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Motivos del aumentode la prevalencia de la alergia:
hipótesis más recientes
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Dr José Mª Negro AlvarezH.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España).Profesor Asociado de Alergología. Facultad de Medicina.Universidad de Murcia. España
Febrero 2005
En las últimas décadas se ha producido un incremento notable en cuanto a la prevalencia e incidencia de los diferentes procesos alérgicos, tendencia que claramente parece continuar en los años siguientes.
La importancia del tema ha llevado a diferentes autores a plantearse diferentes razonamientos que permitan explicar tal tendencia, dando lugar a la aparición de nuevas hipótesis.
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- Incremento de prevalencia entre 1979 y 1991- Prevalencia mayor en el norte ( diferencia climática )
Asma RinitisAlérgica
Eczema Total
20
15
10
ABERG et al Clinical and Experimental Allergy 1995;vol 25:815-9
1979
1991
5
Tendencias intrapaís
25
%
PREVALENCIA
escolares suecos 7-9 años
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Resultados obtenidos:- Un claro aumento en la prevalencia de los
diferentes procesos alérgicos estudiados en dicho periodo de tiempo.
- Significativas diferencias dentro del mismo pais que se han atribuido a condiciones climáticas.
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STRACHAN et al ("ISAAC") Pediatr Allergy Immunol 1997;8:161-176
Tendencias interpaises
30
20
15
10
5
25
ALBANIA
BÉLGICA
CANADÁ
ESTONIA
FINLANDIA
GEORGIA
HONG KONGINDIA
JAPÓNKENIA
LETONIA
MALASIANUEVA
ZELANDAOMÁN
PAKISTÁNRUMANÍASIN
GAPURTAIW
ÁNTAILANDIA
REINO
UNIDO
35
% Prevalencia rinitis alérgica estacional
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• Separación durante 50 años de 2 gruposeuropeos de población genéticamentesimilares
• Las comunicaciones y los intercambiospoblacionales fueron muy reducidos
• Las sociedades eran diferentes
La historia de la reunificaciónde las dos alemanias (RF/RD)La historia de la reunificaciónde las dos alemanias (RF/RD)
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Diferencias entre las AlemaniasCuestionario realizado en 1989-90 RF y 1991- 92 RD. Niños de 9 a 11 años
* Diferencia significativa
(adaptación de VON MUTIUS et al, Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358-64)
Prevalencia (%)
10
20
30 Alemania Oeste (Múnich)
Alemania del Este (Leipzig + Halle ) n=2623
* * *
**
Asma en El pasado
AsmaActual
RAE(en el último año)
TRC +(1 o más)
Bronquitis
n=5030
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Se observó que:
- La Alemania del Oeste, que había seguido un estilo de vida más occidentalizado, presentaba una mayor prevalencia en la mayor parte de los procesos alérgicos estudiados en comparación con la Alemania del Este.
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Se compararon las prevalencias de los diferentes procesos alérgicos en la Alemania del Este, justo tras la reunificación y tras un periodo aproximado de 5 años en los cuales gracias al proceso de Reunificación, la sociedad de este país había ya adoptado hábitos de vida más occidentalizados.
Se concluyó, que la progresión en la Alemania del Este durante ese periodo de tiempo fue hacia un aumento de las prevalencias.
Estos estudios condujeron a la idea de que un estilo de vida más occidentalizado se asociaba a prevalencias más elevadas de la patología alérgica.
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Leipzig 91-92) n=1492
Leipzig 95-96) n=2311
*
(adaptación de VON MUTIUS et al, Lancet 1998;351:862-66)
**
Progresión en la RDDiferencias en el desarrollo de atopia. Niños de 9-10 años
* Diferencia significativa
Asma en El pasado
AsmaActual
RAE(en el último año)
TRC +(1 o más)
Bronquitis
10
20
30
Prevalencia (%)
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¿Cuáles son las característicasdel modo de vida occidental que se asocian al incremento de la prevalencia de la alergia?
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1. Influencia del entorno urbano frente al rural
2. Influencia del tamaño de la familia y del orden
de nacimiento de los hermanos
3. La asistencia a guarderías
4. El papel de las infecciones
5. Partículas diesel
Evidencias que conducena una «nueva» hipótesis
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Entorno urbano frente al ruralNº de niños con AIE en Sudáfrica
10
20
VAN NIEKERK et al Clinical Allergy 1979;Vol 9: 319-324
Ciudad del cabo(Urbano)N=695
Xhosa (rural )n=671
AIE: asma inducida por el ejercicio físico
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Entorno urbano frente al rural
PREVALENCIA
Revisión de WEINBERG EG J Allergy Clin Immunol 2000;105:224-31
urbano
rural
5%
10%
15%
(1) ALTOES
Ghana(N=1089)
POBRES (5)BAJOES
(2)
Zimbabwe(N=2055)
RICOS POBRES (3) CLASE PLAN-TACIÓN
CAMPESINOS
Sudáfrica(N=1366)
(4)
Kenia(N=1052)
Sudáfrica(N=1955)
(6)
Etiopía(N=6886)
(7)
Sudáfrica(N=5173)
(8)
Kenia(N=1172)
Asma inducido por ejercicio físico ( niños de 6 - 16 años)
ES: Estatus socioeconómico
(1) VAN NIEKERK et al (1979)
(2) KEELEY et al (1991)
(3) ADDO YOBO et al (1997)
NG' ANG' A et al (1998)
Asma ( niños hasta 19 años)
MEDIA
(5) EHRLICH et al (1995)
(6) YAMANEBERHAN et al (1997)
(7)ISAAC (1998)
ODHIAMBO et al (1998)
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Conclusión
• ¿El entorno urbano “favorece” la aparición del asma?,
¿o el entorno rural “protege” contra el asma?
s•¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola?
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HIPÓTESIS:
Los niños que crecen en granjas tienen menos probabilidad de sufrirenfermedades alérgicas que los que viven en las mismas aldeas pero en familias no granjeras
n=1620 Escolares que vivían en tres comunidades rurales suizas(6 a 15 años) Cuestionario
BRAUN-FAHRLÄNDER et al Clinical and Experimental Allergy 1999;vol 29:28-34
¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola
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¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola
BRAUN-FAHRLÄNDER et al Clinical and Experimental Allergy1999;vol 29:28-34
- Los niños que habitaban en granjas presentaban valores de IgE específica y síntomas de rinitis alérgica más bajos
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VON EHRENSTEIN et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 187-193
* Diagnóstico del médico: RAE y/o asma y/o eczema** p < 0.005
0
5
10
15
20
25
NO / CASI NUNCA ALGUNA VEZ FRECUENTE
PREV
ALE
NC
IA D
E LA
ATO
PIA
*
n=201 n=362 n=589
**
¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola
Grado de exposición al ganado en hijos de agricultores de Bayern
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Conclusión
Existen factores relacionados con la ocupación granjera de los padres que disminuyen el riesgo de que los niños se vuelvan
atópicos y desarrollen síntomas de rinitis alérgica
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2. Influencia del tamaño de la familia y del orden de nacimiento
de los hermanos
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(adaptado de MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)
¿Influye el tamaño de la familia?Prevalencia atopia .↑ IgE específica a alergenos inhalados en Jóvenes
italianos (18-24 años) que se presentaban a la prueba de ingresode la Escuela de las Fuerzas Aéreas (1991-1996) n=11.322
n=161n=327n=1190n=3838n=5036n=770
5
10
15
20
25
30
p < 0.0001 (test de tendencia lineal)
Nº HERMANOS
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¿Influye el orden de nacimiento?La prevalencia de atopia disminuye al aumentar
el nº de hermanos mayores
(adapted from MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)
Prevalencia de atópia(IgE específica)
n=615n=1363n=3561
n=5600
5
10
15
20
n=450n=1817
n=4542
n=4330
30
Nº hermanos
Hermanos mayores
Hermanos menores%
12
Conclusión
• Los hermanos tienen un efecto « protector »
( mayor número de hermanos = mayor riesgo de infecciones)
• Los hermanos mayores « protegen » más que los hermanos menores
(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994
s
Significativamente, había más hermanos en la antigua Alemania del Este que en la Occidental (1)
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ASMA
Asma (niños de 6 a 13 años) (EE UU) según edad de inicio de la guarderían=1035
n=69n=899
5%
10%
15%
20%
n=28
adaptado de BALL et al N Engl J Med 2000;343;538-43
> 12 meses7-12
mesesDesde nacimientohasta los 6 meses
EDAD INICIO GUARDERIA
3. ¿Influye la asistencia a guarderías?
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Conclusión
- La asistencia a guarderías desde una edadtemprana «protege» contra el asma
(Guardería = mayor riesgo de infecciones)
Asistencia a guarderías ( niños de 1 a 3 años ):
- Antigua RD: 69 -71 %
- Antigua RF: 6.9 - 8.2% (1)
(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994
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4.El papel de las infecciones
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Prevalencia30%
RA o ASMA oAMBAS
TRC +( ≥ 1 alergeno)
Ig E específicaaéreoalergenos
elevada
Polisensi-bilización
(≤ 3 alergenos)
20%
10%
MATRICARDI et al, BMJ 1997;314:999
Hombres italianos jóvenes (17- 24 a ) que se presentabana la prueba de ingreso de la Escuela de las Fuerzas Aéreas (1990-1991) n=1659
anticuerpo hepatitis A positivo ( n=443)
anticuerpo hepatitis A negativo ( n=1216)todas las diferencias: p< 0.01
Hepatitis A
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50
ATOPIA (%)
100
200
IgE(IU/ml)
1.00
2.00
IL-4pg/ml
5
10
INF-γpg/ml
TUBERCULINA 6 años12 años
n=290ATOPIA (pasada +
presente)IgE
IL-4 (Th2)
INF- γ (Th1)
n=289 n=75
SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9PPD = hipersensibilidad retardada (Th1)
• Niños de 12 a 13 años (JAPÓN) n = 867- recibieron vacuna BCG a los 3 meses, 6 y 12 años- prueba de tuberculina o PPD a los 6 y 12 años
Tuberculosis
--
--
--
+
+
+
n=213
+
--
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50
ATOPIA (%)
100
200
IgE(IU/ml)
1.00
2.00
IL-4pg/ml
5
10
INF-pg/ml
TUBERCULINA 6 años12 años ATOPÍA (pasada +
presente)IgE
IL-4 (Th2)
INF-γ (Th1)
* * *
*
SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9
n=290
--
++
n=213
Tuberculosis
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o sea: La respuesta Th1 contra la TBC frena
la respuesta Th2 (típica de la alergia)
SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9
Conclusión
• Se demostró una fuerte asociación inversa entre:
el PPD + y atopianiveles de Ig E citoquinas de respuesta Th2
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60% (5.3)**
71 (9.3) *
94% (6.3) **
60% (5.1) *
Bacterias intestinales
Microflora fecal No alérgicos (n=36)
↓44% (4.8) **
↓ 59 (9.4) *
↑ 85% (8.3) **
↑ 63% (5.6) *
Alérgicos (n=27)
* p<0.05 entre alérgicos y no alérgicos** p<0.01 entre alérgicos y no alérgicos
BJÖRKSTÉN et al Clinical and Experimental Allergy 1999, 29:342-6(y Clinical and Experimental Allergy 2000, 30:1047)
Lactobacillus
BifidobacteriasColiformes
S. aureus
• HIPÓTESIS:
- Se puede asociar en niños enfermedades alérgicas con
diferencias en su flora intestinalEstonia ( = baja prevalencia alergia) y Suecia (= alta prevalencia )
Niños estonios y suecos de 2 años
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0
5
10
15
20
25
Algúnepisodio de
asma
RAE Eczema SPT
antibióticos < 1 año (n=384) sin antibióticos < 1 año (n=822)
**
* NS
DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553
¿Que importancia puedetener el uso de Antibióticos?
niños belgas de 7 - 8 años . n =1206
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• La utilización de antibióticos en niños en edad temprana se asocia con un incremento del riesgo de sufrir transtornos alérgicos, en lospredispuestos a respuestas inmunes atópicas
•Los antibióticos son muy valiosos y, por lo tanto, es necesario realizarmás estudios ..." (1)
•El tratamiento antibiótico está indicado en infecciones bacterianas. Muchas veces se recetan para infecciones virales"(2)
(1) FAROOQI and HOPKIN Thorax 1998;53:927-932(2) DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553
Conclusiones
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Endotoxinas bacterianas
Endotoxina:
- Componente de la membrana externa de las bacterias gram -
- Se encuentra en abundancia en establos de ganado y aves
- Provoca una gran respuesta de IL-12 TH1
- Hipótesis: Posible elemento en la prevención de la atopia
VON MUTIUS Clin Exp Allergy 2000; 30:1230-4(estudio en Suiza y Alemania)
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Infección parasitaria
MENOS INFECCIONES PARASITARIAS ⇒ MÁS ALERGIAS
GODFREY et al Clin Allergy 1975;5:201-7
HIPÓTESIS :
" En Gambia: IgE elevada pero asma bajo "
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Infección parasitaria
LYNCH 1992 MOQBEL R, (ed) London: Taylor and Francis 1992:51-62(adaptado de BELL Immunology and Cell Biology 1996;74:337-345)
%INSTALACIONES SANITARIAS ADECUADAS EN CASA
ENFERMEDADES ALÉRGICAS(últimos 5 años)
INFECCIÓN DE HELMINTOS(incidencia)
IgE Total en suero (UI/ml)
Rural
0
12
78
975
Aborígenes(amazonas)
0
↓ <2
↑ 88
↑13.088
Alto
↑99
↑43
↓ 10
369
Bajo
14
24
80
745
URBANO* Estudio de Venezuela
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5. Partículas diesel
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Muranaka en 1986, mediante estudios experimentales en ratones, observa cómo la respuesta de anticuerpos responsables de la alergia(IgE), frente a un polen muy frecuente en Japón, se incrementaba de una forma significativa en ratones inmunizados con el polen mezcladocon partículas de diesel.
Ishizaki observó en 1987 cómo la prevalencia de fiebre del heno, entre los campesinos japoneses que residían cerca de las autopistas era prácticamente el triple con respecto a los que vivían lejos de ellas (un 13 % frente a un 5%).
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Díaz Sánchez y colaboradores pudieron comprobar, en trece pacientes alérgicos a un polen, cómo el aumento de IgE específica presente en la secreción nasal, a los cuatro días de realizarles una provocación nasal con dicho polen, mezclado con contaminantes degasoil equivalentes a la dosis que podría inhalarse en 24 horas en una zona de contaminación media, era veinte veces mayor con respecto al incremento producido tras la provocación nasal con el polen sin diesel.
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Además de aumentar la producción de IgE específica y la inflamación de las vías aéreas, el diesel es capaz de agudizar la rinitis y el asmaalérgicos, por lo que se ha propuesto que puede actuar además porvarios mecanismos:
1. Disminuyendo el arrastre mucociliar, lo que aumentaría la permanencia del alergeno en la mucosa respiratoria y, por tanto, suexposición al sistema inmune, facilitando convertirse en alérgico a individuos predispuestos.
2. Aumentando la permeabilidad del epitelio respiratorio a losalergenos, facilitando la respuesta inmunitaria.
3. Las partículas del diesel son capaces de absorber alergenos que hay en el aire (aeroalergenos). Las partículas contaminantes (mayoritariamente procedentes de la combustión del diesel) tienen una alta capacidad de adherencia. Esas partículas poseen más de 700 sustancias orgánicas, la mayoría hidrocarbonos aromáticos policíclicos, que suelen disponerse alrededor de un cuerpo central formado porsílice, hierro, aluminio y plomo, entre otros elementos. La incorporación de los alergenos polínicos a las partículas de diesel, permite una mayor concentración y permanencia en el aire de los mismos y, por tanto, favorece las sensibilizaciones.
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4. La interacción de las partículas diesel con los granos de polen, puede por sí misma activar la liberación de sustanciasalergénicas del polen, de la misma forma que se produce cuando el grano de polen se expone a condiciones adecuadas de humedad.
5. La polución también puede aumentar la alergenicidad del contenido del polen. En algunos estudios recientes ha podidoevidenciarse cómo las partículas procedentes de la combustión del diesel, recubren los pólenes recogidos cerca de la autopista, aumentando su alergenicidad.
6. Un grupo de investigadores de la Universidad del Sur de California, coordinados por Frank Gilliland, han publicado recientementeque ciertos componentes del humo de los motores diesel, empeoransignificativamente los síntomas de la alergia en los sujetos con ciertaconfiguración genética.
Conclusiones generales
• Hay “algo” en el modo de vida occidental queha causado, con toda probabilidad, el cambioen la prevalencia de la alergia.
• ¿Que papel juegan las partículas diesel?
• Ese “algo” aún no se ha identificado con certeza
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«Quizás, en los países occidentales, el desarrollo delsistema inmune carezca de los antígenos microbianosque estimulan las células Th1, porque el entorno estárelativamente limpio , y se estimulan las células Th2 ."
KAY AB N Engl J Med 2001; 344-1: 30-37
« HIPÓTESIS DE LA HIGIENE»
Estilo de vida occidental = estilo de vida higiénicoDisminución infecciones infancia ⇒ incremento alergia
Conclusiones generales
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