nuevos tratamiento en hepatitis c contraindicados con tvr y boc 1. telaprevir eu smpc; 2. boceprevir...
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NUEVOS TRATAMIENTOS EN
HEPATITIS C
Dra. Elisa Martínez Alfaro
Madrid 7 de junio de 2013
XIII Congreso Sociedad de Medicina Interna de
Madrid-Castilla La Mancha (SOMIMACA)
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos de aprobación e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos de aprobación e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
EVOLUCIÓN EN EL TIEMPO EN EL
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C
GENOTIPO 1
Adapted from US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting; April 27-28, 2011; Silver Spring, MD.
IFN
6 mos
PegIFN/ RBV 12
mos
IFN
12 mos
IFN/RBV
12 mos
PegIFN
12 mos
2001
1998
2011
Iinterferon estandar
Ribavirina
Peginterferon
1991
Antivirales directos
PegIFN/ RBV/ DAA
IFN/RBV
6 mos
6
16
34
42 39
55
70+
0
20
40
60
80
100
IPs ACTUALES
BOC = 12/day RBV = 4-7/day
TVR = 6/day RBV = 4-7/day
Numero de pastillas Alimentos
ADVANCE REALIZE
VICTRELIS® no incluyó este grupo de pacientes en sus ensayos clínicos de
registro
1 Ficha Técnica de INCIVO®; 2 Ficha Técnica de VICTRELIS®
SPRINT-2 RESPOND-2
EFICACIA DE LOS ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD)
EN LOS ENSAYOS DE REGISTRO
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON AADS EN PACIENTES NAIVE
BOC
PegIFN/RBV
BOC
PegIFN/RBV
Pacientes naive: ARN-VHC indetecta ble en sem. 8 & 24
Pacientes naive: ARN-VHC detectable en sem. 8 y/o 24
PegIFN/RBV
BOC Pacientes naive con cirrosis
TVR
PegIFN/RBV
TVR
PegIFN/RBV
Pacientes naive: ARN-VHC indetecta ble en sem .4 & 12
• Pacientes naive: ARN-VHC detectable en sem. 4 y/o 12
• Pacientes naive con cirrosis
• Reglas de parada
• Puntos de toma decisión para Tto. Guiado por Respuesta
Evaluación del ARN-VHC:
Fichas Técnicas de INCIVO® y VICTRELIS®
(http://www.ema.europa.eu/)
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON AADS EN PREVIAMENTE TRATADOS:
CON RECAÍDA, RESPUESTA PARCIAL O NULA AL TRATAMIENTO PREVIO
BOC
PegIFN/RBV
• Pacientes con recaída previa
• Pacientes con respuesta parcial previa
PegIFN/RBV
BOC • Pacientes con respuesta nula previa
• Pacientes con cirrosis
TVR
PegIFN/RBV
TVR
PegIFN/RBV
Pacientes con recaída previa: ARN-VHC indetecta ble en sem .4 & 12
• Pacientes con recaída previa: ARN-VHC detectable en sem. 4 y/o 12
• Pacientes con respuesta parcial o nula
• Pacientes con cirrosis
• Reglas de parada
• Puntos de toma decisión para Tto. Guiado por Respuesta
Evaluación del ARN-VHC:
Fichas Técnicas de INCIVO® y VICTRELIS®
(http://www.ema.europa.eu/)
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
CRITERIOS Y RECOMENDACIONES AEMPS:
PACIENTES MONOINFECTADOS VHC G1
PACIENTES NAÏVE
PACIENTES CON FRACASO PREVIO AL
TRATAMIENTO
LIMITACIÓN FUNDAMENTAL DE BOCEPREVIR Y
TELAPREVIR EN PACIENTES CON HEPATITIS
CRONICA POR VHC GENOTIPO 1
• PRECIO:
– Tratamiento Estándar (PR) 48 semanas: 18.000
Euros
– Tratamiento con Boceprevir (3.000 euros/mes)
• PR4BPR24: 28.500 Euros
• PR4BPR32PR12: 45.375 Euros
• PR4BPR44: 51.000 Euros
– Tratamiento con Telaprevir (8.200 euros/mes)
• T12PR24: 33.500 Euros
• T12PR48: 42.500 Euros
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos de aprobación e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
VALORACIÓN DE INTERACCIONES
PRETRATAMIENTO
• Boceprevir y telaprevir son inhibidores del CYP3A4
• Las interacciones pueden afectar a los niveles en sangre de los
IPs o de los fármacos coadministrados
• Cuidado cuando es necesario coadministar fármacos
Los inhibidores
bloquean la
acción del enzima
CYP3A4
P450
Droga + Inhibidor
Inhibidor
AUC 1
0
1 Inductor
AUC
Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.
HERRAMIENTA PARA EL CONTROL DE LAS
INTERACCIONES
FARMACOS CONTRAINDICADOS CON TVR Y BOC
1. Telaprevir EU SmPC; 2. Boceprevir EU SmPC
Clase Fármaco Telaprevir1 Boceprevir2
Alfabloqueante Alfuzosina CI No recomendado
Antiarritmicos Amiodarona, bepridil, quinidina CI
CI
Bepridil contraindicado. Precaución
con amiodarona/quinidina
Anticonvulsantes Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina CI No hay datos disponibles: no
recomendado
Antihistaminicos Astemizol, terfenadina CI No recomendado
Antipaludicos Lumefantrina, halofantrina No recomendados CI
Antituberculosos Rifampicina CI No datos disponibles: no
recomendado
Antipsicoticos Pimozida CI CI
Benzodiazepinas midazolam, triazolam CI CI
Procineticos Cisaprida CI No recomendado
Ergotamínicos Dihidroergotamina, ergonovina,
ergotamine, metilergonovina CI CI
Productos de
herbolario
Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) CI No recomendado
Estatinas Atorvastatina, simvastatina,
lovastatina CI
No datos disponibles. Se
recomienda monitorización
(atorvastatina, simvastatina)
Disfunción erectil
(PDE5) Sildenafilo, tadalafilo CI No recomendado
Inhibidores de la
tirosin kinasa No especificado No recomendado CI
OTRAS POSIBLES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Clase Fármaco Telaprevir1 Boceprevir2
Immunosupresores
Ciclosporina,
tacrolimus,
sirolimus
↑ Immunosupresores: reducir la
dosis y aumentar el intervalo de
administración: monitorización de
niveles
No estudiado, se recomienda
monitorizar niveles
Broncodilatadores Salmeterol ↑ salmeterol: no recomendado No recomendado
Opioides
sinteticos
Metadona,
buprenorfina
Metadona: no precisa ajuste de
dosis, pero se reomienda
monitorización clínica No estudios. Monitorización
clínica Buprenorfina: no necesita
ajuste de dosis
AINEs Ibuprofeno No recomendado Ibuprofeno: no incrementa de forma
significativa boceprevir
Inhibidores de la
bomba de protones Esomeprazol No necesita ajustar la dosis No recomendado
1. Telaprevir EU SmPC
2. Boceprevir EU SmPC
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos de aprobación e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
EFECTOS ADVERSOS EN LOS ESTUDIOS CON
TELAPREVIR
Pacientes, %
T12/PR
(750 mg/8h)
N=1346
Placebo/PR48
N=764
Suspensión de todo
el tratamiento
Alteraciones de la piel
Prurito 52 26 0.6%
Reacción cutánea 55 33 2.6%
Alteraciones gastrointestinales
Náusea 39 29 <0.5%
Diarrea 26 19 <0.5%
Hemorroides 12 3 <0.5%
Disconfort anorectal 8 2 <0.5%
Prurito anal 6 1 <0.5%
Alteraciones sanguineas y del sistema linfático
Anemia 32 15 0.9%
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting
Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
EFECTOS ADVERSOS EN LOS ESTUDIOS CON
BOCEPREVIR
Pacientes, % BOC RGT BOC44/PR48 PR
SPRINT-2 (naïve)1 N=368 N=366 N=363
Anemia* 49 49 29
Disgeusia* 37 43 18
Neutropenia grados 3-4(500 a<750/mm3
y<500/mm3) 29 33 18
RESPOND-2 (prev. tratados)2 N=162 N=161 N=80
Anemia* 43 46 20
Disgeusia* 43 45 11
Piel seca** 21 22 8
Neutropenia grados 3-4(500 a<750/mm3
y<500/mm3) 25 27 13
Reacción cutánea‡
17 14 5
1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17
*p<0.001 for boceprevir arms versus PR
**p=0.009 (BOC RGT) and p=0.004 (BOC44/PR48) versus PR ‡p=0.01 (BOC RGT) and p=0.05 (BOC44/PR48) versus PR
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos aprobados e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
Aproximadamente un 30% de los pacientes con VIH estan coinfectados
~130.000 pacientes
~ 700.000 pacientes
~ 40.000 pacientes
VIH Hep C
COINFECCIÓN VHC/VIH: EPIDEMIOLOGIA EN ESPAÑA
BENEFICIOS DE LA RVS EN EL TRATAMIENTO
DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES VIH
① Erradica la infección (recidivas <1%) (Swain MG, et al. Gastroenterology.
2010;139:159)
② Interrumpe y revierte el proceso de fibrosis (Camma C et al.
Hepatology 2004; 39: 333)
③ Reduce descompensaciones y muerte hepática (Veldt BJ, et al.
Ann Intern Med. 2007;147(10):677 y Berenguer J, et al. Hepatology. 2009;50:407)
④ Reduce la incidencia de Hepatocarcinoma (Watanabe S, et al.
Hepatol Res 2011; 41: 955 y Berenguer J, et al. 6th IAS Conference 2011. Abstract # TUPE175)
⑤ En VIH/VHC+ reduce progresión VIH y mortalidad
no-hepática (Berenguer J, et al. 17th CROI, 2010. Abstract # 167)
CRITERIOS Y RECOMENDACIONES AEMPS:
POBLACIONES ESPECIALES VHC G1
CRITERIOS DE USO CON BOCEPREVIR Y
TELAPREVIR EN PACIENTES COINFECTADOS POR
VIH-VHC
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOP
IFN/RBV
Paciente coinfectado
TVR
IFN/RBV
Paciente coinfectado
Reglas de parada
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
ESQUEMAS TERAPEUTICOS EN PACIENTES COINFECTADOS
EFICACIA DE LOS IPs EN PACIENTES
COINFECTADOS
TVR BOC
Pacientes naive
Datos similares a población sin VIH
Alta probabilidad de curación
TOLERABILIDAD DE TELAPREVIR EN PACIENTES
COINFECTADOS VHC/VIH
Sherman KE, et al. Hepatology
2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8
PR (n=22) T/PR (n=38)
Cualquier EA, % 100 100
EAs más frecuentes,* %
Fatiga 41 42
Prurito 9 39
Cefalea 27 37
Náusea 23 34
Exantema‡ 23 34
Diarrea 18 24
Mareo 14 21
Pirexia 9 21
Depresión 9 21
Neutropenia 23 21
Anemia§ 18 18
Vómitos 9 18
Prurito, cefalea, náuseas,
exantema, pirexia,
depresión, insomnio,
pérdida de peso y dolor
abdominal ocurrieron con
una frecuencia >10% en
el grupo T/PR vs PR
Los aumentos de
bilirrubina con ATV/r
fueron más frecuentes en
el grupo T/PR vs PR
(27% vs 0%,
respectivamente)
– Hiperbilirrubinemia
principalmente no
conjugada
*Independientemente de la gravedad y reportados en ≥15% del total de pacientes en los grupos T / PR o PR durante la fase de tratamiento general ‡ Términos agrupados para los AA’s dermatológicos relacionados, no se informó de ningún exantema grave
§ Términos agrupadoas para los AA’s relacionados con la anemia, 4 pacientes (1 Parte A, 3 Parte B) recibieron un agente estimulador de la eritropoyesis
EFECTOS SECUNDARIOS HEMATOLOGICOS CON
BOCEPREVIR EN COINFECTADOS VIH/VHC
Sulkowski M, et al. IDSA 2011: Abstract LB-37
n (%) PR (n=34) BOC/PR (n=64)
Anemia
EAs
EAs Graves
EAs que obligan a la interrupción
Grado 2 (8,0 - <9,.5 g/dL)
Grado 3 (6,5 - <8,0 g/dL)
Uso de eritropoyetina
Transfusionse
9 (26)
2 (6)
1 (3)
7 (21)
1 (3)
7 (21)
2 (6)
19 (30)
1 (2)
1 (2)
10 (16)
3 (5)
17 (27)
4 (6)
Neutropenia
AAs
Grado 3 (<0,75 x 109/L)
Grado 4 (<0,5 x 109/L)
1 (3)
3 (9)
*
8 (13)
10 (16)
*
*To maintain blinding in this continuing study, the table only shows data where
events occurred in ≥1 patient in each treatment group
ESQUEMA
• Inhibidores de la Proteasa
comercializados
– Ensayos aprobados e indicaciones en
España
– Interacciones
– Efectos adversos
– Coinfección por VIH
• Nuevos Fármacos
FARMACOS DESARROLLADOS FRENTE A
LA HEPATITIS C
Interferon Agentes antivirales Vacunas Dianas
Replicación, procesamiento de la poliproteina y/o ensamblaje
Entrada
Inhibidores de la NS5B
polymerasa
Inhibidores de la
Proteasa NS3
Inhibidores del complejo
de replicación NS5A
miRNA-122 Cyclofilina
Inhibidor Cyclofilina
CARACTERISTICAS DE LOS FARMACOS
DESARROLLADOS FRENTE A LA HEPATITIS C
Clase de fármaco Ventajas Desventajas
IP NS3/4A
primera generación
Potentes inhibidores del
genotipo 1
Baja barreara genética
Reacciones cruzadas
Interacciones farmacológicas
IP NS3/4A
segunda generación
Actividad antiviral pangenotipica Alta barrera genética
Actividad frente a VHC resistentes a
IPs de 1ª generación
Inhibidores nucleosidos de
la polimerasa NS5B
Alta berrera genética
Pangenotipicos
Inhibidores no nucleosidos
de la polimerasa NS5B
Muliples dianas identificadas
Baja/media actividad antiviral
Activos frente a genotipos 1
Baja barrera genetica
Dependiente del subtipo de genotipo
Inhibidores del NS5A Potencial actividad frente a
múltiples genotipos
Baja barrera genetica para las
resistencias
Inhibidores ciclofilina Buena potencia
Pangenotipicos
Alta barrera genetica
Interacciones farmacológicas
E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del huesped
*
*On clinical hold, Idenix press release; **On clinical hold, Novartis press release
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A Proteasa, esencial para el
procesamiento post-
traduccional de VHC
Fosfoproteína asociada a la
membrana, componente
esencial de la replicación del
VHC
ARN dependiente de ARN
polimerase
Proteínas del
huésped implicados
en la replicación del
HCV Analogo
nucleos(t)ido
Analogo No-
nucleos(t)ido
• Asunaprevir • Simeprevir • Faldaprevir • ABT-450/r • Vaniprevir (Japan solo)
• Danoprevir/r • Sovaprevir • Narlaprevir • MK-5172 • GS-9451 • GS-9256
• Daclatasvir • ABT-267 • Ledipasvir
• GSK2336805 • Sofosbuvir • Mericitabine
• ABT-333 • BI-207127 • BMS-791325 • ABT-072 • Setrobuvir • Tegobuvir • GS-9669 • Lomibuvir • Filibuvir
• Alisporivir • SCY-635 • NIM-811
AGENTES ANTI VHC ENSAYOS EN FASE 2/3 DE
DESARROLLO
Moleculas in phase 3 en negrita
REGIMENES CON INTERFERON
PACIENTES NAIVE
ESTUDIO NEUTRINO (genotipos 1,4,5 y 6)
QUEST-1 Y QUEST-2 (Naïve Genotipo 1)
ESTUDIO STARTVerso (Naïve Genotipo 1)
ESTUDIO COMMAND (Genotipos 2 y 3)
SOFOSBUVIR
FALDAPREVIR
SIMEPREVIR
DACLATASVIR
REGIMENES CON INTERFERON
PACIENTES NAIVE
REGIMENES SIN INTERFERON
PACIENTES NAÏVE GENOTIPO 1
REGIMENES SIN INTERFERON
PACIENTES NAÏVE GENOTIPO 1
1. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 2. Gane E, et al. AASLD 2012. Abstract 229.3. Kowdley KV, et
al. AASLD 2012. Abstract LB-1. 4. Everson G, et al. AASLD 2012. Abstract LB-3.
Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) + RBV x 24 wks
Salvedades: n pequeña y ningún paciente con cirrosis
100
80
60
40
20
0
SV
R4
, 1
2, or
24
(%
)
n/N =
100[1]
15/15
2-3 DAAs + RBV
Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) x 24 wks
Daclatasvir (NS5A) + asunaprevir (PI) + BMS 791325 (NNI) x 12 wks
2-3 DAAs, No RBV
28/29
97[1] 94[4]
15/16
98[3]
77/79
ABT-450/r (PI) + ABT-333 (NNI) + ABT-267 (NS5A) + RBV x 12 wks
25/25
100[2]
Sofosbuvir (Nuc) + GS-5885 (NS5A) + RBV x 12 wks
GENOTIPO NO 1
GENOTIPO NO 1
Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks + pegIFN x 4-12 wks
Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks
Sofosbuvir (Nuc) + Daclatasvir (NS5A) ± RBV x 24 wks
Danoprevir (PI)/ritonavir + pegIFN + RBV x 12-24 wks
No incluyen pacientes con Cirrosis
100
80
60
40
20
0
SV
R1
2 o
r 2
4 (
%)
n/N = 17/25
68[1]
GT2/3
Experienced
100[1] 100[1]
29/29 11/11
GT2/3 Naive
96[2]
27/28
88[3]
14/16
GT4/6
Naive
GT4
Naive
97[4]
29/30
1. Gane EJ, et al. AASLD 2012. Abstract 229. 2. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.
3. Hassanein T, et al. AASLD 2012. Abstract 230. 4. Hezode C, et al. AASLD 2012. Abstract 760.
Sofosbuvir (Nuc) + RBV + pegIFN x 24 wks
VENTAJAS DE FUTURAS TERAPIAS
• Dosis una vez al día
• Duración más corta
• Pocos Efectos Adversos
• Libres de IFN
• Regimenes simples. Sin Duración guiada por
Respuesta
• Alta Eficacia
PRECAUCIÓN CON FUTURAS TERAPIAS
• Estudios muy pequeños
• El potencial de toxicidad se mantiene
– Agentes de distintas clases (NUCS, nonnucs, PI, alisporivir) se retiraron de
la toxicidad
• Eficacia y seguridad en la cirrosis en gran parte desconocida
• Mínimos datos de interacciones, poblaciones especiales
(Trasplantados, VIH, Insuficiencia Renal Crónica)
• Momento de comercialización incierto
– No sólo su aprobación, sino la disponibilidad
• Los costes son desconocidos y es probable un problema en
muchas regiones
GGRACIAS POR SU ATENCIÓN