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Nuevas Cefalosporinas e
Inhibidores de BL para Bacilos
Gram negativos MR-XDR
Dr. Roberto Olivares C.
Sección Infectología-Departamento de Medicina
Hospital Clínico de la Universidad de Chile
Profesor Asistente
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Temas a tratar
Ceftolozano/Tazobactam
Ceftazidima/Avibactam
Cefiderocol: ¿El Futuro?
Introducción
El problema de la Resistencia AM
Aspectos farmacológicos
Estudios de actividad y espectro microbiológico
Estudios Clínicos
Cefto/Tazo y Cefta/Avi “In the real world” (Experiencia clínica acumulada)
Rol de Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam
Conclusiones (más preguntas que respuestas)
Introducción
La Resistencia antimicrobiana es un problema global que no solo amenaza la salud pública
Amenaza también el desarrollo económico y la seguridad
Globalmente la resistencia AM tiene el potencial de causar 10 millones de muertes para el 2050
El banco mundial estima un incremento de hasta un billón de dólares en costos de atenciónmédica para el 2050
En la última década, la incidencia de infecciones severas debido a bacilos Gram (-)s R se ha incrementado, constituyendo una seria amenaza a la salud pública
Respuesta de entidades de salud pública, comunidad científica e industria farmacéutica
Bad bugs no drugs
Iniciativa 10 x 20 (IDSA)
Combating Antibiotic-Resistant Bacteria (gobierno de USA, administración Obama)
Van Duin D.Clin Infect Dis 2016; 63 (2): 234-241
Cerceo E. Microbial Drug Resist 2016
El problema de la resistencia
bacteriana
Después de décadas de exposición a AM, patógenos MDR han emergido, con R a 3 o más clases de AB
Peor aun, son los BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB (PSAE, ACAN, KPC, Enterobacter)
En relación al significativo aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasasconocidas como carbapenemasas
Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia discutible), dada la ausencia de nuevos AM
Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas de infecciones asociadas a BGN XDR
Gracias a una rápida diseminación de estas bacterias (sobre todo de las EB)
Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016
Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
Shio-Shin J. Future Microbiol 2015
El problema de la Resistencia
bacteriana
El incremento de la prevalencia de las BLEE ha incrementado el uso y la dependencia en los carbapenémicos
Esto ha llevado a la emergencia de bacterias R a los carbapenémicos
Ya sea por la producción de carbapenemasas o por la combinación de múltiples mecanismos de R (eflujo, impermeabilidad, otras β-lactamasas)
Lo que hace urgente el desarrollo de nuevos antimicrobianos para combatir estas súper bacterias
Shirle M. Drugs 2018; 78:675-692
Nuevos β-lactámicos y viejos inhibidores vs
nuevos inhibidores y viejos β-lactámicos
Ceftolozano/Tazobactam
Ceftazidima/Avibactam
Imipenem/Relebactam
Meropenem/Vaborbactam
Ceftaroline-Avibactam
Aztreonam/Avibactam
Cefepime/Zidebactam
Cefiderocol
Wright H. Clin Microbiol and Infect 2017; 23: 704-712
Ceftolozano/Tazobactam
Zerbaxa
Ceftolozano/Tazobactam (Zerbaxa)
Ceftolozano, nueva cefalosporina de 3ª generación anti-pseudomónica, similar a la ceftazidima
Desarrollada en conjunto a Tazobactam (inhibidor de β-lactamasas β-lactámico)
Oximino-cefalosporina, con actividad zwiteriónica (como el cefepime)
Actúa a nivel de las PBP, inhibiendo la síntesis de la pared celular
Ceftolozano/tazobactam
Cefto/Tazo Características y Espectro
de acción
Ceftolozano es una cefalosporina de 3ª generación antipseudomónica:
• Estable frente a β-lactamasas Amp-C
• No se ve afectada por combinaciones de alteraciones de porinas y up-regulations bombas de eflujo ni modificaciones del sitio blanco
• Activo frente a la mayoría de las BLEE
• No es activo frente a bacterias productoras de carbapenemasas
• Potente actividad frente a Pseudomonas (PBP1b, PBP 3), 2 a 8 veces más potente que cefepime y ceftazidima
• Excelente penetración a nivel pulmonar (epitelial lining fluid)
Tazobactam: Extiende el espectro frente a bacterias productoras de BLEE y algunos anaerobios
Gram (+)s: Activo frente a Streptococcus, pero menos activo frente a Staphylococcus y Enterococcus
Hong M Infection and Drug Resistance
2013; 6: 215-223
Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35
¿Qué hace diferente a Cefto/Tazo?
Su actividad sobre Pseudomonas
Mecanismos de resistencia
Pérdida de OprD
Enzima β-lactamasa
Bomba de eflujo
Bomba de eflujo
OprD AmpC MexXY MexAB
Ceftolozano + + + +
Meropenem +/- + - +/-
Tabla adaptada de Castanheira M y cols. 2014
Cefto/Tazo aspectos PK/PD
Dosis 1.5 gr c/8 hrs EV (IAA e ITU), 3 gr c/8 hrs EV (NAVM)
Vida media 2.3 hrs
Unión a proteínas de ceftolozano 20%
Eliminación renal principalmente (> 92%)
Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal (Clcr < 50 ml/min): 30-50 dosis de 500/250 c/8 hrs, 15-29 dosis de 250/125 c/8 hrs EV
Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35
Concia E. Italian Journal of Medicine 2016; 10:255-271
Estudios de
actividad
microbiológica
Evaluación de actividad in vitro de C/T vs comparadores frente a aislados de Pseudomonas y Enterobacterias (IAAS)
2415 cepas de Gram (-), (537 P. aeruginosa, 1878 cepas de Enterobacterias), 12 hospitales, 4 países de LA (Chile incluido)
C/T y meropenem fueron los compuestos más activos frente a las Enterobacterias (S de 84.2% y 92.6% respectivamente)
E. coli BLEE C/T S 93.3%, Klebsiella BLEE S de 56%
C/T fue el β-lactámico más potente testeado frente a Pseudomonas (S 86,8%)
Potencia frente a Pseudomonas: 2 veces más potente que meropenem, 8v cefepime y ceftazidima, 16v piperacilina/tazobactam
Pfaller M. Braz J infect Dis 2017; 21(6):627-637
Estudio que evalúa actividad de Cefto/Tazo en Enterobacterias y Pseudomonas en 4 centros de Santiago Chile
434 aislamientos de Enterobacterias (347 E. coli, 66 Klebsiella, 21 Enterobacter) y 57 Pseudomonas
Susceptibilidad determinada por microdilución en caldo
Enterobacterias 92% S para E. coli, 91% Enterobacter y 70% para Klebsiella, 58% en EB R a carbapenémicos
Para Pseudomonas, S 81% (69% S para las R a carbapenémicos), pero las con Carba-NP (-)s la S fue de 83% (20/24)
Conclusión: C/T fue altamente activo frente a EB y Pseudomonas y mantuvo actividad frente a un número importante de cepas R a carbapenémicos
In vitro Activity of
Ceftolozane/Tazobactam (C/T) Against
Enterobacteriaceae and Pseudomonas
aeruginosa Circulating in Chile
Con permiso de Munita JM et al
En proceso de publicación
Estudios ASPECT
Estudios fase 3, MC, DC, R, de NO inferioridad
ASPECT-IIAc: Compara Cefto/Tazo-MTZ con meropenem
• Cura Clínica: 94.2% Cefto/Tazo 94.7% meropenem
ASPECT-ITUc: Compara Cefto/Tazo vs levofloxacino
• Cura Clínica: 95.9% Cefto/Tazo 93.2% levofloxacino
ASPECT-NP: Compara Cefto/Tazo (3 gr c/8 hrs EV) con meropenem
• Cura Clínica: 63.8% Cefto/Tazo 64.7% meropenem
En todos Cefto/Tazo resultó NO inferior al comparador
Solomkin J. Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471
Wagenlehner F. Lancet 2015
Ceftolozano/Tazobactam
en el mundo real
Estudio MC, retrospectivo, 12 hospitales USA
Infección por Pseudomonas R a carbapenémicos en 35 pacientes
Neumonía fue el diagnóstico más común (18 casos) y 6 tuvieron bacteriemia secundaria
Susceptibilidad a colistín 87% y a aminoglicósidos 88%
Test de susceptibilidad para Cefto/Tazo se hizo en 30 pacientes, 87% full sensible, 2 intermedio y 2 cepas R
Munita M. Clin Infect Dis 2017
Como fue prescrito: 27 (77%) recibieron monoterapia
Dosificación: 20 pacientes con ClCr > 50, 11 recibieron la dosis estándar y 9 recibieron 3 gr c/8 hrs EV
Pacientes en HD intermitente o continua recibieron dosis entre 0.375 a 1.5 gr c/8 hrs EV
Éxito terapéutico se obtuvo en 26 (74%) de 35 pacientes
Seguimiento de cultivos se hizo en 25 casos y ninguno tuvo fracaso microbiológico
Munita M. Clin Infect Dis 2017
Estudio prospectivo, descriptivo, observacional, 1 centro
58 pacientes tratados con Cefto/Tazo
35 (60.3%) Neumonía, ITU (17%), Bacteriemia 5%
21(36.2%) monoterapia, 37 (68%) terapia combinada
96.6% de la Pseudomonas eran MR, 86.2% XDR
Cura clínica obtenida en 37 pacientes (63.8%)
Desarrollo de R en 8 casos (13%)
Díaz-Cañestro M. Eur J Clin Microbiol & Infect Dis 2018
Estudio retrospectivo, 20 hospitales (USA)
Tratamiento con Cefto/Tazo para infecciones por Pseudomonas MR
205 pacientes, 59% con neumonía, 89,9% de los aislamientos S a Cefto/Tazo
Cefto/Tazo iniciado tardíamente (9 días desde la llegada del cultivo)
Mortalidad, 39 pacientes (19%)
Éxito clínico y cura microbiológica, 73.7 y 70.7% respectivamente
Conclusión: Cefto/Tazo es efectivo en el tratamiento de PseudomonasMDR, particularmente cuando es iniciado dentro de los 4 días después del inicio de la infección (disminuye mortalidad)
Gallager J et al Open Forum Infec Dis2018
Rol de Ceftolozano/Tazobactam
Sitio de infección: Infección intra-abdominal e ITU complicadas (neumonía futura indicación)
Por agentes: Bacilos Gram (-)s, especialmente los MR (Enterobacterias BLEE, AmpC y Pseudomonas MR)
Alternativa para evitar y/o preservar el uso de carbapenémicos y de colistín
Prevenir la selección de Enterobacterias R a carbapenémicos
Ventaja potencial, menor impacto en la flora intestinal y por ende reducción en los casos de diarrea por CD
Especial ventaja por su > potencia en infecciones severas por Pseudomonas, especialmente las MDR
Gentile I Expert Review Anti-Infective Therapy 2016
Montravers P. Curr Opin Infect Dis 2018, 31:587-593
Ceftazidima/Avibactam
Zavicefta
(Avycaz)
Ceftazidima/Avibactam
Ceftazidima: Cefalosporina de tercera generación con actividad contra Pseudomonas aeruginosa
Problema: Desarrollo de R
Avibactam: Primer inhibidor de β-lactamasas No β-lactámicodesarrollado (patentado 2011)
Es activo in vitro contra las β-lactamasas Ambler clase A (incluidas las BLEE y las KPC), C y algunas de la clase D (OXA-48, OXA 24, OXA-10)
No es activo frente a las BL Ambler clase B (metalo-B-Lactamasas)
Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177
Cefta/Avi estructura química y mecanismo de
acción
Avibactam forma un enlace covalente con la β-
lactamasa
Esto ocurre a través de una proceso de
acilación reversible
Es capaz de unirse e inhibir a algunas PBPs
(actividad anti bacteriana)
Tuon F. Infection 2017
Ventajas del Avibactam
Larga vida media
Inhibición reversible, lo que permite inhibir a una mayor cantidad de β-lactamasas
Pequeño peso y tamaño molecular que le permite interactuar con importantes residuos catalíticos de las β-lactamasas
Bajo potencial de inducción de R (por no ser un β–lactámico)
Ser un inhibidor mucho más potente que los tradicionales
Recupera y amplía el espectro del β-lactámico protegiéndolo de una serie de serin β-lactamasas
Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177
Tuon F. Infection 2017
Cefta/Avi aspectos PK/PD
Dosis de 2.5 grs (2 de Cefta-500 de Avi, relación 4:1) c/( hrs EV
Unión a proteínas Cefta 17%, 80-90% eliminación renal, vida media 1.8 hrs
No afecta la PK de Avibactam
Avibactam 8% de unión a proteínas, eliminación renal > al 90%, vida media 2.3 hrs
Dosis debe ajustar en falla renal (ClCr < 50 ml/min)
PD: El mejor predictor de actividad antimicrobiana es el % del intervalo de dosis en que la concentración de la droga libre está sobre la CIM (50%fT>CIM)
Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177
Tuon F. Infection 2017
Estudios de
actividad
microbiológica
176 centros en 39 países
Evaluación de actividad de Cefta/Avi en 34062 aislamientos
de EB (IIA, ITU, PYTB, TR y bacteriemias)
99.5% de las EB resultan S a Cefta/Avi (CIM <8 ug/ml)
Para EB con BLEE o AmpC (+) la actividad alcanzó el 99.9%
y 100% respectivamente
Karlowsky J. Antimicrob Agents
Chemother 2016; 60(5)
Determinar actividad in vitro de Cefta/Avi y comparadores para varios subsets de organismos R seleccionados de 36380 y 7868 aislamientos de Enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa respectivamente
Se determinó susceptibilidad por método de microdilución en caldo (94 centros)
Cefta/Avi inhibió al 99.9% de todas las Enterobacterias
Actividad frene a las MDR (n=2953) fue de 99.2% y frente a las R a Carbapenémicos 97.8% S
Frente a Pseudomonas 97.1% S, MDR 86.5% S
Inhibió al 71% de las cepas R a mero/pip-tazo/ceftazidima
Sader H. Antimicrob J of Chemotherapy 2017; 61
Estudios Clínicos de Aprobación
(Estudios RE)
Estudios fase 3, DC, MC, R, de No inferioridad
RECLAIM 1,2 y 3 (IIAc) Cefta/Avi-MTZ vs Meropenem
• Cura Clínica: 91.7% Cefta/Avi 92.5% Meropenem
RECAPTURE 1 y 2 (ITUc) Cefta/Avi vs Doripenem
• Resolución de síntomas: 84.5% Cefta/Avi 86.3% Doripenem
REPRISE (ITUc e IIAC) Cefta/Avi vs Mejor alternativa disponible (carbapenémicos, colistín, tigeciclina) con EB y Pseudomonas R a ceftazidima
• La proporción de pacientes con cura clínica al TOC fue 91% Cefta/Avi vs 91% MOD
REPROVE (NIH, NAVM) Cefta/Avi vs Meropenem
• Curación población CE: 77% Cefta/Avi 78% Meropenem
Mazuski J. Clin Infect Dis 2016;62(11): 1380-9
Wagenlehner F. Clin Infect Dis 2016; 63(6):754-62
Carmeli Y. Lancet Infect Dis 2016; 16: 661-73
Torres A. Lancet Infect Dis 2018; 18: 285-95
Ceftazidima/Avibactam
en el mundo real
Estudio retrospectivo, un centro, pacientes que recibieron Cefta/Avi abril 2015 a febrero 2016
Éxito clínico: Sobrevida y ausencia de recurrencia a los 30 días desde el inicio de la infección
37 pacientes, foco más frecuente Neumonía (12 pacientes)
Klebsiella R a carbapenémicos fue el agente más frecuente (84%)
70% Cefta/Avi se administró asociado
Éxito clínico 59%, sobrevida a los 30 días fue de 76% (28/37)
Falla microbiológica 27% (10/37) y desarrollo de R 30% (3/10)
Shields R. Clin Infect Dis 2016; 63(12): 1615-18
Trabajo retrospectivo, un centro, 77 pacientes tratados con Cefta/Avi para infecciones por EB R a carbapenémicos
Klebsiella predominó en un 78%
Sobrevida a los 30 y 90 días fueron 81% y &9% respectivamente
Éxito clínico global 55%, Neumonía 36% ITU 88% Bacteriemia 75%
Análisis multivariado muestra que la neumonía y terapia de reemplazo renal se asocian con falla clínica
Falla microbiológica 32%, desarrollo de R 10% (KPC-3)
Shields R. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(5)
Datos obtenidos de un estudio observacional, prospectivo, MC llamado CRACKLE
Se analizó eficacia, seguridad y riesgo-beneficio por ITT a los 30 días
38 pacientes recibieron Cefta/Avi vs 99 Colistín (mayoría de tratamientos combinados)
Neumonía y bacteriemia fueron las infecciones más comunes
Mortalidad a los 30 días 9% Cefta/Avi vs 32% Colistín
Probabilidad de mejor outcome a los 30 días para Cefta/Avi64%
Van Duin D. Clin Infect Dis 2018; 66(2):163-71
Estudio retrospectivo, 138 pacientes con infecciones por Klebsiella KPC (+)
Se evaluó características, outcomes y finalmente mortalidad
Pacientes recibieron terapias por 7 días promedio antes del inicio de Cefta/Avi
78.9% recibieron terapia asociada
Mortalidad a 30 días 34% (47/138)
Análisis multivariado muestra que Cefta/Avi fue el único factor predictor de sobrevida
Clin Infect Dis. 2019
Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage
Therapy in Patients With Infections Caused
by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-
producing K. pneumoniae.
Tumbarello M, Clin Infect Dis 2019, 18;68(3):355-364
Rol de Ceftazidima/Avibactam
Sitio de Infección: IIAc, ITUc, Neumonía (NAH, NAVM)
EMA aprobó la indicación de Cefta/Avi para infecciones sin opciones terapéuticas en adultos
Por agentes: Infecciones por bacilos Gram (-)s MR, especialmente Enterobacterias (Klebsiella), BLEE (+) y KPC (+), AmpC y algunas D y Pseudomonas aeruginosa MDR (sin metalo-β-lactamasas)
Como potencial esquema ahorrador de carbapenémicos y de colistín (menor presión selectiva para R y menos efectos adversos)
Cefiderocol
国内研究動向まとめ
Cefiderocol una nueva
cefalosporina ciderófora
Es el primer AB sideróforo que alcanza un nivel avanzado de desarrollo
Posee una molécula catecol asociada a la molécula de cefalosporina, la que quela Fe
Complejo es activamente transportado a través de la membrana externa al espacio periplásmico
Posee una estabilidad estructural frente a todas las B-lactamasas (¡¡Incluyendo las metalo-B-lactamasas!!)
Zhanel G. Drugs 2019
Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018
CABALLO DE TROYA
Cefiderocol experiencia clínica
Estudio fase 2, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad
Cefiderocol 2 gr c/8 hrs vs imipenem 1 gr c/8 hrs EV por 7 a
14 días en ITUc
Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018
Más preguntas que respuestas
¿Cómo el clínico debería ser dirigido en su decisión terapéutica? ¿Deberían las combinaciones BL-IBL reemplazar AM tradicionales como colistín-AMK-tigeciclina-fosfomicina?
¿Cómo el clínico debería elegir entre Cefto/Tazo o Cefta/Avi u otro BL-IBL?
¿Tienen un espacio para uso de inicio empírico, sobre todo en pacientes graves con sospecha de infección por agentes MDR?
¿Estas nuevas combinaciones de BL-IBL requieren indicarse en forma asociada? ¿Requieren optimización PK/PD?
¿Cuan frecuente es el desarrollo de R por parte de las Enterobacterias y los no fermentadores a este tipo de AM?
¿Podría predecirse cuánto tiempo estas combinaciones sobrevivirán?
Karaiskos I. Exp Op DrugMetabol & Toxicology 2019
Conclusiones
El incremento en la prevalencia de bacilos Gram (-)s MDR (EB, PSA y ACAN) en la última década constituye una seria amenaza a la salud pública mundial
Sumado al hecho de la escasez de nuevas moléculas AM
Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam son dos nuevos AB que junto a otras nuevas futuras moléculas intentan dar respuesta a este problema
Más y mejor evidencia será necesaria para definir el o los roles de estos nuevos AB en la práctica clínica
Es fundamental el apoyo del laboratorio de microbiología para un diagnóstico certero y rápido
Su uso debe ser encausado estrictamente de acuerdo a programas de AMS para evitar un rápido desarrollo de R