XXXIV ReuniXXXIV Reunióón de la AGHHn de la AGHHVigo, 12Vigo, 12--13 marzo 201013 marzo 2010

Nuevos tratamientos en la LAL. Nuevos tratamientos en la LAL. Papel de los inhibidores de Papel de los inhibidores de

tirosincinasas y de los anticuerpos tirosincinasas y de los anticuerpos monoclonalesmonoclonales

JM RiberaJM Ribera

Servicio de HematologServicio de Hematologíía Cla Clíínicanica

ICOICO--Hospital Germans Trias i Pujol. BadalonaHospital Germans Trias i Pujol. Badalona

Inhibidores de tirosincinasas en la LAL Ph+

Pui C.-H., Jeha S. Nature Rev Drug Discovery 2007; 6:149-165

BCR-ABLt(9;22) [25%]

Genetic Heterogeneity in Adult ALLGenetic Heterogeneity in Adult ALL

LAL Ph+

Era pre-imatinib

QuimioterapiaQuimioterapia→→→→→→→→ AloAlo--TPHTPH

Disease-Free Survival of Adult Patients with BCR-ABL positive vs. negative ALL (GMALL)

Gleissner, B. et al. Blood 2002;99:1536-1543

BCR/ABL neg.

without SCT

BCR/ABL pos.

with SCT

BCR/ABL neg.

BCR/ABL pos.

PETHEMA LALPETHEMA LAL--9393

PhPh--

Ph+Ph+

Ribera JM, et al. Haematologica 2002; 87: 154-166.

MRCMRC--UKALL XXII / ECOG 2993UKALL XXII / ECOG 2993Overall SurvivalOverall Survival

Fielding, A. K. et al. Blood 2009;113:4489-4496

Role of alloHSCT in adult Ph+ALL (CR1): better outcome Role of alloHSCT in adult Ph+ALL (CR1): better outcome in patients with a matchedin patients with a matched--related donor (MRC UKALL related donor (MRC UKALL

XII/ECOG E2993). PreXII/ECOG E2993). Pre--imatinib eraimatinib era

LLA Ph+

Era de los inhibidores de

tirosoncinasas

Imatinib+QT Imatinib+QT →→→→→→→→ AloAlo--TPH TPH →→→→→→→→ Tto. post TPHTto. post TPH

Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib

•• Pacientes jPacientes jóóvenesvenes

• Pacientes edad avanzada

• Niños

• Tratamiento post TPH alogénico

• Nuevos inhibidores tirosincinasas

• Cuestiones no resueltas

Modalidades de combinacionesModalidades de combinaciones

a

b

c

d

TrasplanteTrasplante

Quimioterapia

Imatinib

Thomas et al.

(n=20)

Towatari et al.

(n=24)

Lee et al.(n=20)

Ribera et al.(n=30)

Induction regimen

Hyper-CVAD

CYP, DNR, VCR, PDN

DNR, VCR, PDN, ASP

VCR, DNR, PDN

CR 93% 96% 95% 90%

Induction mortality

NR 4% 5% 7%

Death CR 25% NR 35% 10%

Thomas D, et al. Blood 2004;103:4396–4407; Towatari et al. Blood. 2004;104:3507–12;

Lee K-H, et al. Leukemia 2005; 19, 1509–16. Ribera JM, Haematologica 2010

SCT 50% 63% 85% 70%

Efficacy of imatinib in combination with Efficacy of imatinib in combination with chemotherapy in newly diagnosed Ph(+) ALLchemotherapy in newly diagnosed Ph(+) ALL

Imatinib y quimioterapia frente a controles histImatinib y quimioterapia frente a controles históóricosricos

Yanada et al. J Clin Oncol. 2006;24: 460

Ribera et al Ribera et al Hematologica 2010Hematologica 2010

Imatinib y quimioterapia frente a controles histImatinib y quimioterapia frente a controles históóricosricos

Lee et al. Blood. 2005;105: 3449

Labarthe et al. Blood 2007;109:1408-13

This research was originally published in Blood. Thomas DA, et al. Blood. 2004;103:4396-4407. © the American Society of Hematology.

Treatment With HyperCVAD ± ImatinibOS (%)

Years

P = .001

100

80

60

40

20

0

1 2 3 4 5 6 7

HyperCVAD + imatinib (n = 20)

HyperCVAD (n = 50)

VAD (n = 31)

0

AAprobaprobacicióónn de imatinib de imatinib para para el tratamiento de pacientesel tratamiento de pacientes

adultos con LAL Ph+ adultos con LAL Ph+ de diagnde diagnóóstico reciente,stico reciente,

integrado con quimioterapiaintegrado con quimioterapia

Yanada M, et al. Int J Hematol. 2009;89:3-13. Figure reproduced by courtesy of

the International Journal of Hematology.

JALSG Study: Allogeneic Transplantation for Ph+

ALL in the Imatinib Era

EFS

OS

Survival (%

)

Years

1.00

0.75

0.5

0.25

0

12

3 4 5

N = 100

0

Spanish CSTIBES02 trial

Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib

• Pacientes jóvenes

•• Pacientes edad avanzadaPacientes edad avanzada

• Niños

• Tratamiento post-TPH alogénico

• Nuevos inhibidores tirosincinasas

• Cuestiones no resueltas

Autor N RCSLE

(%)

SG

(%)

Ottmann 55 96 - 42 (2a)

Delannoy 30 72 58 76(1a)

Vignetti 30 100 48 74(1a)

LAL Ph+ edad avanzadaLAL Ph+ edad avanzadaImatinib o dasatinib +PDN/DXMImatinib o dasatinib +PDN/DXM

Foa 55 100 * 65(20m)

* 14 relapses. * 14 relapses.

Imatinib-Based Therapy in Elderly Ph(+) ALL:

Comparison of Outcome

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100

0

25

50

75

100 EFS%

GMALLGMALL11

Pro

bability of disease-fre

e survival

months

Pro

bability of disease-fre

e survival

months

DFS

GIMEMAGIMEMA22

Days Months Months

GRAALLGRAALL33

AFR09(+ IM)

hist. control(no IM)

DFS

1Ottman et al, Cancer 2007;109:2068-76; 2 Vignetti et al. Blood. 2007;109(9):3676-8; 3Delannoy et al., Leukemia. 2006; 20:1526-32.

GIMEMA LAL1205: Dasatinib for Newly

Diagnosed Adult Patients With Ph+ ALL

• 48 pts, Ph+ ALL; median age: 54 years (range: 24-76)

• Day 1 Day 31

• Day 7 2 doses of IT MTX (Days 22, 43)

Frequent monitoring of MRD

• 34 evaluable pts

• Hematologic CR: 100%

• Rapid achievement of MRD, typically by Day 22

Steroids

Dasatinib 70 mg BID x 12 weeks

Foà R, et al. ASH 2008. Abstract 305.

Survival time (months)

0 5 10 15 20 25

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Overall survival

Median OS not reached OS at 14 months: 80.7% (CI 95%)

Dasatinib+ Non-genotoxic chemotherapy.EWALL-PH-01 overview

Efficacy

PFS

0 12 24 36 480

25

50

75

100

Weeks

Percent survival

Courtesy of Ph. Rousselot

Ph+ ALL >55 yr. LAL OLDPh

Registered 11, 8 centers, 5/08 to 2/09

Valid 10

CR: 9 (90%)

Complete MR : 4

LAL-OPH-07

Not fulfilling inclusion criteria : 1

Induction death: 1

Sustained CR: 7

Relapsed. 2 (BM, CNS)

Up to now, no cases intolerant to imatinib

Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib

• Pacientes jóvenes

• Pacientes edad avanzada

• Niños

• Imatinib y TPH alogénico

• Resistencias imatinib

• Nuevos inhibidores tirosincinasas

Faderl et al Cancer 2003

Main cytogenetic differences between ALLMain cytogenetic differences between ALLin children and adultsin children and adults

Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

Treatment schema for Children's Oncology Group (COG) protocol AALL0031

Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

Integration of imatinib into successive blocks of therapy

Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

Early event-free survival in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia patients treated with imatinib

Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

Comparison of event-free survival (EFS) for Cohort 5 chemotherapy only versus related-donor bone marrow transplantation (BMT) versus

unrelated-donor BMT

Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

Impact of minimal residual disease (MRD) at study entry on outcome in Philadelphia chromosome-positive acute

lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)

Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib

• Pacientes jóvenes

• Pacientes edad avanzada

• Niños

•• Tratamiento postTratamiento post--TPH alogTPH alogééniconico

• Nuevos inhibidores tirosincinasas

• Cuestiones no resueltas

Remission Duration by MRD Levels Remission Duration by MRD Levels beforebefore SCTSCT

Remission Duration by pre-SCT MRD Levels

0 6 12 18 24 30 36 42 480

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

high (n=12)

low (n=29)

neg. (n=28)

neg. vs. high p 0.002low vs. high p 0.0008

Months since alloSCT

%

Courtesy of O Ottmann

Randomized Study of Pre-emptive versus MRD-Triggered Imatinib after SCT for Ph+ALL

RRRReeeeggggiiiisssstttteeeerrrr

SCT

MRD-monitoring

Ph+ALL

in CR

Imatinib

ImatinibMRD+

Up-front Imatinib

MRD-triggeredImatinib

R4-6 wks

Courtesy of O Ottmann

Imatinib después alo-TPH en LAL Ph+Imatinib post TPH Imatinib si PCR+

#Pacientes randomizados 20 20

Imatinib iniciado 17 10

Imatinib 400 mg 13 6

Intervalo TPH-imatinib (d) 45 89

Mediana seguimiento (d) 438 577

Muerte 3 0

Imatinib administrado 1 0

Suspensión imatinib 10/17 3/10

Causas más frecuentes

Toxicidad intestinal 5

EICH 3

Recaídas

TPH en RC1 0/35

TPH en RC2 2/5

MensajeImatinib post TPH igual si sistemático o si ERM+ (si monitorización estricta)

Tolerabilidad problemática, especialmente si post TPH

Wassmann B, et al. Upfront vs. MRD-triggered imatinib after allogeneic SCT for Ph+ ALL: interim analysis

of a randomised phase III GMALL study. EBMT 2009. O282.

Imatinib after SCT. Spanish CSTIBES02 Trial

Not started 9 (40%)

- Early TRM 3

- Serious GVHD 2

- Post SCT lymphoma 1

- Persistent low platelet 1

- Patient decision 2

Started 12 (60%)

Median time 9 mo. (0.6-60)

Ongoing 2 (+3 and +5 yr)

Interruption 10 (83%)

Progression 3 (2-27m)

Late TRM 1 (1m)

Late GVHD 2 (1 , 7m)

Abandon 1 (21m)

Toxicity 3

GI 1 (25m)

Hematologic 1 (6m)

TTP 1 (1.5m)

JM Ribera et al . Haematologica 2010

Ph+ ALL < 55 yr. ALL Ph-08Assistential protocol

ALL, < 55yrALL, < 55yr

PrePre--phasephase

Ph+ ALLPh+ ALL

Induction (IInduction (I--600)600)

ConsolidationConsolidation--11

DonorDonor

Allo SCTAllo SCT

MRDMRD-- MRD+MRD+

Imatinib*Imatinib*Close followClose follow--upup

No donor/No allo SCT feasibleNo donor/No allo SCT feasible

AutoAuto--SCTSCT

Imatinib+MP+MTXImatinib+MP+MTX

(up to 2(up to 2--yr)yr)

*Except T315I mutation*Except T315I mutation

Estudio piloto fase II, multicéntrico, no aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de dasatinib tras trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos en pacientes con leucemia aguda linfoblástica Filadelfia positiva (bcr-abl +) de novo

CoordinadoresCoordinadores::

Guillermo F. Sanz y Josep MarGuillermo F. Sanz y Josep Maríía Riberaa Ribera

H.U. La Fe, Valencia y H.U. Germans TrH.U. La Fe, Valencia y H.U. Germans Tríías i Pujol, Badalonaas i Pujol, Badalona

Ensayo clEnsayo clíínico del grupo cooperativo GETHnico del grupo cooperativo GETH

FASE SEGUIMIENTOFASE SEGUIMIENTO2 a2 añños desde os desde úúltimo pacienteltimo paciente

TTO. MANTENIMIENTO desde D+180TTO. MANTENIMIENTO desde D+1802 A2 AÑÑOSOS

Esquema del estudio

Adultos con Ph+ ALL

1CR / 2CR en D +180 tras alo-TPH

Injerto estable

Dasatinib 100 mg/dDasatinib 100 mg/díía v.o.a v.o.

Toma Toma úúnicanica

Mantenido 2 aMantenido 2 aññosos

Ajustes de dosis permitidos segAjustes de dosis permitidos segúún n protocoloprotocolo

FASE DE SEGUIMIENTOFASE DE SEGUIMIENTO

Recogida de datos de recidiva Recogida de datos de recidiva y supervivencia hasta que y supervivencia hasta que úúltimo paciente incluido ltimo paciente incluido

complete 2 acomplete 2 aññosos

ALOALO--TPH D+180TPH D+180

El 1El 1er er paciente incluido tendrpaciente incluido tendráá 4 a4 añños de seguimientoos de seguimiento

Tratamiento de primera lTratamiento de primera líínea en LAL Ph+nea en LAL Ph+Aspectos por resolverAspectos por resolver

•• InducciInduccióónn-- Intensidad de quimioterapia, fármacos- Inhibidor de TK a emplear. ¿Número?

•• TPHTPH-- ¿Siempre?- Tipo

•• Mantenimiento post TPHMantenimiento post TPH-- ¿Siempre o si ER+?- ¿Cuando empezar y cuando acabar?

- Pauta

Imatinib en LAL Ph+. MantenimientoImatinib en LAL Ph+. Mantenimiento

•¿Monoterapia con Imatinib o inhibidores TK de 2ªgeneración?

• ¿Inhibidores TK e “inmunoterapia” (ILD, AcMo, IFN)?

• ¿Inhibidores TK y otros inhibidores de transducción de señal?

• ¿Inhibidores TK y quimioterapia de “mantenimiento”?

ConclusionesConclusiones

• Imatinib y quimioterapia es el tratamiento

inicial estándar en la LAL Ph+ del adulto

• TPH alogénico preferiblemente en

situación de respuesta molecular

• ¿Tratamiento de mantenimiento?

• Resistencias frecuentes en LAL Ph+

• Nuevos inhibidores de tirosincinasas como

tratamiento de primera línea

Approved substances and pipeline

ATP-Binding

T315I-ActiveNonkinase InhibitionBcr-Abl Abl & Src

Imatinib Dasatinib MK-0457 17-AAG

Nilotinib Bosutinib KW-2449 HDAC

INNO-406 XL228 DAC

AT9283 HHT

PHA-739358

Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la LAL

Anti CD20 (Rituximab)

Anti CD22 (Epratuzumab)

Anti CD19

Anti CD 52 (Campath-1H)

AcMo biespecíficos

Subgrupo Ag Expresión >20%

Línea-B CD19 95% precursores

94% madura

CD20 41% precursores

86% madura

CD22 90% precursores

Línea-T CD25

CD7 99%

CD3 33%

Ambas CD52 66%–78%

CD33 16%

Expresión de Antígenos de Superficie en LAL

50

Monoclonal IgG1(i.e. Rituxan®)

ALL-

Cell

Radioimmunoconjugate

(i. e. Zevalin®, Bexxar)®)

Immunotoxins

(i.e. anti CD22 + caleacheamycin)

NK Cell

ADCC

Complement

BiTE®

T

Cell

Posibilidades de tratamiento con AcMo

T-cell receptor/CD3 complex

antigen CD 19

AcMo anti CD20

Maury, S. et al. Haematologica 2010;95:324-328

(A) CIR and (B) EFS according to CD20 expression and WBC

Prognostic Significance of CD20 Expression in Adults With precursor B-ALL

Thomas et al. 0 (2008): blood-2008-04-151860v1. (2008)

< 30años 30-60 años

88 pacientes adultos con > 20% CD20+ recibieron Rituximab/HiperCVAD

Comparación de R-HiperCVAD con la serie histórica

Duración de la remisión a 3 años (68% vs. 28%, p=.001)

Supervivencia global a 3 años (65% vs. 35%, p=0.01)

No beneficio en mayores: SG a 3 años (48% vs. 35%, p NS)

Outcome after Frontline Therapy with the Modified Hyper-CVAD Regimen with or without Rituximab for De Novo Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) or Lymphoblastic Lymphoma (LL).

Thomas DA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 1931

Burkitt

Anti CD20 en Leucemia/linfoma de Burkitt

HIV-, 53±15%, n=40

HIV+, 46±20%, n=19

A Oriol et al. Haematologica 2003; 88: 445-453

Quimioterapia específica QT específica + Rituximab

A Oriol et al. Cancer 2008; 113: 117-125

HIV-, 82±17%

HIV+, 73±19%

Anti CD22

Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children's Oncology Group Pilot Study.

Raetz EA et al. J Clin Oncol. 2008 Aug 1;26(22):3756-62

15 pacientes en recidiva.

Buen perfil de toxicidad.

Aclaramiento de blastos en SP con epratuzumab.

9 RC, 7 con ERM negativa

Anti CD19

59

Monoclonal IgG1(i.e. Rituxan®)

ALL-

Cell

Radioimmunoconjugate

(i. e. Zevalin®, Bexxar®)

Immunotoxins

NK Cell

ADCC

Complement

BiTE®

T

Cell

Bispecific T Cell Engagers (BiTEs) Redirect Any Bispecific T Cell Engagers (BiTEs) Redirect Any

Cytotoxic T Cell to Tumor CellsCytotoxic T Cell to Tumor Cells

T-cell receptor/CD3 complex

antigen CD 19

MT103 Mode of Action

αααα-CD19 Antibody

αααα-CD3Antibody

VH

VL

VH

VL

BiTE®

Bispecific Single-chainAntibody

TumorCell

Target Antigen

T CellCD3

MT103

Redirected Lysis

Major Inclusion Criteria

^ B-precursor ALL in hematological remission with molecular failure or molecular relapse at any time after

consolidation I

X Patients must have a molecular marker for evaluation of

MRD (Ig/TCR rearrangements, bcr/abl transcript, t(4;11)

translocation) - Minimum sensitivity and quantitative

range of at least 10-4

Phase II Trial of Single-agent BiTE Antibody Blinatumomab in Patients with Minimal Residual

Disease (MRD) Positive B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

Patient Characteristics

^ 21 patients treated in totalX Median age: 48y (range 20 to 77 years, 9 patients > 55y),

12 female, 9 male patients

X All patients have received at least Induction and

Consolidation I (up to Consolidation V)

X 17 patients had never achieved MRD negativity on prior Tx

X MRD marker of the patients enrolled

X Bcr/abl neg. (indiv. rearrangements): 14 patients

X t(4;11): 2 patients

X Bcr/abl pos.: 5 patients

Response Data

Number of Patients 21Included in Study 20*Number of Patients Reaching MRD - 16MRD Response Rate 80%

Responders include^ 3/5 pts with bcr/abl + ALL, incl. 1 with T315I mutation^ 1/2 patients with t(4/11) ALL

Transplantation after blinatumomab treatment^ Five responders^ Two non-responders

AcMo en LAL. Conclusiones

• Eficacia demostrada en algún subtipo de

LAL (rituximab en LAL-B madura)

• Poca potencia antileucémica como

fármacos únicos

• Administrar en asociación con

quimioterapia

• Prometedores para erradicar enfermedad

residual

White blood cells from a patient with acute

lymphoblastic leukaemia

Lancet Oncology

2009

Muchas gracias por su atención