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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 24 19 Mayo 2015

2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113

MedigenePress SL

wwwrevistageneticamedicacom

bull CRISPR-Cas9 para combatir infecciones en humanos

bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer

bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento

bull interruptores genoacutemicos que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano

Y mucho maacutes

En este nuacutemero

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

ISSN 2386‐5113

Universitat de Valegravencia

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cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015

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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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En este nuacutemero


bull Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos 5

bull Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y

mutaciones en EGFR 7

bull Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica 9

bull Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio

integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre 11

bull Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades

humanas 13

bull Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los diferentes tejidos e influencia en la predisposicioacuten

a enfermedades 14

bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer 16

bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento 17

bull La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el

camino hacia la medicina personalizada 19

bull Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del

paacutencreas humano 20

bull Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados 22

bull Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema

inmune 24

bull Noticias Cortas 27



En portada

Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro Genomic Programming of

Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfer‐

medades Metaboacutelicas Asociadas (CIBERDEM)







Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos

El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐

noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para

introducir cambios en el material hereditario de di‐

versos modelos celulares y animales estaacute basado en

un mecanismo de defensa bacteriano para hacer

frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐

tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐

paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐

mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐

nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por

fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que

han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐

tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐

san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐

teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN

de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el

material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs

y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐

do inactivado

Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐

todo para editar el genoma diversos trabajos han

planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en

mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones

viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas

Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de

Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de

Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para

identificar el material hereditario del VIH y destruirlo

Los investigadores consiguieron eliminar tanto las

copias del material hereditario del virus libres en el

interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐

gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐

das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐

logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐

noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐

laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las

etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir

la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma

Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU




anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐

nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el

siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la

efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐

miento del ARN viral para reducir las probabilidades

de que el virus desarrolle resistencia

De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐

res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema

CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis

consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en

ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de

que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el

ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo

indica David Weiss uno de los directores de este es‐

tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es

una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los

mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐

to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐

mos para evadir su accioacuten

A la vista de los primeros resultados obtenidos todo

apunta a que del mismo modo que ha revolucionado

el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐

cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐

taacute a punto de revelarse como una importante herra‐

mienta en el desarrollo de terapias antivirales

Referencias

Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an

intracellular defense against HIV‐1 infection in human

cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038

ncomms7413

Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA

in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr

27 pii201422340

Fuentes

httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp

press_id=2072

httpnewsemoryedustories201504

crispr_antiviral_weiss_grakoui

Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes

con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐

nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del

factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de

ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina

quinasa del receptor No obstante con el tiempo los

pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐

to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el

mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐

genas

Dos trabajos publicados en el New England Journal

of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐

res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que

han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir

un primer tratamiento con inhibidores de primera

liacutenea

En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐

tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad

del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una

respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐

ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten

T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐

tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor

a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la

determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se

llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en

diferentes momentos del tratamiento permitiendo

obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐

mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis

de biopsias

En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐

neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad

del rociletinib encontrando una respuesta positiva

en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M

Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos

secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en

sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐

camente Ross Camidge uno de los autores senior

Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR




Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)




del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐

cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐

cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐

dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR

ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir

el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐

ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐

menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐

sultados parece extremadamente probable que ten‐

gamos una terapia que mantenga a la gente viva

bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐

te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐

noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐

nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐

vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐

cos de primera liacutenea constituye un buen candidato

para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos

entrando en una nueva era de avances en el trata‐

miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐

letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐

draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos

individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica

la investigadora

Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐

dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia

la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea

es largo Sin embargo es de esperar que conforme se

obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de

tumores o ADN circulante en diferentes puntos de

la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de

desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para

cada paciente

Referencias

Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐

small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372

(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654

Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant

non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr

30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817

Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐

py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372

(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181

Fuentes

httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04

mgh‐rsp042415php

httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐

ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐

cancer‐drug‐identifiedaspx




Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica

Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas

se han convertido en herramientas multiuso con las

que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias

o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐

co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de

la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de

una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐

des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐

lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐

das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐

merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐

tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas

tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o

monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o

siacutentomas del asma) como en los pacientes

(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el

manejo de la enfermedad) tienen el potencial de

cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir

cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐

dicos y pacientes

Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la

salud tienen la capacidad de obtener a partir de un

nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de

datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte

en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica

en tanto los usuarios den su consentimiento Este es

el caso de ResearchKit una plataforma de software

de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple

disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐

dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐

tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han

tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐

va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health

aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐

cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐

rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐

ma o mPower con la que se monitorizan diversos

siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos

casos para participar se debe ser residente en los

EEUU

En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de

los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser

otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology

Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando

El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos

Imagen Medigene Press SL




con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐

rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que

eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo

Antonio Regalado informa de que en los primeros

estudios planificados en los que se analizariacutean unos

100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐

cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐

micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐

vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente

una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐

les de los participantes De este modo de seguir ade‐

lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla

por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan

otras empresas como Google o 23andMe institucio‐

nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto

en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐

yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el

estudio de enfermedades)

El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una

herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐

cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de

movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los

participantes Las aplicaciones de los Smartphone de

caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐

presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de

datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de

investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos

estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐

to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones

de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no

pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐

ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐

to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser

posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de

ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que

ahora se puede compartir la localizacioacuten En este

sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐

quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea

muy recomendable que ambas partes usuario del

moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y

lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real

del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis

del ADN asiacute como las consecuencias de compartida

La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no

es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐

cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se

enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales

sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐

cionar a los participantes asiacute como al gran reto de

garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica

obtenida En cualquier caso el camino abierto por

Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute

disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐

nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes

estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐

ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a

faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐

tos

Referencias y fuentes

Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐

nology Review 2015 May 5 http

wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has

‐plans‐for‐your‐dna

httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom

press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐

sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐

for‐iphone‐

httpsagebaseorgwp‐content

uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐

PRpdf




Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre

Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐

Jurado 1 2 3

1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut

Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422

Barcelona 08003

2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques

(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003

3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5

Madrid 28029

Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban

un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los

pacientes afectados se caracterizan por presentar

problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute

como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐

tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se

estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces

maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐

ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es

uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐

bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica

responsable en una tercera parte de los casos

Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐

dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐

ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la

presencia de mecanismos funcionales desregulados

hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐

les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐

cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el

cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐

tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la

secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐

giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre

ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)




(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐

nes)

La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar

nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los

TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto

mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)

como ligadas al cromosoma X En estos casos tras

la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐

do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias

afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐

tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica

Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de

expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐

ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐

presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐

tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos

de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la

mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un

soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes

que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐

dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay

un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes

que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐

nales implicadas en el funcionamiento celular y el

desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de

sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea

guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas

con la aparicioacuten de los siacutentomas

Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir

que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐

tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado

ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de

formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐

dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas

familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐

vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐

nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer

este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los

datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital

tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐

nes no codificantes como para la determinacioacuten de

las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐

cas raras

El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como

el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐

sitaraacute ser replicado por estudios independientes para

esclarecer exactamente los mecanismos alterados en

estos trastornos No obstante y mediante este tipo

de investigaciones poco a poco lograremos explicar

cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su

vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐

rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las

causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐

giacuteas

Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis

of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐

ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐

lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0




Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas

Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados

ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de

la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐

nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una

extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐

mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐

miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐

vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐

tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un

reciente estudio dirigido por investigadores de la

Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐

bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐

medades humanas por medio de la potencial relacioacuten

entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐

teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐

des

Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐

cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐

ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐

luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐

cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐

tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐

cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten

y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos

que incluiacutean variables como los niveles de colesterol

trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐

guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐

ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐

firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐

po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐

nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una

mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐

rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso

fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐

chas personas y mirando en cada gen de su organis‐

mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo

Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada

entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐

vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐

terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados

de glucosa en ayunas

Los resultados del trabajo muestran la utilidad de

identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐

vidad de genes concretos y generan knockout huma‐

nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐

encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐

bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser

tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino

hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐

minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos

maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades

Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function

variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐

duals identifies loci influencing chronic disease Nat

Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270

Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm

id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85

Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)




Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades

Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han

abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre

individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐

des humanas Estas variaciones en la secuencia del

ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la

influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐

gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona

contienen los mismos genes Sin embargo no todos

se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad

geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los

distintos tipos celulares o tejidos

Con el objetivo principal de caracterizar los efectos

de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐

bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en

2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el

proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐

pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples

tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten

en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos

u oacuterganos

Los primeros resultados de un estudio piloto parte

del extenso proyecto GTEx se han publicado este

mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que

manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo

cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo

en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en

el desarrollo de enfermedades

En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐

tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐

ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐

cretas del genoma y el nivel de actividad de genes

determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran

patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo

de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐

dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐

tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐

lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos

efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐

po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son

especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes

que incluso cuando una variante se encuentra activa

en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente

en ellos

En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de

Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐

formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐

noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra

investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre

individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de

ARN los investigadores observaron la existencia de

patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No

obstante en contra de lo esperado dichos patrones

apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de

genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐

yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐

dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa

variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐

dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐

cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables

de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen

genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos

observado que hay alrededor de 2000 genes los

cuales representan un 10 de los genes humanos

que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐

dos con las enfermedades neurodegenerativas como

la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica

Marta Meleacute primera autora del trabajo

En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en

el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino

Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐

tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐

cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar

a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la

elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan

la funcioacuten proteica

Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los

datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el

proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que




esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los

datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se

podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus

efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido

como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de

tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐

didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo

ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los

liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐

mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en

tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas

como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐

riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica

en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es

el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los

procesos que intervienen en el desarrollo y avance de

las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de

aproximaciones terapeacuteuticas

Referencias

The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐

sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation

in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660

Doi 101126science1262110

Meleacute et al The human transcriptome across tissues

and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660

‐665 Doi 101126scienceaaa0355

MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating

genetic variants on the human transcriptome Science

2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126

science1261877

Fuentes

httpwwwgenomegov27561520

httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐

understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐

disease‐susceptibility

Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)




Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer

Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐

tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la

peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐

sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser

replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐

les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐

ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando

los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el

que participa la enzima telomerasa encargado de

mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐

macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba

en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐

rales con el objetivo de impedir el alargamiento de

los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐

tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐

tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐

de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a

los tumores maacutes agresivos

Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐

merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐

coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de

accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas

shelterinas que forman parte de la estructura del

teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐

cretamente los investigadores consiguieron blo‐

quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐

coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de

pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican

que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐

nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐

miento de los tumores y lo que es maacutes importante

que su toxicidad no es elevada para los tejidos no

tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten

afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐

ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐

po

ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las

shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐

riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa

dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten

de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos

faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐

plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho

sentidordquo

Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐

tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1

el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios

en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐

dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten

al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes

humanos

Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐

bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐

RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐

ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015

Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs

maria_blasco_13may15_espdf

Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data

Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)




Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento

Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐

orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐

to prematuro del paciente investigadores del Institu‐

to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐

canismo clave para el envejecimiento humano que

podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐

nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad

El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐

ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1

de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica

principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de

rasgos asociados al envejecimiento entre los que se

incluyen enfermedades asociadas a la edad como la

arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o

las cataratas Como resultado los pacientes mueren

de forma prematura anticipada a una media de edad

de 54 antildeos

En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es

debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN

(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica

para una proteiacutena implicada en diferentes procesos

relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐

cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de

los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido

por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐

drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐

minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una

parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐

brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en

ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes

Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)




capaces de producir maacutes de un tipo especializada

aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre

ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular

las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐

lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas

en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐

lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias

de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐

cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que

codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del

centroacutemero y componentes de la membrana nuclear

Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN

resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de

la heterocromatina regioacuten del material hereditario

donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐

mando estos resultados los investigadores encontra‐

ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐

teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina

Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la

estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del

envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐

gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)

como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas

madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos

de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los

puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐

zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐

nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica

da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten

epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos

celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia

sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐

tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las

principales causas subyacentes del envejecimiento

celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐

tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir

las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐

so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐

to es posible debido a que las modificaciones epige‐

neacuteticas pueden ser reversibles

De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐

cho trabajo para poder determinar el papel exacto de

las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐

miento como por ejemplo coacutemo interacciona con

otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐

miento En la actualidad su equipo trabaja en el

desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para

revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en

el envejecimiento humano y en la enfermedad

Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem

cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30

pii aaa1356

Fuente httpwwwsalkedunews

pressrelease_detailsphppress_id=2080




La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada

Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐

las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐

tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica

contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐

vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde

entonces otras mutaciones han sido identificadas en

diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular

en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐

miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o

hacer frente a la aparicioacuten de resistencia

En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐

mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐

cional de la Universidad de Colonia Alemania y

Johannes Heuckmann investigador de una empresa

spin off de la misma universidad enfocada en el

diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes

tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la

actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐

can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐

perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐

mente las terapias personalizadas

Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐

rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK

han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y

coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica

relevante ha llevado a la necesidad de disponer de

pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐

dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero

de mutaciones y genes analizados) y proporcionen

los resultados en un periodo de tiempo compatible

con la toma de decisiones terapeacuteuticas

Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐

mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida

cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐

rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad

y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente

a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐

neacutetico han ido evolucionando comenzando con las

teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in

situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐

lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐

ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten

masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de

intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐

ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐

yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐

ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes

prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo

de terapias completamente personalizadas a los pa‐

cientes Ahora bien en todas las aproximaciones

indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos

es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas

Para ello las bases de datos en las que se especifique

el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐

co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento

criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐

cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐

ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien

de la mejor terapia para ellos

Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐

ration of cancer genome diagnostics for routine clinical

use overcoming the roadblocks to personalized cancer

medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184

Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐

logy National Cancer Institute)




Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano

Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and

Jorge Ferrer 124

1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory

Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)

Barcelona Spain

2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐

ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain

3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐

partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular

IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐

turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires

Argentina

4 Department of Medicine Imperial College London

London UK

La secuencia del genoma humano contiene las ins‐

trucciones para generar todos los tipos celulares que

se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐

rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐

llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un

conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐

noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o

ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐

sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada

instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas

de nuestro organismo poseen la misma secuencia

genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos

celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas

cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas

El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos

en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐

ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa

y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐

rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐

medades humanas El paacutencreas en particular alber‐

ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y

mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐

betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐

plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras

de insulina del paacutencreas y muchos investigadores

intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐

nera artificial para poder implantarlas y de esa forma

evitar la administracioacuten de insulina No obstante

para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐

nera adecuada es necesario comprender a fondo las

instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐

ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en

el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de

muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐

les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las

ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐

tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del

paacutencreas embrionario

Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐

cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana

radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del

tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐

mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et

al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions

Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro

Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions

August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐

cas Asociadas (CIBERDEM)




Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐

bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz

de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London

abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐

rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐

dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐

cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐

cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐

brionarias humanas en un estadio equivalente a las

presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐

zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar

genes que se expresan selectivamente en ambas

muestras y para generar un mapa de las secuencias

del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐

rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐

rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐

toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente

recapitulan las principales propiedades del programa

transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales

genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones

genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se

activan estas regiones en los progenitores pancreati‐

cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐

mano son reconocidas por varios factores de trans‐

cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que

estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos

del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute

que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y

activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado

YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐

res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐

creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐

ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial

en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la

proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐

brionarios

Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐

llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐

dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐

noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el

programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas

de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐

llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐

cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐

creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐

cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐

geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐

lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐

mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐

renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in

vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en

los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra

parte este mapa regulador puede servir para identifi‐

car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐

cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se

complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente

este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten

rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐

car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐

sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan

agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa

maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en

regiones del genoma que codifican proteiacutenas

(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas

de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del

genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐

nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐

nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐

dades humanas

Referencias

Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP

regulate the enhancer network of human embryonic

pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17

(5)615‐26 doi 101038ncb3160

Weedon MN et al Recessive mutations in a distal

PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis

Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038

ng2826




Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados

La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐

tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado

en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de

vida de cada persona La importancia de esta visioacuten

de la medicina ha quedado demostrada reciente‐

mente cuando Barak Obama presidente de los

EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐

sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐

dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐

cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica

Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar

ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐

tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares

concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐

cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables

en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha

derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados

en la actualidad basados en generalizaciones son

efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐

cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐

ner un efecto negativo Por tanto para introducir el

concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐

nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser

modificado

En un comentario en la revista Nature Nicholas

Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto

J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐

fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐

mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En

este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐

tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente

de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐

Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL

Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐

dores comparan el efecto de diferentes tratamientos

en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐

ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en

algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el

meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y

monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐

ciente antes de probar uno nuevo

Schork indica que habraacute situaciones en las que los

ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐

dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐

lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐

blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐

masiado elevado Sin embargo en muchos otros

como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐

pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐

cioacuten podriacutea ser ideal

El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que

se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como

los recelos de las agencias reguladoras los propios

investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐

ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con

potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐

vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork

considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐

tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐

sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una

medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las

ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐

nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos

de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de

las autoridades gubernamentales

Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de

los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten

disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐

lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute

un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐

niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las

circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye

Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba

pidiendo desde hace mucho tiempordquo

Referencia Schork NJ Personalized medicine Time

for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520

(7549)609‐11 doi 101038520609a




Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino

Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐

porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐

re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐

tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por

queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐

ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o

enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en

invierno

Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con

variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los

investigadores liderados por John Todd director del

Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF

Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐

ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐

luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐

cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐

neas de personas procedentes de poblaciones de di‐

ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐

ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de

la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐

ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al



Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune

La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto

(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)


ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos

en el genoma los investigadores encontraron que

cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐

mentando la actividad de aproximadamente la mitad

de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐

dentemente las diferentes poblaciones analizadas

que incluyen individuos de Reino Unido EEUU

Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten

diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las

poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de

las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes

particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten

estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado

que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los

investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos

de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en

invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los

genes sujetos a regulacioacuten estacional

Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐

tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por

los cambios anuales que se producen en la composi‐

cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se

limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐

dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en

el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐

fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por

uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐

tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐

munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐

rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐

pos relacionados con la salud

ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐

tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los

autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los

sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente

variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con

menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a

mayores y menores latitudes que presentan diferen‐

cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐

cionesrdquo

El trabajo es el primero en abordar la variabilidad

observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐

taciones desde un punto de vista molecular y todo

indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐

dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐

ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos

genes proinflamatorios en invierno sugiere que el

sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en

Europa durante el invierno en el hemisferio norte

Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐

siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐

mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute

estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐

nados con el ciclo diario

De momento las causas de la variacioacuten estacional

quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐

vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐

tura ambiente como marcas ambientales para coor‐

dinar el proceso

ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y

fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y

caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐

bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John

Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐

car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐

rias a las mentales son peores durante los meses de

invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a

la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐

tando que las implicaciones para el tratamiento de

enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso

sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten

(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy

profundas

Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May

1267000 doi 101038ncomms8000

Fuente httpwwwcamacukresearchnews

seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐

differs‐from‐winter‐to‐summer









Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten

de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN

causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo

largo del genoma

Hu J et al Genome‐wide analysis of human global

and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐

ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015

May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115

Resultados positivos de la terapia geacutenica en la

amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐

rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐

cia

Jacobson SG et al Improvement and decline in vision

with gene therapy in childhood blindness N Engl J

Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056

NEJMoa1412965

La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el

efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un

estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el

que las mujeres portadoras de ciertos marcadores

geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso

tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐

res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron

peso

Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐

nefit less from resistance exercise intervention Int J

Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578

Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐

tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de

resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer

de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos

Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐

diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung

cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4

doi101038nm3854

CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en

el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐

rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el

ADN a partir de la informacioacuten generada por las

teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten

Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number

analysis with structural‐variation detection Nat Met‐

hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394

La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para

la integracioacuten de un elemento transponible en una

regioacuten genoacutemica determinada

Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III

subunit determines sites of retrotransposon integra‐

tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi

101126science1259114

Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs

Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with

position‐selective labelling and mosaic composition

Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352

Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐

geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso

caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo

Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐

gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015

May 4 doi 101038nm3855

Un estudio identifica un mecanismo por el que las

ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con

glucocorticoides

Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation

and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor

cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat

Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283

Noticias cortas




Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐

tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐

tablecer su relacioacuten con las enfermedades

Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐

tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C

Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286

Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐

rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que

los genes implicados estaacuten asociados al modo en el

que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐

cia el interior de la ceacutelula

Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and

concentration‐response assessment of chemicals the

1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐

ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi

101289ehp1408775

Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea

como modulador de la enfermedad de Huntington

Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters

NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of

Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi

101038nn4014

Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐

can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐

liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros

Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in

PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and

telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐

7 doi 101038ng3278

Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐

bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los

hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en

sonaacutembulos

Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐

rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial

Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001

jamapediatrics2015127

Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐

racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y

caacutencer de colon

Weren RD et al A germline homozygous mutation in

the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐

tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015

May 4 doi 101038ng3287

La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐

noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐

tos moacuteviles del ADN

Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐

genous retroviral element silencing in embryonic stem

cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345

Un estudio en proteoacutemica permite identificar los

cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN

ante la presencia de dantildeos en el ADN

Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐

mic assembly of repair complexes during bypass of

DNA cross‐links Science 2015 May 1348

(6234)1253671 doi101126science1253671

El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐

dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables

para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐

nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de

reemplazo

Wu J et al An alternative pluripotent state confers

interspecies chimaeric competency Nature 2015 May

6 doi 101038nature14413

Recientes estudios apuntan a la existencia de la

metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐

lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten

celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐

Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐

nica

Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active

Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell

2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4

doi101016jcell201504010

Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐

cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii

S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016

jcell201504021

Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in

C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)

00422‐5 doi 101016jcell201504005

Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification

in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)

00435‐3 doi 101016jcell201504018

Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el

crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer

de mama

Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐

ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1

Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi

101016jcell201502053

Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a

informacioacuten emocional Las personas con ciertas

variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes

emocional y presentan mayor actividad en algunas

regiones cerebrales

Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐

nephrine availability enhance perceptual vividness J

Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523

JNEUROSCI4489‐142015

El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐

duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐

nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐

den revela un estudio del Scripps Research Institu‐

te

Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss

of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6

pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016

jcub201503022

Un estudio muestra el potencial de los organoides

obtenidos a partir de tejido humano para predecir

la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐

cer

van de Wetering M et al Prospective derivation of a

living organoid biobank of colorectal cancer patients

Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016

jcell201503053

Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐

cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante

la replicacioacuten

Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A

nucleosomes at the centromere Science 2015 May

8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308

FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea

como regulador global del genoma durante el

desarrollo

Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐

graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth

Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910

(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380

El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐

teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐

cioacuten del ADN

Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus

NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐

clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S

A2015 Apr 27 pii 201503688

La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes

dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo



animal y uno celular de caacutencer cerebral

Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐

sing glioblastomas through simultaneous EGFR and

PLK1 inhibition Oncotarget 2015

Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐

ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten

del genoma completo en enfermedades monogeacute‐

nicas

Boycott K et al The clinical application of genome‐

wide sequencing for monogenic diseases in Canada

Position Statement of the Canadian College of Medical

Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐

2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144

Un estudio de la Universidad de Harvard muestra

que es posible identificar personas a partir de su

perfil uacutenico del microbioma

Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes

using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A

2015 May 11 pii 201423854

Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un

siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐

cia de hipertensioacuten y braquidactilia

Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal

dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐

net 2015 May 11 doi 101038ng3302

Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐

nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra

el caacutencer

Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR

‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol

2015 May 11 doi 101038nbt3235

La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐

ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute

como siacutendrome mielodisplaacutesico

Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant

hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐

drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi

101016jccell201504007

Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la

composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐

ferente la del resto de poblaciones europeas

Liu X Fu YX Exploring population size changes using

SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47

(5)555‐9 doi 101038ng3254

Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐

faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos

hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes

Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐

geted migration of breast cancer cells through the

lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐

mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi

101038onc2015133

Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y

mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐

deos

Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies

TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐

ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐

27 doi 101016jccell201504005

Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐

rios a lo largo de los diferentes compartimentos

del sistema nervioso

Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐

mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐

pathological Grades and Age Groups Cancer Cell

2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016

jccell201504002





Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐

neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐

rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐

cas asociadas a los niveles lipiacutedicos

Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare

variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi

101038ng3300

La OMS publica nuevas normas para designar las

nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los

nombres ofensivos

httpappswhointirisbitstream106651636361

WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1

Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐

ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten

asociada al riesgo de aneurisma

Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐

MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐

rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐

SAHA114305108

Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del

Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten

del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐

ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐

neacutetica clave en la formacioacuten del ojo

Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory

landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye

morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054

doi 101038ncomms8054

De la huella dactilar al microbioma de zapatos y

moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐

pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐

do un individuo

Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of

phones and shoes Microbiome 2015 May 12321

doi 101186s40168‐015‐0082‐9

Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐

sencia de un exceso de mutaciones que truncan las

proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes

candidatos para el trastorno

Krumm N et al Excess of rare inherited truncating

mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi

101038ng3303

Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐

nos adultos

Baran Y et al The landscape of genomic imprinting

across diverse adult human tissues Genome Res

2015 May 7 pii gr192278115

Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium

tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐

miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐

nes de resistencia a faacutermacos

Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex

Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption

Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐

metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐

15

Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo

el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula

Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of

single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods

2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370

Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐

bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐

maliacuteas cardiacuteacas

Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1

Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with



Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet

2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086

Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas

moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐

sis del osteosarcoma

Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic

screen identifies new genes and pathways driving os‐

teosarcoma development and metastasis Nat Genet

2015 May 11doi 101038ng3293

El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐

culatura tumoral

Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐

morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐

me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038

ncb3130

Un estudio indica que los microARNs presentes en

la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y

pueden regular la expresioacuten de los genes del feto

Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through

mammalian placenta and directly regulate fetal gene

expression Protein Cell 2015 May 12

Investigadores australianos editan el genoma para

introducir cambios beneficiosos en la globina fetal

lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento

de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la

sangre

Wienert B et al Editing the genome to introduce a

beneficial naturally occurring mutation associated with

increased fetal globin Nat Commun 2015 May

1467085 doi 101038ncomms8085

iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐

la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a

las personas con el pico de actividad a primera ho‐

ra del diacutea o por la noche

Pegoraro M et al Gene expression associated with

early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐

ter Front Neurol 2015 May 8

Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con

la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐

cientes con esclerosis muacuteltiple

Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates

SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐

rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429

Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan

patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los

genes relacionados con respuesta inflamatoria en

ciertas poblaciones del infocitos

Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐

guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐

ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137

(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038

Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones

bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia

provocan distrofia de la retina

El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy

Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early

Macular Involvement Am J Hum Genet 2015

Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐

cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y

conciencia de la importancia de la materia en la

praacutectica cliacutenica

Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation

during pediatric training Genet Med 2015 May 14

doi 101038gim201565







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de referencias bibliograacuteficas)

bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o

web del centro de inves gacioacuten)

bull Palabras clave bull Resumen (hasta 30 palabras)

En el caso de desear incluir una imagen el formato acepta-do seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News

Las normas especiacuteficas para los ar culos de opinioacuten son las siguientes

bull Formato Word


fuentes)


bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato en la seccioacuten correspondiente)

bull Fuente en caso necesario bull Palabras clave


La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se establece-raacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero

Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correlacioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)

bull Formato Word

bull Liacutemite de 20000 caracteres incluyendo bibliogra a

resumen tablas pies de figuras y anexos

bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre

afiliacioacuten y contacto)


bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica

incluyendo referencias y fuentes

bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)

bull Agradecimientos (opcional)

bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)

bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-

mento

Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)

Formato Word












mento

En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de repro-duccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos

Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores

Responsabilidades de los autores

Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan

bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-

mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente

bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente

en el trabajo enviado

bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final

bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica

en lo que se refiere a derechos de autor y editor

Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original

Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses

Normas bibliograacuteficas

Referencias bibliograacuteficas en el texto

Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)

Referencias

La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores

El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente

‐ Ar culos

En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0

‐ Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0

‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)

Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]

‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf

Responsabilidades eacute cas

Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental

Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU


ISSN 2386‐5113


Departamento de Geneacutetica

cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPANtildeA

Oficina Editorial

redaccionmedigenees

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Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso


Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa

Publicidad Loreto Crespo

Marketing y presencia en

Internet Vicent Ferrer


MedigenePress SL sus trabajadores y colaboradores no asumen ninguna responsabilidad derivada del uso incorrecto de la informacioacuten facilitada en la paacutegina web

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tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantiacutea para su utilizacioacuten El contenido de Geneacutetica Meacutedica News tiene una uacutenica finalidad informativa De‐

terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los meacutedicos y facultativos El contenido de la publicacioacuten Geneacutetica Meacutedica News no es en

modo alguno sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado MedigenePress SL recomienda consultar de forma indepen‐

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La presente obra estaacute bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 40 Internacional



Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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En este nuacutemero









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a enfermedades 14









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En portada





























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Fuentes


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Fuentes


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regiones cerebrales



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En este nuacutemero









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Fuentes


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nombres ofensivos









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genas






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de biopsias







































la investigadora









cada paciente

Referencias



(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654



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(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181

Fuentes


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Jorge Ferrer 124



Barcelona Spain







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Referencias




(5)615‐26 doi 101038ncb3160



Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038

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invierno



























































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largo del genoma




May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115




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May 4 doi 101038nm3855



glucocorticoides




Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283

Noticias cortas



















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sonaacutembulos











May 4 doi 101038ng3287













(6234)1253671 doi101126science1253671





reemplazo



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nica



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S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016

jcell201504021



00422‐5 doi 101016jcell201504005



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de mama




101016jcell201502053





regiones cerebrales



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jcub201503022




cer



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la replicacioacuten



8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308



desarrollo







cioacuten del ADN




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nicas





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net 2015 May 11 doi 101038ng3302



el caacutencer



2015 May 11 doi 101038nbt3235







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Fuentes


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mento


Formato Word












mento

















Referencias



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Referencias



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Referencias



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101038onc2015133



deos




27 doi 101016jccell201504005







2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016

jccell201504002











101038ng3300



nombres ofensivos









SAHA114305108













do un individuo



doi 101186s40168‐015‐0082‐9







101038ng3303


nos adultos



2015 May 7 pii gr192278115









15





2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
















2015 May 11doi 101038ng3293


culatura tumoral




ncb3130











sangre




1467085 doi 101038ncomms8085













rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429





















doi 101038gim201565
























bull Formato Word


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mento


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Referencias



‐ Ar culos





















101038ng3300



nombres ofensivos









SAHA114305108













do un individuo



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culatura tumoral




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Referencias



‐ Ar culos






















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Referencias



‐ Ar culos


































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mento


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Referencias



‐ Ar culos














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