Elaine Escarramán …….1-12-4625

UTESA

• La base de la carcinogénica subyace un

daño genético no letal: la Mutación .

• A veces son espontaneas; grupo de la mala suerte genética.

• Se cree que las alteraciones genéticas o mutaciones en el DNA son la causa del cáncer, y que producen un daño genético NO MORTAL, es decir, COMPATIBLE con la vida. Pueden ser de 2 tipos:

A. Adquiridas B. Heredadas

4 genes reguladores normales sus productos regulan momentos fisiológicos muy importantes de la célula, principalmente a nivel del CICLO CELULAR

Se dan 6 cambios fundamentales en la fisiología celular neoplásica

1) Autosuficiente en su crecimiento,. 2) Insensible a las señales de crecimiento3) Capacidad de invasión y metástasis. 4) Potencial replicativo ilimitado. 5) Capacidad de generar angiogénesis6) evaden la apoptosis

• Oncogenes: favorecen el crecimiento celular autónomo de células tumorales.

• Oncoproteínas: productos de los oncogenes.

• Ciclo celular

• Inactivación de los GENES SUPRESORES TUMORALES

Genes supresores tumorales (Rb): implicados en la regulación

negativa del ciclo celular.

- Inactivación de su proteína: pérdida del freno del ciclo celular. La célula

podrá dividirse descontroladamente, ya que su mutación impide el bloqueo

del crecimiento anormal de las células.

El RETINOBLASTOMA es un tumor ocular que puede ser adquirido (por 2

mutaciones somáticas), o hereditario (por inactivación de los alelos).

La ausencia de expresión del gen Rb se asocia con peor pronóstico.

El 90% de carcinomas epidermoides tienen inactivación de los 2 alelos.

GEN RB:

Localizado en el cromosoma 13q 14.

Primer ST descrito .

Para que se produzca el tumor se pierden las dos copias del gen .

• Fase G1-S: RB hipofosforilada (activa ) bloquea la transcripción mediada por E2F de dos, maneras causando una dilección en RB.

• Para que una celula se tranforme de benigna a maligna es necesario que se halla dago la perdiga del control del ciclo celulas(G1)

• En la mayoria de los canceres humanos existe una mutacion de al menos uno de los cuatro reguladores del ciclo (RB,CDKN2A, CDK4 , Celina D ).

Activación de una parada temporal del CC (Quiescencia )

Inducción de una parada permanente del CC (senescencia)

Desencadenamiento de la apoptosis

El gen supresor tumoral p53 es uno de los genes mutados con

mayor frecuencia en cánceres humanos.

Frustra la transformaciól1neoplásica por tres mecanismos .

Dirige las células estresadas hacia la

respuesta.

Distintos tipos de estrés pueden

desencadenar vías de respuesta:

Anoxia.

Mantenimiento de la integridad del

genoma.

• La Reparación : la lesión del ADN activa p53 ,esta impulsa a la transcripción p21 que impide la fosforilacion de RB provocando un bloqueo del CC a nivel G1-S .

Si no puede repararse la lesión del ADN p53 induce a la apoptosis.

• Apoptosis: indecisa por p53 de la células con lesión irreversible del ADN es el ultimo mecanismo protector contra la transformación neoplásica .Mediado por varios genes proapoptoticos .

Con la perdida homocigota de p53 ,el daño del ADN no se repara

transformación maligna .

• TGF-B : Inhibe la proliferación de numerosos tipos de células mediante la activación de genes inhibidores del crecimiento.

• Numerosos tumores alteran la función de la TGF-B mediante mutaciones de sus receptores :

-Mutaciones que afectan al receptor tipo 2 : canceres de colon ,estomago y endometrio.

• Canceres pancreáticos : inactivación mutaciones ,una proteína que intervienen en la señalización de TGF-B.

• -Polinosis adenomatosa del colon los pacientes desarrollan numerosos pólipos adenoma tosas en el colon, con una incidencia muy alta de transformación en cánceres de colon. Pérdida del gen supresor tumoral llamado Ape.

• El gen APC ejerce acciones antiproliferativas regulando la destrucción de la proteína citoplasmática catenina B .Al perderse APC , la catenina B no se destruye y es translocadaal núcleo donde actúa como factor de transcripción con promoción del crecimiento.

• La apoprosis puede iniciarse a través de una vía extrínseca o bien de una vía intrínseca.

• Ambas vías causan la activación de una cascada pro- teolítica de caspasas que destruye la célula.

• En el 85% de los linfomas de células B foliculares, el gen antiapoptosis BCL2 se encuentra activado por la translocación

• En las células normales (que no expresan telomerasa), los telómeros cortos producidos por la división celular finalmente activan los «puntos de control» del ciclo celular, lo que causa senescencia e impone un límite al número de divisiones que una célula puede experimentar.

• En las células con «puntos de control» incapacitados, las vías de reparación del ADN son activadas de forma inapropiada por 105 trelómeros cortos, lo que ocasiona inestabilidad cromosómica masiva y crisis mitótica.

• Las células tumorales reactivan la telomerasa, evitando así la catástrofe mitótica y alcanzando la inmortalidad.

• Los telómeros son los extremos de los cromosomas, y a medida que la célula envejece se van acortando. Cuando llegan a un tamaño muy pequeño la propia célula detecta la disminución y deja de dividirse (SENESCENCIA CELULAR).

TELOMERASA: es la enzima que regula la LONGITUD de los telómeros.

• - En las células neoplásicas habrá hiperexpresiónde telomerasa, por lo que la célula no entrará en senescencia, proliferando indefinidamente (por eso es “inmortal”).

• ENVEJECIMIENTO CELULAR: “concepto de reloj”

• - Capacidad de división limitada de los fibroblastos humanos en cultivo.

• - Las células de los niños presentan más ciclos de replicación.

• - Las células de los pacientes con Síndrome de Werner (envejecimiento

• prematuro): ciclo vital reducido in vitro.

• - SENESCENCIA CELULAR: tras un número fijo de divisiones las células quedan sin

• capacidad de dividirse.

• - Formas en que las células pueden contar sus divisiones:

• Telómeros: secuencias cortas de DNA en los extremos lineales de los

• cromosomas.

• TELOMERASA: proteína especializada que estabiliza la longitud del telómero.

Su actividad está deprimida por proteínas reguladoras.

No se expresa en la mayor parte de los tejidos somáticos.

En células somáticas los telómeros se acortan progresivamente (señal para la interrupción del crecimiento y el envejecimiento celular).

En las células neoplásicas SE REACTIVA la telomerasa.

• Células germinales: telomerasa muy alta.

• Células normales: llega un momento (con el envejecimiento) que va disminuyéndose su telómero y se bloquea la telomerasa.

Producción de factores angiogénicos por las CÉLULAS TUMORALES o por las CÉLULAS INFLAMATORIAS

Por tanto, la DENSIDAD VASCULAR se correlaciona con la PROBABILIDAD DE METÁSTASIS y puede ser un indicador pronóstico.

Aunque millones de células son liberadas a la sangre, muy pocas dan

metástasis, y aquellas que la den tendrán que realizar los siguientes pasos:

I. ROTURA DE UNIONES INTERCELULARES (pérdida de cadherina E): las células neoplásicas son capaces de separarse entre sí para invadir al tejido. II. Fijación de las células a la matriz. III. DEGRADACIÓN ENZIMÁTICA DE LA MATRIZ (metaloproteinasas). IV. Migración celular activa. V. Formación de microémbolosintravasculares. VI. Anclaje al endotelio y salida.

1. Separación de células rumora les entre sí.2. Degradación de la MEC.3. Unión a nuevos componentes de la MEC.4. Migración de células rumora les.