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ACTUALIZACIN

Complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus

Las complicaciones crnicas de la diabetes mellitus (DM)afectan a la mayor parte de los tejidos y sistemas del organis-mo, y habitualmente son responsables de la morbilidad ymortalidad asociada a la enfermedad.

Las complicaciones crnicas de la DM pueden ser divi-didas en vasculares y no vasculares. Las complicaciones vas-culares, a su vez, pueden dividirse en:

1. Microvasculares (enfermedad oftalmolgica, neuro-pata y nefropata).

2. Macrovasculares (enfermedad coronaria, enfermedadvascular perifrica y enfermedad cerebrovascular).

Etiopatogenia

Las complicaciones microvasculares (CMi) de la DM (tipo 1y tipo 2) se encuentran en relacin con la hiperglucemia cr-nica, habindose demostrado que una reduccin en las cifrasde glucemia previene o retrasa la retinopata, neuropata ynefropata diabtica1,2. Otros factores mal definidos podranintervenir en el desarrollo de las CMi ya que hay pacientescon DM de larga evolucin en los que nunca se demuestranefropata o retinopata aunque presentan un control gluc-mico similar a pacientes que s que las desarrollan, lo que su-giere susceptibilidad gentica. El buen control metablico yglucmico es difcil de alcanzar en muchos pacientes con dia-betes y las CMi tienen lugar, incluso, con regmenes insul-nicos de tratamiento intensivo. De hecho, aun alcanzando elbuen control metablico durante la mayor parte del tiempo,la hiperglucemia intermitente puede ser ms lesiva que la hi-perglucemia constante, a nivel homeosttico vascular y ce-lular3.

PUNTOS CLAVE

Epidemiologa. Las complicaciones crnicas de ladiabetes mellitus (DM) afectan a la mayor partedel organismo y son habitualmente lasresponsables de la expresin clnica y evolucinde la enfermedad La nefropata diabtica (ND) esresponsable de aproximadamente el 50% de lasinsuficiencias renales crnicas diagnosticadas ennuestro medio. Se presenta prcticamente en lamisma proporcin en DM tipo 1 (DM1) y DM tipo 2(DM2); y afecta a la mitad de enfermos de ambosgrupos.

Evaluacin del paciente. En todo pacientediabtico (DM1 y DM2) debe realizarse en elmomento del diagnostico la determinacin de larelacin albmina/creatinina o microalbuminuriaen orina de 24 horas Todo pacientediagnosticado de DM1 y DM2 debe someterse acontrol y seguimiento de la ND segn lasrecomendaciones y evidencias actuales (ADA).

Tratamiento. Los IECA y ARA son los frmacos deprimera lnea y eleccin en el manejo de la ND enpacientes hipertensos y normotensos Lasevidencias demuestran que retrasan la aparicinde ND o reducen su progresin si ya estuvieraestablecida en el momento del diagnstico Cuando exista intolerancia o embarazo, se debenutilizar calcioantagonistas no dihidropiridnicospara reducir la progresin de la albuminuria.

Complicacionesmicrovasculares.

Nefropata diabticaJ. Herrez Garcaa, M. Borao Cengoitiabengoaa,

L. Corral Gudinob y A.J. Plata IzquierdoaaServicio de Medicina Interna I (Hospital Virgen de la Vega).

Hospital Universitario de Salamanca.bServicio de Medicina Interna II. (Hospital Martnez Anido).

Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

El mecanismo ntimo por el cual se produce el dao ce-lular y la disfuncin de rgano es desconocido. Se han pro-puesto distintos mecanismos patognicos no excluyentes en-tre s para explicar cmo la hiperglucemia puede desarrollarCMi en la DM.

1. El incremento de la glucosa intracelular lleva a la for-macin de productos finales de la glucosilacin avanzada(AGEs) por la va de la glucosilacin no enzimtica de lasprotenas intra y extracelulares. La glucosilacin no enzim-tica resulta de la interaccin de la glucosa con grupos aminosen las protenas. Se ha demostrado que AGEs se liga a pro-tenas, acelera la aterosclerosis, promueve disfuncin glome-rular, reduce la sntesis de xido ntrico (NO), induce dis-funcin endotelial y altera la composicin y la estructura dela matriz extracelular4.

2. La hiperglucemia incrementa el metabolismo de laglucosa por la va del sorbitol (o de los polioles). La glucosaintracelular es predominantemente metabolizada por fosfo-

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rilacin y subsecuente glucolisis, pero cuando se incremen-ta, un porcentaje de glucosa se convierte en sorbitol por ac-cin de la enzima aldosa-reductasa. El incremento de laconcentracin de sorbitol altera el potencial redox, incre-menta la osmolalidad celular, genera especies de oxgeno re-activo y probablemente lleva a otros tipos de disfuncin ce-lular5.

3. La hiperglucemia facilita la formacin de diacilglice-rol, que lleva a la activacin de la protein kinasa C (PKC).Entre otras acciones, la PKC altera la transcripcin de genespara la fibronectina, colgeno tipo IV, protenas contrctilesy protenas de la matriz extracelular en las clulas endotelia-les y neuronas6.

4. La hiperglucemia incrementa el flujo metablico deglucosa a travs de la va de las hexosaminas (en situacin denormoglucemia es aproximadamente el 5% de la glucosa to-tal), generando glucosa-6-fosfato, un sustrato para la gluco-silacin ligada a O2 y produccin de proteoglicanos. La vade las hexosaminas puede alterar la funcin por glucosilacinde protenas tales como sintasa endotelial del xido ntrico(eNOS) o por cambios en la expresin gentica del factor decrecimiento transformante (TGF-) o inhibidor I deltransformador del plasmingeno (PAI-1)7,8, que actuaransobre las clulas mesangiales y fibroblastos.

5. Los factores de crecimiento tambin parecen desem-pear un papel importante en las CMi. El factor de creci-miento vascular endotelial (VEGF) aumenta localmente enretinopata diabtica y su inhibicin mejora las lesiones9. ElTGF- se eleva en nefropata diabtica y estimula la pro-duccin de colgeno por la membrana basal y de fibronec-tina por las clulas mesangiales. Otros factores de creci-miento tales como factor de crecimiento derivado de lasplaquetas10, factor de crecimiento del tejido conectivo(CTGF), factor de crecimiento insulina-like I (IGF-1) y hor-mona de crecimiento11, factor de crecimiento bsico de losfibroblastos, e incluso insulina, se ha sugerido que tambindesempearan un papel en las CMi.

Un posible mecanismo unificador es que la hipergluce-mia determina un incremento de la produccin de especiesde oxgeno reactivo o superxido en las mitocondrias, y es-tos componentes podran activar las vas patognicas ex-puestas. Aunque la hiperglucemia sera el evento inicial quepondra en marcha las CMi, todava se desconoce si losmismos procesos fisiopatolgicos son operativos en todaslas complicaciones o si algunos predominan en ciertos r-ganos. Estrs oxidativo, glucacin y activacin de la PKChan sido descritos en todos los tejidos afectados por CMien la DM.

Complicaciones renales en la diabetes mellitus:nefropata diabtica, patogenia, factores de riesgo

La nefropata diabtica (ND) es la causa ms frecuente deinsuficiencia renal crnica (IRC) en el mundo occidental yla causa ms prevalente de morbilidad y mortalidad relacio-nada con DM. No hay duda de que un mal control gluc-

mico est asociado al desarrollo de ND y se han demostra-do efectos renoprotectores con controles glucmicos pti-mos y con una reduccin significativa de los niveles deHbA1c se disminuye el riesgo de desarrollo y progresin deND1,2.

Varios son los factores ms selectivos que intervienen enla patognesis de la ND:

1. Hiperglucemia crnica: los mecanismos por los queinduce dao tisular hasta producirse IRC, aunque incomple-tamente definidos, pueden resumirse en tres modelos deefectos12,13 :

a. Efectos metablicos, en relacin con la presencia y ac-cin metablica de factores solubles (factores de crecimien-to, AGEs, PKC, aldosa-reductasa).

b. Efectos hemodinmicos en la microcirculacin renal:elevacin de la presin intraglomerular, hiperfiltracin o hi-poperfusin; por la accin de hormonas vasoactivas (endote-lina y angiotensina II).

c. Efectos estructurales en los glomrulos (incrementode la matriz extracelular, engrosamiento de la membrana ba-sal, expansin mesangial y fibrosis).

2. Hipertensin arterial (HTA): incremento de la pre-sin capilar glomerular por prdida de la autorregulacin yposterior expansin mesangial con prdida anatmica y fun-cional glomerular. Desempea un papel fundamental en laprogresin de la ND.

3. Proteinuria: importante e independiente factor pre-dictivo de la prdida de funcin renal y exponente del riesgovascular. Una excesiva prdida de protenas y excesiva reab-sorcin tubular con depsito de las mismas induce dao tu-bulointersticial por liberacin de citoquinas vasoactivas yproinflamatorias (endotelina-1, ostepontina y MCP-1) que asu vez facilitan la lesin renal.

Es probable que la citoquina proesclertica TGF- y lahormona vasoactiva angiotensina II tengan un papel impor-tante en la interaccin entre factores metablicos y hemodi-nmicos que lleven a la proliferacin y acumulacin de lamatriz extracelular en el rin diabtico12,13. Es tambin pro-bable que factores genticos desempeen un papel por de-terminar en la susceptibilidad a la ND14 y estudios familiareshan demostrado que la predisposicin familiar a presin ar-terial (PA) elevada es un factor determinante importante desusceptibilidad a ND en pacientes diabticos15.

La ND se caracteriza histolgicamente por engrosa-miento de la membrana basal glomerular, proliferacin me-sangial y anormalidades en los podocitos. La expansin delmesangio glomerular que ocurre a expensas de luz capilarglomerular y del rea de superficie de filtracin est directa-mente relacionada con la prdida de funcin renal y la pre-sencia de proteinuria16. Clsicamente se ha descrito comocaracterstica la glomeruloesclerosis nodular focal (Kim-meslteil-Wilson) y la glomeruloesclerosis difusa como esta-dio convergente terminal.

La afectacin tubulointersticial es un hallazgo frecuenteen la ND y un predictor de la disfuncin renal. Los cambioshistolgicos incluyen engrosamiento de la membrana basal,atrofia tubular, fibrosis intersticial y arteriosclerosis. La ex-pansin intersticial tambin se correlaciona con la disfuncinrenal, con la albuminuria y con la expansin mesangial, sugi-

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riendo a veces un efecto independiente17 aunque ligado a laalteracin glomerular.

Epidemiologa. Historia natural

La ND tiene lugar en el 30-50% de pacientes con DM tipo 1 y 2, habindose incrementado gradualmente en DM tipo 2 has-ta ser prcticamente similar en ambos grupos18. Aproximada-mente la mitad de las IRC terminales son debidas a ND.

La historia natural de la ND se caracteriza por una se-cuencia predecible de eventos inicialmente definida en DMtipo 1 y prcticamente similar en DM tipo 2, y que se resu-me en las siguientes fases secuenciales o simultneas:

1. Hiperperfusin glomerular: incremento del gradientede presin intraglomerular e hipertrofia renal frecuentes enel primer ao de evolucin y que contribuyen al incrementodel filtrado glomerular (FG). Estos cambios dependen fun-damentalmente de la hiperglucemia y son reversibles contratamiento antihiperglucmico intensivo.

2. Engrosamiento de la membrana basal glomerular, hi-pertrofia glomerular y expansin de la matriz mesangial y ar-teriolosclerosis, es la caracterstica entre los 3 y los 5 aos si-guientes. Se normaliza el FG. No hay microalbuminuria yla funcin renal es normal.

3. Entre 5 y 10 aos en DM tipo 1 se comienzan a ex-cretar pequeas cantidades de albmina en orina: microalbu-minuria (definida como la cantidad entre 30 y 300 mg en ori-na de 24 horas o una tasa albmina/creatinina superior a30 g/mg en una muestra puntual). Clnicamente esta fase sedenomina ND incipiente (NDI). La aparicin de microalbu-minuria es un importante factor predictivo de progresin yun marcador precoz de enfermedad renal. La funcin renalgeneralmente permanece normal. Puede haber HTA en el50% de los casos.

4. ND manifiesta (NDM) o con proteinuria manifiesta:excrecin mayor de 300 mg en orina de 24 horas. Puede ha-ber todava funcin renal normal y normopresin arterial.Histolgicamente puede demostrarse glomeruloesclerosisnodular focal caracterstica (Kimmelsteil-Wilson).

5. Una vez que la NDM est presente, aproximadamen-te el 50% de pacientes alcanza en 7-10 aos la situacin deIRC terminal. La lesin histolgica predominante es la glo-meruloesclerosis difusa.

Los cambios histolgicos iniciales y las anormalidades enla excrecin de albmina son reversibles con la normaliza-cin de la glucemia plasmtica. Una vez desarrollada laNDM los cambios histolgicos son irreversibles.

La nefropata que se desarrolla en DM tipo 1 se diferen-cia de la DM tipo 2 en los siguientes aspectos:

1. Microalbuminuria o proteinuria manifiesta puedenestar presentes en el momento del diagnstico de DM tipo 2reflejando un largo periodo de tiempo asintomtico.

2. La HTA acompaa ms frecuentemente a la ND enDM tipo 2.

3. La microalbuminuria puede ser menos predictiva deND en DM tipo 2 por posibilidad de otras causas secunda-rias: insuficiencia cardiaca, HTA, infeccin, enfermedadprosttica.

Otras formas de afectacin renal en la diabetesmellitus

En la DM tipo 1 y DM tipo 2 se puede presentar la acidosistubular renal tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninmico).Estos pacientes presentan hiperpotasemia con orina alcalina,pudiendo ser exacerbada por frmacos inhibidores de la en-zima convertidora de la angiotensina (IECA) o por frmacosbloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA).

Tambin los pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2 y NDestn muy predispuestos a presentar nefrotoxicidad por con-trastes iodados, aadiendo la posibilidad de tratamiento conmetformina. Es necesaria la hidratacin previa y la monito-rizacin posterior de la funcin renal para evitar su desarro-llo, as como la suspensin previa de la metformina.

Factores de progresin y riesgo. Interacciones.Valoraciones pronsticas

No todos los pacientes progresan a proteinuria manifiesta nia IRC terminal. Se ha intentado identificar a los pacientes deriesgo evolutivo mediante la determinacin de marcadoresde progresin habindose sugerido la tasa de incremento dealbuminuria19 sin resultados definitivos, y la relacin entre elincremento de PA y la excrecin de albumina en DM tipo 120

y DM tipo 221 con resultados variables. En la NDM la pro-teinuria tiene indudable valor predictivo independiente parael deterioro de la funcin renal.

Hay varios factores de riesgo conocidos para el desarro-llo de ND, como son:

1. La duracin de la enfermedad.2. Cifras elevadas y mantenidas de HbA1c.3. HTA como factor fundamental de riesgo e interac-

cin.4. Hiperlipidemia.5. Tabaquismo.6. Racial: la ND y la IRC terminal son ms frecuentes en

afroamericanos e hispanos que en caucsicos.7. Susceptibilidad y predisposicin gentica.La HTA es especialmente prevalente en DM con ND.

La HTA y el riesgo de ND son conceptos inseparables, y sucombinacin es devastadora para el sistema cardiovascular.En la prctica, la HTA se considera una anormalidad inicialy no una complicacin tarda de la ND en la DM tipo 2. EnDM tipo 1, pequeas elevaciones de la PA pueden precedero predecir la ND20. En la DM tipo 2 la HTA es comn in-cluso sin ND.

La activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona, laresistencia insulnica e hiperinsulinismo, el aumento de la re-sistencia vascular con aumento de la resistencia perifrica to-tal, el aumento del volumen extracelular y la retencin de so-dio (situaciones frecuentemente asociadas entre s), juntocon determinantes genticos todava no adecuadamente de-finidos, son los factores que contribuyen como mecanismospatognicos de la HTA en la ND22.

Aunque la DM y la HTA son factores de riesgo indepen-dientes para enfermedad cardiovascular, desde hace tiempo seconoce que los eventos isqumicos cardiovasculares y la mor-

COMPLICACIONES MICROVASCULARES. NEFROPATA DIABTICA

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talidad se duplican con su asociacin y las causas cardiovascu-lares representan ms de la mitad de las causas totales demuerte en pacientes diabticos con ND12. Adems, en el pa-ciente diabtico e hipertenso se asocian con gran prevalenciael resto de los factores de riesgo cardiovascular conocidos(dislipemia, hiperuricemia, tendencia a la hipercoagulabilidade hipertrofia ventricular izquierda) que conducen a una ma-yor incidencia de enfermedad coronaria cardiaca, insuficien-cia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular, enfer-medad arterial perifrica y mortalidad cardiovascular23.

El riesgo cardiovascular adicional atribuido a la ND no esadecuadamente conocido aunque la presencia de microalbu-minuria es un indicador de incremento de riesgo de enferme-dad isqumica cardiaca24, de riesgo de eventos cardiovascula-res, muerte e insuficiencia cardiaca en pacientes diabticos yen no diabticos25, y de riesgo de eventos cardiovasculares enhipertensos con hipertrofia ventricular izquierda26. La micro-albuminuria es un factor predictivo independiente de morta-lidad cardiovascular y no cardiovascular en la poblacin ge-neral27, y de eventos cardiovasculares, de todas las causas demortalidad y de IRC en pacientes hipertensos28,29.

La relacin de la ND con las otras complicaciones mi-crovasculares, especialmente con la retinopata diabtica,(RD) es muy estrecha. De hecho los pacientes diabticos conND generalmente tienen RD establecida, y hay evidenciasde que la RD en pacientes con elevacin de la PA es un im-portante factor de riesgo para la progresin de la ND30.

Planificacin de seguimiento y medidasteraputicas

El tratamiento ptimo de la ND es su prevencin, por eso esfundamental y bsico proceder a la deteccin precoz de lamicroalbuminuria y en consecuencia instaurar tratamientoefectivo en las fases ms iniciales de la enfermedad. El criba-je de ND debera hacerse obligatoriamente en todos los pa-cientes diabticos desde el momento del diagnstico. Elmtodo preferido es la determinacin de la relacin albmi-na/creatinina, aunque tambin es vlido la microalbuminuriaen orina de 24 horas. Las recomendaciones actuales de laAmerican Diabetes Association (ADA)31 son:

1. Determinacin anual de microalbuminuria en pacien-tes con DM tipo 1 de 5 aos de evolucin; y en todos lospacientes con DM tipo 2 comenzando en el momento deldiagnstico y durante el embarazo (se necesitan al menos dostests de deteccin de albmina en orina positivos, en el pla-zo de 6 meses, para su confirmacin).

2. Determinacin, al menos anual, de creatinina srica yfiltrado glomerular (aclaramiento de creatinina) en todos losadultos con DM independientemente del grado de excrecinde albmina en orina.

La actuacin efectiva para retrasar la progresin de mi-croalbuminuria a proteinuria manifiesta incluye:

1. Normalizacin y estricto control glucmico (dentrode los niveles recomendados por ADA 2007)31.

2. Control estricto de la PA.3. Administracin de IECA o ARA.4. Tratamiento de la dislipemia.

5. Restriccin diettica proteica.Se ha demostrado que la mejora del control glucmico

reduce la aparicin y la tasa de progresin de la microalbu-minuria en DM tipo 11,32 y DM tipo 22,33. Una vez estableci-da ND manifiesta, no est demostrada su eficacia en retrasarla evolucin. En fase de IRC los requerimientos de insulinapueden verse reducidos al ser el rin un lugar de degrada-cin de la insulina.

La prevalencia de la HTA en los pacientes con DM tipo1 oscila entre el 42% en pacientes sin albuminuria y el 79%en pacientes con proteinuria manifiesta. En los pacientes conDM tipo 2 es an mayor, oscilando entre el 71% en pacien-tes sin albuminuria y el 93% con proteinuria manifiesta34. Seestima que por cada 10 mmHg que se desciende la PA se in-crementa el filtrado glomerular en 4 ml/m. Se conoce desdehace dcadas que el tratamiento antihipertensivo eficaz (conel cual controlemos la PA dentro de las cifras objetivo desea-das y que con mucha frecuencia va a requerir varios frma-cos) es el mejor inhibidor de la evolucin de la ND, inde-pendientemente de la clase y del nmero de frmacos que seutilicen22. En la actualidad el objetivo recomendado es man-tener la PA < 130/80 mmHg, pues se ha demostrado queretrasa la progresin de la enfermedad renal, preserva la fun-cin renal y reduce el nmero de eventos cardiovascula-res35,36. Puede plantearse el objetivo de < 125/75 en situacio-nes especiales de muy alto riesgo.

IECA y ARA son los frmacos de primera lnea en el ma-nejo de la ND tanto en pacientes hipertensos como en nor-motensos. Los niveles de evidencia sobre su efectividad sonincuestionables y estn recogidos ampliamente en la literatu-ra desde hace varios aos37-39, limitndonos a repetir las re-comendaciones y pauta a seguir expuestas por la ADA31:

1. En el tratamiento de la microalbuminuria y la albu-minuria manifiesta (macroalbuminuria), IECA o ARA debenser usados, excepto en el embarazo (A).

2. En pacientes con DM tipo 1, HTA y cualquier gradode albuminuria, los IECA han demostrado retrasar la pro-gresin de la nefropata (A).

3. En pacientes con DM tipo 2, HTA y microalbuminu-ria; IECA y ARA han demostrado que retrasan la progresina macroalbuminuria (A).

4. En pacientes con DM tipo 2, HTA, macroalbuminu-ria e insuficiencia renal (creatinina >1,5), ARA han demos-trado retrasar la progresin de la nefropata (A).

5. Si un grupo de estos frmacos no es tolerado o pro-duce efectos adversos, debe ser sustituido por el otro (E).

6. El uso de calcioantagonistas dihidropiridnicos (DCCB) no es ms efectivo que el placebo en reducir la progresin dela nefropata. Su indicacin est limitada a tratamiento adi-cional a IECA o ARA cuando stos no logran la PA objetivodeseada (B).

7. Cuando hay intolerancia a IECA o ARA y su indicacines absoluta (microalbuminuria o macroalbuminuria), se consi-derar la utilizacin de calcioantagonistas no dihidropiridnicos(no-DCCB), bloqueadores beta o diurticos para el manejo dela HTA. El uso de no-DCCB puede reducir la albuminuria enpacientes diabticos incluyendo el embarazo (E).

8. Si se utilizan ARA, IECA o diurticos, se deben mo-nitorizar los niveles de potasio (B).

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En pacientes con DM tipo 1 sin excrecin urinaria pato-lgica de albmina, la prevencin primaria con IECA es pre-matura, plantendose el beneficio exclusivamente en pacien-tes con cifras de microalbuminuria en rango alto de lanormalidad que son los que tienen mayor riesgo de progre-sin de la enfermedad renal40.

En pacientes con grados diferentes de ND se ha demos-trado que la restriccin de protenas en la dieta ayuda a re-trasar la progresin de la microalbuminuria, del deteriorodel filtrado glomerular, de alcanzar la situacin de IRC ter-minal47, y se debe considerar particularmente en pacientes enlos cuales persiste la progresin de la ND a pesar del controlglucmico ptimo y control de la PA con IECA o ARA41 (B).

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