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Métodos de Modelamiento y Simulación Computacional de
Sistemas Complejos
José L. Segovia Juárez, Ph.D.
Integración
Decomposición
Contenido
1. Sistemas complejos.2. Los tres pilares de modelación de sistemas.
Experimentación Computación Abstracción teórica.
3. Modelos computacionales1. Nivel molecular2. Nivel celular3. Nivel de tejidos4. Nivel de órganos5. Nivel poblacional
4. Conclusiones
Historia del estudio de los sistemas complejos
1. Métodos clásicos Problemas con unas pocas variables,
usualmente dos. Cadenas causales lineales:
Una causa -> Un effecto [Relación uno a uno]
Se considera usualmente una escala biológica Se buscan soluciones determinísticas. No considera la información como parte de la
naturaleza (porque es dificil de observar y medir).
Métodos reduccionistas
Los experimentos no están guiados por una teoría.
La investigación esta guiada por la ignorancia. Las reglas generales se esconden detrás de los
detalles. Se confunde descripción con entendimiento. ....
Maddox: “What remains to be discovered”, 1998.
Sistemas complejos Sistemas que incluyen escalas diferentes (desde
moléculas -> ecosistemas). Relaciones causales de muchas a muchas
variables (muchos a muchos). Se observan en la naturaleza:
Sistemas físicos. Sistemas biológicos.
Muchas veces se encuentran relaciones contra-intuitivas.
No son reducibles (se pierde información en la descomposición).
Forman propiedades emergentes.
Problemas para estudiar sistemas complejos
La mente humana carece de intuición para entender sistemas complejos de naturaleza contra-intuitiva.
Los métodos no consideran la complejidad del problema, y tratan de simplificarlo, obteniendo descripciones limitadas.
No existe una buena metodología generalmente aceptad para tratar problemas complejos.
Biología integral (Systems Biology)
El organismo es una red integrada de genes, proteinas, y reacciones bioquímicas de las cuales la vida emerge.
El estudio se enfoca en la totalidad de los componentes interactuantes que forman un sistema.
Reconstruccionismo (en lugar de reduccionismo).
Desde el DNA al organismo:
2. Metodos de la biología integrativa
1. Experimentación: Realizar experimentación in-vivo para obtener datos y
relaciones.
2. Teoría o Abstracción: Se construye un modelo abstracto del sistema en estudio
que se puede expresar en un lenguaje formal.
3. Computación: Se construye un modelo computacional del sistema, y se
realizan experimentos in-silico para: Confirmar el modelo abstracto con las observaciones. Predecir el comportamiento del sistema a perturbaciones.
El modelo sirve de plataforma experimental y para generar hipótesis.
Experimentación in-vivo, in-silico
Experimentación in-vivo
Modelo abstractoExperimentación in-silico
Contenido
1. La biología en la era post-genómica.2. Los tres pilares de la biología integral o de
sistemas. Experimentación Computación Abstracción teórica.
3. Modelos computacionales1. Nivel molecular2. Nivel celular3. Nivel de tejidos (granuloma de tuberculosis)4. Nivel de órganos5. Nivel poblacional
4. Conclusiones
1. Modelos moleculares
Interface tripsina y su inhibidor.EL inhibidor de la tripsina esta en rojo, y la tripsina esta en verde.
Citocromo P540
El sitio activo es de dificil acceso
Citocromo P540
Descubrimiento de drogas in-silico
Encontrar drogas que afecten proteínas, especialmente cuando no se disponen de estructura 3D de rayos-x, como el caso de receptores acoplados de proteínas G.
Se construyó un modelo in silico ab initio.
G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D , http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/31/11304
• Ejemplo: Serotonin 5-HT4 Receptor• Se aplicaron 150,000 drogas candidatas que puedan emparejarse con la molecula.• De las cuales solo se encontraron 93 que podrianSer estudiadas luego in-vitro.
•
2. Modelo de una célula in-silico
http://homepages.cwi.nl/~gollum/SiC/
2. Modelos de la célula
Modelos de la célula
El sistema de galactosa en levadura
http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/48/17302
A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype
Jonathan R. Karr4, Jayodita C. Sanghvi4, Derek N. Macklin, Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival Jr.,Nacyra Assad-Garcia, John I. Glass,
Markus W. Covert The Cell, Volume 150, Issue 2, p389–401, 20 July 2012
“This achievement demonstrates a transforming approach to answering questions about fundamental biological processes. Comprehensive computer models of entire cells have the potential to advance our understanding of cellular function and, ultimately, to inform new approaches for the diagnosis and treatment of disease." James M. Anderson, director of the National Institutes of Health Division of Program Coordination, Planning and Strategic Initiatives.
Modelo de Mycoplasma genitalium, 525 genes.
All simulations were performed with MATLAB R2010b on a 128 core Linux cluster.
Modelo de un tejido:Granulomas de tuberculosis
Autores: Jose Segovia, Denise Kirschner
La infección con Mycobacterium tuberculosisLa infección con Mycobacterium tuberculosis
• 1/3 de la población está infectada.1/3 de la población está infectada.
• Cada año se presentan 8 millones de nuevos casos Cada año se presentan 8 millones de nuevos casos y mueren más de 2 millones de la enfermedad.y mueren más de 2 millones de la enfermedad.
La infección se desarrolla en los alvéolos pulmonares, después inhalar gotitas de agua conteniendo la micobacteria.
La La respuestarespuesta inmune al inmune al M. tuberculosisM. tuberculosis
S. Kaufmann, Nature Reviews
Immunology 1, 20-30 (2001);
Granulomas son la respuesta primaria a una infección con Mtb.
Los granulomas pueden contener la infección, pero después pueden causar una reactivación.
El granuloma de TB en el pulmEl granuloma de TB en el pulmóónn
Macrophages
T cells
Mycobacterium tuberculosis
Objetivos
Identificar los principales mecanismos de control en la formación de granulomas de TB.
Discutir sus implicancias en los nuevos tratamientos de la enfermedad.
Elementos del modelo1. Elementos discretos, agentes: -Macrófagos: que fagocitan bacteria y pueden quedar infectados. -Células T:
Activan macrófagos y los convierten en óptimos reducidores de bacteria.
Matan macrófagos crónicamente infectados. 2. Elementos continuos: -Chemokinas, (producidas por macrófagos infectados) atraen a otros macrófagos y células T al sitio de infección. -M. tuberculosis (extra- e intracelular)3. Ambiente: 2mm x 2mm de tejido alveolar (2-D), divididos in 100 x 100 micro-compartimentos, cada uno del tamaño del macrófago.
2-D alveolar tissue environment2-D alveolar tissue environment
NxN, N=1002mm x 2mm
Macrophages
Source/vessel
Bacteria
T cell
Diagrama de estado del Diagrama de estado del macrófagomacrófago
Regla para fagocitosis
Movie by Calvin L. Keeler, Jr.. http://www.aviangenomics.udel.edu/macrophage
Rule: if (r <= pk) then
Bi=0Mac. stays Resting
else
Mac. Infected Avian macrophage phagocytosis
Activación de macrófagos por células T
Reglas de activación del macrófago:
If Bi <= C1 then Nt = No. of T cells around Mac if r < (Nt * Prob) then
Bi = 0 // Kill Bacteria return Mac. Activated else return Mac. Infected
Es un proceso complejo …
Implementación
• Implementado en C/C++• Cada elemento del grid contiene elementos
discretos para células T y macrófagos.• Los elementos del grid contienen valores
reales para las chemokinas y bacteria. • Cada paso en la computadora es 6 sec.
Variables y parámetros Bacteria es una buena medida del tamaño
del granuloma. Muchos parámetros fueron tomados de
valores realistas, pero los parámetros probabilisticos fueron estimados.
Abundancia y movilidad de Células T. Abundancia de Macrófagos.
Granulomas solidosGranulomas solidos
Resting macrophages
Infected macrophages
Chronically infected m.
Activated macrophage
Bacteria
T cells
Necrosis
One frame/day,500 days of simulation
Granuloma formation-disseminationGranuloma formation-dissemination
Resting macrophages
Infected macrophages
Chronically infected m.
Activated macrophage
Bacteria
T cells
Necrosis
Análisis de sensibilidad e incertidumbre
Análisis de incertidumbre: Latín Hypercube Sampling (LHS)
Análisis de sensibilidad: Partial Rank Correlation Coefficients (PRCC):
-1 < PRC coefficient < 1Positivo Correlación positiva del parámetro
con la variable.Negativo Correlación negativa del
parámetro con la variable.
Parámetros
0.070.070.010.01Reclutamiento de Reclutamiento de MacrofagosMacrofagos
0.20.20.010.01Movimiento de CMovimiento de Céélulas Tlulas T
0.20.20.010.01Reclutamiento de CReclutamiento de Céélulas Tlulas T
MaxMaxMinMinParametroParametro
Total de 12 parametros y 1000 simulationsCada simulacion tomo aprox. 15 minutos en una Xeon 2.6 GHz
Partial Rank Correlation Values
0.750.750.610.610.560.56Reclutamiento de MacrofagosReclutamiento de Macrofagos
-0.57-0.57-0.54-0.54-0.65-0.65Movimiento de CMovimiento de Céélulas Tlulas T
-0.31-0.31-0.27-0.27-0.36-0.36Reclutamiento de CReclutamiento de Céélulas Tlulas T
0.130.130.130.130.180.18Chemokine DiffusionChemokine Diffusion
500 500 diasdias
60 60 diasdias
30 30 diasdias
ParametroParametro
All shown PRC values are significant (p < 0.001).
Relación entre el movimiento de las Relación entre el movimiento de las células T y la bacteriacélulas T y la bacteria
62 days 500 days
Valores negativos
Relación entre el numero de macrófagos y Relación entre el numero de macrófagos y el tamaño del granulomael tamaño del granuloma
62 days 500 days
Valores positivos
Elementos importantes que controlan el Elementos importantes que controlan el crecimiento del granuloma son:crecimiento del granuloma son:– Prevención de un alto numero de macrófagosPrevención de un alto numero de macrófagos
(contra(contra--intuitivo).intuitivo).– Tasa de reclutamiento de T cells y su Tasa de reclutamiento de T cells y su
localización en el granuloma.localización en el granuloma.
Experimentación in-vivo, in-silico
Experimentación in-vivo
Modelo abstractoExperimentación in-silico
4. Modelos de órganos
Modelo computacional multi-escala del corazón:
Alan Garfinkel - UCLA
Modelo 3dimensional del corazón
http://www.cims.nyu.edu/~mcqueen/Public/movies/movies.html
Modelo del cerebro
HACIA UN MODELO DEL CUERPO HUMANO
Modelos de Organos y Tejidos
Computer Simulation Using NEK5000 CFD Code for Blood Flow at a Vessel Bifurcation (Paul Fischer, Argonne)
Modelado de multiples organos
Argonne Computer Simulation Model under Developed for Modeling the Complex Interaction of Multiple Organs and Bio-Subsystems (Adrian Tentner, Argonne)
Modelos en anatomía
5. Nivel poblacionalSobre el control de la epidemia de
Chikungunya: estudiosun modelo computacional
David Requena, José L. Segovia. 2015
Sobre el control de la epidemia de Chikungunya: estudios
un modelo computacional
Sobre el control de la epidemia de Chikungunya: estudios un modelo computacional
David Requena, José L. Segovia. 2015
Modelo de malaria
6. Modelos de gestión a nivel de ecosistema
Towards operational forecasting of ecosystem dynamics: Benchmarking and Grid-enabling of an ecological model (BGEM)
Integración
Decomposición
Conclusiones Uno de los problemas del estudio de sistemas
complejos esta en la integración de modelos a diferentes niveles (desde lo molecular al ecosistema).
Actualmente se desarrollan metodologías para realizar modelos y simulaciones que puedan afrontar las dificultades inherentes al estudio a lo largo de las niveles.
Se necesita de formación en matemáticas y de construcción de modelos computacionales abstractos. Métodos para modelos continuos. Métodos para modelos discretos Combinación de ambos.
