Nuevas Tendencias en la Investigación

de Medicamentos Biotecnológicos

Profesor Juan Soliveri de CarranzaDpto. Biomedicina y Biotecnologíajuan.soliveri@uah.es

RANKING MUNDIAL DE MEDICAMENTOS:

POR VOLUMEN DE VENTAS

VEGF

DPP-4

Prevnar (pneumococcal conjugate vaccine)

Revenues: $6.24Bn

NovoRapid (insulin aspart)

Revenues: $3.98Bn

Neulasta (pegfilgrastin, G-CSF)

Revenues: €4.72Bn

Adalimumab

Infliximab

Etanercept

Insulina gargline

Rituximab

Bevacizumab

Trastuzumab

CRM197

MERCADO MUNDIAL DE MEDICAMENTOS 2013-2017

3

Volumen de ventas

en miles de

millones de $.

Medicamentos Biotecnológicos:

o 55% del mercado biotecnológico.

o 35% del mercado farmacéutico

con prescripción.

Crecimiento del mercado mundial de medicamentos

4

7,5%

5%

Nuevos fármacos biotecnológicos aprobados por la FDA 2011-2016

5

Total Biotecnológicos: 71

o mAb: 34%

o Prot rec: 25%

o Vacunas: 10%

o Varios 9%

2016:7 mAb

1 péptido

1 oligonucleótido

antisentido

Total Biológicos 1982-2016: 592Proteínas recombinantes y mAb: 193

Vacunas y derivados sanguíneos: 399

Rader R.A. (2013). FDA Biopharmaceutical Product Approvals

and Trends in 2012. BioProcess International, 11(3):18-27.

FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS EN FASE-II Y III (2016)

6

Total Biotecnológicos: 60 (de 158)o mAb: 28%

o Proteínas recombinantes: 20%

o Peptídicos + Ac. nucleicos: 25%

o Vacunas: 6,5%

o Terapia avanzada: 10%

o Varios: 3%

34%

MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: DEFINICIONES

7

“La biotecnología se refiere a

toda aplicación tecnológica que

utilice sistemas biológicos,

organismos vivos o sus

derivados, para la creación o

modificación de productos o

procesos, para usos

específicos.

(Convention on Biological Diversity, Article 2. Use of

Terms, United Nations. 1992)”

“Productos biológicos terapéuticos producidos mediante las modernas técnicas biotecnológicas (ADN recombinante, hibridomas...)”

o Somatostatina 1977

o Humulina 1982

o Muromonab 1986

o Recombivax Hb 1986

o Brodalumab 15/02/2017

Herbert Boyer Standley Cohen

o Cohen SN, Chang ACY, Boyer HW, Helling RB. Construction of

biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc Natl Acad

Sci USA. 1973;70(11):3240–3244.

o Morrow JF, Cohen SN, Chang AC, Boyer HW, Goodman HM,

Helling RB. Replication and transcription of eukaryotic DNA in

Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA. 1974;71(5):1743–1747.

MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:

R.D. 1345/2007 (Directiva 2003/63/EC)

8

Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico.

Se considerarán medicamentos biológicos:

Los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos.

Los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación del apartado 1 del anexo del Reglamento

(CE) nº 726/2004.

Anexo, apartado I del Reglamento (CE) nº 726/2004. Medicamentos de uso humano desarrollados por medio

de uno de los siguientes procesos biotecnológicos:

oTécnica del ADN recombinante

oExpresión controlada en los genes que codifican las proteínas biológicamente activas en procariotas y

eucariotas, incluidas las células de mamífero transformadas

oMétodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal

Los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del anexo I.

Parte IV del presente anexo. Medicamentos de terapia avanzada:

oTerapia génica

oTerapia celular

o Ingeniería tisular

9

MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:

CARACTERÍSTICAS GENERALES

10

MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:

CARACTERÍSTICAS GENERALES

Richard M. Cook

http://www.slideshare.net/MentLife/mentlife-drug-discovery-development-trends-nov-6-2013

• Generally simple, low mw chemicals

• Broad target and off-target effects

• Inexpensive to manufacture and sell

• Easy to copy and generics positively encouraged

• Conventional routes of administration (usually oral/inhalation)

11

MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: PRINCIPALES GRUPOS

Anticuerpos monoclonales

Proteínas recombinantesoCitocinas

oFactores hematopoyéticos

oEnzimas

oHormonas…

Vacunas

Terapias avanzadasoTerapia génica

oTerapia celular

oIngeniería de tejidos

ANTICUERPOS MONOCLONALES

12

Premio Nobel 1984

César Milstein Georges Köhler

Borje Thuresson/Keystone/Getty Images

Niels K. Jerne

Muromonab Brodalumab

Köhler, G., y C. Milstein. “Continuous

cultures of fused cells secreting

antibody of determined specificity”.

Nature 1975; 256: 495-7

ANTICUERPOS MONOCLONALES

13

o Hasta el momento la EMA y la FDA han aprobado 70 mAbs.

o 8 destinados a diagnóstico y 62 terapéuticos.

o Los 70 mAbs incluyen:

• 54 no modificados

• 5 radioimmunoconjugados

• 3 conjugados a medicamentos

• 2 biespecíficos

• 6 Fabs y Fc fusionados a proteínas

o Los 70 mAbs son de 4 tipos: 13 murinos, 9 quiméricos, 27

humanizados y 21 humanos.

Muromonab Brodalumab

ANTICUERPOS MONOCLONALES

14

Neuroblastoma, ed. Nai-Kong V. Cheung y Susan L. Cohn.

Springer Science & Business Media, 2006.

Ingeniería de

anticuerpos

ANTICUERPOS MONOCLONALES

15

B. Geering y M. Fussenegger. Trends in Biotechnology 2015, 33(2):65-79

Ingeniería de anticuerpos

Amgen®

Blinatumomab 2014

Removab,Catumaxomab 2009 AEM

The Trenches of Discovery, March 26, 2012.

Epithelial cell adhesion molecule/CD3

http://slideplayer.com/slide/9177798/

ANTICUERPOS MONOCLONALES

16

Modificado de: A. Glover, ebr jan16:30-34

www.samedanltd.com

Adalimumab (HUMIRA) - 2002

-momab

-ximab

-zumab

-mumab

-mumab

¿Linfocitos B inmortalizados?Wayne A Marasco & Jianhua Sui

Nature Biotechnology 25, 1421 - 1434 (2007)

Lomberg, N. Nature Biotechnology 23, 1117 - 1125 (2005)

Panitumumab 2006

Ipilimumab 2011

Plataformas de producción

PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO

17

Grupo I: Proteínas terapéuticas con actividad enzimática o regulatoria.• Ia: Reemplazo de una proteína deficiente o anormal.

• Ib: Aumentar una biosintesis preexistente.

• Ic: Adquirir una nuevas funciones o actividad.

Ingeniería de

proteínas

Insulina glargine - 2000Insulina detemir - 2005 Insulina degludec - 2013

Humulina - 1982

hexadecanediol

Insulina

PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO

18

Ingeniería de producción

Komagataella pastoris

(Pichia pastoris)

Escherichia coli

Células de mamífero, p. ej. CHO

Otros..

PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO

19

2006/2009

2012

2014

2012

VACUNAS

20

•Primera vacuna recombinante: Recombivax HB-1986.

•La primera vacuna de polisacáridos conjugados fue

frente a Hib (PRP-D, ProHIBIT, licenciada en 1987).

•Flublok 2013. Gripe estacional.

•Vaxchora jun 2016. Cólera.

• 80 aprobadas (FDA)

• 9 recombinantes

• 6 conjugadas

• Profilaxis y tratamiento de

cáncer (VHB, VPH, BCG)

21

• Vacunas recombinantes basadas en subunidades autoensambladas VLPs

Gardasil 2006

(tipos 6, 11, 16, 18)

Virus-like particles

VACUNAS

22

G. Dayan y col. (2013). Viruses 5:3048-3070

• Vacunas recombinantes basadas en vectores vivos

Flavivirus: EJ, Dengue, Fiebre del Nilo Occidental…

VACUNAS

IMOJEV®

Mohan Babu Appaiahgari; Sudhanshu Vrati;

Expert Opinion on Biological Therapy 2012, 12, 1251-1263.

DOI: 10.1517/14712598.2012.704908

Encefalitis Japonesa

Licenciada en Australia en 2010 y enTailandia en 2012

23

VACUNAS

Vacunas

terapéuticas

(treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis)

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA

24

Gendicine 2003

•adenovirus

•P53

•Sarcoma

Glybera 2012

•adenovirus

•LPLip

•Pancreatitis

Terapia de remplazo

enzimático

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1613490/000119312515142786/g746070g96e76_4c.jpg

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA

25

ARN antisentido

GenzymeIsis Pharmaceuticals

FDA 2013

Hipercolesterolemia familiarhomocigóticaApolipoprotein B

Spinraza (Nusinersen) 2016

spinal muscular atrophy

mutation in the SMN1

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA

26

VIRUS ONCOLITICOS

Imlygic 2015

HSV-1∆ ICP34.5

∆ ICP47

US11

i GM-CSF

Melanoma

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA

27

Strimvelis 2016•ϒ-retrovirus

•adenosina desaminasa

•CD34+

Inmunodeficiencia grave

combinada

ex vivo

Terapia de remplazo

enzimático

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR

28

"Melanoma - From Early Detection to Treatment. Edited by Guy Huynh Thien Duc, ISBN 978-953-51-0961-7,

Tratamiento

cancer

(CARs)

Chimeric Antigen Receptors

29

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA

EDICIÓN DE GENOMAS:

NUEVAS PERSPECTIVAS

CRISPR-CAS9

K. SUTLIFF/ SCIENCE

repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas

30

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA

EDICIÓN DE GENOMAS: NUEVAS PERSPECTIVAS

CRISPR-CAS9

Enero 2016

Noviembre 2016

31

Células

madre

TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR

Cell Trials

Current Trends in Cell Therapy

A. Bersenev 2015

Holoclar. Células epiteliales corneales

humanas autólogas, expandidas ex vivo, que

contienen células madre. EMA: dictamen

favorable a la autorización de comercialización

en la UE y sus condiciones de uso. 2016.