción como su evaluación en términos desensibilidad, especificidad, reducción delriesgo, coste-efectividad, etc. A pesar de queesta estrategia de aplicación de la nutrigenó-mica en personas de alto riesgo, más bienque su aplicación desde una estrategia de po-blación, parece la más inmediata en un futu-ro próximo, ha recibido ya críticas en lo to-cante a sus potenciales beneficios para laSalud Pública desde los sectores más defen-sores de las teorías de Geoffry Rose48. Segúneste autor, la Salud Pública debe basarse enestrategias de población, ya que en la magni-tud de una enfermedad en la población tienemás impacto el cambio en unas pequeñasunidades en un factor de riesgo poblacional

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que grandes cambios en unos pocos indivi-duos de mayor riesgo48. Sin embargo, variosautores40, 49 en la era post-genoma cuestionanlas afirmaciones de Rose en cuanto al impac-to de las interacciones gen-ambiente en Sa-lud Pública; entre ellas se encontraría la nu-trigenómica.

Genética de la conducta alimentaria ySalud Pública

Además del impacto que en Salud Públicapueda tener la distinta respuesta a la dieta enfunción del genoma de cada individuo, otroaspecto en el que la nutrigenómica puede serde relevancia en Salud Pública es en el estu-dio de los determinantes genómicos de laconducta alimentaria. Cada día se poseenmás datos procedentes de distintos estudiosen los que se describen genes y polimorfis-mos relacionados con un mayor riesgo de al-coholismo50, anorexia y bulimia51, mayorespreferencias por la ingestión de grasas y deotros macronutrientes52, 53, preferencias por laingestión de alimentos amargos, dulces o pi-cantes a través de distintos polimorfismos enreceptores del gusto54, etc. Todos estos cono-cimientos pueden llegar a ser relevantes en lotocante a educación nutricional y ser tenidosen consideración por los educadores sanita-rios y/o dietistas en el diseño de mejores in-tervenciones para conseguir dietas más salu-dables. Tanto en este aspecto como en loscomentados anteriormente, para que la nutri-genómica tenga un exitoso impacto en SaludPública, es necesario que los dietistas y otras

personas del sistema sanitario directamenteimplicadas en las intervenciones nutriciona-les posean una mejor formación en nutrige-nómica55, 56.

Consideraciones generales de la OMSsobre genómica y salud. Implicacionesen nutrigenómica y Salud Pública

Dado que los sistemas sanitarios en laplanificación de sus políticas de Salud Públi-ca prestan particular atención a las directri-ces de la Organización Mundial de la Salud(OMS), es conveniente conocer el marco ge-neral establecido por esta organización en loreferente a la genómica y la salud para abor-dar las particularidades de la nutrigenómica.Tal como se recoge en el reciente informe dela OMS sobre genética, genómica y patentesde ADN57, ya en 1963, un Comité de Exper-tos de la OMS58 consideró que la genéticaaporta una nueva dimensión a la Salud Pú-blica, ya que afecta no sólo a la salud y albienestar de las personas que están viviendoactualmente, sino también a las generacio-nes futuras. En las tres décadas posteriores,los trabajos de la OMS en el ámbito de la ge-nética aplicada a la Salud Pública abordaronfundamentalmente el impacto de las enfer-medades genéticas clásicas. En los informesque se elaboraron, los aspectos nutrigenómi-cos se centraban en recomendar una buenaalimentación en la madre (destacando elaporte suficiente de hierro, de ácido fólico yde yodo, y evitar el consumo de alcohol) du-rante el embarazo para prevenir alteraciones

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y carencias en el feto, así como en la impor-tancia de la detección precoz de las alteracio-nes cromosómicas y de los errores congéni-tos del metabolismo para proporcionarinformación sobre la dieta más adecuada enorden a prevenir la enfermedad resultante dela interacción entre la alteración genética y elparticular componente(s) de la dieta59. Pos-teriormente, tras los avances en el ProyectoGenoma Humano, un comité de expertos dela OMS concluyó en el año 2000 que losavances que se estaban realizando tendríanun gran impacto en Salud Pública, no sólo enlas enfermedades genéticas clásicas, sinotambién en las enfermedades complejascomo las cardiovasculares y el cáncer60. Porello, en 2001 se celebraron en Ginebra, Bra-silia y Bangkok tres reuniones consultivasinternacionales con objeto de evaluar las re-percusiones de la genómica en la salud mun-dial. En ellas se alcanzaron una serie depuntos de consenso resaltando el interés dela genómica para la atención sanitaria entodo el mundo, y en particular en sus posibi-lidades para mejorar la salud en los países endesarrollo, con el compromiso de que todoslos Estados miembros tienen que velar por-que la tecnología genómica se oriente a re-ducir, no a agudizar, las desigualdades enmateria de salud. Fruto de ello fue la elabo-ración del documento “Genómica y SaludMundial”61, del que se resumen los siguien-tes apartados por su particular interés en elámbito de la nutrigenómica: a) potencial dela genómica para la salud; b) riesgos tecno-lógicos e implicaciones éticas y sociales de lagenómica, y c) recomendaciones generales.

Potencial de la genómica para la salud

La OMS estimó que la información gene-rada por la genómica será a largo plazo muybeneficiosa para la prevención, el diagnósticoy el tratamiento de muchas enfermedadescuyo control había sido hasta la fecha difícilo imposible, entre ellas muchas enfermeda-des transmisibles y genéticas, así como otrasdolencias comunes como las enfermedadescardiovasculares, el cáncer, la diabetes, lasdemencias y las enfermedades respiratorias.Para la OMS existen datos concluyentes deque las enfermedades más comunes se debentanto a factores ambientales como a la dife-rente susceptibilidad individual, que refleja laacción de varios genes. Por ello concluye quesi se investigan más a fondo los genes quedeterminan la susceptibilidad a enfermeda-des, se logrará comprender mejor sus meca-nismos y prevenirlas y tratarlas más eficaz-mente. En particular, adaptar el tratamiento alas necesidades de cada individuo y, a máslargo plazo, concebir una nueva modalidadde medicina preventiva basada en la suscep-tibilidad genética a los riesgos presentes en elmedio. Para potenciar estos objetivos, la OMSha creado un Centro de Recursos de Genómi-ca, al que se puede acceder para distintasconsultas actualizadas a través de Internet(www.who.int/genomics).

Por otra parte, para la OMS algunos delos beneficios médicos atribuidos a la genó-mica son sin duda exagerados, particular-mente en lo que se refiere al tiempo que ha-brá de transcurrir para obtener resultados.Aunque este informe se centra en la investi-

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gación genómica de los seres humanos y delos agentes patógenos, la OMS estima quelos resultados de las investigaciones en ge-nómica vegetal y la modificación genética delos cultivos podrían ser muy beneficiosospara la salud humana, gracias tanto a unamejora de la nutrición como a la produccióny administración de vacunas y agentes tera-péuticos.

Riesgos tecnológicos e implicaciones éticas,sociales y económicas de la genómica

Dado que muchos de los beneficios mé-dicos de la investigación genómica podríanser muy costosos y que existe el peligro deque esos avances acentúen la disparidad delas prestaciones médicas tanto en cada paíscomo entre los distintos países, resulta pre-ocupante para la OMS que estas desigual-dades se vean agravadas por las actualestendencias en materia de propiedad intelec-tual, particularmente en relación con las pa-tentes sobre información genómica básica.La falta de desarrollo en biotecnología y entecnología de la información en muchos paí-ses en desarrollo también suscita preocupa-ción. Las cuestiones éticas, que serán abor-dadas en otro capítulo de esta monografía,también son objeto de una profunda refle-xión por parte de la OMS, así como la nece-sidad de que las sociedades estén más pre-paradas para la era genómica y para susconsecuencias, mejorando la calidad de laformación y educación en ese terreno a to-dos los niveles.

Recomiendaciones finales de la OMS

La OMS recomienda que los Estadosmiembros exploten oportunidades de colabo-ración regional y de colaboración entre paísesdesarrollados y en desarrollo, y estén prepa-rados para adoptar esta perspectiva radical-mente nueva en la investigación y en la prác-tica médica, corrigiendo también la situaciónque agravaría desigualdades tecnológicas en-tre países. Los Estados miembros deberánacumular una masa crítica de conocimientosespecializados, en particular de expertos enbioinformática para utilizar y gestionar lasgrandes cantidades de datos genómicos quese están obteniendo, así como resaltar el po-tencial médico de la genómica divulgando losconocimientos al respecto no sólo entre el pú-blico, sino también entre los gobiernos, losadministradores de los servicios de salud y lapropia profesión médica.

Tras este informe, la OMS ha elaboradodiversos documentos en los que hace men-ción específica a las interacciones gen-am-biente en Salud Pública, e insiste cada vezmás en la urgente necesidad de la evaluacióncoste-eficacia de estas interacciones57. Con-cretamente, en su reciente informe sobre“Dieta, Nutrición y Prevención de las Enfer-medades Crónicas”62, dedica un apartado es-pecífico a las interacciones gen-dieta. La OMSafirma que, aunque existen datos fehacientespara concluir que los nutrientes son capacesde modular la expresión génica, y que perso-nas con ciertas variantes genéticas tienen unmayor riesgo de enfermedad que otras, lasimplicaciones prácticas de estos conocimien-

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tos en las políticas de Salud Pública tan sólohan comenzado a esbozarse. Por ello conclu-ye que, aunque sería deseable poder realizarrecomendaciones dietéticas específicas a sub-grupos de población genéticamente más sus-ceptibles, el estado actual de los conocimien-tos no permite hacer recomendacionesnutricionales específicas según el genotipopara ninguna de las enfermedades crónicascontempladas en el informe62.

Salud Pública y Nutrigenómicaen Europa

Todavía existe un largo camino por reco-rrer para que la nutrigenómica adquiera iden-tidad propia en la Salud Pública europea. Enoctubre de 2002 se publicó la decisión delParlamento Europeo63 por la que se adoptabaun programa de acción comunitario en el ám-bito de la Salud Pública para el período 2003-2008, con el objetivo de lograr una estrategiasanitaria integrada que respondiera mejor alas necesidades y preocupaciones detectadasen la Comunidad. Las tres prioridades bási-cas en las que se centra el programa de SaludPública se resumen en la tabla 2. La nutrige-nómica podría verse reflejada en uno de losobjetivos específicos dentro del primer objeti-vo general en el que se propone desarrollarun sistema de información comunitario sobrelos factores determinantes de la salud, inclui-dos los factores personales y biológicos, loscomportamientos en materia de salud (ali-mentación), y las condiciones medioambien-tales. Asimismo, dentro del tercer objetivo

general, tres de sus objetivos específicos re-sultan de potencial relevancia para la nutri-genómica en Salud Pública: a) elaborar y po-ner en práctica estrategias y medidasreferidas a los factores determinantes de lasalud vinculados al modo de vida, como laalimentación, la actividad física y el consumode alcohol, y tabaco; b) analizar la situacióne intercambio de información sobre determi-nantes genéticos y uso de análisis genéticos;c) fomentar las actividades de formación per-tinentes relacionadas con las medidas antescitadas.

Paralelamente, y dentro de los programasde investigación de los últimos programasmarco, la Comunidad Europea ha incluido envarias de sus acciones clave la investigaciónen genómica nutricional en sus distintos as-pectos relevantes para la Salud Pública, fi-nanciando importantes proyectos y redes de

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TABLA 2. Prioridades básicas en las que secentra el Programa Europeo de Salud Pública

(2003-2008)

1.- Mejorar la información y los conocimientos sobre sa-lud, para fomentar la Salud Pública y mantener la efica-cia de las intervenciones sanitarias y la eficiencia de lossistemas sanitarios

2.- Aumentar la capacidad de afrontar de manera rápiday coordinada las amenazas para la salud mediante eldesarrollo de los mecanismos de respuesta precoz y dealerta rápida.

3.- Abordar los factores determinantes de la salud me-diante medidas de promoción de la salud y de preven-ción de las enfermedades, así como mediante instru-mentos específicos de reducción y eliminación deriesgos.

investigación que pronto aportarán resulta-dos relevantes. Entre ellos podemos destacar,por su contenido más general, la red NUGO(European Nutrigenomics Organization) conel objetivo de integrar la investigación en ge-nómica, nutrición e investigación en saludpara el desarrollo de la nutrigenómica en Eu-ropa. Información más detallada sobre estared se puede encontrar en: http://www.nugo.org/everyone.

Conclusiones y recomendacionesfuturas

Aunque decenas de estudios in vitro, enmodelos animales y con distintos diseñosepidemiológicos en poblaciones humanas,han proporcionado resultados significativossobre diversas interacciones gen-dieta, elgrado de evidencia científica de las mismastodavía es insuficiente para que se puedanelaborar recomendaciones específicas en Sa-lud Pública basadas en la nutrigenómica. Sonnecesarios más estudios epidemiológicos conbuenos diseños (fundamentalmente estudiosde intervención) y suficiente tamaño demuestra para aportar nuevos datos y/o repli-car asociaciones previas sobre interaccionesgen-dieta, así como una mejor integración delas distintas tecnologías (genómica, trans-criptómica, proteómica, metabolómica) paraincrementar el grado de causalidad de lasasociaciones estadísticas comunicadas. Esimprescindible realizar metaanálisis con da-tos tanto agregados como individualizadosen el caso de las variantes genéticas que ha-

yan sido ya objeto de diversas publicaciones.También son necesarios más estudios queevalúen la validez y utilidad clínica de lasasociaciones e interacciones comunicadas, enparticular en lo referente a aspectos como lasensibilidad, la especificidad, el valor predic-tivo de las diferentes pruebas genéticas, endistintas poblaciones y en diferentes circuns-tancias ambientales, teniendo en cuenta to-dos los aspectos éticos. A medida que avan-za la tecnología se van descubriendo másgenes candidatos y nuevas variantes genéti-cas que añaden complejidad a las investiga-ciones en un área ya sumamente complejapor la diversidad de alimentos y componentesque forman parte de la dieta y que interaccio-nan con ella (ejercicio físico, tabaco, etc.), porlo que cada vez es más necesario incorporaren las investigaciones nuevas herramientasde informática biomédica, tanto para la ob-tención de nuevo conocimiento como para lagestión del nuevo conocimiento obtenido.Aunque el marco general delimitado por lasrecomendaciones generales de la OMS es fa-vorable y confía en las aplicaciones de la ge-nómica, y en particular de la nutrigenómicaen Salud Pública, se observa un creciente es-cepticismo en algunos sectores ante las pro-mesas de la nutrigenómica de mejorar la die-ta para prevenir la enfermedad. Esta actitudpuede estar fundamentada en parte en la de-ficiente formación en nutrigenómica de losdistintos profesionales de los sistemas sani-tarios, quienes ven con recelo las aportacio-nes de las nuevas tecnologías. Es por tantonecesario intensificar los esfuerzos de forma-ción en nutrigenómica de estos profesionales

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y de la sociedad en general. Si se consigueavanzar en estos objetivos, la nutrigenómicatendrá en unos pocos años un importante im-pacto en Salud Pública, ya que la alimenta-ción es uno de los componentes ambientalescon mayor influencia en los problemas de sa-lud más prevalentes en la actualidad. Nues-tros conocimientos actuales sobre los meca-nismos moleculares a través de los que laalimentación ejerce esta influencia, su hete-rogeneidad interindividual y las recomenda-ciones específicas que de ello pudieran deri-varse son todavía escasos, por lo que serequiere un mayor esfuerzo de investigaciónen esta materia.


1. Yach D, Hawkes C, Gould CL, Hofman KJ. The glo-bal burden of chronic diseases: overcoming impe-diments to prevention and control. JAMA 2004;291: 2616-22.

2. James PT, Leach R, Kalamara E, Shayeghi M. Theworldwide obesity epidemic. Obes Res 2001; 9(Suppl 4): 228S-233S.

3. Kohatsu ND, Robinson JG, Torner JC. Evidence-based public health: an evolving concept. Am JPrev Med 2004; 27(5): 417-21.

4. Hunter D, Goodwin N. Public health. How to getpromoted. Health Serv J 2001; 111: 26-7.

5. Prentice RL, Willett WC, Greenwald P, Alberts D,Bernstein L, Boyd NF, et al. Nutrition and physi-cal activity and chronic disease prevention: rese-arch strategies and recommendations. J Natl Can-cer Inst 2004; 96: 1276-87.

6. Popkin BM. Nutrition in transition: the changingglobal nutrition challenge. Asia Pac J Clin Nutr2001; 10 (Suppl): S13-8.

7. Callaway CW. Dietary guidelines for Americans:an historical perspective. J Am Coll Nutr 1997; 16:510-6.

8. Waxman A. Prevention of chronic diseases: WHOglobal strategy on diet, physical activity and he-alth. Food Nutr Bull 2003; 24: 281-4.

9. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing pre-valence of the metabolic syndrome among U.S.Adults. Diabetes Care 2004; 27: 2444-9.

10. van der Wilk EA, Jansen J. Lifestyle-related risks:are trends in Europe converging? Public Health2005; 119: 55-66.

11. Foster GD, Makris AP, Bailer BA. Behavioral tre-atment of obesity. Am J Clin Nutr 2005; 82 (Suppl1): 230S-235S.

12. Orth-Gomer K, Albus C, Bages N, DeBacker G, De-ter HC, Herrmann-Lingen C, et al. Psychosocialconsiderations in the European guidelines forprevention of cardiovascular diseases in clinicalpractice: Third Joint Task Force. Int J Behav Med2005; 12: 132-41.

13. Gifford KD. Dietary fats, eating guides, and publicpolicy: history, critique, and recommendations.Am J Med 2002; 113 (Suppl 9B): 89S-106S.

14. German JB, Dillard CJ. Saturated fats: what dietaryintake? Am J Clin Nutr 2004; 80: 550-9.

15. Chahoud G, Aude YW, Mehta JL. Dietary recom-mendations in the prevention and treatment ofcoronary heart disease: do we have the ideal dietyet? Am J Cardiol 2004; 94: 1260-7.

16. Serra-Majem L, de la Cruz JN, Ribas L, Salleras L.Mediterranean diet and health: is all the secret inolive oil? Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33: 461-5.

17. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summer-bell CD, Moore H, Worthington HV, et al. Omega3 fatty acids for prevention and treatment of car-diovascular disease. Cochrane Database Syst Rev2004: CD003177.

18. Roberts CK, Barnard RJ. Low-carbohydrate dietsas compared with low-fat diets. N Engl J Med2003; 349: 1000-2.

19. Klein S. Clinical trial experience with fat-restrictedvs. carbohydrate-restricted weight-loss diets.Obes Res 2004; 12 (Suppl 2): 141S-4S.

20. Arora SK, McFarlane SI. C The case for low car-bohydrate diets in diabetes management. NutrMetab (Lond) 2005; 2: 16.

21. Roche HM, Phillips C, Gibney MJ. The metabolicsyndrome: the crossroads of diet and genetics.Proc Nutr Soc 2005; 64: 371-7.

57


22. Keys A, Anderson JT, Grande F. Serum choleste-rol response to changes in the diet. III. Differencesamong individuals. Metabolism 1965; 14: 766-775.

23. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS;US National Human Genome Research Institute.Related Articles, Links No abstract A vision forthe future of genomics research. Nature 2003;422: 835-47.

24. Ordovas JM, Corella D. Nutritional genomics.Annu Rev Genomics Hum Genet 2004; 5: 71-118.


26. Shpilberg O, Dorman JS, Ferrell RE, et al. The nextstage: molecular epidemiology. J Clin Epidemiol1997; 50: 633-8.

27. Little J, Khoury MJ, Bradley L, Clyne M, Gwinn M,Lin B, et al. The human genome project is comple-te. How do we develop a handle for the pump?Am J Epidemiol 2003; 157: 667-73.

28. Khoury MJ, Millikan R, Little J, Gwinn M Theemergence of epidemiology in the genomics age.Int J Epidemiol 2004; 33: 936-44.

29. Chadwick R. Nutrigenomics, individualism andpublic health. Proc Nutr Soc 2004; 63: 161-6.

30. Gibney MJ, Gibney ER. Diet, genes and disease:implications for nutrition policy. Proc Nutr Soc2004; 63: 491-500.

31. Khoury MJ. Genetic epidemiology and the futureof disease prevention and public health. Epide-miol Rev 1997; 19: 175-80.

32. Verheijden MW, Kok FJ. Public health impact ofcommunity-based nutrition and lifestyle inter-ventions. Eur J Clin Nutr 2005; 59 (Suppl 1): S66-75.

33. McClearn GE. Nature and nurture: interaction andcoaction. Am J Med Genet 2004; 124B: 124-30.

34. Laframboise HL. Health policy: breaking the pro-blem down into more manageable segments. CanMed Assoc J 1973, Feb 3; 108(3): 388-91.

35. Glouberman S, Millar J. Evolution of the determi-nants of health, health policy, and health infor-mation systems in Canada. Am J Public Health2003; 93: 388-92.

36. van Ommen GS. Publich health genetics: an emer-ging interdisciplinary field for the post-genomicera. Annu Rev Public Health 2000; 21: 1-13.

37. Dever GEA. An epidemiological model for healthpolicy analysis. Soc Ind Res 1977; 2: 453-66.

38. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of deathin the United States. JAMA 1993; 270: 2207-12.

39. Merikangas KR, Risch N. Genomic priorities andpublic health. Science 2003; 302: 599-601.

40. Khoury MJ, Davis R, Gwinn M, Lindegren ML,Yoon P. Do we need genomic research for the pre-vention of common diseases with environmentalcauses? Am J Epidemiol 2005; 161: 799-805.

41. Rose G. The Strategy of Preventive Medicine.Guildford: Oxford University Press, 1992.

42. Chavez A, Munoz de Chavez M. Nutrigenomics inpublic health nutrition: short-term perspectives.Eur J Clin Nutr 2003; 57 (Suppl 1): S97-100.

43. Gillies PJ. Nutrigenomics: the Rubicon of molecu-lar nutrition. J Am Diet Assoc 2003; 103 (Suppl2): S50-5.

44. Corella D, Ordovas JM. Single nucleotide poly-morphisms that influence lipid metabolism: Inte-raction with Dietary Factors. Annu Rev Nutr2005; 25: 341-390.

45. Darnton-Hill I, Margetts B, Deckelbaum R. Publichealth nutrition and genetics: implications for nu-trition policy and promotion. Proc Nutr Soc 2004;63: 173-85.

46. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Awareness of family health history as a risk fac-tor for disease -United States, 2004. MMWRMorb Mortal Wkly Rep 2004; 53: 1044-7.

47. Campbell MK, DeVellis BM, Strecher VJ, Ammer-man AS, DeVellis RF, Sandler RS. Improving die-tary behavior: the effectiveness of tailored messa-ges in primary care settings. Am J Public Health1994; 84: 783-7.

48. Rose G. Sick individuals and sick populations. IntJ Epidemiol 1985, Mar; 14: 32-8.

49. Hunter DJ. Gene-environment interactions in hu-man diseases. Nat Rev Genet 2005; 6: 287-98.

50. Whitfield JB. Alcohol and gene interactions. ClinChem Lab Med 2005; 43: 480-7.

51. Ribases M, Gratacos M, Fernandez-Aranda F, Be-llodi L, Boni C, Anderluh M, et al. Association ofBDNF with anorexia, bulimia and age of onset ofweight loss in six European populations. HumMol Genet 2004; 13: 1205-12.

52. Collaku A, Rankinen T, Rice T, Leon AS, Rao DC,Skinner JS, et al. A genome-wide linkage scan for

58


dietary energy and nutrient intakes: the Health,Risk Factors, Exercise Training, and Genetics(HERITAGE) Family Study. Am J Clin Nutr 2004;79: 881-6.

53. Cai G, Cole SA, Bastarrachea-Sosa RA, MaccluerJW, Blangero J, Comuzzie AG. Quantitative traitlocus determining dietary macronutrient intakesis located on human chromosome 2p22. Am J ClinNutr 2004; 80: 1410-4.

54. Drayna D. Human taste genetics. Annu Rev Geno-mics Hum Genet 2005; 6: 217-35.

55. German JB. Genetic dietetics: nutrigenomics andthe future of dietetics practice. J Am Diet Assoc2005; 105(4): 530-1.

56. Arab L. Individualized nutritional recommenda-tions: do we have the measurements needed toassess risk and make dietary recommendations?Proc Nutr Soc 2004; 63: 167-72.

57. World Health Organization. Genetics, genomicsand the patenting of DNA. Review of potentialimplications for health in developing countries.Human Genetics Programme Chronic Diseasesand Health Promotion. Geneva: World Health Or-ganization, 2005.

58. World Health Organization. Human genetics andpublic health. Second report of the WHO ExpertCommittee on Human Genetics. WHO TechnicalReport Series No. 282. Geneva: World Health Or-ganization, 1964.

59. World Health Organization. Primary health careapproaches for prevention and control of congeni-tal and genetic disorders. Report of a WHO mee-ting, Cairo, Egypt, 6-8 December 1999. HumanGenetics Programme. Management of Noncom-municable Diseases. Geneva: World Health Orga-nization. 2000.

60. World Health Organization. Genomics and WorldHealth. Report of the Advisory Committee on He-alth Research. Geneva: World Health Organiza-tion, 2002.

61. World Health Organization. Report of a WHO me-eting on collaboration in medical genetics. Toron-to, Canada, 9-10 April, 2002. Human GeneticsProgramme. Management of NoncommunicableDiseases. Geneva: World Health Organization,2002.

62. World Health Organization. Diet, Nutrition andthe Prevention of Chronic Diseases. Report of aJoint WHO/FAO Expert Consultation. World He-alth Organization publications; WHO TechnicalReport Series No. 916, 2003.

63. Decision No 1786/2002/EC of the European Par-liament and of the Council of 23 September 2002adopting a programme of Community action inthe field of public health (2003-2008) - Commis-sion Statements. Official Journal L 271,09/10/2002 P. 0001 - 0012.

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¿Qué es un alimento transgénico?

Hace más de doce mil años, en diez pun-tos distintos de nuestro planeta nuestros an-tepasados comenzaron a domesticar algunasplantas generando lo que hoy en día conoce-mos como cultivos agrícolas. Más tarde seinició la cría en cautividad de algunos anima-les salvajes y también el aprovechamiento delos zumos de algunos frutos y los fluidos bio-lógicos de algunos animales para generar losprimeros alimentos y bebidas fermentadas.Al finalizar el siglo XX, al global de estas téc-nicas le damos el nombre de agroalimenta-ción. Esta tecnología ha sido en gran medidala responsable de la vasta diseminación de laespecie Homo sapiens, pero también ha sidola responsable de las mayores agresiones anuestro planeta justificables sólo por la an-siedad de la especie humana de perpetuarse y

colonizar todos los nichos ecológicos que lerodean.

Desgraciadamente, esta realidad actual deuna agroalimentación abundante y variadaes cambiante en el espacio. Los más de seismil millones de seres humanos que poblamoseste planeta no disponemos de la misma ofer-ta alimentaria y, mientras algunos escogenlos componentes de su dieta para mantener lalínea o fortalecer su musculatura, otros supli-can por un poco de comida. En esta situaciónvergonzante, los ciudadanos de la Unión Eu-ropea (UE) hemos tenido la suerte de estar enel mejor de todos los escenarios posibles. To-dos nuestros países disponen de una ofertaalimentaria adecuada y, al menos en teoría,suficiente para que ningún ciudadano euro-peo pase hambre. Además, la crisis de las va-cas locas en el año 1998 fue un punto de in-flexión en la preocupación europea por elmanido binomio “alimentación y salud”. Laconsecuencia de ello ha sido la pujanza en laUE durante el último decenio de la llamadaalimentación funcional, que consiste en ge-nerar alimentos ricos en algún componenteque aporta propiedades positivas e importan-tes para la salud, de forma que su efecto be-

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ALIMENTOS TRANSGÉNICOS

DANIEL RAMÓNDepartamento de Medicina Preventiva y Salud Pública, Bromatología, Toxicología y Medicina Legal, Facultad de

Farmacia, Universitat de Valencia. Burjassot (Valencia).Departamento de Biotecnología, Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (CSIC). Burjassot

(Valencia) (España).

El autor es doctor en Ciencias Biológicas y Catedrático de Tec-nología de los Alimentos en la Universitat de València. Esmiembro de la Comisión Nacional de Bioseguridad y de la Co-misión Nacional de Biovigilancia. A lo largo de su trayectoriaprofesional ha participado como experto en decenas de proyec-tos nacionales e internacionales en el área de la biotecnologíade alimentos.

neficioso se manifiesta con las cantidadesque de dicho alimento se consumen habitual-mente en la dieta. Si analizamos las cifras deventas de los últimos tres años, este subsec-tor de la alimentación funcional ha crecido aun ritmo mucho más elevado que el resto desubsectores de la agroalimentación europea.Son, por tanto, alimentos bien consideradospor el consumidor, aunque con mayor fre-cuencia de lo deseable las promesas que supublicidad contiene andan faltas de rigor ybase científica.

Frente a la exitosa realidad de la alimen-tación funcional, en los albores del siglo XXIla tecnología de los alimentos nos ofrece otrotipo de nuevos alimentos denominados ali-mentos transgénicos. Son alimentos en cuyodiseño se han aplicado técnicas de ingenieríagenética. A diferencia de los alimentos fun-cionales no gozan de buena prensa, al menosen la UE, donde el ciudadano los identificacon compañías multinacionales de la alimen-tación que pretenden monopolizar y unificarla oferta alimentaria, además de ver en ellosla aplicación de unas tecnologías novedosasy poco evaluadas en lo relativo a su impactosanitario y ambiental. La realidad es bien dis-tinta. Desde el punto de vista conceptual nonos enfrentamos a algo nuevo, ya que aplicargenética en la mejora de las propiedades delos alimentos es algo que el mejorador de ani-males de granja o vegetales comestibles vie-ne haciendo desde el comienzo de la agricul-tura. Son muchos los cultivos vegetales quehan sufrido modificaciones genéticas media-das empíricamente por el hombre, generandocomo resultado nuevos cultivos con distintas

propiedades nutricionales. Para llevar a cabodichas mejoras se han utilizado dos técnicasgenéticas: la mutación o variabilidad naturaly el cruce sexual o hibridación. En el caso dela mutación, nuestros antepasados seleccio-naron mutantes espontáneos con mejorespropiedades nutricionales. Por ejemplo, hacemiles de años se escogieron mutantes espon-táneos de cereales que contenían menos al-midón, probablemente porque con ellos sehacían tortitas con mejor consistencia. De lamisma forma, con el cruce sexual consiguie-ron eliminar características indeseadas de losparentales y mantener o exacerbar las desea-das en la descendencia.

Ahora bien, con ambas técnicas se dierony se dan dos restricciones. La primera hacereferencia a la falta de direccionalidad en lamejora genética introducida. Es imposiblemutar selectivamente un único gen de un ge-noma, de la misma forma que en un cruce se-xual no es factible conseguir agrupar en undescendiente sólo los genes deseados de unparental y del otro. La segunda se refiere a laimposibilidad de saltar la barrera de especie.Resulta imposible mutar una cebolla hastaconseguir que tenga el mismo contenido envitamina C que una naranja, como resulta im-posible llevar a cabo un cruce sexual entreambos vegetales. Con la ingeniería genéticay, por tanto, con los alimentos transgénicoses posible evitar estas limitaciones. Recorde-mos que en esta técnica se toma un único gendel genoma de un organismo donador, seamplifica y/o se modifica en el laboratorio yposteriormente se reintroduce en el organis-mo original o en uno distinto generando un

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organismo transgénico también llamado or-ganismo modificado genéticamente (OMG).Da igual el organismo del que provenga elgen y el organismo en que se vaya a expre-sar. El material hereditario de cualquier servivo es el ácido desoxirribonucleico (ADN),de forma que un gen proveniente de un geno-ma vegetal puede funcionar en el genoma deotro vegetal o incluso en el de otro animal,siempre y cuando se utilicen señales de ex-presión adecuadas. Por tanto, la gran dife-rencia entre esta técnica y las anteriormentedescritas radica en dos aspectos: cuando seemplean técnicas de ingeniería genética semanejan fragmentos de ADN que contienengenes aislados, perfectamente identificados,en los que es posible introducir mutacionesen puntos concretos o dirigir su localización azonas específicas de los cromosomas. Por elcontrario, como antes se indicó, en los proce-sos de mutación e hibridación se manejanmiles de genes que mutan o se cruzan de for-ma incontrolada, sin que se pueda orientar sulocalización en los cromosomas1.

Ahora bien, aun admitiendo que aplicargenética en el diseño de alimentos no es nadanuevo y que casi todo lo que hoy comemosha sufrido modificaciones genéticas media-das por técnicas clásicas, hay que recordarque existen diferencias entre los alimentostransgénicos y sus convencionales corres-pondientes. Desde la tecnología de los ali-mentos, la más importante es la relativa alposible salto de la barrera de especie. Porejemplo, hasta ahora no había sido posibleconstruir nuevos vegetales con genes prove-nientes de genomas bacterianos. Ahora ya

existen algodones, colzas o maíces transgéni-cos que portan el gen de una bacteria y resis-ten el ataque de insectos. Este hecho, cuandoafecta a los genes llamados de reserva ética,puede tener repercusiones en ciertos sectoresde consumidores. Un ejemplo de ello sería laexpresión de genes provenientes del genomade un animal en un genoma vegetal y el po-sible consumo por parte de vegetarianos es-trictos de este alimento transgénico. Otro se-ría la expresión en cualquier otro organismousado como alimento de genes provenientesde genomas de animales que presentan limi-taciones de ingesta para alguna religión ogrupo étnico. Éste sería el caso para la comu-nidad musulmana si se trabajara con un genproveniente del genoma del cerdo. Aun te-niendo presentes estas situaciones, la poten-cialidad de las técnicas de ingeniería genéticaen la mejora de la composición nutricional delos alimentos y la consiguiente generación dealimentos transgénicos funcionales es unaoportunidad de futuro irrenunciable para me-jorar la salud de muchos consumidores2, 3.

Alimentos transgénicos comercializadosen el mundo

El primer alimento transgénico se comer-cializó en Estados Unidos en el año 1994. Eraun tomate transgénico con una copia invertidasuplementaria de un gen que codifica una en-zima capaz de atacar las pectinas componentesde la pared celular vegetal. Como consecuen-cia, este tomate transgénico tardaba más tiem-po en pudrirse. Fue un fracaso comercial, ya

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que los científicos de Calgene, la compañía quelo desarrolló, partieron de una variedad de to-mate con bajo componente aromático y losconsumidores no lo aceptaron. Desde entonceshasta nuestros días se han comercializadomás de 80 alimentos transgénicos en todo elmundo, sobre todo en Australia, Canadá y Es-tados Unidos. Una buena forma de medir laimplantación de estos nuevos desarrollos escuantificar la superficie mundial sembrada concultivos transgénicos. Desde el año 1994, laorganización ISAAA viene recabando estosdatos (http://www.isaaa.org/). Los últimosdisponibles indican que la superficie mundialcultivada con plantas transgénicas crece conti-nuamente desde el año 1994 llegando a ser enel año 2004 más de 80 millones de hectáreassembradas, fundamentalmente en EstadosUnidos, Canadá y Argentina, aunque tambiénhay superficie apreciable en China, Brasil, In-dia, Paraguay, África del Sur o Australia. En laUE, tan sólo España y Rumania cultivan varie-dades transgénicas.

El mayor porcentaje de alimentos transgé-nicos comercializados corresponde a vegeta-les, aunque también existen ejemplos de ani-males de granja transgénicos e inclusomicroorganismos modificados por ingenieríagenética que producen mejoras en alimentoso bebidas fermentadas. Sobre todo se hanconstruido plantas resistentes al ataque porplagas (viroides, virus, bacterias, hongos oinsectos). Con ellas se busca tener semillasde variedades de enorme interés agronómicoen las que eliminar el uso de plaguicidas, yaque la propia planta es resistente al ataquemerced al gen introducido. Así se logra un

doble efecto: por un lado, al obviar el uso delinsecticida se abarata el coste final de la pro-ducción, lo que permite al agricultor pagarmás por una semilla porque luego ahorra enfitosanitarios y, por otro, se reduce conside-rablemente el uso de estos productos y su po-sible impacto negativo en el medio ambiente4.Otro gran grupo de vegetales transgénicos esel representado por la llamada soja transgéni-ca, que contiene en su genoma un gen prove-niente del genoma de la petunia que confiereresistencia al herbicida glifosato. De esta for-ma es posible tratar la plantación transgénicacon el herbicida y eliminar sólo las malashierbas. Los aumentos de producción por eluso de este cultivo OMG se sitúan en torno al20%, por lo que el uso de semillas de sojatransgénica alcanzó el año pasado porcenta-jes del 98% en un país productor como Ar-gentina5.

Otra gran parte de los desarrollos se ha di-rigido a la mejora de propiedades físicas oquímicas en los alimentos. Se han desarrolla-do patatas transgénicas con cambios en loscontenidos de almidón, lo que repercute en sucapacidad de retener aceite durante la fritu-ra6; existen tomates y melones transgénicosen los que se puede regular el proceso de ma-duración7, y se han construido carpas y sal-mones transgénicos que portan múltiples co-pias del gen de la hormona de crecimiento dela trucha y ganan tamaño mucho más rápidocon el consiguiente beneficio para el produc-tor8. También se han generado levaduras ví-nicas transgénicas que mejoran el aroma delos vinos9 o bacterias lácticas que incremen-tan el aroma de la mantequilla10. Las posibi-

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lidades son enormes siempre que se tenga unconocimiento bioquímico y molecular del fe-notipo a mejorar.

Pero sin duda, por las razones expuestasal comienzo de este artículo, el objetivo clavepara el futuro es mejorar las propiedades nu-tricionales de los alimentos, ya que el consu-midor percibe positivamente estos desarro-llos al implicar una posible mejora para susalud. En este sentido ya se han conseguidologros importantes en distintos laboratorios(tabla 1). De todos ellos el más relevante esla generación del llamado arroz dorado, ca-paz de aliviar la falta de vitamina A produci-da por dietas basadas en cereales como elarroz que conllevan poco consumo de frutas,legumbres y alimentos de origen animal. LaOrganización Mundial de la Salud (OMS) es-tima que hay 124 millones de niños en todoel mundo que padecen esta deficiencia vita-mínica, de forma que el suministro de vitami-na A, o su precursor el b-caroteno, salvaría lavida a un millón y medio de niños cada año.La base metabólica de la deficiencia de estavitamina se basa en que en la planta del arrozsólo se sintetizan carotenoides en las hojas,pero en el endospermo del arroz, su parte co-mestible, no hay síntesis de las enzimas fito-eno sintasa, fitoeno desaturasa y licopeno ci-clasa. Por ingeniería genética se haconstruido el mencionado arroz dorado quecontiene el gen que codifica la fitoeno sintasay la licopeno ciclasa provenientes del genomadel narciso y el que codifica la fitoeno desa-turasa del genoma de la bacteria del suelo Er-winia uredovora, de forma que su endosper-mo contiene 1,6 mg de vitamina A por gramo

de endospermo11. Esta cantidad no es sufi-ciente para acabar con el problema del déficitnutricional, por lo que algunas organizacio-nes como Greenpeace tacharon el arroz dora-do de engaño y estafa. Afortunadamente, loscientíficos que trabajan en este campo no hi-cieron caso de las descalificaciones vertidas ycontinuaron con su trabajo, de forma que hanobtenido una nueva variedad transgénicaque produce en su endospermo 37 mg de vi-tamina A por gramo12. Esta cantidad ya essuficiente para paliar el problema nutricional.

Evaluación de los alimentostransgénicos

Como antes comentamos, buena parte dela población europea se muestra recelosa enrelación con la seguridad que los alimentostransgénicos tienen para la salud humana y

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TABLA 1. Alimentos transgénicos con mejorasen la composición nutricional

Organismotransgénico Modificación introducida

Planta Incremento o producción de vitaminasBiodisponibilidad de hierroProducción de flavonoidesCambios en el perfil de ácidos grasosIncremento de aminoácidosProducción de oligosacáridos

Animal Cambios en la composición bioquímicade la leche

Bacteria Producción de vitaminas

Levadura Producción de resveratrol

el medio ambiente. En realidad no hay moti-vos para ello13. Desde hace quince años, or-ganismos como OMS, la Food and Agricultu-re Organization (FAO) y la Organización parala Cooperación y el Desarrollo Económico(OCDE) han creado grupos de trabajo sobre laseguridad para el consumidor de los alimen-tos transgénicos, en los que se concede prio-ridad a la elaboración de los principios cientí-ficos de evaluación de la misma. No existeuna reglamentación establecida porque cadaalimento presenta su propia idiosincrasia deevaluación. Por ello la OMS ha establecido elmodelo de evaluación caso por caso, alimen-to transgénico por alimento transgénico. Enesta estrategia resulta importante el desarro-llo del concepto de equivalencia sustancial.Se trata de otorgar dicha categoría a aquellosalimentos transgénicos cuya composición nu-tricional y características organolépticas soniguales a las del convencional del que provie-nen, con la única excepción del nuevo carác-ter introducido por ingeniería genética. En to-dos los alimentos transgénicos que se hancomercializado hasta la fecha se da la equiva-lencia sustancial. También en todos ellos seha llevado a cabo una evaluación de riesgossanitarios atendiendo a tres criterios: el con-tenido nutricional, la posible presencia dealergenos y el grado de toxicidad. La conclu-sión de todos estos trabajos es que no existeun solo dato científico que indique que dichosalimentos, por el hecho de ser transgénicos,representen un riesgo para la salud del con-sumidor superior al que implica la ingestióndel alimento convencional correspondiente14.La importancia de estas evaluaciones es muy

grande, ya que jamás se habían evaluado losalimentos como se ha hecho con éstos. Setrata por tanto de un modelo paradigmáticode evaluación de la seguridad alimentaria.Por todo ello, la OMS formuló en noviembredel año pasado un manifiesto público con-tundente en el que afirma que “los alimentostransgénicos actualmente disponibles en elmercado internacional han pasado las eva-luaciones de riesgo y no es probable que pre-senten riesgos para la salud humana; ade-más, no se han demostrado efectos sobre lasalud humana como resultado del consumode dichos alimentos por la población generalen los países donde fueron aprobados”(http://www.who.int/fsf/GMfood/). Este men-saje ha tenido un efecto inmediato sobre lasorganizaciones que se oponen a los transgé-nicos: rápidamente han variado su discursohacia el riesgo medioambiental.

En cuanto al riesgo ambiental, ligado so-bre todo a las plantas transgénicas, las cosasson menos claras. Desgraciadamente hay unafalta de conocimiento sobre los ecosistemas ylas metodologías necesarias para analizareste tipo de riesgos, tanto el que presentanlas plantas transgénicas como las convencio-nales, que también lo tienen. Por ello, antesde dar el permiso de comercialización de unaplanta transgénica se llevan a cabo liberacio-nes controladas de las variedades transgéni-cas al medio ambiente15. Uno de los peligrosambientales más mencionados es la posibletransferencia de los genes exógenos desde lavariedad transgénica a variedades silvestresdel entorno. Esta transferencia se producefrecuentemente en la naturaleza, en algunas

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especies convencionales más que en otras.Por eso podemos afirmar que, por ejemplo enla UE, la transferencia de genes es improba-ble si utilizamos maíz transgénico y probablesi utilizamos soja transgénica, ya que existenvariedades silvestres de soja pero no de maíz.Conviene recordar que ese mismo riesgo seda con cualquier variedad de maíz resistentegenerada por cruce sexual. Por tanto, el pro-blema no son los transgénicos en sí, sinonuestro desconocimiento en materia de eva-luación medioambiental.

Un segundo riesgo medioambiental loconstituye la pérdida de biodiversidad aso-ciada al cultivo de plantas transgénicas. Des-graciadamente ésta se viene produciendodesde que el hombre decidió hacerse agricul-tor y somos los consumidores con nuestrosgustos los que la alimentamos. Esta proble-mática tiene, entre otros, un freno racionalconsistente en potenciar los bancos de ger-moplasma y las colecciones de cultivo. Por úl-timo, otro posible riesgo medioambientalhace referencia a los efectos dañinos queciertas plantas transgénicas resistentes a in-sectos pueden tener sobre poblaciones de in-sectos distintas a aquellas contra las que pro-tegen. Hace unos años todos los medios decomunicación de nuestro país se hicieron ecode un trabajo científico que demostraba quelas larvas de la mariposa Monarca morían alingerir polen de maíz transgénico, a pesar deque los propios autores indicaban en su artí-culo lo prematuro de sus investigaciones16.La reacción del mundo académico a la publi-cación de dicho trabajo fue inmediata, indi-cándose que los datos presentados eran poco

convincentes e incompletos17. Desde entoncesse han realizado nuevos experimentos encondiciones adecuadas que no han podido re-producir el fenómeno, pero evidentementetodo ello ha tenido poca difusión en los me-dios de comunicación que antes se mostrarontan interesados en la noticia negativa.

Los alimentos transgénicos en la UE yfuera de la UE

Al evaluar el impacto social y económicode la comercialización de estos alimentos re-sulta conveniente diferenciar la situación enla UE de la que se da en otros países, sobretodo en los países en vías de desarrollo. En laUE existe una sobrelegislación sobre comer-cialización y etiquetado de los alimentostransgénicos18, 19. En general, como antes seindicó, el ciudadano europeo no tiene un granaprecio por este tipo de productos. En reali-dad, los comercializados hasta la fecha en laUE, un maíz resistente al ataque de un gusa-no y la soja resistente al glifosato, tan sólopresentan características de relevancia para elagricultor, pero al consumidor no le ofertanalgo nuevo. Este hecho dificulta su aprecio.Aun así, dentro de la diversidad europea, losciudadanos alemanes, austríacos y francesesson los que peor concepto tienen de los ali-mentos transgénicos. Por el contrario, en elEurobarómetro correspondiente al año 2002,España fue el país de la UE con mejor opiniónacerca de la biotecnología agroalimentaria(http://europa.eu.int/comm/public_opinión/archives/eb/ebs_177_en.pdf).

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En el caso de los países en vías de desarro-llo la situación es bien distinta. Cualquiernueva aproximación agronómica puede repre-sentar la diferencia entre sobrevivir o morir.El informe de ISAAA anteriormente mencio-nado indica que el 90% de los agricultores queen el 2004 cultivaron plantas transgénicas ennuestro planeta eran ciudadanos de paísespobres. Es claro que los cultivos y alimentostransgénicos pueden ser una herramientafundamental para estos consumidores. Ahorabien, serán una herramienta para paliar pro-blemas locales de productividad o deficienciasnutricionales, nunca para acabar, como algu-nos han indicado, con el problema del hambreen el mundo. Este problema tiene raíces polí-ticas y se resuelve con medidas sociales ade-cuadas, pero no con desarrollos científicos. Siesas medidas se dieran, algo poco probabledado el poco talante democrático y el alto gra-do de corrupción de los gobernantes de paísescon hambruna, los alimentos transgénicos se-rían una herramienta adicional óptima. Mien-tras no se den, sólo servirán -y ya es mucho-para solventar los problemas puntuales ante-riormente mencionados20. Ese es el motivopor el que países como China, India o Sudáfri-ca tienen proyectos ambiciosos en biotecnolo-gía agroalimentaria.

En cualquier caso existen una serie de paí-ses como Argentina, Australia, China, India oEstados Unidos que han hecho una apuestadecidida por la agroalimentación transgénica.¿Puede la UE vivir más tiempo ajena a estarealidad? Probablemente no. Ese debe ser elmotivo por el que cada vez hay más apuestasde los gobernantes europeos por este tipo de

tecnologías y menos voces disonantes. En elfondo, el debate sobre la comercialización deestos productos en la UE tiene mucho de de-bate ideológico y poco, por no decir nada, dedebate técnico. Como cualquier tecnología, laproducción de alimentos transgénicos puedeser muy beneficiosa siempre que se lleve acabo en el marco de un desarrollo sostenible.Hace pocos meses, el Comité Asesor de Éticade la Fundación Española para la Ciencia y laTecnología le recomendó al gobierno españolcon un discurso similar al que acabamos deplantear la apuesta decidida por los transgé-nicos en la agroalimentación (http://www.fecyt.es/default.cfm?id_seccion=1921&id_sec=1918&nivel=2). Esperemos que, como enel informe anterior de este Comité sobre la in-vestigación en células troncales embriona-rias, nuestros dirigentes sean capaces decomprender el alcance negativo de las prohi-biciones a los nuevos desarrollos de la cien-cia y apuesten por un futuro para la agroali-mentación transgénica en convivencia con laagricultura convencional, la agricultura orgá-nica y la funcional. Todas ellas deberán pro-tegerse porque todas son imprescindibles yresponden a los diferentes intereses de losconsumidores españoles.

Bibliografía

1. Ramón D. Presente y futuro de los alimentostransgénicos. Sistema 2004; 179-180: 31-40.

2. King JC. Biotechnology: a solution for improvingnutrient bioavailability. Int J Vitam Nutr Res2002; 72: 7-12.

3. Mackey MA. The application of biotechnology to

68


nutrition: an overview. J Am Coll Nutr 2002; 21:157S-160S.

4. Estruch JJ, Carozzi NB, Desai N, Duck NB, WarrenGW, Koziel MG. Transgenic plants: an emergingapproach to pest control. Nat Biotechnol 1997;15:137-141.

5. Shah D, Horsch R, Klee H, Kishore G, Winter J,Tumer N, et al. Engineering herbicide tolerance intransgenic plants. Science 1986; 233: 478-481.

6. Visser R, Jacobsen E. Towards modifying plantsfor altered starch content and composition.Trends Biotechnol 1993; 11: 63-68.

7. Ayub R, Guis M, Ben Amor M, Gillot L, RoustanJP, Latche A, et al. Expression of ACC oxidase an-tisense gene inhibits ripening of cantaloupe me-lon fruits. Nat Biotechnol 1996; 14: 862-866.

8. Devlin RH, Yesaki TY, Biagi CA, Donaldson EM,Swanson P, Chan WK. Extraordinary salmongrowth. Nature 1994; 271: 209-210.

9. Sánchez-Torres P, González-Candelas L, RamónD. Expression in a wine yeast strain of the Asper-gillus niger abfB gene. FEMS Microbiol Lett1996;145: 189-194.

10. Benson KH, Godon JJ, Renault P, Griffin HG, Gas-son MJ. Effect of ilvBN-encoded a-acetolactatesynthase expression on diacetyl production inLactococcus lactis. Appl Microbiol Biotechnol1996; 45: 107-111.

11. Ye X, Al-Babili S, Klöti A, Zhang J, Lucca P, Be-yer P, Potrykus I. Engineering the provitamin A(‚-carotene) biosynthetic pathway into (carote-

noid-free) rice endosperm. Science 2000; 287:303-305.

12. Paine JA, Shipton CA, Chaggar S, Howells RM,Kennedy MJ, Vernon G, et al. Improving the nutri-tional value of Golden Rice through increasedpro-vitamin A content. Nat Biotechnol 2005;23:482-487.

13. Ramón D. Genetically modified foods: a case ofinformation or misinformation. Int Microbiol2000; 3: 1-2.

14. Lazarus NR. The concept of substantial equiva-lence: toxicological testing of novel foods. EnOECD, Food safety evaluation. Paris: OECD, 1996;98-106.

15. Jank B, Gaugitsch H. Assessing the environmen-tal impacts of transgenic plants. Trends Biotech-nol 2001; 19: 371-372.

16. Losey JE, Rayor LS, Carter ME. Transgenic pollenharms monarch larvae. Nature 1999; 399: 214.

17. Hodgson J. Monarch Bt-corn paper questioned.Nature Biotechnol 1999; 17: 627.

18. Ramón D, Calvo MD, Peris J. New regulation forlabelling of genetically modified foods: a solutionor a problem? Nature Biotechnol 1998; 16: 889.

19. Ramón D, MacCabe AP, Gil JV. Questions lingerover European GM food regulations. Nature Bio-technol 2004; 22: 149.

20. MacCabe AP, Gil JV, Ramón D. GM-foods: oneman´s meat, another man´s poison? Food SciTechnol Int 2001; 7: 89.

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Relaciones entre ciencia y sociedad

Las sociedades avanzadas, independien-temente de su cualificación -posmodernas,globalizadas, de información o del conoci-miento-, mantienen una relación ambivalen-te con el progreso científico-técnico. Por unlado, son totalmente dependientes de él paramantener su grado de bienestar económico ysocial, mientras que por otro lado se mues-tran críticas ante las consecuencias de suavance y piden que éste se valore bajo el pris-ma de la reflexión y de la cautela. De ahí quelas políticas de promoción de la ciencia y la

tecnología se vean sometidas al escrutinio dela ciudadanía y de sus representantes políti-cos, por lo que deben tener en cuenta la im-portancia de las relaciones con la sociedad.

Quizás el dato más claro en apoyo de estadeclaración lo ofrezca la estrategia de la Co-misión Europea durante la última década.Dentro de la dinámica de creación de un ver-dadero Espacio Europeo de Investigación,iniciada por la Comisión Europea en enero de2000, y como respuesta a la invitación for-mulada por el consejo de ministros de inves-tigación celebrado el 26 de junio de 2001, laComisión lanzó un Plan de Acción sobreCiencia y Sociedad1 con los objetivos de pro-mover la educación y la cultura científica máscercanas a los ciudadanos e incorporar unaciencia responsable en las distintas políticas.

Sin embargo, la valoración de la eficienciay eficacia de las iniciativas europeas, a pesarde su indudable relevancia, pone de mani-fiesto la limitación de sus resultados. En al-gunos trabajos de evaluación hemos puestode relieve la distancia existente entre el dis-curso y la realidad2, un hecho que vuelve aponerse de manifiesto en el caso concreto dela “nutrigenómica” que nos ocupa.

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LA NUTRIGENÓMICA DESDE LA PERSPECTIVADEL CONSUMIDOR*

EMILIO MUÑOZ RUIZProfesor de Investigación. Departamento de Ciencia, Tecnología y Sociedad, Instituto de Filosofía.

Madrid (España).

Emilio Muñoz Ruiz es Doctor en Farmacia, Profesor de Inves-tigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas(CSIC) y Presidente del Consejo Científico de ASEBIO. Ha sidoPresidente del CSIC, Secretario General del Plan Nacional deI+D y Presidente de la Asociación Interuniversitaria Europeasobre Sociedad, Ciencia y Tecnología (ESST). Es autor de va-rios centenares de artículos sobre bioquímica, biotecnología ysus aspectos sociales y económicos, y sobre política científicay tecnológica.

*Este trabajo ha contado con el apoyo de la Fundación Espa-ñola para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) a través de unconvenio entre la Fundación y el CSIC (Proyecto “Estudio so-bre la sociedad civil y la gobernanza de la ciencia y la tecno-logía en España”).

Estudios de opinión

La línea analítica más actual, en la que seencuadra nuestro programa de investigación,trata de relacionar los datos demoscópicos conlos procesos de información, comunicación,difusión de la ciencia y la tecnología hacia lasociedad -con un proceso de aculturación ensuma3-6. En el caso concreto de la alimenta-ción, los estudios de opinión se han focaliza-do en el problema de la controversia generadapor las nuevas técnicas agrobiotecnológicas yel desarrollo de alimentos modificados genéti-camente, en los que se ha puesto de manifies-to la importancia de la visión comparativa en-tre Europa y los Estados Unidos.

La “nutrigenómica” se encuentra todavíaen una fase embrionaria en lo que conciernea las estrategias de comunicación, principal-mente orientada a la difusión de su caráctercientífico-técnico y a su potencial comercial-lo que podríamos identificar como “estrate-gia de mercadeo”, aunque es preciso subra-yar que la dimensión comparativa está yapresente.

Consecuentemente, el presente trabajo searticula alrededor de tres líneas argumentales.En la primera se trata de describir la proble-mática planteada por la alimentación, con unareferencia a los estudios de opinión sobre lostemas agrobiotecnológicos y a la informaciónpreliminar sobre el caso de los “alimentosfuncionales”, como ejemplo precursor del de-bate sobre la “nutrigenómica”. En la segundaparte se identifican, caracterizan y comparanlas dos instituciones, The European Food In-formation Council (EUFIC) y la International

Food Information Council (IFIC) Foundation,que en Europa y los Estados Unidos, respecti-vamente, asumen el papel de suministrar in-formación sobre seguridad alimentaria y nu-trición. La tercera parte, eje de estapresentación, ilustra la emergencia y caracte-rización de la “nutrigenómica” como discipli-na tecnocientífica en virtud de sus repercusio-nes sociales y económicas7 y recoge lasprimeras opiniones sobre ella de los consumi-dores, en este caso norteamericanos.

Alimentos en el entorno sociopolítico

He señalado en repetidas ocasiones4, 8-10

que nuestra sociedad se mueve en el terrenomovedizo de las contradicciones. El caso de laalimentación es paradigmático a este respec-to, ya que es un problema que afecta a la po-blación del mundo entero y que divide a ésteen, por lo menos, tres partes: las sociedadesavanzadas, los países en desarrollo y el con-tinente africano.

En la primera de ellas se dispone de ali-mentos en exceso hasta el punto de generar,en un contingente importante de su pobla-ción, procesos patológicos como el incremen-to de la diabetes y la obesidad, mientras queotra parte incurre en la anorexia al asumir elpatrón de la delgadez como estereotipo de labelleza. En esta parte del mundo, la obesidad,las dietas pobres y la falta de actividad físicapueden tener un efecto muy grave en la saludpública. Incluso en estas naciones más desa-rrolladas, las intoxicaciones y las epidemiasprovocadas por los alimentos pueden tener

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graves implicaciones para la salud, como latozuda actualidad nos revela cada día.

En los países en desarrollo se produce unadicotomía. Por un lado, algunos de ellos con-tribuyen de modo decisivo a la producciónagrícola mundial, mientras luchan por aumen-tar la calidad de vida y el bienestar económicode sus ciudadanos, para lo cual deben enfren-tarse a las políticas proteccionistas de los másricos y a la necesidad de que se reconozcan yprotejan los valores de los recursos genéticosde las plantas11. Por otro lado, existe todavía elproblema de garantizar el abastecimiento ade-cuado de alimentos y la disponibilidad de nu-trientes suficientes junto con la prevención delas enfermedades causadas por los alimentospara la mejora de la calidad de vida.

Esta situación es particularmente grave enel continente africano, que sufre de la falta yadecuación de alimentos a causa de los pro-blemas en la producción derivados de la se-quía, las plagas y las enfermedades que afec-tan a plantas, animales y, en un círculoinfernal, a los propios pobladores. Este círcu-lo genera procesos de malnutrición, mermaen la capacidad de defensa frente a las infec-ciones y finalmente la muerte, especialmenteentre las mujeres y los niños.

En el discurso internacional oficial, el ob-jetivo último es garantizar la seguridad y ladisponibilidad de alimentos en todo el mun-do y facilitar el comercio internacional sin de-jar de salvaguardar los intereses individualesde los países. La realidad parece ser muy di-ferente, como ilustra el caso de la controver-sia sobre la agricultura biotecnológica que re-fleja en esencia un conflicto entre formas de

entender la globalización y el papel de la agri-cultura y la alimentación en ese proceso12-14

con posiciones bastante diferentes de losconsumidores europeos y de los norteameri-canos ante los productos alimenticios deriva-dos de los organismos modificados genética-mente (OMG).

Múltiples facetas en las actitudesde los consumidores ante la agriculturabiotecnológica

Los resultados que se recogen a continua-ción ofrecen un resumen de las posiciones delos consumidores de los dos grandes bloquesen el período 2003-2004. En contra de la hi-pótesis del déficit cognitivo como reflejo deactitudes negativas ante la tecnología abogala posición norteamericana, según la cualsólo una pequeña proporción de los consumi-dores estadounidenses declaraba poseer in-formación -leída u oída- acerca de la biotec-nología aplicada al sector agropecuario,mientras que, a la par, la preocupación porlas consecuencias de esta aplicación tecnoló-gica era bastante baja entre los consumidoresde los EEUU -de hecho, en una preguntaabierta acerca de las preocupaciones relacio-nadas con la alimentación, sólo un 2% de losconsumidores americanos señalaba la seguri-dad de los alimentos procedentes de la agro-biotecnología entre esas preocupaciones.

Por otra parte, la ciudadanía estadouni-dense mostraba un mayor apoyo a las aplica-ciones agrobiotecnológicas que procurabanbeneficios medioambientales que a las modi-

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LA NUTRIGENÓMICA DESDE LA PERSPECTIVA DEL CONSUMIDOR

ficaciones génicas que representaban benefi-cios directos para los consumidores, talescomo la mejora en el valor nutritivo o en el sa-bor (el 69% compraría los primeros productosfrente al 56% que optaría por los segundos).La mayor parte de las encuestas realizadas enEstados Unidos sobre las aplicaciones agro-biotecnológicas se han centrado en el ámbitode los cultivos vegetales, ya que su extensióna los animales suscita un rechazo apriorísticopuesto que se atribuyen derechos a los ani-males que no deben ser violados.

En las preguntas abiertas acerca de las ex-pectativas que los consumidores reconocíanen la aplicación de la biotecnología a la ali-mentación, el 62% de los consultados creíaque esa aplicación redundaría en beneficiospara ellos o sus familias en los próximos cin-co años, con beneficios anticipados por un43% en lo concerniente a la calidad, el sabory la variedad de los alimentos, mientras queun 40% señalaba las mejoras en la salud y lanutrición, un 19% apuntaba a la reducción enel empleo de productos químicos y pesticidas,un 10% indicaba la posible reducción en pre-cios y, por último, un 9% hacía referencia alas mejoras en las plantas y en sus rendi-mientos de cultivo.

Los datos también revelaban un elevadogrado de apoyo a las políticas de informaciónen el etiquetado (el 77% de los consumidoresconsideraba innecesario añadir información alo ya indicado en las etiquetas). Entre la mi-noría que reclamaba mayor información, sedetectaron las siguientes preferencias: infor-mación sobre nutrición (9%), ingredientes(4%), con apenas un 2% que pedía la inclu-

sión de términos que asociaran tales produc-tos alimenticios con la ingeniería genética.

La situación es muy diferente en lo querespecta a Europa. También los europeosmuestran niveles bajos de conocimiento conrespecto a la biotecnología. Un hecho muysignificativo es la evidencia de que los euro-peos poseen grados notables de desconoci-miento acerca de cuestiones básicas de labiología que guardan una estrecha relacióncon la biotecnología, lo que supone dificulta-des para la contrastación de opiniones basa-das en evidencia científica (en este sentidocabe mencionar que un trabajo demoscópicocon los consumidores españoles, realizado ennuestro grupo, ha puesto de relieve la exis-tencia de una disociación entre el papel deconsumidor, reacción ante la decisión decompra, y el de actor implicado como usuarioen la valoración de los productos, derivada dela distinción operativa entre los conceptos deinformación y de conocimiento)15.

El debate público en Europa ha puesto demanifiesto que la evaluación rigurosa de laseguridad de los alimentos MG es una condi-ción necesaria, pero no suficiente, para con-seguir la aceptación social de la agriculturabiotecnológica. Los expertos sostienen posi-ciones diferentes respecto a la seguridad delos alimentos MG, que se puede resumir entres posiciones, no necesariamente equiva-lentes en base científica y en representaciónnumérica: muchos científicos consideran quelos cultivos modificados genéticamente(transgénicos) son tan seguros como los con-vencionales; otros, con posiciones críticasmoderadas, advierten del riesgo de efectos

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negativos no previsibles; un tercer grupo sos-tiene posiciones críticas de carácter esencialasociadas a los riesgos de la intervención hu-mana sobre el material hereditario.

Con el objetivo de avanzar en la compren-sión del conflicto y de progresar en el caminode posibles soluciones en la evaluación com-parativa de las vías alternativas a la produc-ción de alimentos, la Comisión Europea ha fi-nanciado a lo largo de más de una décadaproyectos, tanto de carácter experimentalcomo analítico y prospectivo. Estos estudioshan abarcado tanto el terreno de la seguridadde los productos modificados genéticamenteen lo que respecta a la salud -adopción detécnicas de evaluación específicas para cadacarácter genético y cada cultivo; búsqueda deanalogías con los productos convencionales;desarrollo de nuevas herramientas molecula-res que ayuden en la estimación de los im-pactos sobre nuestra salud de los alimentosque consumimos -como en lo que respecta alos procesos de transferencia de genes y en lavaloración de sus potenciales riesgos- la fun-ción del gen transferido en la(s) célula(s) re-ceptora(s) o en conexión con la especificidado no de los OMG como fuente del gen trans-ferido. Por otro lado, la consecución de laconfianza de los consumidores es un objetivoclave como se reconoce en toda la investiga-ción de carácter social16.

El caso de los alimentos funcionales

Como ya se ha apuntado anteriormente, losalimentos funcionales responden a una estra-

tegia dietética que persigue la idea de que al-gunos alimentos y algunos componentes pue-den mejorar las prestaciones fisiológicas y psi-cológicas. La ciencia de la nutrición hacambiado sus conceptos básicos, transitandodesde los clásicos conceptos de evitar las defi-ciencias nutritivas y de buscar la nutrición bá-sica adecuada al nuevo concepto de “nutriciónpositiva” u “óptima”. De acuerdo con esta lí-nea, el foco de la actividad investigadora se hatrasladado a la identificación en los alimentosde componentes activos biológicamente quepueden optimizar el bienestar físico y mental yreducir el riesgo de enfermedades.

El concepto de alimentos funcionales na-ció en Japón en la década de 1980 y desdeentonces su uso ha ido en aumento. El inte-rés de los consumidores europeos por explo-rar y explotar la relación entre dieta y saludtambién ha ido creciendo, aunque este tipo dealimentos no está reconocido todavía en la le-gislación europea. Este desfase entre el inte-rés y la concienciación de los consumidores yla normativa en Europa ha llevado a la Comi-sión Europea a promover una Acción Concer-tada (Functional Food Science in Europe, re-sumido bajo el acrónimo FUFOSE) con elobjetivo de desarrollar y establecer una apro-ximación apoyada en argumentos científicosque sustente el desarrollo de productos conefectos beneficiosos sobre funciones fisioló-gicas bien identificadas, de modo que puedancontribuir a la mejora en el estado sanitario yde bienestar de un individuo (funciones fi-siológicas y psicológicas) y reducir el riesgode enfermedad (por nutrientes específicos opor efectos catalíticos).

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Los organismos de comunicaciónsobre alimentos y salud en Europay Estados Unidos

La existencia de organismos especializa-dos en la comunicación al consumidor sobrealimentación, seguridad y propiedades de losalimentos es un indicador de madurez socialrespecto a estas cuestiones, y marca las pau-tas para conocer la situación y posición de losconsumidores. Dos organizaciones ocupan elespacio en Europa y en los Estados Unidosque presentan notables semejanzas en suconfiguración y objetivos, aunque difieren enla gestión estratégica de la gobernanza de lasrespectivas instituciones. En Europa, existeThe European Food Information Council (EU-FIC), Consejo Europeo de Información sobrela Alimentación, que tiene la misión de sumi-nistrar información al público sobre seguri-dad alimentaria y presta ayuda para la elec-ción de dietas saludables y bien equilibradas.En sus páginas informativas (http://www.eufic.org/gb/home/home.htm) se pueden re-coger los 12 temas básicos en los que operahasta el momento EUFIC y que son: nutriciónpara adultos; nutrición para niños; obesidad;alimentos funcionales; hidratos de carbono;actividad física; seguridad alimentaría; aler-gias alimentarias; aditivos en los alimentos;agricultura; grasas; y salud dental. Esta rela-ción de temas, que se agrupa bajo el rótulo“acción básica” de EUFIC, se completa conotras dos acciones: foodstudents.net, un sitiointeractivo con propósitos educativos respec-to a la producción de alimentos, su seguridady tecnología; y foodexperts.net, con el que se

dispone de un equipo de expertos para con-testar las preguntas del público. EUFIC publi-ca en papel un Boletín, Food Today, que seencuentra en castellano y del que se ha supe-rado el medio centenar de números.

De esta relación de temas y actividades sepuede concluir que la “nutrigenómica” no for-ma parte todavía del acervo cultural de EUFICy que su estrategia responde esencialmente aun concepto clásico, próximo al despotismoilustrado, por el que la información se trans-mite de arriba hacia abajo, con una limitadaacción en sentido contrario. Es verdad queEUFIC realiza también investigación social,bajo la etiqueta de investigación con (sobre)los consumidores (consumer research), comolo atestigua un estudio acerca de informaciónsobre nutrición y etiquetado de los alimentos(“Nutrition Information and food labelling”,2004), aunque esta línea de acción no pareceser la prioritaria para EUFIC. Esta limitada in-vestigación social me lleva a pensar -intuiti-vamente, con los riesgos que esta posición su-pone- que es la causa de la escasa repercusiónen los medios de las actividades de EUFIC, yaque es un hecho bastante contrastado que losmedios de comunicación se sienten enorme-mente atraídos por los datos resultantes delos procesos de investigación social.

En los Estados Unidos, existe un organis-mo equivalente, International Food Informa-tion Council (IFIC) con una fundación, laFundación IFIC, que es el agente operativodel Consejo. La Fundación IFIC publica bole-tines bimestrales, Food Insight, y dispone deuna página web en inglés y en español(http://www.ific.org/sp/about/index.cfm). De

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hecho, la Fundación IFIC (IFIC Foundation)como brazo educativo de IFIC, tiene como mi-sión comunicar información científica sobreseguridad alimentaria y nutrición a profesio-nales de la salud y de la nutrición, educado-res, periodistas, funcionarios gubernamenta-les y otras personas que proporcionaninformación a los consumidores. IFIC cuentacon el respaldo de las industrias alimentariay agrícola. En esta línea declarativa, IFIC se-ñala que «su propósito es cerrar la brecha queexiste entre la ciencia y las comunicacionespor medio de la recopilación y distribución deinformación científica, trabajando con unaextensa lista de expertos científicos y aso-ciándonos con empresas del ramo para quenos ayuden a transformar la investigación eninformación comprensible y útil para los líde-res de opinión y, en última instancia, para losconsumidores».

Para estos fines, IFIC dispone de un reser-vorio de datos: en línea, Food Insight, Folle-tos, Plantillas de Datos, Publicaciones, Infor-mes de IFIC, Expertos científicos, Oficina deRelaciones con los Medios de IFIC, Reunionesinformativas/charlas/mesas redondas, queson un recurso valioso y de fácil acceso, comoreflejo de la vocación de IFIC como organiza-

ción de comunicaciones de los Estados Uni-dos. El término “International” que formaparte del nombre surge del reconocimiento dela naturaleza global que tienen las cuestionesrelativas a los alimentos y a la salud y de laparticipación de IFIC en una red informal deorganizaciones independientes que ofreceninformación sobre los alimentos en Europa,Asia, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Ja-pón y América Latina.

A partir de estos datos sobre la misión yvocación de IFIC aparecen, en nuestra opi-nión, los rasgos distintivos de IFIC con res-pecto a EUFIC y que se pueden resumir en laasunción de procesos de gobernanza partici-pativa para su gestión, en lugar de la tradi-cional forma de gobierno desde la autoridad(la tabla 1 ilustra esquemáticamente estas di-ferencias).

Esta estrategia de IFIC encuentra su ex-presión operativa en la estrecha relación en-tre la Fundación IFIC y una empresa demos-cópica, Cogent Research, que trabaja enconsultas relacionadas, de modo preferencial,con los siguientes campos: Alimentos y bebi-das, Medicamentos, Cosmética, Diagnósticos,Veterinaria y animales de compañía. Fruto deesta forma de hacer de IFIC es la actuación

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TABLA 1. Características de los procesos de información sobre alimentación a los consumidoresen Europa y Estados Unidos

Organización Información Procesos Modelo

EUFIC (Europa) Arriba abajo Informativos Despótico ilustrado(gobierno)

IFIC (EEUU) Doble flujo Informativo-interactivo Participativo (gobernanza)

Fuente: elaboración propia.

colaborativa con instituciones públicas y pri-vadas para contribuir a la formación (acultu-ración) de los consumidores. A título ilustra-tivo, se ofrece el ejemplo reciente de uno deestos procesos, con motivo de la aparición enenero de 2005 de la última edición de “TheDietary Guidelines for Americans” (Directri-ces Dietéticas para los Americanos).

La acción de IFIC Foundation en la difusiónde las Directrices Dietéticas

Esta publicación, que elaboran el Departa-mento de Salud y Servicios Humanos (HHS desu nombre en inglés) y el Departamento deAgricultura (USDA) con una frecuencia quin-quenal, tiene el objetivo de suministrar a laciudadanía elementos de consejo, sustentadosen los avances científicos recientes y riguro-sos que contribuyan a promover la salud y re-ducir los riesgos de enfermedades por mediode una estrategia basada en la dieta y en elejercicio físico. IFIC ha asumido la tarea de di-fundir las Directrices a los consumidores demodo que puedan utilizar adecuadamenteesta valiosa información. Esta tarea se ha lle-vado a cabo a través de un programa de in-vestigación social cualitativa, recurriendo a lametodología de los grupos focales, con la reu-nión de expertos y consumidores que dialo-gan entre sí, evitando que la reunión sea deexpertos que se dirigen a los consumidores.Con esta metodología se persigue que los con-sumidores reciban los mensajes científicos delmodo previsto en un proceso participativo(“como debe ser” según la filosofía de IFIC).

Algunos de los resultados de esta investi-gación son:

• El mensaje que envían los comunicadoressobre temas relativos a nutrición no es elmensaje que reciben los consumidores.Un ejemplo ilustrativo nos lo ofrece el tér-mino “balance energético”. Este términosignifica para los profesionales de la saludun medio de gestionar el peso de formaque el consumo de calorías sea igual queel gasto resultante de la actividad física.En cambio, para los consumidores estetérmino se asocia con la sensación de es-tar en posesión de energía para llevar acabo las actividades. Los consumidoresatribuyen a la palabra balance un ámbitomás amplio que el de la conservación delpeso, incluyendo en su interpretación elestado mental o psicológico de una perso-na.Los participantes en los grupos focales re-conocieron que los mensajes que recibende los expertos son atractivos intelectual-mente y tienen sentido, aunque no encie-rran suficiente información y no son lobastante imperativos para seguirlos conuna puesta en práctica. Detectan un exce-sivo número de directrices y consejos queles abruman porque creen, equivocada-mente, que deben aplicarlos todos a lavez. Por eso, en lugar de consejos genera-les como “coman menos grasa”, preferi-rían recomendaciones. Un ejemplo de estabuena práctica sería el siguiente: “cuandovaya a un restaurante, opte por platosasados, hervidos o cocinados al vapor en

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lugar de los fritos y los salteados”. Orien-taciones de este tenor dan confianza a losconsumidores al comprobar que con laadopción de pequeños cambios, de formasencilla, se pueden conseguir objetivosprevistos.

• El grado de información sobre nutrición esmuy variable entre los consumidores. In-cluso los que poseen mayor nivel de cono-cimiento tienen dificultades entre casosespecíficos y directrices generales. Porejemplo, la recomendación “comer al me-nos tres onzas de cereales integrales” noes suficiente, por lo que deberían ofrecer-se ejemplos.

• Los consumidores reclaman aproximacio-nes positivas en los mensajes. Constata-ban que los mensajes sobre temas nutriti-vos generan con frecuencia emocionesnegativas, como sentido de culpabilidad,preocupaciones, temores, desamparo. Seproduce así una clara resistencia del pú-blico a seguir las directrices sobre nutri-ción.Para ayudar a superar estos problemas,derivados de los mensajes negativos, yaumentar la posibilidad de que los consu-midores adopten las recomendaciones, sepropone la contrastación de los mensajescon el público, a fin de efectuar la sustitu-ción de los mensajes negativos (“no co-man…”, “no consuman”) por un plan queayude al consumidor a ajustar la ingestade los alimentos que prefiera de modoequilibrado y saludable.

• Otra recomendación que surge de la in-vestigación con los consumidores se refie-

re a la conveniencia de practicar el conse-jo personalizado. A medida que se expan-de el acceso a la información sobre saludy nutrición, los consumidores reclaman,cada vez con mayor insistencia, una guíadietética personalizada, hecha a la mediday adaptada a los “modos de vida” de cadaindividuo. No se acepta la estrategia gene-ralista basada en dietas de talla única, queha dejado de tener validez para el consu-midor de la sociedad desarrollada.

• Como fruto de la investigación extendidaa la metodología cuantitativa por otrasagencias, como la American Dietetic As-sociation, se ha puesto de manifiesto lasensación de bombardeo que sienten losconsumidores al recibir mensajes contra-dictorios y confusos, por lo que se venobligados a un exigente ejercicio de ajus-te de sus reacciones. Otro factor de com-plejidad es Internet, instrumento que, porun lado, favorece el acceso de los consu-midores a la información sobre salud,pero que por otro plantea nuevos desafíospara identificar cuáles son las fuentes creí-bles de información. Con el fin de resolveresta situación, parece lógico recomendarque los consumidores, sea cual sea su for-mación disciplinar y académica, hablencon una sola voz en lo que se refiere a losconsejos dietéticos. Una fórmula que pue-de permitir alcanzar este objetivo es la decompartir y colaborar en las comunicacio-nes por parte de los diferentes actores quetransmiten información a los consumido-res -gobierno, profesionales sanitarios,asociaciones profesionales, industria ali-

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mentaría, periodistas, académicos y edu-cadores- con el fin de enviar mensajes cla-ros y concordantes en los temas relaciona-dos con la nutrición.

• Una consideración que asimismo ha aflo-rado de la investigación sociológica reali-zada es la relevancia de los comunicado-res que actúan a título individual y enrelación con su papel como transmisoresde información a lo largo de un proceso deconsejo individual y de contactos infor-mativos (proceso educativo) con los con-sumidores.

• Un último aspecto atañe a la necesidad dedesarrollar mecanismos e instrumentosque permitan valorar los mensajes dirigi-dos a los consumidores en los temas sobrela influencia de la alimentación en el esta-do de salud de la ciudadanía.

La irrupción de la nutrigenómica

Dejando aparte la irrelevancia de la nutri-genómica para plantear soluciones al proble-ma global de la alimentación marcado por ladivisión y las desigualdades, sí parece perti-nente subrayar la oportunidad de la llegadade esta nueva forma de abordar la nutrición,ya que esa llegada coincide con la satisfac-ción de las demandas sociales, como acaba-mos de ver, por la disponibilidad de un con-junto de importantes avances científicos. Lagenómica tiene su base en la informaciónprocedente de la secuenciación del genomahumano, así como de otros genomas comofruto del Proyecto del Genoma Humano con

la consiguiente acumulación de informaciónsobre los genes y su papel en la configuraciónde nuestra salud. A pesar de la complejidadinherente del genoma, la invención y la apli-cación de unas pocas herramientas molecula-res ha permitido el avance arrollador de lagenómica en muchos campos de la investiga-ción humana. Entre ellos cabe señalar la far-macogenómica, anunciada, tanto por el mun-do de la investigación como por el de laempresa, como una de las grandes aplicacio-nes potenciales del conocimiento de la se-cuencia del genoma humano para identificarlas bases genéticas de la enfermedad y las dela sensibilidad a los medicamentos con el finde desarrollar una estrategia que permita tra-tar de manera individualizada a las personasafectadas, en lo que se ha dado en llamar“medicina personalizada”. El estudio del nú-mero total de genes farmacológicamente rele-vantes y la forma en que las variaciones dedichos genes pueden configurar el fenotipode cada individuo puede facilitar informaciónrelativa a su respuesta a los medicamentos17.De acuerdo con esta senda, las ciencias de lanutrición están entrando en conexión con las“ómicas”, las disciplinas que apoyadas en lasrecientes revelaciones del Proyecto Genoma yde los desarrollos tecnológicos avanzados es-tán surgiendo con notable intensidad y velo-cidad: el genotipado, la transcriptómica -ex-presión de los genes en RNAs-, la proteómica-identificación de las proteínas y de su diná-mica funcional-, y la metabolómica -identifi-cación de los metabolitos, de sus interaccio-nes y de sus perfiles. A partir de estatendencia ha surgido una nueva disciplina, la

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nutrigenómica, y un concepto asociado comoes el de la “nutrición personalizada”. Es in-dudable que el desarrollo de esta disciplina ysu aplicación a la mejora de las propiedades eindicaciones nutricionales va a tener eviden-tes consecuencias para la salud pública y laindustria de la nutrición18.

La nutrición personalizada y la nuevadisciplina

La combinación del concepto de “nutri-ción personalizada” con el desarrollo científi-co-técnico de la “nutrigenómica” implica elestablecimiento de recomendaciones dietéti-cas individuales, basadas en la disponibili-dad de conocimientos sobre los requisitosnutritivos, el estado nutricional y la constitu-ción genética de cada individuo con el objeti-vo de reducir el riesgo de enfermedad. A pe-sar de su juventud, la nutrigenómica sepuede considerar, en términos de sociologíade la ciencia, como disciplina, puesto que dis-pone de un cuerpo de doctrina científica, ce-lebra congresos y establece asociaciones yalianzas profesionales.

Antes de entrar en el análisis de los toda-vía escasos estudios sobre las percepciones,actitudes y opiniones de los consumidoressobre la “nutrigenómica” y la “nutrición per-sonalizada”, me parece pertinente ofrecer al-gunas pinceladas que den apoyo a la califica-ción de esta disciplina como tecnocientíficaen la línea que ha desarrollado Javier Echeve-rría. En su obra La revolución tecnocientíifi-ca7, Echeverría trata profusamente las carac-

terísticas de la tecnociencia, de las que yosaco provecho para extraer lo que estimo esla esencia de esa caracterización para asignara la “nutrigenómica” la cualificación de tec-nocientífica. En la página 59 de la obra antescitada se señala lo siguiente: «Veremos que latecnociencia se caracteriza porque las accio-nes científicas devienen acciones tecnológi-cas, al quedar englobadas en un sistema deciencia y tecnología que constituye una de lasprincipales tecnologías sociales de nuestrotiempo». Un poco más adelante, en la mismapágina, se señala: «La síntesis del conoci-miento científico y tecnológico se produceante todo mediante los lenguajes informáti-cos…».

La nutrigenómica, también llamada genó-mica nutricional, es un producto claro de lallamada era postgenómica y que, de acuerdocon ello, reclama la descripción de cada unade las proteínas expresadas por los genesrespectivos (proteómica)19, 20, así como delconjunto interactivo de las proteínas que for-man parte de un módulo. La complejidad in-herente al tratamiento simultáneo de cientosde proteínas para abordar la comprensión deproblemas biológicos integrados exige dispo-ner de mapas informativos de complejidadcreciente, lo que representa un reto que nece-sita la ineludible contribución del análisiscomputacional.

Ya se ha apuntado que la nutrigenómicaes hoy más una esperanza que una realidad.Dispone, en efecto, de un gran número detecnologías que representan una gran baseexperimental para su puesta en marcha, aun-que todavía no ha alcanzado su velocidad de

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crucero para su aplicación. En este sentido, espertinente recordar la cita que recoge un artí-culo recientemente publicado en Nature Me-dicine20 del Director del Laboratorio de Genó-mica y Nutrición de la Tufts University, JoséOrdovás, quien apunta que las dietas que sediseñan para adecuarlas a los genes de laspersonas están basadas en evidencia científi-ca, si bien como el propio Ordovás precisa,«Aunque no se pueda decir que (esta prácti-ca) esté lista para aplicaciones públicas o clí-nicas».

Sin embargo, en ese mismo artículo sepone de manifiesto que este carácter todavíaprovisional no empaña sus perspectivas eco-nómicas e industriales ni detiene su desarro-llo. En efecto, existe un conjunto de empresasque operan en el mercado desde hace unosaños con un producto que ofrece consejo nu-tricional sobre la base de ensayos genéticos.Estas empresas están además en proceso deexpansión. Todo ello refuerza la justificaciónde que hayamos atribuido a la nutrigenómicael carácter de disciplina, o materia, tecnocien-tífica.

Es importante recalcar que esta estrategiaempresarial de presencia expansiva en losmercados responde a una demanda, puestoque según Business Insight, una empresaanalista de mercados, el 44% de la poblaciónde Estados Unidos está empeñada en perderpeso. Las estrategias comerciales de las em-presas varían cubriendo una gama de méto-dos de venta de sus servicios desde la red ci-bernética hasta la venta en farmacias ygrandes superficies. Como suele ocurrir confrecuencia en el ámbito tecnocientífico, incu-

rren en actitudes de autocomplacencia desa-rrollando un aura tecno-optimista, lo que esuna derivación de una serie de factores deimplicación personal: llevan a cabo una in-tensa actividad experimental sobre estascuestiones, con lo que se contribuye a la re-colección de un impresionante muestrario dedatos, y en todas las manifestaciones públi-cas dan pruebas de una extraordinaria con-fianza en las posibilidades futuras de la nu-trigenómica. Estas actitudes que entran en elterreno de la hipérbole deben contrastarsecon las opiniones de los consumidores y conlas estrategias informativas de los medios decomunicación en lo que atañe al valor estra-tégico y social de la tecnología y sus poten-ciales aplicaciones.

Nutrigenómica y sociedad

El panorama que hemos delineado subra-ya la importancia y la necesidad de explorary conocer la reacción de los consumidoresante esta nueva avenida que ofrece potencia-les beneficios para la ciudadanía en el proce-so de controlar saludablemente su alimenta-ción, por lo que cabe imaginar que va a estardispuesta a abrazarla.

Lamentablemente, el temprano estadio dedesarrollo de la nutrigenómica es un factorexplicativo del escaso número de estudios de-moscópicos orientados a valorar las opinio-nes y actitudes de los consumidores. Sólo nosconsta el trabajo realizado por la agencia Co-gent Research, la cual realiza una encuestaanual de tendencias que suministra elemen-

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tos básicos para la reflexión y el análisis res-pecto a las actitudes de los consumidores so-bre el uso de la información genética perso-nal para optimizar la salud (CogentSyndicated Genetic Attitudes and TrendsSurvey, CGATTM). La información asociada aesta iniciativa y suministrada por la entidadejecutora, el informe CGATTM, debe ayudar alas empresas a comprender no sólo lo que losconsumidores desean, sino también lo que elpúblico está dispuesto a aceptar.

En la última edición disponible, corres-pondiente al año 2004, hay una sección dedi-cada especialmente a la genómica. Los datosprincipales de este estudio de opinión son:

• Una gran mayoría declara su interés porsaber más sobre estos temas.

• Las tres cuartas partes de los encuestadosmanifiesta su interés en obtener su infor-mación genética personalizada en lo queconcierne a la identificación de (posibles)riesgos de padecer enfermedades, con es-pecial referencia al cáncer, la osteoporosisy las enfermedades cardiovasculares.

• La mitad de los que responden indican sudisponibilidad (“están preparados”) parautilizar productos dietéticos adaptados alas necesidades individuales en funciónde su dotación (estructura) genética.

• Los consumidores estadounidensesapuestan por las aproximaciones de ca-rácter individual y favorecen las recomen-daciones de tipo básico, mientras quemuestran escaso entusiasmo por los regí-menes dietéticos completos, absolutos ygeneralistas.

• El 90% de los que respondieron reconocíala existencia de una estrecha conexión en-tre dieta y salud.

• El 71% manifestaba su creencia de que lagenética desempeña un papel decisivo enla salud a lo largo de la trayectoria vital decada persona.

• El 73% de los encuestados se declarabapreocupado por el uso de la informacióngenética en lo que respecta a las condicio-nes en que se custodia y a quienes ten-drían acceso.

Aunque la ética es un tema tratado en otrocapitulo de esta monografía, es imprescindi-ble subrayar la importancia de la actuaciónética en todos los temas de información gené-tica por su posible repercusión en derechoshumanos fundamentales.

Por último, los consumidores que respon-dieron al estudio de Cogent Research manifes-taban su preferencia por el término “nutriciónpersonalizada” frente al de nutrigenómica, quees el que recogía las menores preferencias yque era superado por los de nutrigenética, nu-trición individualizada o genómica nutricional.

Coda: algunas consideracionesy recomendaciones

a) Dentro del carácter todavía preliminarde la investigación social sobre nutrigenómi-ca, los datos disponibles apuntan a que estanueva área de conocimiento científico-técnicoparece disponer de un entorno favorable y deun momento oportuno para su desarrollo.

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b) Sin embargo, las experiencias previassobre otros ámbitos tecnocientíficos obligan allamar a la prudencia de los expertos para quecontengan su (excesivo) entusiasmo. Es bue-no generar esperanzas, pero la hipérbole esmuchas veces contraproducente.

c) Las posibles relaciones entre la “nutri-ción personalizada” y los alimentos funcio-nales como posibles precursores de este tipode aproximación a la nutrición saludable de-ben ser objeto de cuidadosa información,adoptando rigor y transparencia en el proce-so de transmisión informativa y educativa ala sociedad.

d) Es conveniente que los expertos seanmuy cuidadosos con el lenguaje y que selec-cionen y utilicen términos que, manteniendoel rigor, resulten más amigables (asequibles)para la sociedad.


1. Comisión Europea. Ciencia y Sociedad, Plan deacción. Luxemburgo: Oficina de Publicaciones dela Comisión Europea, 2002.

2. Muñoz E, Santesmases MJ, López Facal J, PlazaLM, Todt O. El espacio común del conocimiento enla Unión Europea. Un enfoque al problema desdeEspaña (Documento de Trabajo). Madrid: Acade-mia Europea de Ciencias y Artes España, 2005.

3. Gaskell G, Bauer MW. Biotechnology 1996-2000,the years of controversy. London: Science Mu-seum, 2001.

4. Muñoz E. Conflicto entre conocimiento y percep-ción, nuevos espacios para la comprensión y ges-tión de la ciencia alrededor de la “nueva biolo-gía”. Curso Perspectivas actuales de Filosofía yMetodología de la Ciencia. Valencia: UIMP, 2005.

5. Muñoz E, Plaza M. Percepción de la ciencia y latecnología en España. El ámbito de interés y losmedios de comunicación. En: Percepción Social de

la Ciencia y la Tecnología en España. Madrid:Fundación Española Ciencia y Tecnología, 2003;23-33.

6. Muñoz E, Plaza M. Imágenes de la ciencia y la tec-nología en España a través del espejo de la En-cuesta de percepción 2004. En: Percepción Socialde la Ciencia y la Tecnología en España - 2004.Madrid: Fundación Española para la Ciencia y laTecnología, 2005; 135-161.

7. Echeverría J. La revolución tecnocientífica. Ma-drid: Fondo de Cultura Económica, 2003.

8. Muñoz E. Percepción social de la biotecnología yel caso de España: una revisión desde un puntode vista holístico. En: Álvarez Munárriz L, AntónHurtado F (eds). Antropología del Mediterráneo.Murcia: Editorial Godoy, 2001; 409-422.

9. Muñoz E. El papel de los científicos en la gestiónde la crisis agroalimentaria. Encuentros de Inno-vación y Tecnología Alimentaria (Proyecto Amé-rica Latina). Barcelona: Alimentaria BTA, 2002.

10. Beltrán JP, Cerviño B, Muñoz E, Palou A, Perman-yer J, Ramón D. Informe Triptolemos sobre segu-ridad en la utilización de OMG y derivados comoingredientes alimentarios. (en prensa).

11. Evenson RE, Gollen D, Santaniello V (eds). Agri-cultural Values of Plant Genetic Resources. Wa-llingord (UK): CABI Publishing, 1998.

12. Riechmann J. Argumentos críticos sobre las plan-tas transgénicas. En: Muñoz E, Rodríguez H, eds.Plantas transgénicas: las caras contrapuestas delprogreso. Donostia: Cátedra Sánchez Mazas,EREIN, 2004: 55-93.

13. Muñoz E, Rodríguez H, eds. Introducción. Plantastransgénicas: el debate sin fin. En: Muñoz E, Ro-dríguez H (eds). Plantas transgénicas: las carascontrapuestas del progreso. Donostia: CátedraSánchez Mazas. EREIN, 2004; 9-23.

14. García Olmedo F. La Tercera Revolución Verde:Plantas con luz propia. Madrid: Temas de Deba-te, 1998.

15. Muñoz E, Plaza M, Ponce G, Santos D, Todt O. Laopinión de los consumidores españoles sobre losalimentos transgénicos y su seguridad. RevistaInternacional de Sociología (RIS) 2005; 41: 93-108.

16. Kuiper HA, Gieler GA, Konig A, Hammes WP,Knudsen I (eds). Safety Assessment, Detectionand Traceability and Societal Aspects of Geneti-

84


cally Modified Foods. European Network on Sa-fety Assessment of Genetically Modified FoodCrops (ENTRANSFOOD). Food and Chemical To-xicology. 2004; 427 (7 special issue): 1043-1202.

17. Ortega Mata M. Farmacogenética, farmacogenó-mica y proteómica en la medicina personalizada.En: Avendaño Fernández MC, Tamargo Menén-dez J (coord.). Nuevos avances en medicamentos(monografía nº XV). Madrid: Real Academia deFarmacia, 2004; 167-197.

18. García-Vallejo F. La genómica nutricional: unnuevo paradigma de la investigación de la nutri-ción humana. Colombia Médica 2004; 35: 150-160.

19. Dongre AR, Opiteck G, Cosand WL, Hefta SA. Pro-teomics in the post-genome era. Biopolymers2001; 60: 206-211.

20. Sinha G. Designer diets. Nature Medicine 2005;11: 701-702.

Lecturas recomendadas

Chesworth J (ed). The Ecology of Health. IdentifyingIssues and Alternatives. Thousand Oaks. London,New Delhi: Sage Publications, 1996.

García Olmedo F. Entre el placer y la necesidad. Cla-ves para una dieta inteligente. Barcelona: Edito-rial Crítica, 2001.

Hambleton P, Melling J, Salusbury TT (eds). Biosafetyin Industrial Biotechnology. London, Glasgow,Weinheim, New York, Tokyo, Melbourne, Madras:Blackie Academic & Professional, 1994.

Iáñez Pareja E (coord.). Plantas transgénicas: de laCiencia al Derecho. Granada: Editorial Comares,2002.

Lewontin R. It Ain’t Necesarily So. The Dream of theHuman Genome and Other Illusions. London:Granta Books, 2000.

Moss L. What Genes Can’t Do. Cambridge (Massachu-setts), London (England): Massachusetts Institu-te of Technology Press, 2003.

Sanz Pérez B (coord.). Alimentación y Salud (Mono-grafía nº VI). Madrid: Real Academia Nacional deFarmacia, 2000.

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Introducción

A medida que se van abriendo nuevoscampos en la ciencia y la tecnología, van ge-nerando incertidumbre sobre los problemasque teóricamente deben resolver, ya que lapropia investigación revela la complejidad dela ciencia en cuestión. La incertidumbre cien-tífica tiene su efecto correspondiente sobre laevaluación de los riesgos y beneficios que lainnovación ofrece a la sociedad. Paradójica-mente, justo cuando desearíamos recurrir a laciencia para resolver los interrogantes sobrelas consecuencias sociales de las nuevas tec-nologías, no sólo se cuestiona la validez delas herramientas científicas, sino que ademáspuede asumir el primer plano su posible efec-to de desestabilización o perjuicio social.

Cuando la incertidumbre científica perjudicaa un campo porque ralentiza su investigaciónbásica o el desarrollo y difusión de sus apli-caciones tecnológicas, pueden seguirse para-lelamente dos estrategias para corregir estasituación. Una consiste en intentar reducir laincertidumbre mejorando la ciencia y la tec-nología; la segunda en determinar con preci-sión el potencial de desestabilización o per-juicio social y buscar estrategias políticas,económicas, jurídicas o normativas para mi-tigar el riesgo. El resultado que se pretende esestablecer un consenso político y llenar laslagunas de conocimiento, así como reducir laposibilidad de graves consecuencias socialesadversas derivadas de la implantación de lainnovación tecnológica y científica.

Esta caracterización de la compleja diná-mica entre ciencia y sociedad apunta a unmarco de análisis y a determinadas técnicasde resolución de problemas. Pero es abstrac-ta y retrospectiva, y los resultados previstosson genéricos e hipotéticos. ¿Qué hacer conla innovación científica y tecnológica que sehalla in medias res, en un enfrentamientoreal con la incertidumbre científica, en que elpeligro de desestabilización o perjuicio socialacecha y la resolución de las tensiones en larelación ciencia-sociedad no puede preverse

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LA CALIDAD CIENTÍFICA EN LA NUTRIGENÓMICA*

DAVID CASTLEProfesor adjunto de Filosofía. University of Guelph. Guelph, Ontario(Canadá).

David Castle es un filósofo de las ciencias de la vida que cen-tra su estudio en las implicaciones sociales de la innovacióncientífica y tecnológica. Es uno de los investigadores principa-les del Canadian Program on Genomics and Global Health, fi-nanciado por Genoma Canada, y del Legal Models of Biotech-nology Intellectual Preperty Protection: A TransdisciplinaryApproach, financiado por el Consejo de Investigación de Cien-cias Sociales y Humanidades de Canadá.

*El presente estudio se ha realizado con el apoyo del OntarioGenomics Institute y Genome Canada.

de forma fiable? En estos casos pueden invo-carse métodos de evaluación de la solidez dela ciencia para tomar decisiones no sólo sobreel estado del campo científico, sino tambiénpara establecer un grado de confianza acercade las predicciones de beneficios y riesgosque se derivan de la tecnología. Se trata deuna estrategia extracientífica, en el sentidode que cuando la propia ciencia es la fuentede incertidumbre y de peligro de desestabili-zación o perjuicio social, la evaluación de lacalidad científica debe examinar la ciencia ensu contexto social más amplio.

En este capítulo se ofrece una metodolo-gía para identificar y hacer frente a la incer-tidumbre con el objetivo de mitigar o evitarlos riesgos sociales. El primer apartado des-cribe los orígenes de la incertidumbre cientí-fica en la nutrigenómica y los posibles méto-dos para reducirla. En el segundo apartadose aborda la cuestión de la incertidumbre enrelación con los marcos de evaluación de latecnología que vinculan el problema de la in-certidumbre científica a los problemas socia-les que ésta puede engendrar. En el tercerapartado se introduce una metodología paraevaluar la calidad científica. El texto abordala cuestión de la calidad científica en la nu-trigenómica de forma deliberadamente su-perficial. Sin embargo, sugiere que la nutri-genómica se beneficiará de una evaluaciónmás sistemática de la ciencia y la tecnología.El capítulo concluye con ciertas observacio-nes sobre la función que podría desempeñarla evaluación tecnológica para garantizar losmáximos beneficios sociales posibles de lanutrigenómica.

La incertidumbre en nutrigenómica

En su estado actual de desarrollo, es posi-ble que el campo de la nutrigenómica sea re-conocido como una de las fuentes más impor-tantes de transferencia de conocimientos delProyecto Genoma Humano al dominio públi-co. En muchos de los artículos publicadosqueda reflejado este punto de vista y se pro-ponen planes estratégicos para impulsar elavance en este campo1. Los autores destacanque la investigación básica y aplicada en nu-trigenómica permitirá comprender las inte-racciones entre nutrientes y genes hasta elpunto en que pueda preverse la susceptibili-dad frente a enfermedades y se ofrezcan in-tervenciones eficaces. Ahora bien, la pregun-ta que siempre acecha a esta disciplina es:¿cuándo se ha alcanzado un nivel “lo bastan-te bueno”?; podemos decir que la nutrigenó-mica ha madurado suficientemente para que,más que existir un simple equilibrio entrepros y contras, los beneficios de la aplicaciónde esta ciencia superen de manera muy claraa los riesgos?

Decir que actualmente es imposible daruna respuesta clara a esta pregunta no equi-vale a usar la excusa fácil de que “el tiempolo dirá” ni a inducir al sopor con la insulsa re-comendación de “proceder con prudencia”.Es absolutamente obvio que es demasiadopronto para afirmar que la nutrigenómica ensu estado actual, en comparación con otroscampos con un historial consolidado, comopor ejemplo la vacunología, es una disciplinaque justifica la asunción de riesgos pequeñospero graves a cambio de beneficios importan-

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tes a largo plazo. La nutrigenómica necesitaun historial. Igualmente evidente es que sólointentando aplicar esta ciencia en contextosclínicos, de sanidad pública o de relación di-recta con el consumidor se obtendrá la expe-riencia necesaria para juzgar desde variospuntos de vista la utilidad y seguridad de ladisciplina. La nutrigenómica tendrá un histo-rial en tanto en cuanto exista actividad eneste campo.

La nutrigenómica se halla en una difícilsituación en la que la superación de un um-bral de conocimientos autorizaría teórica-mente sus aplicaciones, pero no existe unconsenso general sobre dónde se halla esteumbral. Los conservadores del ámbito cien-tífico argumentarán que el nivel de conoci-mientos es demasiado bajo para hablar delas interacciones entre nutrientes y genes.Los escépticos ante la tecnología critican elreducido número de genes analizados en lasaplicaciones actuales de la nutrigenómicabasadas en consumidores o pacientes. Su-pongamos que se considera que la nutrige-nómica se habrá consolidado cuando se co-nozcan las interacciones entre nutrientes ygenes hasta el punto de poder realizar pre-dicciones fiables de los efectos sobre la saludindividual. Cruzar este umbral implica la su-peración de dos fuentes principales de incer-tidumbre: el grado de conocimiento sobre lasinteracciones entre genes y nutrientes y lacapacidad de predecir los resultados indivi-duales. Actualmente sigue abierto el debatesobre si las dos fuentes de incertidumbre sonmeramente aspectos de sistemas complejosque tienen una “solución” o si forman parte

de sistemas de una complejidad irreducible yque, por tanto, escapan a una capacidad depredicción total.

Una consideración superficial del campode la nutrigenómica puede llevarnos a creerque en este campo hay más artículos de revi-sión que de investigación. Evidentemente ellono es así, pero el número de artículos de re-visión indica que la comunidad científica in-tenta consolidar y definir el campo en su es-tado actual y al mismo tiempo aportaranálisis estratégicos que marquen el rumbo aseguir. En estos artículos se tratan muchasde las fuentes de incertidumbre científica. Le-nore Arab, por ejemplo, argumenta que no seha realizado la suficiente investigación bási-ca para respaldar recomendaciones nutricio-nales, y aún menos para ofrecer una nutri-ción personalizada2. Haga et al. coinciden yafirman que las deficiencias en el estableci-miento de perfiles genéticos en las investiga-ciones actuales reducen la capacidad de con-firmar, a partir de los estudios de asociaciónepidemiológica, conclusiones sobre la rele-vancia clínica de las interacciones entre nu-trientes y genes3. Elliott y Ong han señaladola necesidad imperiosa de diseñar mejor losestudios a fin de obtener datos sólidos que sepuedan utilizar después de manera más efi-ciente4.

También Muller y Kersten destacan lanecesidad de disponer de datos mejores, ar-gumentando que la nutrigenómica se ve en-torpecida por la escasez de buenas “herra-mientas moleculares” para analizar sistemascomplejos5. En la misma línea, Ommen yStierum6 reclaman nuevos biomarcadores.

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LA CALIDAD CIENTÍFICA EN LA NUTRIGENÓMICA

Los biomarcadores de exposición, por ejem-plo, podrían ayudar a corregir el problema dela poca fiabilidad de las ingestas declaradaspor los participantes en los estudios, y podríareducir la necesidad de ensayos de alimenta-ción controlada. Asimismo, existe la preocu-pación de que, a pesar del rápido incrementode los polimorfismos conocidos, se ha avan-zado menos en su encaje en el rompecabezascomplejo y multifactorial de la patogenia7.Mathers observa que es necesario trabajarmucho más para comprender la función delos nutrientes en la epigenética y la expresiónde los genes8. Por último, en su revisión so-bre esta materia, Ordovás y Corella argumen-tan que las incertidumbres en la nutrigenó-mica surgen de la falta de conocimientos enel ámbito de los sistemas. Defienden que esnecesario mejorar el diseño de los experi-mentos, ya que la investigación en nutrige-nómica suele consistir en estudios epidemio-lógicos retrospectivos, en lugar de en unaexperimentación prospectiva con grupos con-trolados. Además, destacan la importancia deun mejor uso de la estadística para analizarlas asociaciones, así como una mejora en lasherramientas para estudiar y visualizar lasinteracciones complejas entre nutrientes ygenes (tabla 1)9.

La evaluación de la tecnología

Las nuevas ciencias y tecnologías surgenen condiciones de incertidumbre científica.En el apartado anterior se han consideradolas fuentes de incertidumbre en nutrigenómi-

ca. A continuación es conveniente pasar atratar la cuestión de cómo se aborda la incer-tidumbre en su contexto social más ampliomediante los procesos de evaluación de latecnología. La misión de la evaluación de laciencia y la tecnología es ayudar a identificarlas fuentes de incertidumbre, juzgar el riesgocorrespondiente y acometer el análisis de losposibles métodos para mitigar las consecuen-cias de la incertidumbre.

Habitualmente se considera que la incerti-dumbre es intrínseca a la ciencia y la tecnolo-gía, mientras que los riesgos sociales son ex-trínsecos y se derivan del modo en que estosavances se implantan en la sociedad. Se tratade una asunción útil como marco, pero nodebe llevarnos a la creencia de que los avan-ces científicos son ajenos a los valores y pue-den separarse de los trastornos y riesgos so-ciales que pueden introducir. Al contrario, “lainvestigación científica y los avances tecnoló-gicos pueden ayudar a resolver problemas

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TABLA 1. Fuentes de incertidumbre científica en lanutrigenómica

1. Datos de evaluación dietética imprecisos

2. Poco desarrollo de las conexiones causales entregenómica y genética

3. Falta de biomarcadores

4. Ignorancia de la conexión entre dieta y epigenética

5. Conexión entre polimorfismos y patogenia deenfermedades multifactoriales

6. Uso secundario de datos retrospectivos

7. Escasez de estudios prospectivos controlados

8. Lagunas estadísticas y computacionales

sociales, pero la actividad de investigación ydesarrollo también genera problemas socialesque no pueden separarse del propio procesode I+D”10. De ello se desprende que cualquierintento de abordar la relación entre incerti-dumbres y riesgos intrínsecos y extrínsecosrequiere una evaluación de la tecnología queha de ser por principio interdisciplinar, quetenga en cuenta las aportaciones de las cien-cias básicas y aplicadas, las de los socios delsector privado, de los eticistas, los economis-tas, los juristas, los responsables políticos ylos legisladores11.

Las evaluaciones de la tecnología, espe-cialmente los métodos integradores aplicadosen la Unión Europea, son análisis interdisci-plinares que reúnen diferentes perspectivasen un marco que sirve a un proyecto12. Lasdiferentes metodologías de interacción social,como los comités de consenso o el métodoDelphi, determinan el grado de consenso so-bre el estado de la ciencia y la tecnología encuestión. Un método habitual consiste enreunir al grupo de científicos con otro grupoencargado de determinar y sopesar las cues-tiones sociales a partir de su conocimiento li-mitado y profano de la ciencia y la tecnologíaen cuestión. Esta metodología de enfrenta-miento directo pretende generar nuevas pers-pectivas no restringidas a disciplinas concre-tas, sino surgidas del diálogo entre losparticipantes, en el que se cuestionan lasfuentes del conocimiento científico y socio-científico. Este tipo de evaluación de la tecno-logía tiene por objeto reunir en igualdad decondiciones las consideraciones científicas ysociales para comprender su interacción y las

implicaciones de las innovaciones científicasy tecnológicas. Un aspecto deseable de esteproceso es que las consideraciones normati-vas y no científicas pueden tener el mismopeso en la evaluación de la tecnología que losfactores estrictamente científicos.

Las fuentes intrínsecas de incertidumbrey riesgo en nutrigenómica, que son el objetode este texto, plantean diferentes problemaspara evaluar la nutrigenómica. La incerti-dumbre en nuestra comprensión de la nutri-genómica, que hemos abordado antes, tienedos fuentes principales. La primera es lacomplejidad intrínseca de los sistemas objetode estudio. Si los procesos naturales estudia-dos en la nutrigenómica son irreduciblemen-te complejos, puede parecer que poseen uncomportamiento estocástico que permite sumodelación estadística, pero sólo hasta uncierto punto más allá del cual son imposibleslas predicciones precisas. En nutrigenómica,este hecho puede manifestarse en los efectosgenéticos aleatorios, pero también puedeafectar a los ensayos clínicos con una asimi-lación de la información impredecible y unareducida probabilidad de que la nueva infor-mación se presente de forma coherente en loscasos individuales. La segunda fuente de in-certidumbre procede de la falta de conoci-mientos sobre la ciencia, que puede dividirseen los casos en que la información obtenidase considera poco fiable porque es inexacta ose encuentra en los límites de la relevanciaestadística, y por otro lado las incertidumbresestructurales provocadas por la ignorancia opor interpretaciones discrepantes sobre losdatos disponibles. Ambas situaciones están

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LA CALIDAD CIENTÍFICA EN LA NUTRIGENÓMICA˘

reflejadas en los trabajos de investigación so-bre nutrigenómica publicados.

Los riesgos extrínsecos o estrictamentesociales de la nutrigenómica corresponden alos efectos éticos, económicos y jurídicos queplantean el desarrollo y la aplicación de estadisciplina. Más concretamente, consisten envarios problemas sociales afines que ya hansurgido en otros casos relacionados de desa-rrollo científico y tecnológico, o en problemasque se prevén como específicos de la nutrige-nómica. Para cada una de estas fuentes deposible desestabilización y riesgo social pue-den ofrecerse recomendaciones sobre la solu-ción normativa, jurídica y económica másadecuada y factible13, como pretende el estu-dio iniciado por el Canadian Program on Ge-nomics and Global Health. Por ejemplo, lanutrigenómica requerirá una manipulacióncuidadosa de las muestras biológicas y la in-formación personal en los contextos de la in-vestigación, los estudios clínicos y la relacióncon el consumidor. Puede que sean necesa-rias directrices concretas para la investiga-ción, como las que desarrolla la OrganizaciónEuropea de Nutrigenómica (NuGO). Asimis-mo, quizás deban desarrollarse otras directri-ces específicas para los ámbitos clínico y co-mercial. Por otro lado, la prestación deservicios de nutrigenómica variará en cadajurisdicción, lo que imposibilita la recomen-dación de una estrategia reguladora univer-sal. En general, el mayor reto consistirá enestablecer qué efectos sobre la salud se con-sideran respaldados por la ciencia actual.Además se prevé que, como sucede con otrasbiotecnologías, exista un acceso desigual a la

nutrigenómica, lo que puede agravar las dife-rencias actuales en el acceso a estas tecnolo-gías para la salud.

La calidad científica

La constatación del grado y el alcance dela incertidumbre en un campo científico es laprincipal justificación para seguir investigan-do y restringir las aplicaciones clínicas y co-merciales. La decisión de avanzar en un cam-po científico y tecnológico no es estrictamentecientífica, sino que es el resultado de políticasy actitudes sociales favorables a la innova-ción en biología y biotecnología, se basa endecisiones previas que apoyen el destino derecursos a la investigación básica y aplicaday generalmente se da en un contexto de au-sencia de exceso de regulación de la biotec-nología que frustre los intereses del sectorprivado. Debe tenerse en cuenta que la inno-vación científica y tecnológica siempre impli-ca asumir nuevos riesgos, pero el grado y eltipo de riesgo tolerado, si bien se basa en lainformación científica, es fundamentalmente,una vez más, una decisión no científica.Como indican Funtowicz y Ravetz en su obraUncertainty and Quality in Science for Policy(Incertidumbre y calidad científica en relacióncon la política):

…[la ciencia eficaz consiste], según lafórmula clásica, en el “arte de lo resoluble”.No toda la ignorancia se presenta en paque-tes tan cómodos; en la política científica ytecnológica contemporánea, los problemas

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más importantes suelen ser […] los quepueden enunciarse, aquellos cuya soluciónpuede concebirse, pero que en la prácticason irresolubles por la envergadura de loscostes […]. Deben tomarse las decisionesantes de que exista la previsión de que seobtendrá la información necesaria14.

Por tanto, la dificultad de los responsablespolíticos y legisladores encargados de evaluarla tecnología es determinar qué proyectoscientíficos y tecnológicos son socialmenteaceptables. Además, si la ciencia es “blanda”por su incertidumbre provisional o intrínseca,las decisiones políticas “duras” deben basar-se en medios indirectos para determinar lasolidez de la disciplina en cuestión.

Funtowicz y Ravetz han desarrollado elsistema NUSAP15 para evaluar la incertidum-bre y la calidad científicas precisamente enestos casos. La metodología emplea un len-guaje cuasiformal para compilar una serie deaspectos cualitativos de la ciencia. El primeraspecto es el numeral, que expresa la aritmé-tica o el conjunto de elementos y su relaciónen el sistema. Para los modeladores de siste-mas complejos, el numeral se presenta comoun sistema formal o no interpretado. El se-gundo aspecto, las unidades, representa latratabilidad de los modelos científicos y suidoneidad para el sistema empírico objeto deestudio: corresponde al sistema interpretadode las matemáticas aplicadas. El tercer aspec-to, la dispersión, refleja directamente la in-certidumbre intrínseca de la ciencia: cuantamás estocasticidad encuentra la modelacióndel sistema, mayor es la dispersión de los va-

lores de los elementos numeral/unidad. Laevaluación se refiere a las diferentes pruebasestadísticas empleadas para juzgar la calidadde los datos, o bien, cuando éstos son dema-siado inconsistentes o presentan lagunas, serefiere a sus descripciones totalmente cualita-tivas. El pedigrí establece el grado y las fuen-tes de incertidumbre de la ciencia, y es el ele-mento del sistema NUSAP de mayor interésen el ámbito que nos ocupa.

En ciencia, el concepto de pedigrí tiene va-rias manifestaciones. En ingeniería, porejemplo, puede referirse a la trazabilidad deuna sucesión de datos16. Obviamente, en bio-logía el concepto de pedigrí se emplea de for-ma generalizada para referirse a los linajes, yse ha introducido en el lenguaje común des-de la publicación de la obra de Darwin El ori-gen de las especies. Aunque el término “pedi-grí” en el caso de las familias humanas tienereminiscencias de las ideas de Galton sobrelos pedigríes planificados, el uso científico ymédico habitual de la palabra se refiere a lahistoria familiar. En cambio, el concepto depedigrí para evaluar la ciencia y la tecnologíaes relativamente nuevo. Ha surgido de unaconcepción del desarrollo y el crecimientocientífico que ve la ciencia no como una dis-ciplina puramente racional y desvinculada dela sociedad, sino como una actividad integra-da en la sociedad e intrínsecamente social. Elpedigrí se refiere en parte al mecanismo y a lavía de selección social del conocimiento: va-loración de la comunidad científica, institu-ciones, colaboración y competición (tabla 2).

El análisis del pedigrí de la nutrigenómicaparecería una empresa compleja si no fuera

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por las consideraciones anteriores sobre lasfuentes de incertidumbre y su relación con laevaluación tecnológica de este campo. En pri-mer lugar, entre los expertos existe un con-senso sobre el hecho de que la teoría de la in-teracción entre nutrientes y genes está fuerade toda duda. La teoría que respalda la nutri-genómica no se limita a modelos o a una se-rie de definiciones poco desarrolladas. Porello es posible que numerosos artículos de re-visión anuncien que la nutrigenómica es unaparte fundamental de la revolución de la ge-nómica y presenten estrategias para que sigaavanzando. El aspecto que continúa siendoproblemático es la recopilación de datos. Lanutrigenómica ha superado totalmente el es-tadio de las meras suposiciones, pero siguesiendo cierto que, en gran parte, la disciplinase basa en datos históricos, a menudo obte-nidos de otros estudios con propósitos dife-rentes. Sería muchísimo más deseable la rea-lización de estudios prospectivos, por ejemploestudios transversales o de cohortes basadosen la exposición en lugar de en los resulta-

dos. De este modo se reduciría la incertidum-bre sobre la base científica de las interaccio-nes entre nutrientes y genes, y se podríanabrir las puertas a aplicaciones más convin-centes de la disciplina. Así, la aceptación en-tre la comunidad científica llegaría al nivel“alto”, y daría menos “munición” a los cole-gas para burlarse públicamente de la incerti-dumbre de la nutrigenómica.

Cabe destacar tres aspectos de una des-cripción sistemática del pedigrí de la nutrige-nómica. El primero es que el marco del pedi-grí parece estático sólo porque captura unaporción de tiempo en el transcurso del desa-rrollo de la disciplina. Visto un año antes odespués, el pedigrí sería diferente. Ello expli-ca por qué la evaluación de la tecnología sue-le ser continua. Al igual que un barómetrosigue la variación de las condiciones meteoro-lógicas, una evaluación continua permite se-guir los cambios incrementales. El segundoaspecto se expresa en las columnas de la tablano en sentido vertical sino horizontal. El ob-jeto de establecer un pedigrí en una ciencia

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TABLA 2. Pedigrí científico

Factores teóricos y empíricos Aspectos sociales

Aceptación entre laEstructuras teóricas Recopilación de datos comunidad científica Consenso entre colegas

Teoría establecida Datos experimentales Total Todos menos los excéntricos

Modelos teóricos Datos históricos/clínicos Alta Todos menos los rebeldes

Modelos computacionales Datos calculados Media Competencia entre escuelas

Procesamiento estadístico Suposiciones de expertos Baja Campo embrionario

Definiciones Suposiciones de no expertos Ninguna Sin opinión

como la nutrigenómica es demostrar que exis-te una estrecha vinculación entre la teoría, losmétodos empíricos que la apoyan y la acepta-ción de la comunidad científica y académicade las aplicaciones de la ciencia. Dicho de otromodo, el análisis del pedigrí en el caso de lanutrigenómica sugiere que aún deben forjarsevínculos entre el “saber” y el “saber cómo”.En tercer lugar, el pedigrí aporta criterios cua-litativos y cuantitativos integrados que pue-den servir de guía a los responsables políticosy a los legisladores a la hora de decidir cuán-do se ha alcanzado el umbral a partir del cualse considera que la ciencia nutrigenómica res-palda sus aplicaciones tecnológicas.

Conclusión

En este capítulo se ha argumentado que,si bien hay muchos motivos para el optimis-mo en el campo de la nutrigenómica, existenvarias fuentes de incertidumbre científica.Este hecho, en sí mismo, no debería suscitarninguna preocupación especial, dada la nove-dad del campo y la complejidad de los siste-mas que se estudian. Sin embargo, al existirpresiones para desarrollar aplicaciones útilesde la nutrigenómica, además de poderososintereses públicos y privados para que asísea, es necesario juzgar si esta ciencia ha al-canzado la suficiente solidez. Se ha argu-mentado que, si existe este umbral, su carac-terización requiere identificar las fuentes dela incertidumbre científica, localizar median-te la evaluación tecnológica los riesgos intrín-secos y extrínsecos y analizar mediante el

sistema NUSAP el pedigrí de la nutrigenómi-ca. En resumen, se trata de un enfoque extra-científico, ya que cuando la propia ciencia esla fuente de incertidumbre y de posible de-sestabilización o perjuicio social, la evalua-ción de la calidad científica debe examinar laciencia en su contexto social más amplio. Elobjetivo, en última instancia, es generar y de-fender una metodología para identificar yabordar la incertidumbre al objeto de mitigaro evitar los riesgos sociales.

Algunos de estos riesgos sociales ya sehan descrito, pero hay que tener en cuentaque la forma de construir el pedigrí puede te-ner un efecto directo sobre el desarrollo de losintereses comerciales en la nutrigenómica yla inclusión de esta disciplina en la sanidadpública. Asimismo, cabe destacar que el pedi-grí de la nutrigenómica y su evolución ten-drán un impacto sobre la financiación de lainvestigación básica. El apoyo a la investiga-ción biológica busca una expansión del cono-cimiento sobre el mundo natural, pero tam-bién pretende alcanzar una transferencia acorto plazo del conocimiento científico a bio-tecnologías útiles. La metodología aquí pro-puesta para estudiar la relación entre incerti-dumbre, pedigrí y riesgo social normalizaeste aspecto de los sistemas de innovación.La consecuencia es que la tensión percibidaentre la investigación básica y aplicada y eldesarrollo de la nutrigenómica puede consi-derarse un aspecto no excepcional, pero noobstante interesante, de la innovación cientí-fica y tecnológica.

Por último, hay razones para creer que lanutrigenómica permite, e incluso requiere, el

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tipo de análisis aquí propuesto antes de abor-dar los riesgos sociales, ya que la incertidum-bre es un aspecto endémico de la nutrigenó-mica. Sigue abierta la cuestión de si lanutrigenómica es una ciencia irreductible-mente compleja, dado que integra varios ele-mentos no deterministas: la susceptibilidad alas enfermedades, la variación genética y elestilo de vida. Supongamos, de todos modos,que la nutrigenómica resulta ser la ciencia delo muy complicado, no de lo irreductiblemen-te complejo. El método para determinar la ca-lidad científica mediante el análisis del pedi-grí será una herramienta de diagnóstico útilpara establecer cuándo se alcanza el consen-so sobre este punto. Si la nutrigenómica esuna ciencia de sistemas irreductiblementecomplejos, debería extenderse la función delas evaluaciones de la calidad científica me-diante el análisis del pedigrí.


1. Simopolous AP. Genetic variation and dietary res-ponse: nutrigenetics/nutrigenomics. Asia PacificJournal of Clinical Nutrition 2002; 11(S6): 117-128. Gillies P. Nutrigenomics: the Rubicon of mo-lecular nutrition. J Am Diet Assoc 2003; 103(S2):S50-3. Kaput J, RL Rodriguez. Nutritional geno-mics: the next frontier in the postgenomic era.Physiol Genomics 2004; 16: 166-77. KornmanKS. Genetic variations and inflammation: a prac-tical nutrigenomics opportunity. Nutrition 2004;20: 44-9. Ordovas J, V. Mooser. Nutrigenomicsand nutrigenetics. Curr Opin Lipidol 2004; 15:101-8. Van Ommen B. Nutrigenomics: exploitingsystems biology in the nutrition and health are-nas. Nutrition 2004; 20: 4-8. DeBusk R, FogartyCP, Ordovas JM, KS Kornman. Nutritional geno-

mics in practice: where do we begin? J Am DietAssoc 2005; 105: 589-98. Kauwell GPA. Emer-ging concepts in nutrigenomics: a preview ofwhat is to come. Nutrition in Clinical Practice2005; 20: 75-87.

2. Arab L. Individualized nutritional recommenda-tions: do we have the measurements needed toassess risk and make dietary recommendations?Proc Nutr Soc 2004; 63: 167-72.

3. Haga SB, Khoury MJ, Burke W. Genomic profilingto promote a healthy lifestyle: not ready for primetime. Nature Genetics 2003; 34: 347-50.

4. Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. BMJ 2002;324: 1438-42.

5. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals andstrategies. Nature Reviews: Genetics 2003; 4:315-22.

6. Van Ommen B, Stierum R. Nutrigenomics: exploi-ting systems biology in the nutrition and healtharena. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 517-21.

7. Loktionov A. Common gene polymorphisms andnutrition: emerging links with pathogenesis ofmulfactorial chronic diseases. Journal of Nutritio-nal Biochemistry 2003; 14: 426-51.

8. Mathers JC. Nutrition and epigenetics: How thegenome learns from experience. Nutrition Bulletin2005; 30: 6-12.

9. Ordovas JM, Corella D. Nutritional genomics. An-nual Review of Genetics and Human Genomics2004; 5: 7-118.

10. Ravetz JR. Scientific Knowledge and its SocialProblems. Oxford: Clarendon Press, 1970.

11. Decker M (ed). Interdisciplinarity in TechnologyAssessment: Implementation and its Chances andLimits. New York: Springer-Verlag, 2001.

12. Decker M, Ladikas M. Bridges Between Science,Society and Policy. New York: Springer-Verlag,2004.

13. Castle D, Cline C, Daar AS, Tsamis C, Singer PA.Nutrients and norms: ethical issues in nutritionalgenomics. En: Kaput J, Rodríguez RL (ed). Nutri-genomics: Concepts and Technologies. New Jer-sey: John Wiley & Sons, 2004.

14. Funtowicz SO, Ravetz JR. Uncertainty and Qua-lity in Science for Policy. Dordrecht: Kluwer,1990.

15. Ibid.

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Los retos del Derecho ante labiotecnología agroalimentaria

La producción y consumo de alimentos hasido y es una cuestión de relevancia en cual-quier sociedad. Ello no sólo por su estrechavinculación con la salud de los individuos,sino también por sus importantes repercusio-nes sociales, económicas y medioambienta-

les1. En un contexto de crecimiento demográ-fico y degradación ambiental, en el que elhambre ha sido señalada por la FAO como un“problema político global que hay que com-batir con urgencia”2, la producción alimenta-ria se enfrenta a multitud de demandas, enalgunos casos paradójicamente contrapues-tas, como lo son la necesidad de producir másalimentos ante una demanda creciente en lospaíses en vías de desarrollo, mientras urgemejorar los hábitos alimenticios de una po-blación del primer mundo saciada, sí, peromal y en exceso.

Son muchos los documentos internacio-nales -vinculantes y no vinculantes- que re-cogen el derecho al alimento o a algunos as-pectos de éste. El primer texto en el que sereconoció este derecho a nivel internacionalfue el artículo 25 de la Declaración Universalde los Derechos Humanos3 que establece ensu párrafo primero que “Toda persona tienederecho a un nivel de vida adecuado que leasegure, así como a su familia, la salud y elbienestar, y en especial la alimentación, elvestido, la vivienda, la asistencia médica y

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ASPECTOS JURÍDICOS DE LA NUTRIGENÓMICA

LEIRE ESCAJEDO SAN EPIFANIO1 Y CARLOS M. ROMEO CASABONA2

1Dra. iur. Profesora Asociada de Derecho Constitucional. Universidad del País Vasco/EHU. Investigadora de laCátedra Interuniversitaria Fundación BBVA - Diputación Foral de Bizkaia de Derecho y Genoma Humano.

Universidad de Deusto/Universidad del País Vasco.Dr iur. Dr. med. Catedrático de Derecho Penal. Director, Cátedra Interuniversitaria Fundación BBVA - Diputación

Foral de Bizkaia de Derecho y Genoma Humano. Universidad de Deusto/Universidad del País Vasco.Bilbao (España).

Leire Escajedo San Epifanio es licenciada en Derecho por laUniversidad de Deusto (1996) y Doctora en Derecho por laUPV/EHU (2004). Profesora de Derecho Constitucional desdeel año 2000, participa como investigadora colaboradora de laCátedra Derecho y Genoma Humano desde 1997. Se ha espe-cializado en el tratamiento político y jurídico de los riesgos so-ciales, prestando especial atención a la Bioseguridad y la Se-guridad alimentaria relacionada con el uso de la modernabiotecnología.

Carlos M. Romeo Casabona dirige o participa en varios proyec-tos de investigación europeos, nacionales y autonómicos; esCo-director del Máster interuniversitario on line sobre Bioética;es miembro de la Comisión Nacional de Reproducción Huma-na Asistida, de la Comisión de Seguimiento y Control de la uti-lización de tejidos y células humanas, del Comité ético de LaOrganización Mundial del Genoma Humano (HUGO) y doctorhonoris causa por varias universidades.

los servicios sociales necesarios; [...]”. Noobstante, el texto más específico a este res-pecto quizá sea el art. 11.2 del Pacto Interna-cional sobre Derechos Económicos, Sociales yCulturales de 19664. En este Pacto, obligato-rio para todos los Estados que lo han acepta-do por ratificación o adhesión, se reconocie-ron, entre otros derechos humanos econó-micos, sociales y culturales, “el derecho detoda persona a un nivel de vida adecuadopara sí y su familia, incluida la alimentación{...} y a una mejora continua de sus condi-ciones de existencia”, así como “el derechofundamental a estar protegida contra elhambre”. En su Observación nº 12, el Comitéde Derechos Económicos, Sociales y Cultura-les5 ha especificado que el derecho a la ali-mentación obliga a todos los Estados a ga-rantizar que toda persona que se encuentrebajo su jurisdicción tenga acceso a un míni-mo de “alimentos esenciales, suficientes, ino-cuos y nutritivamente adecuados para prote-gerla contra el hambre”. Ésta ha sido la líneaque han seguido muchos otros textos inter-nacionales6, así como las Constituciones depaíses como Brasil (art. 227), Congo (art.34), Finlandia (art. 99), Sudáfrica (art. 27) oUcrania (art. 48), entre otros7.

Tradicionalmente el Derecho se viene ocu-pando de multitud de aspectos implicados enla producción y consumo de los alimentos,aunque la atención prestada ha aumentadosignificativamente en las últimas décadas,entre otras cosas como consecuencia de laaparición de un buen número de alimentos“potencialmente problemáticos”8. Destacanespecialmente las preocupaciones relativas a

la seguridad alimentaria, aunque tampocodebemos pasar por alto que el Derecho refle-ja fielmente cómo la producción y consumode alimentos es uno de los sectores más ape-gados a las tradiciones de cada país9, a susdiferentes concepciones jurídicas y cultura-les. Esa diversidad genera conflictos en el de-sarrollo biotecnológico mundial y en la im-plantación del libre comercio de alimentos.

Ni qué decir tiene que entre los alimentosproblemáticos destacan sobremanera los ali-mentos derivados de la moderna biotecnolo-gía. Señalados por los movimientos anti-Bio-tech como “Frankenstein foods” o “Franken-foods”10, los alimentos transgénicos han sidoobjeto de problematización más allá de lostérminos estrictamente técnicos de seguridady salud, cuestionándose su origen técnico -enlo que se ha dado en llamar objeciones técni-cas a los alimentos GM- e incluso los efectossocioeconómicos que en todas las escalas, in-cluida la global, se asocian a su producción.Ello ha supuesto al legislador un especial de-safío, por cuanto se ha visto en la necesidadde equilibrar esas objeciones con un hechoincontestable: en un escenario al que a la es-casez de alimentos se suma el imparable cre-cimiento de la población mundial, la modernabiotecnología es “una herramienta clave eirrenunciable ante los retos de alimentacióndel recién estrenado milenio”11. El V Progra-ma Marco de Investigación y Desarrollo Tec-nológico de la Unión Europea (1998-2002)12

asocia el uso de la moderna biotecnología enla producción alimentaria con la obtención dealimentos seguros, sanos, equilibrados y va-riados y estamos, además, ante una tecnolo-

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gía con un potencial económico tal que nin-gún país parece querer quedarse atrás en sudesarrollo13.

Compatibilizar este convencimiento sobreel potencial agroalimentario de la modernabiotecnología con las repercusiones políticas,sociales, económicas e, incluso, medioambien-tales derivadas de la irrupción en el mercadode los alimentos modificados genéticamenteno es una tarea sencilla. Estamos ante un con-junto de alimentos que suscitan delicadascuestiones en el contexto del derecho constitu-cional aplicado a la economía14. Así, por cuan-to respecta a los principios reguladores delMercado Único Europeo y su funcionamiento,la salud pública y la protección de los consu-midores. Aunque debe destacarse también quealcanzan aspectos relevantes de algunos dere-chos fundamentales, como es el caso de la li-bertad de conciencia -religión, incluso- o el de-recho a la salud. A ello se ha enfrentado elDerecho desde las múltiples sedes contempo-ráneas de gobernanza (internacional, transna-cional, regional, nacional, local) y para apre-ciar debidamente este fenómeno vamos areparar en una serie de cuestiones. En primerlugar, es oportuno destacar cómo la regulaciónactual de la nutrigenómica se mantiene en lasorientaciones y principios básicos del marcoregulador que se aplica a la moderna biotecno-logía en general. A esas orientaciones y prin-cipios comunes dedicaremos nuestra primeraatención. No obstante, el tratamiento jurídicode la nutrigenómica aborda aspectos específi-cos que lo diferencian de ese marco general, enlos que se entrará en un segundo momento: laseguridad alimentaria y la protección de los

consumidores ante los alimentos derivados dela moderna biotecnología. Por último, se pres-tará una atención detallada a la normativa ac-tualmente vigente en la Unión Europea porcuanto respecta a los alimentos y piensos mo-dificados genéticamente.

La incidencia del marco reguladorde las Biotecnologías en la regulaciónde la Nutrigenómica: orientacionesy principios básicos

Se describen jurídicamente como alimen-tos transgénicos o alimentos derivados de lamoderna biotecnología tanto aquellos queson o contienen organismos modificados ge-néticamente de forma no natural, como losque, sin contenerlos, han sido producidos apartir de ese tipo de organismos15. Son ungrupo destacado dentro de los “nuevos ali-mentos”, es decir, del conjunto de alimentosque han sido incorporados al mercado en laúltima década y que tratan de responder a lacreciente preocupación de los consumidorespor sus hábitos alimenticios. Comparten conla regulación del resto de los alimentos unapreocupación por la seguridad alimentaria yla protección de los intereses de los consumi-dores que atenderemos específicamente en elsegundo de los apartados. Pero, en tantoaportación de la moderna biotecnología, suregulación se ve también influida -y mucho-por las orientaciones y principios básicos ca-racterísticos del actual marco regulador de lasbiotecnologías. Procedemos, por ello, a desta-car algunos de esos elementos comunes.

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Las orientaciones del actual marcoregulador de la moderna biotecnología

La capacidad de interferir en la materiaviva por medio de la moderna biotecnologíaes significativamente mayor que la de la bio-tecnología tradicional. Ello la sitúa como uninstrumento privilegiado de cara a la obten-ción de bienes y servicios que satisfagan ne-cesidades humanas16. El problema es que al-gunos de los efectos de esta tecnología sonimpredecibles. En este sentido reconocía en2001 la OCDE que lo más importante que po-demos decir del potencial de los OMG posi-blemente sea que no tenemos una buena ideade cuál es dicho potencial. En cualquier caso,el modelo de discernimiento ético que domi-na ante la moderna biotecnología en su apli-cación a los organismos no humanos, descar-ta un rechazo intrínseco de la misma y laestima, en principio, aceptable cuando los be-neficios que puedan derivarse de un uso de lamisma compensen los riesgos que se asocianal mismo.

En la práctica, sin embargo, la conforma-ción del marco regulador de la moderna bio-tecnología no ha consistido en una mera tras-lación de ese modelo de discernimiento, porla dificultad de equilibrar la multitud de inte-reses sociales, muchos de ellos incompatiblesentre sí, que están presentes en las activida-des biotecnológicas17. A pesar de los esfuer-zos de las industrias biotecnológicas y losgrandes países productores, el marco regula-dor que impera a escala mundial ha situadoen un segundo plano los potenciales benefi-cios de la ingeniería genética, incluso de cara

a ámbitos tan relevantes como la seguridad yla calidad de los alimentos o el desarrollo denuevos medicamentos18. En un plano idealcabría esperar del Derecho la asunción de unpapel de instrumento de equilibrio entre, deuna parte, el encauzamiento del proceso in-vestigador y sus aplicaciones y, de otra, laeliminación o minimización de los riesgospara la salud humana, animal o vegetal y elmedio ambiente19. En la primera de las direc-ciones cobran especial relevancia tanto la ga-rantía de la libertad de pensamiento y de crea-ción y producción científicas, como la seguri-dad jurídica necesaria para un adecuado de-sarrollo de la investigación científica y tecno-lógica, sin olvidarnos de la protección de losdescubrimientos y de las innovaciones bio-tecnológicas20 mediante instrumentos talescomo las patentes. Este frente, sin embargo,no ha sido una prioridad en el establecimien-to de los marcos reguladores. El objetivo fun-damental, y puede decirse que casi exclusivo,de las primeras etapas de conformación dedichos marcos han sido las medidas de biose-guridad. Es decir, las medidas destinadas a laprevención, eliminación o disminución de losriesgos asociados a los OMG, en la medida enque éstos pudieran afectar a la vida y la sa-lud humana y animal o al medio ambiente. Esla materia en la que mayor número de acuer-dos internacionales se han alcanzado en losúltimos años, destacando especialmente laaprobación del Protocolo de Cartagena sobreSeguridad en el uso de la Biotecnología.

Algunos tratadistas advierten de que esaorientación de los marcos reguladores obede-ce a un sobredimensionamiento injustificado

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de la política ambiental, que además ha con-tado, sí, con un apoyo efectivo por parte delos sujetos implicados en el desarrollo biotec-nológico, pero no tanto por una asunción in-terna de dichos planteamientos, como por elconvencimiento de que se trataba de unaconditio sine qua non para desbloquear el co-mercio mundial de los transgénicos21. Encualquier caso, ello nos sitúa en un escenariode regulación centrado en los procedimientosde gestión y autorización de los riesgos, quetiene como claves principales: el estableci-miento de la autoridad competente y de losorganismos que la asesoran; la definición delos procesos de evaluación y gestión de losriesgos; y la concreción de los criterios quedeben informar la decisión última o no de au-torizar la actividad o producto final de que setrate.

Los principios característicos de la actualregulación biotecnológica

A la regulación de los organismos modifi-cados genéticamente se vienen aplicando di-ferentes principios en las regulaciones inter-nacionales y nacionales, así como en losdiferentes documentos no vinculantes quehan sido aprobados desde comienzos de losaños 80. No todos estos principios son acogi-dos de igual manera por las distintas sedesde gobernanza, especialmente principioscomo el de precaución, pero sí han sido y son,cuando menos, claves en los debates y con-flictos que se plantean a la hora de armonizarlos marcos reguladores de la Biotecnología a

nivel mundial. Debe destacarse, además, que,al menos por cuanto respecta al movimientotransfronterizo de OMG, son de aplicación enlos países firmantes del Protocolo de Cartage-na y de todos ellos se informa la regulaciónde la Unión Europea, una de las más estrictasdel mundo en materia de bioseguridad, segu-ridad alimentaria y protección de los consu-midores. Procede, por tanto, destacar los másrelevantes, por cuanto afecta, en concreto, alos alimentos derivados de la moderna bio-tecnología.

El principio de aplicación de criterioscientíficos sólidos (sound scientificprinciples)

La evaluación de los riesgos es una de lasclaves de los marcos reguladores de la mo-derna biotecnología y tiene como objetivoidentificar la probabilidad de que los riesgospotenciales se concreten en daños. A pesardel importante margen de incertidumbre quese asocia a estos riesgos22, todos los marcosreguladores tienen como punto de partidauna evaluación científica sólida. Es algo quese recoge en los textos internacionales y enlas legislaciones nacionales. Así, el Código deConducta de la UNIDO se refería a la necesi-dad de una evaluación de riesgos basada encriterios científicos sólidos23, al igual que elAcuerdo SPS de la Organización Mundial deComercio detalla en su artículo 5 que, cuandose trate de establecer medidas sanitarias y fi-tosanitarias que afecten al comercio interna-cional, la gestión de los posibles riesgos parala salud humana, animal o vegetal deberá te-

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ner como base la evidencia científica disponi-ble. En este sentido se pronuncia también elartículo 15 del Protocolo de Cartagena: “Lasevaluaciones del riesgo que se realicen en vir-tud del presente Protocolo se llevarán a cabocon arreglo a procedimientos científicos sóli-dos (...) y teniendo en cuenta las técnicas re-conocidas de evaluación del riesgo”24. Puededecirse, en consecuencia, que las diferenciasentre marcos reguladores comienzan, en bue-na medida, a partir de ese punto. Es decir, apartir del punto en el que los criterios cientí-ficos sólidos dejan de aportarnos una infor-mación científica suficiente y nos vemos en lanecesidad de gestionar riesgos respecto delos cuales los científicos han concluido laexistencia de un importante grado de incerti-dumbre.

El principio de precaución

El principio de precaución surge comoconsecuencia de buscar la protección de la sa-lud humana y del medio ambiente frente aciertas actividades caracterizadas por la in-certidumbre científica sobre sus posibles con-secuencias. Este principio supone el tránsitodel modelo de previsión (conocimiento delriesgo y de los nexos causales) al de la incer-tidumbre del riesgo a un modelo de incalcu-labilidad del daño. Ambos modelos conflu-yen, no obstante, en la prevención de undaño temido, que es el objetivo común. Es,por consiguiente, en este contexto, en el de lainsuficiencia o de las limitaciones de la cons-trucción conceptual de la previsibilidad, en elque desempeña su función el principio de

precaución.De acuerdo con el Informe sobre el princi-

pio de precaución elevado al Primer Ministrodel gobierno francés25, el principio de precau-ción “define la actitud que debe observarcualquier persona que tome una decisión re-lativa a una actividad respecto a la que sepuede suponer razonablemente que comportaun peligro grave para la salud o la seguridadde las generaciones actuales o futuras o parael medio ambiente. Dicho principio concierneespecialmente a los poderes públicos que de-ben hacer prevalecer los imperativos de saludy de seguridad sobre la libertad de intercam-bio entre los particulares y entre los Estados.Este principio impone tomar todas las dispo-siciones que permitan, a un coste económicay socialmente soportable, detectar y evaluarel riesgo, reducirlo a un grado aceptable y, sies posible, eliminarlo, informar a las perso-nas afectadas y recoger sus sugerencias so-bre las medidas que están siendo examinadaspara tratarlo. Este dispositivo de precaucióndebe ser proporcionado a la amplitud delriesgo y puede ser revisado en todo momen-to”.

En cualquier caso, debe destacarse una im-portante precisión y advertencia: el principiode precaución no es aplicable a toda situaciónde riesgo, sino a aquéllas que presentan doscaracterísticas principales: en primer lugar, tie-ne como presupuesto un contexto de incerti-dumbre científica; y, en segundo lugar, laeventualidad de daños especialmente graves yposiblemente incontrolables e irreversibles.Por otra parte, el principio de precaución noparte de una absoluta falta de previsión sobre

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el futuro, pues se basa en la sospecha de losriesgos que puede comportar una actividad de-terminada. En suma, el recurso al principio deprecaución presupone que se han identificadolos efectos potencialmente peligrosos deriva-dos de un fenómeno, un producto o un proce-so, y que la evaluación científica no permitedeterminar el riesgo con la certeza suficiente.

Una vez que ha sido identificada la situa-ción en la que se desenvuelve el principio deprecaución, la siguiente cuestión es cuál debeser la reacción o respuesta consecuente, lacual debe estar presidida en todo caso por suuso moderado y racional. Consecuencia lógi-ca del principio de precaución es la necesidadde adoptar medidas orientadas a prevenirriesgos de daños especialmente graves. Esdecir, se debe actuar adoptando medidas deprotección con anterioridad a que aparezca eldaño, incluso aunque no exista una eviden-cia científica completamente comprobada so-bre la nocividad de una actividad o de unproducto, pero sí sospechas. Debe reconocer-se que en casos extremos la única medida ra-zonable puede consistir en paralizar la acti-vidad, al menos a través de moratoriasrevisables a plazo fijo. De todos modos, laaceptación de esta medida radical como unade las alternativas posibles, bien que haya deserlo siempre de forma excepcional y justifi-cada, ha sido objeto de fuertes críticas, sobretodo por parte de quienes se oponen frontal-mente a este principio.

Los especialistas se han ocupado por elmomento de identificar y describir más quecuáles son las medidas pertinentes, el cómode esas medidas, qué características han de

poseer. La Comisión Europea, en su “Comu-nicación sobre el recurso al principio de pre-caución” de 200026, ha señalado que han deser proporcionadas al grado de protecciónelegido; no discriminatorias; coherentes conotras medidas ya aplicadas; basadas en elexamen de los posibles beneficios y costes-no sólo económicos- de la acción y de la noacción; sujetas a revisión, a la luz de los nue-vos datos científicos; capaces de designar aquién incumbe aportar las pruebas científicaspara una evaluación más completa del riesgo.

El principio de caso por caso

Este principio se refiere a si deben o noanalizarse los riesgos de cada uno de losusos asociados a un OMG, o es posible evi-tar algunas evaluaciones de riesgo, enten-diendo que en algunos casos pueden emple-arse los resultados obtenidos en otraevaluación, ya sea una evaluación sobre unuso diferente del mismo organismo, ya seauna evaluación sobre un uso similar de unorganismo diferente. Algunas normas y re-comendaciones aceptan un uso más o menosamplio de principios como la familiaridad o,caso de que dicha familiaridad no pueda de-terminarse, el criterio de la equivalencia sus-tancial. La aplicación de este tipo de criteriostiene como consecuencia que algunos OGMo, mayormente, productos elaborados a par-tir de éstos queden exentos de un análisis deriesgo caso por caso. No obstante, tanto lafamiliaridad como la equivalencia sustancialhan sido abordados con cautela en las nor-mas correspondientes. Así, las Directrices de

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Bioseguridad que, siguiendo la opinión delos expertos consultados, estableció el PNU-MA27 en 1995 advertían en su artículo 19que la familiaridad no implicaba, sin más,que un organismo fuera seguro, del mismomodo que la no familiaridad no debía inter-pretarse en el sentido de que dicho organis-mo fuera inseguro. La lectura que se reco-mendaba de la no familiaridad era que dichoorganismo quedaba supeditado a un análisisde riesgo caso por caso.

Las referencias al criterio de equivalenciasustancial las encontramos en instrumentosreguladores relativos a los alimentos transgé-nicos, como es el caso del Documento SafetyAspects of Genetically Modified Foods ofPlant Origin, elaborado conjuntamente por laFAO y la Organización Mundial de la Saluden 2000. Debe destacarse, en cualquier caso,que la propuesta del Codex Alimentarius enmateria de seguridad de este tipo de alimen-tos28 puntualiza que aplicar el criterio de laequivalencia sustancial no es, per se, unaevaluación de riesgo, sino que nos sitúa másbien en el ámbito de la gestión. Este criterioidentifica similitudes y diferencias entre nue-vos alimentos y alimentos convencionales ypermite valorar si los alimentos transgénicospueden o no usarse en modos similares a losconvencionales, pero no sirve propiamentepara identificar y, por tanto, minimizar o eli-minar los riesgos asociados a los alimentostransgénicos. De ahí que en los últimos añoshayan aumentado las críticas a este principioy se matice de forma importante la posibili-dad de utilizarlo29, lo cual ha favorecido laimplantación del principio de caso por caso.

El criterio de paso a paso

El criterio de paso a paso implica el esta-blecimiento de evaluaciones periódicas quevan desde las primeras fases de investigaciónhasta la comercialización de los productos. Laaplicación de este principio tiene como una desus consecuencias más relevantes que las au-toridades se reservan la posibilidad de retiraruna autorización previamente concedida, so-bre la base de una nueva evaluación científi-ca de los riesgos o, incluso, sobre la base deuna nueva valoración político-jurídica de laincertidumbre en el riesgo asociado a unaoperación con OMG. En algunas regulacio-nes, como la Directiva Europea 2001/18 so-bre liberación intencional de OMG en el me-dio ambiente30, estas evaluaciones periódicaspueden tener como consecuencia una revoca-ción de la autorización que previamente sehubiera concedido para un uso concreto deun organismo modificado genéticamente. Elinforme preliminar de la FAO sobre un Códi-go de Conducta en Biotecnología vegetalaborda en su artículo 13 la conveniencia deacogerse a este criterio en las actividadesque, como es el caso del cultivo o la comercia-lización de organismos modificados genética-mente, impliquen una liberación intencionalde éstos en el medio ambiente.

En este criterio de paso a paso podemosentender comprendida la monitorización oseguimiento posterior a la autorización, espe-cialmente en aquellos casos en que ésta hasido concedida con la exigencia de cumplirdeterminadas condiciones. Esta es una prác-tica cada vez más frecuente en las autoriza-

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ciones biotecnológicas por cuanto se refiere ala seguridad alimentaria y a la bioseguri-dad31.

Aspectos jurídicos específicosde la Biotecnología alimentaria (I):seguridad alimentaria

La seguridad alimentaria ha ocupado yocupa un lugar destacado en el tratamientojurídico y político de la Biotecnología alimen-taria. Se produce esto en un escenario de cre-ciente atención internacional por la seguridadalimentaria en general, algo a lo que han con-tribuido factores como la globalización de losriesgos, los recientes escándalos o crisis deseguridad alimentaria, la mejora tecnológica,el papel de los medios de comunicación o lamayor percepción que algunas sociedadestienen de los riesgos32. Adviértase ya desdeun principio que, en cualquier caso, los ali-mentos modificados genéticamente aportan aeste escenario unos aspectos problemáticosespecíficos.

Se estima que desde los años 70 se hanrecogido en torno a 200 definiciones de segu-ridad alimentaria en documentos oficiales,siendo ya más de 400 los indicadores que sehan aprobado al respecto33. Pero en los últi-mos años se ha extendido la que se conocecomo definición amplia de la seguridad ali-mentaria, entroncada en la realización del de-recho humano al alimento que, como hemosvisto, recogen tanto la Declaración Universalde los Derechos Humanos como el Pacto In-ternacional de los Derechos Económicos, So-

ciales y Culturales. La dignidad humana y elreconocimiento de los derechos más esencia-les, junto con principios como la transparen-cia, la toma en consideración e incluso la ca-pacitación de los consumidores son clavesintegradas en este planteamiento34. Esta vi-sión amplia de la seguridad alimentaria fueformulada sintéticamente en la Declaraciónfinal de la Cumbre Alimentaria Mundial(Roma, 1996): “existe seguridad alimentariacuando todas las personas, en todo momen-to, tienen acceso físico y económico a unaalimentación suficiente, segura y nutritivapara poder satisfacer sus necesidades dietéti-cas y sus preferencias alimenticias de cara auna vida activa y saludable”. En esta defini-ción se distinguen -nótese- dos grandes di-mensiones de la seguridad alimentaria: 1) laseguridad en el suministro de alimentos o enel acceso a los mismos; y 2) la seguridad delos alimentos, o seguridad alimentaria ensentido estricto. Hagamos algunas considera-ciones respecto de cada una de ellas porcuanto se refiere al tratamiento jurídico de losalimentos derivados de la moderna biotecno-logía.

Biotecnología alimentaria y seguridaden el acceso a los alimentos

Los alimentos transgénicos ocupan un lu-gar destacado en el debate sobre la pobreza yel hambre en el mundo. Según los datos de laFAO, 23 de los 53 países africanos sufrenuna falta grave de alimentos que, en ciertamedida al menos, pudiera paliarse con la mo-

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derna biotecnología. Es algo en lo que coinci-den otras instituciones internacionales, comola OCDE. Este papel protagonista, sin embar-go, ha puesto a los transgénicos en el puntode mira, hasta el extremo de que en algunosforos se les ha llegado, incluso, a acusar decontribuir al injusto reparto de la riqueza y deacrecentar la dependencia de los agricultoresrespecto de las multinacionales que, porejemplo, suministran semillas35. En nada hacontribuido a mejorar su imagen el hecho deque los Estados Unidos de América hayandecidido dar salida a sus excedentes de culti-vos transgénicos a través de la ayuda alimen-taria internacional, propiciando un accesocuasi obligado de algunos países a este tipode alimentos.

Pero no puede pasarse por alto que esta-mos ante un problema que trasciende a laBiotecnología alimentaria. La seguridad en elacceso a los alimentos es, en nuestro mundocontemporáneo, un auténtico escándalo. Yaunque en los últimos años ha crecido elconvencimiento de que el Derecho puede te-ner un papel importante en este sentido, taly como se está manifestando en los distintosdocumentos que reconocen el derecho huma-no al alimento, de momento ello se está tra-duciendo en muy pocas medidas prácticas.Es por eso que no parece del todo justo acu-sar al marco regulador de la Biotecnologíaalimentaria, o de la biotecnología en general,de no atender a realidades que, por el mo-mento, no han sido objeto de adecuada aten-ción en las diversas sedes de gobernanza(internacional, transnacional, regional, na-cional o local).

Biotecnología alimentaria y seguridadde los alimentos

Aunque se ha llegado a afirmar que sonlos productos más evaluados -y probable-mente los más seguros- de la historia de laagroalimentación, paradójicamente ningúnalimento había provocado tanta expectaciónen materia de seguridad alimentaria como losalimentos derivados de la moderna biotecno-logía. Las principales instituciones regulado-ras en materia de seguridad alimentaria(como la FAO o la OMS36 y la Agencia Euro-pea de Seguridad Alimentaria) se han pro-nunciado sobre la inocuidad de este tipo dealimentos, pero la percepción pública pareceno haber asimilado este tipo de afirmaciones.Así, el Eurobarómetro de 1997 revelaba quedos de cada tres consumidores estaban preo-cupados por los riesgos que se asociaban alos alimentos transgénicos y tres cuartas par-tes de la ciudadanía se mostraba determinan-te respecto a la obligatoriedad de identificarclaramente estos productos. Los datos de2000 revelaron que más de la mitad de losconsumidores estarían dispuestos a pagarmás por alimentos no modificados genética-mente, al tiempo que el 80% de los francesesy los suecos declaraban que no consumiríanestos alimentos «bajo ningún concepto»37.

El foro principal en el que se están desa-rrollando los instrumentos de seguridad apli-cables a los alimentos transgénicos es la sededel Codex Alimentarius. El Codex Alimenta-rius agrupa los estándares de alimentaciónadoptados a escala internacional y en sus co-misiones, además de la seguridad de este tipo

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de alimentos, se han abordado otros aspectostales como la producción, el procesamiento, eletiquetado o la comercialización de los mis-mos. En materia de seguridad de los alimen-tos derivados de la moderna biotecnología, elCodex insiste en la aplicación del principio dela evidencia científica sólida, al igual que res-pecto de la evaluación y gestión de los ries-gos asociados a cualquier otro tipo de alimen-tos. Exige también que las medidas seadopten caso por caso y sean proporcionalesal riesgo estimado.

Entre las principales medidas de seguri-dad alimentaria propuestas por el Codex yacogidas en otros marcos reguladores, desta-can especialmente tres. De una parte, la mo-nitorización posterior a la autorización de unproducto modificado genéticamente, ademásdel etiquetado y la trazabilidad. Estas medi-das serán analizadas detenidamente en laformulación que de las mismas hace la regu-lación vigente en la Unión Europea.

Aspectos jurídicos específicosde la Biotecnología alimentaria (y II):la protección de los consumidores

Los consumidores son los destinatarios ybeneficiarios últimos de la moderna biotecno-logía. Como ya se ha dicho, el empleo de éstaen la alimentación responde, entre otras cosas,a la creciente preocupación de los consumido-res por la seguridad y la calidad de los alimen-tos. Pero el tratamiento jurídico de la Biotecno-logía alimentaria, además de contribuir a queese objetivo se plasme en la realidad, debe

afrontar el reto de proteger los derechos e in-tereses de los consumidores que pudieran ver-se comprometidos por los alimentos derivadosde la moderna biotecnología38.

La Carta de los Derechos Fundamentalesde la Unión Europea (Carta Europea) destacala protección específica de los consumidores:“Las políticas de la Unión garantizarán unalto grado de protección de los consumido-res” (art. 38). La defensa de los consumido-res y usuarios aparece proclamada tambiénen la Constitución Española, garantizándoseen particular la protección de la seguridad, lasalud y los legítimos intereses económicos delos mismos (art. 51), términos similares a losque emplea el Tratado de la Unión (art. 153,antes 129A). Junto a la salud y seguridad delos consumidores, uno de los principios bási-cos que deben amparar a los consumidores esel derecho a poder elegir libremente entre losdiversos productos que se encuentran a sudisposición en el mercado. El libre comerciode productos y mercancías encuentra su co-rrelato en este derecho de autodeterminaciónde los consumidores, al que algunos autoresse han llegado a referir, incluso, como sobe-ranía del consumidor.

Particularmente en el sector alimentario,este derecho puede convertirse en instrumen-tal para la satisfacción de otros derechos o delas necesidades particulares del propio con-sumidor. Así, la salud, si en virtud de exigen-cias de la misma el consumidor está someti-do a restricciones dietéticas; la seguridad,que implica a la salud pero no se limita a ésta,con el fin de prevenir o de poder adoptar me-didas en relación con determinados produc-

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tos que contengan componentes declaradospor las autoridades no aptos o no recomenda-bles para el consumo en ciertas circunstan-cias; la libertad religiosa, de modo que el con-sumidor pueda adaptar su régimenalimentario a las prescripciones de la religiónque profese; en fin, otros aspectos diversos,como los relativos a la relación calidad-preciode los productos, incluso cuando la aprecia-ción de tal relación pueda basarse en percep-ciones más bien subjetivas. A este respectopueden ser esenciales la información sobre elorigen, los procesos de elaboración, conser-vación y mantenimiento y las condiciones deconsumo de los mismos.

La premisa ineludible para el logro de unejercicio efectivo de este derecho a la autode-terminación implica poner a disposición delconsumidor una información clara, pertinen-te y suficiente. Es probablemente no en tornoal derecho a la información en cuanto tal,sino respecto a su contenido y extensióndonde surgen las discrepancias específica-mente en relación con los productos transgé-nicos, pero éstas han de resolverse medianteprocedimientos de participación y consensode los grupos y colectivos afectados.

No cabe duda de la importancia que revis-ten la divulgación, información y formaciónde la ciudadanía y de las instancias públicasy privadas implicadas en el sector agroali-mentario. La confusión que todavía dominaen la opinión pública sobre los beneficios quelas biotecnologías están aportando y que seirán incrementando en el futuro, en particu-lar los productos transgénicos destinados alconsumo humano, debe ser asumida como

un reto por las grandes empresas del sectorque ha de contar con el apoyo de los poderespúblicos.

Uno de los procedimientos para satisfacerla obligación de informar al consumidor estáconstituido por la obligación de etiquetado delos productos destinados al consumo huma-no por parte de las personas o empresas res-ponsables de su comercialización (“operado-res”, en términos comunitarios). Al mismotiempo, se encomienda a las autoridades latarea de informar a los consumidores y usua-rios potencialmente afectados, por motivos desalud o de seguridad, de los riesgos o irregu-laridades existentes, de la identificación delproducto y, en su caso, de las medidas adop-tadas, así como de las precauciones proce-dentes tanto para que ellos mismos puedanprotegerse del riesgo como para conseguir sucolaboración en la eliminación de sus causas.Asimismo, ha sido consagrado también el de-recho de los ciudadanos de acceso, en gene-ral, a la información de que dispongan los ór-ganos administrativos competentes conrelación a los riesgos que los productos en-trañen para la salud y la seguridad de losconsumidores, sin perjuicio de ciertas restric-ciones que puedan ser oportunas para el sa-tisfactorio cumplimiento de las funciones quecorresponde a aquéllos.

Un aspecto polémico en torno a la garan-tía del derecho a la autodeterminación de losconsumidores es si ésta comporta la obliga-ción de que el Estado les garantice un merca-do plural, para que puedan elegir en funciónde sus intereses o deseos. Nos referimos enconcreto a si debe o no garantizarse un mer-

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cado en el que existan productos libres de or-ganismos modificados genéticamente. Algu-nos tratadistas se posicionan en esta direc-ción, mientras otros consideran que quizá nocorresponda al Estado garantizar patronesminoritarios de consumo que, en el mercadolibre, son descartados por la práctica de lamayor parte de los consumidores. A juicio deéstos últimos, si los alimentos transgénicosplantean objeciones que no obedecen a cues-tiones de seguridad o calidad, tal vez no estéjustificada una actuación del Estado, como nolo está cuando la competencia existente en elmercado de otro tipo de productos terminapor descartar algunos de ellos.

La vigente regulación de los alimentostransgénicos en la Unión Europea

Orientaciones básicas e instrumentosde la regulación comunitariade los alimentos transgénicos

La regulación comunitaria aplicable a losalimentos y piensos transgénicos busca unequilibrio adecuado entre los principales inte-reses implicados. De una parte, se pretendeque en la aplicación de las políticas comuni-tarias -especialmente en lo relativo a la cons-trucción del mercado interior- esté garantiza-do un elevado grado de protección de la viday la salud de las personas, teniendo ademásen cuenta el medio ambiente y los interesesde los consumidores. Por otra, no se pierdede vista que la libre circulación de alimentosy piensos saludables contribuye notablemen-

te a la salud y bienestar de los ciudadanos,además de favorecer sus intereses sociales yeconómicos. De cara a la consecución de di-chos objetivos finales, la regulación de losalimentos y piensos modificados genética-mente trata de alcanzar dos objetivos inter-medios. El primero, que se realice una ade-cuada evaluación de la seguridad de losalimentos y piensos antes de autorizar elconsumo de los mismos. El segundo de losobjetivos, que el marco jurídico sea preciso yesté debidamente armonizado, para que, a untiempo, garantice seguridad jurídica a losoperadores y evite el establecimiento de res-tricciones no justificadas al libre comercio deeste tipo de alimentos.

Para comprender el modo en que se ha pro-cedido a esta regulación, hemos de estableceruna distinción inicial entre: 1) alimentos ypiensos que son organismos modificados ge-néticamente; 2) alimentos y piensos que con-tienen organismos modificados genéticamen-te; y 3) alimentos y piensos que, sincontenerlos, han sido producidos a partir deorganismos modificados genéticamente. Comoveremos, algunas normas han prestado tam-bién atención al hecho de que, en ocasiones,en alimentos y piensos que no son derivadosde la moderna biotecnología puede darse unapresencia accidental o técnicamente inevitablede organismos modificados genéticamente. Enun primer momento, los alimentos y piensosmodificados genéticamente, o más propiamen-te, algunos de ellos, quedaban dentro del ám-bito de aplicación de la Directiva 90/220/CEEsobre liberación intencional de organismosmodificados genéticamente. En concreto,

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aquellos que eran o contenían OMG. De esterégimen se separaron en 1997 los alimentostransgénicos, al quedar bajo el ámbito de apli-cación del Reglamento CE nº 258/97 sobrenuevos alimentos39. En él se estableció un pro-cedimiento de autorización específicamenteaplicable a los alimentos GM, en el que partici-paban los Estados miembros y la Comisión.Dejando para más adelante el contenido deeste Reglamento, debe hacerse notar que que-daban aún pendientes de regulación los pien-sos producidos a partir de organismos genéti-camente modificados, así como el uso deaditivos y aromatizantes modificados genéti-camente40, algo que, como veremos, se vino asubsanar en 2003, con la creación de dos re-glamentos específicos sobre alimentos y pien-sos modificados genéticamente.

Las críticas a la regulación establecidaen el Reglamento CE nº 258/97

El procedimiento de evaluación y autori-zación de los alimentos modificados genéti-camente que recogía el Reglamento nº258/97 se criticó especialmente por su com-plejidad y por su falta de transparencia. Noobstante, lo más trascendente de este Regla-mento terminaría siendo el criterio de la equi-valencia sustancial, que permitió aplicar unprocedimiento simplificado de autorización aalgunos alimentos transgénicos, bajo el argu-mento de que eran sustancialmente equiva-lentes a sus homólogos convencionales.Como consecuencia de ello, especialmente dela negativa de algunos Estados a aceptar ensu territorio los alimentos autorizados por

ese procedimiento, se entablaron varios pro-cesos judiciales ante el Tribunal de Justicia dela Comunidad41.

También se denunciaron algunas caren-cias de este Reglamento CE en lo relativo aletiquetado de los alimentos modificados ge-néticamente. En el caso de los alimentos de-rivados de OMG el Reglamento sólo exigíahacerlo constar en la etiqueta caso de que sereunieran dos circunstancias. Primera, que elingrediente derivado de un OMG se contuvie-ra en más de un 1%; y segunda, que ese in-grediente no fuera equivalente a un elementoya existente en el mercado. La demostraciónde esa equivalencia, como ya se ha dicho,permitió las escasas comercializaciones dederivados de OMG que, sin necesidad de eti-queta, conoció el mercado europeo hasta fe-chas recientes42.

Otra crítica a la regulación del etiquetadonacía de la exención de esta obligación apli-cable a los productos elaborados a partir dedeterminadas variedades de soja y maíztransgénico. En concreto, de productos elabo-rados a partir de las variedades autorizadasen las Decisiones 97/98/CE y 98/294/CE. Setrataba de variedades cuya comercializaciónya había autorizado la Comunidad Europea yrespecto de las cuales se había creado un re-glamento específico en lo relativo al etiqueta-do (el Reglamento 1139/98)43.

La necesidad de crear una regulaciónad hoc a comienzos del siglo XXI

Sólo ya escuchando las críticas vertidas so-bre la regulación de 1997 cabía esperar una

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reforma de la normativa sobre alimentos ypiensos derivados de la moderna biotecnolo-gía. Pero a ello se unieron otros factores queurgían a la reforma. De una parte, la situaciónde moratoria de facto que sobre comercializa-ción de transgénicos venía manteniéndosedesde 1998, con un claro perjuicio para estesector44. Y, de otra parte, la necesidad de adap-tar la normativa sobre alimentos y piensostransgénicos a los principios que, entre otrascosas para superar la moratoria, se habían re-cogido en dos textos de referencia: la Directiva2001/18/CE sobre liberación de organismosmodificados genéticamente45 y el Reglamento178/2002 sobre seguridad alimentaria. Esteúltimo, entre otras muchas cosas, creó laAgencia Europea de Seguridad Alimentaria(AESA-EFSA). Poco después de aprobarse es-tas normas la Comisión presentó la propuestade dos reglamentos relativos a los piensos yalimentos transgénicos, que finalmente seríanaprobados y publicados en octubre de 2003:Reglamento CE nº 1829/ 2003 sobre alimentosy piensos modificados genéticamente y Regla-mento CE nº 1830 relativo a la trazabilidad yal etiquetado de OMG y de piensos y alimentoselaborados a partir de ellos46.

Una de las claves principales de esta regu-lación es el hecho de que se aplica con carác-ter general a todos los alimentos y piensosmodificados genéticamente47. Es decir, conindependencia de que sean o contengan OMGo simplemente hayan sido producidos a par-tir de éstos. Se aboga además por el estable-cimiento de un único procedimiento de auto-rización a nivel comunitario, eficaz ytransparente, que se tutela por la AESA sobre

la base de una evaluación científica del ma-yor nivel posible48. A dicho procedimiento seincorporarán, pasado un proceso transitorio,los piensos y alimentos que hubieren sidoautorizados con anterioridad en la Comuni-dad (arts. 8 y 20 del Reglamento 1829/2003). Como garantía de eficacia, se prevéasimismo una estrecha cooperación entre laComisión Europea, a la que asiste el Comitépermanente de la cadena alimentaria -creadopor el Reglamento CE 178/2002- y los Esta-dos miembros.

El contenido de los Reglamentos CE nº 1829y 1830 de 2003

Los citados reglamentos se aplican a lospiensos y alimentos que son, contienen o hansido producidos a partir de organismos modi-ficados genéticamente y también a algunospiensos y alimentos no derivados de la mo-derna biotecnología pero en los cuales se haproducido una presencia accidental o técnica-mente inevitable de OMG. Ha de advertirse,no obstante, que quedan fuera aquellos ali-mentos o piensos en cuya elaboración se hu-biera empleado un auxiliar tecnológico modi-ficado genéticamente, pero en cuya materiaprima no haya un organismo modificado ge-néticamente. Es el caso, por ejemplo, de pro-ductos de panadería en los que se ha emple-ado amilasa modificada genéticamente o dealimentos de origen animal (carnes, lácte-os...) procedentes de animales no modifica-dos genéticamente pero alimentados conpiensos modificados genéticamente49. Las

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piezas clave de la regulación son el procedi-miento para la autorización de los piensos yalimentos (que incluye la evaluación de la se-guridad), la regulación del etiquetado y lasmedidas de trazabilidad. Veámoslas con másdetalle.

El procedimiento de autorizaciónde alimentos y piensos modificadosgenéticamente

La autorización puede solicitarse bienpara un organismo modificado genéticamen-te que vaya a utilizarse como materia primaen la producción de alimentos o piensos, obien para un producto elaborado con fines dealimentación humana o animal cuando éstecontenga o esté compuesto por un OMG, hayasido producido a partir de un OMG o conten-ga ingredientes producidos a partir de unOMG50. La ventaja de obtener la autorizaciónpara el uso genérico de un OMG es que nosevita la aplicación del principio de caso porcaso; es decir, que una vez obtenida esa au-torización no deberemos solicitar una nuevapara cada producto de alimentación humanao animal que lo contenga o haya sido produ-cido a partir de él. Eso sí, esta ventaja se ob-tendrá siempre y cuando los productos fina-les de que se trate se mantengan sometidos aaquellos requisitos que se hubieran estableci-do en la autorización concedida para el usoalimentario del OMG de que se trate.

Las solicitudes de autorización se debenenviar a la autoridad nacional competente deun Estado miembro, a quien se encomiendaponer dicha solicitud en manos de la AESA.

Entre otros requisitos, se exige al solicitanteque demuestre en su solicitud que el alimen-to en cuestión: 1) no tiene efectos negativossobre la salud humana, la sanidad animal oel medio ambiente; 2) no induce a error alconsumidor; 3) y, en comparación con los ali-mentos a los que está destinado a sustituir,no resulta desventajoso para el consumidordesde el punto de vista nutricional. En térmi-nos similares se expresa el Reglamento1829/2003 respecto de los piensos modifica-dos genéticamente51.

Debe llamarse también la atención sobreotras informaciones que deben acompañar ala solicitud, en tanto las mismas pueden tenerimportantes consecuencias en lo relativo aletiquetado de los alimentos y piensos modifi-cados genéticamente. Así, el solicitante debedemostrar que las características del alimen-to o pienso “no difieren de las de su homólo-go convencional” y recoger por escrito unadeclaración motivada en el sentido de que elalimento o pienso cuya autorización se solici-ta “no genera inquietudes de orden ético o re-ligioso”52. Adviértase que en el caso de quelas características advertidas sí difieran de lasde su homólogo convencional o bien el pien-so o alimento pueda generar inquietudes deorden ético o religioso, ello no implica una noconcesión de la autorización solicitada. Sólose traduce, como veremos, en una serie deobligaciones específicas por cuanto respectaal etiquetado final del producto.

Una vez recibida la solicitud en la AESA,está previsto que ésta se pronuncie en un pla-zo que se estima de unos seis meses. Su pro-nunciamiento consiste en la emisión de un

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dictamen, al efecto de cuya elaboración tienela posibilidad de pedir a determinados orga-nismos públicos bien una evaluación de ries-gos alimentarios conforme al Reglamento178/2002 sobre seguridad alimentaria, bienuna evaluación de riesgos ambientales con-forme a la Directiva 2001/18/CE. El dictamende la AESA se remite a la Comisión Europea,al solicitante y a los Estados miembros, perotambién se permite el acceso público al mis-mo. En base al dictamen, aunque no necesa-riamente siguiendo el sentido del mismo, laComisión presentará un proyecto de decisiónal Comité permanente de la cadena alimenta-ria, en el que están representados los Estadosmiembros. En él se tomarán las decisionespor mayoría, aunque aplicando la pondera-ción de votos que recoge el artículo 205.2 delTCE53. Una decisión favorable a la autoriza-ción implicará la concesión de una autoriza-ción por un período renovable de hasta 10años y será objeto de inscripción registral.

Debe tenerse en cuenta, no obstante, queuna vez otorgadas y a pesar de estar en vigor,estas autorizaciones son revisables a iniciativade la Comisión o a petición de un Estado miem-bro. Ello pudiera dar lugar, tras un dictamen dela AESA, a una modificación, suspensión o, in-cluso, revocación de las mismas (arts. 10 y 22del Reglamento 1829/2003).

El etiquetado de los alimentos transgénicos

Los considerandos del Reglamento 1829/2003 vinculan la exigencia de etiquetado deeste tipo de productos con la previsión del ar-tículo 153 TCE, que recoge el compromiso de

la comunidad con el derecho a la informacióndel consumidor. La protección de los consu-midores no es un ámbito de la política co-mún, pero ya desde los orígenes del mercadocomún ha estado presente esta preocupacióncomo algo intrínsecamente unido al buenfuncionamiento del mercado. Se trata de algotan obvio como que sin los consumidoressimplemente no hay mercado. Aunque esaconstatación se tradujo en múltiples iniciati-vas de Derecho derivado, el Derecho origina-rio no se hizo eco de ella hasta Maastricht(1992), momento en el que se crea en el Tra-tado de la Comunidad un apartado específicodedicado a la protección de los consumidores(el Título XI). En dicho título se dio cabida alartículo 129A, que recogió, entre otras cosas,la posibilidad de que la comunidad apoyase ycomplementase las políticas de los Estadosmiembros “con el fin de proteger la salud, laseguridad y los intereses económicos de losconsumidores, y de garantizarles una infor-mación adecuada”. La nueva redacción queen Ámsterdam (1997) se dio a este artículo,que pasaría a ser el art. 153 de la versiónconsolidada, reubica esa garantía de infor-mación adecuada, que de apostilla final pasaa enunciarse al comienzo del artículo comoun derecho del consumidor. A juicio deStuyck estamos ante el derecho más funda-mental y específico de los consumidores, im-prescindible para consolidar la confianza delos consumidores en el mercado interior54. Lanueva regulación del TCE parece confirmarlo,ofreciéndole un estatus diferenciado respectode otros intereses de los consumidores, queaunque se recogen en los listados clásicos

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como derechos del consumidor, no son seña-lados como tales en el Tratado55.

Con sus previsiones sobre el etiquetado,los Reglamentos 1829 y 1830 vienen a su-marse a la larga lista de normas de Derechocomunitario derivado que tienen como orien-tación principal asegurar que los consumido-res estén en condiciones de poder elegir losbienes y servicios que contratan. Este tipo denormas garantiza al efecto el acceso del con-sumidor a una información comprensible so-bre extremos tales como el precio, la compo-sición de los productos o la forma deutilización de los mismos, entre otros. En susprevisiones sobre el etiquetado de los orga-nismos modificados genéticamente estos Re-glamentos adoptan como punto de partida elartículo 2 de la Directiva 2000/13/CE sobreetiquetado y publicidad de los productos ali-menticios. En él se establece que el etiqueta-do no debe inducir a error al comprador conrespecto de las características del productoalimenticio y, en particular, a su naturaleza,identidad, cualidades, composición y modode obtención y fabricación. Con esa finalidad,los citados Reglamentos regulan, ante todo,cómo informar que estamos ante un alimen-to modificado genéticamente, pero prestantambién atención a otro tipo de advertencias.Así, como ya se ha dicho, se exige una cons-tancia expresa de cualquier característica opropiedad del alimento que: 1) le haga dife-rente de sus homólogos convencionales, yasea, por ejemplo, en composición, efectos nu-tricionales o uso al que está destinado; 2) obien haga que este alimento genere inquietu-des de orden ético o religioso.

¿Cómo ha de ser el etiquetado? Las previ-siones son diferentes según de qué tipo dealimentos se trate. En los productos que son,contienen o están compuestos por OMG la eti-queta deberá advertir que “este productocontiene organismos modificados genética-mente”, o indicar, en su caso, el tipo de orga-nismo modificado genéticamente que contie-ne el producto (por ejemplo maíz o soja GM).En el caso de que el producto no estuvierapreenvasado, y por tanto no hubiera dóndecolocar la etiqueta, esta información deberáadvertirse en la presentación del producto oen los elementos asociados a dicha presenta-ción. Cuando se trate, por contra, de alimen-tos producidos a partir de OMG pero que nolos contengan, la advertencia al efecto deberárecogerse: si hubiera lista de ingredientes, endicha lista; si no la hubiere, en la etiqueta delproducto; y si el producto no estuviera enva-sado o el envase fuera tan pequeño que nopermitiera etiqueta, en el expositor del ali-mento o inmediatamente al lado.

Las exigencias de trazabilidadde los alimentos transgénicos

El artículo 3.3. del Reglamento 1830/2003define la trazabilidad como “capacidad de se-guir la traza de los OMG y los productos pro-ducidos a partir de OMG a lo largo de las cade-nas de producción y distribución en todas lasfases de su comercialización”. Su regulaciónresponde a una previsión que inicialmente es-tableció la Directiva 2001/18/CE, para unatransposición en cada Estado miembro, peroque finalmente las autoridades comunitarias

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prefirieron regular de forma armonizada y úni-ca en un Reglamento ad hoc. La base del siste-ma de trazabilidad es la transmisión y conser-vación de la información que nos indica que unpienso o alimento es un OMG, lo contiene obien ha sido producido a partir de éste. Al efec-to, se ha desarrollado un sistema de asignaciónde indicadores únicos a cada OMG56.

Los objetivos que se persiguen con estesistema apuntan a una doble dirección. Deuna parte, la trazabilidad contribuye a la ga-rantía de la salud pública, porque, entre otrascosas, nos permite hacer un seguimiento se-lectivo de los efectos asociados a un alimen-to o pienso GM en concreto y, en su caso, fa-cilitaría la retirada de aquellos productos enlos que aparecieran efectos adversos impre-vistos. En la misma dirección, contribuye a laaplicación de medidas de gestión de riesgo,de conformidad con el principio de precau-ción, ofreciendo datos que pudieran conducira la modificación, suspensión o revocación deautorizaciones de comercialización previa-mente concedidas.

Pero eso no es todo. La trazabilidad tienetambién una segunda orientación, cual es lade contribuir a una mejor satisfacción del de-recho a la información del consumidor. Latrazabilidad facilita el etiquetado de los pro-ductos, al controlar, entre otras cosas, las po-sibles interrupciones que puedan producirseen el flujo de información. Desde la primerafase de su comercialización, debe transmitir-se por escrito que un producto es o contieneOMG, haciendo constar el identificador únicodel OMG o de los OMG de que se trate. Estainformación no sólo se transmite, sino que

todos los operadores implicados en la cadenade producción o comercialización de un pro-ducto deben conservar dicha información du-rante 5 años, debiéndola además poner a dis-posición de las autoridades cuando les fuererequerida. Esta medida se aplica tanto a losproductos preenvasados, caso en el que la in-formación se incluirá en la correspondienteetiqueta, como en el caso de los productos noenvasados. En este segundo caso la informa-ción deberá hacerse constar bien en la pre-sentación del producto, bien en los elementosasociados a dicha presentación.

Cuando se trate de alimentos producidos apartir de OMG se establecen previsiones dife-rentes según se trate de productos envasadoscon o sin listado de ingredientes y productosdispensados a granel. Si hubiere listado deingredientes, materias primas o aditivos, lainformación se haría constar en dicho listado;si no la hubiere, esa información deberátransmitirse por escrito en la presentación delproducto o en los elementos asociados a di-cha presentación.

Las implicaciones de la actual regulacióneuropea de los alimentos derivadosde la moderna biotecnología

Las valoraciones que ha recibido la regu-lación agroalimentaria de la Unión Europeahan sido muy diversas. A juicio de los pro-ductores la exigencia de etiquetado y trazabi-lidad prevista en los Reglamentos de 2003 esexcesiva, a la par que injusta, porque recuer-dan que las principales instituciones regula-

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doras en materia de seguridad alimentaria,incluida la Agencia Europea, no ven en losalimentos transgénicos riesgos para la saludhumana o animal. A juicio de determinadasasociaciones de protección del medio ambien-te y de los consumidores, es, sin embargo,una normativa incompleta que deja fuera al-gunos, aunque debe decirse que muy pocos,alimentos transgénicos. No garantiza, ade-más, la presencia en el mercado de alimentos“libres de OMG”. Las instituciones comunita-rias, en cualquier caso, estiman adecuada susalomónica decisión. Europa ha respondido,en palabras de Pascual Lammy, sin renunciara la biotecnología pero, en todo caso, «reser-vándose el derecho a preservar la salud delas personas y el medio ambiente, así como agarantizar el derecho de los consumidores aelegir libremente ante los OMG».

Por nuestra parte, cabe realizar otrasaportaciones a la reflexión sobre el actual tra-tamiento comunitario de la Biotecnología ali-mentaria. En primer lugar, es de destacar quelas instituciones comunitarias han acogido elderecho de información de los consumidoresno sólo desde el punto de vista de contribuira la autodeterminación de éste, sino en unenfoque que abarca también la garantía desalud pública y el objetivo de promover la ne-cesaria confianza en el mercado. La regula-ción del etiquetado y la trazabilidad que sehan establecido en concreto contribuyen ade-cuadamente a la consecución de tan ambicio-sos objetivos.

En un segundo orden, sin embargo, cabecuestionar hasta qué punto el etiquetado delos alimentos transgénicos resulta realmente

útil al consumidor. Nótese, primero, que nohay una regulación adecuada sobre el etique-tado de los alimentos en general y que, con-siguientemente, el hecho de que se exijan in-dicaciones obligatorias en algunos productospuede inducir a confusión. Algunos autoressostienen que el consumidor no es capaz dediscernir la relevancia de la información quese le ofrece y ve más peligro en un alimentoque contiene soja transgénica que en un ciga-rrillo en el que se indica que su consumo pro-voca una muerte lenta y dolorosa. A ello sesuma el hecho de que las Organizaciones deConsumidores y Usuarios vienen cuestionán-dose cuál es el modo más adecuado para rea-lizar determinadas alegaciones, porque re-sulta que algunos productos destacancualidades como el bajo contenido en grasa oel alto contenido en calcio, sin advertirnos,sin embargo, de que ese producto tiene otrascaracterísticas que deberíamos tener en cuen-ta en la conformación de una dieta equilibra-da (por ejemplo, el hecho de que contengauna cantidad importante de azúcar). El Re-glamento general sobre alimentos en el quese está trabajando en los últimos años, debetener en cuenta todas estas cuestiones que nose limitan a los alimentos transgénicos.

Un problema que se añade a lo ya dicho,es el hecho de que cuando la Unión Europeapiensa en el consumidor, está pensando enun “consumidor atento”, bastante más inteli-gente que el consumidor medio al que algu-nos países dirigían a mediados de los 80 sunormativa protectora. Pero ello no se ha tra-ducido en que los consumidores, por media,hayamos pasado a estar alerta y conozcamos

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no sólo que lo fundamental en la dieta es queésta sea equilibrada, sino qué hemos de ha-cer para que ésta efectivamente lo sea. ¿Aca-so no deben las instituciones públicas com-prometerse en una adecuada capacitación delconsumidor, para que ejerza su derecho deautodeterminación de forma adecuada? En-tendemos que ello es lo más coherente conlos objetivos de otorgar un grado elevado deprotección a los consumidores, conforme es-tablece la Carta de Derechos Fundamentalesde la Unión, y contribuirá a una mejora sig-nificativa de la calidad de vida de los ciuda-danos europeos.

Notas

1. Véase el Libro Blanco sobre Seguridad alimenta-ria, COM (1999) 719 in fine, publicado por la Co-misión de las Comunidades Europeas el 12 deenero de 2000, pág. 6; véase también el punto 9de la Resolución del Consejo sobre reconocimien-to mutuo de 28 de octubre de 1999 (DO núm. C141 de 19 de mayo de 2000, pág. 5) y el Dictamendel Comité Económico y Social sobre “Reconoci-miento mutuo en el mercado interior (Observato-rio del Mercado único”, DO nº C 116 de 20 de abrilde 2001, pág. 14.

2. Así en las ponencias presentadas en octubre de2005, en la celebración del 60 aniversario de laFAO, Organización de Naciones Unidas para laAgricultura y la Alimentación.

3. Adoptada y proclamada por la Asamblea Generalde las Naciones Unidas en su resolución 217A(III) de 10 de diciembre de 1948.

4. Entró en vigor el 3 de enero de 1976 y, hasta elmomento, ha sido firmado y/o ratificado por 151Estados.

5. Comité creado en 1985 por el ECOSOC para vigi-lar la aplicación de este pacto internacional.

6. Entre otros, artículo 54 del Protocolo Adicional Ial Convenio de Ginebra; arts. 12.2. y 14 de la Con-

vención para la Eliminación de todas las formasde Discriminación respecto de las Mujeres (1979);arts. 24 y 27 de la Convención sobre los Derechosdel Niño; artículos 14 a 19 de la Convención so-bre los Pueblos Indígenas y Tribales; artículos 20y 23 de la Convención sobre el Estatuto de losApátridas; Declaración Mundial sobre nutriciónde 1992.

7. Véase a este respecto Christophe Golay/ Malik Öz-den, El Derecho a la alimentación, CETIM, Gine-bra, 2004, págs. 17 a 22 y 49 a 53.

8. Hub Zwart, “A short story of food ethics”, Journalof Agricultural and Environmental Ethics (enadelante Jour Agr Env Ethics) 12/2000, págs.123-124.

9. Vicente Rodríguez Fuentes, “La libre circulaciónde los alimentos”, en El Derecho Agroalimentario,J.M. Bosch, 2003, pág. 29; Francis Snyder, “TheSecond WISH/RIJC: Food Security in Europe andin the World”, European Law Journal (ELJ)5/2004, pág. 496.

10. Detalladamente sobre estos movimientos y sobresu impacto en la opinión pública Rachel Schur-mann, “Fighting Frankenfoods: Industry Oppor-tunity Structures and the Efficacy of the Anti-Bio-tech Movement in Western Europe”, SocialProblems, vol. 51, nº 2/2004, págs. 253 a 255.

11. Pier Van der Meer, “Environment Sessions Re-port”, International Conference of the Council ofEurope on Ethical Issues. Arising from the Appli-cation of Biotechnology. Proceedings, I, Council ofEurope Publishing, Strasbourg, 1999, pág. 19.

12. Decisión nº 182/1999/CE del Parlamento Europeoy del Consejo de 22 de diciembre de 1998 relativaal Vº programa marco de la Comunidad Europeapara acciones de investigación, demostración ydesarrollo tecnológicos (1998-2002), DOCE nº L26/1 de 1.2.1999.

13. G. Kirstin Rosendal, “Governing GMOs in the EU:A deviant case of Environmental Policy-Making”,Global Environmental Politics 5/1, 2005, pág. 82.

14. De la misma opinión Francesco Cocozza, “L’in-gegneria genetica nella catena alimentare e il«principio de precauzione»”, Quaderni costituzio-nali, 2001, págs. 317-318; un desarrollo detalla-do de estas cuestiones en Leire Escajedo San Epi-fanio, “Reflexiones constitucionales sobre losalimentos transgénicos: libre competencia, salud

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pública y derechos de los consumidores”, La Ley,29 de noviembre de 2005, págs. 1 y ss.

15. En aplicación conjunta de los conceptos recogidosen la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Euro-peo y del Consejo, de 12 de marzo de 2002 (DO L106, de 17 de abril de 2001) y el Reglamento CEnº 1829/ 2003, que tendremos ocasión de abordaren el epígrafe V.

16. Objetivo que tienen en común la Biotecnologíamoderna y la tradicional; Isaías Zarazaga Burillo,“Biotecnología genética en agricultura y ganade-ría (De la producción a la carta... a las nuevasnormas ético-jurídicas)”, en Cátedra Interuniver-sitaria de Derecho y Genoma Humano (ed.), Bio-tecnología y Derecho. Perspectivas de DerechoComparado, Granada, 1998, pág. 311.

17. Informe Organismos Modificados Genéticamenteen la agricultura y la alimentación, del ComitéAsesor de Ética en la Investigación Científica yTécnica (FECYT, 2005).

18. Detalladamente, Anegrethe Hansen, “Biotechno-logy Regulation: Limiting or Contributing to Bio-tech Development”, New Genetics and Society,20/3, 2001, págs. 256 y ss.

19. Carlos M. Romeo Casabona, “La genética y la bio-tecnología en las fronteras del Derecho”, en Bioé-tica y Derecho, CGPJ - Centre d’Estudis Jurídics iFormació Especialitzada, Barcelona, 2004, págs.11 y 12; y en “Aspectos normativos de la biotec-nología: ética y legislación”, en Promoción y difu-sión de la Biotecnología en España. Un diálogoprospectivo con la Administración, GABIOTEC,Madrid, 1999, págs. 29 a 31.

20. Carlos M. Romeo, “Salud humana, Biotecnologíay Principio de precaución”, El principio de pre-caución y su proyección en el Derecho adminis-trativo español, CGPJ- Escuela Judicial, Madrid,2005, págs. 215 a 256, en especial en pág. 220 yss.

21. Con más referencias, en el mismo sentido, G.Kirstin Rosendal, “Governing GMOs in the EU”,cit., a lo largo de todo su ensayo, aunque espe-cialmente en págs. 82-83.

22. Detalladamente, Leire Escajedo San Epifanio,“Principio de precaución y riesgos ambientales,especialmente los asociados a los OMG”, en Prin-cipio de precaución, Biotecnología y Derecho,2004, págs. 161 y ss.

23. UNIDO Voluntary Code of Conduct, en secc. II-C.1.h.

24. En el mismo sentido, el Codex Alimentarius asu-me, con carácter general, el criterio de análisiscientíficos y pruebas científicas sólidas, en CodexStatements of Principles Concerning the Role ofScience in the Codex Decision-Making Processand the Extent to Which other Factors are TakenInto Account, 1995; vése también el artículo 13del Informe Preliminar de la FAO sobre un Códigode Conducta en Biotecnología Vegetal.

25. Rapport au Premier ministre «Le principe de pré-caution» de Philippe Kourilsky y Geneviève Vi-ney, 1999, disponible en http://lesrapports.lado-cumentationfrancaise.fr/BRP/004000402/0000.pdf y editado por Editions Odile Jacob- La docu-mentation Française, París, 2000.

26. Comunicación de la Comisión, de 2 de febrero de2000, sobre el recurso al principio de precaución,COM 2000 (1) in fine.

27. Programa Ambiental de las Naciones Unidas, es-tablecido en 1972. www.unep.org.

28. The Codex Proposed Draft Guideline for the Con-duct of Food Safety Assessment of Foods Derivedfrom Recombinant DNA Plants, en concreto ensecc. 3, parrs. 12 y 16.

29. Así, por ejemplo, en la Unión Europea se han re-conocido los problemas de aplicación de este cri-terio de la equivalencia sustancial y se han limi-tado las consecuencias de su aplicación. El casomás notable es el del Reglamento sobre nuevosalimentos y nuevos ingredientes alimentarios(Reglamento nº 258/1997 del Parlamento Euro-peo y del Consejo, de 27 de enero de 1997, sobrenuevos alimentos y nuevos ingredientes alimen-tarios). En el ámbito de aplicación de este Regla-mento quedaban comprendidos, entre otros, losalimentos transgénicos y al respecto no sólo esta-blecía un único sistema de evaluación de seguri-dad alimentaria, sino que incluía un procedimien-to simplificado -una vía rápida- para lacomercialización de los alimentos o ingredientessustancialmente equivalentes a alimentos tradi-cionales. Este procedimiento simplificado terminópor suprimirse; véase, detalladamente, Leire Es-cajedo San Epifanio, “Reflexiones constituciona-les sobre los alimentos transgénicos”, La Ley, cit.,pág. 2.

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30. Sobre ella vid. Infra, en V.1.b). con referencia de-tallada en nt. 42.

31. Lyle Glowka, Law and Modern Biotechnology,págs. 42 a 44 cita como ejemplos, el Informe Pre-liminar de la FAO sobre un Código de Conducta enBiotecnología Vegetal (arts. 8.2 y 14.3); propues-ta de Principios para su aplicación en el análisisde riesgos asociados a los alimentos obtenidos dela moderna biotecnología, del Codex Alimentarius,secc.3, párr. 19; Directrices para el análisis deriesgos recogidas en el Convenio para la Protec-ción de las Plantas (secc. 3.3): Código voluntarioUNIDO de Conducta en lo relativo a la liberaciónde organismos en el medio ambiente (secc. II-C-3).

32. Francis Snyder, cit., Eur Law Jour, 5/2004, págs.495-496.

33. E. Page, A. Redcliff, Human Security and the En-vironment. International Comparisons, Elgar,2002, pp- 128-129, ofrecen una lista comparadaentre 1975 y 1990; otros detalles en S. Maxwell,“Food Security: a Post-modern Perspective”, FoodPolicy, 21/1996, págs. 155, 170.

34. Kerstin Mechelm, “Food Securiry and the Right toFood in the Discourse of the United Nations”, ELJ5/2004, págs. 645-647.

35. Hub Zwart, “A short story of food ethics”, cit.,pág. 124.

36. Vid. el Informe titulados Aspectos relativos a lainocuidad de los alimentos de origen vegetal ge-néticamente modificados, presentado el 2 de juniode 2000 por la FAO, en especial en págs. 22 y ss.

37. Realiza una interesante comparación de datos porpaíses Caohím MacMaoláin, “The new geneticallymodified food labelling requirements: finally alasting solution?”, European Law Review, vol.28, nº 6, 2003, págs. 865-866.

38. C. M. Romeo, “Salud humana, Biotecnología yPrincipio de precaución”, El principio de precau-ción y su proyección en el Derecho administrativoespañol, cit., págs. 246-248.

39. Reglamento (CE) n° 258/97 del Parlamento Euro-peo y del Consejo de 27 de enero de 1997 sobrenuevos alimentos y nuevos ingredientes alimen-tarios, Diario Oficial n° L 043 de 14/02/1997págs. 1 a 6.

40. A los piensos producidos a partir de OMG se lesaplicaban entre tanto las previsiones de las Direc-

tivas 82/471/CEE y 70/524/CEE y los aditivos yaromatizantes GM quedaban bajo la órbita de lasDirectivas 89/107/CEE y 88/388/CEE, respectiva-mente.

41. Leire Escajedo San Epifanio, “Revocación de auto-rizaciones relativas a OMG al amparo del principiode precaución (con especial atención a la doctrinadel TJCE)”, Revista de Derecho y Genoma Humano(Rev Der Gen H) 18/ 2003, págs. 139 y ss.

42. Ramón Tamames, Los transgénicos, 2003, págs.81 y ss; Amelia Martín Uranga, “Las zigzaguean-tes políticas legislativas de la Unión Europea enrelación con los productos transgénicos”, Rev DerGen H 19/2003, págs. 168-169.

43. Reglamento 1139/98 del Consejo, de 26 de mayode 1998, DOCE nº L 159, de 3 de junio de 1998,sobre indicación obligatoria en el etiquetado dedeterminados productos fabricados a partir deOGM, en concreto los productos que se habían au-torizado en las decisiones 97/98/CE y 98/294/CE.

44. Sobre la moratoria de facto, en detalle y con másreferencias, Leire Escajedo San Epifanio, “Los re-tos de la regulación jurídica de los cultivos trans-génicos: su investigación, cultivo y comercializa-ción”, Revista Aranzadi de Derecho Ambiental,7/2005, págs. 115 y ss.

45. La Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeoy del Consejo, de 12 de marzo de 1002 (DO L 106,de 17 de abril de 2001).

46. Reglamento CE nº 1829/2003 del Parlamento Eu-ropeo y del Consejo, sobre alimentos y piensosmodificados genéticamente y Reglamento CE nº1830 del Parlamento Europeo y del Consejo, rela-tivo a la trazabilidad y al etiquetado de los orga-nismos modificados genéticamente y a la trazabi-lidad de los alimentos y piensos producidos apartir de éstos. Ambos de 22 de septiembre y pu-blicados el 18 de octubre de 2003.

47. Con esta normativa, más específica, los alimentostransgénicos quedan básicamente excluidos delReglamento 258/97, con una salvedad relativa alcaso en que los alimentos transgénicos entren enuna o varias de las categorías que se establecenen el artículo 1.2.a) del citado Reglamento, en re-lación con una característica que no haya sido to-mada en consideración para la autorización con-cedida, en su caso, en virtud del Reglamento1829/2003.

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48. Considerando nº 9 del Reglamento 1829/ 2003.49. Más ejemplos en European Commission, Ques-

tions and Answers on the Regulation of GMOs inthe EU, Bruselas, 2003.

50. Véanse los artículos 3 y 15 del Reglamento 1829/2003.

51. Los requisitos que se han citado respecto de losalimentos se recogen en los artículos 4.1. y 5.3.e)del Reglamento 1829/2003, y unos requisitos si-milares aplicados a los piensos se prevén en losartículos 16.1 y 17.3.e.

52. Artículo 5.3. del Reglamento 1829/2003, aparta-dos f y g, para los alimentos; y artículo 17. 3. delmismo Reglamento, apartados f y g, para lospiensos.

53. Ello deriva de la aplicación de la Decisión del Con-sejo de 28 de junio de 1999, por la que se estable-cen los procedimientos para el ejercicio de las

competencias de ejecución atribuidas a la comi-sión, publicada en DOCE nº L 184 de 17 de juliode 1999. Véanse en especial los artículos 5, 7 y 8.

54. Jules Stuyck, “European consumer Law after theTreaty of Amsterdam: consumer policy in or be-yond the Internal Market?”, Common Market LawReview 37/ 2000, pág. 384.

55. Vid. Norbert Reich, “The recognition of funda-mental rights in the areas of consumer and envi-ronmental protection by the EC”, en KYE (ed), EUEnvironmental law and policy & EU ConsumerLaw and policy: converging and diverging trends,Story-Scientia, 1995, págs. 127 y ss.

56. Reglamento CE nº 65/2004 de la Comisión, de 14de enero de 2004, por el que se establece un sis-tema de creación y asignación de identificadoresúnicos a los organismos modificados genética-mente (DOCE nº L 10, de 16 de enero de 2004).

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Introducción

Los últimos diez años han sido testigos deimportantes avances tecnológicos que han re-volucionado la manera en que se estudia labiología. Los avances de las tecnologías in-formáticas y analíticas de alto rendimientohan permitido la acumulación de datos hastaunos niveles sin precedentes y a un ritmoprácticamente febril. En 2001, se dio a cono-cer el primer bosquejo de la secuencia del ge-noma humano. Desde entonces, se han dadopasos importantes para poder describir losprocesos biológicos a nivel molecular, deter-

minando qué genes se activan o se bloquean(el transcriptoma), qué proteínas se producen(el proteoma) y cómo estas proteínas influ-yen en los procesos metabólicos (el metabo-loma). También se nos han abierto nuevasperspectivas sobre la forma en que el am-biente puede modificar estos eventos molecu-lares y la manera en que el genotipo puedepredecir el fenotipo e influir en la respuestaindividual al estilo de vida.

El término nutrigenómica está muy vincu-lado a la idea de “nutrición personalizada”,ahora emergente, según la cual la dieta de unapersona se establece a su medida, sobre labase de su propia información molecular, conla finalidad de optimizar su salud y prevenir laaparición de enfermedades. En este contexto,la nutrigenómica se ocupa principalmente deelucidar la naturaleza interactiva de los genes,la dieta y los factores ambientales, y de cómoestas interacciones actúan sobre la salud. Porun lado, se busca entender cómo las dietas ylos componentes alimenticios afectan a la ex-presión génica, y cómo estos cambios, a suvez, influyen en la asimilación de los nutrien-tes y en la salud. Por otro, se quiere entendercómo la variación genética modifica la res-

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EL IMPACTO DE LA NUTRIGENÓMICAEN LA INDUSTRIA ALIMENTARIA

LOUISE BROWN Y FRANS VAN DER OUDERAAUnilever Corporate Research. Sharnbrook, Bedfordshire (Reino Unido).

La Dra. Louise Brown ha llevado a cabo su labor como inves-tigadora en el ámbito de las industrias alimentaria y farmacéu-tica durante los últimos ocho años. Obtuvo su doctorado en laUniversidad de Newcastle upon Tyne (Reino Unido). Ha tra-bajado en varias áreas científicas, entre ellas la regulacióntranscripcional, el desarrollo de los vertebrados, la angiogéne-sis y el metabolismo de la glucosa.

El Dr. Frans Van der Ouderaa es director del Departamento deInvestigación Biológica de Unilever y responsable de desarrollarestrategias y de programar la aplicación de la genómica huma-na en la misma compañía. Previamente, ha dirigido el programade Investigación Dental de la misma, y su Grupo Colworth deBiociencias. En 2000-2001, fue consejero de la compañía diag-nóstica de Unilever, Unipath, y responsable de I+D.

puesta fisiológica de una persona a la dieta, ycómo esto puede influir en los parámetros dela salud o la enfermedad. A veces, el asunto dela nutrigenómica puede ser considerado deuna forma más amplia, abarcando la aplica-ción de las tecnologías genómicas (genómicafuncional, transcriptómica, proteómica, meta-bonómica) al estudio de las ciencias nutricio-nales y de la tecnología alimentaria1. Si se con-templa desde esta perspectiva más amplia, elimpacto de la nutrigenómica sobre la industriaalimentaria es considerable, con aplicaciones alo largo de toda la cadena alimentaria, de “lagranja al tenedor” (tabla 1). En realidad, enmuchos casos estas aplicaciones ya no perte-necen sólo al mundo de las ideas, pues confor-man ya una realidad.

Nutrigenómica agrícola

Los biotecnólogos botánicos fueron losprimeros dentro de la industria alimentariaen abrazar la ciencia genómica. De hecho, en1999 el término “genómica nutricional” fueutilizado por DellaPenna para describir laexitosa manipulación de las vías de biosínte-sis vegetal para mejorar la salud humana2. Elinterés agrícola por la genómica se ha exten-dido ahora hasta la industria ganadera.Aunque los enfoques transgénicos de la alte-ración de la composición genética de los ani-males proveedores de carne no parecen tenervisos de ser muy aceptados por la mayoríade los consumidores, los investigadoresagrícolas tienen oportunidades de hacer usode la selección asistida por marcadores para

explotar la variación natural. En un sentidoamplio, la “nutrigenómica agrícola” se ocupaen determinar formas de cultivo y crianza deplantas y ganado modificados genéticamentecon el fin de potenciar su propia salud, resis-tencia y rendimiento, así como de modificarsu composición para mejorar las cualidadesnutricionales que son importantes para lasalud humana. Por ello, las aplicaciones delas tecnologías genómicas incluyen la identi-ficación de las señales dietéticas que poten-cian la inmunidad, eliminando así la necesi-dad de añadir antibióticos a la comida de losanimales, así como de las que incrementanlas concentraciones de sustancias fitoquími-cas beneficiosas para la salud.

Los cultivos modificados

La combinación de la genómica y de labiología molecular ha proporcionado a loscientíficos una nueva manera de generar va-riedades vegetales, que presenta un espectrofuncional más amplio y mayor precisión quelos métodos convencionales de cultivos vege-tales. Aunque en primera instancia las plan-tas modificadas genéticamente (MG) se pro-ducían por meras razones agroeconómicas-para conseguir resistencia frente a los herbi-cidas o a los agentes patógenos (principal-mente insectos y virus)- la tecnología se hacentrado más recientemente en la mejora delas cualidades nutricionales de las plantas yde la salud humana.

Un buen ejemplo de los beneficios nutri-cionales que pueden obtenerse a través de la

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modificación genética es el Arroz Dorado,una clase de arroz creada por ingeniería ge-nética para producir betacaroteno (provitami-na A) en el endosperma, y diseñada como so-lución biotecnológica al problema de ladeficiencia de vitamina A. La deficiencia devitamina A es un importante problema de sa-lud pública en muchos lugares del mundosubdesarrollado, particularmente en África yel Sureste Asiático, donde el arroz es un re-curso alimenticio primario. Ésta es la princi-pal causa de ceguera prevenible en la infan-cia, y puede aumentar la incidencia yseveridad de las enfermedades infecciosas.

En un estudio de prueba del concepto, loscientíficos demostraron que era posible esta-blecer una vía biosintética para el endosper-ma del arroz completamente nueva, que per-mitiría la acumulación de provitamina A3. Enlas especies originales, la acumulación deprovitamina era relativamente limitada, demanera que aquéllas contenían sólo un 15-20% de la cantidad de vitamina A recomen-dada en la dieta. Sin embargo, recientementeha aparecido en escena el Arroz Dorado 2.Rediseñado por los científicos de Syngenta,esta nueva variedad acumula provitamina Aen una cantidad veinte veces superior a la de

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EL IMPACTO DE LA NUTRIGENÓMICA EN LA INDUSTRIA ALIMENTARIA

TABLA 1. Ilustración de cómo la nutrigenómica puede aplicarse a la industria alimentaria. Si se definede manera amplia como la aplicación de tecnologías genómicas (genómica funcional, transcriptómica,

proteómica, metabonómica) al estudio de las ciencias nutricionales y de la tecnología alimentaria,entonces el impacto de la nutrigenómica será considerable, con múltiples y variadas aplicaciones a lo

largo de la cadena alimentaria.

NUTRIGENÓMICA(genómica funcional, transcriptómica, proteómica, metabonómica)

Procesamiento alimentario,Agricultura seguridad y garantía de calidad Control de la salud

Nuevas variedades vegetales Procesos industriales nuevos Alimentos y componentes alimentarios(transgénicas/no o mejorados funcionalestransgénicas)

Programas de reproducción Evaluación de la seguridad de los Exámenes nutrigenéticos para predecir lasgenéticamente guiados componentes alimentarios susceptibilidades a sufrir enfermedades y

diagnosticar las intolerancias alimentarias

Enfoques dieta-gen para Detección de los alimentos Dietas y productos alimentariospotenciar la salud del dañados y de los microorganismos genotípicos/haplotípicos específicosanimal/vegetal y/o la patógenoscalidad del producto

Autentificación molecular devegetales, animales y alimentosprocesados

la variedad original y podría proporcionar al-rededor del 50% de la vitamina A necesariapara un niño4.

Un ejemplo que va más allá en el uso dela modificación genética para la mejora delos rasgos nutricionales es el desarrollo delos tomates transgénicos. En un trabajo lle-vado a cabo por científicos de Unilever Rese-arch, se consiguió que un gen de la Petuniaque codifica la isomerasa de la calcita, unaimportante enzima para la síntesis de los fla-vonoides, se sobreexpresara en los tomates.El procesamiento de los tomates con un altoíndice de flavonoles dio como resultado unasalsa de tomate que contenía una concentra-ción de flavonoles 21 veces superior a la dela salsa manufacturada a partir de tomatesestándar5. Se sabe que los flavonoles tienenpropiedades antioxidantes, y el consumo dealimentos ricos en flavonoles se ha asociadoa una mejora de la salud, en particular la car-diovascular6.

A pesar de los beneficios nutricionalesque ofrecen los alimentos MG, la respuestapública a esta tecnología ha sido pobre, espe-cialmente en Europa. De hecho, el progresode los cultivos MG a través del sistema regu-lador de la Unión Europea se vio fuertemen-te frenado en 1998 a la espera de la revisiónde todas las regulaciones concernientes a ladistribución de los organismos MG y al mar-keting de los productos MG7. Dado este re-chazo tecnológico, algunos biotecnólogos ve-getales han buscado formas alternativas deutilizar la información genómica para conse-guir mejoras en los cultivos. Esto ha desem-bocado en el desarrollo del Targeting Induced

Local Lesions IN Genomes (TILLING), unatécnica bastante prometedora como vía notransgénica de mejora de los cultivos8. Esen-cialmente, TILLING es una técnica genéticainversa. Más que diseñar un nuevo cultivocon características específicas, los técnicosidentifican variedades con las característicasgenéticas deseadas, a través de la monitori-zación de alto rendimiento de grandes culti-vos de plasma germinal, o de poblacionesnuevas, mutadas genéticamente a través deprocesos químicos. Aunque originalmente sedesarrolló para su uso con la Arabidopsisthaliana, un modelo de organismo diploide,TILLING ha sido aplicado de manera satisfac-toria a otras especies vegetales (granos desoja, maíz, lechugas romana y de tipo ice-berg, arroz, cacahuetes, ricino), incluyendolas que tienen genomas más complejos, comola harina de trigo duro (tetraploide) y la hari-na de trigo (hexaploide)8.

Ganadería y producción animal

En los animales se han identificado locicaracterísticos cuantitativos -regiones deADN asociadas a un fenotipo particular- vin-culados a rasgos de gran importancia econó-mica como el crecimiento, el peso, la fertili-dad, la producción/composición de la leche, lacalidad y la salubridad de la carne9, 10. Labase molecular de estos fenotipos es comple-ja y sigue siendo en su mayor parte incierta.Sin embargo, una vez se conocen las varia-ciones genéticas que subyacen a estos ras-gos, se puede desarrollar tests de ADN direc-

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tos y utilizarlos como guía en los programasde reproducción.

Además, para estudiar los efectos directosde los genes, los investigadores agrícolas hancomenzado también a explorar la manera enque los factores genéticos pueden interactuarcon la dieta. Aunque este campo de investi-gación está todavía en ciernes, ya hay unaconsiderable expectativa alrededor de lo quepudiera suceder en el futuro, particularmenteen lo concerniente al impacto que tales inte-racciones puedan tener sobre el valor nutri-cional de los productos alimenticios (carne,mantequilla, queso y huevos, etc.). Por ejem-plo, se ha demostrado que la suplementaciónde la dieta diaria del ganado con aceites ve-getales con un alto contenido en ácido linolei-co y/o linolénico incrementa las concentracio-nes de cis-9, trans-11 CLA, según se cree unagente anticancerígeno, en la leche. Además,se han observado diferencias llamativas, en-tre cada uno de los animales, respecto al gra-do de enriquecimiento de CLA que puedendeberse, en parte, a factores genéticos11. Unsegundo ejemplo es el de los omega-3 en loshuevos y la leche. Las dietas ricas en ácidosgrasos omega-3, como los DHA y EPA, sehan considerado durante mucho tiempo be-neficiosas para la salud humana, particular-mente por su protección frente a las enferme-dades cardiovasculares12. Sin embargo, elcontenido de omega-3 en las dietas occiden-tales tiende a ser relativamente bajo. Comoconsecuencia, se han explorado las posibili-dades de potenciar la presencia de los ácidosgrasos omega-3 en los alimentos. La suple-mentación de los componentes alimenticios

destinados al ganado con aceites y productosderivados del pescado y algas marinas ha de-mostrado que incrementa las concentracionesde DHA y EPA en la leche11, mientras que lasaves de corral alimentadas con semillas delino producen huevos que contienen altasconcentraciones de ácido alfalinolénico, unácido graso omega-3 derivado de los vegeta-les13. Todavía está por determinar si este en-riquecimiento puede mejorarse a través de laselección genotípica. En cualquier caso, ya haquedado demostrado que la clase genética in-fluye en la incorporación de los ácidos grasosomega-3 a la yema de los huevos de gallina,lo que sugiere que puede ser posible14.

La nutrigenómica en el procesamiento,la seguridad y la garantía de calidadde los alimentos

Yendo más allá de la agricultura hastaotros puntos de la cadena del valor alimenti-cio, los investigadores están utilizando ac-tualmente tecnologías genómicas para conse-guir mejoras en la seguridad y calidadalimentarias, así como en la gestión de la ca-dena de manufactura y distribución. Las apli-caciones incluyen el uso de la “huella delADN” para comprobar la autenticidad de losingredientes alimentarios y verificar la com-posición de los productos alimenticios proce-sados, así como el desarrollo de los diagnós-ticos moleculares para dirigir los procesosalimenticios, predecir la caducidad de los pro-ductos frescos y detectar la contaminaciónmicrobiológica.

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Procesamiento alimentario

Una aplicación relativamente nueva de lastecnologías genómicas es el descubrimientode los “marcadores de proceso”, es decir,marcadores moleculares informativos quepueden ayudar a dirigir los procesos indus-triales o mejorar la gestión de la cadena dedistribución. Por ejemplo, la manufactura delté es un proceso complejo, que implica múlti-ples pasos -recolección, “fermentación”, pro-cesamiento calórico y secado- que pueden in-fluir tanto en el aroma como en el gusto delproducto final. Definir la base molecular deestos procesos debería ayudar a mejorar lastécnicas de manufactura actuales y podría in-cluso poner de relieve enfoques alternativos,quizás más escalables. En lo referente a lagestión de la cadena de distribución, los mar-cadores moleculares pueden resultar útilespara predecir y mejorar la caducidad de losproductos frescos. Por ejemplo, el brócoli,una conocida verdura, tiene un período decaducidad especialmente corto, de maneraque amarillea y pierde turgencia a los pocosdías de su recolección, lo que implica unapérdida significativa tanto para el minoristacomo para el consumidor. Los investigadoresque estudian la forma en que los factores ge-néticos y ambientales influyen en el estadodel brócoli ya recolectado han puesto de ma-nifiesto que los procesos que afectan al bró-coli recolectado son muy similares a los quetienen lugar durante el proceso de envejeci-miento normal de las hortalizas de hoja15.Más recientemente, la tecnología del chip deADN de alta densidad ha ayudado a identifi-

car los marcadores de expresión génica vin-culados con el “buen” o “mal” comporta-miento del período post-recolección (Bucha-nan-Wollaston V., comunicación personal).Este tipo de conocimiento puede ser utilizadopor los científicos para probar los elementosambientales que influyen en el comporta-miento post-recolección en profundidad, con-duciendo en última instancia al diseño racio-nal de mejores técnicas de cultivo yrecolección. En ocasiones, estos marcadorespueden conformar la base de un diagnóstico“in situ” y permitir así que las recoleccionesde los cultivos se hagan por turnos según lacaducidad predicha.

Seguridad alimentaria

Hasta la fecha, el uso de la genómica en lotocante a seguridad alimentaria se ha centra-do en dos áreas principales: la evaluación se-gura de los componentes alimenticios16 y ladetección de los microorganismos que pue-den causar daño a los alimentos o ser peli-grosos para la salud humana17.

La evaluación de la seguridad de los com-ponentes alimenticios se preocupa tanto de laidentificación del peligro, de si un componen-te alimenticio causa un efecto adverso sobrela salud, como de la caracterización de ese pe-ligro, es decir, qué grado de exposición es ne-cesario para determinar un efecto sanitarioadverso. Estos datos se utilizan para determi-nar la ingesta diaria aceptable de un alimentoo de un aditivo alimenticio en particular. Aun-que el análisis del peligro es obviamente im-

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portante, contar con los datos apropiadospuede ser costoso y requerir un tiempo exce-sivo, pues exige una experimentación toxico-lógica detallada en los animales, a menudosobre una base empírica.

Las tecnologías genómicas pueden pro-porcionar no pocos beneficios a la hora de lle-var a cabo evaluaciones toxicológicas. En pri-mer lugar, su naturaleza de alto rendimientoimplica que es posible analizar múltiples teji-dos en poco tiempo y de manera rentable. Ensegundo lugar, al aplicar la transcriptómica,la proteómica y la metabonómica, puede es-tudiarse toda la gama de respuestas biológi-cas, desde la expresión génica hasta las res-puestas celulares. En tercer lugar, y quizáscomo más importante, la comprensión delmecanismo no es un prerrequisito para unbuen diseño experimental. De hecho, las tec-nologías genómicas a menudo tienen másutilidad como herramientas para generar hi-pótesis. En realidad, a medida que crece elconocimiento sobre genes, proteínas y cam-bios metabólicos inducidos por xenobióticosparticulares, debería ser posible aplicar lasintuiciones sobre mecanismos para nuevoscompuestos, comparando sus perfiles con losdatos ya existentes. Además, tales compara-ciones pueden resultar útiles al poner de re-lieve las toxicidades potenciales de antema-no, y así permitir un análisis toxicológicomejor enfocado.

Una segunda aplicación de la genómica enel ámbito de la seguridad alimentaria es la delcontrol y la detección de los microorganismosque se generan en los alimentos. Los méto-dos tradicionales de control del daño micro-

biológico y de los peligros de la seguridadpara los alimentos, incluyen la congelación,la esterilización, el proceso de curado y el usode conservantes. Sin embargo, una crecientetendencia de los consumidores hacia lo “na-tural”, como indica el fuerte crecimiento delas ventas de productos orgánicos y refrigera-dos, ha dado como resultado un viraje haciatécnicas de conservación mas livianas. Estoplantea nuevos retos para la industria ali-mentaria.

La primera secuencia del genoma bacte-riano se completó hace aproximadamenteuna década. Ahora tenemos a nuestra dispo-sición las secuencias genómicas de muchosde los microbios que causan enfermedades apartir de los alimentos, entre ellas la de Lis-teria monocytogenes, Yersinia enterocolitica,Escherichia coli, Clostridium botulinum A,Campylobacter jejuni y varias especies deSalmonella17. Esta información, combinadacon las técnicas genómicas comparativas,puede ayudar a los microbiólogos a identifi-car rasgos genéticos únicos, específicos deuna clase, que pueden ser utilizados para de-tectar y clasificar la contaminación microbio-lógica. Por ejemplo, recientemente se ha pu-blicado la comparación de los datosgenómicos de 97 especies de C. jejuni18. Ladivergencia génica en el C. jejuni se ha res-tringido a un pequeño número de “puntos ca-lientes” genómicos. Muchos genes localiza-dos a estos niveles de variabilidad sondivergentes para muchas especies. Sin em-bargo, muchos de ellos son también propiosde una sola especie. Los genes que muestranun alto grado de variabilidad en las intraes-

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pecies son objetivos adecuados para los pro-pósitos de detección genotípica. La detecciónde base genética de los microbios ofrece im-portantes beneficios respecto a la metodolo-gía de detección convencional, particular-mente desde la perspectiva de la saludhumana. En primer lugar, se puede analizarsimultáneamente múltiples especies y clases,incluyendo los marcadores de virulencia. Ensegundo lugar, puede obtenerse los resulta-dos de los exámenes de forma mucho más rá-pida. En realidad, mediante los actuales mé-todos basados en la PCR los resultadospueden obtenerse en 24-48 horas, mientrasque la tecnología de detección directa delADN debería reducir este período de horas aminutos.

Las tecnologías genómicas pueden tam-bién ayudar a los científicos a alcanzar unamejor comprensión de los ciclos vitales de lasbacterias. Definir el modo de acción de lasbacterias que se generan en los alimentos ylos mecanismos que confieren “resistencia alestrés” debería permitir un diseño más racio-nal de las técnicas de conservación de los ali-mentos. Además, esta información puede serutilizada para destacar zonas de la cadenaalimenticia que son más susceptibles a lacontaminación microbiológica.

Garantía de la calidad

La identificación del ADN está aplicándo-se ahora dentro de la industria alimentariacomo un medio de autentificación de vegeta-les, animales y productos alimenticios enva-

sados. Una aplicación del análisis genético esla de autentificar y controlar los sistemasconvencionales de identificación de los ani-males. Los programas nacionales de monito-rización y erradicación de las enfermedadesdependen en gran medida del reconocimientoconvencional de los animales, generalmentecon etiquetas colocadas en las orejas. Prote-ger la integridad de estos programas es vitalpara que tengan éxito. Sin embargo, los mé-todos convencionales están abiertos a posi-bles prácticas fraudulentas, como el cambiode las etiquetas identificativas, y puedenquedar todavía más comprometidos por elrobo y el contrabando de los animales. Por elcontrario, el ADN es en gran medida inaltera-ble y es una parte integral del animal. Estaspropiedades no sólo permiten el reconoci-miento de los animales vivos, sino tambiénun completo seguimiento del rastro de losproductos alimenticios a lo largo de la cadenaalimentaria.

Una segunda aplicación es la autentifica-ción molecular de los componentes alimenti-cios y de los alimentos envasados. Los con-sumidores confían mucho en el etiquetadode los alimentos para guiarse en su elecciónde los productos, particularmente si el ali-mento ha sido procesado, de manera que losprimeros pierden la capacidad de distinguirun ingrediente de otro. Dado que en la elec-ción de la comida a menudo intervienen im-portantes creencias personales, ya sean decarácter religioso o de estilo de vida o bienpreocupaciones por la salud, es esencial queel etiquetado de los productos sea honesto ycompleto.

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La autentificación molecular de los ali-mentos pueden llevarla a cabo quienes losmanufacturan como parte de sus procesos degarantía de la calidad, bien para comprobar laproveniencia de ingredientes adquiridos ex-ternamente o para detectar una posible con-taminación durante la producción. Tambiénpuede ser utilizada por las agencias de estan-darización de los alimentos como un mediode detectar el “fraude alimentario” y de enjui-ciar a los estafadores. Ciertos ingredientestradicionales y regionales tienen un especialatractivo para el consumidor y se les puedeotorgar una distinción de calidad. Por ejem-plo, el arroz basmati, que es conocido por susuperior aroma y por la calidad de su grano,puede recibir una puntuación tres veces ma-yor que otras variedades de arroz que nosean basmati. Consecuentemente, ciertosproductos alimenticios pueden ser objeto depracticas ilícitas, como la adulteración o in-cluso la completa sustitución del ingredientemejor por otro más barato. Por ejemplo, lasustitución del atún por especies de “bonito”inferiores ha supuesto un problema para laindustria del pescado en conserva, y la adul-teración de la harina de trigo duro (Triticumdurum) por harina de trigo común (Triticumaestivum) ha sido denunciada en la industriade la pasta19.

Comprobar la autenticidad de los ingre-dientes puede ser difícil para quienes manu-facturan los alimentos, particularmente cuan-do se eliminan las características morfológicas,como la cabeza, la piel y las espinas en el casodel pescado. Sin embargo, el análisis genéticonos ofrece una solución prometedora. La mo-

lécula de ADN no es sólo una molécula muyrobusta, capaz de soportar los rigores del pro-cesamiento alimenticio (por ejemplo la esterili-zación a temperaturas superiores a 100° C),sino también única en cada especie y está pre-sente en todas las partes de la planta o del ani-mal. En el Reino Unido, el gobierno fundó elCentral Services Laboratory que ha desarrolla-do una técnica basada en los microsatélitespara la autentificación del arroz basmati. Alanalizar un abanico de elementos repetitivos,el examen es capaz de identificar la presenciade un 5% de granos no basmati en una mues-tra. Además, se puede verificar los orígenesgeográficos del arroz utilizando la ratio demasa isótopa y los análisis de oligoelementos.Otros países están también adoptando de ma-nera activa el examen genético de los produc-tos alimenticios. En Japón, se han desarrolla-do20 pruebas genéticas que pueden distinguirel arroz Koshihikari, de calidad superior, deotras variedades más baratas, y las fresas To-chiotome genuinas, de otras fresas coreanasinadecuadamente etiquetadas; mientras, enEuropa, Biomérieux Industries ofrece ahoraun chip de alta densidad de ADN -FoodExpert-ID- para detectar múltiples especies animalestanto en los productos alimenticios envasadoscomo en los alimentos para los animales.

La nutrigenómica y la salud humana

Desde hace miles de años se reconoce quela nutrición desempeña un papel crucial en laaparición de las enfermedades. De la mismamanera, la dieta puede tener un papel igual-

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mente importante en su control. Un ejemploclásico es el escorbuto, una enfermedad de-vastadora provocada por la deficiencia de vi-tamina C, pero que es muy fácilmente abor-dable, incluso en individuos en estadosavanzados de la enfermedad, mediante su-plementos de vitamina C. En los países desa-rrollados se han erradicado muchas enferme-dades causadas por deficiencias vitamínicasy minerales mediante el enriquecimiento delos productos alimenticios comunes. Porejemplo, la sal se ha enriquecido con yodo,que previene el bocio, y se han añadido vita-minas A y D a la leche para prevenir el raqui-tismo. A raíz de este éxito, la atención se hacentrado ahora en el papel que desempeñanla dieta y el estilo de vida en la aparición y elcontrol de las enfermedades crónicas relacio-nadas con la edad, en particular de la diabe-tes, las enfermedades cardiovasculares y elcáncer.

A escala global, la prevalencia de la diabe-tes está aumentando, y estimaciones conser-vadoras21 predicen que la incidencia mundialestará por encima de los 350 millones haciael año 2030. El incremento de esta enferme-dad se debe principalmente al crecimiento dela población, a su envejecimiento y urbaniza-ción y a la mayor prevalencia de la obesidad.Sin embargo, estudios recientes han puestode manifiesto hasta qué punto puede ser po-derosa la modificación de la dieta y del estilode vida para prevenir la aparición de la dia-betes tipo 2, particularmente en las personasde alto riesgo con una tolerancia a la glucosadisminuida22-24. De hecho, en el Programa dePrevención de la Diabetes financiado por los

NIH, la modificación de la dieta y del estilo devida no sólo se reveló como una estrategiaútil sino también más efectiva que el trata-miento farmacológico, e igualmente se estimóque es económicamente más atractiva, puesel coste para la sociedad es de aproximada-mente 8.800 dólares por año de vida ajusta-do por calidad (AVAC) frente a los 29.900dólares del tratamiento con metformina25.

Los hallazgos derivados de varios ensa-yos de prevención de la diabetes han ayuda-do a fortalecer la idea de la conexión existen-te entre la nutrición y la enfermedad.Además, han despertado un considerable in-terés por los alimentos funcionales y las es-trategias de control de la salud basadas en lanutrición, dos áreas en las que las tecnolo-gías genómicas han de tener un impacto sus-tancial.

Alimentos funcionales

A finales de los años 60, Unilever desa-rrolló semillas, vendidas bajo las marcas Be-cel y Flora, que tenían un alto contenido enácidos grasos poliinsaturados y estaban des-tinadas a reducir las concentraciones de co-lesterol. Más recientemente, se ha demostra-do que la adición de fitosteroles mejora laeficacia del producto. En un estudio llevado acabo por Hendriks et al., el consumo diario desemillas enriquecidas con un 3,37-13,06%(w/w) de fitosteroles, durante un período de3,5 semanas, dio como resultado una reduc-ción significativa del colesterol en compara-ción con la derivada del consumo de semillas

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del mismo tipo no enriquecidas. El efecto dereducción del colesterol observado oscilabaentre un 4,9-6,8%, 6,7-9,9% y 6,5-7,9%para el colesterol total, el colesterol LDL y laratio LDL/HDL, respectivamente26. Las semi-llas que reducían el colesterol fueron catego-rizadas como un producto relativamente nue-vo, conocido como alimento funcional. Éstosson productos alimenticios que tienen, o delos que se dice tienen, un efecto precursor ofortalecedor de la salud muy superior al de sucontenido nutricional. Los productos puedenenfocarse hacia la prevención de la enferme-dad, como en el caso de las semillas reducto-ras del colesterol, o más hacia la provisión de“beneficios diarios para la salud”.

Entender la forma en que los alimentos ylos componentes alimenticios modulan la sa-lud es un requisito tecnológico básico para eldesarrollo de los alimentos funcionales. Losestudios epidemiológicos han puesto de ma-nifiesto repetidamente las asociaciones entrela ingesta de alimentos y la incidencia y gra-vedad de las enfermedades. En cualquiercaso, identificar los componentes bioactivosde los productos alimenticios y definir sumodo de acción es un reto complicado. Nosólo las dietas son muy complejas, pues estánconstituidas por muchos elementos alimenti-cios separados, sino que cada elemento es ensí mismo una compleja mezcla de componen-tes bioactivos. Para ayudar a entender estacomplejidad nutricional, los científicos hancentrado su atención en la caja de herramien-tas genómica. Por ejemplo, las series de ADNy proteínas de alta densidad pueden ser utili-zadas para delinear los cambios en la expre-

sión génica y proteínica inducidos por lasdietas en su conjunto, los constituyentes die-téticos o las sustancias fitoquímicas aisladas.La comparación de los cambios molecularesproducidos tras la intervención puede ayudardirectamente a identificar los componentesbioactivos. Y lo más importante, puede ayu-dar a los investigadores en nutrición a diluci-dar las vías y genes fuertemente vinculados ala dieta y ofrecer objetivos moleculares parael desarrollo de la monitorización in vitro. Es-tas monitorizaciones in vitro pueden ser uti-lizadas para definir los componentes bioacti-vos de las dietas y de cada productoalimenticio por separado.

Un segundo aspecto importante para eldesarrollo de los elementos funcionales es elde la disponibilidad de biomarcadores apro-piados para evaluar la eficacia. Esto es parti-cularmente importante si el objetivo es preve-nir, más que tratar, problemas de salud. Enrealidad, en el caso de los elementos funcio-nales del tipo fitostanoles/fitosteroles, el ob-jetivo último es reducir los grados de morbi-lidad y mortalidad mediante la mejora de lasalud cardiovascular. Sin embargo, el objeti-vo de los estudios de eficacia es la mediciónde las concentraciones séricas de colesterolLDL, un reconocido factor de riesgo de enfer-medad cardiovascular.

Las tecnologías genómicas pueden utili-zarse para describir el desarrollo de los esta-dos de enfermedad a fin de identificar nuevosbiomarcadores. Alternativamente pueden uti-lizarse para hacer un esbozo de la respuestamolecular y fisiológica a las intervenciones,en orden a identificar los marcadores de efi-

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cacia. En particular, la metabonómica es con-siderada una tecnología emergente importan-te. La metobonómica ha sido definida como“la medición cuantitativa de la respuesta me-tabólica multiparamétrica vinculada al tiem-po, de los sistemas vivos hasta los estímulosfisiopatológicos o la modificación genética”27.Por lo que respecta al desarrollo de los bio-marcadores, una ventaja importante de estatécnica frente a la proteómica, la transcriptó-mica y la genómica es que el análisis se llevaa cabo normalmente con biofluidos fácilmen-te disponibles, como el plasma sanguíneo o laorina. Además, la información tiende a refle-jar la fisiología de todo el organismo, másque la función de un solo órgano, tejido o tipocelular, y a menudo está más vinculada al fe-notipo. De hecho, varios metabolitos séricosy urinarios han sido utilizados durante mu-cho tiempo para diagnosticar enfermedades(por ejemplo, la presencia de glucosa en laorina para la diabetes) y más recientemente,la metabonómica basada en H-1-NMR se harevelado como una forma no invasiva dediagnosticar la presencia y gravedad de la en-fermedad arterial coronaria28.

La nutrigenética y la nutriciónpersonalizada

Los recientes avances en las tecnologíasgenómicas e informáticas han dado como re-sultado un distanciamiento respecto a la epi-demiología tradicional -comprensión de cómola dieta, el estilo de vida y los factores socia-les influyen en las causas, distribución y con-

trol de las enfermedades- y un viraje hacia laepidemiología molecular -comprensión de lanaturaleza interactiva de los genes, la dieta ylos factores ambientales, y de cómo estas in-teracciones influyen en la salud. Aunque el99,9% de las secuencias de ADN humano sonidénticas, esa diferencia del 0,1% entre lasdiferentes personas tiene una profunda sig-nificación biológica. Las personas no tienensólo diferente aspecto, sino que también re-accionan de manera diferente. Por ejemplo,en un trabajo llevado a cabo por Schaefer ycolaboradores se constató que había una con-siderable variabilidad en la respuesta de loslípidos plasmáticos a la dieta estándar de re-ducción del colesterol29; se observaron cam-bios en las concentraciones de colesterol LDLque oscilaban de +3% a -55% en los hom-bres, y de +13% a -39% en las mujeres. Estarespuesta diferencial es, en parte, el resulta-do de la diversidad genética.

Las observaciones sobre las interaccionesdieta-gen-fenotipo nos han dado lugar alconcepto de nutrigenética. Ésta se definecomo el uso de la información genotípica paraproporcionar un consejo personalizado sobrela nutrición y la salud, de manera que se uti-liza la información genética de una personapara predecir sus susceptibilidades futuras enmateria de salud y orientar la elección de “lasmejores” acciones preventivas. La realizaciónde estudios de variación genética en el locusmetilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)es un ejemplo de cómo la nutrigenética pue-de ser utilizada para hacer recomendacionesnutricionales más personalizadas. Un cambioC/T en la posición 677 en el gen MTHFR da

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lugar a una forma de MTHFR parcialmentedefectuosa (aproximadamente un 35% de laactividad enzimática normal), una enzimaimplicada en la regulación del metabolismodel folato y en la reducción de las concentra-ciones plasmáticas de homocisteína, que esun conocido factor de riesgo cardiovascular30.En relación a esto, se ha observado que el ge-notipo TT se asocia a concentraciones eleva-das de homocisteína en plasma, particular-mente si las de folatos son bajas. Esto indicaque las personas que son MTHFR positivas(tienen el genotipo MTHFR TT) pueden bene-ficiarse de la ingesta de una dieta con con-centraciones más elevadas de folatos. Enefecto, se ha probado que la inclusión en ladieta de fólico reduce las concentraciones dehomocisteína y en consecuencia el riesgo car-diovascular31. Además, parece ser que laspersonas con el genotipo MTHFR TT presen-tan una respuesta especialmente positiva alefecto reductor de la homocisteína de los su-plementos de ácido fólico32.

Una aplicación alternativa del examen nu-trigenético es el diagnóstico de las intoleran-cias alimentarias, como la intolerancia a la lac-tosa. La lactasa intestinal desempeña un papelesencial en la digestión de la lactosa, un hidra-to de carbono que se encuentra en la leche yotros productos lácteos. En la mayoría de losmamíferos, incluidos los humanos, la activi-dad de la lactasa declina tras el período de lac-tancia. Este declive hace que la mayor parte dela población adulta del mundo sea intolerantea la lactosa contenida en los productos alimen-ticios. Sin embargo, una minoría de adultos,principalmente los europeos del norte o cuyos

ancestros lo son, muestran una persistencia dela lactasa en la edad adulta. Recientemente, sevio que la variación genética en el gen lactasa(LCT), un polimorfismo nucleótido individual(C/T) en la posición -13910, estaba muy vin-culado a la persistencia/no persistencia de lalactasa33. El genotipo CC se asocia de maneraabsoluta a la no persistencia de la lactasa ve-rificada bioquímicamente. Además, los estu-dios de epidemiología molecular han reveladoque la frecuencia de este genotipo concuerdacon los datos de prevalecencia de intoleranciaa la lactosa en más de 70 poblaciones étnica-mente distintas34. La intolerancia a la lactosapuede tener un enorme impacto sobre la saludy la vitalidad. Asociada en primera instancia atrastornos gástricos, el consumo de lactosa porparte de una persona intolerante a ella puededar también como resultado un amplio espec-tro de síntomas sistémicos, entre ellos dolor decabeza, agotamiento extremo, dolor musculary articular y alergia35. También se ha asociadoa una reducción de la masa ósea y a una ma-yor propensión a la osteoporosis36. El diagnós-tico de base genética de intolerancia a la lacto-sa tiene ventajas importantes sobre la pruebade tolerancia a la lactosa convencional. En pri-mer lugar, es menos costoso desde el punto devista económico y humano. En segundo lugar,y lo que es más importante, evita los síntomasprovocados por la exposición a la lactosa, quepueden causar en algunas personas un debili-tamiento de unos 3 días de duración36.

Aunque la ciencia que subyace al examennutrigenético es todavía inmadura, la pers-pectiva económica es realmente positiva. Al-gunos elementos básicos -ciencia, tecnología,

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atractivo para el consumidor- convergen demanera que deberían promover el desarrollode este campo. En realidad, los estudios so-bre el comportamiento de los consumidoresindican que los consumidores americanos yason receptivos a la idea de que su dieta setrace a su medida en base a su composicióngenética. Como respuesta a esta nueva “pre-sión de los consumidores”, han empezado aaparecer unas cuantas compañías nuevas(por ejemplo Sciona, Interleukin Genetics,GeneLink), dedicadas al desarrollo de exáme-nes nutrigenéticos para el mercado consumi-dor. Además, las compañías de componentesalimenticios, tales como DSM y BASF, hanempezado a invertir en esta área, mientrasque los gigantes de los alimentos procesadosUnilever y Nestlé están activamente implica-dos en 6 iniciativas de investigación euro-peas, entre ellas LIPGENE37 y DIOGenes38. Sinembargo, toda esta creciente excitación co-mercial tiene que atemperarse con una ciertadosis de precaución.

Aun cuando cada vez hay más datos queapoyan la idea de la nutrición personalizada,todavía son escasos los estudios que avalenla utilidad y validez clínicas de los marcado-res nutrigenéticos específicos. Han empeza-do a aparecer estudios que investigan el gra-do de sensibilidad y especificidad de losmarcadores vinculados a las afecciones mo-nogénicas, como la intolerancia a la lactosa,y ponen de manifiesto que tales marcadorestienen un valor clínico prometedor35, 39, 40. Encambio, en lo concerniente a los rasgos poli-génicos complejos, como la enfermedad car-diovascular o la diabetes, la obtención de es-

tas pruebas supone un reto más complejo.En el caso de la enfermedad cardiovascular,el curso de la enfermedad no sólo se ve in-fluido por múltiples factores genéticos y delestilo de vida, sino que también intervienenmúltiples factores de riesgo biológicos (porejemplo, presión arterial, peso, colesterol sé-rico, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicé-ridos, CRP, etc.) y múltiples medidas de laevolución de la enfermedad (por ejemplo,mortalidad por todas las causas, enfermedadcoronaria fatal, infarto de miocardio no fatal,embolia, angina de pecho, revascularizacióncoronaria, insuficiencia cardiaca congestiva,etc.). Desenmarañar toda esta complejidadno sólo llevará tiempo, sino que también re-querirá una considerable inversión en inves-tigación. Además, por lo que se refiere a es-tos asuntos técnicos, todavía hay quealcanzar un consenso sobre muchos aspec-tos de tipo ético y regulador41. ¿Debería ofre-cerse el examen nutrigenético de manera di-recta a los consumidores o debería hacerse através de los profesionales sanitarios? ¿Aquiénes iría destinado este examen? ¿Quiéndebería tener acceso a la información delexamen? ¿Cómo debería protegerse la priva-cidad individual? ¿Cómo debería prevenirsela discriminación por razones genéticas? Laforma en que estos y otros asuntos se solu-cionen tendrá un notable impacto sobre lavertiente económica de la nutrigenética. Porúltimo, debe tenerse en cuenta la manera enque se hacen públicos los beneficios de laciencia nutrigenética para el consumidor. Dehecho, el retroceso tecnológico experimenta-do por los biotecnólogos vegetales por la in-

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troducción de los alimentos y cultivos modi-ficados genéticamente es una importante lec-ción para la industria alimentaria, y pone derelieve la necesidad de un compromiso públi-co temprano y proactivo y de elaborar estra-tegias de comunicación que argumenten demanera clara los beneficios para el consumi-dor, tanto a escala individual como poblacio-nal, así como los riesgos de la tecnología nu-trigenética.

Conclusiones

A pesar de ser relativamente novedosa, lanutrigenómica ya está influyendo en múlti-ples aspectos de la cadena alimentaria (agri-cultura, producción alimentaria, seguridadalimentaria y garantía de calidad) y ayudan-do a conseguir mejoras en el campo de la nu-trición humana y de la salud. El avance tec-nológico continuado debería acelerar eldesarrollo de los productos alimentarios fun-cionales, mientras que una más amplia com-prensión de las interacciones gen-dieta ayu-dará a convertir la idea de la nutriciónpersonalizada en algo más próximo a la rea-lidad.


1. van der Werf MJ, Schuren FHJ, Bijlsma S, Tas AC,van Ommen B. Nutrigenomics: Application of ge-nomics technologies in nutritional sciences andfood technology. Journal of Food Science 2001;66(6): 772-780.

2. DellaPenna D. Nutritional genomics: manipula-ting plant micronutrients to improve human he-alth. Science 1999; 285(5426): 375-379.

3. Ye X, Al Babili S, Kloti A, Zhang J, Lucca P, BeyerP et al. Engineering the provitamin A (beta-caro-tene) biosynthetic pathway into (carotenoid-free)rice endosperm. Science 2000; 287(5451): 303-305.

4. Paine JA, Shipton CA, Chaggar S, Howells RM,Kennedy MJ, Vernon G et al. Improving the nutri-tional value of Golden Rice through increasedpro-vitamin A content. Nat Biotechnol. 2005;23(4): 482-487.

5. Muir SR, Collins GJ, Robinson S, Hughes S, BovyA, Ric DV et al. Overexpression of petunia chalco-ne isomerase in tomato results in fruit containingincreased levels of flavonols. Nat Biotechnol2001; 19(5): 470-474.

6. Fisher ND, Hollenberg NK. Flavanols for cardio-vascular health: the science behind the sweet-ness. J Hypertens 2005; 23(8): 1453-1459.

7. Hails R, Kinderlerer J. The GM public debate: con-text and communication strategies. Nat Rev Genet2003; 4(10): 819-825.

8. Slade AJ, Knauf VC. TILLING moves beyond func-tional genomics into crop improvement. Transge-nic Res 2005; 14(2): 109-115.

9. Gordon ES, Gordish Dressman HA, Hoffman EP.The genetics of muscle atrophy and growth: Theimpact and implications of polymorphisms in ani-mals and humans. Int J Biochem Cell Biol 2005.

10. Harlizius B, van Wijk R, Merks JW. Genomics forfood safety and sustainable animal production. JBiotechnol 2004; 113(1-3): 33-42.

11. Lock AL, Bauman DE. Modifying milk fat compo-sition of dairy cows to enhance fatty acids bene-ficial to human health. Lipids 2004; 39(12):1197-1206.

12. Bautista MC, Engler MM. The Mediterranean diet:is it cardioprotective? Prog Cardiovasc Nurs 2005;20(2): 70-76.

13. Bourre JM. Where to find omega-3 fatty acids andhow feeding animals with diet enriched in omega-3 fatty acids to increase nutritional value of deri-ved products for human: what is actually useful?J Nutr Health Aging 2005; 9(4): 232-242.

14. Steinhilber SH. Influence of strain and age of henand dietary fat on the incorporation of omega-3-

135


fatty acids into chicken eggs and on egg qualityparameters. Archiv fur Geflugelkunde 2005;69(2): 94-95.

15. Page T, Griffiths G, Buchanan-Wollaston V. Mole-cular and biochemical characterization of post-harvest senescence in broccoli. Plant Physiol2001; 125(2): 718-727.

16. van Ommen B, Groten JP. Nutrigenomics in Effi-cacy and Safety Evaluation of Food Components.Nutrigenetics and Nutrigenomics 2004; 93: 134-152.

17. Abee T, van Schaik W, Siezen RJ. Impact of geno-mics on microbial food safety. Trends Biotechnol2004; 22(12): 653-660.

18. Taboada EN, Acedillo RR, Carrillo CD, FindlayWA, Medeiros DT, Mykytczuk OL et al. Large-scale comparative genomics meta-analysis ofCampylobacter jejuni isolates reveals low level ofgenome plasticity. J Clin Microbiol 2004; 42(10):4566-4576.

19. Woolfe M, Primrose S. Food forensics: using DNAtechnology to combat misdescription and fraud.Trends Biotechnol 2004; 22(5): 222-226.

20. Williams R. Gene tests served up to tell fine foodsfrom fakes. Nature 2005; 434(7031): 262.

21. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Glo-bal prevalence of diabetes: estimates for the year2000 and projections for 2030. Diabetes Care2004; 27(5): 1047-1053.

22. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Ham-man RF, Lachin JM, Walker EA et al. Reduction inthe incidence of type 2 diabetes with lifestyle in-tervention or metformin. N Engl J Med 2002;346(6): 393-403.

23. Li G, Hu Y, Yang W, Jiang Y, Wang J, Xiao J et al.Effects of insulin resistance and insulin secretionon the efficacy of interventions to retard develop-ment of type 2 diabetes mellitus: the DA Qing IGTand Diabetes Study. Diabetes Res Clin Pract 2002;58(3): 193-200.

24. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT,Hamalainen H, Ilanne-Parikka P et al. Preventionof type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyleamong subjects with impaired glucose tolerance.N Engl J Med 2001; 344(18): 1343-1350.

25. Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M, Hicks K, So-rensen S, Zhang P et al. The cost-effectiveness oflifestyle modification or metformin in preventing

type 2 diabetes in adults with impaired glucosetolerance. Ann Intern Med 2005; 142(5): 323-332.

26. Hendriks HF, Weststrate JA, van Vliet T, MeijerGW. Spreads enriched with three different levelsof vegetable oil sterols and the degree of choles-terol lowering in normocholesterolaemic andmildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J ClinNutr 1999; 53(4): 319-327.

27. Nicholson JK, Connelly J, Lindon JC, Holmes E.Metabonomics: a platform for studying drug toxi-city and gene function. Nat Rev Drug Discov2002; 1(2): 153-161.

28. Brindle JT, Antti H, Holmes E, Tranter G, Nichol-son JK, Bethell HW et al. Rapid and noninvasivediagnosis of the presence and severity of coronaryheart disease using 1H-NMR-based metabono-mics. Nat Med 2002; 8(12): 1439-1444.

29. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Ausman LM, OrdovasJM, Clevidence BA, Judd JT et al. Individual varia-bility in lipoprotein cholesterol response to Natio-nal Cholesterol Education Program Step 2 diets.Am J Clin Nutr 1997; 65(3): 823-830.

30. Strain JJ, Dowey L, Ward M, Pentieva K, McNultyH. B-vitamins, homocysteine metabolism andCVD. Proc Nutr Soc 2004; 63(4): 597-603.

31. Clarke R. Homocysteine-lowering trials for pre-vention of heart disease and stroke. Semin VascMed 2005; 5(2): 215-222.

32. Miyaki K, Murata M, Kikuchi H, Takei I, Nakaya-ma T, Watanabe K et al. Assessment of tailor-made prevention of atherosclerosis with folic acidsupplementation: randomized, double-blind, pla-cebo-controlled trials in each MTHFR C677T ge-notype. J Hum Genet 2005; 50(5): 241-248.

33. Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD,Peltonen L, Jarvela I. Identification of a variantassociated with adult-type hypolactasia. Nat Ge-net 2002; 30(2): 233-237.

34. Jarvela IE. Molecular genetics of adult-type hypo-lactasia. Ann Med 2005; 37(3): 179-185.

35. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, CampbellAK. Systemic lactose intolerance: a new perspec-tive on an old problem. Postgrad Med J 2005;81(953): 167-173.

36. Sibley E. Carbohydrate intolerance. Curr OpinGastroenterol 2004; 20(2): 162-167.

37. Nugent AP. LIPGENE: an EU project to tackle the

136


metabolic syndrome. Biochimie 2005; 87(1): 129-132.

38. Saris WH, Harper A. DiOGenes: a multidiscipli-nary offensive focused on the obesity epidemic.Obes Rev 2005; 6(2): 175-176.

39. Hogenauer C, Hammer HF, Mellitzer K, Renner W,Krejs GJ, Toplak H. Evaluation of a new DNA testcompared with the lactose hydrogen breath testfor the diagnosis of lactase non-persistence. Eur JGastroenterol Hepatol 2005; 17(3): 371-376.

40. Rasinpera H, Savilahti E, Enattah NS, KuokkanenM, Totterman N, Lindahl H et al. A genetic testwhich can be used to diagnose adult-type hypo-lactasia in children. Gut 2004; 53(11): 1571-1576.

41. Chadwick R. Nutrigenomics, individualism andpublic health. Proc Nutr Soc 2004; 63(1): 161-166.

Lecturas recomendadas

Desiere F. Towards a systems biology understandingof human health: Interplay between genotype, en-vironment and nutrition. Biotechnol Annu Rev2004; 10: 51-84.

Green MR, van der OF. Nutrigenetics: where next forthe foods industry? Pharmacogenomics J 2003;3(4): 191-193.

Moskowitz HR, German JB, Saguy IS. Unveiling he-alth attitudes and creating good-for-you foods:the genomics metaphor, consumer innovativeweb-based technologies. Crit Rev Food Sci Nut.2005; 45(3): 165-191.

Purchase IF. What determines the acceptability of ge-netically modified food that can improve humannutrition? Toxicol Appl Pharmacol 2005.

137


Introducción

Desde que Percibal Pott describiera porprimera vez en 1775 la relación directa entreun agente carcinogénico y el desarrollo de untipo de cáncer, la comprensión del origen oetiología del cáncer ha evolucionado de formaconsiderable. El proceso de carcinogénesis,representado en la figura 1, puede ser enten-dido como un proceso multifactorial en el quese produce una agregación sucesiva de defec-

tos en el ácido desoxirribonucleico, o ADN,generados por la exposición a agentes medio-ambientales, infecciosos y a los contenidosen los alimentos, aunque hasta la fecha sólohan sido identificados algunos de esos agen-tes carcinogénicos. Este daño podrá ser de-tectado por los sistemas de vigilancia celula-res, los cuales, si pueden, repararán lasalteraciones que se hayan producido en elmaterial genético o, en caso de que el dañosea insalvable, inducirán la muerte de la cé-lula afectada, o apoptosis. Si este daño en elADN no es correctamente reparado, se gene-rará una lesión permanente que dará lugar auna célula preneoplásica y finalmente a unacélula cancerosa1. Los primeros estudios querelacionaban la alimentación con el desarro-llo de un proceso neoplásico datan de 19402,y en ellos se relacionaron los efectos de unadieta rica en grasas con el crecimiento tumo-ral. Aunque inicialmente el interés se centróen los compuestos químicos como los princi-pales causantes del cáncer, actualmente se haestimado que los compuestos contenidos enlos alimentos estarían implicados en la etio-logía del 30% de los casos de cáncer en paí-ses desarrollados3, lo que hace de la dieta la

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NUTRIGENÓMICA Y CANCER

VANESSA ALMENDRO1 Y PERE GASCÓN2

1Laboratorio de Oncología Médica. 2Servicio de Oncología Médica, Instituto Clínico de Enfermedades Hemato-Oncológicas. Hospital Clínic. Barcelona (España).

Vanessa Almendro es licenciada en Biología por la UniversidadAutónoma de Barcelona y doctorada en Bioquímica y BiologíaMolecular por la Universidad de Barcelona. Actualmente es laresponsable del Laboratorio de Oncología Médica del Institutode Investigaciones Biomédicas Agustí Pi y Sunyer (IDIBAPS)del Hospital Clínic de Barcelona.

El Profesor Pere Gascón es Director del Servicio de OncologíaMédica y Coordinador Científico del Instituto Clínico de Enfer-medades Hemato-Oncológicas (ICMHO) del Hospital Clínic deBarcelona.Durante 24 años se ha formado y ha ejercido labores docentesy asistenciales en centros de reconocido prestigio como el NewYork University Medical Center, los National Institutes of He-alth y la Washington University. Autor de más de 110 publi-caciones además de múltiples revisiones y capítulos de libros.Es miembro de la prestigiosa Alfa-Omega-Alfa Honor Society,única sociedad de honor en el campo de la medicina en Esta-dos Unidos.

segunda causa (después del tabaco) de desa-rrollo del cáncer teóricamente prevenible. Así,la prevención del cáncer se basará en la dis-minución de las tasas de incidencia por edadmediante la eliminación total o parcial de losfactores de riesgo que puedan reducir y/o re-tardar la aparición de la enfermedad. Perocuando se estudian las estrategias para pre-venir el cáncer es importante tener en cuentaque el desarrollo tumoral es un proceso real-mente largo, por lo que las posibles aproxi-maciones que se realicen utilizando la ali-mentación como factor preventivo darán susresultados en un período igualmente largo.

Durante el desarrollo de un proceso neo-plásico, la inestabilidad genética parece ser unsuceso primario y esencial que acabará influ-

yendo en los procesos biológicos implicados.Esta inestabilidad puede causar diferenciasgenómicas entre las diferentes células, es de-cir, una heterogeneidad genómica celular res-ponsable de las diferentes morfologías y com-portamientos tumorales. Aunque elmecanismo más aceptado del inicio de un pro-ceso neoplásico es la mutación de un gen crí-tico para el desarrollo de un cáncer por agen-tes carcinogénicos en una célula somática,éste no es, en cambio, capaz de explicar porqué algunos compuestos, a pesar de ser carci-nogénicos, no son mutagénicos y, a la inver-sa, por qué algunos compuestos mutagénicosno son carcinogénicos. En este caso cabríaaceptar el inicio de un proceso neoplásico porun mecanismo no genotóxico y no mutacio-

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FIGURA 1. Generación de un proceso neoplásico.

Carcinógeno

Procarcinógeno

Factorescocarcinógenos

Proliferacióncelular

Alteración

Invasióntejidos periféricos

Célulanormal

CélulanormalCélula

iniciada

Célulatumoral

Neoplasia

Muertecelular

nal, por el cual, alteraciones en la fidelidad ge-nética de una estirpe celular debidas a altera-ciones en la maquinaria de replicación delADN, causarían una inestabilidad genética(¿génica?) responsable de mutaciones secun-darias que darían lugar a un crecimiento celu-lar descontrolado y a la generación de un tu-mor. Además, estas mutaciones secundariasserían múltiples, y no una única mutación4.

Aplicación de la nutrigenómica en elestudio del cáncer

Para un correcto funcionamiento celular esnecesario que exista un equilibrio a nivel bio-químico, es decir, que exista una homeostasiscelular adecuada. La homeostasis celular pue-de verse influida por agentes medioambienta-les, como los compuestos bioactivos de la die-ta. Estos compuestos emitirán señales queserán detectadas por los sistemas sensores ce-lulares, los cuales dirigirán la respuesta celu-lar alterando la expresión génica y proteica.En consecuencia se alterarán determinadasfunciones metabólicas e incluso la fisiologíacelular, resultando todo ello en una respuestade adaptación a la señal externa recibida5.

Se han determinado múltiples compuestoscontenidos en los productos alimenticios ca-paces de modular la señalización molecular yde prevenir o inducir un proceso carcinogéni-co. Por ejemplo, diversos micronutrientesesenciales son biológicamente necesariospara un correcto funcionamiento de la maqui-naria de reparación y mantenimiento del con-tenido genético celular. La carencia de algu-

nos de estos micronutrientes se ha asociadoa la aparición de daño en el genoma, lo quesupone un aumento en el riesgo de desarro-llar un proceso neoplásico. Por tanto, la in-gesta adecuada de estos nutrientes, gracias auna dieta equilibrada, tendrá un efecto pro-tector y anticarcinogénico. Por otro lado, de-terminados compuestos de la alimentaciónpueden ejercer el efecto contrario, es decir,inducir un proceso neoplásico. A estos com-puestos se les ha denominado carcinógenos,y la mayoría de ellos no tienen un origen na-tural en la alimentación, sino que son pro-ducto del proceso de cocción o de la manipu-lación industrial. Este sería el ejemplo dealgunos aditivos alimentarios como las nitro-saminas y nitrosamidas usadas para mante-ner determinados alimentos.

De esta manera, los efectos que los com-puestos bioactivos puedan ejercer a nivel celu-lar se reflejarán alterando los diversos estadosde funcionalidad celular. Así, los efectos queestos compuestos puedan ejercer dependerána la vez de la capacidad de reacción de los me-canismos encargados de la homeostasis celu-lar. Este concepto puede verse reflejado en lafigura 1, adaptada de Oltvai y Barabási6.

Teniendo en cuenta todos estos concep-tos, se puede llegar a la conclusión de que, endeterminadas circunstancias y en ciertos in-dividuos, la dieta puede llegar a ser un factorde riesgo importante. Así, una intervenciónen la dieta basada en el conocimiento de losrequerimientos nutricionales y del genoma deun determinado individuo puede ser útil paraprevenir, atenuar e incluso curar una deter-minada enfermedad.

141


Gracias a la ciencia de la genómica nutri-cional o nutrigenómica se está permitiendo elanálisis de los mecanismos moleculares porlos cuales estos componentes de la alimenta-ción pueden ejercer sus efectos antineoplási-cos y los motivos por los que se producen di-ferentes respuestas individuales a un mismoagente carcinogénico. Las técnicas que se uti-lizan para el estudio de la genómica nutricio-nal no se diferencian en exceso de las utiliza-das en biología molecular convencional. Setrata de una especie de agrupación de disci-plinas que estudian la genética y los polimor-fismos asociados a las enfermedades relacio-nadas con la dieta (nutrigenética), loscambios en la metilación del ADN y alteracio-nes en la cromatina (epigenómica nutricio-

nal) y alteraciones de la expresión génica de-bidas a la alimentación (transcriptómica nu-tricional). El estudio de los efectos de la ali-mentación en todos estos niveles deorganización celular será lo que permitirá lacomprensión de las relaciones existentes en-tre la dieta, el cáncer y el comportamiento tu-moral7 (fig. 3, adaptada de Davis y Milner7).

Estudios epidemiológicos

La hipótesis de que la dieta y los factoresmetabólicos, antropométricos y hormonalesestaban implicados en la etiología del cáncertuvo su origen en los estudios de Tannenbaumcon animales de experimentación en la década

142


FIGURA 2. Regulación recíproca entre los compuestos de la dieta y los diversos niveles organizativoscelulares.

Organizacióngeneral

Módulosfuncionales

Vías metabólicas

ADN mARN Proteínas Metabolitos

Almacenamientoinformación

Procesamiento Ejecución

Loscom

ponentesbioactivos

dela

dietapueden

modificar la

homeostasis

celular

Laho

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a

de los años 40 del pasado siglo2, y en los es-tudios de Doll y Peto en el año 19813. Poste-riormente, otros estudios demostraron que laincidencia y mortalidad por cáncer de mama,colorrectal y de próstata se correlacionabanpositivamente con el tipo de comida consumi-do principalmente por la sociedad occidental, ynegativamente con el consumo de diversos ti-pos de vegetales8. De hecho, la mayoría de losestudios epidemiológicos realizados hasta elmomento coinciden en que la mayor protec-ción se produce con una alimentación rica envegetales, frutas y cereales, aunque aún no seha acabado de determinar cuáles serían, de lagran cantidad que contienen, los compuestos

bioactivos de estos alimentos que conferiríanuna mayor protección. Aisladamente o encombinación, se pueden encontrar en la frutay la verdura diversos compuestos que puedenexplicar su efecto preventivo: fibras, ácido as-córbico, carotenoides, folatos, ácido fólico, me-tionina, fenoles, indoles, isocianatos, tiociana-tos, flavonoides, cumarinas y compuestossulfurados. Además, no hay que perder de vis-ta el hecho de que la respuesta biológica a undeterminado tipo de alimentación también de-penderá de factores epigenéticos y genéticos,por lo que la respuesta a un mismo compues-to podrá variar entre poblaciones e incluso in-dividuos diferentes9-11.

143


FIGURA 3. Los efectos de los diversos componentes bioactivos de la alimentación pueden estudiarsedesde diferentes puntos de vista en razón de las alteraciones que éstos produzcan en el ADN, el ARN, lasproteínas o las funciones metabólicas. Las alteraciones producidas podrán acabar originando la aparición

de un proceso tumoral.

Compuestosbioactivosde laalimentación

NUTRIGENÓMICA

Nutrigenética

Epigenómicanutricional

Transcriptómicanutricional

Proteómica

Metabolómica

ADN

ARN

Proteína

Metabolito

CÁNCER

Mutaciones

Alteraciones cromatina

Polimorfismos

Metilación

Factores de transcripción

Fosforilación/desfosforilación

Activación proteolítica

Glicosilación

Actividad enzimática

Con el objetivo de agrupar y analizar losdiferentes estudios en nutrición y cáncer ge-nerados en los últimos años, se crearon di-versos comités independientes con los que sellegó prácticamente a las mismas conclusio-nes. Estos comités se generaron en el ReinoUnido (Committee on Medical Aspects ofFood and Nutrition Policy, COMA WorkingGroup on Diet and Cancer 1998) y en Francia(Comité de Prévention des Cancers par l’Ali-mentation del Centre National d’Etudes et deRecommandations sur la Nutrition et l’Ali-mentation, CNERNA-CNRS-INRA, 1996),además de un comité internacional (WorldCancer Research Fund/American Institute forCancer Research, WCRF/AICR 1997). Respec-to a la composición de la dieta, los tres infor-mes generados coincidieron en que la asocia-ción más clara era la del consumo de ciertosvegetales y frutas con la disminución delriesgo de padecer diversos tipos de cáncer. Seobservó que el consumo diario de vegetales yfruta estaba fuertemente asociado con la dis-minución del riesgo de cáncer de boca, farin-ge, laringe, esófago, estómago y pulmón,mientras que el consumo de sólo vegetales seasoció a una disminución del riesgo de pade-cer cáncer colorrectal. Respecto a aquellos ali-mentos relacionados con un aumento en elriesgo de padecer cáncer, tan sólo se observóun aumento moderado en el riesgo de cáncercolorrectal relacionado con el consumo decarne, en concreto de vaca, y un aumento enel riesgo de cáncer de nasofaringe relaciona-do con el pescado preparado al estilo canto-nés, muy frecuente en algunas poblacionesdel sudeste asiático12.

Lo más curioso de estos informes fue que,aunque la relación existente entre el consumode vegetales, fruta y carne quedaba claramen-te relacionado con los riesgos anteriormentedescritos gracias a los estudios epidemiológi-cos, los motivos biológicos por los cuales laalimentación ejercía estos efectos parecían noestar tan claros12. De hecho, continúa siendomuy complicado hoy en día determinar quécompuestos, de los cientos que se ingieren adiario, presentan más o menos actividad.Aunque una de las conclusiones a las que sellegó como resultado de estos estudios fue queno existía un soporte científico que apoyara laingesta de suplementos vitamínicos y minera-les en la prevención del cáncer, otros estudiossí que apuntan a que el principal efecto pro-tector de la fruta y los vegetales se debe alcontenido en micronutrientes de éstos13. Dehecho, diversos estudios clínicos y en anima-les de experimentación han demostrado quela ingesta de determinados micronutrientescomo suplemento en la dieta es capaz de re-vertir el riesgo de algunos tipos de cáncer13.

La Agencia Internacional para la Investiga-ción en Cáncer (International Agency for Rese-arch on Cancer, IARC) decidió en el año 1991dar prioridad a los estudios en cáncer y nutri-ción, por lo que se realizó la InvestigaciónProspectiva Europea en Cáncer y Nutrición(European Prospective Investigation into Can-cer and Nutrition, EPIC). EPIC se diseñó comoun estudio prospectivo multicéntrico con el ob-jetivo de investigar las complejas relacionesentre la nutrición, factores variables en los es-tilos de vida y la etiología del cáncer así comode otras afecciones. El estudio se inició en el

144


año 1993 y se finalizó en el 1999 con 520.000pacientes incluidos en el estudio12. Los resul-tados obtenidos hasta el momento coincidenen algunos aspectos con los de los estudioseuropeos anteriormente citados. El procesa-miento de datos realizado hasta el momentoha permitido establecer una relación inversaentre la ingesta de fruta y el riesgo de padecercáncer de pulmón, sin que se haya encontradoningún tipo de relación entre el consumo devegetales y el desarrollo de dicho cáncer. Tam-poco se ha encontrado asociación entre el con-sumo de vegetales y fruta con el riesgo de de-sarrollar cánceres hormonodependientes comoel de mama o el de próstata. Por otro lado, elconsumo de frutas y vegetales sí que presentaun efecto preventivo en el desarrollo de cáncerdel tracto gastrointestinal, tracto respiratorio,vejiga, riñones y ovario14.

Polimorfismos y alimentación en elriesgo de un proceso neoplásico

Las evidencias epidemiológicas anterior-mente comentadas indican que la dieta pare-ce ser el factor que explicaría en gran partelas variaciones en la incidencia de cáncer quese observan a escala mundial. De hecho, enun estudio realizado por la Agencia de Inves-tigación en Cáncer sobre la incidencia de cán-cer a escala internacional, se observó queexistían diferencias regionales muy acentua-das, causadas principalmente por factoresmedioambientales y con poca influencia defactores hereditarios15. Dentro de las varia-ciones interindividuales, las principales dife-

rencias parecerían encontrarse en la cantidadde daño acumulado en el genoma y la capaci-dad intrínseca de reparación y reversión deldaño causado. Por tanto, dependerán de losfactores medioambientales, como los com-puestos de la dieta, así como de la predispo-sición genética y de los polimorfismos de losgenes implicados en la homeostasis celular16.

Los polimorfismos son el tipo de variacióngenética más frecuente. A menudo se observaque el desarrollo de algún tipo determinado decáncer parece tener un componente hereditarioque predispone al desarrollo de la enfermedad.Parte de esta susceptibilidad puede deberse aalgunos polimorfismos de genes implicados enel metabolismo de los nutrientes, activaciónmetabólica y/o detoxificación, lo que estable-cerá la magnitud de la respuesta positiva o ne-gativa a los componentes de la dieta. Por ejem-plo, se ha observado cómo en mujeres unadieta pobre en frutas, vegetales, ácido ascórbi-co y alfa-tocofenol aumenta el riesgo de pade-cer cáncer de mama si éstas son portadoras deun polimorfismo génico en la enzima superó-xido dismutasa dependiente del manganeso17.En mujeres también serían importantes las va-riantes polimórficas del gen de la glucatión pe-roxidasa I. Esta enzima dependiente del sele-nio se ha relacionado con el riesgo de cáncerde pulmón y de mama18, 19. Presenta un poli-morfismo en el codón 198 (Leu a Pro), y elalelo con la variante Leu, que es menos sensi-ble al selenio, se ha asociado a un aumento delriesgo de cáncer de mama19.

Una de las enzimas más estudiadas por suimplicación en la vía de metilación del ADNes la metilenotetrahidrofolato reductasa. Ésta

145


es una enzima importante para el metabolis-mo del folato y las reacciones de metilación.Este gen presenta tres polimorfismos con unafrecuencia alélica inferior al 5%: C677T,A1298C y G1793A. En diversos estudios seha observado que el polimorfismo C667T(Ala a Val), que reduce la actividad enzimáti-ca, está inversamente asociado a la inciden-cia de cáncer colorrectal20, 21 y de leucemialinfocítica aguda22. El genotipo 1298CC, encambio, se ha relacionado con un aumentodel riesgo de cáncer de pulmón en mujerespero no en hombres, mientras que el genoti-po 677TT parece estar asociado a una dismi-nución del riesgo en mujeres, sin que éste sevea afectado en hombres23. Parece que hayinteracciones entre este mismo polimorfismoy el consumo de algunos nutrientes como lavitamina B6 y la vitamina B12.

Actualmente se ha determinado que poli-morfismos en el gen de la lactasa también po-drían tener cierta relevancia en el desarrollode un proceso tumoral. La actividad de la lac-tasa, enzima implicada en la absorción de lalactosa, se encuentra regulada genéticamentey está asociada a un polimorfismo C13910T.El genotipo 13910CC, asociado a una baja ac-tividad de la lactasa, parece estar relacionadocon un aumento del riesgo de cáncer colorrec-tal en algunas poblaciones24. Lo que quedaríapor determinar para futuros estudios es la po-sible relación entre la ingesta de productos ri-cos en lactasa, como la leche, la presencia delpolimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal.

El citocromo P450 está implicado en elmetabolismo de algunas hormonas esteroi-deas, carcinógenos y diversos fármacos. Se

ha relacionado el polimorfismo C/G enCYP3A43, que causa una sustitución de Pro aAla en el codón 340 de este gen, con el au-mento de riesgo de cáncer de próstata25.

Modulación de la expresión génicapor compuestos de la dieta

Como ya se ha comentado en apartadosanteriores, además de los efectos que deter-minados nutrientes pueden ejercer en las cé-lulas, éstas también son capaces de modularsu metabolismo en razón de la disponibilidadde substratos. La adaptación celular a cortoplazo se basa principalmente en cambios enlas actividades de determinadas enzimas,mientras que los cambios a largo plazo seproducen principalmente por modificacionesen la expresión génica. Dos de los principaleselementos implicados en la regulación de laexpresión génica son los factores epigenéti-cos y los factores de transcripción.

Epigenómica nutricional

La actividad de un gen puede verse regu-lada por factores epigenéticos, entre los cualesse pueden destacar: 1) la metilación de algu-nas citosinas (C) situadas previa y contigua-mente a una guanina (G), es decir, los dinu-cleótidos CpG; 2) la huella genética,responsable del grado de expresión o silencia-miento de los genes paternos por metilacionesdiferenciales que se pueden reprogramar enlas líneas germinales, y 3) biotinilación de

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histonas, proteínas que participan en el man-tenimiento estructural del genoma.

Metilación del ADN

Una de las regiones reguladoras de los ge-nes es la llamada zona promotora, la cual con-tiene zonas ricas en dinucleótidos CpG quepueden ser metilados durante la replicación.Este patrón de metilación se podrá establecercomo una alteración heredable y será el res-ponsable de la expresión génica alelo-especí-fica, también conocida como huella genética.Una hipermetilación causará la desactivacióngénica, mientras que una hipometilación cau-sará una activación de la transcripción. Sehan descrito alteraciones en la metilación delADN en diversos tipos de cáncer, como en elcaso del de colon, estómago, cérvix, próstata,tiroides y mama26.

Las enzimas responsables de la metilacióndel ADN son las ADN metiltransferasas, lascuales utilizan la S-adenosilmetionina comomolécula donadora del grupo metilo. En lavía de la síntesis de la S-adenosilmetioninaexisten diversos puntos que, como se ha des-crito, pueden ser regulados por algunos com-puestos de la alimentación, y que actúanprincipalmente a nivel de folato. De esta ma-nera, se ha observado que algunos nutrientespueden ser capaces de alterar el patrón demetilación del ADN de cuatro formas distin-tas: 1) algunos compuestos de la dieta, comoel folato, la colina, la vitamina B6 y la vitami-na B12, pueden influir en la disponibilidad degrupos metilo para la formación de s-adeno-silmetionina, imprescindible para la metila-

ción del ADN; por tanto, estos mismos com-puestos también pueden estar afectando a lametilación del ADN disminuyendo la canti-dad de grupos metilo; 2) los compuestos de ladieta pueden modificar el uso de grupos me-tilo en diversos procesos alterando la activi-dad de la ADN metiltransferasa, enzima im-plicada en la incorporación del grupo metiloen el ADN; 3) un tercer punto que no se haacabado de esclarecer es la posible implica-ción de los compuestos de la dieta en la de-metilación del ADN; 4) el propio patrón demetilación del ADN puede influir en la inte-racción de los compuestos de la dieta con susdianas moleculares26, 27.

Biotinilación de las histonas

Las histonas son pequeñas proteínas en-cargadas de permitir el compactamiento delADN en la cromatina. A tenor de las altera-ciones postraduccionales que puedan sufrirestas proteínas se podrá ver afectado el co-rrecto empaquetamiento del material genéticocelular y la estructura de la cromatina, lo queafectará consecuentemente a la activación oel silenciamiento de genes, a la reparación delADN y a diversos procesos de división celu-lar. Se ha descrito que una de las modifica-ciones que pueden sufrir estas proteínas esun proceso de biotinilación, factor que deter-minará procesos como el silenciamiento géni-co, la proliferación celular y la apoptosis omuerte celular. El proceso de biotinilaciónpuede verse fuertemente alterado por roturasen la doble hebra del ADN y por mutacionespuntuales. Por ello, un déficit en algunos mi-

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cronutrientes como las vitaminas B12 y B6 yel ácido fólico (lo que causa roturas cromosó-micas) podrá, de forma indirecta, afectar a laestructura del ADN26.

Transcriptómica nutricional

Otras moléculas implicadas en la adapta-ción celular a largo plazo son los factores detranscripción, proteínas que en respuesta aestímulos externos pueden activar o inhibirla transcripción de determinados genes. Estosfactores de transcripción pueden ser modifi-cados posteriormente a su síntesis para suactivación, sufriendo fosforilaciones/defosfo-rilaciones28, glicosilaciones29, uniones de li-gandos30 y roturas proteolíticas31. Determina-dos compuestos de la dieta podrán alterar laactividad de estos factores de transcripción, ypor tanto la expresión génica.

Efecto de los micronutrientes

Los nutrientes se clasifican en “macronu-trientes” (proteínas, lípidos, hidratos de car-bono), los que se encuentran en mayor pro-porción en los alimentos y que ademásnuestro organismo necesita en cantidadesmayores, y “micronutrientes” (vitaminas yminerales) que se encuentran en concentra-ciones mucho menores en los alimentos y delos que también el organismo necesita canti-dades menores para su funcionamiento.

Se ha estimado que en la dieta humana serequieren aproximadamente unos 30 micro-

nutrientes, la deficiencia de los cuales se haasociado a alteraciones en el metabolismoque pueden causar daño en el ADN. La inges-ta adecuada de estos micronutrientes depen-de de la edad, la constitución genética y el es-tado fisiológico, aunque, por desgracia, unelevado porcentaje de la población no llega aingerir la dosis diaria recomendada de algu-no o varios de esos micronutrientes13.

La deficiencia en algunos micronutrientes,como ácido fólico, vitaminas B12, B6, C y E,niacina, hierro y cinc, puede causar alteracio-nes en el ADN de una forma parecida a comolo harían las radiaciones, originando roturasde doble cadena en el ADN, lesiones oxidati-vas, o ambas13, 32. Este tipo de alteraciones secorrelacionarían positivamente con el desa-rrollo de un proceso canceroso; de hecho, al-teraciones cromosómicas como roturas de do-ble cadena son un factor predictivo en elcáncer humano33. En la tabla 1 se recogen losprincipales nutrientes cuyo déficit o excesoen la alimentación se ha asociado con deter-minados tipos de cáncer.

Efecto de los macronutrientes

Una ingesta no equilibrada de los tresprincipales macronutrientes -lípidos, hidratosde carbono o proteínas- puede contribuir alinicio, desarrollo y progresión de diversas en-fermedades crónicas.

En el caso de las grasas, no existen estu-dios convincentes que relacionen los efectosde su ingesta con el desarrollo de cáncer depróstata, colorrectal o de mama32. En este úl-

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timo caso, aunque numerosos estudios pare-cen indicar una cierta asociación entre la in-gesta de determinados lípidos y el desarrollode cáncer de mama, lo cierto es que no exis-te una base epidemiológica consistente queconfirme esta asociación. En cambio, sí queparece existir una relación entre el cáncer demama y la ingesta de hidratos de carbono32.Es importante tener en cuenta que la ingestade grasa en la dieta se encuentra íntimamen-te relacionada con factores asociados al esti-lo de vida, como la ingesta de calorías, laobesidad y la actividad física. Además, lasusceptibilidad genética de cada individuotambién supone una dificultad más a la hora

de estudiar las posibles relaciones entre estosfactores y el cáncer de mama.

Compuestos carcinogénicos presentesen los alimentos

El conocimiento de los compuestos bene-ficiosos de los alimentos nos puede permitirmejorar nuestra alimentación con el objetivode prevenir el cáncer y otras enfermedadesrelacionadas. Pero no hay que olvidar que, dela misma forma que la alimentación puedeayudarnos a prevenir diversas enfermedades,también puede ser la causante de la aparición

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TABLA 1. Alteraciones en las concentraciones de micronutrientes y riesgo de cáncer

Micronutriente Fuente principal Daño causado al ADN Niveles alteración Tipo de cáncer

ÁCIDO FÓLICO Frutas y vegetales Rotura cromosoma Defecto Colorrectal, leucemialinfoblástica aguda

VITAMINA B12 Carne Rotura cromosoma Defecto Mama, pulmón

VITAMINA B6 Cereales, hígado, Rotura cromosoma Defecto Próstatabananas

VITAMINA C Frutas y vegetales Oxidación del ADN Defecto Riñones, próstata, estómago,boca

VITAMINA E Aceites vegetales Oxidación del ADN Defecto Colorrectal, próstatay frutos secos

HIERRO Carne Rotura del ADN Exceso Colorrectal

CINC Carne, huevos, Rotura cromosoma Defecto Esófagocereales

NIACINA Carne Impedimento Defecto Boca, faringe, esófagoreparación ADN

SELENIO Carne, vegetales Oxidación del ADN Defecto Próstata, pulmón, colorrectal,y cereales ovario

de las mismas. El alimento que se consume adiario es una mezcla compleja de sustanciasen la que coexisten mutágenos y antimutáge-nos de origen tanto natural como artificial,así como otros compuestos que se añadencon la finalidad de alterar las cualidades delos alimentos y prolongar su conservación.Entre todos éstos, existen diversos compues-tos con un potencial carcinogénico importan-te, generados principalmente durante la coc-ción o el procesamiento industrial de losalimentos. Actualmente se usan unos 2.500compuestos diferentes a este propósito, quevan desde colorantes, emulsificantes, estabi-lizadores, conservantes y propelentes hastasaborizantes. Estos compuestos, como nitro-saminas, nitrosamidas, micotoxinas e hidro-carburos aromáticos policíclicos entre otros,serán pues los responsables del desarrollo delcáncer debido a la alimentación. El daño quepodrán causar al ADN será de diferentes ti-pos, como alteraciones en los nucleótidos porformación de aductos y graves aberracionescromosómicas34.

Un ejemplo de cómo la manipulación delos alimentos puede ser una fuente de carci-nógenos lo encontramos en los compuestosN-nitrosos. Estos compuestos derivan de lanitrosación de diversas moléculas precurso-ras y dan lugar a nitrosaminas y nitrosami-das. Los primeros compuestos N-nitrosos conacción cancerígena que se describieron fue-ron las nitrosaminas específicas del humo deltabaco. Hoy en día estos compuestos se utili-zan principalmente para conservar alimentoscomo carne y pescado curado, y para poten-ciar el color rojo de la carne34. En humanos se

han asociado las nitrosaminas de los alimen-tos con el cáncer de esófago y gastrointesti-nal. De hecho, en algunas regiones de Chinay Japón se ha asociado el consumo de pesca-do conservado con el desarrollo de cáncer deesófago y gástrico35.

Pero, como ya se ha comentado con ante-rioridad, la cocción de los alimentos tambiénpuede dar lugar a un cúmulo de sustancias tó-xicas con potencial cancerígeno. Este sería elcaso de los hidrocarburos policíclicos aromáti-cos. Cocinar a la brasa o a la parrilla carne,pescado u otro tipo de alimento de una formadirecta sobre la llama hace que la grasa deesos alimentos, al entrar en contacto con elfuego, forme numerosos hidrocarburos policí-clicos que se adherirán a la superficie de losalimentos. De estos compuestos, el más abun-dante y carcinogénico es el benzopireno36.Este tipo de compuestos se ha asociado con eldesarrollo de cáncer de estómago y de colon,y se ha propuesto que aumentarían el riesgode cáncer de mama y de pulmón, aunque losestudios realizados hasta el momento no hanpermitido obtener conclusiones evidentes34.

Las toxinas de origen natural son molécu-las muy tóxicas, siendo quizá los alcaloidesvegetales las moléculas más potentes que seconocen desde el punto de vista genotóxico.Un ejemplo de mutágenos de origen naturalpresentes en los alimentos serían determina-das toxinas, dado que son capaces de produ-cir mutaciones en el material genético en can-tidades realmente ínfimas. Por ejemplo, delas aflatoxinas producidas por el hongo As-pergillus flavus en granos que se han alma-cenado en condiciones de humedad, la forma

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B1 es un potente carcinógeno del hígado. Endeterminados países africanos, se pueden en-contrar cantidades considerables de esta afla-toxina en los alimentos almacenados, lo queexplicaría en parte la elevada incidencia decáncer en esos países37.

Conclusiones

La complejidad que encierra el análisis dela nutrigenómica y el cáncer se puede enten-der fácilmente analizando la cantidad decomponentes esenciales y no esenciales quese han propuesto como candidatos a ejerceralgún tipo de efecto sobre el desarrollo de unproceso neoplásico. Se han descrito una grancantidad de compuestos de la dieta que pare-cen tener relevancia en el desarrollo del cán-cer y en el comportamiento tumoral7. Peroidentificar qué componentes de la dieta sonmás importantes en cuanto a aumentar o dis-minuir el riesgo de padecer cáncer resultamuy complicado dados los cientos de com-puestos que se consumen a lo largo del día.Además, no se debe perder de vista el hechode que los procesos implicados en el desarro-llo del cáncer se pueden ver modificados si-multáneamente, como el proceso de detoxifi-cación, reparación del ADN, proliferacióncelular, apoptosis, diferenciación y angiogé-nesis7. De la misma manera, determinar quépatrón alimenticio puede ser más favorecedoren la prevención del cáncer puede resultarcomplejo a consecuencia de la propia varia-ción en la composición de nutrientes en unmismo alimento.

BIBLIOGRAFIA

1. Argilés JM, López-Soriano FJ. Càncer i Nutrició.Trabajos de la Sociedad Catalana de Biología. Vo-lumen 52, 2001.

2. Tanneubaum A. The genesis and growth of tu-mors: III. Effect of hight-fat diet. Cancer Res1942;2:468-474.

3. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitativeestimates of avoidable risks of cancer in the Uni-ted States today. J Natl Cancer Inst 1981;66:1191-308.

4. Bignold LP. Initiation of genetic instability andtumour formation: a review and hypothesis of anongenotoxic mechanism. Cell Mol Life Sci2003;60:1107-17.

5. Milner JA. American Society for Nutritional Scien-ces 2003;3820S-3826S.

6. Oltvai ZN, Barabasi AL. Systems biology. Life’scomplexity pyramid. Science 2002;298:763-4.

7. Davis CD, Milner J. Frontiers in nutrigenomics,proteomics, metabolomics and cancer prevention.Mutat Res 2004;551:51-64.

8. Armstrong B, Doll R. Environmental factors andcancer incidence and mortality in different coun-tries, with special reference to dietary practices.Int J Cancer 1975;15:617-31.

9. Milner JA, McDonald SS, Anderson DE, Green-wald P. Molecular targets for nutrients involvedwith cancer prevention. Nutr Cancer 2001;41:1-16.

10. Weisburger JH. Antimutagens, anticarcinogens,and effective worldwide cancer prevention. J En-viron Pathol Toxicol Oncol 1999;18:85-93.

11. Weisburger JH. Lifestyle, health and disease pre-vention: the underlying mechanisms. Eur J CancerPrev 2002;11 (suppl 2):S1-S7.

12. Riboli E. The European Prospective Investigationinto Cancer and Nutrition (EPIC): plans and pro-gress. J Nutr 2001;131:170S-175S.

13. Ames BN. ADN damage from micronutrient defi-ciencies is likely to be a major cause of cancer.Mutat Res 2001;475:7-20.

14. IARC Handbook of cancer prevention No 8: Fruitsand vegetables, 2003.

15. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global can-cer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

151


16. Mathers JC. The biological revolution: towards amechanistic understanding of the impact of dieton cancer risk. Mutat Res 2004;551:43-9.

17. Ambrosone CB, Freudenheim JL, Thompson PA,Bowman E, Vena JE, Marshall JR et al. Mangane-se superoxide dismutase (MnSOD) genetic poly-morphisms, dietary antioxidants, and risk of bre-ast cancer. Cancer Res 1999;59:602-6.

18. Ratnasinghe D, Tangrea JA, Andersen MR, Ba-rrett MJ, Virtamo J, Taylor PR, Albanes D. Glutat-hione peroxidase codon 198 polymorphism va-riant increases lung cancer risk. Cancer Res2000;60:6381-3.

19. Hu YJ, Diamond AM. Role of glutathione peroxi-dase 1 in breast cancer: loss of heterozygosityand allelic differences in the response to sele-nium. Cancer Res 2003;63:3347-51.

20. Slattery ML, Potter JD, Samowitz W, Schaffer D,Leppert M. Methylenetetrahydrofolate reductase,diet, and risk of colon cancer. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 1999;8:513-8.

21. Ulrich CM, Kampman E, Bigler J, Schwartz SM,Chen C, Bostick R, et al. Colorectal adenomas andthe C677T MTHFR polymorphism: evidence forgene-environment interaction? Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 1999;8:659-68.

22. Skibola CF, Smith MT, Kane E, Roman E, Rollin-son S, Cartwright RA, Morgan G. Polymorphismsin the methylenetetrahydrofolate reductase geneare associated with susceptibility to acute leuke-mia in adults. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:12810-5.

23. Shi Q, Zhang Z, Li G, Pillow PC, Hernandez LM,Spitz MR, Wei Q. Sex differences in risk of lungcancer associated with methylene-tetrahydrofola-te reductase polymorphisms. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 2005;14:1477-84.

24. Rasinpera H, Forsblom C, Enattah NS, Halonen P,Salo K, Victorzon M, et al. The C/C-13910 genoty-pe of adult-type hypolactasia is associated withan increased risk of colorectal cancer in the Fin-nish population. Gut 2005;54:643-7.

25. Stone A, Ratnasinghe LD, Emerson GL, ModaliR, Lehman T, Runnells G, et al. CYP3A43Pro(340)Ala polymorphism and prostate cancer

risk in African Americans and Caucasians. CancerEpidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1257-61.

26. Oommen AM, Griffin JB, Sarath G, Zempleni J.Roles for nutrients in epigenetic events. J NutrBiochem 2005;16:74-7.

27. Ross SA. Diet and DNA methylation interactionsin cancer prevention. Ann N Y Acad Sci 2003;983:197-207.

28. Schafer D, Hamm-Kunzelmann B, Brand K. Glu-cose regulates the promoter activity of aldolase Aand pyruvate kinase M2 via dephosphorylation ofSp1. FEBS Lett 1997;417:325-8.

29. Jackson SP, Tjian R. O-glycosylation of eukaryo-tic transcription factors: implications for mecha-nisms of transcriptional regulation. Cell 1988;55:125-33.

30. Fejes-Toth G, Pearce D, Naray-Fejes-Toth A. Subce-llular localization of mineralocorticoid receptors inliving cells: effects of receptor agonists and antago-nists. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:2973-8.

31. Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL.SREBP-1, a membrane-bound transcription factorreleased by sterol-regulated proteolysis. Cell1994;77:53-62.

32. Kaput J, Rodriguez RL. Nutritional genomics: thenext frontier in the postgenomic era. Physiol Ge-nomics 2004;16:166-77.

33. Bonassi S, Hagmar L, Stromberg U, MontagudAH, Tinnerberg H et al. Chromosomal aberrationsin lymphocytes predict human cancer indepen-dently of exposure to carcinogens. EuropeanStudy Group on Cytogenetic Biomarkers and He-alth. Cancer Res 2000;60:1619-25.

34. Jagerstad M, Skog K. Genotoxicity of heat-proces-sed foods. Mutat Res 2005;574:156-72.

35. Li JY. Epidemiology of esophageal cancer in Chi-na. Natl Cancer Inst Monogr 1982;62:113-20.

36. Lijinsky W. The formation and occurrence ofpolynuclear aromatic hydrocarbons associatedwith food. Mutat Res 1991;259:251-61.

37. Turner PC, Sylla A, Gong YY, Diallo MS, SutcliffeAE, Hall AJ, Wild CP. Reduction in exposure tocarcinogenic aflatoxins by postharvest interven-tion measures in west Africa: a community-basedintervention study. Lancet 2005;365:1950-6.

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Introducción

La nutrigenética y la nutrigenómica sonprometedores campos multidisciplinarios en-focados al estudio de las interacciones entrefactores nutricionales, factores genéticos y susconsecuencias sobre la salud. Como quedó di-cho en un capítulo precedente, la nutrigenómi-ca estudia cómo influyen los nutrientes sobreel genoma y, por tanto, sobre los posibles cam-

bios en las vías metabólicas y la homeostasisenergética. Al mismo tiempo, estudia tambiénla posible contribución del genoma de cada in-dividuo a la aparición de enfermedades rela-cionadas con la dieta. En otras palabras, es elestudio de las interacciones funcionales de losalimentos con el genoma a todos los niveles:molecular, celular y sistémico (genoma, prote-oma, metaboloma) con el fin de utilizar la die-ta para prevenir y tratar enfermedades.

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NUTRIGENÓMICA Y ENFERMEDADESCARDIOVASCULARES

RAFAEL CARMENA* Y JOSÉ MARÍA ORDOVÁS***Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Univerditario. Facultad de Medicina.

Valencia (España).**Nutrition and Genomics Laboratory. JM-USDA-Human Nutrition Research Center on Aging. Tufts University.

Boston (EEUU).



En este capítulo nos ocuparemos de losaspectos de la nutrigenómica relacionadoscon los factores de riesgo cardiovascular, to-mando como paradigma los valores de los lí-pidos plasmáticos y su respuesta a la dieta.Hay ya numerosos estudios, epidemiológicosy de intervención, que demuestran la exis-tencia de interacciones entre factores dietéti-cos, polimorfismos genéticos y marcadoresbioquímicos de enfermedad cardiovascular(ECV). Pronto será posible identificar a losindividuos capaces de responder a una modi-ficación dietética de forma más favorable quea otra. Por ejemplo, ya se sabe que los indivi-duos portadores del alelo apoE4 son los quemás se benefician cuando reciben una dietabaja en grasa y colesterol, como tendremosoportunidad de mostrar a lo largo de esta re-visión.

Los avances de nuestros conocimientosacerca de las variantes genéticas que influyensobre la respuesta a la dieta y sobre la formaen cómo determinados nutrientes influyensobre nuestro genoma permitirán que las re-comendaciones dietéticas personalizadas al-cancen en el futuro una eficacia muy superiora la actual. Como consecuencia, podremos re-ducir el riesgo cardiovascular de forma máseficaz que con las actuales recomendacionesuniversales.

El envejecimiento de la población y susconsecuencias sociales y sanitarias

El mundo “se está haciendo mayor”. Alre-dedor del 19% de las poblaciones de los paí-

ses desarrollados están por encima de los 60años de edad, mientras que hace 50 años elvalor correspondiente era de sólo un 8%. Laspredicciones actuales estiman que hacia elaño 2050 la población que sobrepase los 60años representará más del doble de la actual1.Se considera que el declive fisiológico es laforma normal de hacerse viejo. Para explicareste concepto arraigado, la OrganizaciónMundial de la Salud2 ha establecido puntua-ciones basadas en el indicador de esperanzade vida ajustado a la incapacidad, que sus-trae los años de salud deteriorada de la espe-ranza de vida global para dar como resultadolos años equivalentes de vida saludable. Deacuerdo a este indicador, los ciudadanos delos EEUU pasan prácticamente la mayor par-te de su vida enfermos o incapacitados ymueren antes que poblaciones de países conun grado de desarrollo similar; de ahí que lafiscalidad para obtener recursos sanitariossea tan gravosa3. Sin embargo, la crecientefragilidad que ha venido a llamarse senectudpuede no ser el destino obligado de las perso-nas envejecidas4.

La completa eliminación del declive aso-ciado al envejecimiento podría ser una abso-luta utopía; sin embargo, existe un optimis-mo general respecto a que pueden darseavances significativos para reducir la distan-cia entre el envejecimiento “normal” y el en-vejecimiento ideal. No hay duda de que lamejor estrategia para alcanzar el camino del“envejecimiento saludable” comienza con laprevención de la enfermedad. Para ello, hayque emprender acciones tempranas ya en losprimeros momentos de la vida y ofrecer prue-

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bas científicas sólidas que apoyen las reco-mendaciones y acciones elegidas.

La principal causa de morbimortalidad enEstados Unidos y en la mayoría de los paísesdesarrollados son las enfermedades cardio-vasculares (ECV). La incidencia de ECV haexperimentado una enorme evolución en losúltimos 100 años. A comienzos del siglo XX,la ECV era descrita como “una rara enferme-dad en los hospitales: el promedio era de uncaso al mes, incluso en los grandes hospita-les metropolitanos”5. Hoy en día, según laOrganización Mundial de la Salud6, las ECVson la causa de >12 x 106 muertes anuales entodo el mundo. La súbita emergencia de lasECV como preocupación sanitaria principaldurante los años 40 promovió la investiga-ción que había de conducir a la comprensiónde los factores que determinan estas enfer-medades. Así, se pusieron en marcha proyec-tos como el Framingham Heart Study paraidentificar los “factores de riesgo”7 de lasECV. El objetivo, durante los primeros años,fue el de la identificación de los factores deriesgo bioquímicos, ambientales y del com-portamiento. Durante las últimas décadashan ido estableciéndose de manera clara dife-rentes factores de riesgo de ECV, y se utilizanhabitualmente para la detección y el trata-miento de los sujetos en riesgo. En cualquiercaso, la ECV es una enfermedad compleja y labatalla contra ella está lejos de haberse com-pletado. Esta complejidad se hace evidente apartir del hecho de que tras muchos años deinvestigación intensa y de acumulación deconocimiento sobre los factores de riesgo,sólo se conocen parcialmente los mecanismos

moleculares que conducen a la aterosclerosisy a la ECV.

Las ECV son el paradigma de procesosmultifactoriales que incluyen múltiples facto-res genéticos y también factores de riesgo po-tencialmente modificables, como la dieta yotros. Las recomendaciones actuales estándestinadas a reducir los factores de riesgomodificables, y se ha puesto muy de relieve elcontrol de las concentraciones elevadas decolesterol plasmático. Sin embargo, esta va-riable es sólo una dentro de una constelaciónde factores de riesgo asociados a la ECV. Elgrupo más común de estos riesgos se conocecomo síndrome metabólico, descrito en deta-lle en el siguiente capítulo, y caracterizadopor la concurrencia de obesidad, dislipemia,hiperglucemia e hipertensión. El gran au-mento del riesgo de ECV asociado a este sín-drome ha dado lugar a una definición gráficay autoexplicativa: “The Deadly Quartet”8. Elimpacto del síndrome metabólico sobre la ca-lidad de vida y los costes sanitarios en los Es-tados Unidos es abrumador. Las estimacio-nes más recientes indican que el 24% de lapoblación mayor de 20 años está afectada.Además, tras esta estadística global se escon-de una información todavía más alarmante.En primer lugar, hay una considerable hete-rogeneidad entre los grupos étnicos, y son laspoblaciones hispanas las que cargan con lapeor parte del problema, probablemente comoresultado de una combinación de interaccio-nes genes-ambiente. Además, el impacto so-bre los ancianos es todavía más aterrador,habida cuenta de que el 40% de las personasde más de 60 años están afectadas por este

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NUTRIGENÓMICA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

síndrome. Para poder avanzar de manerasustantiva en la lucha contra este importanteasesino, será necesario comprender los meca-nismos moleculares responsables de lasanormalidades metabólicas y cómo estoscuatro, aparentemente distintos, trastornos(obesidad, dislipemia, hiperglucemia e hiper-tensión) pueden emerger a partir de un pro-ceso fisiopatológico común. En otras pala-bras, es necesario identificar al conductor de“The Deadly Quartet”9.

La expresión del síndrome metabólico,como la de la ECV, implica factores genéticosy ambientales. En orden a avanzar en la elu-cidación del componente genético, debemosprogresar en nuestra comprensión de las ba-ses genéticas de cada uno de sus componen-tes (equilibrio energético, homeostasis lipídi-ca, resistencia a la insulina y presión arterialelevada). A continuación, revisaremos lasbases genéticas de algunas de estas alteracio-nes metabólicas, y dejaremos para el siguien-te capítulo una exposición detallada del sín-drome metabólico y de su fisiopatología.

Lípidos plasmáticos y enfermedadescardiovasculares

Está claramente demostrado el vínculoentre el colesterol sérico y el desarrollo de laaterosclerosis. El National Cholesterol Educa-tion Program Adult Treatment Panel III10 hizopúblicas unas guías actualizadas para el tra-tamiento de las alteraciones lipídicas, am-pliando en gran medida el número de sujetosadecuados para la terapia. De acuerdo a las

limitaciones actuales sobre las concentracio-nes de lípidos plasmáticos y lipoproteínas, elnúmero de adultos estadounidenses que re-quieren cambios terapéuticos relacionadoscon el estilo de vida se estima que es de 65millones. En las nuevas recomendaciones, sehan introducido varios cambios importantesen lo tocante a la identificación y el manejode los sujetos con riesgo de cardiopatía coro-naria (CC).

Aunque el National Cholesterol EducationProgram Adult Treatment Panel III10 mantie-ne que el colesterol LDL debería ser el primerobjetivo del tratamiento de reducción de lípi-dos, identifica al colesterol HDL (HDL-C)como un objetivo secundario en los pacientescon triglicéridos elevados. Los sujetos condos o más factores de riesgo de CC deberíanser evaluados a partir de ahora, durante 10años, en relación con los riesgos absolutos deCC basados en la Framingham Point Scale,11

con objeto de identificar a los individuos querequieren un tratamiento más agresivo. Lasguías establecen también una nueva catego-ría, el equivalente de riesgo de CC, que reco-noce que determinados sujetos tienen el mis-mo riesgo elevado que los que ya han sidodiagnosticados de CC. La diabetes se identifi-ca ahora como un equivalente de riesgo de CCy se hace hincapié en la constelación ya des-crita de factores de riesgo metabólico, conoci-da como síndrome metabólico. El NationalCholesterol Education Program Adult Treat-ment Panel III10 sigue teniendo como objetivoprincipal la modificación de la dieta como pie-dra angular de la prevención primaria, y con-cede mucha importancia a la reducción de la

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dieta aterogénica rica en grasas saturadas, laobesidad y la vida sedentaria.

Sin embargo, las recomendaciones gene-rales no tienen en cuenta el hecho bien cono-cido de que las personas muestran un amplioabanico de respuestas a cualquier interven-ción terapéutica y se desconoce cuántas deellas pueden alcanzar las concentracionesplasmáticas de lípidos recomendadas me-diante las estrategias que habitualmente sepreconizan. La razón principal de esta incer-tidumbre es que, aunque hay algoritmos quepermiten predecir la respuesta del colesterolplasmático a los cambios en la grasa y el co-lesterol de la dieta en grupos de individuos,no es posible, por el momento, predecir larespuesta de cada persona individual.

Hay que destacar que las relaciones entrelas modificaciones de la dieta y los cambiosen el perfil lipídico en grupos de población es-tán bien fundamentadas y son predecibles; apesar de ello, y a causa de la enorme variabi-lidad entre sujetos en relación a la respuestadel colesterol plasmático a la dieta, no es po-sible predecir la respuesta de cada persona.Se ha constatado ya a través de estudios enprimates no humanos que la respuesta de laslipoproteínas a la manipulación dietética tie-ne un importante componente genético12-15.Esta variabilidad genética podría tener unnotable impacto sobre el éxito de las políticassanitarias públicas y las del National Choles-terol Education Program Adult Treatment Pa-nel III10. Además, el resumen de la ScientificConference on Preventive Nutrition: Pedia-trics to Geriatrics, acordado por el NutritionCommittee of The American Heart Associa-

tion16, concluyó de manera específica que “teó-ricamente, las diferencias genéticas puedengenerar un conjunto particular de afeccionesdietéticas más perjudiciales o beneficiosaspara un grupo étnico que para otro. Ésta esuna de las explicaciones de por qué indivi-duos de diferentes grupos étnicos que consu-men dietas similares puedan tener perfiles deenfermedad variables”. Además, esta deter-minación puso de relieve la necesidad de“identificar los genes y las variaciones gené-ticas específicos que afectan al riesgo directae indirectamente por la manera en que inte-ractúan con los nutrientes”.

Las lipoproteínas son complejos macro-moleculares de lípidos y proteínas que se pro-ducen básicamente en el hígado y en el intes-tino, y están implicadas en el transporte y laredistribución de los lípidos en el organismo.El metabolismo lipídico y lipoproteico puedeser contemplado como una compleja vía bio-lógica que cuenta con muchos eslabones. Lahomeostasis lipídica se alcanza por la accióncoordinada de un gran número de factoresnucleares, de proteínas de enlace, apoenzi-mas y receptores; el metabolismo lipídico estátambién muy vinculado al metabolismo ener-gético y sujeto a muchos controles hormona-les que son esenciales para que se ajuste a lascondiciones internas y ambientales. Se haconstatado que en el ser humano hay una va-riabilidad genética para la mayoría de estoscomponentes que regulan las concentracio-nes plasmáticas de lípidos.

El reto ha sido determinar cuáles y cuántasde estas variantes se necesitarán para que se-amos capaces de predecir el riesgo de ECV y de

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establecer las recomendaciones adecuadas. Ajuzgar por el estado actual de este ámbito, estereto continuará vigente durante años. Revisa-remos las variaciones genéticas relacionadascon el metabolismo lipídico y la respuesta amodificaciones dietéticas mejor conocidas.

Gen-APOE

El gen de la apolipoproteína E (APOE) hasido, sin duda, uno de los más estudiados enlas últimas décadas, bien de forma aislada oen asociación con otros genes (interaccióngen-gen) o con factores ambientales, como ladieta. Es ya bien conocido que los alelos e2,e3 y e4 están significativamente vinculadosal colesterol LDL plasmático en las socieda-des que practican lo que denominamos un“estilo de vida occidental”.

Tradicionalmente, en estos países se hanobservado concentraciones elevadas de co-lesterol LDL, y no, en cambio, en individuosque viven según estilos de vida más tradicio-nales. A partir de nuestros conocimiento ac-tuales, se podría pensar que los individuos e2estarían protegidos frente a la ECV como re-sultado de sus bajas concentraciones de LDL.Inversamente, los que llevan el alelo e4 y vi-ven en países en desarrollo deberían tener unmayor riesgo de ECV. Pero la argumentaciónpodría no ser tan simple. Por ejemplo, ya he-mos visto previamente en el estudio de Fra-mingham que los hombres que tienen el ale-lo e2 presentan un riesgo similar de ECV al delos que llevan el alelo e4 y que este efecto de-pende del sexo17.

Estudios más recientes en una poblaciónturca han puesto de manifiesto también unmayor riesgo de ECV en los portadores de losalelos e2 y e4, que era independiente de susconcentraciones de lípidos18. Esta asociacióndel alelo e4 a un riesgo incrementado tam-bién está presente en la población china ytambién en este caso es independiente de lasconcentraciones plasmáticas de lípidos19. Es-tos datos sugieren que el locus APOE puedeconferir algunos riesgos adicionales inde-pendientemente del metabolismo lipídico o,al menos, independientemente de las varia-bles de este metabolismo lipídico que se ana-lizan actualmente en los estudios poblacio-nales.

Tomando en consideración las asociacio-nes de este locus con la ECV, los trastornosneurológicos y otros procesos, se cree que ellocus APOE ha estado repetidamente relacio-nado con la longevidad. A ese respecto, a losportadores del alelo e4 no parece irles dema-siado bien, mientras que los portadores delalelo e2 parecen tener una mayor probabili-dad de alcanzar una edad avanzada. Esteconcepto, sin embargo, debe ser sometido aun análisis riguroso antes de aceptarlo comouna norma general, teniendo en cuenta losresultados de un estudio reciente en el que seha utilizado un análisis demográfico20. Segúnestos resultados, el alelo e4 está asociado aun riesgo elevado de muerte, pero sólo en po-blaciones de origen europeo (riesgo relativo ala edad de 40 años de 1,34, intervalo de con-fianza del 95%, 1,18-1,67). Estas tasas demortalidad más altas parecen ser consisten-tes tanto para los hombres como para las mu-

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jeres. La estimación para el genotipo e4/4 fuede 1,81. Inversamente, el alelo e2 se asoció auna significativa reducción de la mortalidad(0,84; IC 95%, 0,68-0,93). Este efecto se des-tacaba mucho más en las mujeres (0,81) queen los hombres (0,91); sin embargo, se sugi-rió que la protección asociada al alelo e2 de laque se informó se debía a su efecto en lasmujeres.

Las asociaciones del gen APOE con los fe-notipos intermedios y/o la enfermedad podríadepender del sexo, de los factores ambienta-les y de otros loci. Como veremos en el apar-tado final de este capítulo, numerosos estu-dios han analizado la respuesta a cambios enla dieta en relación con el gen APOE. Haytambién varias publicaciones dedicadas al es-tudio de la respuesta a la intervención farma-cológica21, 22.

Además del locus APOE, los polimorfis-mos en otros genes clásicos candidatos hanproporcionado información adicional sobreeste complejo de asociaciones e interaccionescon la dieta. Por lógicas limitaciones de espa-cio, comentaremos sucintamente los últimosavances relacionados con otros dos genescandidatos, el de la proteína transportadorade ésteres de colesterol (CETP) y el de la lipa-sa hepática (LIPC).

Proteína transportadora de ésteres decolesterol (CETP)

Recientemente, en el Framingham Offs-pring Study se daba a conocer que la varia-ción genética en el locus CETP se correlacio-

naba con las concentraciones plasmáticas delípidos y con el riesgo de cardiopatía corona-ria. En los hombres, el alelo B2 en el TaqIB enel polimorfismo TaqIB en el primer entrón delgen CETP se asoció a concentraciones incre-mentadas de colesterol HDL, a una CETP ac-tiva reducida y a un riesgo también reducidode cardiopatía coronaria23. En los sujetos conhipercolesterolemia familiar, los portadoresdel alelo B2 muestran una activad CETP re-ducida, mayores concentraciones de HDL-C,concentraciones más bajas de LDL-C menoscomplicaciones cardiovasculares en un estu-dio de observación transversal24.

En 852 hombres que participaron en elVeterans Affairs HDL Cholesterol Interven-tion Trial (VA-HIT), tratados con gemfibrozi-lo, se analizaron el genotipo CETP TaqIB y lasconcentraciones plasmáticas de lipoproteínasy el punto final de CC25. El estudio fue dise-ñado para explorar los beneficios potencialesde elevar las concentraciones de HDL en loshombres a los que se había diagnosticadouna CC con bajas concentraciones de coleste-rol HDL (40 mg/dl) como principal anormali-dad lipídica. En el VA-HIT el 13,9% de loshombres tenían el genotipo B2B2 frente al19,1% en el Framingham Offspring Study(P < 0,03), mientras que en el VA-HIT habíamás hombres con el genotipo B1B1. Como enel Framingham Offspring Study, en el estudioVA-HIT los hombres B2B2 tenían las concen-traciones más altas de colesterol HDL (32,6mg/dl), seguidos de los hombres B1B2 (32,0mg/dl) y de los hombres B1B1 (30,9 mg/dl).A destacar que los hombres B1B1, que teníanel perfil lipídico basal menos favorable, fue-

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ron los que mejor respuesta presentaron algemfibrozilo en cuanto a reducción de los tri-glicéridos (-34%, P=0,006). El genotipo CETPTaqIB se asoció también al riesgo de un re-sultado final de CC en el VA-HIT, con un ín-dice de riesgo ajustado de 0,52 para los hom-bres B2B2 (P=0,08). Una vez más, estosdatos demostraron que en los hombres conCC y deficiencia de HDL el genotipo CETP Ta-qIB B2B2: 1) está significativamente reduci-do, y 2) su presencia se asocia a concentra-ciones plasmáticas más elevadas de colesterolHDL y a un menor riesgo de CC.

Sin embargo, como una muestra más de lafalta de acuerdo entre los estudios de asocia-ción, en otro estudio, el Physicians’ HealthStudy26, no se han encontrado asociacionessignificativas entre este polimorfismo y elriesgo de infarto de miocardio en hombres deedad avanzada. Una explicación de las dife-rencias de las que se ha informado podría serque el polimorfismo TaqIB, localizado en elprimer entrón, podría no ser una mutaciónfuncional y radicar en el desequilibrio delvínculo con la mutación funcional. Este papelha sido atribuido al polimorfismo -629C/A27.Nuestros datos, sin embargo, muestran queel polimorfismo TaqIB se asoció a la concen-tración de colesterol HDL incluso en los indi-viduos en los que estos dos polimorfismos noestaban en situación de desequilibrio del vín-culo28, lo que sugiere que la mutación funcio-nal podría ser otra. Esta noción se ha vistoreforzada por otro informe que muestra queel polimorfismo -629C/A no explica la asocia-ción entre el polimorfismo TaqIB y el riesgo yla edad de aparición de infarto de miocardio

en los hombres islandeses. Por ello, el papelde un polimorfismo recientemente descrito(-971G/A) en este locus merece mayor aten-ción29.

Lipasa hepática (LIPC)

Un polimorfismo común en el precursordel gen LIPC, el -514C/T, se ha asociado a al-teraciones en la actividad enzimática y en lasconcentraciones plasmáticas de lipoproteínas.Sin embargo, este polimorfismo no ha sidobien documentado en relación a los fenotiposclínicos. Ji et al.30 estudiaron este polimorfis-mo en 562 pacientes de raza blanca con CC deedad inferior a los 50 años y en personas ele-gidas de entre 642 comunidades de esta razasin antecedentes históricos de CC. La fre-cuencia del alelo T en los hombres con CC in-cluidos en el estudio fue de 0,231, mientrasque en el grupo control fue de 0,177, por tan-to significativamente inferior (odds ratio =1,39 [1,08-0,78], P < 0,01). En los partici-pantes masculinos con CC, el alelo T se aso-ció a concentraciones más elevadas de coles-terol HDL (CC: 0,95 ± 0,24 [DE];CT: 1,04 ±0,41; TT: 1,01 ± 0,20 mmol/l, P anova =0,02), pero esta tendencia no era significati-va en las mujeres. Además, en los pacientesmasculinos con CC el alelo T era más frecuen-te en los que tenían concentraciones elevadasde triglicéridos (44,5 mmol/l) que en los quelas tenían bajas (68% frente a 39%, odds ra-tio = 3,13 [1,54-6,67], P = 0,001). En loscontroles, el alelo T se asoció a una tendenciahacia concentraciones de colesterol HDL más

160


elevadas. En los varones, el colesterol total yel C-LDL eran significativamente más bajosen los homocigotos T que en los otros dos ge-notipos (colesterol LDL: 2,73 ± 0,63 frente a3,56 ± 0,95 mmol/l; P = 0,01). Por ello, comoen informes previos, el alelo T del polimorfis-mo -514 C/T de la lipasa hepática se asoció acambios en los lípidos plasmáticos, que sonaparentemente protectores. Estos autores ob-servan, sin embargo, una paradójica predis-posición a la CC en los varones que atribuyena la descompensación del metabolismo de laslipoproteínas ricas en triglicéridos y al trans-porte inverso del colesterol. Esta interpreta-ción es similar a la propuesta para la aparen-te paradoja entre las concentraciones delípidos y el riesgo de CC observados para elalelo de la apolipropeína e2 en el locusAPOE17.

Una interpretación alternativa podría deri-varse de un reciente informe, basado en losresultados del Framingham Study, que reve-la una significativa interacción entre este po-limorfismo, la ingesta de grasa dietética y lasconcentraciones de colesterol HDL en plas-ma31. De ello nos ocuparemos más adelante.

Combinando la nutrigenómica y lanutrigenética: su aplicación a laprevención de las enfermedadescardiovasculares

La nutrigenómica y la nutrigenética sonsistemas multidisciplinarios emergentes yprometedores, cuyo objetivo es el estudio delas interacciones entre la nutrición, la genéti-

ca y las consecuencias para la salud, utilizan-do nuevos avances técnicos y conceptualesderivados, en parte, del proyecto del genomahumano. De forma similar a lo que ocurre enla práctica en los campos relacionados de lafarmacogenómica y la farmacogenética32, lostérminos nutrigenómica y nutrigenética seutilizan en muchas ocasiones de manera ar-bitraria.

Sin embargo, hay importantes diferenciasconceptuales en sus enfoques y objetivos33, 34,

35. La nutrigenómica tiene que ver con la eva-luación comprensiva en todo el genoma delos efectos de los factores dietéticos o de in-tervención. La nutrigenómica se ocupa deevaluar de forma sistemática cómo los nu-trientes modifican la pauta de expresión ge-neral en las células y los tejidos de interés. Encontraste con la nutrigenética, la nutrigenó-mica no se centra en las diferencias interindi-viduales en relación a los efectos de los nu-trientes, sino que se ocupa más bien de lasdiferencias entre diferentes factores o condi-ciones dietéticos sobre las medidas cuantita-tivas de expresión y de su vinculación con fe-notipos específicos. La nutrigenética, por otrolado, describe las interacciones entre nutrien-tes (o hábitos dietéticos) y las característicasde las personas, que hasta cierto punto ven-drán determinadas por su carga genética.Así, la nutrigenética se basa en las observa-ciones de las respuestas dietéticas en las per-sonas y analiza la hipótesis de que las dife-rencias interindividuales en las respuestasobservadas puedan estar asociadas a la pre-sencia o ausencia de marcadores biológicosespecíficos para cada persona, mayormente

161


polimorfismos genéticos, que pueden permi-tir predecir la respuesta de un individuo a ladieta.

De esta manera, aunque tanto la nutrige-nética como la nutrigenómica se ocupan deevaluar los efectos de los nutrientes, utilizan-do tecnologías de biología molecular, lasorientaciones de sus enfoques son diferentes.La nutrigenética abarca el estudio de las dife-rencias entre individuos en relación a su res-puesta a un nutriente o pauta dietética enparticular, mientras que la nutrigenómica secentra en el estudio de las diferencias entrenutrientes en relación a la respuesta de la ex-presión génica en un solo genoma. Por tanto,sus objetivos son distintos. La nutrigenéticaserá de ayuda en el ámbito de la clínica o dela salud pública en cuanto a dar con el mejorconsejo dietético para una persona. La nutri-genómica entrará en el marco de la investiga-ción nutricional orientada a encontrar la me-jor “recomendación” dietética entre una seriede alternativas nutricionales.

El área de la nutrigenética está moviéndo-se hacia la utilización del enfoque del “gencandidato”. Nuestros propios estudios y losde otros muchos investigadores se han cen-trado en la genética de la CC y las interaccio-nes con los factores dietéticos, realizandopara ello amplios estudios poblacionales biendiseñados, así como ensayos de tratamientodietético28, 36-41. Esos estudios deberían con-tribuir a apaciguar el encendido debate sobrela idoneidad del enfoque tradicional que reco-mienda dietas bajas en grasa y colesterolpara toda la población frente a otras reco-mendaciones basadas en que algunas pobla-

ciones con ingestas relativamente altas degrasas no saturadas presentan tasas bajas deECV y otras afecciones crónicas42.

Ahora se puede comenzar a caracterizar,en las condiciones controladas de la investi-gación científica, a las personas que podríanresponder mejor a un tipo de recomendaciónque a otro. Así, una estrategia de baja inges-ta de grasas y colesterol puede ser particular-mente beneficiosa en términos de reducciónde las concentraciones plasmáticas de coleste-rol en los sujetos portadores del alelo apoE4en el gen APOE. Con tal modificación dietéti-ca, los portadores de dicho alelo consiguen re-ducir en un 24% su colesterol LDL, en lugardel 14% observado en los sujetos con apoE2 yapoE3. Esta característica, sin embargo, no secumple en los heterocigotos con hipercoleste-rolemia familiar (HF) portadores del aleloapoE4; en ellos43 la mutación del receptor LDLparece prevalecer sobre el polimorfismo de laapoE y la respuesta del colesterol plasmático alas dietas bajas en grasa y colesterol es limi-tada y similar a la observada en los portado-res de los alelos E2 y E3. En el mismo senti-do, los heterocigotos HF portadores del aleloE4 responden significativamente menos altratamiento con estatinas que los grupos E3 yE221, 22. También hay información reciente so-bre la interacción entre el locus APOE y algu-nos factores del comportamiento, como elconsumo de alcohol44-47. Los varones portado-res del alelo apoE4 que consumen alcohol deforma habitual presentan valores de colesterolLDL más elevados.

El mismo tipo de estrategia se puede apli-car a otros lípidos plasmáticos, como el coles-

162


terol HDL. Las concentraciones de HDL sontambién moduladas por los factores dietéti-cos, genéticos y del comportamiento. Tam-bién hemos informado recientemente38 deque el efecto de la ingesta dietética de PUFAsobre las concentraciones de HDL-C está mo-dulado por un polimorfismo genético comúnen la región precursora del gen APOA1 (fig.1). De esta manera, los sujetos portadores delalelo A en el polimorfismo -75 G/A muestranun aumento de las concentraciones de HDL-Ccon ingestas mayores de PUFA, mientras quelos homocigotos del más frecuente alelo Gobtienen la esperada reducción de las con-centraciones de HDL-C a medida que la in-gesta de PUFA aumenta. Así, podría prede-

cirse que los sujetos con bajas concentracio-nes de HDL-C y portadores del alelo A en elpolimorfismo APOA1 -75 G/A podrían bene-ficiarse de las dietas que contienen altos por-centajes de PUFA. En cualquier caso, es im-portante hacer énfasis en que no es todavía elmomento apropiado para utilizar esta infor-mación en la práctica clínica y, aun cuandollegue ese momento, las recomendaciones noestarán basadas en un solo gen y éstas ten-drán que contemplarse en el contexto de lasalud y de la nutrición globales. En esteejemplo concreto, un incremento de PUFA de-bería ser relativo, y sería necesario reempla-zar otros componentes dietéticos para evitarun aumento en la ingesta energética. De ma-

163


Figura 1. PUFA modula los efectos del polimorfismo APOA1 -75(G/A) sobre las concentraciones decolesterol HDL (HDL-C) en el estudio Framingham. Genotipos: G/G; G/A; A/A. El genotipoGG muestra el esperado descenso de las concentraciones séricas de HDL-C, con una mayor ingesta dePUFA. Inversamente, la presencia del alelo A se vincula a mayores concentraciones de HDL-C. (Datos

proporcionados por Ordovás et al. 2002 a.).

1,8

1,6

1,4

1,2

1

HD

L-C

(m

mol

/l)

<4 4-8 >8Consumption of PUFA (% total dietary energy)

nera similar, la ingesta de antioxidantes ten-drá que ajustarse en consonancia con el obje-tivo de hacer frente al posible incremento dela oxidación de PUFA.

Nuestro grupo de investigación ha infor-mado39 recientemente sobre otro ejemplomuy interesante de interacción gen-dieta, en-tre la ingesta de grasa, específicamente deorigen animal, y la variabilidad en el gen dela lipasa hepática, que codifica una enzima

clave implicada en el transporte inverso decolesterol (fig. 2).

Nuestros datos ponen de manifiesto quelos sujetos portadores del genotipo CC (elmás común entre los sujetos caucásicos) “re-accionan” a mayores contenidos de grasa ensus dietas incrementando las concentracionesde HDL-C, lo que podría interpretarse comoun “mecanismo de defensa” para mantener lahomeostasis del metabolismo de las lipopro-

164


Figura 2. El genotipo LIPC -514 (asociado al gen que codifica la lipasa hepática), la grasa dietética y lasconcentraciones de colesterol HDL (HDL-C) en el estudio Framingham. Sujetos que son portadores del

genotipo CC ( ) experimentan un incremento del HDL-C con mayores ingestas de grasa. Inversamente,Para los portadores del genotipo TT ( ) la tendencia es descendente, ( ) genotipo CT. Se

presentan dos escenarios diferentes que muestran las asociaciones hipotéticas que se esperan de losestudios llevados a cabo en poblaciones que consumen muy poca grasa a través de la dieta ( ),

aproximadamente un 20% de la energía dietética total) o con una dieta alta en grasa ( )aproximadamente un 40% de la energía dietética total). En un caso (bajo consumo de grasa) el genotipo

TT parecerá ser protector (mayores concentraciones de HDL-C), mientras que en el otro caso (altoconsumo de grasa), el genotipo TT irá asociado a menores concentraciones de HDL-C. Datos

proporcionados por Ordovás et al., 2002 b).

600

500

400

Pred

icte

d H

DL-

C (m

g/l)

0 10 20Fat intake (% total dietary energy)

30 40 50 60

TT

CT

CC

teínas. Por lo contrario, los portadores del ge-notipo TT no son capaces de “compensar” y,de hecho, presentan descensos en las con-centraciones de HDL-C.

Estos datos podrían identificar a un seg-mento de población particularmente suscepti-ble a la aterosclerosis inducida por la dieta.Además, tomando en consideración la mayorfrecuencia del alelo T entre ciertos grupos ét-nicos (por ejemplo, no caucásicos) estos da-tos podrían arrojar un poco de luz sobre ladeficiente capacidad de ciertos grupos étnicospara adaptarse a nuevos entornos nutriciona-les, como se ha visto claramente en los casosde los nativos americanos y de los indiosasiáticos28.

Por último, los datos proporcionan algu-nas pistas acerca de por qué los estudios deasociación genotipo-fenotipo no llegan a ob-tener resultados concordantes. En teoría, estepolimorfismo en el gen de la lipasa hepáticamostrará resultados llamativamente diferen-tes en los estudios de asociación dependien-do del entorno dietético de los estudios po-blacionales, como se muestra en la figura 2.

Todos estos conocimientos facilitarán elcamino hacia unas recomendaciones dietéti-cas que, basadas en factores genéticos, con-tribuyan a reducir el riesgo de ECV de formamás eficaz que con las actuales recomenda-ciones universales. El mismo concepto es cla-ramente aplicable a otros trastornos relacio-nados con la edad. Sin embargo, deberíamostener en cuenta que este estadio es sólo el co-mienzo de un interesante y revelador peri-plo37. Los conocimientos actuales son sólouna “prueba de concepto” que demuestra que

este enfoque debería llevarnos a la consecu-ción de nuestro objetivo de prevenir la ECV ode dar con terapias más seguras y eficaces.Es importante tener en cuenta que no existenada que se parezca a una “bala de plata”para hacer frente a un conjunto de rasgos tanmultifactorial y complejo como la ECV. Losejemplos que presentamos aquí y los que sehan dado a conocer en otras publicaciones36, 48

representan sólo la pequeña punta del icebergde la información que es preciso reunir paraformular unas recomendaciones seguras yeficaces basadas en la genética, y se necesi-tarán otros enfoques que podrán ser incorpo-rados dentro del concepto de la biología desistemas49, 50.

Agradecimientos

Financiado por el Instituto de Salud CarlosIII, RCMN (C03/08), Madrid, España, y por labeca nº HL54776 del NIH/NHLBI y los con-tratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 delUSA Department of Agriculture ResearchService.


1. Tinker A. The social implications of an ageing po-pulation. Mech Ageing Dev 2002; 123: 729-735.

2. World Health Organization. World Health Report2000. Health Systems: Improving Performance.Geneva: WHO, 2000.

3. Birmingham K. New data show life is longer, bet-ter, but more expensive. Nature Medicine 2000; 6:722.

165


4. Kirkwood TB. Evolution of ageing. Mech AgeingDev 2002; 123: 737-745.

5. McCrae T. Osler’s Principles and Practice of Medi-cine. London: Appleton; 1912; 836.

6. World Health Organization. World Health Report2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life.Geneva: WHO, 2002.

7. Dawber TR, Meadors GF, Moore FEJ. Epidemiolo-gical approaches to heart disease: the Framing-ham Study. Am J Public Health 1951; 41: 279-286.

8. Kaplan NM. The deadly quartet and the insulinresistance syndrome: an historical overview. Hy-pertens Res 1996; 19 (Suppl 1): S9-S11.

9. Mandell BF. Who is conducting the deadly quar-tet? Cleve Clin J Med 2002; 69: 927.

10. National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III. Third Report of the NationalCholesterol Education Program (NCEP) Expert Pa-nel on Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults (Adult Treat-ment Panel III) final report. Circulation 2002; 106:3143-3421.

11. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, BelangerAM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of co-ronary heart disease using risk factor categories.Circulation 1998; 97: 1837-1847.

12. Rainwater DL, Kammerer CM, VandeBerg JL. Evi-dence that multiple genes influence baseline con-centrations and diet response of Lp(a) in babo-ons. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:2696-2700.

13. Rainwater DL, Kammerer CM, Carey KD, Dyke B,VandeBerg JF, Shelledy WR, Moore PH Jr, Maha-ney MC, McGill HC Jr, VandeBerg JL. Genetic de-termination of HDL variation and response to dietin baboons. Atherosclerosis 2002; 161: 335-343.

14. Rainwater DL, Kammerer CM, Cox LA, Rogers J,Carey KD, Dyke B, et al. A major gene influencesvariation in large HDL particles and their respon-se to diet in baboons. Atherosclerosis 2002; 163:241-248.

15. Baroukh N, Ostos MA, Vergnes L, Recalde D, Sta-els B, Fruchart J, et al. Expression of human apo-lipoprotein A-I/C-III/A-IV gene cluster in mice re-duces atherogenesis in response to a highfat-high cholesterol diet. FEBS Lett 2001; 502:16-20.

16. Deckelbaum RJ, Fisher EA, Winston M, Kumanyi-ka S, Lauer RM, Pi-Sunyer FX, et al. Summary ofa scientific conference on preventive nutrition:pediatrics to geriatrics. Circulation 1999; 100:450-456.

17. Lahoz C, Schaefer EJ, Cupples LA, et al. Apolipo-protein E genotype and cardiovascular disease inthe Framingham Heart Study. Atherosclerosis2001; 154: 529-537.

18. Attila G, Acarturk E, Eskandari G, et al. Effects ofapolipoprotein E genotypes and other risk factorson the development of coronary artery disease inSouthern Turkey. Clin Chim Acta 2001; 312: 191-196.

19. Wu JH, Lo SK, Wen MS, Kao JT. Characterizationof apolipoprotein E genetic variations in Taiwane-se: association with coronary heart disease andplasma lipid levels. Hum Biol 2002; 74: 25-31.

20. Ewbank DC. Mortality differences by APOE ge-notype estimated from demographic synthesis.Genet Epidemiol 2002; 22: 146-155.

21. Carmena R, Roederer G, Mailloux H, Lussier-Ca-can S, Davignon J. The response to lovastatin tre-atment in patients with heterozygous familial hy-percholesterolemia is modulated byapolipoprotein E polymorphism. Metabolism1993; 42: 895-901.

22. Ordovas JM, Lopez-Miranda J, Perez-Jimenez F,Rodriguez C, Park JS, Cole T, Schaefer EJ. Effect ofapolipoprotein E and A-IV phenotypes on the lowdensity lipoprotein response to HMG CoA reduc-tase inhibitor therapy. Atherosclerosis 1995; 113:157-166.

23. Ordovas JM, Cupples LA, Corella D, et al. Associa-tion of cholesteryl ester transfer protein-TaqIBpolymorphism with variations in lipoprotein sub-classes and coronary heart disease risk: the Fra-mingham study. Arterioscler Thromb Vasc Biol2000; 20: 1323-1329.

24. Carmena-Ramón R, Ascaso JF, Real JT, Nájera G,Ordovas JM, Carmena R. Association between theTaqIB polymorphism in the CETP gene locus andplasma lipoprotein levels in familial hypercholes-terolemia Metabolism 2001; 50: 651-656.

25. Brousseau ME, O’Connor Jr JJ, Ordovas JM, et al.Cholesteryl ester transfer protein TaqI B2B2 ge-notype is associated with higher HDL cholesterollevels and lower risk of coronary heart disease

166


end points in men with HDL deficiency: VeteransAffairs HDL Cholesterol Intervention Trial. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1148-1154.

26. Liu S, Schmitz C, Stampfer MJ, et al. A prospecti-ve study of TaqIB polymorphism in the gene co-ding for cholesteryl ester transfer protein and riskof myocardial infarction in middle-aged men. At-herosclerosis 2002; 161: 469-474.

27. Dachet C, Poirier O, Cambien F, et al. New func-tional promoter polymorphism, CETP/-629, incholesteryl ester transfer protein (CETP) gene re-lated to CETP mass and high density lipoproteincholesterol levels: role of Sp1/Sp3 in transcriptio-nal regulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol2000; 20: 507-515.

28. Tai ES, Ordovas JM, Corella D, Deurenberg-YapM, Chan E, Adiconis X et al. (2003) The TaqIBand - 629C > A polymorphisms at the cholesterylester transfer protein locus: associations with li-pid levels in a multiethnic population. The 1998Singapore National Health Survey. Clinical Gene-tics 2003; 63: 19-30.

29. Le Goff W, Guerin M, Nicaud V, et al. A novel cho-lesteryl ester transfer protein promoter polymorp-hism (-971G/A) associated with plasma highdensity lipoprotein cholesterol levels: interactionwith the TaqIB and -629C/A polymorphisms. At-herosclerosis 2002; 161: 269-279.

30. Ji J, Herbison CE, Mamotte CD, et al. Hepatic lipa-se gene -514 C/T polymorphism and prematurecoronary heart disease. J Cardiovasc Risk 2002;9: 105-113.

31. Ordovas JM, Corella D, Demissie S, et al. Dietaryfat intake determines the effect of a common poly-morphism in the hepatic lipase gene promoter onHDL metabolism: evidence of a strong dose-effectin this gene-nutrient interaction in the Framing-ham Study. Circulation 2002; 106: 2315-2321.

32. Lindpaintner K. The impact of pharmacogeneticsand pharmacogenomics on drug discovery. Natu-re Reviews Drug Discovery 2002; 1: 463-469.

33. Peregrin T. The new frontier of nutrition science:nutrigenomics. J Am Diet Assoc 2001; 101: 1306.

34. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals andstrategies. Nature Reviews Genetics 2003; 4: 315-322.

35. Trayhurn P. Nutritional genomics - ‘Nutrigeno-mics’. Br J Nutr 2003; 89: 1-2.

36. Ordovas JM. (2002) Gene-diet interaction andplasma lipid responses to dietary intervention.Biochem Soc Trans 2002; 30: 68-73.

37. Ordovas JM. Cardiovascular disease genetics: along and winding road. Curr Opin Lipidol 2003;14: 47-54.

38. Ordovas JM, Corella D, Cupples LA, Demissie S,Kelleher A, Coltell O et al. Polyunsaturated fattyacids modulate the effects of the APOA1 G-Apolymorphism on HDL-cholesterol concentrationsin a sex-specific manner: the Framingham Study.Am J Clin Nutr 2002; 75: 38-46.

39. Ordovas JM, Corella D, Demissie S, Cupples LA,Couture P, Coltell O et al. Dietary fat intake deter-mines the effect of a common polymorphism inthe hepatic lipase gene promoter on high-densitylipoprotein metabolism: evidence of a strong doseeffect in this gene-nutrient interaction in the Fra-mingham Study. Circulation 2002; 106: 2315-2321.

40. Masson LF, McNeill G, Avenell A. Genetic varia-tion and the lipid response to dietary intervention:a systematic review. Am J Clin Nutr 2003; 77:1098-1111.

41. Perez-Martinez P, Ordovas JM, Lopez-Miranda J,Gomez P, Marin C, Moreno J et al. Polymorphismexon 1 variant at the locus of the scavenger re-ceptor class B type I gene: influence on plasmaLDL cholesterol in healthy subjects during theconsumption of diets with different fat contents.Am J Clin Nutr 2003; 77: 809-813.

42. Hu FB. The Mediterranean diet and mortality -olive oil and beyond. N Engl J Med 2003; 348:2595-2596.

43. Carmena-Ramón R, Real JT, Ascaso JF, OrdovasJM, Carmena R. Effect of apolipoprotein E genoty-pe on lipid levels and response to diet in familialhypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis2000; 10: 7-13.

44. Lussier-Cacan S, Bolduc A, Xhignesse M, et al.Impact of alcohol intake on measures of lipid me-tabolism depends on context defined by gender,body mass index, cigarette smoking, and apolipo-protein E genotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol2002; 22: 824-831.

45. Corella D, Tucker K, Lahoz C, et al. Alcohol drin-king determines the effect of the APOE locus onLDL-cholesterol concentrations in men: the Fra-

167


mingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2001;73: 736-745.

46. Corella D, Guillen M, Saiz C, et al. Environmentalfactors modulate the effect of the APOE geneticpolymorphism on plasma lipid concentrations:ecogenetic studies in a Mediterranean Spanishpopulation. Metabolism 2001; 50: 936-944.

47. Corella D, Guillen M, Saiz C, et al. Associations ofLPL and APOC3 gene polymorphisms on plasmalipids in a Mediterranean population: interactionwith tobacco smoking and the apoe locus. J LipidRes 2002; 43: 416-427.

48. Vincent S, Planells R, Defoort C, Bernard MC, Ger-ber M, Prudhomme J et al. Genetic polymorphismsand lipoprotein responses to diets. Proc Nutr Soc2002; 61: 427-434.

49. van Ommen B, Stierum R. Nutrigenomics: exploi-ting systems biology in the nutrition and he-alth arena. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 517-521.

50. German JB, Roberts MA, Watkins SM. Genomicsand metabolomics as markers for the interactionof diet and health: lessons from lipids. J Nutr2003; 133: 2078S-2083S.

168


Introducción

Concepto de resistencia a la insulina

Según el “Consenso del Grupo de TrabajoResistencia a la Insulina de la Sociedad Espa-ñola de Diabetes”1, la resistencia a la insulina(RI) se define como la disminución de la capa-cidad de esta hormona para ejercer sus accio-nes biológicas en tejidos diana típicos, como elmúsculo esquelético, el hígado o el tejido adi-poso. Esta definición está ampliamente de-mostrada en lo referente al transporte transce-

lular, a la vías metabólicas de la glucosa y almetabolismo de los lípidos. Es posible que elconcepto de RI pueda extenderse a las demásacciones (tempranas o tardías) de esta hormo-na, como la captación y transporte transcelularde aminoácidos, la síntesis de proteínas, la re-gulación de la función endotelial, la estimula-ción del crecimiento y proliferación celular o laexpresión de numerosos genes reguladores deestas diferentes funciones1. La RI y su surro-gada hiperinsulinemia compensadora se hanvinculado al mayor riesgo de aterogénesis yenfermedad macrovascular en el síndromemetabólico (SM), pero no existe unanimidadsobre su papel patogénico o como simple“marcador de riesgo”2-5.

Hoy en día se considera que la RI crónicao mantenida es el rasgo común de numerosasenfermedades metabólicas y no metabólicas,como la diabetes mellitus (DM) tipo 2, la obe-sidad, la hipertensión arterial (HTA), las dis-lipemias o la enfermedad cardiovascular6.

Síndrome de resistencia a la insulinao síndrome metabólico

El síndrome metabólico (SM) también co-nocido como síndrome plurimetabólico, dis-metabólico, de Reaven o síndrome X, se ca-

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NUTRIGENÓMICA Y SÍNDROME METABÓLICO*

JOSÉ LUIS GONZÁLEZ-SÁNCHEZ Y MANUEL SERRANO-RÍOSCátedra de Medicina Interna II. Hospital Clínico San Carlos. Madrid (España).

Manuel Serrano-Ríos es Catedrático de Medicina de la Univer-sidad Complutense de Madrid. Autor de más de 250 trabajosoriginales en revistas nacionales e internacionales, y de másde 70 capítulos en libros. Pertenece a varias sociedades cientí-ficas de los campos de la Nutrición, Bioquímica y Biología Mo-lecular, Fisiología y Medicina, y es miembro de las Juntas Di-rectivas de algunas de estas Sociedades. Es Doctor HonorisCausa por varias Universidades: Universidad de Granada yUniversidad de Cluj (Rumania).

José Luis González-Sánchez es Doctor en Farmacia e Investi-gador del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Sus investiga-ciones y publicaciones están relacionadas con las bases gené-tico-moleculares del síndrome metabólico y suscomplicaciones asociadas, genes candidatos y las interaccio-nes genes-factores ambientales.

*Este trabajo ha sido financiado parcialmente por la Red deCentros RCMN (C03/08) y por el FIS 03/1618 del Fondo de In-vestigaciones Sanitarias, Madrid, España.

racteriza por la presencia de RI además de porhiperinsulinemia compensadora, intoleranciahidrocarbonada o DM tipo 2, dislipemia ate-rogénica (aumento de triglicéridos, disminu-ción del colesterol HDL [cHDL]), obesidadcentral, HTA, hiperuricemia, alteraciones he-morreológicas y de la fibrinólisis, y disfun-ción endotelial. Todas estas alteraciones que,de manera secuencial o simultánea, puedenacumularse en el SM, potencialmente acele-ran el desarrollo de la enfermedad cardiovas-cular aterosclerótica7-8. Este SM es causa deuna alta morbimortalidad9.

En la actualidad no se dispone de una de-finición universalmente aceptada. Tanto laOrganización Mundial de la Salud (OMS)como el Grupo Europeo para el Estudio de laResistencia a la Insulina (EGIR) han elabora-do sus respectivas propuestas para definir elSM:

Criterios de la OMS10. Se considera queexiste un SM si se dan estos criterios: intole-rancia a la glucosa o DM tipo 2 (tabla 1), o RIjunto a dos o más de las siguientes alteracio-nes:

• HTA ≥140/90 mmHg.• Dislipemia: hipertrigliceridemia ≥150

mg/dl o descenso de cHDL (varones, 35mg/dl; mujeres, 39 mg/dl).

• Obesidad central o visceral.• Microalbuminuria (excreción urinaria de

albúmina ≥20 µg/min o cociente albúmi-na/creatinina >30 mg/g).

Criterios del grupo EGIR11. Presencia de RIo hiperinsulinemia en ayunas superior al per-

centil 75 y dos o más de las siguientes alte-raciones:

• Hiperglucemia (glucemia en ayunas ≥110mg/dl, pero no en el rango diabético).

• HTA ≥140/90 mmHg o estar recibiendotratamiento para la hipertensión.

• Dislipemia (triglicéridos ≥180 mg/dl ocHDL <40 mg/dl).

• Obesidad central (cociente cintura/caderaen varones ≥94 cm y en mujeres ≥80 cm oIMC >30 kg/m2).

Otros criterios. Además de estas dos defi-niciones existen otras, entre las que destacala publicada por The Third Report NationalCholesterol Education Program Expert Panelon Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults (ATP III)12-13

en 2002. Se considera que existe un SM si sedan 3 o más de los siguientes criterios:

• Obesidad abdominal: diámetro de la cin-tura >102 cm en varones y >88 cm en mu-jeres.

• Hipertrigliceridemia ≥150 mg/dl.• cHDL <40 mg/dl en varones o <50 mg/dl

en mujeres.• Presión arterial ≥130/85 mmHg.• Glucosa basal ≥110 mg/dl.

A diferencia de las anteriores, esta propues-ta no incluye como criterio para la definición deSM la presencia de RI, y exige su homologaciónclínico-epidemiológica antes de adoptarla defi-nitivamente. Este criterio fue posteriormentemodificado bajando las concentraciones de glu-

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cosa basal a 100 mg/dl14. Recientemente, elconsenso de la Federación Internacional deDiabetes (http://www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf) ha publicado unanueva definición de SM, en la que se define queuna persona tiene SM si presenta obesidadcentral (definida como diámetro de la cintura≥94 cm en varones europeos y ≥80 cm en mu-jeres europeas, con valores étnicos específicospara otros grupos) además de 2 de los siguien-tes criterios:

• Hipertrigliceridemia ≥150 mg/dl o estar entratamiento específico para está alteraciónlipídica.

• cHDL <40 mg/dl en varones o <50 mg/dlen mujeres o estar en tratamiento especí-fico para está alteración lipídica.

• Presión arterial ≥130/85 mmHg o estar entratamiento de hipertensión previamentediagnosticada.

• Glucosa basal ≥100 mg/dl o diagnósticoprevio de diabetes tipo 2.

Este nuevo criterio de la Federación Inter-nacional de Diabetes (IDF) sigue sin ser defi-nitivo, pero ayudará a identificar a indivi-duos de alto riesgo a través de mayoresinvestigaciones que conducirán a índices pre-dictivos más exactos15. También se hace unénfasis especial en cuanto al tratamiento, quedebe estar orientado a los cambios en los es-tilos de vida y a los componentes individua-les si fallan los estilos de vida15. Sin embar-go, este nuevo criterio ha traído consigo unaserie de críticas, que hacen hincapié en la fal-ta de claridad de la definición de SM, falta declaridad que la IDF respondió concretandomás la definición de los criterios utilizados.Otras de las críticas son que el riesgo cardio-vascular total asociado al SM no es mayorque el que se esperaría por la suma de sus

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TABLA 1. Concentración de glucosa (mg/dl)

Sangre venosa Sangre capilar Plasma venoso

Diabetes mellitus

Ayunas ≥110 ≥110 ≥126

A las 2 h tras sobrecarga de glucosa ≥180 ≥200 ≥200

Intolerancia a la glucosa

Ayunas <110 <110 <126

A las 2 h tras sobrecarga de glucosa ≥120 y <180 ≥140 y <200 ≥140 y <200

Alteraciones de la glucemia en ayunas

Ayunas ≥100 y <110 ≥100 y <110 ≥110 y <126

A las 2 h tras sobrecarga de glucosa <120 <140 <140

“Consenso del Grupo de Trabajo Resistencia a la Insulina de la Sociedad Española de Diabetes” (2002).

partes, y que el tratamiento del SM no difieredel tratamiento de sus componentes16-18. Porotro lado, también se han publicado las con-trarréplicas15, 19.

Epidemiología del síndrome metabólico

La prevalencia del SM y de la RI en la po-blación varía ampliamente según la defini-ción empleada, el grupo étnico de la pobla-ción estudiada, el sexo y la distribución de suedad. Es difícil estimar de forma precisa suprevalencia, debido al reflejo de la inconsis-tencia de su definición, condicionada a su vezpor la diversidad de términos asociados coneste síndrome.

El grupo EGIR ha calculado la frecuenciatanto del SM (definición de la OMS) como dela RI (definición del grupo EGIR) en la pobla-ción no diabética y ha añadido los datos de 8estudios epidemiológicos europeos11. En Eu-ropa, la prevalencia global del SM (definiciónde la OMS, pero excluyendo diabéticos) fuedel 23% en varones y del 12% en mujeres,oscilando entre el 7 y el 36% para varonessegún la edad y entre el 5 y 22% para muje-res entre 40 y 55 años. El síndrome de RI(definición EGIR, también en no diabéticos)fue menos frecuente que el SM (definiciónOMS): 16% en varones y 9,7% en mujeres.En España, el estudio VIVA (Variability of In-sulin with Visceral Adiposity), incluido en lasestimaciones europeas del EGIR, ha detecta-do una prevalencia para el SM (EGIR) del15,5% (tabla 2). El estudio Segovia20, reali-zado en el ámbito de atención primaria en

áreas rural y urbana, ha mostrado una preva-lencia global del SM del 17% aplicando crite-rios ATPIII. Otro estudio realizado en las Is-las Canarias21 mostró una prevalencia del SMdel 24,4%. Muy recientemente, C. Lorenzo yM. Serrano-Ríos22 han publicado una extensarevisión crítica. Estos datos revelan que tan-to el SM como la RI, independientemente dela definición empleada, son altamente preva-lentes tanto en población europea como en laespañola, lo que tiene importantes implica-ciones para la asistencia sanitaria. Es de des-tacar la mayor prevalencia del trastorno enlas mujeres españolas que en las europeas.

Genética del SM

El SM es una entidad poligénica y multi-factorial de naturaleza compleja.

Polimorfismos genéticos

El término polimorfismo se refiere a lapresencia de dos o más formas de un gen enuna población, con una frecuencia igual o su-perior al 1%. La variación genética da lugar adiferentes alelos que son las posibles formasalternativas de un gen. Un polimorfismo pue-de determinar o no diferencias fenotípicas,además de ser en ocasiones un marcador mo-lecular de utilidad clínica. Los cambios en lasecuencia del ADN pueden producirse en lasregiones codificantes (exones) o no codifi-cantes (intrones, regiones reguladoras, etc.).

Polimorfismos de un único nucleótido(single nucleotide polymorphism, SNP). Poli-

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morfismos que se producen cuando un úniconucleótido (A, T, C o G) en la secuencia delgenoma está alterado.

Estrategias para el estudio de la genéticadel SM

Aspectos generalesLa selección de los sujetos de estudio,

afectados y no afectados, es de gran impor-tancia en los estudios genéticos. Los sujetosdel estudio (caso-control) deben tener un ori-gen étnico similar para evitar resultados defalsos positivos debido a la heterogeneidadgenética entre diferentes poblaciones. Los in-dividuos afectados deben ser incluidos en elestudio de acuerdo a un criterio de selecciónbien definido respecto a las características clí-

nicas de la patología estudiada. Esto podríaconstituir un problema, dado que un criterioestricto limita el número de sujetos del estu-dio y disminuye el poder del mismo, pero uncriterio menos estricto podría conducir a unadilución de los resultados. En algunos casospodría incrementarse el poder del análisis es-tadístico con la inclusión de familiares que nocumplen los criterios de selección para indivi-duos afectados pero manifiestan síntomas dela enfermedad. Esto sólo debería aceptarsecuando estos individuos tienen familiaresque cumplen el criterio original de inclusión,sugiriendo un efecto genético similar.

Las bases genéticas del SM pueden inves-tigarse aplicando varias estrategias como sonel estudio de “genes candidatos” y la “pros-pección o barrido genómico inespecífico”.

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TABLA 2. Prevalencia del síndrome metabólico y de resistencia a la insulina según criterios OMS y EGIRen población no diabética europea y española (%)

España Europa

EGIR SM OMS RI EGIR SM OMS RI

Varones <40 años 12,7 19,6 10,0 14,0

Varones 40-55 años 15,7 20,7 10,0 20,0

Varones >55 años 17,5 26,3 22,0 31,0

Total varones 15,6 22,1 16,0 23,0

Mujeres <40 años 5,8 7,9 3,0 4,0

Mujeres 40-55 años 14,1 13,9 7,0 10,0

Mujeres >55 años 23,9 28,8 16,0 20,0

Total mujeres 15,4 17,1 9,7 12,0

TOTAL 15,5 19,3 13,0 17,0

“Consenso del Grupo de Trabajo Resistencia a la Insulina de la Sociedad Española de Diabetes” (2002).

Estudio de genes candidatosLos genes candidatos son aquellos genes

identificados según la patología que su alte-ración causa en animales, o de los que sesospecha su relación con algún proceso fisio-patológico del SM. El conocimiento inadecua-do de estos mecanismos restringe el uso de labúsqueda de estos genes candidatos en el es-tudio de enfermedades multifactoriales comoel SM.

Existen dos tipos principales de genescandidatos: genes funcionales y genes posi-cionales. Los genes candidatos funcionalesson genes cuyos productos están implicadosen la patogenia de la enfermedad, lo cual de-pende del estado actual de conocimiento de laenfermedad. Los genes candidatos posiciona-les son aquellos genes identificados por estarlocalizados dentro de regiones cromosómicasque han mostrado ser genéticamente impor-tantes en estudios de ligamiento o estudiosde asociación, o por la detección de transloca-ciones cromosómicas que alteran el gen.

Algunos de los resultados de estos estu-dios de asociación no han sido muy consis-tentes. Sin embargo, otros estudios han per-mitido la replicación de resultados positivosen estudios independientes. Una lista de es-tos genes candidatos se puede obtener enObesity Gene Map database (http://obesity-gene.pbrc.edu).

Actualmente, las investigaciones estánorientadas hacia la búsqueda del papel fun-cional de estos genes candidatos en organis-mos modelos y en sistemas celulares in vitro,lo cual permitirá el desarrollo de ensayosfuncionales que puedan ser usados para

identificar moléculas activadoras o inhibido-ras como posibles agentes terapéuticos.

Pueden aplicarse varias técnicas para ex-plorar variantes en los genes candidatos,como por ejemplo: el análisis de “single-strand conformation polymorphism” (SSCP)y secuenciación directa para la búsqueda denuevas variantes en genes candidatos, elanálisis de polimorfismos de longitud de losfragmentos de restricción (RFLP) o los mar-cadores de microsatélites usados para estu-diar variantes conocidas que están dentro opróximas a los genes candidatos de interés.

Estudios de asociaciónEn los estudios de asociación la frecuencia

de las variantes de genes candidatos de im-portancia biológica en la patogenia de la en-fermedad es comparada en los casos y con-troles cuidadosamente seleccionados paraque sean representativos de la población ori-ginal. Una variante en el gen candidato estáasociada con el rasgo de la enfermedad siexiste una diferencia significativa en la fre-cuencia de los casos comparados con los con-troles23. En los estudios de asociación se debeprestar especial atención a la selección de lossujetos controles para evitar resultados falsospositivos que pueden resultar de una inade-cuada elección de casos y controles. El objeti-vo de estos estudios es elucidar una posibleasociación de un marcador con la enferme-dad. Un polimorfismo puede también estar endesequilibrio de ligamiento con una variaciónde un gen cercano que es el verdaderamentecausante, sugiriendo que éste es solamenteun marcador para la verdadera causa de la

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enfermedad. Además, una muestra de suje-tos inadecuada podría conducir a una pérdi-da de asociación. (Para una revisión más ex-tensa véase Cordell HJ y Clayton DG, Lancet200524).

Analisis de ligamientoEl análisis de un marcador localizado en

un gen candidato o en sus proximidades po-dría revelar la existencia de variantes que de-sempeñan un papel importante en la etiologíade la enfermedad. Para análisis de ligamien-to son necesarios grandes “árboles familia-res” de varias generaciones consecutivas de

una misma población homogénea con mu-chos individuos afectados y no afectados. Enestos análisis se prueban diferentes modelosde herencia (dominante o recesiva) para en-contrar el mejor modelo que pudiese explicarla unión entre un rasgo de la enfermedad yun gen causante. Este método es de elecciónpara enfermedades monogénicas que siguenun modelo de herencia mendeliana, pero noes muy útil para enfermedades multifactoria-les o complejas. Además, el uso de un mode-lo erróneo podría pasar por alto ligamientosverdaderos o reconocer como verdaderos fal-sos ligamientos23.

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FIGURA 1. Síndrome metabólico: papel de la obesidad.

AGL: Acidos grasos libres; TG: triglicéridos.

Obesidad

AGL

Resistenciaa la insulina

Glucosa

Diabetes tipo 2

Enfermedad cardiovascular

Presión arterialTG

HDL

Prospección o barrido genómico inespecíficoOtra estrategia consiste en la prospección

o barrido genómico inespecífico, análisis enel que se investiga la asociación genotípica deun número elevado de polimorfismos situa-dos a intervalos más o menos regulares en elgenoma, pero sin que se tengan sospechasprevias de su posible relación con la en-fermedad. Los resultados de la prospecciónpermiten identificar regiones cromosómicasimplicadas y/o, en algunos casos, genes posi-cionales candidatos. También aquí son nece-sarios grandes “árboles familiares” pero, encambio, este tipo de análisis es una herra-mienta más eficiente para la investigación deenfermedades multifactoriales o complejas.Esta es la estrategia utilizada para la identifi-cación de genes candidatos desde que se hasecuenciado el genoma humano completo,mientras que la estrategia de búsqueda depotenciales genes candidatos anteriormentecitada únicamente permite estudiar genesaislados. En este barrido genómico se genoti-pa la totalidad del genoma con marcadorespolimórficos localizados preferentemente aintervalos a lo largo del mismo25. El primerbarrido genómico (genome scan) para un fe-notipo de obesidad identificó un locus de ras-go cuantitativo para los valores de leptina ymasa grasa en la posición 2p21 en una co-horte de mejicanos americanos del estudioSan Antonio Family Heart Study26. Posterior-mente, se han realizado más de 30 barridosgenómicos sobre obesidad en familias proce-dentes de diferentes grupos étnicos, y se hanencontrado evidencias de ligamiento en todoslos cromosomas27. Los resultados positivos de

algunas regiones cromosómicas han sido re-plicados en diferentes estudios como los ha-llados en 1p36, 3q27, 7q34, 10p12, 11q22-24, 12p12, y 20q.

Tradicionalmente se ha presentado el aná-lisis de ligamiento en forma de LOD score (lo-garithm of the likelihood ratio for linkage),que es el logaritmo en base 10 del cociente deverosimilitudes que compara los datos bajo lahipótesis de ligamiento con respecto a la hipó-tesis de inexistencia de ligamiento28. Un valorde LOD por encima de 3 es aceptado como su-ficiente evidencia para aceptar la existencia deligamiento de un marcador con el gen respon-sable de la enfermedad.

Las discordancias observadas en los re-sultados de los estudios caso-control queevalúan el riesgo asociado a polimorfismosgenéticos en genes candidatos de enfermeda-des de etiología multifactorial en diferentespoblaciones29 podrían deberse a diferenciasen el diseño del estudio, a errores de mues-treo aleatorio, y/o al desequilibrio de liga-miento con un alelo del verdadero gen desusceptibilidad.

Síndrome metabólico. Genes y ambiente

El SM es una entidad poligénica y multi-factorial30, 31. Los datos disponibles de estu-dios de familia y poblacionales revelan que elSM está influido por un fuerte componentegenético, con una gran variabilidad entre di-ferentes grupos étnicos.

Todos los componentes del SM presentanalguna asociación con la RI, la cual podría ser

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un común denominador. La mayoría de losestudios han puesto de manifiesto que cercadel 50% de la variabilidad de la RI podría es-tar genéticamente determinada y que la va-riabilidad restante se explicaría por factoresindividuales específicos. También se ha des-crito la herencia de la RI entre familiares deprimer grado de sujetos con diabetes (45%)comparados con sujetos sin historia familiarde diabetes (20%)32.

Todo este componente genético30 estáfuertemente modulado por factores ambien-tales relacionados con los hábitos/estilos devida, como el exceso en la ingesta calórica, laescasa actividad física, el exceso de grasassaturadas, la dieta con bajo contenido en fi-bra, el excesivo consumo de alcohol y el ta-baquismo. Se ha demostrado recientemente33

que el efecto de la interacción entre factoresgenéticos y ambientales es mayor que el deestos dos componentes aisladamente. Sinembargo, no se dispone de datos científicossuficientes para definir nítidamente las ca-racterísticas de la compleja interacción ge-nes-ambiente. Ciertos estudios34 han revela-do que las concentraciones circulantes deinsulina están directamente asociadas a laingesta de grasa dietética e inversamente algrado de actividad física35 y al consumo(moderado) de alcohol36. Por otra parte, haydatos sólidos que demuestran el efecto bene-ficioso del ejercicio físico en la prevención dela DM tipo 2 desde el estadio de intoleranciaa la glucosa37.

La búsqueda de los efectos de interaccio-nes genes-ambiente en estudios epidemioló-gicos es esencial para comprender las varia-

ciones individuales étnicas y poblacionalesde prevalencia/incidencia del SM, pero su in-terpretación requiere un planteamiento ade-cuado sobre las bases de un apropiado tama-ño muestral y de una metodología biendefinida38.

La industrialización y sus consecuenciaseconómicas han conducido a un estilo devida más urbanizado y sedentario. Este es-tilo de vida, junto con el fácil acceso a losalimentos (reducción en el gasto energéticoe incremento en la ingesta calórica), ha con-tribuido a lo que se ha denominado el am-biente “obesogénico”39. Este ambiente “obe-sogénico” podría haber dado lugar a unsubgrupo de población que es genéticamen-te más susceptible a la ganancia de peso y allegar a ser excesivamente obesos40. Una te-oría para explicar este fenómeno41 es la hi-pótesis de los genes ahorradores, según lacual los genes que predisponen a la obesi-dad habrían tenido una ventaja selectiva enpoblaciones que están sometidas con fre-cuencia a épocas de hambruna, incremen-tando al máximo su supervivencia medianteel almacenamiento del excedente de energíacomo, por ejemplo, la grasa abdominal. Se-gún esto, los individuos que poseen estosgenes ahorradores, en el habitual ambiente“obesogénico” de hoy en día, tendrían unamayor susceptibilidad a desarrollar obesi-dad extrema, resistencia a la insulina y DMtipo 242. Este fenómeno ha podido detectar-se en ciertos grupos de alto riesgo cuando secomparan sus estilos de vida (rural sobreurbano)43, 44; éste es el caso de los indiosPima y de individuos de algunas islas del

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Pacífico. Los indios Pima que viven en Ari-zona (USA) siguen unos estilos de vida típi-cos de los países occidentalizados, comouna alta ingesta calórica, principalmente degrasas saturadas, un alto consumo de alco-hol y una baja actividad física, y presentanuna alta prevalencia de obesidad, DM tipo 2y RI. Por el contrario, en los indios Pima queviven en Méjico y que han mantenido susestilos de vida tradicionales del medio rural(alta actividad física, baja ingesta calóricacon bajo contenido en grasas, dieta rica enfibra) la obesidad y otras alteraciones delSM son poco frecuentes. Observaciones si-milares se han descrito en poblaciones indí-genas de las islas de Nauru y Mauricio delOcéano Pacífico e Índico43 así como en mexi-canos americanos44 en las que se ha anali-zado la prevalencia de obesidad, DM tipo 2y otras alteraciones del SM comparando es-tilos de vida en el medio rural y en el mediourbano. Por tanto, parece ser que tras el SMexiste un genotipo ahorrador.

Por todo esto, parece que las bases de laemergencia del SM en cada individuo y enpoblaciones particulares están en las com-plejas interacciones genes-factores ambien-tales (estilos de vida). Estudios recientes enEstados Unidos han demostrado grandes di-ferencias en la prevalencia de obesidad enafroamericanos e hispanoamericanos res-pecto a poblaciones caucasoides45. Estas di-ferencias no pueden ser explicadas sola-mente por el estilo de vida y por los factoressocioeconómicos o ambientales, lo que indi-ca un importante papel de los factores gené-ticos.

Genes candidatos para obesidad, diabetestipo 2 y síndrome metabólico

Leptina y receptor de leptina

El gen “obeso” (ob) expresado por el adi-pocito codifica para la hormona leptina que eltejido adiposo libera a la circulación y que alllegar al cerebro, al actuar sobre los recepto-res de leptina (gen db), informa del nivel dereservas grasas, produciendo cambios en elcomportamiento alimentario, con una supre-sión del apetito así como con un incrementode la actividad metabólica46, 47.

Se ha demostrado que las concentracionesplasmáticas de leptina están incrementadasen individuos con obesidad, RI y dislipe-mias47, 48. Además, la leptina puede contribuira la aterosclerosis al inducir estrés oxidativoen las células endoteliales con un efecto cal-cificante a nivel vascular49, 50.

El descubrimiento de este gen “obeso” dela leptina creó grandes expectativas sobre suimpacto en la patogenia de la obesidad basa-das en resultados obtenidos en ciertos mode-los animales (ratones ob/ob) y puso de mani-fiesto que una mutación en el gen de laleptina (cromosoma 7q31.3) era la causa desu obesidad, y que ésta era reversible con laadministración de leptina en otros animalesde experimentación (ratas obesas)51. Sin em-bargo, ninguna mutación en la molécula deleptina ni en su receptor se ha demostradocausante de algunas de las formas comunesde obesidad en humanos, salvo en muy raroscasos de obesidad familiar infantil con hipo-gonadismo52, 53.

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Proteínas desacoplantes de la termogénesis(UCPs)

Los tres miembros de esta familia de pro-teínas (UCP1, UCP2, UCP3) están localizadosen la membrana interna de la mitocondria ydesempeñan un papel muy importante en laregulación de la termogénesis a través del de-sacoplamiento energético de la fosforilaciónoxidativa en la cadena respiratoria mitocon-drial54. Dicho desacoplamiento hace que laenergía obtenida de los nutrientes se disipecomo calor de forma regulable a través de lasUCPs, en vez de utilizarse para la síntesis deATP. Cada una de estas UCPs se expresa pre-ferentemente en determinados tejidos. LaUCP1 está presente exclusivamente en el teji-do adiposo marrón, la UCP2 en varios tejidos,entre ellos el tejido adiposo, y la UCP3 en elmúsculo esquelético. Debido a su presumiblefunción reguladora en el gasto energético, losgenes de estas proteínas desacoplantes fue-ron considerados, en principio, los genescandidatos más implicados en la herencia dela obesidad, pero estudios realizados in vitroe in vivo en los últimos años han planteadodudas sobre estas presunciones30, 55.

El gen de la UCP1 se encuentra localizadoen el cromosoma 4 (4q28-q31). El papel de latermogénesis mediada por la UCP1 en la obe-sidad en humanos no está claro, pero la pre-sencia de la variante -3826 A→G en la regióndel promotor del gen de la UCP1 ha sido aso-ciada con una reducción en la expresión delARN mensajero de la UCP156, una menor per-dida de peso en sujetos sometidos a una die-ta hipocalórica57 y con otras alteraciones me-

tabólicas del fenotipo obeso58. Sin embargo,estas asociaciones no se han encontrado enotras poblaciones caucasoides59. Por otrolado, se ha descrito una interacción entre elgen del receptor β3-adrenérgico y el gen de laUCP1 con respecto a la tasa metabólica basaly la ganancia y pérdida de peso en sujetosobesos de población finlandesa y france-sa60,61. Sin embargo, en conjunto, hay datosque no apoyan una importante contribuciónde genes involucrados en la expresión de lasmoléculas de las proteínas desacoplantes enla predisposición genética para la obesi-dad62,63.

Genes adrenorreceptores

Esta familia de proteínas catecolamina-sensibles (β2, β3) estimulan la lipólisis a ni-vel de la grasa visceral. Los genes que con-trolan su expresión se han postulado comopotenciales genes candidatos para explicar lapredisposición de formas comunes de obesi-dad en humanos, y más específicamente enfavorecer los depósitos de grasa abdominal64.

Receptor β3-adrenérgicoEste gen, localizado en el cromosoma 8

(8p12-p11.2), ha sido estudiado extensa-mente en muchas poblaciones. Allison y cola-boradores65 han publicado un análisis críticode varios estudios con resultados divergentesen cuanto al papel de este receptor en la obe-sidad humana. El receptor β3-adrenérgico se-guramente desempeña un papel importanteen el gasto energético a través de la estimula-ción de la termogénesis, mediada por la pro-

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teína desacoplante (UCP1), en el tejido adipo-so marrón de roedores y de la lipólisis en eltejido adiposo blanco tanto de roedores comode humanos. Este receptor β3 se expresa en eltejido adiposo marrón en roedores y tambiénen la grasa visceral en humanos. Los agonis-tas del receptor β3 activan la termogénesis invivo así como en experimentos in vitro. Lamutación localizada en el codón 64 del domi-nio intracelular de este receptor que da lugara una sustitución de triptófano por argininaen esa posición 64 (Trp64Arg) ha sido asocia-da con obesidad y otras alteraciones del SM64.Este polimorfismo también ha sido asociadocon alteraciones de su función lipolítica, conuna menor tasa metabólica basal y con un au-mento en las concentraciones de leptina66; sinembargo, en otros estudios no se han obser-vado estas asociaciones67. A pesar de todasestas discrepancias, el gen del receptor β3-adrenérgico todavía permanece como un posi-ble gen candidato en sujetos obesos, debido aque esta mutación funcional altera la lipólisisestimulada por catecolaminas en las célulasgrasas de humanos causando una disminu-ción en la tasa metabólica basal. Además seha descrito un efecto aditivo de este polimor-fismo (Trp64Arg) junto con el -3826A→G dela UCP1 en la aparición de obesidad61, 68.

Receptor β2-adrenérgicoEl receptor β2-adrenérgico es el principal

receptor lipolítico en el tejido adiposo blanco.Varios polimorfismos en este gen, localizadoen el cromosoma 5 (5p31-q32), han sido re-lacionados con alteraciones en la función deeste receptor69. Específicamente se ha postula-

do el polimorfismo Gln27Glu, que implica lasustitución de un residuo de glutamina porotro de ácido glutámico en el codón 27, comouno de los más probables candidatos en lasformas comunes de obesidad en humanos.Sin embargo, los datos disponibles publicadosno han sido concordantes. Varios estudioshan revelado que el alelo Glu27 está asociadocon obesidad 70-71 con notables diferenciasentre grupos étnicos en cuanto a la fortalezade esta asociación. También se han descritodiferencias en cuanto al sexo relacionadas conel efecto del impacto del alelo Glu27 en el gra-do de obesidad70, así como interacciones conla cantidad/calidad de la dieta72. Algunos es-tudios no han encontrado asociación entreeste polimorfismo y obesidad73, 74.

En resumen, a pesar de las discrepanciasencontradas, es posible que este polimorfis-mo en el gen del receptor β2-adrenérgico de-sempeñe un papel importante en el fenotipode formas comunes de obesidad.

Factor de necrosis tumoral αα (TNF-αα)

Este péptido es una citocina con un papelbien conocido como mediador en la respues-ta inflamatoria en adipocitos normales y en elmúsculo esquelético en sujetos no obesos, yse encuentra sobreexpresado en el tejido adi-poso de sujetos obesos75. El TNF-α induceapoptosis de las células del tejido graso don-de estimula la lipólisis. No existen actual-mente muchos estudios analíticos del gen delTNF-α (localizado en el cromosoma 6p21.3)que muestren su relación con el desarrollo deobesidad, y los resultados disponibles de la

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mayoría de estos estudios son poco convin-centes. Así, el polimorfismo -308 G/A en laregión del promotor de este gen se ha asocia-do a obesidad y RI en algunos estudios76 perono en todos77. También en mujeres de la po-blación sueca se observó una asociación delgenotipo homocigoto AA con un aumento enla acumulación de grasa78 y otro estudio rea-lizado en sujetos con obesidad también hademostrado una asociación entre este poli-morfismo y la RI79.

En resumen, es probable el papel del gendel TNF-α como uno de los genes candidatosen el genotipo de obesidad y otros compo-nentes del SM, pero todavía no ha sido de-mostrado, por lo que se requieren muchosmás estudios de asociación y ligamiento.

Gen de adiponectina

La adiponectina es una proteína específi-ca del tejido adiposo presente en el plasmacirculante cuya expresión está reducida enpresencia de obesidad, RI y enfermedad car-diovascular80, 81. Sus concentraciones plasmá-ticas están inversamente relacionadas con lacircunferencia de la cintura y otros paráme-tros del fenotipo obeso82. Aunque las funcio-nes de esta proteína no son del todo conoci-das, recientemente varios grupos handemostrado que en modelos animales de obe-sidad y diabetes la administración de adipo-nectina incrementa la oxidación de ácidosgrasos en el músculo, disminuye la produc-ción hepática de glucosa y promueve la pér-dida de peso, mejorando la sensibilidad a lainsulina y la tolerancia a la glucosa83, 84.

Por otro lado, dos grupos han descrito deforma independiente un locus localizado en elcromosoma 3q27, en el que se encuentra elgen de la adiponectina, implicado en la resis-tencia a la insulina y en fenotipos del síndro-me metabólico85.

En este gen de la adiponectina se han es-tudiado diferentes SNPs. Uno de ellos corres-ponde a la sustitución de timina por guaninaen el exón 2 (45T→G) y otro a la sustituciónde guanina por timina en el intrón 2(276G→T) que han sido asociados a un au-mento en el riesgo de diabetes tipo 2 asícomo a una mayor RI en sujetos portadoresde los genotipos G/G en las posiciones 45 y276 de la población86. En este mismo estudio,el alelo G en la posición 276 estuvo lineal-mente asociado a menores concentracionesplasmáticas de adiponectina. De igual modo,en otro estudio llevado a cabo en poblaciónespañola82 el genotipo G/G para el SNP276estuvo asociado con intolerancia a la glucosay bajas concentraciones de adiponectina.

Dado que las bajas concentraciones deadiponectina en plasma han sido asociadas aun incremento de la adiposidad y de la RI, sesugiere que la hipoadiponectinemia puede serun defecto determinado genéticamente quecontribuye a la fisiopatología del SM.

Calpaína-10

La calpaína-10 (CAPN-10) pertenece a lafamilia de las cisteín-proteasas no lisosómi-cas. Las calpaínas son activadas por el calcioy su expresión es ubicua en todos los tejidos.La calpaína-10 actúa en ciertos sustratos ce-

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lulares que intervienen en las señales intra-celulares, señales de proliferación, diferen-ciación y señales derivadas después de la ac-tivación mediada por la insulina. Aunque suexpresión es ubiqua, la actividad transcrip-cional está elevada en los islotes pancreáti-cos, músculo e hígado, lo cual sugiere queprobablemente participa en la regulación parala secreción y acción de la insulina, y en laproducción hepática de glucosa.

Se han relacionado diversas variantes ge-néticas en CAPN-10 con la susceptibilidad adiabetes tipo 2, entre ellas variantes en se-cuencias intrónicas como el SNP-44 y el SNP-43 (que probablemente alteran la regulacióntranscripcional del gen) y otras variantes queafectan a las secuencias codificantes(Pro200Thr y Thr504Ala)87, 88. En la pobla-ción mejicana-americana, un haplotipo espe-cífico de CAPN-10 que implica a los SNPs 43,19 y 63 ha sido asociado a un incremento enel riesgo de diabetes tipo 2, que explica apro-ximadamente el 14% del riesgo de diabetes87.El genotipo GG para el SNP-43 se ha asocia-do con la RI y con una disminución en la ex-presión del ARN mensajero de CAPN-10 enmúsculo esquelético en indios Pima89. Lasfunciones precisas de esta cisteín-proteasa enel metabolismo de la glucosa o diabetes tipo2 no están aún claras. Se ha demostrado quelos inhibidores de la calpaína aumentan lasecreción de insulina en respuesta a la gluco-sa en islotes pancreáticos de ratones, pero re-ducen el transporte de glucosa mediado porinsulina en el músculo y en los adipocitos, asícomo la incorporación de glucosa en glucóge-no en el músculo de ratas.

Glucoproteína PC-1 (ENPP1)

La glucoproteína PC-1 es una glucopro-teína de membrana que inhibe la actividad ti-rosín-cinasa del receptor de la insulina. Va-riantes en el gen de PC-1 (cromosoma 6q22-23) han sido asociadas a obesidad y aincremento en el riesgo de intolerancia a laglucosa y DM tipo 290. Entre ellas, la varian-te Lys121Gln (K121Q) en el exón 4 del gende PC-1 ha sido asociada con hiperleptine-mia, hipertrigliceridemia, RI y otros compo-nentes del SM91, 92.

CIDEA (cell death-inducing DNAfragmentation factor-like effector A)

CIDEA pertenece a una familia de proteí-nas proapoptóticas. Aunque sus funcionesson aún poco conocidas, este gen está impli-cado en la regulación del peso corporal en ra-tones y humanos y podría ser un gen candi-dato para obesidad en humanos. Se hademostrado que los ratones knockout para elgen CIDEA son resistentes a obesidad y dia-betes inducidas por la dieta. Estudios con mi-croarrays han demostrado que CIDEA se ex-presa en el tejido adiposo blanco enhumanos, a diferencia de modelos animalesde ratones en los que CIDEA se expresa en eltejido adiposo marrón y no se detecta en eltejido adiposo blanco. El gen de CIDEA se en-cuentra localizado en el cromosoma18p11.21, una región que contiene un locusde susceptibilidad para DM tipo 2 en cone-xión con obesidad en poblaciones caucasoi-des. Recientemente, Dahlman y cols.93 han

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publicado una asociación entre obesidad y lavariante V115F del gen de CIDEA, resultadosque han de ser confirmados en otras pobla-ciones.

Familia de los receptores activados porproliferadores de peroxisomas (PPARs)

Los receptores activados por proliferado-res de peroxisomas (PPARs) son receptoresnucleares pertenecientes a la familia de facto-res de transcripción activados por ligandos.Los PPARs regulan la expresión de diversosgenes implicados en el metabolismo de los lí-pidos y de la glucosa. Se han descrito tressubtipos de PPARs (α, β, γ), que se expresanen diversos tejidos. El gen de estos receptoresPPARγ se encuentra localizado en el cromo-soma 3 (3p25). Los PPARγ se expresan pre-dominantemente en el tejido adiposo. Se hanidentificado ligandos específicos para cadauna de las isoformas. El receptor PPARγ de-sempeña un papel muy importante en la dife-renciación de los adipocitos y en la expresiónde diversos genes. Se han identificado dosisoformas diferentes del PPARγ: PPARγ-1 yPPARγ-2. PPARγ-2 difiere de PPARγ-1 en unresiduo adicional de 28 aminoácidos en suregión NH2-terminal, codificada por el exónB. PPARγ-1 se expresa en diversos tejidos,entre ellos tejido adiposo, músculo esqueléti-co, corazón e hígado, mientras que PPARγ-2se expresa casi exclusivamente en el tejidoadiposo. El receptor PPARγ es activado por li-gandos naturales (ácidos grasos y prostanoi-des) y por ligandos de síntesis como las tia-zolidinodionas (fármacos antidiabéticos

orales) que se unen con una alta afinidad aeste PPARγ y estimulan la diferenciación delos adipocitos y mejoran la sensibilidad a lainsulina in vitro. En estudios de expresión enfibroblastos se ha observado que el PPARγ esel receptor predominante en la regulación dela adipogénesis. Estudios en humanos handemostrado que las tiazolidinodionas dismi-nuyen la RI y la hipertrigliceridemia a travésde su interacción con el receptor PPARγ. To-dos estos datos sugieren al gen PPARγ comouno de los candidatos potenciales que po-drían predisponer a obesidad, hiperinsuline-mia, hipertrigliceridemia, bajas concentracio-nes de colesterol-HDL y, en consecuencia, aldesarrollo del SM.

Se han descrito varias mutaciones en elgen del PPARγ, algunas de las cuales estánunidas a diabetes, obesidad y dislipemias.Estudios epidemiológicos han sugerido laexistencia de una asociación entre el polimor-fismo Pro12Ala en el exón B del receptorPPARγ, obesidad y otras alteraciones meta-bólicas relacionadas con el SM94, pero los re-sultados no han sido siempre concordantes.Un estudio de asociación en 3.000 individuosbasado en un metaanálisis de dieciséis estu-dios publicados ha confirmado que el poli-morfismo Pro12Ala del gen PPARγ (aleloAla12) se asocia a un menor riesgo de pade-cer DM tipo 295.

Otros genes

Aún no se han estudiado en profundidaddatos sobre mutaciones presentes en genesque controlan la expresión de péptidos impli-

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cados en la ingesta y de otros relacionadoscon los mecanismos del apetito-saciedad enel sistema nerviosos central. Entre los com-ponentes orexígenos, el neuropéptido Y(NPY) y otros relacionados con la proteínaAgouti son de especial interés. En el núcleoarqueado del hipotálamo se originan señalesorexigénicas que se proyectan al núcleo para-ventricular, de las que se originan vías efe-rentes hipofisarias y las del sistema nerviososimpático. Tanto el núcleo paraventricularcomo el núcleo arqueado disponen de recep-tores de leptina. El NPY es bien conocido porser un potente estimulador de la ingesta. Lainyección central de NPY demuestra que elnúcleo paraventricular y el área perifórmicaadyacente son las regiones más sensibles yreproduce, en gran medida, los efectos de ladeficiencia de leptina, incluyendo la hiperfa-gia, la hiperinsulinemia con RI y la disminu-ción de la termogénesis en el tejido adiposomarrón96. El NPY ejerce su acción a través dedistintos receptores (Y1 a Y5), y los Y5 sonlos más selectivos para estimular la ingesta.La existencia de estos receptores Y5, cuyogen se encuentra en el cromosoma 4 (4q31-q32), junto con la observación de que la de-ficiencia en NPY reducía el grado de obesidaden ratones obesos ob/ob, son las pruebasmás recientes del importante papel reguladordel NPY en la ingesta de alimentos mediadapor leptina97. Actualmente no existen muchosdatos disponibles en humanos, ni sobre ge-nes relacionados con la proteína Agouti.

Recientemente se ha identificado unanueva hormona llamada resistina98. Esta hor-mona es expresada y segregada específica-

mente por el tejido adiposo y se ha postuladocomo un nexo de unión entre obesidad y DMtipo 2. La expresión del gen de resistina (lo-calizado en el cromosoma 19p13) y su secre-ción por el tejido adiposo está regulada porlas tiazolidinodionas, que son ligandos espe-cíficos de los receptores PPARγ, lo que podríaexplicar el efecto beneficioso de estos agonis-tas de PPARγ sobre el estado de RI98. Se haobservado que las concentraciones de resisti-na en sangre de roedores disminuyen tras 48horas de ayuno y se normalizan tras la inges-ta. Los datos disponibles de estudios experi-mentales en ratones indican que la resistinaes una molécula “señal”, segregada por losadipocitos, con un impacto significativo sobrela sensibilidad de la insulina y la homeosta-sis de la glucosa. Así, se ha demostrado quela administración de resistina en ratones pro-duce hiperglucemia y RI, si bien todavía no seha confirmado cuáles son los tejidos “diana”específicos de la resistina. No obstante, pue-de aceptarse que los tejidos preferentes son eltejido adiposo, el músculo esquelético y qui-zás el hígado y el cerebro. En humanos losresultados son escasos y nada concluyen-tes99.

Way y colaboradores100 han encontradoque en modelos obesos animales las concen-traciones de ARNm de resistina en el tejidoadiposo blanco estaban disminuidos. A pesarde estas discrepancias y de los resultadostambién conflictivos en modelos animales, seespecula sobre que la resistina desempeñe unpapel importante en la patogenia de la obesi-dad y su gen es otro de los posibles candida-tos todavía no investigados en profundidad.

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Interacciones gen-gen y genes-ambiente: nutrigenética ynutrigenómica

El resultado final de muchos de los poli-morfismos descritos anteriormente en rela-ción con el SM podría depender de las carac-terísticas específicas de la población deestudio, como el origen étnico, la dieta y laactividad física, lo que indicaría posibles in-teracciones entre varios genes y los factoresambientales.

Los factores de riesgo para varias de lasprincipales enfermedades crónicas como en-fermedad cardiovascular, hipertensión, dia-betes, obesidad y cáncer, se observan a me-nudo durante la infancia. Por ello, lasmedidas de prevención adoptadas precoz-mente durante los primeros años de vida po-drían ayudar a reducir la prevalencia de estasenfermedades en la infancia. La dieta es, sinduda, un factor de riesgo que podría benefi-ciarse de una intervención temprana. Éste hasido el argumento central de la AsociaciónAmericana del Corazón y del National Cho-lesterol Education Programm, recomendandoque los niños adopten hábitos nutricionalesque limiten la ingesta de grasa al 30% de laenergía y la ingesta de colesterol a menos de300 mg/dl. A escala poblacional, estas reco-mendaciones asumen que todos los indivi-duos responden de forma similar a las modi-ficaciones dietéticas. Sin embargo, existendiferencias considerables interindividualesen respuesta a las concentraciones plasmáti-cas de lípidos por alteraciones en la cantidadde grasa y colesterol en la dieta. Algunos in-

dividuos presentan baja respuesta a las inter-venciones dietéticas; sin embargo, otros pre-sentan una alta respuesta101, 102. Así, se haobservado que individuos con predominio departículas LDL pequeñas y densas (patrónsubclase B), un fenotipo que se asocia con unriesgo incrementado de enfermedad corona-ria y con el SM103, se benefician más de unadieta baja en grasas104 que aquéllos con el pa-trón de subclase A.

Hay pruebas sólidas de que esta variabili-dad en la respuesta a la dieta está parcial-mente determinada por factores genéticos,especialmente para fenotipos relacionadoscon lípidos y lipoproteínas. Así, las concen-traciones basales de colesterol se correlacio-nan con la respuesta al colesterol de la die-ta102 y es conocido que aproximadamente el50% de la variación de las concentracionescirculantes basales de colesterol están genéti-camente determinadas.

Las interacciones genotipo-factores am-bientales se presentan cuando la respuesta deun fenotipo (p. ej., masa grasa) a cambiosambientales (p. ej., intervenciones dietéticas)está modulada por el genotipo del individuo.En el caso de la obesidad, estas interaccionespodrían estar implicadas en determinar lasusceptibilidad a la ganancia de masa grasaen respuesta a factores de riesgo ambientalescomo la elevada ingesta de grasa en la dietay/o al bajo grado de actividad física. Además,estos efectos de interacción podrían tambiénestar implicados en la susceptibilidad de lossujetos obesos a desarrollar comorbilidadesasociadas con el SM (p. ej., diabetes, hiper-tensión, hiperlipemia y enfermedad corona-

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ria). Definir los efectos de estas interaccionespara los fenotipos relacionados con el SM esde gran importancia, puesto que nos permiti-ría la identificación de individuos con riesgode presentar SM y sus complicaciones asocia-das, además de identificar a los individuosque no responden a las intervenciones dieté-ticas y que podrían requerir, quizás, prescrip-ciones dietéticas más drásticas o mejor ajus-tadas.

Existen tres métodos que pueden usarseen humanos para evidenciar los efectos de lainteracción genotipo-factores ambientales. Elprimero consiste en comparar la influencia deun gen sobre un fenotipo entre poblacionesétnica y culturalmente diferentes. Hallman ycolaboradores105 mostraron que el del poli-morfismo apo E sobre las concentraciones decolesterol varía entre poblaciones en razón dela diferente cantidad de grasa de sus dietas.Así, el efecto de aumento del colesterol delalelo ©e4 fue más elevado en poblaciones queconsumen dietas ricas en grasa (p. ej., Fin-landia) y más bajo en poblaciones con bajoconsumo de grasas (p. ej., Japón y Sudán). Elsegundo método implica una comparación delefecto de un gen sobre un fenotipo de interésentre subgrupos de individuos dentro de lamisma población, pero categorizados sobrelas bases de las variables que pueden afectaral fenotipo (p. ej., la cantidad de grasa de ladieta). Un ejemplo de esta aproximación es eldescrito por Zee y colaboradores106, mostran-do una asociación entre un polimorfismo enel gen del receptor de LDL e hipertensión,pero sólo en los sujetos con sobrepeso u obe-sidad. En el tercer método, la respuesta a la

dieta es investigada en individuos con dife-rentes genotipos en un gen candidato. Ésta esla estrategia más utilizada para identificargenes responsables de interacciones genes-nutrientes, especialmente para fenotipos re-lacionados con lípidos, en los que se han do-cumentado varios polimorfismos en genes deapolipoproteínas107.

Algunas de estas interacciones han sidodescritas entre polimorfismos en el gen de laUCP1 y el gen del receptor ©b3-adrenérgico.La presencia simultánea de la variante -3826G de la UCP1 y la variante Arg64 del re-ceptor b3-adrenérgico estuvo asociada a unatendencia a la ganancia de peso en diferentespoblaciones60, 61. Otras interacciones gen-genentre esta variante del receptor b3-adrenérgi-co y el polimorfismo Pro12Ala del gen PPARg

han sido asociadas con un incremento en elriesgo de obesidad en niños y adolescen-tes108.

Respecto a las interacciones entre genes yactividad física, en una cohorte de la pobla-ción francesa se ha observado una fuerteasociación entre el peso corporal, el IMC, lacircunferencia de la cintura y el polimorfismoGln27Glu del gen del receptor b2-adrenérgicoen sujetos sedentarios; sin embargo, no seencontró esta asociación en sujetos que reali-zaban actividad física109.

Por otro lado, los factores genéticos tam-bién contribuyen a la respuesta individual a laingesta de macronutrientes110, 111. Varios estu-dios han descrito interacciones entre los ma-cronutrientes de la dieta y diferentes polimor-fismos en genes candidatos para obesidad,como el receptor b3-adrenérgico y PPARg en-

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tre otros, afectando al riesgo de obesidad enindividuos predispuestos72, 112, 113.

Una reciente publicación114 ha demostradoque ratones knockout para el gen PPARg2sometidos a una dieta con alto contenido engrasa presentaban hipertrofia de adipositos,pero no tenían una mayor RI que los someti-dos a una dieta normal. Estos resultados su-gieren que el PPARg2 es necesario para elmantenimiento de sensibilidad a la insulinaen ratones, pero también plantea la cuestiónde si el PPARg2 podría ser necesario para losefectos adversos de las dietas ricas en grasassobre el metabolismo de los hidratos de car-bono.

Las interacciones genes-nutrientes descri-ben la modulación de los efectos de los com-ponentes de la dieta sobre un fenotipo espe-cífico por un polimorfismo genético. Estasinteracciones genes-nutrientes ponen de ma-nifiesto la necesidad de examinar el impactode polimorfismos genéticos en la susceptibili-dad a la ganancia de peso, especialmente enlos individuos con un componente genéticoespecífico.

Por otro lado, la mayor parte de los estu-dios han examinado el efecto de un único genpara estimar el riesgo genético. Una aproxi-mación más productiva sería el estudio demúltiples genes simultáneamente. Esto po-dría mejorar la validación clínica de tests pre-dictivos de enfermedades multifactoriales co-munes como la obesidad y la DM tipo 2. Sinembargo, para esto se requiere el conoci-miento del riesgo asociado con cada genotipobajo la exposición de diferentes factores am-bientales.

De aquí que haya dos nuevas áreas de in-vestigación que están siendo de gran interés:la nutrigenética y la nutrigenómica. La nu-trigenética examina los efectos de variacionesgenéticas sobre las interacciones entre la en-fermedad y la dieta. Esto incluye la identifi-cación y caracterización de variantes en ge-nes asociadas con, o que son responsablesde, la diferente respuesta a nutrientes. Losobjetivos de la nutrigenética son los de gene-rar recomendaciones respecto al riesgo y be-neficio de dietas específicas o componentesde la dieta sobre el individuo, por lo que tam-bién ha recibido el nombre de “nutrición per-sonalizada” y “nutrición individualizada”.Por su parte la nutrigenómica examina elefecto de los nutrientes sobre el genoma, pro-teoma y metaboloma. La genómica nutricio-nal está basada en una serie de principioscomo aquéllos en los que las acciones de loscomponentes de la dieta sobre el genoma hu-mano pueden alterar la expresión o estructu-ra de los genes. Además, en algunos indivi-duos y en determinadas circunstancias, ladieta puede ser un factor de riesgo para la en-fermedad. Por otro lado, algunos genes regu-lados por la dieta pueden tener un papel im-portante en el inicio y progresión de lasenfermedades crónicas. El grado en el que ladieta puede influir en el binomio salud-enfer-medad podría depender de la constitución ge-nética de cada individuo. En ambas áreas, lanutrigenética y la nutrigenómica, se hanpuesto grandes expectativas, con el posiblecambio en las directrices dietéticas y reco-mendaciones personalizadas115. Reciente-mente se ha creado la Organización Europea

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de Nutrigenómica (European NutrigenomicsOrganization, NUGO) (http://www.nugo.org/everyone), con el objeto de traducir los datosde la nutrigenómica a la práctica, reportandolos efectos adversos o beneficiosos para lasalud de los componentes de la dieta. El pro-yecto NUGO ha sido diseñado para abordar lacomplejidad de unir empresas y expertos conuna amplia variedad de fondos, incluyendo lanutrición, la genética, los sistemas de infor-mación y la tecnología. Esta ciencia emergen-te también podría ayudar a la identificaciónde compuestos sanos para el empleo en pro-ductos de alimentación funcionales. Algunosde los recursos para estudios en genómicanutricional pueden obtenerse de la web delcentro para la genómica nutricional de la Uni-versidad de California, Davis http://nutrige-nomics.ucdavis.edu.

Algunos componentes de la dieta puedenafectar a la expresión de genes directa o indi-rectamente. A nivel celular, los nutrientespueden actuar como ligandos para receptoresde factores de transcripción116, 117, y ser meta-bolizados en diferentes rutas metabólicas, al-terando las concentraciones de sustratos, demanera que podrían afectar positiva o nega-tivamente a la señales de dichas rutas meta-bólicas.

Muchos de los genes implicados en el me-tabolismo de los ácidos grasos están regula-dos por uno o los tres miembros de la fami-lia de los PPARs (PPARa, PPARd, PPARg).Los ácidos grasos palmítico, oleico, linoleicoy araquidónico, así como alguno de los eico-sanoides, son ligandos para los PPARs, demodo que estos receptores nucleares actúan

como sensores para los ácidos grasos, for-mando heterodímeros con el receptor retinoi-de X, cuyo ligando es derivado de otro com-ponente nutricional, el retinol (vitamina A).Otros componentes nutricionales como la ge-nisteína, la vitamina A y la hiperforina seunen directamente a receptores nucleares einfluyen en la expresión génica. Otros facto-res de transcripción están indirectamente re-gulados por los componentes de la dieta,como las proteínas de unión a elemento re-gulador del esterol (SREBPs) que son activa-das por proteasas reguladas por bajas con-centraciones de oxisteroles y cambios eninsulina, glucosa y ácidos grasos poliinsatu-rados118.

Por tanto, las interacciones dieta-genomapueden causar enfermedad. Esa idea no esnueva y el primer ejemplo de ello fue el des-cubrimiento de la galactosemia por parte deF. Goppart en 1917 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230400).La galactosemia es un defecto recesivo raroen la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa(GALT). Este defecto en GALT conduce a laacumulación de galactosa en plasma, quecausa alteraciones en la salud, entre ellas re-traso mental. La fenilcetonuria es otra altera-ción recesiva, descubierta en 1934 porAsbjørn Følling (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=261600), pordefecto en la enzima fenilalanina-hidroxilasaque da lugar a una elevación de fenilalaninaen plasma que causa daño neurológico. Tan-to la galactosemia como la fenilcetonuriapueden ser detectadas en recién nacidos ypueden ser tratadas mediante dietas bajas en

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lactosa y en fenilalanina, respectivamente.Sin embargo, muchas enfermedades cróni-cas, como el SM, son poligénicas y resultande la interacción de factores genéticos y am-bientales.

Las asociaciones de colesterol con la hi-percolesterolemia y de ésta con la arterioscle-rosis han puesto especial atención en launión entre la cantidad de calorías y/o la con-centración y el tipo de vitaminas, grasas e hi-dratos de carbono con arteriosclerosis, diabe-tes, obesidad, cáncer y otras enfermedadescrónicas.

Las limitaciones de los estudios epidemio-lógicos podrían estar en el tipo de diseño, lasherramientas para la valoración nutricional,los errores de medida, los métodos estadísti-cos empleados y el tamaño muestral.

Las asociaciones falso-positivas de SNPsy enfermedad podrían deberse, al menos enparte, a la diferente distribución de frecuen-cias alélicas dentro de la población estudiadamás que a una verdadera asociación entre unalelo y un fenotipo o enfermedad. Así, anali-zando el genotipo como una variable en losestudios de asociación de fenotipos o subfe-notipos del SM, se eliminaría este factor deconfusión debido a la heterogeneidad de lapoblación. Por otro lado, también es precisollevar a cabo la monitorización o la mediciónde la ingesta dietética, dado que los estudiosepidemiológicos y en animales de laboratoriohan demostrado de forma consistente unefecto de la dieta sobre el inicio y progresiónde la enfermedad. Existe abundante literatu-ra que describe la unión entre dieta y enfer-medad, por lo que a continuación resumimos

los hallazgos encontrados recientemente enla bibliografía.

Micronutrientes

Se necesitan aproximadamente 40 micro-nutrientes en la dieta en humanos. De modoque una ingesta deficiente en ellos se haasociado a enfermedad cardiovascular (vita-minas del complejo B, vitamina E, carote-noides), a cáncer (folato, carotenoides), de-fectos en el tubo neural (folatos), y masaósea (vitamina D)119. Las deficiencias de vi-taminas B6, B12 y folatos están asociadas aun aumento en las concentraciones de ho-mocisteína, lo cual es un factor de riesgo yun marcador de enfermedad arterial corona-ria. Deficiencias de vitamina B6, B12, ácidofólico, niacina, vitamina C o E, hierro, o zincpodrían causar daños en el ADN por roturade las cadenas y por lesiones oxidativas120.Así, la deficiencia de folato produce roturade cromosomas debido a la incorporaciónsustancial de uracilos en el ADN121. Las de-ficiencias en micronutrientes podrían expli-car por qué la cuarta parte de la población deEEUU que consume menos de las cinco por-ciones al día recomendadas de vegetales yfrutas tiene aproximadamente dos vecesmás cáncer que el cuartil de población querealiza una ingesta más elevada120. Tambiénse están investigando los mecanismos espe-cíficos de ciertos minerales (calcio, magne-sio, manganeso, cobre y selenio) y vitami-nas en las enfermedades coronarias enhumanos y en sistemas de cultivos celula-res122.

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Macronutrientes

GrasasEl desequilibrio en la ingesta de cualquie-

ra de los tres mayores macronutrientes -gra-sa, hidratos de carbono y proteínas- contri-buye a la iniciación, desarrollo, progresióny/o gravedad de las enfermedades crónicas.La ingesta de ácidos grasos saturados se co-rrelaciona con aumento en las concentracio-nes de LDL-colesterol, la principal diana deintervención para la reducción del riesgo deenfermedad coronaria, además de contribuiral riesgo de obesidad y diabetes, las cualestambién suelen ir acompañadas de dislipe-mias. Así pues, estudios moleculares sobrelos genes candidatos identificados en estu-dios controlados sobre dieta y genotipo enanimales de laboratorio pueden proporcionarmejores genes candidatos para estudios deepidemiología molecular en humanos exami-nando el papel de las grasa de la dieta en en-fermedades complejas como el SM.

Hidratos de carbonoLas recomendaciones dietéticas continúan

haciendo énfasis en las dietas bajas en gra-sas saturadas y totales en orden a reducir elriesgo de obesidad y sus comorbilidades aso-ciadas como la diabetes y la enfermedad car-diovascular. El índice glucémico (IG) es unamedida cuantitativa de la ingesta basada enla respuesta posprandial de la glucosa plas-mática123 (p. ej., la glucosa tiene un IG de100, las patatas de 87 y los tomates de 9).Los azúcares sencillos refinados o algunospolisacáridos que son rápidamente disgrega-

dos en glucosa producen un aumento en lasconcentraciones plasmáticas de glucosa yuna mayor demanda de insulina. Altos IG in-crementarían la producción de insulina y almismo tiempo una disminución en la síntesisde receptores de insulina. Todos los estudiosde cohortes de DM tipo 2 e IG excepto uno124

han puesto de manifiesto la existencia de unaasociación entre IG y DM tipo 2 o enfermedadarterial coronaria y algunos tipos de cánceren estudios caso-control. Por tanto, los análi-sis de epidemiología molecular de las asocia-ciones de genes candidatos y variables nutri-cionales son necesarios para determinar losefectos bioquímicos del IG sobre la fisiopato-logía del SM.

ProteínasEl aumento del metabolismo de las pro-

teínas también incrementa la producción deurea, con el correspondiente aumento de NH3

y sus formas ionizadas NH4+. El amoniaco li-berado en el tracto digestivo de los animalespor enzimas microbianas puede alterar dis-tintas rutas metabólicas, ocasionar alteracio-nes en la mucosa gastrointestinal, inhibir latasa de crecimiento en animales, alterar lafunción cerebral y promover distintos tiposde cáncer.

Conclusiones

Los recientes avances en el campo de lafarmacogenómica subrayan la importancia delas interacciones genotipo-factores ambienta-les, y muestran cómo las variaciones genéti-

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cas pueden afectar a la eficacia de los fárma-cos y a sus efectos indeseables. De estemodo, las compañías farmacéuticas están in-corporando el genotipo como parte de sus en-sayos clínicos para el diseño de fármacos másseguros, eficaces y con menor toxicidad.

El concepto de medicina “personalizada”está ahora siendo extendido también al cam-po de la nutrición, y se acepta que los nu-trientes alteran procesos como la estructuradel ADN, la expresión génica y el metabolis-mo, y que pueden intervenir en el inicio, de-sarrollo y progresión de las enfermedades.Por otro lado, las variaciones genéticas indi-viduales pueden influir el modo en el que losnutrientes son asimilados, metabolizados, al-macenados y excretados. Las herramientas ymétodos utilizados para analizar la respuestaindividual a factores ambientales son losmismos que los utilizados en la farmacoge-nómica: análisis de SNPs, expresión génica,proteómica, metabolómica y bioinformática.


1. Consenso del Grupo de Trabajo Resistencia a laInsulina de la Sociedad Española de Diabetes. LaResistencia a la Insulina y su implicación en múl-tiples factores de riesgo asociados a diabetes me-llitus tipo 2. Med Clin (Barc) 2002; 119 (12):458-63.

2. Ferrara A, Barrett-Connor EL, Edelstein SL. Hype-rinsulinemia does not increase the risk of fatalcardiovascular disease in elderly men or womenwithout diabetes: the Rancho Bernardo Study. AmJ Epidemiol 1994; 140: 857-869.

3. Deprés JP, Lamarche B, Mauriége P, Cantin B, Da-genais GR, Moorjani S et al. Hyperinsulinemia asan independent risk factor for ischemic heart di-sease. N Engl J Med 1996; 334: 952-957.

4. Haffner SM. Epidemiology of insulin resistanceand its relation to coronary artery disease. Am JCardiol 1999; 84: 11j-14j.

5. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascu-lar disease. J Clin Invest 2000; 106: 453-458.

6. Ferrannini E, Mari A. How to measure insulinsensitivity. J Hypertension 1998; 16: 895-906.

7. De Fronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: amultifocal syndrome responsible for NIDDM, obe-sity, hypertension, dyslipidemia and atheroscle-rotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14: 173-194.

8. Stern M. The insulin resistance syndrome. En: Al-berti KGMM, Zimmet P, De Fronzo RA (eds). In-ternational textbook of diabetes mellitus, 2nd ed.Chichester: Wiley & Sons, 1997; 255-75.

9. Isomma B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, LathiK, Nissen M et al. Cardiovascular morbidity andmortality associated with the metabolic syndro-me. Diabetes Care 2001; 24: 683-689.

10. WHO. Definition, Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus and its Complications. Report ofa WHO Consultation, 1999.

11. EGIR. The European Group for the Study of Insu-lin Resistance (EGIR). The frequency of the WHOmetabolic syndrome in European cohorts, and analternative definition of the insulin resistancesyndrome. Diabetes Metab 2002; 28: 364-376.

12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of theMetabolic Syndrome among US Adults. Findingsfrom the Third National Health and NutritionExamination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359.

13. Pereira MA, Jacobs DR, Van Horn L, Slattery ML,Kartashov AI, Ludwig DS. Dairy Consumption,obesity and the insulin resistance syndrome inyoung adults: the CARDIA study. JAMA 2002; 16:2081-2089.

14. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr,Lenfant C. American Heart Association; NationalHeart, Lung, and Blood Institute. Definition ofmetabolic syndrome: Report of the National He-art, Lung, and Blood Institute/American HeartAssociation conference on scientific issues relatedto definition. Circulation 2004; 109: 433-438.

15. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, IDF EpidemiologyTask Force Consensus Group. The metabolic syn-drome -a new worldwide definition. Lancet 2005;366: 1059-1062.

191


16. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; AmericanDiabetes Association; European Association forthe Study of Diabetes. The metabolic syndrome:time for a critical appraisal: joint statement fromthe American Diabetes Association and the Euro-pean Association for the Study of Diabetes. Dia-betes Care 2005; 28: 2289-2304.

17. Gale EA. The myth of the metabolic syndrome.Diabetologia 2005; 48: 1679-1683.

18. Reaven GM. The metabolic syndrome: requiescatin pace. Clin Chem 2005; 51: 931-938.

19. Grundy SM. Point: the metabolic syndrome still li-ves. Clin Chem 2005; 51: 1352-1354.

20. Martinez-Larrad MT, Fernandez-Perez C, Gonza-lez-Sanchez JL, Lopez A, Fernandez-Alvarez J,Riviriego J et al. Prevalence of the metabolic syn-drome (ATP-III criteria). Population-based studyof rural and urban areas in the Spanish provinceof Segovia. Med Clin (Barc) 2005; 125: 481-486.

21. Alvarez Leon EE, Ribas Barba L, Serra Majem L.Prevalence of the metabolic syndrome in the po-pulation of Canary Islands, Spain. Med Clin(Barc) 2003; 120: 172-174.

22. Lorenzo C, Serrano-Ríos M. Epidemiology of themetabolic syndrome. En: M Serrano-Ríos, JF Caro,R Carraro, JA Gutiérrez-Fuentes (eds). The Meta-bolic Syndrome at the beginning of the XXIst cen-tury. Madrid: Fundación Lilly, 2005; 109-129.

23. Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of com-plex traits. Science 1994; 265: 2037-2048.

24. Cordell HJ, Clayton DG. Genetic association stu-dies. Lancet 2005; 366: 1121-1131.

25. Brown PO. Genome scanning methods. Curr OpinGenet Develop 1994; 4: 366-373.

26. Comuzzie AG, Hixson JE, Almasy L, Mitchell BD,Mahaney MC, Dyer TD et al. A major quantitativetrait locus determining serum leptin levels and fatmass is located on human chromosome 2. NatureGenetics 1997; 15: 273-276.

27. Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC,Weisnagel SJ, Rankinen T et al. The human obe-sity gene map: the 2003 update. Obesity Res2004; 12: 369-439.

28. Ghosh S, Collins FS. The geneticist’s approach tocomplex disease. Annu Rev Med 1996; 47: 333-353.

29. Redden DT, Allison DB. Nonreplication in geneticassociation studies of obesity and diabetes rese-arch. J Nutrition 2003; 133: 3323-3326.

30. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome. Br JNutr 2000; 83 (suppl 1): S39-S48.

31. Martínez Larrad MT, González Sánchez JL, Serra-no Ríos M. Insulin Resistance: A Genetic Appro-ach. Overview. En: IH Rosenberg; A Sastre (eds).Nutrition and Aging. Nestlé Nutrition WorkshopSeries Clinical & Performance Program, 2002; 6:79-95.

32. Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Tuomi T, Ka-ranko S, Nissen M et al. Metabolic consequencesof a family history of NIDDM (The Botnia Study).Diabetes 1996; 45: 1585-1593.

33. Stephens JW, Humphries SE. The molecular gene-tics of cardiovascular disease: clinical implica-tions. J Intern Med 2003; 253: 120-127.

34. Mayer EJ, Newman B, Quesenberry CP Jr, SelbyJV. Usual dietary fat intake and insulin concentra-tions in healthy women twins. Diabetes Care1993; 16: 1459-1469.

35. Regensteiner JG, Mayer EJ, Shetterly SM, EckelRH, Haskell WL, Marshall JA et al. Relationshipbetween habitual physical activity and insulin le-vels among nondiabetic men and women. SanLuis Valley Diabetes Study. Diabetes Care 1991;14: 1066-1074.

36. Mayer EJ, Newman B, Quesenberry CP Jr, Fried-man GD, Selby JV. Alcohol consumption and in-sulin concentrations. Role of insulin in associa-tions of alcohol intake with high-densitylipoprotein cholesterol and triglycerides. Circula-tion 1993; 88: 2190-2197.

37. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT,Hamalainen H, Ilanne-Parikka P et al. Preventionof type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyleamong subjects with impaired glucose tolerance.N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.

38. Luan JA, Wong MY, Day NE, Wareham NJ. Sam-ple size determination for studies of gene-envi-ronment interaction. Int J Epidemiol 2001; 30:1035-1040.

39. French SA, Story M, Jeffery RW. Environmentalinfluences on eating and physical activity. AnnuRev Public Health 2001; 22: 309-335.

40. Friedman JM. A war on obesity, not the obese.Science 2003; 299: 856-858.

41. Neel JV. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotyperendered detrimental by “progress”? Am J HumGenet 1962; 14: 353-362.

192


42. Groop L, Tuomi T. Non-insulin-dependent diabe-tes mellitus: a collision between thrifty genes andan affluent society. Ann Med 1997; 29: 37-53.

43. Zimmet P, Taylor R, Ram P, King H, Sloman G,Raper LR et al. Prevalence of diabetes and impai-red glucose tolerance in the biracial (Melanesianand Indian) population of Fiji: A rural-urbancomparison. Am J Epidemiol 1983; 118: 673-688.

44. Mekeigue PM. Ethnic variation in insulin resis-tance and risk of type 2 diabetes. En: Reaven GM,Laws A (eds). Insulin resistance. The metabolicsyndrome X. Cliffton: Humana Press, 1999; 15-34.

45. Cossrow N, Falkner B. Race/ethnic issues in obe-sity and obesity-related comorbidities. J Clin En-docrinol Metab 2004; 89: 2590-2594.

46. Auwerx J, Staels B. Leptin. Lancet 1998; 351:737-742.

47. Mantzoros CS. The role of leptin in human obesityand disease: a review of current evidence. AnnIntern Med 1999; 130: 671-680.

48. Matsubara M, Chiba H, Maruoka S, Katayose S.Elevated serum leptin concentrations in womenwith components of multiple risk factor clusteringsyndrome. J Atheroscler Thromb 2000; 7: 231-237.

49. Bouloumie A, Marumo T, Lafontan M, Busse R.Leptin induces oxidative stress in human endot-helial cells. The FASEB J 1999; 13: 1231-1238.

50. Parhami F, Tintut Y, Ballard A, Fogelman AM,Demer LL. Leptin enhances the calcification ofvascular cells: artery wall as a target of leptin. CircRes 2001; 88: 954-960.

51. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, LeopoldL, Friedman JM. Positional cloning of the mouseobese gene and its human homologue. Nature1994; 372: 425-432.

52. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA,Rau H, Wareham NJ et al. Congenital leptin defi-ciency is associated with severe early-onset obe-sity in humans. Nature 1997; 387: 903-908.

53. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, StrosbergAD. A leptin missense mutation associated withhypogonadism and morbid obesity. Nature Gene-tics 1998; 18: 213-215.

54. Ukkola O, Tremblay A, Sun G, Chagnon YC, Bou-chard C. Genetic variation at the uncoupling pro-tein 1, 2 and 3 loci and the response to long-term

overfeeding. Eur J Clin Nutr 2001; 55: 1008-1015.

55. Warden C. Genetics of uncoupling proteins in hu-mans. Int J Obes Rel Metab Disord 1999; 23(suppl 6): S46-S48.

56. Esterbauer H, Oberkofler H, Liu YM, Breban D,Hell E, Krempler F et al. Uncoupling protein-1mRNA expression in obese human subjects: therole of sequence variations at the uncoupling pro-tein-1 gene locus. J Lipid Res 1998; 39: 834-844.

57. Fumeron F, Durack-Bown I, Betoulle D, Cassard-Doulcier AM, Tuzet S, Bouillaud F et al. Poly-morphisms of uncoupling protein (UCP) and beta3 adrenoreceptor genes in obese people submittedto a low calorie diet. Int J Obes Rel Metab Disord1996; 20: 1051-1054.

58. Proenza AM, Poissonnet CM, Ozata M, Ozen S,Guran S, Palou A et al. Association of sets of alle-les of genes encoding beta3-adrenoreceptor, un-coupling protein 1 and lipoprotein lipase with in-creased risk of metabolic complications in obesity.Int J Obes Rel Metab Disord 2000; 24: 93-100.

59. Gagnon J, Lago F, Chagnon Y, Perusse L, NäslundI, Lissner L et al. DNA polymorphism in the un-coupling protein 1 (UCP1) gene has no effect onobesity related phenotypes in the Swedish ObeseSubjects cohorts. Int J Obes Rel Metab Disord1998; 22: 500-505.

60. Sivenius K, Valve R, Lindi V, Niskanen L, LaaksoM, Uusitupa M. Synergic effect of polymorphismsin uncoupling protein 1 and β3-adrenergic recep-tor genes on long-term body weight change inFinnish type 2 diabetic and non-diabetic controlsubjects. Int J Obes 2000; 24: 514-519.

61. Clement K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Boui-llaud F, Ricquier D, Basdevant A et al. Additiveeffect of A→G (-3826) variant of the uncouplingprotein gene and the Trp64Arg mutation of thebeta 3-adrenergic receptor gene on weight gain inmorbid obesity. Int J Obes Rel Metab Disord 1996;20: 1062-1066.

62. Vidal-Puig AJ. Uncoupling expectations. NatureGenetics 2000; 26: 387-388.

63. Arner P. Obesity -a genetic disease of adipose tis-sue?. Br J Nutr 2000; 83 (Suppl 1): S9-S16.

64. Arner P, Hoffsted F. Adrenoreceptor genes in hu-man obesity. J Intern Med 1999; 6: 667-672.

65. Allison DB, Heo M, Faith MS, Pietrobelli A. Meta-

193


analysis of the association of the Trp64Arg poly-morphism in the β3 adrenergic receptor with bodymass index. Int J Obes Rel Metab Disord 1998;22: 559-566.

66. Ramis JM, Gonzalez-Sanchez JL, Proenza AM,Martinez-Larrad MT, Fernandez-Perez C, Palou Aet al. The Arg64 allele of the beta 3-adrenoceptorgene but not the -3826G allele of the uncouplingprotein 1 gene is associated with increased leptinlevels in the Spanish population. Metabolism2004; 53: 1411-1416.

67. Buettner R, Schäffler A, Arndt H, Rogler G, Nus-ser J, Zietz B et al. The Trp64Arg polymorphismof the beta3-adrenergic receptor gene is not asso-ciated with obesity or type 2 diabetes mellitus ina large population-based Caucasian cohort. J ClinEndocrinol Metab 1998; 83: 2892-2897.

68. Evans D, Minouchehr S, Hagemann G, Mann WA,Wendt D, Wolf A et al. Frequency of and interac-tion between polymorphisms in the beta3-adre-nergic receptor and in uncoupling proteins 1 and2 and obesity in Germans. Int J Obes Rel MetabDisord 2000; 24: 1239-1245.

69. Green SA, Turki J, Innis M, Liggett SB. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-pro-moted regulatory properties. Biochemistry 1994;33: 9414-9419.

70. Gonzalez Sanchez JL, Proenza AM, Martinez La-rrad MT, Ramis JM, Fernandez Perez C, Palou A etal. The glutamine 27 glutamic acid polymorphismof the beta2-adrenoceptor gene is associated withabdominal obesity and greater risk of impairedglucose tolerance in men but not in women: a po-pulation-based study in Spain. Clin Endocrinol2003; 59: 476-481.

71. Meirhaeghe A, Helbecque N, Cottel D, Amouyel P.Impact of polymorphisms of the human beta2-adre-noceptor gene on obesity in a French population. IntJ Obes Rel Metab Disord 2000; 24: 382-387.

72. Martinez JA, Corbalan MS, Sanchez-Villegas A,Forga L, Marti A, Martinez-Gonzalez MA. Obesityrisk is associated with carbohydrate intake in wo-men carrying the Gln27Glu beta2-adrenoceptorpolymorphism. J Nutr 2003; 133: 2549-2554.

73. Oberkofler H, Esterbauer H, Hell E, Krempler F,Patsch W. The Gln27Glu polymorphism in thebeta2-adrenergic receptor gene is not associated

with morbid obesity in Austrian women. Int JObes Rel Metab Disord 2000; 24: 388-390.

74. Kortner B, Wolf A, Wendt D, Beisiegel U, EvansD. Lack of association between a human beta-2adrenoceptor gene polymorphism (gln27glu) andmorbid obesity. Int J Obes Rel Metab Disord 1999;23: 1099-1100.

75. Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosisfactor-alpha: a key component of the obesity-dia-betes link. Diabetes 1994; 43: 1271-1278.

76. Fernández Real JM, Gutierrez C, Ricart W, Casa-mitjana R, Fernández Castañer M, Vendell J et al.The TNF-alpha gene NcoI polymorphism influen-ces the relationship among insulin resistance,percent body fat, and increased serum levels. Dia-betes 1997; 46: 1468-1472.

77. Koch M, Rett K, Volk A, Maerker E, Haist K, Weis-ser M et al. The tumor necrosis factor alpha -238G→A and -308 G→A promoter polymorphismsare not associated with insulin sensitivity and in-sulin secretion in young healthy relatives of typeII diabetic patients. Diabetologia 2000; 43: 181-184.

78. Hoffstedt J, Eriksson P, Hellstrom L, Rossner S,Ryden M, Arner P. Excessive fat accumulation isassociated with the TNF alpha-308 G/A promoterpolymorphism in women but not in men. Diabe-tologia 2000; 43: 117-120.

79. Dalziel B, Gosby AK, Richman RM, Bryson JM,Caterson ID. Association of the TNF-alpha -308G/A promoter polymorphism with insulin resis-tance in obesity. Obes Res 2002; 10: 401-407.

80. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Mat-suda M, Okamoto Y et al. Plasma concentrationsof a novel, adipose-specific protein, adiponectin,in type 2 diabetic patients. Arterioscler ThrombVasc Biol 2000; 20: 1595-1599.

81. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsu-zawa Y, Pratley RE et al. Hypoadiponectinemia inobesity and type 2 diabetes: close associationwith insulin resistance and hyperinsulinemia. JClin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930-1935.

82. González-Sánchez JL, Zabena CA, Martínez-La-rrad MT, Fernández-Pérez C, Pérez-Barba M, La-akso M et al. An SNP in the Adiponectin Gene IsAssociated with Decreased Serum AdiponectinLevels and Risk for Impaired Glucose Tolerance.Obes Res 2005; 13: 807-812.

194


83. Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Ebbets-Reed D,Erickson MR, Yen FT et al. Proteolytic cleavageproduct of 30-kDa adipocyte complement-relatedprotein increases fatty acid oxidation in muscleand causes weight loss in mice. Proc Natl AcadSci USA 2001; 98: 2005-2010.

84. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubo-ta N, Hara K et al. The fat-derived hormone adi-ponectin reverses insulin resistance associatedwith both lipoatrophy and obesity. Nature Medi-cine 2001; 7: 941-946.

85. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J,Goldstein M, Broman K, James RG et al. Quantita-tive trait loci on chromosomes 3 and 17 influencephenotypes of the metabolic syndrome. Proc NatlAcad Sci USA 2000; 97: 14478-14483.

86. Hara K, Boutin P, Mori Y, Tobe K, Dina C, YasudaK et al. Genetic variation in the gene encodingadiponectin is associated with an increased riskof type 2 diabetes in the Japanese population.Diabetes 2002; 51: 536-540.

87. Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, Li X, Orho-MelanderM, Hara M et al. Genetic variation in the gene en-coding calpain-10 is associated with type 2 diabe-tes mellitus. Nature Genetics 2000; 26: 163-175.

88. Cox NJ. Calpain 10 and genetics of type 2 diabe-tes. Current Diabetes Reports 2002; 2: 186-190.

89. Baier LJ, Permana PA, Yang X, Pratley RE, Han-son RL, Shen GQ et al. A calpain-10 gene poly-morphism is associated with reduced musclemRNA levels and insulin resistance. J Clin Invest2000; 106: R69-R73.

90. Meyre D, Bouatia-Naji N, Tounian A, Samson C, Lecoeur C, Vatin V et al. Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesityand increase the risk of glucose intolerance andtype 2 diabetes. Nature Genetics 2005; 37: 863-867.

91. Gonzalez-Sanchez JL, Martinez-Larrad MT, Fer-nandez-Perez C, Kubaszek A, Laakso M, Serrano-Rios M. K121Q PC-1 gene polymorphism is notassociated with insulin resistance in a Spanishpopulation. Obes Res 2003; 11: 603-605.

92. Gu HF, Almgren P, Lindholm E, Frittitta L, Pizzu-ti A, Trischitta V et al. Association between thehuman glycoprotein PC-1 gene and elevated glu-cose and insulin levels in a paired-sibling analy-sis. Diabetes 2000; 49: 1601-1603.

93. Dahlman I, Kaaman M, Jiao H, Kere J, Laakso M,Arner P. The CIDEA Gene V115F PolymorphismIs Associated With Obesity in Swedish Subjects.Diabetes 2005; 54: 3032-3034.

94. Gonzalez Sanchez JL, Serrano Rios M, Fernan-dez Perez C, Laakso M, Martinez Larrad MT. Ef-fect of the Pro12Ala polymorphism of the pero-xisome proliferator-activated receptor gamma-2gene on adiposity, insulin sensitivity and lipidprofile in the Spanish population. Eur J Endocri-nol 2002; 147: 495-501.

95. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M,Lindgren CM, Vohl MC, Nemesh J et al. The com-mon PPARgamma Pro12Ala polymorphism isassociated with decreased risk of type 2 diabe-tes. Nature Genetics 2000; 26: 76-80.

96. Erickson JC, Clegg KE, Palmiter RD. Sensitivityto leptin and susceptibility to seizures of micelacking neuropeptide Y. Nature 1996; 381: 415-418.

97. Stanley BG. En: Colmers WF, Wahlestedt C(eds). The biology of neuropeptide Y and relatedpeptides. Totowa, New Yersey, 1993; 457-510.

98. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Ba-nerjee RR, Wright CM et al. The hormone resis-tin links Obesity to Diabetes. Resistin. Nature2001; 409: 307-312.

99. Vidal-Puig A, O’Rahilly S. Resistin: a new linkbetween obesity and insulin resistance?. ClinEndocrinol 2001; 55: 437-438.

100. Way JM, Gorgun CZ, Tong Q, Uysal KT, BrownKK, Harrington WW et al. Adipose tissue resis-tin expression is severely suppressed in obesityand stimulated by peroxisome proliferator-acti-vated receptor gamma agonists. J Biol Chem2001; 276: 25651-3.

101. Beynen AC, Katan MB, Van Zutphen LF. Hypo-and hyperresponders: individual differences inthe response of serum cholesterol concentrationto changes in diet. Adv Lipid Res 1987; 22: 115-171.

102. Hopkins PN. Effects of dietary cholesterol on se-rum cholesterol: a meta-analysis and review.Am J Clin Nutr 1992; 55: 1060-1070.

103. Pérez-Jiménez F, Pérez-Martínez P, López-Mi-randa J. La dislipidemia del síndrome metabóli-co. Protocolos Síndrome Metabólico. SociedadEspañola de Medicina Interna. 2005; 107-118.

195


104. Krauss RM, Dreon DM. Low-density-lipoproteinsubclasses and response to a low-fat diet in he-althy men. Am J Clin Nutr 1995; 62: 478S-487S.

105. Hallman DM, Boerwinkle E, Saha N, SandholzerC, Menzel HJ, Csazar A et al. The apolipoproteinE polymorphism: a comparison of allele frequen-cies and effects in nine populations. Am J HumGenet 1991; 49: 338-349.

106. Zee RY, Griffiths LR, Morris BJ. Marked associa-tion of a RFLP for the low density lipoprotein re-ceptor gene with obesity in essential hypertensi-ves. Biochem Biophys Res Commun 1992; 189:965-971.

107. Dreon DM, Krauss RM. Diet-gene interactions inhuman lipoprotein metabolism. J Am Coll Nutr1997; 16: 313-324.

108. Ochoa MC, Marti A, Azcona C, Chueca M, Oyar-zabal M, Pelach R et al. Gene-gene interactionbetween PPAR gamma 2 and ADR beta 3 incre-ases obesity risk in children and adolescents. IntJ Obes Rel Metab Disord 2004; 28 (Suppl 3):S37-S41.

109. Meirhaeghe A, Helbecque N, Cottel D, AmouyelP. Beta2-adrenoceptor gene polymorphism,body weight, and physical activity. Lancet 1999;353: 896.

110. Perusse L, Bouchard C. Gene-diet interactions inobesity. Am J Clin Nutr 2000; 72(Suppl 5):S1285-S1290.

111. Collaku A, Rankinen T, Rice T, Leon AS, RaoDC, Skinner JS et al. A genome-wide linkagescan for dietary energy and nutrient intakes: theHealth, Risk Factors, Exercise Training, and Ge-netics (HERITAGE) Family Study. Am J ClinNutr 2004; 79: 881-886.

112. Luan J, Browne PO, Harding AH, Halsall DJ, O’-Rahilly S, Chatterjee VK et al. Evidence for gene-nutrient interaction at the PPARgamma locus.Diabetes 2001; 50: 686-689.

113. Nieters A, Becker N, Linseisen J. Polymorphismsin candidate obesity genes and their interactionwith dietary intake of n-6 polyunsaturated fattyacids affect obesity risk in a sub-sample of the

EPIC-Heidelberg cohort. Eur J Nutr 2002; 41:210-221.

114. Medina-Gomez G, Virtue S, Lelliott C, Boiani R,Campbell M, Christodoulides C et al. The linkbetween nutritional status and insulin sensiti-vity is dependent on the adipocyte-specific pero-xisome proliferator-activated receptor-gamma2isoform. Diabetes 2005; 54: 1706-1716.

115. Ordovas JM, Mooser V. Nutrigenomics and nutri-genetics. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 101-108.

116. Jacobs MN, Lewis DF. Steroid hormone receptorsand dietary ligands: a selected review. Proc NutrSoc 2002; 61: 105-122.

117. Dauncey MJ, White P, Burton KA, Katsumata M.Nutrition-hormone receptor-gene interactions:implications for development and disease. ProcNutr Soc 2001; 60: 63-72.

118. Edwards PA, Tabor D, Kast HR, Venkateswaran A.Regulation of gene expression by SREBP and SCAP.Biochim Biophys Acta 2000; 1529: 103-113.

119. Fairfield KM, Fletcher RH. Vitamins for chronicdisease prevention in adults: scientific review.JAMA 2002; 287: 3116-3126.

120. Ames BN. DNA damage from micronutrient de-ficiencies is likely to be a major cause of cancer.Mutat Res 2001; 475: 7-20.

121. Blount BC, Mack MM, Wehr CM, MacGregor JT,Hiatt RA, Wang G et al. Folate deficiency causesuracil misincorporation into human DNA andchromosome breakage: implications for cancerand neuronal damage. Proc Natl Acad Sci USA1997; 94: 3290-3295.

122. Witte KK, Clark AL, Cleland JG. Chronic heartfailure and micronutrients. J Am Coll Cardiol2001; 37: 1765-1774.

123. Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, Barker H,Fielden H, Baldwin JM et al. Glycemic index offoods: a physiological basis for carbohydrate ex-change. Am J Clinl Nutr 1981; 34: 362-366.

124. Augustin LS, Franceschi S, Jenkins DJ, KendallCW, La Vecchia C. Glycemic index in chronic di-sease: a review. Eur J Clin Nutr 2002; 56: 1049-1071.

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