novedades en test de detecciÓn de mutaciones de braca 1 y 2
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NOVEDADES EN LA DETECCIÓN DEMUTACIONES DE BRCA 1 y 2
DRA. CARMEN PINGARRÓNSANTOFÍMIA
Jornadas de Gabinete Médico Velazquez 2016
DRA. CARMEN PINGARRÓNSANTOFÍMIA
Jornadas de Gabinete Médico Velazquez 2016
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Medicina Predictiva .Definición
Medicina Predictiva : es la medicina que se haespecializado en el análisis genético dediferentes patologías , a través de los testgenómicos,con la finalidad de saber quéindividuos estaran predispuestos a padecerdeterminadas patologías, y asi , poderadelantarnos, a su aparición
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Frecuencia del cáncer de Mamay del cáncer de Ovario
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente,sobre todo por debajo de los 40 años. Afectaal 12% de la población general.•1 de cada 8 mujeres tendrá un cáncer demama.•De ellas, sabemos que el 70-80% sonespontáneos, y el 20-25% son heredados.
El cáncer de ovario, es el 5º cáncer enfrecuencia en mujeres. Supone el 1,4% decánceres de la población general.•Afecta a 1 de cada 70-80 mujeres.•De ellas el 85-95% son espontáneos y el 5-15% son heredados.
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Mutaciones de BRCA 1 y 2
• Son los factores de riesgomás significativos parapadecer cáncer de mamay cáncer de ovario.
• BRCA 1 Y 2 fuerondescubiertos en los años94 y 95, en 17q y 13 q
• Herencia autosómicadominante
• Función reparadora delDNA
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Incremento del riesgo de cáncer demama y ovario debido a mutaciones
de BRCA
Prevalencia deBRCA 1 ó 2 :1/400Graficas del Royal College ofObstetricians & GynecologistScientific impact paper Nº48February 2015
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Incremento del riesgo de cáncer demama y ovarios en mutaciones de
BRCA 1 y 2 según la edad
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¿ A qué cánceres predisponen BRCA1 y 2 ?
• Cáncer de mama• Cáncer de ovarios• Cáncer de trompas• Cáncer de peritoneo• Cáncer de páncreas• Cáncer de próstata
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Mary-claire King
2014
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Mutaciones BRCA heredadas
King et Al. Population based screening for BRCA-1 and BRCA-2,2014 Lasker Award, JAMA; 2014
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Mutaciones de BRCA 1 y 2
• Se conocen cientos (BREASTCANCER INFORMATION CORE)
• Inserciones y Delecciones• Variación del número de copias• SPLICING ( Alteraciones en la
eliminación de INTRONES)• Duplicaciones• Alteraciones en el
reordenamiento de grandeszonas
• Variantes de significado incierto
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Según la Sociedad Española de Oncología Médica, los criterios de selección serían pacientes para el estudio de losgenes BRCA 1 y BRCA 2:
Independientemente de la historia familiar:
Pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovarios,SINCRÓNICO o METACRÓNICO
Pacientes de 30 años o menos con cáncer de mama.
Pacientes con menos de 40 años con cáncer de mamabilateral
Criterios de Selección según la SEOM
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Familias con dos miembros afectos con cáncer de mama y/o cáncer de ovarios y almenos una de las siguientes características:
Varón con cáncer de mama
Uno de ellos es un cáncer de ovario, cáncer tubárico ocáncer primario peritoneal
Ambos casos diagnosticados en menores de 50 años
Familias con tres o más individuos con cáncer de mama y/o cáncer de ovario en lamisma rama de la familia
Criterios de Selección según la SEOM
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NGS : Next Generation Sequencing
Tecnica másavanzadaactualmente queutiliza lasecuenciaciónmasiva enparalelo depróximageneración
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VENTAJAS DE NGS
• NGS. Realiza secuenciación completa deambos genes independientemente de lapredisposicion familiar y del área geográfica.
• Rápido. Resultados en 2 semanas• Fiable : acreditado por la CE y por estandares
suizos• Barato ( 1 / 4-5 NGS)• Sensibilidad y especificidad del 99%
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Serenity• Secuenciación de los genes
BRCA1 y BRCA2 completos• Detecta todas las variantes
patogénicas Interpretaciónprecisa de los resultados
• La bioinformática másavanzada
• Toma de muestra de ADN porfrotis bucal
• Procesos certificados• La más alta precisión• Resultados en 2 semanas• Calidad suiza
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Modo de empleo
Tubo con HISOPO
Formulario de solicitud deprueba (TRF)
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SERENITY
Preparación para NGS
• Los fragmentos generados se transforman enfragmentos con capacidad para ser Secuenciados:“librería” de secuenciación.
Ej. Fragmentos más cortos con extremoscomplentarios al soporte de secuenciación (IonChips).
• A estos fragmentos se unen adaptadores específicosque permiten reconocer la secuencia
• Amplificación por PCR
Procedimiento
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Método SerenitySecuenciación de las regiones BRCA1/2 con IonTorrent PGM11
11 Tarabeux J et al., Eur J Hum Genet. 2014 Apr;22(4):535-4112 Ratajska M et al., J Appl Genet. 2014 Nov 113 Feliubadaló L et al., Eur J Hum Genet. 2013 Aug;21(8):864-70
14 Michils G et al., J Mol Diagn. 2012 Nov;14(6):623-30
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Análisis bioinformático y detección de variantes: Sophia Genetics
Procedimiento
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Resultados de SERENITY
• Variante patogénicadetectada
• No se detecta variantepatogénica
• Variante de significadoincierto
SerenityBRCA1 and BRCA2 Genes Sequencing Report
™
No Pathogenic Variant(s) Detected
Patient information Sample Information
Name: Curnia MariaDate of Birth: Not specifiedPatient ID: AC0002141Doctor's name: Oliver JuriedReason for performing Serenity: Patient familyclinical history of cancer
Order ID: OR00215Sample ID: 1502TKMOL200000Type of sample: Buccal swabDNA Sample Collection Date: Not specifiedLaboratory Reception Date: Not specified
Results and interpretation
Report Date: Not specified
Results
Gene Variant* Exon Protein Variation type Interpretation
BRCA1 - - - - -
BRCA2 - - - - -
*only pathogenic, likely pathogenic and of unknown significance variants are reported
Interpretation
The analysis did not reveal any variation classified as pathogenous, likely pathogenous or of unknown significancebased on the current scientific knowledge.
These results should be interpreted according to the patient’s clinical context and family history during a geneticcounselling.
Geneticist signature
Geneticist: Patrick Perrin, MD, FAMH, GLN: 7601000861252
Genoma Laboratory: Genoma S.A., Chemin des Aulx, 12, 1228 Plan-les-Ouates, Geneva, Switzerland, +41 58 1000 100Laboratory Registered in Switzerland under the number: 7601002154628Director: Thomas Rio Frio, Ph.D
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TARGET DE SERENITYElaborando protocolos con la SEGO
1. Todas las mujeres con Ca. mama y/o Ca. de ovario.(con independencia de su historia familiar). Las Brca+ soncandidatas a mastectomia, no a cirugía conservadora.2.A pacientes con antecedentes familiares , cualesquieraque sean, de los cánceres Brca dependientes.3.Pacientes en tratamiento por Ca. de ovario epitelial dealto grado. A las Brca + que son respondedoras atratamientos con cisplatino, se benefician de mayorintervalo de respuesta si se tratan con Olapariv.4.Pacientes Braca 1y 2 con cáncer de mama respondenmejor a quimioterapia con inhibidores de la PARP5.Seleccionar portadoras para DGP (diagnóstico genéticopreimplantacional)
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Consejo genético
• Actualmente existen 3alternativas:
1. La vigilancia2. La quimioprevención3. La cirugía
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Vigilancia en el cáncer de mama
En el cáncer de mama , lavigilancia se realizaalternando lamamografía y la RMNcada 6 meses y con laautoexploración mensual
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Vigilancia en el cáncer de ovarios
• En el caso del cáncer deovarios , la vigilancia serealiza con ecografíavaginal con dopplercolor y con detección delmarcador Ca.125
• Combinar con EH 4 yalgoritmo ROMA (Edad,estatus menopausico, Ca125 , EH 4 )
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Tasa de supervivencia al cáncer de mama a 5años
Aunque la vigilancia nose contempla como unabuena opción, ayuda atener un diagnósticomás temprano ,consiguiendo asímayores tasas desupervivencia.
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Quimioprevención en cáncer demama
Para el cáncer demama, se usan losserms, tamoxifeno yraloxifeno
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Quimioprevención en cáncer deovarios
En cuanto al cáncerde ovario laprevención conanticonceptivosutilizados durantemás de 6 años pordebajo de los 30 añosreducen hasta el 50%
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Cirugia profiláctica
Se contemplan 2 tipos de cirugíapreventiva:• Salpingooforectomía
bilateral: Reduce el riesgo decáncer de mama en un 50% y decáncer de ovario en un 90%
• Mastectomía bilateralseguida de reconstruccióninmediata: Reduce el riesgo decáncer de mama en un 85-100%
Si combinamos ambas ténicas lasupervivencia es mayor quecualquiera de las dos de formaaislada
HT
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Importante
• Explicar implicaciones delresultado positivo
• Firma de consentimientoinformado
• Recepción de resultados con apoyodel equipo de genetistas y asesoresde genoma
• Ampliacion de indicaciones• +mujeres con ca de mama y/o de
ovarios• +mujeres con antecedentes
familiares de ca. Mama y/o ovarios• Diagnostico preimplantacional
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Conclusión
Los avances tecnológicos enMedicina Predictiva yRegenerativa nos permitendisponer de los test decribado más avanzados, conunos resultados rápidos,precisos, y fiables, que nospermiten ya ir entrando en lamedicina del Siglo XXI