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Novedades en el
tratamiento de la FPI Gabriela Tabaj
Background
La FPI es una EPD caracterizada por disnea progresiva y declinación de la función pulmonar
El descenso de la FVC se asocia con progresión de la enfermedad y menor supervivencia
El paradigma actual sostiene que la FPI se origina como resultado de unaproliferación aberrante de tejido fibroso y remodelamiento tisular debido a un mal funcionamiento y señalización de las células epiteliales alveolares y fibroblastos intersticiales
En la patogénesis de la FPI se ha implicado la activación de diferentes vías celulares de señalización a través de tirosinquinasas como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblastico (FGF), y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
El Nintedanib (ex BIBF 1120) es un inhibidor intracellular de diversas tirosinquinasas, incluyendo: receptores para VEGF, FGF, y PDGF
• Raghu, Collard, Egan. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement idiopathic pulmonary fibrosis: evidence- based guidelines for diagnosis and
management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788
• Chaudhary, Roth, Hilberg. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007;29:976
Ensayos previos
Estudio TOMORROW: con nintedanib. Nejm 2011
Estudios CAPACITY: con pirfenidona
Estudio IFIGENIA: con n-acetil cisteina
Estudio TOMORROW
Estudio TOMORROW (To Improve Pulmonary Fibrosis with BIBF 1120): fue un ensayo
randomizado, placebo controlado, doble ciego, fase 2, que estudió 432 pacientes
con FPI
Endpoint primario: caída de la FVC
Endpoint secundario: número de exacerbaciones y la QoL relacionada con la salud
El tratamiento por 12 meses con 150 mg de nintedanib dos veces al día se asoció
con una reducción en la declinación de la FVC, menos exacerbaciones, y la
preservación de la QoL relacionada con la salud
Richeldi L, Costabel U, Selman M. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis.
N Engl J Med 2011;365:1079
Nintendanib
Estudio INPUlLSIS
Introducción
El nintendanib, antiguamente conocido como BIBF 1120, es un inhibidor
intracelular de múltiples tiosinquinasas
En un ensayo fase 2 el tratamiento con 150 mg de nintendanib cada 12 hs se
asoció con reducción de la declinación de la función pulmonar y
exacerbaciones agudas en pacientes con FPI
Richeldi L, Costabel U, Selman M. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic
pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079
Materiales y Métodos
Se condujeron dos ensayos replicados de 52 semanas, randomizados, doble
ciego, controlados con placebo, fase 3 (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) para evaluar
la eficacia y seguridad de 150 mg de nintedanib dos veces al día por 52
semanas en pacientes con FPI
End point primario: tasa anual de declinación de la FVC
End points secundarios: tiempo hasta la primer exacerbación, cambios en
el score del St. George’s Respiratory Questionnaire
El estudio se condujo en 205 centros en 24 países en América, Europa, Asia y
Australia
Pacientes
Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico de FPI de menos de 5 años,
mayores de 40 años de edad con FVC mayor o igual de 50% del predictivo y
DLCO de entre 30 y 79%
Se permitió el uso concomitante de GCC (menos de 15 mg diarios de
prednisona), en casos de estabilidad durante más de 8 semanas previas al
screening
Se excluyeron pacientes que estaban recibiendo: GCC a dosis mayores,
azatioprina, NAC
Luego de 6 meses de tratamiento, si la condición clínica del paciente
empeorara, podían recibir, según criterio del investigador: CF, AZA, NAC, GCC
a altas dosis.
Dosis
En casos de EA: se interrumpió o redujo la dosis de 150 cada 12 hs a 100 cada
12 hs
Una vez resuelto el EA, se restituye la dosis a 150 mg 2 veces al día. Se
confeccionaron recomendaciones para el manejo de la diarrea y elevación de
las enzimas hepáticas
Resultados
Se randomizaron en total 1066 pacientes para recibir nintedanib o placebo en una proporción de 3:2
INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: −114.7 ml versus −239.9 ml en el grupo placebo (diferencia de 125.3 ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001)
INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de −113.6 ml con nintedanib versus −207.3 ml con placebo
En INPULSIS-1, no hubo diferencia significativa entre el grupo tratado y el placebo en lo referente al tiempo hasta la primer exacerbación aguda y en el INPULSIS-2, si se encontraron diferencias con un beneficio a favor de los pacientes tratados con nintedanib (hazard ratio, 0.38; 95% CI, 0.19 to 0.77; P = 0.005)
Eventos adversos mas frecuentes: diarrea 61.5% en el grupo tratado y 18.6% en el grupo placebo en el INPULSIS-1 y 63.2% y 18.3% en el INPULSIS-2.
Resultados
INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: −114.7 ml versus −239.9 ml
en el grupo placebo (diferencia de 125.3 ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001)
INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de −113.6 ml con nintedanib versus −207.3 ml con
placebo
Impulsis-1 Impulsis-2
Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo
Declinación
anual de la
FVC
-114,7 ml -239,9 ml -113,6 ml -207,3 ml
Diferencia 125 ml 93,7 ml
Función pulmonar
En ambos ensayos la tasa anual de cambio en la FVC fue significativamente menor
en el grupo de nintedanib vs placebo
En el análisis conjunto, se demostró un beneficio significativo en la tasa de
declinación de la FVC con una diferencia en la tasa anual de -109.9 ml por año
[95% CI, 75.9 to −144.0])
También se demostró una proporción significativamente mayor en el grupo de
pacientes tratados con nintedanib que en el grupo placebo de pacientes con una
respuesta en la FVC (declinación de la FVC % menor de 5 puntos y menor del 10 %
a la semana 52)
Exacerbaciones
En el studio INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas en ambos grupos en
el tiempo hasta la primera exacerbación ni en el porcentaje de pacientes con
al menos una exacerbación reportada
En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo en el tiempo hasta la primer
exacerbación en el grupo tratado con nintedanib (hazard ratio, 0.38; 95% CI,
0.19 to 0.77; P = 0.005) y en el porcentaje de pacientes con al menos una
exacerbación reportada (3.6% vs. 9.6%)
En el análisis conjunto, no hubo diferencias significativas entre el grupo
tratado con nintedanib y placebo en el tiempo hasta la primer
exacerbación. la proporción de pacientes con al menos una exacerbación
reportada fue 4.9% en el grupo tratado vs 7.6% en el grupo placebo
no hubo diferencias significativas
entre el grupo tratado con
nintedanib y placebo en el tiempo
hasta la primer exacerbación
la proporción de pacientes con al
menos una exacerbación
reportada fue 4.9% en el grupo
tratado vs 7.6% en el grupo
placebo
SGRQ
En INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el
delta de scores SGRQ (4.34 puntos en los tratados versus 4.39 puntos en el
grupo placebo
En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo pero muy pequeño a favor del
grupo tratado (2.80 puntos vs. 5.48 puntos; diferencia, −2.69; 95% CI, −4.95
to −0.43; P = 0.02)
En el análisis en conjunto no hubo diferencias significativas en lo referido
a SGRQ
Eventos adversos
El EA más frecuente en el grupo tratado en ambos trials fue la diarrea, que en más del 90% de los casos fue leve o moderada y en menos del 5% de los pacientes fue motivo de descontinuación
En ambos ensayos la proporción de pacientes con EA serios fue similar en el grupo tratado y placebo (INPULSIS 1: 31.1% de los patients tratados y 27.0% del grupo placebo; INPULSIS-2: 29.8% y 32.9%, respectivamente)
Elevación de enzimas hepáticas: en ambos ensayos, hubo una proporción mayor de pacientes tratados con nintedanib que placebo con elevación de las enzimas hepáticas). En INPULSIS-1, 4.9% de los tratados y 0.5% del placebo presentó elevación de GOT y/o GPT x3 o más. En INPULSIS-2,5.2% del grupotratado y 0.9% del grupo placebo se asoció con dicho EA
IAM: hubo un mayor porcentaje de IAM en el grupo tratado pero se desconoce la significancia clínica
Eventos
adversos
Conclusiones
En pacientes con FPI, el nintendanib reduce la declinación de la función
pulmonar (FVC) en un periodo de 52 semanas
Su uso se asoció frecuentemente con diarrea, que en menos del 5% de los
casos lleva a la suspensión del fármaco
Una proporcion menor de pacientes en el grupo tratado que en el grupo
placebo presentaron un descenso de más de 5 puntos del porcentaje de FVC
No hubo cambios en el tiempo hasta la primer exacerbación ni en el SGRQ
Pirfenidona
Estudio ASCEND
Pirfenidona vs placebo por al menos 72 semanas
435 pacientes en 110 centros
Endpoint primario : cambio en la CVF a la semana 72
Grupo pirfenidona disminución de la declinación de la CVF (8 vs 12%,
p=0·001)
Menos muertes 6% vs 8%) en el grupo pirfenidona (2403 mg/d)
Introducción
El estudio ASCEND fue el cuarto de una serie de estudios controlados con placebo, randomizados fase 3 con pirfenidona
Los resultados de los 3 primeros ensayos fueron variables, 2 de ellospermitieron la aprobación de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI en la mayor parte del mundo pero no en USA
Aunque el efecto preciso de la pirfenidona en la FPI no está del todo claro, su mecanismo antifibrosante se explica, al menos en parte, a través de la inhibición de la expresión del factor de crecimiento transformador β1
En el estudio ASCEND, la pirfenidona alcanzó el endpoint primario mostrandouna reducción significativa de la declinación en la FVC al año. Además, el uso de la pirfenidona resultó en una disminución de la declinación en la D6MWT, pero no hubo efectos en los síntomas respiratorios
En un análisis de mortalidad, combinando los resultados del ASCEND y CAPACITY 004 y 006, la pirfenidoma podría reducer la mortalidad en pacientescon FPI
Pirfenidona
Tratamiento oral antifibrosante
Se ha evaluado para el tratamiento de la FPI en 3 ensayos controlados fase 3
Uno de dichos ensayos se llevó a cabo en Japón (275 pacientes)
Luego se condujeron dos estudios multicentricos en USA, Japón, Europa y Australia Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes (CAPACITY studies 004 and 006), con 779 pacientes
En el ensayo japones, la pirfenidona redujo la declinación de la FVC a la semana 52 y mejoró la supervivencia libre de enfermedad
En el CAPACITY, el endpoint primario fue el cambio en la FVC de vaselina a la semana 72. El resultado fue positivo en el PIF 004 pero no en el 006, por lo que la FDA solicitó otro estudio para su aprobación
Estudio ASCEND: Assessment of Pirfenidone to Confirm
Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Estudio randomizado doble ciego, controlado con placebo con el objetivo de
confirmar el efecto de la pirfenidona en la progresión de la enfermedad en
pacientes con FPI
Diferencias con el CAPACITY: centralización de los procedimientos diagnóstico
como espirometria, causa de muerte
El studio se llevó a cabo en 127 sitios en 9 países (11 sitios en Australia, 6 en
Brazil, 2 en Croacia, 5 en Israel, 5 en Mexico, 2 en New Zealand, 8 en Peru, 1
en Singapore, y 87 en USA)
Pacientes elegibles
Diagnóstico centralizado de FPI según las guías (HRCT con UIP definitiva
o posible. En los casos de UIP posible confirmación con biopsia)
Entre 40 y 80 años de edad
FVC entre 50 y 90% del porcentaje del predictivo
DLCO entre 30 y 90% del porcentaje del predictivo
FEV1/FVC de 0.80 o más
D6MWT de 150m o más
Los pacientes elegibles se randomizaron para recibir pirfenidona (a dosis de
2403 mg diarios) o placebo por 52 semanas
Endpoints
Endpoint primario: cambio en el porcentaje del predictive de la FVC desde
baseline hasta la semana
La magnitud del efecto terapéutico se estimó comparando las poblaciones
según los siguientes umbrales:
Declinación absoluta de 10 puntos en el porcentaje de la FVC luego de las 52
semanas de tratamiento o muerte
Sin cambios en el porcentaje de la FVC luego de las 52 semanas
Endpoints secundarios: cambios en la D6MWT, supervivencia libre de
progresión (tiempo hasta la primera de las siguientes: descenso de 10 puntos
en el porcentaje de la FVC predictiva, descenso de más de 50m en la D6MWT,
o muerte) y cambios en la disnea.
Resultados
Desde julio 2011 hasta enero de 2013, se enrolado un
total de 555 pacientes; 278 recibieron pirfenidona y 277
placebo
La mayoría de los pacientes fueron hombres (79.9% y
76.9% en los grupos pirfenidona y placebo
respectivamente), blancos (91.7% y 90.6%,
respectivamente), y mayores de 65 años (73.7% y 68.2%,
respectivamente)
FVC media basal: 67.8±11.2% del valor predictivo en el
grupo tratado y 68.6±10.9% en el grupo placebo
522 pacientes finalizaron el ensayo (94.1%): 261 (93.9%)
en el grupo pirfenidona y 261 (94.2%) en el placebo
Funcion pulmonar. Endpoint primario
El tratamiento con pirfenidona resultó en una diferencia significativa en el cambio del porcentaje del predictivo de la FVC desde baseline a la semana 52 (P<0.001)
En la semana 52, la proporción de pacientes con una declinación mayor a 10 puntos del porcentaje de la FVC o fallecidos se redujo en un 47.9% en el grupo tratado con pirfenidona comparado con placebo (46 pacientes [16.5%] vs. 88 pacientes [31.8%]), y la proporción de pacientes que no declinaron en el porcentaje de la FVC se aumento en un 132.5% en el grupo tratado con pirfenidona (63 pacientes [22.7%] vs. 27 pacientes [9.7%])
El efecto terapéutico fue evidente a partir de la semana 13 y fue ascendiendo a lo largomde la duración del trial
La declinación media de la FVC desde baseline fue 235 ml en el grupo tratado versus 428 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta de 193 ml; diferencia relativa de 45.1%; P<0.001)
La caída en la declinación de la curva de la FVC a la semana 52 fue −122 ml en el grupopirfenidona y −262 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta 140 ml; relativa 53.5%; P<0.001)
Endpoints secundarios
El tratamiento con pirfenidona resultó un una diferencia significativa en el
delta de la D6MWT entre basal y semana 52 (P = 0.04)
A la semana 52, 72 pacientes (26%) del grupo tratado y 99 (35.7%) del grupo
placebo presentaron un descenso de 50 m más en la D6MWT (reducción
relativa del 27.5% a favor de la rama pirfenidona)
La prifenidona redujo el riesgo relativo de muerte o progresión de la
enfermedad en un 43% (hazard ratio en el grupo pirfenidona 0.57; 95% [CI],
0.43 a 0.77; P<0.001)
En lo que respecta a los scores de disnea UCSD SOBQ, no hubo diferencias
significativas entre ambas ramas
Mortalidad
Mortalidad por cualquier causa: menor número de muertes en el grupo pirfenidona que en placebo, aunque la diferencia no fue significativa
11 (4.0%) pacientes en el grupo de porfenidona fallecieron durante el studio y 20 (7.2%) en el grupo placebo (hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.26 to 1.15; P = 0.10)
Muertes por FPI: 3 (1.1%) pacientes en el grupo tratado y 7 (2.5%) en el grupoplacebo (hazard ratio, 0.44; 95% CI, 0.11 to 1.72; P = 0.23)
Agrupando la población de los tres estudios (CAPACITY + ASCEND:1247pacientes) en el análisis de mortalidad por cualquier causa, la pirfenidona redujo el riesgo de muerte al año en un 48%, comparado con placebo (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.31 to 0.87; P = 0.01). Además, el riesgo de muerte por FPI al año se redujo en un 68% en el grupo tratado (hazard ratio, 0.32; 95% CI, 0.14 to 0.76; P = 0.006)
Eventos adversos
EA gastrointestinales y cutáneos fueron más frecuentes en el
grupo tratado con pirfenidona
En general fueron leves a moderados, reversibles sin secuelas
15 pacientes (5.4%) tratados con pirfenidona y 4 (1,4%) del
grupo placebo presentaron EA gastrointestinales grado 3
5 pacientes (1.8%) en el grupo tratado y 1 (0.4%) en el hrupo
placebo group presentaron EA cutáneos agrado 3
Hubo menos muertes en el grupo tratado que en el placebo
Discusión
En este ensayo, el tratamiento con pirfenidona en FPI por 52 semanas redujo
significativamente la progresión de la enfermedad medida a través de la FVC,
la distancia recorrida en el 6MWT y la supervivencia libre de progresión
El efecto terapéutico en la FVC apareció de manera temprana y fue
aumentando a medida que progresaba el estudio
EL tratamiento con pirfenidona fue por lo general seguro con un aceptable
perfil de EA, siendo los más frecuentes los gastrointestinales y los vinculados
con la piel (generalmente leves a moderados, discontinuación en 2.2% y 2.9%
vs 1.1% y 0.4% )
N-acetil cisteína
Panther
Background
En el estudio IFIGENIA study (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International
Group Exploring N-Acetyl- cysteine I Annual), los investigadores encontraron
que un régimen de tres fármacos (prednisona, AZA, y NAC) preservaba mejor
la función pulmonar que un esquema de dos fármacos (AZA y prednisona)
En el estudio PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine: A
Study That Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), los
pacientes con compromiso funcional leve a moderado se randomizaban para
recibir el esquema de 3 fármacos, NAC sola o placebo
Debido a asuntos vinculados con la seguridad, se lanzó una alerta en octubre
de 2011 y se suspendió la rama de triple terapia y se continuo con las ramas
de NAC sola y placebo
Criterios de inclusión
Pacientes con FPI entre 35 y 85 años de edad
FVC de 50% o más y DLCO de 30% o más
Diagnostico de FPI según ATS, ERS, JRS y ALAT
Criterios de exclusión
UIP no idiopática
Extensión de enfisema mayor que la fibrosis en la TCAR
Obstrucción al flujo aéreo evidenciada a través de una relación VEF1/FVC
menor de 0.65 o un RV mayor de a 120%
Outcomes
Outcome primario: cambio en la FVC luego de 60 semanas
Outcome secundario: tiempo a la muerte, frecuencia de exacerbaciones,
frecuencia de mantenimiento de la FVC, tiempo hasta la progresión de la
enfermedad,cambios en la DLCO, gradiente alvéolo-arterial, 6MWT, entre
otros
No hubo diferencias
significativas entre
ambos grupos
Muchas gracias