NEUROFISIOLOGA DE LA NEUROTRANSMICIN

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BASES FARMACOLOGICAS del sistema nervioso

Claudio Osvaldo Cervino Miguel Angel Paladino - introduccion

El sistema nervioso junto con el sistema endocrino forman los principales sistemas reguladores del cuerpo humano. Estos dos sistemas actan continuamente para integrar y controlar las actividades del cuerpo. Funcionalmente, el primero difiere del segundo por su capacidad para responder rpidamente un impulso nervioso puede viajar a travs de un organismo en una cuestin de milisegundos. En cambio, las hormonas se movilizan a un ritmo ms lento y, de modo caracterstico, desencadenan una respuesta ms lenta.

Sin embargo, sera muy incorrecto considerar al sistema nervioso tan slo como una red de comunicacin. Veamos cuales son sus principales funciones:

como ya se mencion, es un sistema de transmisin de informacin procedente del ambiente externo e interno;

hay clulas nerviosas que funcionan como receptores sensoriales, seleccionando informacin entre la gran cantidad de estmulos que llegan a la superficie corporal;

integran a menudo las entradas procedentes de receptores sensoriales especiales, y puede que, incluso funcionalmente, distintos;

el sistema nervioso posee tambin la capacidad de tomar decisiones, mediante la cual puede canalizarse la informacin por vas seleccionadas hacia efectores especficos o, alternativamente, impedrsele que alcance los efectores;

almacena informacin (memoria) acoplada con la posibilidad de recuperar informacin especfica, a partir de los bancos de memoria, cuando es requerida;

finalmente, ciertos componentes o constelaciones de clulas nerviosas pueden generar patrones de actividad que contribuyen a la conducta global. En seres humanos sobresalen funciones nerviosas cerebrales como ser lenguaje, gnosias y praxias.

Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central (SNC) - frmacos psicotropos- poseen tres importancias intrnsecas: primero, poseen gran inters clnico y teraputico; segundo, dentro de dicha categora entran las drogas estimulantes y de abuso; y tercero, econmicamente, son los frmacos de mayor volumen de venta en los pases industrializados. En el Cuadro I se definen los principales grupos de dichos frmacos.

A diferencia de lo que ocurre en otros sistemas orgnicos, en donde un frmaco puede alterar o modificar su funcionamiento con efectos directos sobre su fisiologa, el carcter coordinador e integrador del sistema nervioso hace que una alteracin o modificacin farmacolgica no solamente repercuta sobre su funcionamiento, sino tambin sobre el resto de los sistemas orgnicos y el comportamiento.

Por otro lado, en las ltimas dcadas, cada vez se fue haciendo ms evidente como ciertos trastornos de la psiquis humana poseen una base orgnica y fundamentalmente sobre la alteracin de los sistemas de neurotransmisores. Valgan como ejemplos la relacin entre las funciones de la noradrenalina y la serotonina en determinadas zonas del encfalo y los sntomas de depresin y las actuales evidencias, aunque algo controvertidas, entre la conexin entre hiperactividad de la va dopaminrgica y la esquizofrenia.

Para poder entender y establecer como los frmacos interfieren sobre el funcionamiento del sistema nervioso, es necesario primero comprender cmo es la sealizacin qumica y los blancos sobre donde la mayora de los frmacos actan.

Cuadro I. Clasificacin de frmacos psicotropos (basada en las sugerencias de la Organizacin Mundial de la Salud, 1967).

FrmacosAnsilicos AntipsicticosAntidepresivosEstimulantes

PsicomotoresPsicoto-

mimticosEstimulantes Cognitivos

Sinnimoshipnticos, sedantes, tranquilizanes menoresenurolpticos, antiesquizofrnicos, tranquilizantes mayorestimolpticospsicoestimulantesalucingenos, psicodislpticosnootrpicos

Definicininducen el sueo y reducen la ansiedadson eficaces para controlar los sntomas de la enfermedad esquizofrnicaalivian los sntomas de la enfermedad depresivaproducen insomnio y euforiaproducen un trastorno de la percepcin y del comportamiento, distinto a la sedacin o estimulacinmejoran la memoria y la funcin cognitiva

Ejemplosbarbitricos, BZP y etanolclozapina, clorpromazina y haloperidolIMAO y antidepresivos tricclicosanfetaminas, cocana y cafenaLSD, mescalina y fenciclidinatacrina, donepezil y pirazetam (?)

BZP= benzodiazepinas - IMAO= inhibidores de la monoaminooxidasa - LSD= dietilamida del cido lisrgico.

Tipos de seales que utilizan las neuronas.

Las neuronas pueden transmitir y procesar informacin utilizando distintos tipos de seales: bioelctricas, qumicas y flujo axnico.

1. Seales bioelctricas. Son producidas por el movimiento de iones, generando corrientes elctricas a travs de la membrana plasmtica de la neurona. Como dicha membrana ofrece una cierta resistencia al movimiento de estas cargas, se genera una diferencia de potencial, el potencial de membrana. Este puede permanecer constante en el tiempo, potencial de reposo, o puede variar en el tiempo y transmitirse de un lado a otro por la membrana plasmtica de la neurona. Segn la forma de generacin y el tipo de propagacin, las seales bioelctricas pueden subdividirse en:

Seal local: de pequea amplitud (0,1 a 10 mV), graduada (vara su amplitud segn la intensidad del estmulo que la produce), con efectos hiperpolarizante o despolarizante sobre la membrana plasmtica y de propagacin pasiva. Entre ellas se encuentra el Potencial Receptor (generado en los receptores sensoriales, duracin breve de 5-100 mseg) y los Potenciales Postsinpticos (generado en las sinapsis, duracin variable de 5 mseg a 20 min).

Seal propagada: de amplitud mayor (70 a 110 mV), del tipo todo o nada (posee un umbral de disparo, si no es superado, no se produce, si es superado el umbral, siempre responde de igual forma y tamao), con efectos despolarizantes y de propagacin activa (se autopropaga). Es el Potencial de Accin (duracin breve de 1 a 10 mseg).

Seales qumicas. La inmensa mayora de las neuronas de nuestro sistema nervioso no son continuas, sino contiguas, esto es, entre una neurona y otra hay un espacio o brecha. En cada neurona la informacin se transmite bioelctricamente, pero al llegar al final de la clula, el pasaje de una a otra neurona se realiza por medio de la liberacin de molculas, denominadas transmisores nerviosos, que de alguna manera transfieren la informacin que se estaba conduciendo a la siguiente clula. A este proceso se lo denomina transmisin sinptica.

Neurotransmisores: el neurotransmisor es una molcula que acta de forma rpida, breve y sobre una pequea zona de la membrana de la neurona adyacente, generando directa o indirectamente cambios en la excitabilidad de la clula postsinptica. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina y glutamato.

Neurohormonas: muchas de las sustancias no slo se liberan a las hendiduras sinpticas -liberacin punto a punto-, donde producen efectos muy localizados. En muchos casos son liberadas asimismo por las terminaciones neuronales, en forma difusa, al lquido intersticial a la corriente sangunea u otros lquidos del organismo Estas neurohormonas son seales qumicas que poseen efectos en puntos alejados desde donde se liberaron. Si bien el lmite entre neurotransmisor y neurohormona es bastante borroso, estas ltimas producen efectos lentos y duraderos, que pueden actuar ms bien a una distancia considerable del lugar de su liberacin. Ejemplos: noradrenalina (sistema noradrenrgico), serotonina (sistema serotoninrgico) y dopamina (sistema dopaminrgico).

Neuromoduladores: este trmino se estableci para referirse a un mediador liberado por neuronas, cuyas acciones no se ajustan al concepto original de neurotransmisor. Mientras que los neurotransmisores tienen una influencia bastante directa en las neuronas receptoras, los neuromoduladores "adaptan" o "preparan" a las neuronas de modo que respondan de manera particular a la estimulacin posterior por parte de un neurotransmisor. Producen respuestas pre- o postsinpticas ms lentas, mediadas principalmente por receptores acoplados a protena G. Incluye no slo a ciertos pptidos neuroactivos que actan de manera difusa, sino tambin a mediadores gaseosos y los metabolitos del cido araquidnico, que no se almacenan ni se liberan igual que los neurotransmisores convencionales. Ejemplos: neuropptido Y, endorfinas y colecistoquinina (neuropptidos); xido ntrico y monxido de carbono (gases). Factores neurotrficos o Neurotrofinas: actan en perodos de tiempo incluso ms largo que las neurohormonas y neuromoduladores. En general los liberan clulas no neuronales (fibra muscular, astrocitos, etc.) y actan sobre receptores unidos a tirosina quinasa que regulan la expresin gnica, el crecimiento neuronal y las caractersticas fenotpicas. Estas sustancias regulan el crecimiento y la morfologa de las neuronas, as como sus propiedades funcionales. Ejemplos: factor de crecimiento nerviso (NGF), factor derivado del encfalo (BDNF) y neurotrofina 3 (NT3).Flujo axoplsmico. Los somas y terminales nerviosos estn, caractersticamente, situados a gran distancia unos de otros. Existen tres modos por los cuales los constituyentes citoplasmticos y otras molculas pueden moverse por el interior del axn: dos tipos de flujo axoplasmtico rpido (antergrado, 400 mm/da, y retrgrado, 200 mm/da) y el flujo axoplasmtico lento (antergrado, 0,5 a 10 mm/da). Especialmente el flujo axoplsmico rpido participa en la funcin de comunicacin de la neurona.

Si bien estamos acostumbrados a relacionar en el sistema nervioso eventos temporalmente rpidos en la escala de tiempo con sucesos qumicos (neurotransmisores y neuromoduladores, mseg a seg; plasticidad sinptica, accin hormonal y ciertos efectos farmacolgicos, min a hs), tambin debemos considerar eventos qumicos a una escala mayor de tiempo, desde varias horas a das, incluso meses. As tenemos procesos como tolerancia farmacolgica, remodelacin estructural, procesos implicados en la memoria de largo plazo, regeneracin de estructuras nerviosas y trastornos neurolgicos y psiquitricos que implican una sealizacin qumica (neurohormonas y factores neurotrficos). Por supuesto estos procesos recin mencionados factibles de ser afectados por ciertas drogas.

Resumiendo, la funcin principal de las neuronas es transmitir y procesar informacin y comunicarse, y uno de los principales roles del sistema nervioso es generar pautas comportamentales, en ambos casos gracias a la virtud de las conexiones entre sus neuronas. Este sistema orgnico est constituido por un enorme nmero de clulas en contacto entre ellas, pero diremos ante todo que una neurona, en la inmensa mayora de los casos, no toca nunca a otra, sino que existe una zona de interrupcin (son contiguas pero no continuas). Las neuronas se comunican con otras neuronas, con una fibra muscular o con ciertas clulas glandulares en sitios denominados sinapsis o uniones sinpticas. Los detalles estructurales y funcionales de estas vas de comunicacin son de central importancia para comprender como trabaja el sistema nervioso y cmo distintos frmacos afectan el funcionamiento nervioso.

la SINAPSIS qumica

Cada unin sinptica est formada por una neurona que conduce un impulso hacia la sinapsis (terminal presinptica) y otra clula excitable que recibe el estmulo de la sinapsis (clula postsinptica) (Fig. 1). El impulso debe atravesar una estrecha distancia, la brecha sinptica, la cual separa las estructuras pre- y postsinptica. Debido a que en la gran mayora de las sinapsis no incluye un contacto fsico entre las clulas, un transportador qumico, un neurotransmisor, es necesario para puentear la separacin. Tales sinapsis, caracterizadas por la liberacin de neurotransmisores desde las terminales presinpticas, son las denominadas sinapsis qumicas. En contraposicin, en las sinapsis elctricas, el impulso nervioso pasa a la siguiente clula a travs de una continuidad entre membranas.

Las sinapsis qumicas son la inmensa mayora dentro del sistema nervioso del hombre, y son las que se analizarn a continuacin.

Estructura y Tipos de Sinapsis

Al microscopio electrnico las sinapsis qumicas son reconocidas por la presencia de varias vesculas pequeas, las vesculas sinpticas, en la terminal presinptica (Fig. 1). Estas vesculas contienen neurotransmisores u otros transmisores nerviosos, y vesculas sinpticas de cierto tamao y forma algunas veces estn asociadas con transmisores especficos. La energa para la liberacin del transmisor es generada por las mitocondrias en la terminal presinptica.

La unin de los transmisores con receptores de la membrana postsinptica producen cambios en la permeabilidad de esta membrana. Dependiendo de la naturaleza de los transmisores nervisos, y principalmente del receptor postsinptico, el efecto puede ser excitatorio inhibitorio.

Fisiologa de la Sinapsis

Algunos transmisores, como los pptidos, son producidos en el soma y empaquetados dentro de vesculas, que migran por el axn gracias al flujo axoplasmtico hacia los botones sinpticos -vesculas sinpticas-. En un proceso alternativo, la sustancia neurotransmisora, tal como la acetilcolina, puede ser producida desde sustancias precursoras en la vecindad inmediata del terminal presinptico. En ambos casos las vesculas sinpticas se encuentran adyacentes a la membrana presinptica.

En la transmisin sinptica se verifican fenmenos elctricos y fenmenos qumicos. Cuando un potencial de accin alcanza al terminal presinptico, es acompaado por la entrada de iones calcio (Ca2+), debido a la apertura de canales de calcio, hacia el citoplasma neuronal desde el lquido extracelular. La mayora de las neuronas tienen al menos tres tipos de canales de Ca2+ sensibles a voltaje. Un tipo (el canal tipo L) se caracteriza por una velocidad baja de inactivacin, por eso permanece abierto durante todo el tiempo que dure la despolarizacin de la membrana. Los otros dos (canales tipo N y P) se inactiva ms rpidamente. En la mayor parte de las clulas el paso de Ca2+ por los canales N y P contribuyen directamente, y en mayor medida, a la liberacin del transmisor. El Ca2+, que pas a travs de la membrana de la terminal axnica, refuerza la migracin de algunas de las vesculas sinpticas hacia la membrana presinptica. La membrana de cada vescula se fusiona con la membrana presinptica, seguido por la rpida expulsin -exocitosis- del transmisor, el cual es liberado a la brecha sinptica.

El transmisor libre, liberado dentro de la brecha sinptica, interacta con la molcula receptor de la membrana postsinptica -receptor postsinptico- (Fig. 1). Debido a esta interaccin, un nmero de canales in-especfico son abiertos. Esto permite la salida y/o entrada de iones, lo que permite una corriente elctrica que fluye a travs de la membrana postsinptica, afectando el estado electroqumico de la membrana en el rea cercana al canal: se genera un potencial postsinptico (Fig. 1). A diferencia del impulso nervioso que viaja a lo largo del axn una seal todo o nada las seales producidas por los agentes qumicos a travs de la hendidura sinptica son potenciales pasivos graduados, esto es, los potenciales postsinpticos pueden modularse entre s.

Figura 1: Transmisin sinptica.

Liberacin Presinptica de Sustancias Transmisoras

La liberacin de seales qumicas desde el terminal presinptico determina la efectividad de la transmisin sinptica.

El nmero de molculas transmisoras liberadas en una sinapsis determina la magnitud relativa de la respuesta postsinptica.

As, la cuestin de cmo tiene lugar la liberacin del transmisor es de importancia capital para la comprensin de la transmisin sinptica.

La liberacin sinptica parece tener lugar en la forma de unidades discretas, paquetes o cuantos de neurotransmisores -miles de molculas-. A este proceso se le denomin liberacin cuntica. A mediados del siglo pasado, los estudios de microscopa electrnica revelaron la presencia de vesculas en las terminales sinpticas. Las vesculas proporcionaron la base anatmica para los paquetes de transmisor responsables de la naturaleza cuntica de la liberacin de neurotransmisores. As, se concluy que la liberacin del mismo es por cuantos y corresponde al contenido de cada vescula presinptica, que luego producirn los potenciales postsinpticos.

De acuerdo con la Teora Cuntica de la liberacin del transmisor, la probabilidad de que una vescula determinada sufra una exocitosis y libere su contenido en un momento dado es muy baja si el potencial de la membrana presinptica se sita al nivel de reposo. El que tenga lugar una liberacin espontnea es relativamente rara y aleatoria, pero cuando se despolariza la membrana presinptica ante la llegada de un potencial de accin, la probabilidad de la liberacin cuntica aumenta enormemente. En el caso de la placa neuromuscular, los potenciales miniatura son el resultado de la liberacin azarosa de un cuanto de neurotransmisores desde una vescula sinptica (vesculas aisladas) y el potencial postsinptico, potencial de placa, normal es debido a la liberacin de muchas vesculas.

A nivel molecular, las vesculas sinpticas estn ancladas al citoesqueleto por medio de molculas denominadas sinapsinas (la, lb, lla y Ilb). Las sinapsinas la y lb son sensibles a fosforilaciones por quinasas. En la forma no fosforilada, las sinapsinas unen las vesculas a los filamentos de actina. Al despolarizarse el terminal presinptico, entra Ca2+ que activa a la proten quinasa dependiente de Ca-calmodulina, se fosforilan las sinapsinas y se liberan las vesculas sinpticas, que pueden as moverse hacia el sitio activo.Las vesculas sinpticas viajan hacia el sitio activo en la membrana presinptica, donde se fijan o amarran gracias a reconocimientos moleculares recprocos. El anclaje de las vesculas sinpticas involucra la formacin de un complejo que incluye protenas del citoplasma (las NSF y las SNAP), protenas de reconocimiento de la vescula que estn insertadas en sus membranas y que se denominan genricamente VSNARE (las VAMP o sinaptobrevinas), y protenas de reconocimiento insertadas en la membrana postsinptica, denominadas genricamente T-SNARE (SNAP25 y sintaxina) (Kandel et al., 1997).

Al fusionarse la vescula sinptica a la membrana presinptica, temporariamente se formara un canal. Este poro es similar a una unin comunicante y se dilata durante la exocitosis, con aumento de la permeabilidad. La entrada de Ca2+ al terminal sera la causante de la dilatacin del poro y de la liberacin del transmisor. Una vez liberado el transmisor, la membrana de la vescula se fusiona con la del terminal. Luego la membrana ser reciclada hacia el aparato de Golgi por medio de vesculas recubiertas de una protena denominada clatrina.Los pasos involucrados en la transmisin qumica producen un retardo sinptico, retraso que a menudo es de varios milisegundos o ms, pero pueden ser tan cortos como 0,3 mseg.

Las sinapsis qumicas pueden amplificar las seales. Con el contenido de una sola vescula sinptica, se liberan varios miles de molculas almacenadas del transmisor.

En general, es necesario que slo dos molculas de transmisor se unan al receptor para que el canal inico postsinptico se abra. Por lo tanto, a accin de una vescula sinptica produce la apertura de miles de canales inicos postsinpticos.

Las neuronas tambin liberan otras sustancias sin necesidad de realizar exocitosis, por ejemplo:

Las prostaglandinas, los metabolitos de la lipooxigenasa y gases como el xido ntrico y el monxido de carbono atraviesan la membrana neuronal por difusin. Estas sustancias pueden actuar en las sinapsis como mensajeros qumicos o como seales retrgradas que difunden de la clula postsinptica a la presinptica para regular la liberacin del transmisor.

Otras sustancias pueden salir del terminal por medio de protenas transportadoras o carriers si su concentracin intracelular es suficientemente alta. Por ejemplo, los transportadores de GABA y de glutamato, que recaptan al neurotransmisor, en la retina pueden invertir su direccin y liberarlo en el espacio extracelular.

Otras sustancias simplemente salen del terminal a una tasa baja de escape (leak out). Esto se observa en la acetilcolina que deja los terminales nerviosos colinrgicos, pero este flujo, por ser continuo y de bajo nivel, es funcionalmente inefectivo.

Sucesos Postsinpticos

Ahora bien, los cambios elctricos en la regin de la membrana postsinptica pueden producir:

1.- una despolarizacin -valores menos negativos del potencial de reposo- de la membrana = excitabilidad. Por ej., el neurotransmisor glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC del hombre, pues siempre produce una despolarizacin de la membrana postsinptica. Son los denominados potenciales excitatorios postsinpticos (PEPS).

2.- una hiperpolarizacin -valores ms negativos- de la membrana = inhibicin. Por ej., el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro del hombre, pues siempre produce una hiperpolarizacin de la membrana postsinptica. Son los denominados potenciales inhibitorios postsinpticos (PIPS).

Hay que recalcar el hecho que el potencial postsinptico sea excitatorio inhibitorio depende principalmente del tipo de receptor. Por ej., la glicina produce excitacin en algunas neuronas del encfalo, y el mismo neurotransmisor produce inhibicin en la mdula espinal, dependiendo ahora del tipo de receptor de la membrana postsinptica.

Una neurona del SNC tiene en promedio 10.000 a 15.000 sinapsis, de las cuales cientos de ellas pueden estar activas al mismo momento. Todos los potenciales postsinpticos, tanto excitatorios como inhibitorios, van viajando hacia el segmento inicial del axn: momento a momento dichos potenciales se van sumando algebraicamente y si el potencial postsinptico final que llega al segmento inicial del axn supera el potencial umbral de dicho segmento, se produce un potencial de accin que viaja por el axn. Es en el soma neuronal, entonces, donde se produce la integracin de toda la informacin que llega a una neurona.

Una vez que el transmisor nervioso es liberado a la brecha sinptica y se une al receptor postsinptico, en algunos casos, es rpidamente inactivado (es degradado) por enzimas especficas. Los fragmentos resultantes del transmisor son tomados por la terminal presinptica para ser reciclado. En otros casos el neurotransmisor entero es absorbido por la terminal presinptica o por la neurogla (Fig. 1). En definitiva, el neurotransmisor es removido rpidamente de la brecha sinptica y deja de excitar al receptor postsinptico, terminando la transmisin del impulso nervioso (ver luego).

TRANSMISION QUIMICACuando se abre un canal en respuesta a su activacin por la unin del transmisor al receptor, pasa una corriente diminuta a travs del canal abierto. Normalmente, un gran nmero de tales corrientes de un solo canal se suman para producir la gran corriente sinptica que fluye en respuesta a la liberacin de decenas, cientos o miles de molculas de transmisor tras la llegada de un potencial de accin presinptico.

El hecho de que la transmisin en la mayor parte de las sinapsis es de carcter qumico, tiene una gran importancia fisiolgica y farmacolgica. Las terminaciones nerviosas han sido llamadas transductores biolgicos, ya que convierten la energa elctrica (los potenciales de accin) en energa qumica (neurotransmisores, etc.).

Qumica de los Transmisores Nerviosos

Los mensajeros qumicos deben cumplir seis criterios para que se les considere transmisores:

Que se sintetice en la neurona; Est presente en un terminal postsinptico y se libere en cantidades suficientes, y ejerza un efecto definido sobre la neurona postsinptica u rgano efector;

Se encuentre distribuido de manera desigual en el sistema nervioso, y que esa distribucin vaya en paralelo con la de sus receptores y con la de las enzimas que lo sintetizan y degradan; Que in vitro, produzca efectos sobre neuronas "blanco" nicas cuando se aplica sobre sus membranas por medio de una micropipeta; esto es, cuando se aplica directamente (como un frmaco) a la membrana, debe originar en la clula postsinptica, de manera precisa, los mismos efectos fisiolgicos que la estimulacin presinptica;

Su accin debe bloquearse por los mismos agentes que bloquean la transmisin natural; La existencia de algn mecanismo especfico para eliminarla del lugar donde acta.Los transmisores nerviosos identificados pueden dividirse en categoras o familias amplias, basndose en su estructura qumica: algunos son aminas bigenas, otros aminocidos y muchos son polipptidos. Algunos son purinas y el oxido ntrico y el monxido de carbono son gases.

En el Cuadro II se presenta un listado de las principales sustancias transmisoras de las que en la actualidad se sabe o se sospecha que son mediadores sinpticos. Se han propuesto hasta el momento, alrededor de 40 transmisores diferentes en el sistema nervioso, cada uno de los cuales tiene un efecto especfico sobre ciertas neuronas. Los variados elementos qumicos se localizan en determinadas neuronas y vas, y no se distribuyen de manera aleatoria a travs del encfalo (ver luego). Como se menciono al principio, en esta lista se incluyen seales qumicas que actan como neurotrasmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas.

Cuadro II: Principales sustancias propuestas hasta ahora como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas.

SustanciaTipoEstructura qumicaImportancia neurofisiolgica y conducta relacionada

Acetilcolina (ACh)Excitadora. En el SNA puede ser excitadora o inhibidora. Movimiento voluntario de msculos, inhibicin conductual, ingestin de lquidos, memoria. En la enfermedad de Alzheimer existe una reduccin de ACh, debida a una degeneracin de neuronas productoras de la misma.

Dopamina (DA)

AminaInhibidor y excitador. Movimiento voluntario, excitacin emocional. La enfermedad de Parkinson producto de la atrofia en las neuronas liberadoras de dopamina (que vinculan al mesencfalo con el cuerpo estriado). La esquizofrenia puede ser a causa de la hiperactivdad de la dopamina en el hipotlamo, sistema lmbico y prosencfalo medial, sumado con la emocin y pensamiento mediato.

Noradrenalina (NA) /

Adrenalina

AminasExcitadora (sistema nervioso autnomo) o inhibidora (SNC). Alerta y excitacin conductual y emocional, ingestin de alimento. Algunas expresiones de depresin recurrente asociadas con bajos valores y mana con valores altos.

Serotonina

(5HT)

AminaExcitadora o inhibidora. Sueo, regulacin de la temperatura. Algunas expresiones de depresin recurrente asociadas con bajos valores.

Histamina

AminaRelacionada con el despertar, el comportamiento sexual, regulacin de secrecin hormonal y umbrales del dolor.

Glutamato

AminocidoExcitador. Desconocida. Relacionado con la exitotoxicidad.

Aspartato

AminocidoExcitador. Desconocida.

Glicina

AminocidoInhibitoria o excitatoria. Reflejos espinales y otras conductas motoras.

GABA

AminocidoInhibitoria. Conducta motora. Relacin con los ritmos circadianos.

Sustancia P

PolipptidoModulacin inhibitoria

Encefalinas

PolipptidoTransmisin sensorial, en especial dolor.; analgesia. Depresin respiratoria; constipacin; euforia; sedacin.

Endorfinas

PolipptidoTransmisin sensorial, en especial dolor. Analgesia.

VIP

PolipptidoDesconocida en el SNC.

Adenosina

PurinaNeuromodulador

ATP

PurinaNeuromodulador

Oxido ntrico

GasNeuromodulador

Receptores y Canales Postsinpticos

Las tcnicas de biologa molecular y clonacin gnica permitieron espectaculares progresos en el conocimiento de la estructura y la funcin de los receptores para los neurotransmisores y para otros mensajeros qumicos. Se pueden considerar varias generalizaciones: en cada situacin que se ha estudiado con detalle hasta la fecha, ha quedado claro que para cada neurotransmisor hay muchos subtipos de receptores. Es evidente que esto multiplica y hace ms selectivos, en cualquier clula dada, los posibles efectos de un determinado transmisor o modulador.

Hay receptores en los elementos presinpticos y en los postsinpticos para muchos de los transmisores secretados. Estos receptores presinpticos, o autorreceptores, muchas veces inhiben una secrecin adicional del neurotransmisor y suministran un control por retroalimentacin. Por ej., la noradrenalina (NA) acta sobre los receptores presinpticos para inhibir su propia secrecin subsiguiente (Fig. 1). Sin embargo, los autorreceptores pueden tambin facilitar la liberacin de neurotransmisores.

Si bien hay muchos transmisores nerviosos y muchos subtipos de receptores para cada transmisor, los receptores tienden a agruparse en grandes familias, con base en su estructura y en su funcin. Muchos de ellos son receptores que actan directamente como canales inicos, otros receptores a travs de segundos mensajeros (protenas internas) para producir sus efectos (abrir canales inicos, por ejemplo).

La exposicin prolongada a sus transmisores, hace que la mayor parte de los receptores dejen de responder a los mismos, es decir, que experimentan una desensibilizacin (ver luego).

La mayor parte de lo que se conoce acerca de los acontecimientos que ocurren durante la sinapsis se ha obtenido a partir de los estudios del receptor de acetilcolina (ACh) (Fig. 2), responsable, por ejemplo, del transporte de la corriente postsinptica en la placa motora de la unin neuromuscular esqueltica. El aislamiento bioqumico ha mostrado que el receptor de ACh es directamente un canal activado por dicha molcula. De manera ms precisa, el lugar del receptor al que se une la molcula de ACh es una parte integral del canal. Los canales protruyen a ambos lados de la membrana, con la abertura en forma de embudo, sobresaliendo hacia el exterior de la superficie celular. Cuando el receptor est ocupado por el ligando, es decir, la ACh o uno de sus agonistas, el canal tiene una elevada probabilidad de cambiar de un estado cerrado a uno abierto. Los canales postsinpticos de la placa motora del msculo esqueltico se hacen permeables al K+ y al Na+ cuando son activados por la ACh. Esta permeabilidad permite el flujo hacia dentro de una corriente total que produce un PEPS.

Figura 2: Reconstruccin del canal receptor de acetilcolina (variedad nicotnica) A. El canal, compuesto por cinco subunidades, atraviesa la bicapa lipdica, haciendo protrucin tanto en el espacio extracelular como en el citoplasma. La entrada del canal es un amplio embudo, que se estrecha hasta el dimetro final del canal inico. B. Visin superior que muestra la ubicacin del poro.

Cuando dos molculas de acetilcolina se unen a regiones expuestas a la superficie de la membrana de las subunidades (, produce un cambio de conformacin del canal-receptor, abrindose el poro en la porcin del receptor situada en la bicapa lipdica. El paso de los iones Na+ y K+ a travs del canal abierto es debido a sus respectivos gradientes electroqumicos.

En el tipo de activacin sinptica descripto, que es con mucho el ms comn, la sustancia transmisora causa la apertura de los canales postsinpticos. Es de notar, que hay unas pocas sinapsis en las que el transmisor provoca una disminucin en la probabilidad de que el canal se abra. As, se ha observado que, en neuronas de la babosa de mar Aplysia californica, la serotonina favorece el cierre de ciertos canales permeables al K+. Una disminucin en la permeabilidad inica activada sinpticamente se ha hallado tambin en ciertas neuronas de los ganglios autonmicos de los vertebrados. Sin embargo, este tipo de mecanismo parece ser mucho menos comn que el tipo que implica un incremento de la permeabilidad. Una evidencia reciente sugiere que la disminucin en la permeabilidad postsinptica desencadenada por un transmisor esta mediada por molculas mensajeras intracelulares.Tipos de Receptores

Los receptores sinpticos tienen dos acciones principales a saber: a) el reconocimiento de los transmisores especficos; b) la activacin de los efectores. Al unirse el transmisor con su receptor especfico, se modifica el estado bioqumico celular. En esencia, hay dos maneras en las que un transmisor puede activar el canal de un receptor sinptico:

1.- Receptor ionotrpico: algunos canales miran hacia fuera, y protruyen hacia el lado extracelular, ya que responden a estmulos especficos (receptores sensoriales) o a transmisores qumicos. Un ejemplo de este mecanismo directo es el receptor nicotnico de la ACh en el msculo esqueltico, en el que el reconocimiento del neurotransmisor hace que se abra un canal no selectivo que produce una despolarizacin y generacin de un potencial de accin en el msculo (Fig. 4).

2.- Receptor metabotrpico: es un mecanismo indirecto; una protena (receptor) en la membrana responde a transmisores qumicos o estmulos fsicos (luz, presin, etc.), con la produccin de un segundo mensajero en el interior de la clula. Este por un lado se pone en contacto con el canal inico, en este caso su sitio receptorial da hacia adentro; un ejemplo de acoplamiento indirecto es el receptor muscarnico para la ACh (Fig. 3). Por otro lado, el segundo mensajero acta sobre alguna de una familia de enzimas denominadas protn quinasas; un ejemplo es un tipo de receptor para serotonina del crtex cerebral.Las acciones moleculares implicadas en los mecanismos receptoriales que se mencionan aqu determina, de manera generalizada, la velocidad de la accin sinptica que median. Los canales inicos activados directamente -ionotrpicos-, operan ms rpidamente (en el orden de los milisegundos) se utilizan para procesos fisiolgicos que necesitan gran velocidad; puede servir de ejemplo el reflejo patelar simple. Tambin pueden incluirse los procesos de parecida rapidez, como son las conexiones sinpticas que producen mltiples percepciones y la conducta motora.

Por el contrario, los receptores que utilizan segundos mensajeros -metabotrpicos- se activan ms lentamente (cientos de milisegundos a segundos) y con acciones a ms largo plazo (de segundo a minutos) debido a que se implica una cascada de reacciones, y cada una de las cuales consume un tiempo.

De manera adicional a la activacin de los canales inicos, los segundos mensajeros pueden modificar el estado bioqumico de la clula nerviosa (ver luego). Como ejemplo, tenemos que los segundos mensajeros pueden alterar la expresin gnica para comenzar un cambio persistente en la funcionalidad. Las activaciones inducidas a travs de la sinapsis en la expresin gentica, son determinantes para la consolidacin de la memoria a largo plazo y el aprendizaje.

Finalizacin del Efecto del Transmisor Nervioso

La eliminacin oportuna de los transmisores de la hendidura sinptica es crtica para la transmisin sinptica. Hay tres mecanismos bsicos involucrados:

La degradacin o catabolizacin del transmisor se lleva a cabo por medio de enzimas especficas para cada transmisor presentes en la brecha sinptica. Este mecanismo es utilizado primariamente por el sistema colinrgico, donde la enzima extracelular implicada es la acetil colinesterasa, la cual interrumpe rpidamente el mensaje sinptico en la unin neuromuscular al degradar a la ACh. En ciertos casos, como en este ejemplo de la ACh, tambin se encuentra un sistema de recaptacin de los productos de la degradacin (Fig. 4).

Cabe sealar que existen otras enzimas que degradan neurotransmisores en el sistema nervioso o fuera de l que, sin estar relacionadas con la finalizacin de la transmisin sinptica. Pueden regular la concentracin del neurotransmisor en la neurona o inactivar los transmisores que han sido recaptados, como, por ejemplo, la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Se han desarrollado inhibidores de la MAO (IMAO) con utilidad en el tratamiento de la hipertensin arterial y la depresin. Es de notar que estas enzimas no se encuentran en la hendidura sinptica sino en el interior de los terminales sinpticos.

En la difusin, una fraccin del transmisor liberado se aleja de la sinapsis y es captado por las clulas de la gla pasa a la circulacin sangunea.

En aos recientes se ha hecho evidente que existe una recaptacin desde la hendidura sinptica de la mayora y posiblemente de todos los neurotransmisores amino y aminocidos, por las mismas neuronas que los liberan (Fig. 5). Los neurotransmisores son reincorporados a los terminales presinpticos por mecanismos de alta afinidad que involucran molculas transportadoras. Los transportadores pertenecen a una superfamilia de protenas integrales, dependen de Na+ y usan energa del ATP. Existen adems transportadores en las paredes de las vesculas sinpticas que ayudan en cargar de transmisores a las vesculas. Cada neurona tiene su mecanismo de recaptacin caracterstico y pueden ser objeto de manipulaciones farmacolgicas; as, en las depresiones endgenas en que hay un dficit serotoninrgico, el bloqueo de la recaptacin del neurotransmisor por antidepresivos aumenta la concentracin de serotonina en la hendidura sinptica y mejora el estado conductual del paciente.

Los neuropptidos se eliminan ms lentamente que los neurotransmisores. Es probable que los mecanismos principales en su eliminacin sean la difusin y la protelisis -por peptidasas extracelulares-. La lenta inactivacin de los pptidos neuroactivos, contribuye a prolongar la duracin de sus efectos y hace que su metabolismo sea ms parecido al de las hormonas.

Los procesos para disminuir la presencia de neurotransmisores es un factor de mucha importancia para terminar con la accin de los transmisores y, cuando se inhibe, los efectos de la liberacin de dichos mediadores aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias en la clnica. Por ej., varios frmacos antidepresivos efectivos son inhibidores de la recaptacin de neurotransmisores con estructura de amino, y se cree que la cocana inhibe la recaptacin de dopamina en las neuronas del ncleo accumbens. La recaptacin de glutamato en las neuronas y la glia es importante, porque esta sustancia es una excitotoxina que puede matar las clulas al sobreestimularlas (vase ms adelante), hay datos acerca que durante la isquemia y la anoxia aumenta la perdida de neuronas, debido a que se inhibe la recaptacin de glutamato.

Cotransmisores

En la actualidad se han descripto numerosos ejemplos en los que algunas neuronas contienen y secretan dos y an hasta tres transmisores. Los cotransmisores en estas situaciones son muchas veces una catecolamina ms un neuropptido, y se han descripto ejemplos de coexistencia de un neuropptido con GABA o ACh. Tambin se ha establecio la coexistencia entre dos neuropptido o de GABA con varias catecolaminas o con ACh. Algunas neuronas del tallo cerebral contienen seotonina (5HT) y sustancia P. Muchas neuronas colinrgicas contienen VIP y muchas neuronas noradrenrgicas y adrenrgicas contienen ATP y neuropptido Y.

Las neuronas que contienen mltiples transmisores a veces estn junto con otras que contienen un solo transmisor. Se ha sugerido que la descarga de baja frecuencia de las neuronas libera las molculas transmisoras pequeas, mientras que la estimulacin de alta frecuencia libera tambin los polipptidos cotransmisores; sin embargo, esto no se ha probado totalmente. La importancia fisiolgica de los cotransmisores todava no es totalmente comprendida. No obstante, el VIP secretado junto con ACh potencia las acciones postsinpticas de esta ltima, mientras que el neuropptido Y potencia algunas de las acciones de la NA.

Transmisin Sinptica y Segundos MensajerosVeamos con mayor detenimiento como actan los receptores metabotrpicos, en donde el reconocimiento del transmisor y la activacin de los efectores se llevan a cabo por molculas separadas. Hay dos familias para estos tipos de receptores:

En la primera, la molcula receptora est acoplada a su molcula efectora mediante una protena unida al nucletido guanosina o protena G. En consecuencia, a los receptores de esta familia tambin se les denomina receptores acoplados a la protena G. Esta familia contiene los receptores ( y ( adrenrgicos, el receptor muscarnico de los colinrgicos, un tipo de receptores para el GABA, glutamato y serotonina, receptores para neuropptidos, as como receptores olfativos y para la rodopsina (la protena que reacciona a las seales luminosas que inician la visin). La activacin del componente efector requiere la participacin de una enzima que produce un segundo mensajero difuso. Estos segundos mensajeros activan una cascada bioqumica, o protenas quinasas (PK) especficas, que fosforilan una variedad de protenas celulares sobre los restos de serina o treonina, o movilizando los iones Ca2+ del almacn intracelular, e iniciando las reacciones que modifican el estado celular. Sin embargo, en algunos casos, la protena G o el segundo mensajero, puede actuar directamente sobre el canal inico.

La segunda familia de receptores que actan tambin indirectamente, est constituida por diferentes miembros. El mejor estudiado es el receptor de tirosina quinasa. El dominio citoplasmtico de este receptor es una enzima que se fosforila a s misma y a otras protenas en los restos de tirosina. Adicionalmente, el dominio citoplasmtico del receptor agrupa protenas en torno a ella, incluyendo otras quinasas que son capaces de activar canales inicos. Estos receptores son activados tpicamente por varias hormonas, factores de crecimiento y neuropptidos. La mayora de las tirosina quinasas no se conectan directamente a los componentes transmembrnicos, y por lo tanto, se clasifican como protenas quinasas no receptoriales. Sin embargo, este grupo de quinasas tambin responden (indirectamente) a estmulos extracelulares que aparecen, por ejemplo, durante el crecimiento y el desarrollo.

El nmero de sustancias conocidas que actan como segundos mensajeros en la transmisin sinpticas son menores que el nmero de transmisores conocidos. Sin embargo, slo unos pocos de los segundos mensajeros se han caracterizado. A continuacin se describen tres ejemplos de rutas de segundos mensajeros de receptores acoplados a la protena G (Fig. 3):

Figura 3. Ejemplos especficos de mecanismos receptores. A. (izquierda) un receptor del tipo ionotrpico, el receptor nicotnico para la acetilcolina. El canal es directamente operado por el ligando. B. (derecha) un receptor del tipo metabotrpico, el receptor muscarnico para la acetilcolina. La apertura del canal inico es operado por un segundo mensajero intracelular (protena G).Esquema general de los segundos mensajeros sinpticos. Solamente se han identificado unas cuantas seales claves de las rutas de transduccin, de las que se ilustran tres de todas las que siguen pasos secuenciales comunes (izquierda). Los transmisores qumicos llegan a las molculas del receptor en la membrana plasmtica y activan una familia de protenas transductoras muy relacionadas entre s que activan enzimas efectoras primarias. Estas enzimas producen un segundo mensajero que activa un efector secundario o bien acta directamente sobre una protena reguladora. La mejor estudiada es la adenosina monofosfato cclico (AMPc). Otro tipo de segundos mensajeros se producen por la hidrlisis de los fosflipidos de la membrana plasmtica celular: los polifosfatos de inositol y el diacil glicerol se liberan por la accin de la fosfolipasa C, mientras que el cido araquidnico se libera mediante la fosfolipasa A2.

Tambin, una sola exposicin al transmisor activa el sistema del segundo mensajero de AMPc. A continuacin se activa la protena quinasa dependiente de AMPc, que fosforila un canal de K+ para generar un potencial sinptico, capaz de modificar la excitabilidad neuronal durante minutos. Pero con acciones repetidas del transmisor, tambin por la protena quinasa dependiente del AMPc, fosforila una o ms protenas reguladoras transcripcionales, que activan la expresin del gen y la consiguiente produccin de una protena capaz de modificar a su vez el propio canal, cambiando la excitabilidad neural durante das o semanas (de Kandel y col., 1997).

En una va especfica, quizs la mejor ruta estudiada, se produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cclico (AMPc), que es soluble en agua y difunde en el citoplasma. Este segundo mensajero se produce por la adenilil ciclasa activado por una protena G, denominada as porque necesita trifosfato de guanosina (GTP) para ejercer su funcin. La protena G es la Gs porque estimula la ciclasa. Algunos receptores activan la Gi, una protena que inhibe la ciclasa. Las molculas de la protena G exceden en nmero de las molculas receptoras de una clula. Como un solo receptor ligado puede activar mltiples protenas G, las protenas G sirven para amplificar una pequea comunicacin sinptica, representada por una pequea cantidad de molculas de transmisor qumico y receptor, se necesita un mayor nmero de complejos ciclasa activados, para catalizar la sntesis de una concentracin efectiva de AMPc en la clula. Adems hay tambin una amplificacin que se produce con la reaccin de la proten quinasa (PK), el paso siguiente en la cascada del AMPc.

En otra va, la cual se activa mediante un receptor colinrgico muscarnico, se une a otro tipo de protena G (Go) para activar la fsfolipasa C (PLC). Esta enzima produce un par de segundos mensajeros, el diacil glicerol (DAG) y el trifosfato de inositol (IP3). El DAG activa la protena quinasa C (PKC); el IP3 moviliza el Ca2+ desde los depsitos internos.

El tercer sistema fundamental activa la cascada del cido araquidnico a travs de la fsfolipasa A2 (PLA2). Tres de las enzimas ms importantes en sta cascada son la 5-lipoxigenasa, la 12-lipooxigenasa y la ciclooxigenasa.

Gases que son altamente difusibles tambin integran otra clase de segundos mensajeros. Por ejemplo, la enzima sintetasa del xido ntrico que genera el xido ntrico (NO) en respuesta al receptor de glutamato NMDA, mientras que la hemo oxigenasa origina el monxido de carbono (CO).

Los sistemas de segundos mensajeros regulan la actividad de los canales inicos frecuentemente, mediante la fosforilacin de la protena del canal. La fosforilacin de la protena iniciada por las quinasas de los segundos mensajeros pueden tener dos efectos. El primero, que pueden abrir canales que estaban cerrados en el potencial de membrana en reposo. Esta accin parece similar a la producida por los efectos de un transmisor que activa directamente un canal inico. Segundo, que puede cerrar canales que estaban abiertos en el potencial de reposo. En ciertas clulas en reposo los canales de K+ estn controlados por acciones del segundo mensajero que se activan sinpticamente. El cierre de estos canales despolariza la neurona y tambin incrementa la excitabilidad de la misma, invalidando la acomodacin de la neurona, la tendencia de la clula para elevar su umbral, durante descargas repetitivas. Pero las acciones de los segundos mensajeros no se limitan a los canales en reposo, tambin algunos canales dependientes de voltaje son cerrados por la intervencin de los segundos mensajeros. Por ejemplo, en neuronas de la raz del ganglio dorsal se cree que la NA cierra ciertos canales de Ca2+ mediante la fosforilacin de la PKC.

Pero a las acciones de los segundos mensajeros podemos agregarles tres particularidades ms:

1.- pueden difundir intercelularmente para actuar sobre una clula a distancia, alterando la permeabilidad de canales de clulas vecinas a dicha sinapsis;

2.- el curso temporal de las acciones sinpticas mediadas por segundos mensajeros es mucho ms lento (hasta 10.000 veces ms lento) que las acciones directas, modulando as la excitabilidad neuronal que median acciones entre dos neuronas.

3.- la secuencia de etapas entre la unin del transmisor nervioso y su efecto final es compleja. Pero este gran nmero de pasos adquiere sentido si consideramos la necesidad de amplificacin, estos es, la produccin de un gran efecto en respuesta a un pequeo nmero de molculas transmisoras. El concepto de amplificacin biolgica mediante una cascada enzimtica implica que en cada reaccin activante se convierte una molcula catalticamente inactiva (o dbilmente activa) en una enzima activa. El resultado es una cascada de amplificacin en varias etapas. Si se asume, conservadoramente, que cada molcula de enzima activada cataliza la activacin de 100 molculas en la etapa siguiente, en cuatro etapas se habr producido una amplificacin global de 10 8.

La actividad de los segundos mensajeros tambin puede relacionarse con alteraciones en las propiedades transmisoras de los receptores. Por ejemplo, en la desensibilizacin. Despus de la exposicin prolongada a su propio transmisor, un receptor puede hacerse refractario a otra exposicin posterior del mismo transmisor. Aunque muchos mecanismos producen respuestas disminuidas, se ha demostrado en varios casos que la desensibilizacin resulta por la fosforilacin proteica. Un ejemplo sera el receptor (-adrenrgico: el receptor se fosforila en una molcula del dominio citoplsmico que interacciona con la Gs por una quinasa especfica (la (-ARK) independiente del AMPc; as como, por una PK dependiente de AMPc y de la PKC. Durante la fosforilacin del receptor, dos o tres moles de fosfato por mol de receptor se incorporan dentro de la protena receptora, y el grado de desensibilizacin se correlaciona con la magnitud de la fosforilacin de la molcula. La fosforilacin por la quinasa dependiente de AMPc o por la (-ARK enlentece la capacidad del receptor para activar la Gs; aunque el efecto inhibitorio principal de la (-ARK es la de establecer la unin de una protena inhibitoria al receptor fosforilado.

Efectos a Largo Plazo de los Segundos Mensajeros en la Transmisin Sinptica

Se ha mencionado que hay dos tipos de acciones sinpticas mediadas qumicamente:

Acciones sinpticas activadas directamente con duracin de milisegundos, rpidas (respuestas inmediatas);

Mediadas por segundos mensajeros que modifican los efectos producidos por canales inicos y por otros sustratos protenicos, con duracin de segundos a minutos, lentas (respuestas mediatas).

En un tercer tipo de accin sinptica, los transmisores, actan a travs de segundos mensajeros, para fosforilar protenas transcripcionales y por lo tanto alterar la expresin gnica de la clula (respuestas a largo plazo) (Fig. 3). Las quinasas de los segundos mensajeros, no slo pueden modificar las protenas preexistentes, sino que tambin pueden inducir la sntesis de nuevas protenas mediante la modificacin de la expresin gnica. Este tercer tipo de accin sinptica, puede conllevar a otros cambios prolongados durante das o incluso ms. Estos cambios a largo plazo son probablemente importantes para el desarrollo neuronal y la memoria a largo plazo (Kandel et al., 2000).Por ejemplo, una neurona presinptica colinrgica puede regular la cantidad de neurotransmisor disponible en una clula postsinptica. En este caso el neurotransmisor es la NA, cuya sntesis se regula de manera muy precisa, por lo que la cantidad disponible para su liberacin puede mantenerse an en variaciones muy sustanciales de la actividad neuronal. En ciertos ganglios, la cantidad de NA sintetizada se regula a travs de receptores sinpticos como respuesta a la actividad de neuronas presinpticas. En el caso de que la actividad de estas neuronas presinpticas sean lo suficientemente prolongadas, la liberacin de la transmisin inducir cambios relativamente prolongados en la clula postsinptica, que incrementan el suministro disponible de NA por la induccin de la sntesis de ms tirosina hidroxilasa, la primera enzima limitante de la sntesis bioqumica del citado neurotransmisor.

A corto plazo, en las clulas noradrenrgicas los mecanismos inmediatos producen la fosforilacin proteica: la actividad presinptica libera a la vez ACh y un transmisor peptdico, que activa un receptor en la clula adrenrgica postsinptica y estimula la produccin de AMPc, activando a su vez la PK dependiente de AMPc, que vuelve a fosforilar la tirosina hidroxilasa. Normalmente, la actividad de la enzima es dependiente de la concentracin de su substrato, la tirosina. La actividad enzimtica puede inhibirse por la NA y por la dopamina, productos finales de esta ruta, que actan como inhibidores por retroalimentacin. La fosforilacin libera la hidroxilasa de estos mecanismos inhibitorios, aunque el incremento a corto plazo de noradrenalina puede revertirse rpidamente.

En determinadas circunstancias, sin embargo, ante la demanda de una respuesta permanente, por ejemplo, una situacin estresante mantenida e intensa en un animal (como la inmovilizacin o el fro) produce una elevada actividad presinptica y consecuentemente una persistente descarga de la neurona noradrenrgica. Esto genera una mayor demanda sobre la sntesis del transmisor y el resultado final es un incremento prolongado de NA, que puede verse durante horas, primero en el soma neuronal, y luego en los terminales nerviosos, cuyos cambios puede mantenerse das despus del estmulo estresante inicial. El incremento mantenido de la cantidad de neurotransmisor en la neurona no est causada por la fosforilacin de la hidroxilasa, sino por la actividad prolongada de la neurona presinptica que activa la ruta del AMPc lo suficiente como para que la quinasa fosforile, no solamente a molculas de tirosina hidroxilasa, sino tambin, a un regulador transcripcional, una protena nuclear que pueden unirse a la regin reguladora del gen para modificar la expresin gnica. Una vez fosforilada, esta protena transactivadora (llamada la protena de unin al CRE o CREB) se une a una regin especfica reguladora del ADN situada hacia arriba y en sentido contrario a la transcripcin de la regin codificadora del gen de la hidroxilasa. La unin del activador transcripcional frente a este elemento de respuesta, permite que la ARN polimerasa se una al promotor de la tirosina hidroxilasa e incremente la velocidad de transcripcin del gen (Fig. 3). Entonces, ocurren modificaciones persistentes de la sntesis de protenas y de las nuevas protenas por la modificacin de la expresin gentica.Puntos de accion farmacolgica sobre el Sistema nervioso

La mayora de los frmacos actan sobre ciertos tipos de protenas, alterando el funcionamiento a escala molecular de las neuronas. Pero es necesario considerar tambien que las modificaciones sobre este nivel repercuten sobre los niveles que se encuentran por encima.

En primer lugar consideraremos los niveles de accin de frmacos, y a continuacin los sitios de accin de los frmacos en las neuronas, y sus posibles efectos.

Niveles de accin de frmacos

En efecto, las acciones de los frmacos, y en especial los psicofrmacos, se pueden valorar en distintos niveles. Segn sea el punto de la cadena de eventos en el cual se efecta la medicin (capacidad de fijacin a un receptor especial, activacin inhibicin de unidades catalticas y su repercusin en los niveles de los segundos mensajeros, produccin de las respuestas celulares o efecto propiamente dicho y sus consecuencias sobre el organismo entero, etc.), se tendrn los llamados niveles de accin de frmacos (Zieher, 1900): molecular o bioqumico, celular, tisular, organsmico e interacciones entre organismos (sociolgico). Para el caso particular de los psicofrmacos, se postulan cinco niveles: bioqumico o molecular, neurofisiolgico, cognoscitivo, psicolgico y sociolgico.

Si tomamos como ejemplo al diazepam, podemos distinguir:

1. Nivel bioqumico o molecular. Las benzodiazepinas (BZD) actan a nivel del complejo receptor al GABA fijndose en un sector especfico del mismo, que modula la transferencia del Cl- al interior de la clula a travs del canal inico que forma parte de dicho receptor (canal aninico intrnseco).

2. Nivel neurofisiolgico. La interaccin a escala molecular antes descripta altera el flujo de impulsos nerviosos (potenciales de accin) en circuitos neuronales del hipocampo.

3. Nivel cognoscitivo. Implica el procesamiento de la informacin por las redes y circuitos neuronales, con sus respectivos ingresos de informacin y salidas expresadas en eventos psicolgicos y somticos. La informacin que los circuitos neuronales del hipocampo procesan, establecen comparacin entre los eventos actuales y los eventos esperados. Cuando la comparacin no se adecua a la expectativa, se activa un "sistema inhibitorio de conducta" que suprime la actividad motora e incrementa el alerta y la atencin al medio ambiente.

4. Nivel psicolgico o experiencia subjetiva. Esos efectos son vivenciados o asumidos por la persona como ansiedad. Las BZD, al suprimir la activacin del sistema inhibitorio, contrarrestan la ansiedad, dando como resultado su accin tranquilizante o ansioltica.

5. Nivel sociolgico. Los eventos a nivel psicolgico "emergen" en el nivel sociolgico como conductas o cambios conductuales susceptibles adems de modificar o ser modificados por el medio ecolgico en el que la persona y su entorno social se ubican.

La interpretacin en niveles del mecanismo de accin de los psicofrmacos, desde su interaccin molecular hasta su expresin a nivel conductual, se correlaciona con el mecanismo de sentido secuencial inverso, por el cual las alteraciones provocadas en los patrones de conducta se traducen en cambios biolgicos detectables, an a escala molecular.

Para el caso utilizado como ejemplo, el de los mecanismos por los cuales las BZD producen sus efectos caractersticos, se ha demostrado que el "stress" agudo y crnico en el animal de experimentacin, sometido a pruebas de natacin forzada o choque elctrico en las patas ("stress ineludible"), as como diversos procedimientos de aprendizaje instrumental, se acompaa de cambios en la densidad de receptores de BZD en la corteza cerebral e hipocampo, as como de alteraciones en ligandos endgenos (molculas que se fijan a dicho receptor con efecto agonista) en amgdala y corteza cerebral, entre otros. Tambin comprobaron que los procesos de retencin de memoria para las tareas de aprendizaje evitatorio del estrs fueron significativamente menores luego de la administracin de flumazenil, un frmaco antagonista especifico de los receptores benzodiacepnicos. Es decir, el animal de laboratorio con la administracin del antagonista dejaba de retener en su memoria las conductas evitativas que le permitan escapar al "stress".

Resumiendo, el mecanismo de accin en las terapias farmacolgicas opera desde lo molecular hacia lo conductual, mientras que se ha postulado, que en las psicoterapias el proceso ocurre en sentido inverso: desde lo conductual y su experiencia subjetiva, hasta los cambios generados a escala molecular, pasando por los niveles cognoscitivo y neurofisiolgico (Zieher, 19000).Sitios de accin de los frmacos

Los frmacos que interactan con las neuronas, lo hacen sobre una de estas cuatro tipos distintos de protenas: canales inicos, receptores, enzimas y transportadores.

. Canales inicos

Los canales inicos son estructuras proteicas que atraviesan la membrana plasmtica. En general estn conformados por varias subunidades, originando en su centro un poro-canal, por el cual pueden circular, a favor de su gradiente electroqumico, iones que de otra manera no podran atravesar la membrana. A pesar que por un canal pueden pasar distintas especies inicas, cada canal posee una selectividad determinada (canal de sodio, canal de cloro, etc.). Estos canales poseen compuertas que determinan el estado del mismo: el ms comn, abierto-cerrado. Los canales de sodio pueden tener un segundo estado, inactivado-desinactivado.

En las clulas excitables se encuentran cinco tipos bsicos de canales segn el tipo de seal que procede a la apertura del poro:

Canales pasivos o de fuga: permanecen todo el tiempo abiertos. Ejemplo: canal de fuga de potasio.

Canales voltaje dependiente: su apertura y cierre, inactivacin y desinactivacin dependen del valor de la diferencia de voltaje a travs de la membrana. Ejemplo: canales voltaje dependiente de Na+, K+ y Ca2+ de neuronas y fibras musculares.

Canales ligando dependiente: su apertura depende de la interaccin de una molcula con un sitio del canal-receptor. Ejemplo: canal-receptor para el GABA.

Canales mecano dependiente: su apertura depende del estiramiento de la membrana que rodea al canal. Ejemplo: canales presentes en los mecanorreceptores.

La farmacologa de los canales de Na+ y K+ es importante ya que los anestsicos locales actan sobre ellos, especialmente bloquean los de Na+. Por otro lado, distintas toxinas actan sobre estos canales, modificando la excitabilidad de las neuronas y fibras musculares. La farmacologa de los canales de Ca2+ es importante en el msculo cardaco y en el msculo liso vascular.

En general podemos reconocer dos tipos de funcin de los canales inicos que pueden modificarse: el bloqueo de los canales y la modificacin del comportamiento del control de entrada, aumentando o disminuyendo su apertura.

Los canales de fuga de K+ y los canales voltaje dependiente de Na+ y los de K+ son fundamentales para la generacin de los estados pasivos y activos de la membrana de las clulas excitables, como as tambin de la transmisin de las seales bioelctricas. Los canales de Ca2+, especialmente los de tipo N, son fundamentales en la transmisin sinptica de toda neurona. Las corrientes inicas a travs de estos canales inicas pueden bloquearse ante la presencia de determinadas molculas. La tetrodotoxina (TTX) y la saxitoxina (STX), venenos procedentes del pez globo y de los dinoflajelados presentes en la marea roja, respectivamente, interrumpen la corriente de Na+ al bloquear los canales de Na+ voltaje dependiente, actuando exclusivamente desde el exterior de la membrana. Estas intoxicaciones pueden acarrear la muerte por asfixia al suprimir la actividad del nervio frnico. Hay algunos canales de Na+ sensibles a voltaje que son insensibles a TTX, en especial los del msculo cardaco y de las neuronas sensitivas perifricas nociceptivas. El tetraetilamonio (TEA) hace lo mismo pero con la corriente de K+ de los canales de K+ voltaje dependiente. Algo semejante ocurre con el veneno de algunos moluscos con los canales de Ca2+ tipo N y L.

Si bien estas molculas se utilizan en la investigacin de la fisiologa de dichos canales y no poseen utilidad farmacolgica, hay frmacos que pueden reducir la excitabilidad de la membrana mediante los mecanismos de: a) bloqueo o inactivacin de los canales de Na+ (principalmente en las neuronas) y b) activando los canales de K+ (ms importante en msculo liso y miocardio que en neuronas). Por otro lado, los frmacos pueden aumentar la excitabilidad de la membrana mediante los siguientes mecanismos: a) bloqueando la inactivacin de los canales de Na+, y b) bloqueando los canales de K+.

Un ejemplo de frmacos que pueden disminuir la excitabilidad de la membrana mediante el bloqueo o la inactivacin de los canales de Na+ son los anestsicos locales. Estas molculas son bases dbiles que al pH fisiolgico estn ionizadas, hecho que le permite atravesar el axolema y penetrar al interior del axn. Actan bloqueando el inicio y la propagacin de potenciales de accin, impidiendo el aumento de la conductancia al Na+ dependiente de voltaje, al bloquear los canales de Na+, tapando el poro transmembrana mediante la interaccin principalmente con la compuerta de inactivacin (h). Finalmente, tanto son los canales inactivados, que su nmero cae por debajo del mnimo necesario para que la despolarizacin alcance el umbral, y al no generarse potenciales de accin, la conduccin por el axn, y por el nervio todo, resulta bloqueada.

Se ha demostrado que muchos frmacos tienen la propiedad de bloquear los canales de Na+ de modo uso-dependiente, as como afectar, en cierta manera, el control de entrada de los canales. La dependencia del uso significa que cuantos ms canales se abran, mayor ser el bloqueo, o dicho de otra manera, la profundidad del bloqueo aumenta con la frecuencia del potencial de accin. Esta es una caracterstica destacada de la accin de muchos antiarrtmicos de clase I y de los antiepilpticos, producida porque la molcula bloqueadora entra en el canal mucho ms rpidamente cuando el canal est abierto que cuando est cerrado, y porque las molculas anestsicas tienen una mayor afinidad por los canales inactivados que por los canales en reposo (Rang et al., 2000).

Se han descubierto sustancias que modifican el control de entrada de los canales d Na+ de modo que aumentan la probabilidad de apertura de los canales: batracotoxina (toxina de la piel de rana), venenos de escorpin y anmonas, veratridina (alcaloide vegetal) y DDT y piretrinas (insecticidas). Estos frmacos, por un lado, facilitan la activacin de los canales de Na+, los cuales se abren durante el potencial de reposo, y por otro, inhiben su inactivacin, por lo que los canales no se cierran si la membrana permanece despolarizada. Al principio la membrana se vuelve hiperexcitada, los potenciales de accin se prolongan, pero finalmente las clulas se vuelven permanentemente despolarizadas e inexcitables. Por el momento estos frmacos no poseen una utilizacin clnica.Receptores

Los receptores normalmente responden a sustancias qumicas o ligandos endgenos en el organismos (transmisores nerviosos y hormonas). Ya hemos mencionado las caractersticas de los receptores que intervienen en las sinapsis. Los agonistas son sustancias qumicas que activan receptores y producen una respuesta; los antagonistas se combinan con receptores pero no los activan. Estas ltimas molculas reducen la probabilidad e que la sustancia transmisora (o frmaco) se combine con el receptor, y de ese modo reducen o bloquean su accin. La activacin de receptores por agonistas u hormonas desemboca en respuestas fisiolgicas o bioqumicas por mecanismos de transduccin, que generalmente involucran segundos mensajeros (ver antes).

La especificidad hace referencia a la capacidad de una droga a combinarse con un tipo particular de receptor. La afinidad de una droga por el receptor, involucra la precisin del ajuste y el nmero de enlaces que se establecen.

Por ejemplo, la atropina es un antagonista competitivo de la ACh en los distintos tipos de receptores muscarnicos. En realidad, la atropina no tiene selectividad por un determinado receptor, pero si podemos hablar de diferente sensibilidad en los distintos rganos efectores, ello dependiendo casi exclusivamente de las dosis administradas (Frete, 2001).Otro ejemplo de drogas que compiten con un transmisor endgeno por unirse a su receptor, son las drogas bloqueantes neuromusculares (tubocurarina, galamina, pancuronio, etc.), que son utilizadas en la prctica anestsica para relajar los msculos esquelticos durante las intervenciones quirrgicas. Estas drogas compiten con la ACh por el receptor pero no inician la apertura del canal inico, reduciendo las despolarizaciones de las placas motoras producidas por la ACh a un nivel por debajo del umbral de generacin del potencial de accin muscular y por lo tanto producen parlisis flccida.

Otras drogas que actan sobre los receptores tipo ionotrpicos, son los bloqueantes despolarizantes. El suxametonio (succinilcolina) es una droga de este tipo de uso clnico, la cual acta sobre los receptores colinrgicos desencadenando la apertura de los canales inicos.

Si bien hoy en da no se tiene una cabal idea de cmo los anestsicos actan sobre el SNC, hoy se sabe que todas o casi todas las acciones farmacolgicas de las drogas hipnticas y analgsicas utilizadas en la anestesia intravenosa son el resultado de la interaccin con uno de estos tres tipos de receptores: el GABAA, el NMDA, o con uno o varios receptores opioides (Paladino y Masri, 2001).

EnzimasEstas protenas catalticas aumentan la velocidad de las reacciones qumicas. En el sistema nervioso actan tanto en las rutas metablicas celulares como dando fin a la transmisin sinptica al degradar al neurotransmisor.

Las drogas que actan inhibiendo enzimas incluyen a las antilicolinesterasas, las que incrementan la accin de la ACh al evitar su hidrlisis en el espacio sinptico. La neostigmina y la pirodostigmina se emplean en el tratamiento de la miastemia gravis y para revertir el bloqueo neuromuscular competitivo despus de una intervencin quirrgica. Los efectos muscarnicos de la ACh tambin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son bloqueados con atropina. Otro ejemplo de frmaco que acta sobre enzimas son los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), que actan como antidepresivos.

Protenas de transporte

Los transportadores transfieren iones y molculas en contra de sus gradientes de concentracin, empleando molculas portadoras (carriers) de membrana y con la utilizacin de energa metablica.

En un primer grupo tenemos a las bombas que intercambian iones por un mecanismo que utiliza energa del ATP e involucra a la enzima ATPasa. Por ejemplo la fundamental bomba Na/K, que transfiere iones Na+ al exterior e incorpora iones K+, en contra de un gradiente. La ouabana es un inhibidor de dicha bomba, y en clnica se utilizan los glucsidos cardacos.

En otro grupo se encuentran los transportadores de monoaminas (NA, 5HT) y aminocidos neurotransmisores. En las terminaciones nerviosas esta recaptacin es responsable de la inactivacin del transmisor que sigue a su liberacin en el espacio sinptico. Los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la recaptacin prolongan la actividad de la NA y 5HT bloqueando su recaptacin. El hemicolinio (no tiene uso clnico) inhibe la captacin de la colina proveniente de la degradacin extracelular de la ACh, produciendo una deplecin de dicho neurotransmisor e impidiendo la transmisin sinptica.

Relacionado con los mecanismos de transporte, podemos considerar a las drogas que afectan el almacenamiento de un transmisor presinptico. Por ejemplo, la reserpina interfiere con el almacenamiento de NA por las vesculas sinpticas y dentro de las 24 hs puede deplecionar catecolaminas en las terminaciones nerviosas a niveles despreciables. Algo parecido ocurre con las anfetaminas.

Accin farmacolgica y respuesta del sistema nervioso

Un hecho notable, que ha sido develado gracias a las tcnicas de la biologa molecular y clonacin de genes, es la presencia de una diversidad enorme dentro de lo que se haba considerado hasta ahora como una nica entidad fisiolgica o farmacolgica de canales inicos y receptores, especialmente.

Hoy se sabe que las protenas que forman al receptor se expresan con distinto subtipos, con distribucin caracterstica en distintas regiones del cerebro. Por ejemplo, el caso de la 5HT, con 7 tipos y ms de 20 subtipos de receptores (Boullosa y Lpez-Mato, 1997). Algo semejante ocurre con los canales inicos, estructuras de protenas multimricas que comprenden 4 o 5 subunidades (monmeros (, (, etc.) que conforman un poro central, difiriendo entre s, y cada uno puede expresarse de distintas isoformas.

Desde el punto de vista farmacolgico, esta diversidad de canales y receptores sugiere dos situaciones interesantes:

a) la diversidad molecular plantea el desafo de descubrir o desarrollar frmacos con una accin ms selectiva, tanto para ser utilizados como herramientas en la investigacin como as tambin en el tratamiento ms eficaz de ciertas enfermedades y trastornos.

b) este hecho ayudara a explicar el por qu ciertos tratamientos farmacolgicos actan generando distintas respuestas al ser suministrados en pacientes, a pesar de mantener las dosis y va de administracin.

Cuando uno considera como un frmaco afecta a un determinado nivel, y como repercute sobre los restantes niveles, debe tenerse en cuenta los siguientes factores (Rang et al., 2000):

Las interconexiones neuronales y las relaciones humorales entre ellas. Durante el desarrollo ontogentico del sistema nervioso, el posterior recorte sinptico y la formacin de nuevos contactos durante el proceso aprendizaje-memoria, van quedando establecidos en el cerebro distintos circuitos elctricos. Dentro de estos circuitos encontramos conexiones intra e interneurona, mltiples conexiones sinpticas -se considera que una neurona central posee en promedio 15.000 contactos sinpticos pudiendo llegar a 60.000 sinapsis-, contactos pre y postsinpticos, sinapsis excitadoras e inhibitorias y diversas interacciones neurohumorales -diversos neurotransmisores, neuromoduladores, etc-. As se establecen vas convergentes y divergentes, retroalimentacin directa e indirecta, circuitos reververantes o recurrentes, inhibicin lateral, etc..

Esta complejidad hace difcil predecir el efecto de bloquear o estimular ciertas vas nerviosas o la liberacin de una u otra sustancia transmisora o moduladora sobre el sistema y su repercusin sobre los niveles superiores. De tal forma, la accin de la droga depender principalmente de la fuerza relativa de las diversas conexiones sinpticas excitadoras o inhibidoras y de las entradas al circuito que se est afectando.

Las respuestas secundarias adaptativas. Frente a los cambios producidos por una droga sobre el SNC, por ejemplo, el aumento de la liberacin de un neurotransmisor o el bloqueo de la recaptacin, se contrarresta a largo plazo con la inhibicin de la sntesis del transmisor o una down-regulation de los sitios receptores, respectivamente. Estas respuestas en general incluyen una modificacin de la expresin gentica, lo cual implica el desarrollo de las respuestas a largo plazo, que no se evidencian en el momento, pero que es importante tenerlas en cuenta, y en muchos casos, involucran el efecto beneficioso (o indeseado) de una teraputica.

En el tratamiento antidrepresivo, la administracin de inhibidores especficos de la recaptacin de NA o 5HT sera el efecto primario del frmaco con su objetivo. Pero esta alteracin a escala molecular repercute en el tiempo en los niveles superiores, obteniendo una respuesta secundaria del cerebro (nivel sistmico) a dicho efecto primario, la cual manifestar su efecto clnico en el nivel psicolgico y sociolgico, en das o semanas. Este ltimo es el efecto teraputico buscado.

4.4 Accin de los anestesicos inhalatorios

Los anestsicos inhalatorios son un grupo de drogas sin relacin estructuraqumica actividad, pero capaces de ejercer una accin farmacolgica definida como es la de producir anestesia. Constituyen uno de los pocos grupos de medicamentos que en la actualidad son usados clnicamente sin un conocimiento pleno de sus mecanismos de accin. Los agentes voltiles comparten acciones celulares comunes con otras drogas sedantes, hipnticas o analgsicas.

Se postula que estos anestsicos podran actuar de diferentes maneras a nivel del SNC. Ellos pueden ser (Paladino y Cattai, 2001):

Interrumpir la transmisin sinptica normal por interferencia con la liberacin de neurotransmisores en la terminal presinptica del nervio (aumenta o deprime la transmisin excitatoria o inhibitoria),

Por alteracin de la recaptacin de neurotransmisores,

Por cambio en la unin de los neurotransmisores a los receptores postsinpticos,

Por influencia sobre los cambios de conductancia inica que siguen a la activacin de los receptores postsinpticos por los neurotransmisores.

Se han encontrado ambos efectos pre y postsinpticos. Es muy probable la interaccin directa con la membrana neuronal, pero tambin parece posible la accin indirecta por medio de la produccin de un segundo mensajero. La alta correlacin entre liposolubilidad y potencia anestsica sugiere que los anestsicos inhalatorios tienen un lugar de accin hidrfobo. Los anestsicos inhalatorios pueden unirse a los lpidos y protenas de la membrana. En este momento no est aclarado cual de las diferentes teoras es la ms probable del mecanismo de accin de los anestsicos inhalatorios.

La hiptesis del receptor proteico postula que los receptores proticos en el SNC son responsables del mecanismo de accin de los anestsicos inhalatorios. Esta teora es apoyada por la curva dosis respuesta de los agentes inhalatorios. Sin embargo, permanece incierto si los agentes inhalatorios alteran el flujo de iones a travs de los canales de la membrana por una accin indirecta sobre la membrana lipdica, por medio de un segundo mensajero, o por la unin directa y especifica a los canales proteicos.

Los agentes voltiles pueden activar los canales GABA e hiperpolarizar las membranas celulares. Adems, ellos pueden inhibir ciertos canales de Ca2+ y por lo tanto impedir la liberacin de neurotransmisores e inhibir los canales glutamato inhibiendo la salida de xido ntrico.

Los mecanismos de accin modernos sostienen que la consecuencia ltima a nivel celular es una disminucin del Ca2+ citoplasmtico. Las neuronas usan el flujo de calcio para regular la liberacin de transmisores y controlar la excitabilidad para integrar y comunicar informacin. Los efectos de los inhalatorios sobre el calcio pueden ejercerse en canales operados por voltaje o por receptores.

El receptor Nmetil Daspartato y el xido ntrico podran ser responsables de algunas de las acciones de los anestsicos inhalatorios y endovenosos.(ver tambin capitulo de Anestesicos inhalatorios)SUSTANCIAS TRANSMISORAS Y PRINCIPALES SISTEMAS NEUROTRANSMISORES

Se han identificado con certeza un nmero limitado de transmisores, algunos de los cuales se especificaron en el Cuadro II. El sistema nervioso utiliza dos tipos principales de sustancias qumicas para la comunicacin: los transmisores de pequeo tamao molecular (ACh, aminas bigenas y aminocidos) y los pptidos neuroactivos. Ms recientemente, han aparecido en escena algunos mediadores qumicos atpicos (purinas, xido ntrico, etc.). Las diferencias biolgicas ejercidas en la clula y sus correlatos neurofisiolgicos y conductuales entre stas clases citadas son fundamentales.

Adems del control directo de la actividad enceflica, por conduccin especfica de seales elctricas desde las reas enceflicas inferiores a las regiones corticales, tambin en el encfalo se utiliza otro sistema para controlar la actividad del SNC. Este consiste en la liberacin de agentes neurotransmisores excitatorios inhibitorios. Estas neurohormonas a menudo persisten durante minutos u horas inclusive y proporcionan as perodos prolongados de control en lugar de una activacin o inhibicin instantnea.

Se han mapeado sistemas neurohormonales en detalle en el encfalo de la rata, posteriormente confirmadas en encfalos humanos. Entre otros un sistema noradrenrgico, uno dopaminrgico y otro serotoninrgico. Estas neuronas, ubicadas principalmente en el tronco cerebral, envan seales ascendentes de control al diencfalo y al cerebro, y descendentes a la mdula espinal. 5.1 Acetilcolina

La ACh es la ms familiar de las sustancias transmisoras establecidas. Las neuronas que la liberan se las denominan neuronas colinrgicas.

Localizacin, bioqumica y neurotransmisin: La ACh se encuentra, en su mayora, encerrada en vesculas sinpticas transparentes y pequeas en elevadas concentraciones en los botones terminales. Se libera en:

Los terminales de los axones motores de los vertebrados.

En los terminales preganglionares del sistema autonmico de los vertebrados.

En los terminales postganglionares de la divisin parasimptica del sistema autonmico, y en las terminaciones postganglionares simpticas que inervan a las glndulas sudorparas.

En los terminales presinpticos de algunas neuronas del SNC, especialmente en el ncleo basal y sus proyecciones a la corteza.

La sntesis de ACh est mediada por una sola reaccin enzimtica en la que interviene la colina-acetiltransferasa. La ACh liberada es degrada rpidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que generalmente, est presente en la hendidura sinptica, cerca de la superficie de la membrana postsinptica (Fig. 4). La destruccin enzimtica de la ACh finaliza su efecto sobre la membrana postsinptica y as se produce la repolarizacin. Los productos de dicha degradacin son reabsorbidos activamente por las terminaciones presinpticas, en las que se recicla para formar una nueva molcula de ACh. La hidrlisis de la ACh por la accin de esta enzima es lo suficientemente rpida como para explicar los cambios observados en la conductancia para el Na+ y en la actividad elctrica durante la transmisin sinptica.

La distribucin de colina-acetiltransferasa y de acetilcolinesterasa va en paralelo con la de ACh. La mayor parte de la acetilcolinesterasa se encuentra en las neuronas, pero una parte se ubica en la glia. En muchas partes del SNC se encuentra pseudocolinesterasa. Como se dispone de anticuerpos especficos contra la colina-acetiltransferasa, se ha podido elaborar un mapa de las vas colinrgicas en el cerebro por tcnicas inmunocitoqumicas.

Figura 4: Qumica del transmisor en la sinapsis colinrgica. La acetilcolina (ACh) liberada por el terminal es degrada por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), localizada en la hendidura sinptica. La colina es captada por el terminal presinptico y reciclada a ACh.

Tipos de Receptores: Como se mencion, para la ACh se han descripto los dos tipos de receptores, ionotrpicos y metabotrpicos (Cuadro III, Fig. 2); en el encfalo hay un gran nmero de receptores para la ACh, tanto muscarnicos como nicotnicos:

Cuadro III. Tipos y caractersticas de los receptores para la acetilcolina.

ReceptorLocalizacinMecanismo postsinptico

Nicotnico (muscular, neuronal insensible a la (-bungarotoxina y sensible a la (-bungarotoxina).

Muscarnico (M1, M2, M3, M4, M5). Unin neuromuscular; ganglios SNA; SNC.

Efectores SNA, ganglios SNA; cuerpo estriado, cerebelo, mesencfalo. Aumento INa+ ligando dependiente.

Aumento IP3 y DAG (M1, M4 y M5); disminucin AMPc (M2 y M3). M1 genera una ICa2+ entrante; M2 genera una IK+ saliente.

a) Receptores nicotnicos: en los ganglios autnomos, en la unin neuromuscular y en ciertas regiones del SNC pequeas cantidades de ACh estimulan a las clulas postsinpticas. Estas acciones no se ven afectadas por la atropina, pero son imitadas por la nicotina. En consecuencia se dice de estas acciones de la ACh son acciones nicotnicas y que los receptores participantes son receptores nicotnicos. Cuando una molcula de ACh se une al receptor, ocurre un cambio de configuracin en la protena de manera que el canal se abre y trae como consecuencia un potencial despolarizante. La vida media de los receptores nicotnicos en la membrana celular es de alrededor de una semana. Algunos de los receptores nicotnicos son postsinpticos y otros son presinpticos, siendo una funcin importante de los receptores nicotnicos colinrgicos en el cerebro actuar de manera presinptica para facilitar la liberacin de otros transmisores. Operan como receptores ionotrpicos.

b) Receptores muscarnicos: la muscarina, alcaloide responsable de la toxicidad de ciertos hongos, tiene poco efecto sobre los receptores de los ganglios del SNA, pero imita las acciones estimuladoras de la ACh sobre los msculos lisos y cardaco y las glndulas. Por esa razn, se les llama a estas acciones muscarnicas, y a los receptores vinculados con ellas, receptores muscarnicos. Son bloqueados por la atropina. Operan como receptores metabotrpicos.

Los agentes anticolinrgicos son frmacos que antagonizan las acciones de la ACh, produciendo a dosis teraputicas, bloqueo de los receptores muscarnicos, con escaso o nulo bloqueo de los efectos de la ACh sobre los receptores nicotnicos (Frete, 2001). En la actualidad se utilizan en la prctica anestesiolgica, principalmente tres agentes antimuscarnicos: atropina, glicopirrolato y n-butilescopalomina. Los receptores muscarnicos difieren no solamente en sus propiedades de unin al ligando, sino tambin en su capacidad para dar una respuesta particular. Estn en investigacin gran cantidad de drogas capaces de bloquear las acciones muscarnicas de la ACh, con selectividad mayor, discriminando los receptores en los distintos rganos, evitando as la gran variedad de efectos colaterales que se presentan cuando se usa un agente atropnico.

Vas colinrgicas del SNC. La ACh se distribuye a todo lo largo del SNC, con altas concentraciones en la corteza cerebral, en el tlamo y en diversos ncleos del prosencfalo basal. Hay dos grupos subcorticales de neuronas que se proyectan de manera difusa a muchas partes del cerebro; hay tambin interneuronas colinrgicas y otros sistemas colinrgicos a lo largo del SNC. Uno de los sistemas de neuronas colinrgicas se proyecta desde los ncleos del prosencfalo basal hacia la corteza cerebral, el hipocampo y otras reas relacionadas. Un segundo se proyecta desde fibras provenientes de clulas gigantes -neuronas gigantocelulares del rea excitatoria reticular- ubicadas en protuberancia y mesencfalo, se dividen de inmediato en dos ramas; una se dirige hacia arriba hasta el diencfalo y la sustancia negra y la otra lo hace hacia abajo, a travs de los tractos reticuloespinales, hasta la mdula espinal. En la mayora de los casos la ACh funciona como neurotransmisor excitatorio en sinapsis especficas. Importancia funcional y fisiopatologa. En monos, las neuronas colinrgicas en el ncleo septal medial y en el ncleo de la rama vertical de la banda diagonal de cada lado se proyectan hacia el hipocampo y participan en los procesos de memoria. Las neuronas colinrgicas en los ncleos de la rama horizontal de la banda diagonal se proyectan hacia el bulbo olfatorio. Hay tambin una gran proyeccin que sale del ncleo basal de Meynert y de los ncleos adyacentes hacia la amgdala y hacia todas las zonas de la neocorteza y esas proyecciones probablemente participan en la motivacin, percepcin y cognicin. Hay una extensa prdida celular en esta proyeccin en la Enfermedad de Alzheimer. Las neuronas colinrgicas de los ncleos pontopedunculares y de los laterales del tegmento se proyectan, a travs de la formacin reticular pontomesenceflica, hacia el tlamo y hacia la sustancia negra. Pueden participar en la atencin y en las funciones relacionadas con el despertar del sistema reticular ascendente.

Como se hizo notar anteriormente, las neuronas preganglionares autnomas y algunas de las postganglionares de este ltimo sistema y las motoneuronas somticas, son colinrgicas. Hay interneuronas colinrgicas en la corteza cerebral. La inyeccin de derivados de la ACh en el hipotlamo produce comportamiento dpsico. En ratas en las que se produjo ceguera, la actividad de acetilcolinesterasa esta disminuida en los colculos superiores y aumentada en la corteza occipital. Las concentraciones corticales de acetilcolinesterasa son mayores en ratas que se ubican en un ambiente complejo que en aquellas a las que se deja en aislamiento, aunque an no se sabe la importancia de este tipo de correlacin. En los ncleos de la base la ACh es un excitador, mientras que en esas estructuras la DA funciona como transmisor inhibitorio. En la enfermedad de Parkinson, la prdida de DA altera el balance colinrgico-dopaminrgico; los frmacos anticolinrgicos son beneficiosos, si se dan junto con la L-dopa, en el tratamiento de esta enfermedad.

Relacin con el ciclo vigilia-sueo. La ACh y sus drogas agonistas (fisostigmina y pilocarpina), inyectadas par va intracarotidea, produce desincronizacin cortical en el conejo acompaada de sincronizacin en el hipocampo, el ncleo caudado, el tlamo y la formacin reticular. Estos efectos son impedidos por la atropina. La reaccin de despertar producida por estmulos sensoriales o por estimulacin directa de la formacin reticular produce liberacin de ACh en el estriado y en la corteza. Esta liberacin de ACh es menor en el sueo lento que en el sueo paradjico. La atropina provoca una notable disociacin entre el patrn EEG y el comportamental (Cervino, 1997). En efecto, mientras el animal est comportamentalmente despierto, su trazado cortical se halla fuertemente sincronizado. El sueo paradjico es facilitado por agentes colinomimticos, mientras que las drogas anticolinrgicas tienden a suprimir ese estado. El sistema de espigas PGO, que es causante del sueo MOR, es colinrgico.

5.2 Aminas Bigenas

La noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5HT) son compuestos ntimamente relacionados. A este grupo de sustancias qumicas se las denominan en conjunto catecolaminas. Se encuentran en algunas neuronas de invertebrados y en los SNC y autnomo de los vertebrados actuando como neurotransmisores. La histamina (HA), un imidazol, es a menudo citada como una amina bigena, aunque sus caractersticas bioqumicas estn alejadas de las catecolaminas.

Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo se forman a partir del aminocido tirosina (Fig. 5). La tirosina se transporta hacia el interior de las neuronas secretoras de catecolaminas y de las clulas de la medula suprarrenal por medio de un mecanismo de concentracin. Este aminocido es convertido en L-dopa por medio de la enzima tiroxina-hidroxilasa, siendo esta la enzima limitante en la sntesis de DA y NA. Luego a travs de otros pasos enzimticos pasa finalmente a dopamina, en el citoplasma de dichas clulas. La DA entra entonces a las vesculas granulares, dentro de las cuales se convierte en NA.

En general, la NA funciona como un neurotransmisor excitatorio, la 5HT suele ser inhibitoria y la DA es excitatoria en algunas reas pero inhibitoria en otras. Por lo tanto, como debiera esperarse, las vas diferentes que las neuronas que liberan dichos transmisores tienen efectos distintos sobre los niveles de