Norberto Ortego CentenoHospital San Cecilio. Granada

HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO GRANADAHOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO GRANADA

INFLAMACIÓN/ACTIVA-CIÓN AUTOINMUNE

VASCULOPATÍA

FIBROSIS

1

2

3FA

SES

INIC

IALE

SFA

SES

TAR

DIA

S

La afectación cutánea es “casi” universalAunque no produce mortalidad si provoca mucha morbilidadEn general, hay una correlación entre la afectación cutánea difusa y la afectación visceralLa mejoría cutánea no implica mejoría de la afectación visceralLa forma de medir el grado de afectación cutánea es el Índice de Rodnan

Rodnan modificado. Clements 1993.

•En la forma difusa de la enfermedad el Índice de Rodnan tiene una evolución característica “espontánea”

INMUNOSUPRESORES:Micofenolato de MofetiloCiclofosfamidaMetotrexatoRapamicinaCiclosporina AIGIVTrasplante autólogo de MO

Solo un estudio comparando con MTX. Mucha toxicidad. No

ventajasClements P. ASR anual meeting

2006. Presentation 1257

Hay algún estudio que ha mostrado su eficacia.

Basso M, Ann Ital Med Int. 2001;16:233

Por su toxicidad renal no se usa

En estudios abierto han mostrado resultados prometedores sin apenas

efectos secundariosLevy Y. Clin Rheumatol 2000;19:75-83Levy Y. Arthritis Rheum 2004;50:1005Nacci F Ann Rheum Dis 2007;66:977

Datos de estudios observacionales informan del beneficio de TAMO

en pacientes con ESDos EC en marcha:ASTIS Trial (UE)

SCOT (USA)

N = 13ATG: 5dMFM: 1g/12h

N=109 MFM63 otros inmunosupresores

Análisis retrospectivo (5 años)El índice cutáneo mejoró en igual medida en ambos grupos.MFM sería similar a otros inmunosupresores

Scleroderma Lung Study

12 meses CYC oral 12 meses sin tto

P=NS

12 meses placebo

20.2±9.3VS

19.1±11.2P =NS

12 meses sin tto

21.7±10.1VS

15.9±11P<0.05

P=NSTashkin et al. Scleroderma LungStudy Research Group

N=79

N=79

6-MP (10 mg/Kg) + CYC (15mg/Kg)

6 pulsos/3-4 semanas

Índice de Rodnan17 vs 13 (P<0.05)

12 meses

N=14ESd o ESlTACAR con vidrioEvolución variable

• Al cabo de los 12 meses se produjo una mejoría significativa en el IR

Tendencia a la mejoría. Mezclaba ESd y ESl y tiempos de evolución muy dispares

24 semanas 24 semanas sin tto

MTX 15 mg/s

N=29

van den Hoogen FH. Br J Rheumatol 1996; 35:364-72

Pacientes con SSd de 3 años de evoluciónTendencia a la mejoría

52 semanasMTX 15 mg/s

N=71

Pope JE Arthritis Rheum 2001; 44:1351

Globulina antitimocito

Tolerancia a colágeno tipo I

Terapias biológicas:

• Anti-TNF

• Anti-CD20

Fotoféresis extracorpórea

Datos experimentales con etanercept.

Casos anecdóticos con Infliximab y EtanerceptUn estudio abierto con

Infliximab

Un estudio abierto sin resultados positivos

D-penicilaminaColchicinaMinococlinaInterferón уInterferón αRelaxinaAnti-(TGF)-β1(CAT-192)

Ningún fármaco es especialmente eficazSi se quiere obtener alguna mejoría se deben utilizar de forma precoz

ESCLERODERMIA SISTÉMICA DIFUSA

SUPERPOSICIÓN(ARTRITIS,

MIOSITIS, LES)

ALVEOLITIS O MIOCARDITIS

NO AFECTACIÓN VISCERAL GRAVE

Actuar según la gravedad y actividad

del síndrome de superposición:

MTX, AZA, MFM

CICLOFOSFAMIDA

MICOFENOLATO DE MOFETILO

En casos de progresión rápida

añadir GLOBULINA

ANTITIMOCITO

Nihtyanova S, Denton C. Rheum Dis Clin North Am 2008;34: 161

Se afecta en el 90% de los casosEs responsable de un 5% de la mortalidadSobre todo el esófagoEn el 40% de los pacientes con alteración de la motilidad no hay síntomasLa motilidad del intestino delgado se afecta en el 20-60%La malabsorción aparece en el 10-30% de los pacientesHay afectación colorrectal en el 10-50%

IBPMetoclopramidaDomperidonaCisapridaEritromicinaAbsOctreótido

Tratamiento de elecciónDosis elevadas

Tetraciclina 250 mg/6hAmoxi/clav: 500 mg/8h

Trimetoprim: 200 mg/12hCiprofloxacino: 250 mg/12h

Metronidazol: 500 mg/8h (5-7 días)

7 pacientesSíntomas por afectación intestino

delgado refractarios a tratamientos convencionales

(octeotrido de liberación larga -20mg/m)

Respuesta buena en todos

1. Es una manifestación prevalente que marca pronóstico en los pacientes con ES

2. La TACAR es la prueba más sensible y específica “prueba de oro” para detectar la alveolitis fibrosanteen la ES

3. La presencia de fibrosis en la TACAR no es indicativa de que sea clínicamente relevante

4. La DLCO es el mejor parámetro para valorar la importancia de la fibrosis, sin olvidar que también la afecta la HP.

5. La biopsia no aporta nada salvo en los casos especialmente atípicos en la TACAR

6. La evolución depende de la progresión de la DLCO en los 3 primeros años de seguimiento

7. La utilidad del BAL todavía es tema de debate. Posiblemente la TACAR y exploración funcional seriada puedan ofrecer la misma información

8. En muchos casos se estabiliza la DLCO

INMUNOSUPRESORESCICLOFOSFAMIDA• ORAL• I.V.AZATIOPRINAMICOFENOLATO DE MOFETILOMETOTREXATOCICLOSPORINATACROLIMUS

Efecto modesto sobre la afectación cutánea.

Por su capacidad de producir neumonitis y fibrosis pulmonar se

procura evitar

Casos aislados descritos.Por su capacidad para

desencadenar crisis renal tienden a evitarse

ESd o ESl< 7 años de evoluciónBAL inflamatorio oTACAR con vidrioCVF 45-85%2 mg/Kg/d (1 año)

N=145

• Mejoría en CVF de 2.53% al año• Más respuesta sí CVF < 70%• Mejoría en la disnea, capacidad

funcional, fibrosis cutánea y calidad de vida

Tashkin et al. Scleroderma Lung StudyResearch Group

ESd o ESl< 7 años de evoluciónBAL inflamatorio oTACAR con vidrioCVF 45-85%2 mg/Kg/d (1 año)Seguimiento: 2 años

N=93

• La mejoría en la CVF es máxima a los 18 meses

• Más respuesta si CVF < 70% • La disnea mejoró hasta 24 m• El engrosamiento cutáneo mejoró

hasta los 12 m• SE RECOMIENDA AUMENTAR

EL TIEMPO DE TRATAMIENTO

Tashkin et al. Scleroderma Lung StudyResearch Group

ESd o ESlTACAR con vidrio o CV y/o DLCO bajos2 mg/Kg/d (1 año)

N=33Estudio abierto

• Mejoría en la DLCO al año

• Mejoría discreta en CV no significativa

• Más respuesta si más vidrio

ESd o ESlTACAR , EFR, BAL1000mg/m2/m + prednisona 25mg/d (1mes) 5 mg después6 meses

J Rheumatol. 2002; 29:731-6.

N=23

• Se aprecia estabilización de la función pulmonar

• El BAL no se modificó• No hubo cambios en TACAR

ESd o ESlCVF < 70%750mg/m2 (6meses/m y 6meses/2m) + prednisona1mg/Kg/d (1 mes) con descensos de 5 mg/d cada 2 semanas o < 10 mg/d

J Rheumatol. 2002;29:298-304..

• Hubo mejoría de la TACAR, la CVF, la DLCO, disnea y afectación cutánea SOLO EN EL GRUPO CON MÁS CORTICOIDES

• Los cambios se apreciaron a los 6m y persistieron hasta los 12m

N=28Estudio abierto, no paralelo

6-MP (10 mg/Kg) + CYC (15mg/Kg)

6 pulsos/3-4 semanas

DLCO: -1.2TLC: 3.4%FVC: 3.3%

FEV1: 1.6

12 meses

N=14ESd o ESlTACAR con vidrioEvolución variable

• Hubo una mejoría en la TACAR

• DLCO, CVF, TLC y FEV1 se mantuvieron estables

ESd o ESlTACAR o biopsia de NICYC 600mg/m2/4s (6 meses)Prednisona 20 mg/48hMantenimiento: AZA 2,5mg/kg/d

N=45

• Mejoría en CVF al año, no significativa (4.19%)

• No cambios significativos en TACAR

• No cambios en disnea

FAST

ESdTACAR de alveolitis activaCYC 750mg/m2/4s (1 año) oCYC 2 mg/kg/d (1 año)Prednisona 10 mg/24h

N=16

EN EL GRUPO CYC v.o.:• No diferencias en VEMS,

CVF, CPT . Si en DLCO• Un paciente mejoró TACAR

EN EL GRUPO CYC i.v.:• Mejoría en CVF, CPT, DLCO• 7 pacientes mejoraron la

TACAR (vidrio)LAS DOS FORMAS SERÍAN

ÚTILES

N=60

ESdReciente comienzo < 12 mesesCYC 2 mg/kg/d (1año) CYC 1 mg/kg/d (6meses)AZA 2.5 mg/kg/d (1 año) 2mg/kg/d (6meses)Todos prednisolona 15 mg/d con descenso a 0 a los 6 meses

• Mejoró el IR, VSG y Raynaud en el grupo CYC

• La CVF y la DLCO se estabilizaron en el grupo CYC

• En el grupo AZA empeoraron CVF y DLCO

N = 13ATG: 5dMFM: 1g/12h

SIN CAMBIOS EN LA CVF

N=6Ensayo abierto

ESdReciente comienzo (5)MFM 500 mg/12h (1mes)1000mg/12h (después)Prednisona ≤10 mg/d

• Después de 4-6 meses mejoraron la DLCO, CVF, la TACAR (próximo a significación), además de la disnea y la tos

N=7Serie de casos

ESdFallo terapéuticoMFM 500 mg/12h (1mes)1000mg/12h (después)

• No hubo diferencias en DLCO o CVF en los pacientes tratados con MFM

N=109 con MFM63 otros inmunosupresoresRETROSPECTIVO

ESdMFM 1000mg/12h

• MFM fue bien tolerado y, al menos, tan efectivo como otros inmunosupresores

N=17RETROSPECTIVO

• MFM fue bien tolerado• Estabilizó la función pulmonar

ESd y ESlMFM 1000mg/12h (≥ 1 año)

N=13RETROSPECTIVO

• La CV aumentó en los 12 meses de tratamiento

• La CV había disminuido en el año previo

• La DLCO se mantuvo durante el tratamiento

• Previamente había disminuido un 5%

ESd y ESlMFM >1000mg/24h ≥6 mesesFase precoz

Siempre de forma individualizada. Son candidatosSi hay síntomasSi las alteraciones pulmonares son graves, activas y progresivasSi no hay contraindicación para el ttoLos efectos son modestos

En general los efectos de los inmunosupresores en la alveolitis fibrosante son modestosSerían más eficaces si se utilizan en fases precocesSe tiende a usar la CYC i.v. Se asocian dosis intermedias de corticoides el primer mesSe sigue con dosis bajas de corticoidesSe hace una evaluación a los 6 mesesSegún los resultados se planifica como continuarUna opción puede ser seguir con MFMCuanto tiempo: ¿?

• A través de la inhibición dual del TGFβ y PDGF disminuye la producción de la matriz extracelular por los fibroblastos y ejerce efectos sobre el remodelado de los vasos pulmonares

La afectación renal en la ES es muy prevalente(60-80% en necropsias)La CRISIS RENAL afecta a ≈ 10% de los pacientes (sobre todo ESd)Suele aparecer en los primeros 5 añosEn ocasiones es la primera manifestaciónPuede precederla una rápida progresión de la afectación cutánea Es una importante causa de mortalidad

Es característico:• Fallo renal agudo• HTA (a veces maligna) (10% la TA es normal)• El sedimento es casi normal• La proteinuria no suele ser nefrótica• Es frecuente una anemia microangiopática hemolítica

Son fundamentales:• La prevención• La intervención precoz en caso de aparecer

SON FACTORES DE RIESGOAfectación cutánea difusa. Sobre todo la de rápida instauraciónLa utilización de corticoides ≥ 15mg/d de prednisona en los 6 meses previosLa presencia de Ac anti RNA polimerasaLa ausencia de Ac anticentrómeroLa utilización de CyAAnemia de reciente comienzoDerrame pericárdico

PREVENCIÓN:Medición diaria de TA en población de riesgoMedición de Cr y proteinuria/3-6 mesesLa administración de IECAs no parece ser protectoraEvitar corticoides

Tratamiento de elección: CAPTOPRIL hasta recuperar TA en 72hDeben continuarse si diálisisUn comienzo precoz (Cr<3mg/dl) mejora el pronósticoLa supervivencia en diálisis es peor en la ESUn 2-5% de los trasplantados recidivan

No diálisis (51)

Diálisis (34)Muerte (23)

Diálisis permanente (25)

145/662

Aunque los resultados obtenidos aún son pobres, en los últimos años hemos aprendido a manejar mejor muchas de las complicaciones de la ESEn los próximos años aparecerán nuevos tratamientos más eficacesEs de esperar que el grupo de ES del GEAS contribuya a un mayor conocimiento de la enfermedad

UEAS. SERVICIO DE MEDICINA INTERNAHOSPITAL SAN CECILIO. GRANADAJosé-Luis Callejas RubioRaquel Ríos FernándezDaniel Sánchez CanoNorberto Ortego Centeno