monografí

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NUEVO PARA EPOC

Eklira® Genuair® (bromuro de aclidinio) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

MONOGRAFÍA

CAPÍTULO 1:

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): la enfermedad

1.1 Definición de la enfermedad

1.2 Factores de riesgo

1.3 Patogenia

1.4 Síntomas y cuadro clínico

1.5 Diagnóstico y evaluación de la gravedad

1.6 Pronóstico

1.7 Carga de la enfermedad

Referencias

CAPÍTULO 2:

Tratamiento de la EPOC y directrices clínicas

2.1 La EPOC es una enfermedad tratable

2.2 Objetivos del tratamiento y de las directrices clínicas

2.3 Terapias farmacológicas y no farmacológicas

2.4 Evaluación del resultado clínico

2.5 Práctica clínica actual

Referencias

CAPÍTULO 3:

Bromuro de Aclidinio: un nuevo antagonista muscarínico para el tratamiento de la EPOC

3.1 Mecanismo de acción del bromuro de aclidinio

3.2 Efectos del bromuro de aclidinio sobre los receptores muscarínicos, datos procedentes de estudios preclínicos

3.3 Implicaciones de los hallazgos preclínicos

3.4 Farmacología clínica del bromuro de aclidinio

Referencias

CAPÍTULO 4:

Eklira® Genuair®*: Eficacia Clínica

4.1 Dosis y administración de Eklira® Genuair®

4.2 Selección de dosis y resumen del programa de desarrollo clínico de fase III

4.3 Eficacia del bromuro de aclidinio en estudios pivotales de 3 y 6 meses (ACCORD COPD I y ATTAIN)

4.3.1 Broncodilatación, mejoras en la función pulmonar

4.3.2 Mejora del estado de salud

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índice

NUEVO PARA EPOC

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4.3.3 Mejora de los síntomas de la EPOC

4.3.4 Exacerbaciones de la EPOC

4.3.5 Utilización de medicación de rescate

4.4 Eficacia del bromuro de aclidinio en estudios de larga duración



4.5 Eficacia del bromuro de aclidinio: datos clínicos adicionales

4.5.1 Comparación preliminar con un comparador activo (un estudio de fase II)

Referencias

CAPÍTULO 5:

Eklira® Genuair®: seguridad y tolerabilidad

5.1 Resumen de los datos de seguridad y tolerabilidad del programa de desarrollo clínico de fase III

5.2 Seguridad y tolerabilidad de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en los estudios pivotales de fase III (ACCORD COPD I y ATTAIN)

5.2.1 Acontecimientos adversos surgidos del tratamiento

5.2.2 Acontecimientos adversos anticolinérgicos

5.2.3 Acontecimientos adversos cardíacos

5.3 Seguridad y tolerabilidad del bromuro de aclidinio en los estudios de largo plazo de fase III

5.4 Información adicional de seguridad

Referencias

CAPÍTULO 6:

Genuair®*: Un nuevo inhalador multidosis de polvo seco

6.1 Necesidad clínica de un dispositivo nuevo y mejorado

6.2 El inhalador Genuair®

6.2.1 Proceso de dos pasos de Genuair®

6.2.2 Características de seguridad de Genuair®

6.3 Genuair®: dosificación consistente, flujo y depósito

6.4 Genuair®: es fácil de utilizar, lo prefieren los pacientes y reduce los errores importantes

Referencias

CAPÍTULO 7:

Eklira® Genuair® para la EPOC – Resumen

01.NUEVO PARA EPOC


Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Epoc):La Enfermedad

capítulo01.

capítulo 1:

NUEVO PARA EPOC

Monográfico Eklira 7

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC): LA ENFERMEDAD

• La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad tratable y que se puede prevenir , caracterizada por una obstrucción de la vía aérea que no es completamente reversible y que, por lo general, es progresiva.

• Los factores de riesgo habituales de la EPOC incluyen la exposición al humo del tabaco y a productos irritantes como productos químicos, humos o polvo en el lugar de trabajo.

• Los síntomas más comunes de la EPOC son tos, disnea, sibilancias y producción de esputo crónicos.

• El curso progresivo de la EPOC se complica por las exacerbaciones de los síntomas, lo cual tiene un impacto negativo en la calidad de vida, la función pulmonar, la progresión de la enfermedad y la mortalidad del paciente.

• La EPOC muestra una variación circadiana de los síntomas, de tal modo que los pacientes experimentan síntomas a primera hora de la mañana y durante la noche. Por ello, un aspecto importante en el manejo de la EPOC es la necesidad de mejorar el control de los síntomas durante las 24 horas del día, incluyendo los síntomas de primera hora de la mañana y los síntomas a lo largo del día y durante la noche.

• El diagnóstico de la EPOC se basa actualmente en los síntomas y los factores de riesgo. La espirometría es la prueba de referencia para evaluar la obstrucción de las vías respiratorias.

• Se prevé un aumento de la prevalencia de la EPOC en las próximas décadas debido a la continua exposición a los factores de riesgo de la enfermedad y al cambio en la estructura de la población mundial respecto a la edad.

• También se prevé un aumento de las muertes causadas por la EPOC, lo que provocará que esta enfermedad se convierta en la tercera causa de muerte a nivel mundial en 2030.

• La EPOC se asocia a una elevada utilización de recursos sanitarios y una gran carga económica para la sociedad.

Resumen

Capitulo 01

1.1 Definición de la enfermedad

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una patología común que se puede prevenir y tratar, se caracteriza por una limitación persistente del flujo de aire que normalmente es progresiva y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal en las vías respiratorias y los pulmones a la inhalación del humo del tabaco o de otras partículas y gases nocivos (GOLD 2011).

1.2 Factores de riesgo

El factor de riesgo más comúnmente aceptado de la EPOC es el hábito de fumar (GOLD 2011). Los fumadores de cigarrillos presentan una mayor prevalencia que los no fumadores, tanto de los síntomas respiratorios como de las anomalías pulmonares (Hu et al 2010). Los fumadores también tienen una tasa de mortalidad mayor que los no fumadores a causa de la EPOC.

La exposición intensa y prolongada al polvo y los vapores o productos químicos en el lugar de trabajo también se reconocen como factores de riesgo importantes de la EPOC (Hu et al 2010). Se cree que las personas con una deficiencia hereditaria en el inhibidor de la serina proteasa, (1)-antitripsina, presentan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad (Agusti et al 2003; Ranes y Stoller 2005). No se ha identificado otros factores de riesgo genéticos. Hay factores de riesgo adicionales asociados a la EPOC como son los antecedentes de infecciones respiratorias (incluida la tuberculosis), edad mayor a 40 años, nivel socioeconómico bajo y mala nutrición.

1.3 Patogenia

La inflamación crónica típica de la EPOC produce una limitación del flujo de aire por inducción de cambios estructurales y estrechamiento de las vías respiratorias de menor calibre (broquiolitis obstructiva) y la destrucción del tejido parenquimatoso pulmonar, produciendo la pérdida de conexión entre el espacio alveolar y las vías aéreas de pequeño calibre así como una reducción de la retracción elástica de los pulmones (enfisema) (GOLD 2011).

1.4 Síntomas y cuadro clínico

Los síntomas característicos de la EPOC son tos crónica con producción de esputo y disnea progresiva y persistente (dificultad respiratoria) (GOLD 2011). Los pacientes también


experimentan periodos de empeoramiento de los síntomas denominados exacerbaciones. Estas se definen como un episodio agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas más allá de las variaciones diarias y que comporta un cambio de medicación.

La EPOC es una enfermedad compleja, con múltiples componentes y sistémica, con una inflamación de las vías respiratorias subyacente que afecta, no solo a los pulmones, sino también a otros órganos extrapulmonares (Agusti et al 2010; Nussbaumer-Ochsner y Rabe 2011). Los efectos sistémicos de la patología incluyen pérdida de peso, alteraciones nutricionales y disfunción de los músculos esqueléticos. Los síntomas de la EPOC empeoran durante el curso de la enfermedad y por lo general, evolucionan más rápidamente en pacientes que continúan fumando y en aquellos que han padecido una exposición más prolongada al tabaco a lo largo de su vida.

Tradicionalmente, la EPOC se ha considerado una enfermedad relativamente estable aparte de las exacerbaciones. Sin embargo, recientes estudios han puesto de relieve la prevalencia de síntomas relacionados con la EPOC en el transcurso del periodo de 24 horas con una variabilidad diurna aparente de los síntomas incluso entre pacientes que no experimentan una exacerbación (Partridge et al 2009; Kessler et al 2011; Price et al 2011a). Son de particular interés los resultados de una encuesta realizada a 803 pacientes con EPOC a través de internet, donde un 37 % de los encuestados notificó padecer síntomas matutinos, y un 25 % también síntomas nocturnos (Partridge et al 2009).

1.5 Diagnóstico y evaluación de la gravedad

De acuerdo con las directrices del 2011 de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (Global Initiative for Obstructive Lung Disease, GOLD), se debería considerar la realización de un diagnóstico clínico en cualquier paciente que sufra disnea, tos crónica o producción de esputo y/o antecedentes de exposición a factores de riesgo de la enfermedad (p. ej. fumar o exposición en el lugar de trabajo a polvo o productos químicos). La confirmación de la obstrucción al flujo del aire no completamente reversible se realiza mediante espirometría, cuando el volumen espiratorio forzado en 1 segundo postbroncodilatador (FEV1) es < 80 % del valor previsto y la proporción FEV1/capacidad vital forzada (CVF) resulta < 0,7 (GOLD 2011).

Las anteriores directivas adoptaron un enfoque de estadificación, en el que la gravedad de la EPOC se clasificaba de acuerdo con la gravedad de la limitación del flujo de aire utilizando el FEV1. Las directrices GOLD de 2011 reconocen que el FEV1 por sí mismo no es un buen descriptor del estado de la enfermedad al ser un indicador poco fiable de la gravedad de la disnea, la limitación de la capacidad para hacer ejercicio (reserva física)

Capitulo 01

y el deterioro del estado de salud en pacientes con EPOC estable (GOLD 2011). En su lugar, las directrices GOLD de 2011 clasifican a los pacientes de acuerdo a la intensidad de sus síntomas (utilizando los síntomas y la limitación de la actividad) y el riesgo de progresión (utilizando la limitación del flujo de aire y el riesgo de exacerbación) (figura 1). Los tratamientos para la EPOC se recomiendan de acuerdo a esta clasificación.

Figura 1. Evaluación de síntomas/riesgos para pacientes con EPOC según GOLD 2011 (GOLD 2011).

1.6 Pronóstico

El proceso de la enfermedad difiere mucho de una persona a otra, ya que está influido por la patología pulmonar, las exacerbaciones y otras enfermedades concomitantes (GOLD 2011). Los factores que auguran un mal pronóstico en la EPOC son:

• Exposición continua a los factores de riesgo (fumar y exposición prolongada a la contaminación en el lugar de trabajo).

Los síntomas se evalúan utilizando la prueba de evaluación de la EPOC (COPD Assessment Test, CAT) o el cuestionario modificado del British Medical Research Council (mMRC). El riesgo de ex-acerbaciones se determina sobre la base de la evaluación espirométrica (alto riesgo en pacientes con un FEV1 < 50% del previsto) o sobre la base de los antecedentes de exacerbaciones, donde dos o más exacerbaciones ocurridas en el año anterior indicarían alto riesgo.

Riesgo Riesgo

Clasificación de la GOLD sobre la limitación de flujo de aire

Síntomas . Puntuación mMRC o CAT

Antecedentes de exacerbacionesAlto riesgo,

menos síntomas

4

2 1

≥2

3

1 0

Bajo riesgo,menos síntomas

mMRC 0-1CAT < 10

Alto riesgo,más síntomas

Bajo riesgo,más síntomas

mMRC ≥ 2CAT ≥ 10


• Antecedentes de exacerbaciones.

• Gravedad de la obstrucción del flujo de aire (utilizando el FEV1).

• Capacidad para el ejercicio físico disminuida.

• Estado nutricional (peso considerablemente menor o mayor al recomendable).

• Comorbilidades (osteoporosis, depresión, diabetes, hipertensión).

• Complicaciones como insuficiencia respiratoria o infecciones.

1.7 Carga de la enfermedad

Prevalencia

La EPOC constituye un importante problema de salud pública en adultos mayores de 40 años y se espera que su prevalencia se incremente en las próximas décadas (Organización Mundial de la Salud 2011a). De acuerdo con las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 64 millones de personas en el mundo padecían síntomas de EPOC en 2004 (Organización Mundial de la Salud 2011a). La prevalencia específica por país en los mercados europeos clave se muestra en la tabla 1.

Los datos disponibles sobre la prevalencia de la EPOC son muy variables debido a las diferencias en los enfoques de diagnóstico empleados (Halbert et al 2006). Comparados con las definiciones objetivas, cuando el diagnóstico es referido por el paciente se tiende a subestimar la prevalencia de la EPOC (Halbert et al 2006), lo cual refleja que la enfermedad está infra-diagnosticada y no correctamente tratada (GOLD 2011).

Cuando la definición de la EPOC es objetiva, su prevalencia en adultos de 40 años o más, ha sido estimada en aproximadamente un 10 % en una revisión sistemática y en

Tabla 1. Prevalencia de la EPOC entre adultos en los mercados europeos clave en 2011 (millones) (Decision Resources 2011).

Gravedad de la EPOC Francia Alemania Italia España Reino Unido

Leve 2,3 3,8 2,1 1,4 1,9

Moderada 1,5 2,6 1,4 0,9 1,3

Grave / Muy grave 0,3 0,4 0,3 0,2 0,2

Todos 4,0 6,8 3,8 2,6 3,4

Capitulo 01

metaanálisis de estudios realizados en 28 países entre 1990 y 2004 (Halbert et al 2006) y por la iniciativa Carga de las enfermedades pulmonares obstructivas (Burden of Obstructive Lung Diseases, BOLD) (Buist et al 2008). Si bien históricamente, la EPOC afectaba más al hombre que a la mujer, actualmente la enfermedad afecta a ambos sexos casi en la misma proporción debido al aumento del consumo de tabaco por parte de la mujer en los países más desarrollados, y a la utilización de madera y otros combustibles de biomasa para cocinar y para calefacción en los países menos desarrollados (Organización Mundial de la Salud 2011a).

Mortalidad

Los datos de mortalidad de la EPOC deben interpretarse con cautela, ya que la fiabilidad puede verse comprometida debido a la utilización poco coherente de la terminología para la EPOC y el bajo nivel de diagnóstico de la enfermedad (GOLD 2011). No obstante, la EPOC es claramente una importante causa de muerte en la mayoría de los países. En 2008, la EPOC fue la cuarta causa de muerte en el mundo, lo que supuso más de 3 millones de fallecimientos, que representan un 5,8% de todas las muertes que se produjeron a nivel global (figura 2) (Organización Mundial de la Salud 2011b). Se espera que la EPOC se convierta en la tercera causa de muerte a nivel mundial en 2030 (Organización Mundial de la Salud 2008).

Figura 2. Diez primeras causas de muerte a nivel global (2008) (Organización Mundial de la Salud 2011b).

Cardiopatía isquémica (7,25 millones)

Ictus y otras enfermedades cerebrovasculares (6,15 millones)

Infecciones de las vías respiratorias inferiores (3,46 millones)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (3,28 millones)

Enfermedades diarreicas (2,46 millones)

VIH/SIDA (1,78 millones)

Cáncer de tráquea, bronquios, pulmón (1,39 millones)

Tuberculosis (1,34 millones)

Diabetes mellitus (1,26 millones)

Accidentes de tráfico en carretera (1,21 millones)

2,1%2,2%

2,4%

2,4%

3,1%

4,3%

5,8%

6,1%

10,8%

12,8%


Morbilidad

Los pacientes con EPOC sufren una elevada carga de síntomas que pueden afectar de forma importante su calidad de vida. Los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) son una medida de la salud actual de una población en comparación con la norma hipotética, calculada como la suma de los años de vida perdidos debido a la mortalidad prematura y los años vividos con discapacidad (Michaud et al 2001). La EPOC fue clasificada por la OMS como la undécima causa más común de pérdida de AVAD en todo el mundo en 2002, y se espera que en 2030 ascienda hasta la séptima causa (Mathers y Loncar 2006).

Comorbilidad

Las comorbilidades u otras patologías médicas crónicas son comunes en los pacientes con EPOC y pueden tener un impacto significativo en el pronóstico (GOLD 2011). Aunque algunas comorbilidades discurren de forma independiente de la EPOC, otras pueden estar relacionadas causalmente con la enfermedad, siendo en general, la inflamación sistémica crónica el factor de conexión (Nussbaumer-Ochsner y Rabe 2011).

Las comorbilidades más frecuentes de la EPOC son las enfermedades cardiovasculares (entre otras la cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular e hipertensión), osteoporosis, ansiedad y depresión, cáncer de pulmón, infecciones, síndrome metabólico y diabetes (GOLD 2011). El análisis de aproximadamente 70.000 pacientes hospitalizados por exacerbación de la EPOC en 2007, mostró que más de la mitad de los pacientes padecía hipertensión, un tercio sufría diabetes o cardiopatía isquémica y una cuarta parte de los pacientes presentaba insuficiencia cardíaca congestiva (Silver et al 2011). Al iniciar el manejo del paciente con EPOC, es importante identificar cualquier enfermedad concomitante y asegurar que se trata de forma apropiada (GOLD 2011).

Impacto en la calidad de vida

Los pacientes con EPOC experimentan un importante deterioro de su salud y bienestar. El proyecto de la OMS “Carga mundial de las enfermedades y factores de riesgo” estimó que la EPOC era la séptima causa de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) en los países más desarrollados (Mannino y Buist 2007).

En muchos pacientes, la EPOC se asocia a graves manifestaciones sistémicas que pueden dar como resultado un deterioro de la capacidad funcional, un empeoramiento de la disnea y una menor calidad de vida (Barnes y Celli 2009). Habitualmente, los pacientes con EPOC experimentan un progresivo deterioro e incapacidad que provocan un empeoramiento de su

Capitulo 01

calidad de vida. A medida que la EPOC reduce la calidad de vida, las exacerbaciones pueden empeorarla aún más a corto plazo, especialmente si hay hospitalización (Miravitlles et al 2007).

Carga económica

La EPOC trae consigo una carga económica elevada y creciente en todo el mundo en términos tanto de costes directos como indirectos (GOLD 2011). Los costes directos son el gasto médico necesario para tratar la enfermedad (GOLD 2011), mientras que los costes indirectos incluyen la pérdida de productividad en el lugar de trabajo o en el hogar, o gastos familiares y de enfermería así como otros gastos asociados con la morbilidad o la mortalidad prematura (Wouters 2003).

En la Unión Europea, se estima que los costes directos totales de las enfermedades respiratorias representan aproximadamente el 6 % del total de la factura sanitaria, correspondiendo a la EPOC más de la mitad (56 %) de este gasto, lo que equivale a 38.600 millones de euros (GOLD 2011). Una encuesta sobre los costes sociales de la EPOC realizada en diversos países desarrollados (EE. UU., España, Canadá, Reino Unido, Italia, Holanda y Francia) mostró que los costes directos eran más elevados que los indirectos en todos los países excepto en Francia, donde los costes derivados de la pérdida de trabajo fueron casi el doble que el coste de los recursos médicos atribuibles a la EPOC (Wouters 2003). En los países en desarrollo, los costes indirectos asociados con la pérdida de productividad en el lugar de trabajo y en el hogar pueden ser más importantes que los costes médicos directos (GOLD 2011). Los costes de la EPOC se incrementan conforme la enfermedad avanza y se estima que el coste de la EPOC grave es más de 17 veces superior al de la EPOC leve (GOLD 2011; Wouters 2003).

Las exacerbaciones de la EPOC, que habitualmente requieren de un cambio en el tratamiento y/u hospitalización, son un factor importante de los costes sanitarios asociados con la enfermedad (Toy et al 2010; Yu et al 2011). De hecho, se ha demostrado que los costes estimados de una exacerbación varían según los distintos estudios entre aproximadamente 88 USD a 7757 USD en 2007 (Toy et al 2010). El factor más importante del coste total de las exacerbaciones de la EPOC es, típicamente, la hospitalización, aumentando los costes, generalmente, con la gravedad de la exacerbación (Toy et al 2010). Un estudio español que contó con la participación de más de 2000 pacientes que sufrían exacerbaciones de EPOC o bronquitis crónica reveló que las hospitalizaciones representaban el 58 % del coste total del tratamiento de las exacerbaciones (Miravitlles et al 2002). Más recientemente, según un estudio de casi 8000 pacientes que fueron hospitalizados debido a exacerbación de la EPOC en Turquía, el coste medio por ingreso


fue de 718 USD y la duración media de la estancia fue aproximadamente de 15 días (Ozkaya et al 2011). El factor que más contribuyó al coste total fue la medicación (54 %), seguido del coste de la cama hospitalaria (20 %). Además de la carga sobre los recursos sanitarios, las exacerbaciones de la EPOC tienen un efecto profundamente perjudicial en la calidad de vida de los pacientes, aceleran la evolución de la enfermedad e incrementan el riesgo de mortalidad (Seemungal et al 2009).

Consecuentemente, de cara a reducir los costes sanitarios y mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes, es importante que el tratamiento de la EPOC se dirija a reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones. La identificación de los pacientes con mayor riesgo de sufrir exacerbaciones puede ayudar a mejorar el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, un estudio reciente en el que se clasificó a los pacientes según la complejidad de la enfermedad basándose en los datos obtenidos de las solicitudes de atención médica relativas a las patologías comórbidas, mostró una correlación positiva entre una complejidad elevada o moderada y una mayor frecuencia de exacerbaciones y utilización de los servicios sanitarios (Mapel et al 2011).

Un nuevo punto de atención en el manejo de la EPOC es la necesidad de mejorar el control de los síntomas durante las 24 horas del día, abordando los síntomas que aparecen a primeras horas de la mañana y durante la noche así como también los que se presentan a lo largo del día. Algunos estudios han demostrado que los síntomas de la EPOC resultan más problemáticos a primera hora de la mañana al despertar, lo que supone un impacto negativo importante en la capacidad de los pacientes para realizar sus rutinas matinales habituales (Kessler et al 2011; Partridge et al 2009). Además, los pacientes con EPOC parecen tener una eficiencia del sueño, tiempo total de sueño y saturación de oxígeno durante la noche inferiores que los sujetos control (Valipour et al 2011). Los datos de un estudio de observación transversal realizado en Europa indican que la mayoría de pacientes con EPOC afirman sufrir síntomas nocturnos molestos (Price et al 2011b; Price et al 2011a). En general, dos tercios de los pacientes afirmaron que sufrían síntomas durante el día y durante la noche (Price et al 2011a) y más de tres cuartos afirmaron sufrir alteraciones del sueño (Price et al 2011b). Además, la mala calidad del sueño se correlaciona con un empeoramiento en la calidad de vida de los pacientes con EPOC (Hynninen et al2007; Nunes et al 2009). Por tanto, es razonable pensar que las intervenciones dirigidas a mejorar los síntomas de la EPOC durante las 24 horas del día pueden mejorar la salud a largo plazo de los pacientes y potencialmente reducir la carga económica de esta enfermedad crónica.

Capitulo 01

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Yu AP, Yang H, Wu EQ, Setyawan J, Mocarski M, Blum S. Incremental third-party costs associated with COPD exacerbations: a retrospective claims analysis. J Med Econ 2011; 14: 315-323.

02.NUEVO PARA EPOC


Tratamiento de la EPOC y Guías Clínicas

capítulo02.

capítulo 2:

NUEVO PARA EPOC


TRATAMIENTO DE LA EPOC Y GUÍAS CLÍNICAS

• El objetivo del manejo actual de la EPOC es controlar los síntomas, mejorar el estado de la salud y reducir las exacerbaciones. Estos objetivos deberían alcanzarse con el menor número de efectos secundarios derivados del tratamiento.

• Las guías clínicas actuales proponen un incremento gradual del tratamiento conforme la enfermedad progresa.

• Los broncodilatadores (antagonistas muscarínicos y agonistas- 2) son fundamentales en el tratamiento sintomático de la EPOC en todas las etapas de la enfermedad.

• Las actuales guías clínicas recomiendan un agente muscarínico de acción prolongada (LAMA) como opción adecuada para cualquier paciente con EPOC que necesite terapia con un broncodilatador de acción prolongada.

Resumen

Capitulo 02

2.1 La EPOC es una enfermedad que tiene tratamiento

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad compleja, con múltiples etapas y múltiples componentes. Aunque ninguno de los medicamentos existentes ha conseguido modificar el deterioro a largo plazo de la función pulmonar característico de la enfermedad, la EPOC estable puede tratarse de forma efectiva mediante una combinación de cambios de estilo de vida, tratamientos farmacológicos y métodos no farmacológicos (GOLD 2011)}.

2.2 Objetivos del tratamiento y guías clínicas

Aunque las opciones terapéuticas actuales no son capaces de detener o revertir el avance de la enfermedad, existen tratamientos disponibles que son capaces de influir significativamente en los síntomas, el bienestar y el avance de la enfermedad . Se han establecido guías clínicas locales y globales con temas y objetivos comunes para el manejo de la EPOC. A pesar de las guías y las opciones del arsenal terapéutico, todavía existen vacíos clínicos en el manejo óptimo de esta enfermedad.

Las guías clínicas globalmente aceptadas sostienen que los objetivos terapéuticos en la EPOC deberían (GOLD 2011):

• Aliviar los síntomas como la disnea, la tos y la producción de esputo.

• Evitar la progresión de la enfermedad.

• Mejorar la tolerancia al ejercicio y el estado de la salud.

• Prevenir y tratar las complicaciones y las exacerbaciones.

• Reducir la mortalidad.

Las anteriores guías adoptaban un enfoque de estadificación en el que la gravedad de la EPOC se clasificaba de acuerdo con la gravedad de la limitación del flujo de aire utilizando el FEV1, considerándose 4 estadios de la enfermedad (1- 4) para reflejar la limitación del flujo de aire que sufrían.

La guía clínica GOLD de 2011 reconocía que el FEV1 por sí mismo no reflejaba de forma precisa la gravedad de la enfermedad para los pacientes individuales (es decir, es un indicador único poco fiable de la gravedad de la disnea, la limitación de la reserva física y el deterioro del estado de salud en los pacientes estables con EPOC). Estas directrices clasifican a los pacientes de acuerdo con el nivel de sus síntomas (utilizando los síntomas


y la limitación de la actividad) y el riesgo de progresión de la enfermedad (utilizando la limitación del flujo de aire y el riesgo de exacerbaciones), siendo los pacientes asignados a uno de cuatro grupos (A-D). Los grupos A y B presentan una limitación moderada del flujo de aire (se corresponden con los antiguos estadios 1-2) y un bajo riesgo de exacerbaciones. Los pacientes de los grupos C y D presentan una mayor limitación de flujo de aire (se corresponden con los antiguos estadios 3-4) y un mayor riesgo de sufrir una exacerbación. Los tratamientos se recomiendan de acuerdo con esta clasificación (tabla 1). Este cambio fundamental coloca el tratamiento de los síntomas a la cabeza de los objetivos del tratamiento de la EPOC. Como los pacientes experimentan síntomas durante las 24 horas del día, principalmente a primera hora de la mañana y por la noche, un tratamiento adecuado debería ofrecer un alivio sintomático en cualquier momento del día (Partridge et al 2009).

2.3 Terapias farmacológicas y no farmacológicas

La elección de la intervención debería basarse en una evaluación individualizada de la enfermedad, no solo en términos de gravedad de limitación del flujo de aire sino considerando también el nivel de los síntomas y su impacto sobre la calidad de vida del paciente y el riesgo futuro de exacerbaciones (GOLD 2011). Además, como muchos pacientes con EPOC padecerán comorbilidades que puede ser necesario tratar en paralelo, es importante que el manejo de la EPOC consiga sus objetivos con unos efectos secundarios mínimos (GOLD 2011).

Es importante limitar la exposición a los factores de riesgo no solo en la prevención de la EPOC, sino también para su tratamiento. Por ejemplo, para los pacientes que fuman, dejar el tabaco es la intervención única más efectiva para prevenir tanto el desarrollo de la EPOC como su progresión (GOLD 2011). Además, se recomienda reducir la exposición a la polución ambiental (incluida la exposición en el lugar de trabajo) siempre que sea posible (GOLD 2011). Otro enfoque no farmacológico sería la rehabilitación pulmonar, que debería adaptarse a cada paciente y dirigirse a reducir los síntomas, mejorando la calidad de vida e incrementando la participación en las actividades cotidianas. También pueden utilizarse para el tratamiento de pacientes con una EPOC avanzada la oxigenoterapia, la ventilación no invasiva y, en algunos casos, la cirugía (GOLD 2011).

El enfoque farmacológico número uno para el tratamiento de los pacientes con EPOC sintomática es la terapia de inhalación con un broncodilatador (GOLD 2011; Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica, National Institute for Health and Clinical Excellence 2010). Normalmente, se utilizan diferentes clases de broncodilatadores para el

Capitulo 02

tratamiento de la EPOC: antagonistas muscarínicos, agonistas 2 y metilxantinas. Cuando los síntomas no se controlan suficientemente con un broncodilatador, un enfoque efectivo puede ser combinar los broncodilatadores con fármacos de diferentes mecanismos de acción (GOLD 2011).

Los broncodilatadores de acción breve (antagonistas muscarínicos de acción breve [SAMA] y los agonistas de acción breve 2 [SABA]) se recomiendan actualmente como la primera opción de tratamiento en pacientes con pocos síntomas y un riesgo bajo de exacerbación, mientras que los broncodilatadores de acción prolongada (antagonistas muscarínicos de acción prolongada [LAMA] y los agonistas 2 de acción prolongada [LABA]) se recomiendan como terapia de mantenimiento para los pacientes con una EPOC estable que sufren más síntomas y/o tienen un mayor riesgo de exacerbación (tabla 1) (GOLD 2011). En general, las formulaciones de acción prolongada de antimuscarínicos (LAMA, también conocidos como anticolinérgicos) y agonistas 2 (LABA) son más efectivas en el mantenimiento del alivio de los síntomas y por tanto se prefieren habitualmente a las formulaciones de acción breve (GOLD 2011). En los pacientes con EPOC grave o muy grave y con riesgo elevado de exacerbaciones, también se recomienda la utilización bien de corticoesteroides inhalados o de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para tratar el componente inflamatorio de la enfermedad (GOLD 2011). La elección entre, y también dentro de, cada clase de broncodilatador depende tanto de la disponibilidad de los fármacos como de la respuesta individual del paciente en términos de alivio de síntomas y efectos secundarios. Sin embargo, según la eficacia y el perfil de efectos secundarios, el tratamiento con teofilina (una metilxantina) no está recomendado a no ser que no sea posible el tratamiento con otros broncodilatadores (GOLD 2011).

2.4 Evaluación del resultado clínico

Para evaluar los diversos componentes e impactos de la EPOC existen diversas herramientas, incluyendo la calidad de vida relacionada con la salud, síntomas respiratorios y exacerbaciones.

Evaluaciones de la función pulmonar

Las determinaciones espirométricas de la función pulmonar como el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), la capacidad vital forzada (CVF) y la capacidad inspiratoria (CI) son mediciones muy reconocidas y utilizadas frecuentemente en la práctica clínica, principalmente para la realización de diagnósticos. Los criterios de valoración de la


broncodilatación para evaluar la eficacia del tratamiento (p. ej. el FEV1 máximo y mínimo) son de interés principalmente para las autoridades reguladoras y pueden no estar siempre relacionados con la mejora de los síntomas, el principal objetivo de la práctica clínica. Sin embargo, está generalmente aceptado que una mejora en el FEV1 de al menos 100 ml en estudios clínicos representa un beneficio clínicamente significativo (Donohue 2005).

Calidad de vida relacionada con la salud

El Cuestionario respiratorio de 76 ítems de St. George (76-item St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) es el más utilizado para la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con EPOC en el entorno del ensayo clínico (Jones et al 1991). El SGRQ es una medida válida de los resultados referida por el paciente que fue diseñada para medir la alteración de la salud en pacientes con asma y EPOC utilizando los tres campos siguientes:

• Síntomas (es decir, la recopilación por parte de los pacientes de los síntomas sufridos durante un periodo de tiempo anterior).

• Impacto (es decir, una amplia serie de alteraciones de la función psicosocial), y

• Actividades (es decir, las alteraciones de la actividad física cotidiana).

Algunos estudios publicados sugieren que una reducción ≥ 4 unidades en la puntuación total del SGRQ se considera la diferencia mínima clínicamente importante (Jones 2005).

Síntomas

Existen varias herramientas disponibles para evaluar los síntomas de la EPOC (GOLD 2011). Las herramientas autoadministradas más ampliamente utilizadas y verificadas para la medición de la disnea en ensayos clínicos son el Índice transicional de disnea (ITD) (Jadad et al 2004) y la escala de disnea percibida de Borg (Borg 1982).

El ITD es un sistema de puntuación validado para la evaluación de la disnea y solicita a los pacientes que califiquen su dificultad para respirar en relación a un momento en el pasado, considerando tres componentes expresados como la suma de tres puntuaciones para diferentes campos: 1) deterioro funcional; 2) magnitud de la tarea y 3) magnitud del esfuerzo. El rango de puntuaciones va de -9 a 9, en donde los valores negativos indican un mayor deterioro. Un incremento de la puntuación representa una mejora de los síntomas, considerando que un cambio de ≥ 1 unidad es clínicamente relevante (Witek, Jr. y Mahler 2003).

Capitulo 02

Existen también otros cuestionarios que han sido desarrollados o que se utilizan en ensayos clínicos que no han sido completamente validados pero que sin embargo son útiles en la evaluación de los síntomas. Entre estos ejemplos podemos encontrar la evaluación de síntomas específicos o en diferentes momentos del día (p. ej. síntomas durante la noche o a primera hora de la mañana).

Exacerbaciones

Las exacerbaciones difieren en cuanto a gravedad y se han utilizado diferentes definiciones de las mismas. Una clasificación utilizada habitualmente de la gravedad de las exacerbaciones está basada en la utilización de recursos sanitarios (HCRU por sus siglas en inglés) (Cazzola et al 2008);

• Leve: el incremento de los síntomas es controlado por el paciente con un aumento de la medicación habitual.

• Moderado: incremento de los síntomas que requiere tratamiento con esteroides sistémicos y/o antibióticos (implica visitas adicionales).

• Grave: incremento de los síntomas que requiere hospitalización o una visita a urgencias.

Una herramienta alternativa al HCRU para evaluar las exacerbaciones es el método EXACT (herramienta de medida de exacerbaciones de la EPOC) recientemente desarrollado, que no se basa en la evaluación de la utilización de recursos. En su lugar, EXACT es una herramienta de medida de los resultados referida por el propio paciente recientemente desarrollada por la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos) en colaboración con la industria y expertos en temas respiratorios (United BioSource Corporation 2012), que mide la frecuencia, gravedad y duración de las exacerbaciones basándose en un diario que el paciente rellena diariamente (Leidy et al 2010). La herramienta EXACT puede ser útil para proporcionar pruebas adicionales que apoyen las diferencias en la tasa de exacerbaciones detectada por HCRU.

2.5 Práctica clínica actual

El tratamiento de la EPOC en la práctica clínica no siempre sigue las guías clínicas. Existe una aparente dependencia excesiva de los tratamientos basados en corticoesteroides inhalados. En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (National


Institute for Clinical Excellence, NICE) estima que al 70 % de los pacientes con EPOC se les prescriben corticoesteroides inhalados independientemente de la limitación de la vía aérea (NHS Lincolnshire 2011). Esto sucede a pesar de que la terapia con corticoesteroides inhalados solo se recomienda en pacientes con enfermedad grave (grupos C y D) y que para los pacientes con enfermedad leve o moderada (grupos A y B; tabla 1) se recomienda una terapia con broncodilatadores de acción corta o prolongada. El uso injustificado o inapropiado del tratamiento basado en corticoesteroides inhalados, particularmente en pacientes con enfermedad moderada (grupo B) , podría exponerlos innecesariamente a los efectos secundarios de esos fármacos.

Tabla 1. Tratamiento farmacológico de primera línea de la EPOC (GOLD 2011).

†Uso a demanda; ‡Combinación fija; §Uso solo o en combinación con intervenciones de primera o segunda elección

ICS, corticoesteroides inhalados; LABA, agonistas de acción prolongada 2; LAMA, antagonista muscarínico de acción prolongada; PDE-4, fosfodiesterasa-4;

SABA, agonista de acción corta 2; SAMA, antagonista muscarínico de acción corta

Grupo de pacientes

GRUPO A

Riesgo bajo,

menos síntomas

GRUPO B

Riesgo bajo,

más síntomas

GRUPO C

Riesgo alto,

menos síntomas

GRUPO D

Riesgo alto,

más síntomas

Primera elección

SAMA† o SABA†

LAMA o LABA

ICS+LABA† o LAMA

ICS+LABA‡ o LAMA

Elección alternativa§

Teofilina

SABA y/o SAMA

o teofilina

Inhibidor PDE-4

o SABA y/o SAMA o teofilina

Carbocisteína

o SABA y/o SAMA

o teofilina

Segunda elección

LAMA o LABA o

SAMA y SABA

LAMA y LABA

LAMA y LABA

ICS y LAMA

o ICS+LABA‡ y LAMA

o ICS+LABA‡ e Inhibidor PDE-4

o LAMA y LABA

o LAMA e Inhibidor PDE-4

Capitulo 02

Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 377-381.

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03.NUEVO PARA EPOC


Bromuro de Aclidinio: Un Nuevo Antagonista Muscarínicopara el Tratamiento de la EPOC

capítulo03.

capítulo 3:

NUEVO PARA EPOC


• Bromuro de aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) inhalado que está aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

• En estudios preclínicos, bromuro de aclidinio muestra un bloqueo prolongado de los receptores M3, y una menor permanencia en los receptores M2.

• Tras la inhalación de una dosis, bromuro de aclidinio se distribuye de forma eficiente en el pulmón y se absorbe rápidamente a través de él.

• En el plasma humano in vitro, bromuro de aclidinio se hidroliza rápidamente (semivida de 2,4 minutos) en dos metabolitos inactivos principales. Esto permite una baja exposición sistémica al bromuro de aclidinio in vivo. Además, la administración reiterada del bromuro de aclidinio no provoca la acumulación del fármaco.

• La baja exposición sistémica al bromuro de aclidinio está relacionada con una baja probabilidad de interacciones farmacológicas y puede contribuir a un menor riesgo de efectos secundarios sistémicos en comparación con otros agentes anticolinérgicos.

• No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal.

• Además, no se ha observado que el bromuro de aclidinio se asocie a eventos cardiovasculares y no presenta interacciones con los fármacos metabolizados por el citocromo P450 o los medicamentos utilizados habitualmente para la EPOC.

Resumen

BROMURO DE ACLIDINIO: UN NUEVO ANTAGONISTA MUSCARÍNICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPOC

3.1 Mecanismo de acción del bromuro de aclidinio

Bromuro de aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) inhalado, que está aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El mecanismo de acción del bromuro de aclidinio se basa en el bloqueo competitivo de los efectos de la acetilcolina en el receptor M3, dando lugar a broncodilatación y a una disminución de la secreción mucosa (figura 1) (Belmonte 2005; Gavaldà et al 2009).

Figura 1. Mecanismo de acción del bromuro de aclidinio (Belmonte 2005).

Capitulo 03

Ach, acetilcolina


3.2 Efectos del bromuro de aclidinio sobre los receptores muscarínicos, datos procedentes de estudios preclínicos

Bromuro de aclidinio se une a los receptores muscarínicos humanos con un alto grado de afinidad. En ensayos de unión de radioligandos, ha demostrado tener una potencia de unión equivalente a la de tiotropio, y una potencia aproximadamente 8 a 16 veces mayor que ipratropio para los cinco subtipos de receptor muscarínico (M1–M5) (tabla 1) (Gavaldà et al 2009).

Tabla 1. En ensayos de unión de radioligandos, bromuro de aclidinio se une a los receptores M1–M5 con una afinidad similar a la de tiotropio y mayor afinidad que la de ipratropio (Gavaldà et al 2009).

Aunque bromuro de aclidinio no muestra selectividad en términos de afinidad por los subtipos de receptores muscarínicos (tabla 1), tiene una permanencia prolongada en el receptor M3 y muestra selectividad cinética por los receptores M3 frente a los receptores M2 (tabla 2). Tras la unión, la disociación del receptor M3 (semivida [t½] 29,2 horas) fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación en el receptor M2 (t½ 4,7 horas). La disociación del bromuro de aclidinio de los receptores M2 y M3 fue más rápida que la observada con el tiotropio pero mucho más lenta que la observada con el ipratropio (tabla 2).

Tabla 2. Bromuro de aclidinio presenta un permanencia prolongada en el receptor M3 y muestra selectividad cinética por el M3 sobre el M2 (Gavaldà et al 2009).

Ki (nM)

M1 M2 M3 M4 M5

Bromuro de aclidinio 0,10 0,14 0,14 0,21 0,16

Tiotropio 0,13 0,13 0,19 0,30 0,18

Ipratropio 1,31 1,12 1,24 1,92 3,22

Ki, afinidad de unión

M2 disociación M3 disociación Índice t½

t½ (horas) t½ (horas) (M3/M2)

Bromuro de aclidinio 4,69 29,24 6,23

Tiotropio 5,11 62,19 4,12

Ipratropio 0,08 0,47 5,88

t½, semivida

Bromuro de aclidinio es un compuesto éster que se hidroliza rápidamente en el plasma humano (t½ 2,4 minutos) (figura 2) en dos metabolitos principales inactivos, alcohol y ácido carboxílico, lo cual permite una exposición sistémica mínima (Sentellas et al 2010; Gavaldà et al 2008). Por contra, tiotropio e ipratropio experimentan una hidrólisis mínima bajo las mismas condiciones.

Figura 2. Bromuro de aclidinio experimenta una rápida hidrólisis en el plasma humano in vitro en comparación con tiotropio e ipratropio (Gavaldà et al 2008).

Los dos metabolitos principales de bromuro de aclidinio no presentan una afinidad signifi-cativa sobre los receptores muscarínicos in vitro y, en un modelo animal, ninguno de los metabolitos redujo la broncoconstricción inducida por la acetilcolina, lo cual indica que son inactivos.

3.3 Implicaciones de los hallazgos preclínicos

Las características del bromuro de aclidinio en los estudios preclínicos, incluidos el bloqueo prolongado de los receptores M3, la menor permanencia en los receptores M2 y su rápida eliminación del plasma, se combinan para conferirle un perfil único en comparación con

Capitulo 03

Tiempo (minutos)

Com

pues

to r

esta

nte

(%)

Bromuro de Aclidinio Tiotropio Ipatropio

0

120

100

80

60

40

20

0

12 36 48 6024


otros antagonistas de los receptores muscarínicos. La alta afinidad de unión y la larga permanencia del bromuro de aclidinio en el receptor M3, sugieren un inicio de acción rápido y una duración prolongada del efecto. De acuerdo con los resultados realizados en los ensayos de unión de radioligandos, se ha demostrado que bromuro de aclidinio revierte la broncoconstricción inducida por la acetilcolina tanto in vitro (Gavaldà et al 2009; Cortijo et al 2008) como en modelos animales, con un inicio de acción más rápido que el tiotropio y una duración más prolongada del efecto que la conseguida por el ipratropio (Gavaldà et al 2009).

La rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en el plasma humano da como resultado una baja exposición sistémica y, en consecuencia, una menor probabilidad de interacciones medicamentosas. La rapidez de la eliminación plasmática junto con la menor duración del efecto sobre los receptores M2 puede indicar un menor potencial de efectos secundarios sistémicos. En varios modelos animales in vivo, bromuro de aclidinio demostró no tener efectos significativos sobre la retención de orina, la función renal o la motilidad colónica, en comparación con el control (Gras et al 2008; Gavaldà et al 2012; Montero et al 2008). Además, en perros de raza Beagle, se ha asociado el bromuro de aclidinio con un aumento menor y más transitorio de la frecuencia cardíaca que el producido por el tiotropio en dosis supraterapéuticas equiparables (Gavaldà et al 2009). La relevancia clínica de estos resultados comparativos preclínicos no está clara y necesita confirmarse en amplios estudios clínicos controlados, comparativos directos.

3.4 Farmacología clínica del bromuro de aclidinio

Farmacocinética del bromuro de aclidinio

Los parámetros farmacocinéticos clave del bromuro de aclidinio 400 μg están resumidos en la tabla 3.

Una única dosis inhalada de 200 μg de bromuro de aclidinio administrada a voluntarios sanos fue rápidamente absorbida desde el pulmón, siendo el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma (Cmax) de aproximadamente 5 minutos (intervalo 3-21 minutos) (Ortiz et al 2012a). La concentración de bromuro de aclidinio se redujo rápidamente tras llegar al valor máximo, alcanzando concentraciones cercanas al límite inferior de cuantificación aproximadamente 1 hora después de la administración (Ortiz et al 2012a). La biodisponibilidad absoluta de una única dosis inhalada de 200 μg fue menor del 5 % (intervalo 1.6-9.1 %).

En pacientes con EPOC, se alcanzó una concentración plasmática máxima de 71,1-82,3 pg/ml entre 10 y 15 minutos después de la administración de una única dosis de 400 μg de bromuro de aclidinio (de la Motte et al 2012). No se ha observado acumulación tras recibir diversas dosis de bromuro de aclidinio en estado de equilibrio ni en pacientes sanos ni en pacientes con EPOC (Lasseter et al 2012); (de la Motte et al 2012).

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos: 400 μg de bromuro de aclidinio (Lasseter et al 2012) .

En un estudio de fase I realizado con voluntarios sanos (n = 30), la t½ efectiva de aclidinio a la dosis terapéutica de 400 µg dos veces al día (b.i.d.) fue de ~6-7 horas. El tiempo para alcanzar el estado de equilibrio para un fármaco que sigue una cinética lineal es de 5 semividas, y por lo tanto, el estado de equilibrio de aclidinio se alcanza probablemente entre 30 y 35 horas tras la primera dosis, es decir, en dos días. La figura 3 muestra la concentración plasmática de aclidinio a lo largo del tiempo (Lasseter et al 2012). La farmacocinética independiente del tiempo observada en estado de equilibrio indica que se producirán perfiles similares de concentración-tiempo tras la administración repetida del fármaco con la misma dosis y frecuencia, lo que apoya la administración dos veces al día.

Capitulo 03

Parámetro Día 1 Día 7*

farmacocinético Dosis única Estado de equilibrio

Tmax (h) 0,08 0,1

Cmax (pg/ml) 194,2 240,5**

t½(h) 5,9 7,0***

Cmax, concentración máxima en plasma; Tmax, tiempo hasta llegar a la Cmax; t½, semivida

*Los valores son de evaluaciones vespertinas; **Estado de equilibrio; ***Semivida efectiva


Figura 3. Perfiles medios de concentración-tiempo de bromuro de aclidinio el día 7 tras la administración por la mañana y por la noche de 200 μg, 400 μg y 800 μg de bromuro de aclidinio en voluntarios sanos (Lasseter et al 2012).

En voluntarios sanos, el depósito de bromuro de aclidinio en el pulmón fue elevado tras la inhalación de una dosis de 200 μg, distribuyéndose aproximadamente un 30 % de la dosis medida (y un 34 % de la dosis liberada en los pulmones (Newman et al 2009). La unión a proteínas plasmáticas del bromuro de aclidinio, determinada in vitro, se correspondió probablemente a la unión a proteínas de los metabolitos debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en el plasma; la unión a proteínas plasmáticas fue del 87 % para el metabolito de ácido carboxílico y del 15 % para el metabolito alcohólico. La proteína plasmática que principalmente se une al bromuro de aclidinio es la albúmina (Almirall 2011).

Metabolismo del bromuro de aclidinio

Tras la inhalación de dosis única , Bromuro de aclidinio 600 - 6000 μg, se elimina rápidamente del plasma humano mediante hidrólisis en dos metabolitos farmacológicamente inactivos (Jansat et al 2009b). La hidrólisis se produce tanto químicamente (no enzimáticamente) como enzimáticamente mediante esterasas

Tiempo (horas)Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a el

día

7 (p

g/m

l)

Dosis de Bromuro de Aclidinio

0 42 6 8 10 12

400

350

300

250

200

150

100

50

0

200 μg 0-12 h

800 μg 0-12 h

200 μg 12-24 h

800 μg 12-24 h

400 μg 0-12 h

400 μg 12-24 h

(Sentellas et al 2010; Alberti et al 2010). Bromuro de aclidinio fue indetectable en plasma pasadas 3 horas desde su administración, con todas las dosis, mientras que a las dosis más bajas (de 600 a 1800 μg) bromuro de aclidinio solo se detectó durante la primera hora (figura 4) (Jansat et al 2009b).

Figura 4. Perfiles medios de concentración-tiempo para dosis de bromuro de aclidinio de entre 600 y 6000 μg en voluntarios sanos (Jansat et al 2009b).

Capitulo 03

Tras la la administración intravenosa de 400 μg de bromuro de aclidinio, las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos inactivos se alcanzan a los 5 minutos (Ortiz et al 2012b). Aproximadamente un 1 % del bromuro de aclidinio se excretó en forma de fármaco inalterado; los metabolitos se excretaron fundamentalmente a través de la orina (Ortiz et al 2012b).

Los resultados de los estudios farmacocinéticos de fase I en voluntarios sanos (Jansat et al 2009b; Jansat et al 2009a) son coherentes con los datos preclínicos (Sentellas et al 2010) y confirman que la exposición sistémica al bromuro de aclidinio es baja, lo que indica la posibilidad de presentar menos efectos secundarios sistémicos.

Tiempo (horas)Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a m

edia

(ng/

ml)

Dosis de Bromuro de Aclidinio

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 3,002,001,25 2,25 2,751,50 2,501,75

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

600 μg

4200 μg

2400 μg

6000 μg

1200 μg

4800 μg

3000 μg1800 μg

5400 μg

3600 μg


Farmacocinética del bromuro de aclidinio en poblaciones especiales

Las propiedades farmacocinéticas del bromuro de aclidinio en pacientes con EPOC moderada o grave parecen ser similares en pacientes más jóvenes (de 40 a 59 años; n = 12) y en los de más edad (≥ 70 años; n = 12) (de la Motte et al 2012), no siendo necesario, por consiguiente, ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética de bromuro de aclidinio no parece verse afectada por la función renal. En un estudio realizado en adultos (n = 24) con función renal normal y diversos grados de disfunción, no se hallaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos en la población del estudio (Schmid et al 2010), lo que sugirió que no es necesario realizar un ajuste de la dosis ni un seguimiento adicional en pacientes con EPOC e insuficiencia renal.

Se realizó un estudio del intervalo QT de fase I, aleatorio, doble ciego, con grupos paralelos para evaluar el promedio del cambio con respecto al valor basal sincronizado del ritmo cardíaco individual con el intervalo QT corregido. Se administró aleatoriamente bromuro de aclidinio inhalado (200 μg u 800 μg), placebo o un control positivo (moxifloxacino 400 mg) durante 3 días a hombres y mujeres voluntarios sanos (n = 272). Los resultados demostraron que bromuro de aclidinio no afectaba al intervalo QT (corregido utilizando el método Fridericia o el de Bazett, o corregido mediante el ritmo cardíaco individual) (Lasseter et al 2011).

Aunque no se han realizado estudios de interacción farmacológica in vivo, no existe evidencia clínica de interacciones farmacológicas significativas en el programa de fase II/III cuando bromuro de aclidinio inhalado se utilizó de forma concomitante con otros fármacos para el tratamiento de la EPOC, incluidos los broncodilatadores simpatomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados (archivo de datos de Almirall). Sin embargo, no se ha estudiado y no se recomienda la coadministración de bromuro de aclidinio junto con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos.

Estudios in vitro han demostrado que no se espera que bromuro de aclidinio (o sus metabolitos) administrado a dosis terapéuticas interaccione con fármacos sustratos de la glicoproteína P o con fármacos metabolizados mediante enzimas del citocromo P450 y esterasas (Alberti et al 2010).

Capitulo 03

Alberti J, Martinet A, Sentellas S, Salva M. Identification of the human enzymes responsible for the enzymatic hydrolysis of aclidinium bromide. Drug Metab Dispos 2010; 38: 1202-1210.

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04.NUEVO PARA EPOC


EKLIRA® GENUAIR®*: Eficacia clínica

capítulo04.

capítulo 4:

NUEVO PARA EPOC


• Bromuro de aclidinio se comercializa bajo el nombre Eklira® Genuair® 322 µg, lo cual corresponde a una dosis medida de 400 µg.

• Eklira® Genuair® 322 µg mejora de forma estadísticamente significativa en comparación con el placebo, la función pulmonar, medida mediante el FEV1, a las 24 semanas.

• Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado una broncodilatación rápida y estadísticamente significativa desde la primera dosis del primer día de tratamiento, lo cual se mantuvo durante 24 semanas.

• Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en el estado de salud de los pacientes en comparación con placebo, determinado por el SGRQ a las 24 semanas.

• Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado mejoras importantes clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la dificultad para respirar (disnea) frente al placebo, determinada por la puntuación focal ITD a las 24 semanas.

• Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado mejoras estadísticamente significativas de los síntomas de la EPOC durante las 24 horas del día, incluidos aquellos que ocurren a primera hora de la mañana y durante la noche.

• Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado reducciones estadísticamente significativas en la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderada a grave en comparación con placebo.

Resumen

EKLIRA® GENUAIR®*: EFICACIA CLÍNICA

4.1 Dosis y administración de Eklira® Genuair®

Bromuro de aclidinio está aprobado y comercializado como Eklira® Genuair® 322 µg polvo para inhalación para su administración dos veces al día (b.i.d.). Cada una de las dosis liberadas (dosis que sale de la boquilla) de Eklira® Genuair® contiene 375 µg de bromuro de aclidinio, lo que equivale a 322 µg de aclidinio, el principio activo. Esto se corresponde a una dosis medida (dosis dispensada en el inhalador) de 400 µg, cantidad que aparece en las publicaciones científicas, y es equivalente a 343 µg de aclidinio (tabla 1).

Tabla 1. Declaración de concentración de la dosis aprobada.

Durante el desarrollo clínico del bromuro de aclidinio, se evaluaron dos dosis medidas en las pruebas de la fase II; 200 µg b.i.d. y 400 µg b.i.d. . La dosis medida de 400 µg b.i.d. se corresponde con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. En la descripción de los resultados relativos a la eficacia de los ensayos clínicos de fase III que aparecen en este capítulo, se resumen brevemente también los datos de bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. para las variables principales; sin embargo, esta dosis no está aprobada para su utilización en pacientes con EPOC.

4.2 Selección de dosis y resumen del programa de desarrollo clínico de fase III

La evaluación de la administración de 200 µg y 400 µg b.i.d. de bromuro de aclidinio en el programa de desarrollo clínico de fase III estaba justificada por los estudios de búsqueda de dosis y con control activo de fase II, en los que la dosis de 400 µg b.i.d. mostró una eficacia comparable a los broncodilatadores aprobados. La seguridad y tolerabilidad de ambas dosis fueron aceptables.

El programa de desarrollo clínico de fase III de Eklira® Genuair® incluyó tres estudios clave que proporcionaron datos para apoyar la eficacia y seguridad de Eklira® Genuair® en pacientes con EPOC moderada a grave: los estudios AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ACCORD por sus siglas en inglés) COPD I y COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio Aclidinium

Capitulo 04

Dosis medida Dosis liberada

Bromuro de aclidinio (sal) 400 µg 375 µg

Aclidinio (principio activo) 343 µg 322 µg


To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC, ATTAIN por sus siglas en inglés) de 24 semanas de duración (tabla 2). Otros estudios adicionales de fase III proporcionaron datos de apoyo sobre la eficacia y seguridad a largo plazo y que se comentan en el capítulo 4.4.

Tabla 2. Resumen del programa de desarrollo clínico de fase III de Eklira® Genuair® en pacientes con EPOC de moderada a grave.

aEstudio todavía no publicado 200 µg de bromuro de aclidinio se corresponde a la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada.Eklira® Genuair® 322 µg se corresponde al contenido de aclidinio de 400 µg de bromuro de aclidinio y se corresponde con la dosis aprobada.ATTAIN, Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); EPOC, enfermedad obstructiva crónica; EQ-5D, dimensiones EuroQoL-5; EXACT, EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (herramienta de medida de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar crónica); FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo ; HCRU, utilización de los recursos sanitarios; SGQR, cuestionario respiratorio de St George; ITD, índice transicional de disnea.

Estudio Diseño Tratamiento Duración Criterios clave de valoración de la eficacia

Estudios pivotales de fase III

ACCORD COPD I (LAS33)[NCT00891462] y ACCORD COPD II (LAS38A)a [NCT01045161]

ATTAIN (LAS34)[NCT01001494]

Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ACCORD COPD I; N = 561)

Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (N = 828)

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo

12 semanas

24 semanas

• Variable principal: cambio respecto al valor basal en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) en la semana 12

• Cambio respecto al valor basal del FEV1 máximo en la semana 12

• Puntuación focal en el ITD, SGRQ, síntomas nocturnos y matinales, utilización de medicación de rescate y exacerbaciones de la EPOC (criterios HCRU)

• Variable principal: cambio respecto al valor basal en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) en la semana 12 y en la semana 24

• Cambio respecto al valor basal del FEV1 máximo de la semana 24

• Puntuación focal en el ITD, SGRQ, EXACT, síntomas nocturnos y matinales, utilización de medicación de rescate y exacerbaciones de la EPOC (criterios HCRU)

El estudio ATTAIN fue un estudio pivotal, de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para investigar la eficacia broncodilatadora y la seguridad de la administración de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. y de bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. en comparación con placebo en 828 pacientes (edad ≥40 años) con EPOC estable de moderada a grave (figura 1) (Jones et al 2012).

Figura 1. Diseño del estudio ATTAIN de fase III (Jones et al 2012).

Capitulo 04

Bromuro de aclidino 200 μg b.i.d.

Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d.

Placebo

Visita 2Semana 0

Aleatorización/periodo basal

Visita 4Semana 4

Visita 6Semana 12

Visita 8Semana 24

Variable principal

Pre-seleccióny lavado

Periodo depreinclusión

Visita 1-2 semanasSelección

Seguimiento

200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair® 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway ob-struction In COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstruc-ción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día.


La variable principal del estudio el cambio en la semana 24 respecto al valor basal en el FEV1 predosis matutino (valle). Otros criterios de valoración fueron el cambio en la semana 24 respecto al valor basal en el FEV1, máximo (pico), el estado de salud relativo a la enfermedad, los síntomas de EPOC y las exacerbaciones. Tanto Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. como bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. mejoraron significativamente la función pulmonar, el estado de salud y los síntomas de EPOC respecto al placebo, y se consiguió un efecto numéricamente superior con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. comparado con bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. en la mayoría de los criterios de valoración.

El estudio ACCORD COPD I fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas, para evaluar la eficacia y tolerabilidad de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. y de bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. frente a placebo en 561 pacientes (edad ≥40 años) con EPOC estable moderada a grave (Kerwin et al 2012). Los resultados del estudio ACCORD COPD I fueron coherentes con los de el estudio ATTAIN, apoyando el estudio pivotal de 24 semanas.

4.3 Eficacia del bromuro de aclidinio en estudios pivotales de 3 y 6 meses (ACCORD COPD I y ATTAIN)


En el estudio de 24 semanas ATTAIN, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. logró una mejoría clínicamente relevante en la función pulmonar frente al placebo para cada punto en el tiempo a lo largo del estudio (Jones et al 2012). En la semana 24, el promedio de la mejora con respecto al valor basal matinal del FEV1 mínimo (variable principal) con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. fue de 128 ml en comparación con placebo (p < 0,0001) (figura 2).

Si bien bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. también mejoró significativamente el cambio con respecto al valor basal del FEV1 en comparación con placebo en la semana 24 (99 ml; p < 0,0001), las mejoras en el FEV1 mínimo fueron numéricamente superiores con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. en todos los puntos medidos en el tiempo en comparación con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d.

Figura 2. Cambio desde el valor basal del FEV1 mínimo observado con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo en el estudio ATTAIN de 24 semanas (ITT; UOC) (Jones et al 2012).

También se consiguieron mejoras significativas en el FEV1 máximo con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. frente al placebo durante el día 1 (187 ml; p < 0,0001), que se mantuvieron hasta la semana 24 (209 ml; p < 0,0001) (figura 3).

Capitulo 04

***p < 0,0001 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobadaEklira® Genuair® 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobadaATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction In COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; FEV1 , volumen espiratorio forzado en 1 segundo; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Cam

bio

resp

ecto

al v

alor

bas

al

en e

l FE

V1 m

iním

o (m

l)

Semana

150

0 4 12 16 20 248

100

-100

50

-50

0

99 ml

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

128 ml

PlaceboBromuro de aclidinio 200 μg b.i.d.Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d.


La mejora sostenida en la función pulmonar observada desde el día 1 con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. frente al placebo en el estudio ATTAIN está respaldada por los resultados del estudio de 12 semanas ACCORD COPD I (Kerwin et al 2012). En este estudio, el cambio medio en la semana 12 respecto al valor basal en el FEV1 (mínimo) en comparación con el placebo fue de 124 ml (p < 0,001) con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. y de 86 ml con bromuro de aclidinio 200 µg (p < 0,001) (Figura 4). Las mejoras con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. fueron numéricamente superiores que con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. en todos los puntos en el tiempo.

Figura 3. Cambio desde el valor basal del FEV1 máximo observado con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo en el estudio ATTAIN de 24 semanas (ITT; UOC) (Jones et al 2012).

***p < 0,0001 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobadaEklira® Genuair® 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobadaATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; FEV1 , volumen espiratorio forzado en 1 segundo; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Cam

bio

resp

ecto

al v

alor

bas

al

en e

l FE

V1 m

áxim

o (m

l)

0 4 12 16 20 248

0

50

100

150

200

250

300

185 ml

Semana de tratamiento

******

******

***

***

***

***

***

***

209 ml


Figura 4. Cambio alcanzado desde el valor basal en el FEV1 mínimo conseguido durante el tratamiento con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo en el estudio ACCORD COPD I (ITT; UOC) (Kerwin et al 2012).

La administración de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. también mejoró significativamente el FEV1 máximo en comparación con el placebo en la semana 12 en el estudio ACCORD COPD I (192 ml; p < 0,001) (Kerwin et al 2012).

Capitulo 04

***p < 0,0001 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair® 322 μg se corre-sponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ACCORD, Aclidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); b.i.d., dos veces al día; FEV1 , volumen espiratorio forzado en 1 segundo; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Cam

bio

resp

ecto

al v

alor

bas

al

en e

l FE

V1 m

ínim

o (m

l)

0 4 128

140

120

100

80

60

40

20

0

-20

-40

86 ml 124 ml

Semana de tratamiento

**

**

**

** **

**

**

**

Placebo b.i.d.Bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d.Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d.



Se evaluó el estado de salud de los pacientes de los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I utilizando el SGRQ (Jones et al 1991). La diferencia mínima clínicamente relevante se define como una mejora de 4 unidades o más en la puntuación total del SGRQ (Jones 2005).

En el estudio ATTAIN, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. mejoró significativamente la puntuación total del SGRQ en comparación con placebo ya en la semana 4 (primera evaluación tras la aleatorización) este efecto se mantuvo durante las 24 semanas del estudio (Jones et al 2012). El cambio en la puntuación total del SGRQ desde el valor basal comparado con el placebo fue de -4,6 unidades (p < 0,0001 frente al placebo) (Figura 5). En la semana 24, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. consiguió que un mayor porcentaje de pacientes experimentara una mejora clínicamente relevante en la puntuación total del SGRQ (≥ 4 unidades) en comparación con el placebo (57,3 % frente a 41,0 %; p < 0,001).

Figura 5. Cambio medio de la puntuación total del SGRQ respecto al valor basal con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Jones et al 2012).

**p < 0,01 ; ***p < 0,001 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada; DMCI, diferencia mínima clínicamente importante; SGRQ, Cuestionario Respiratorio de St George (St George’s Respiratory Questionnaire)


Semana

Cam

bio

med

io r

espe

cto

al v

alor

bas

al

en la

pun

tuac

ión

tota

l del

SG

RQ

0 4 12 16 20 248

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

-3,8 unidades -4,6 unidades

DMCI

****

***

***

***

En la semana 12 del estudio ACCORD COPD I, el cambio medio en la puntuación total del SGRQ en comparación con el placebo fue de -2,5 unidades (p < 0,05) (Kerwin et al 2012).

4.3.3 Mejora de los síntomas de la EPOC

Disnea

La disnea se evaluó en los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I utilizando la puntuación focal del Índice transicional de disnea (ITD) (Jadad et al 2004). La diferencia mínima clínicamente importante en el ITD se define como un incremento de al menos 1 unidad.

En el estudio ATTAIN, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. mejoró significativamente la puntuación focal media del ITD ajustada respecto al valor basal en 1,0 unidad (p < 0,001) en la semana 24 (figura 6) (Jones et al 2012). En este estudio, un porcentaje superior de pacientes disfrutó de una mejora significativamente importante en la puntuación focal del ITD respecto al valor basal (≥ 1 unidad) en comparación con el placebo en la semana 24 (56,9 % frente a 45,5 %, p < 0,01).

Figura 6. Cambio medio desde el valor basal en la puntuación focal del ITD en los pacientes que recibieron tratamiento durante 24 semanas con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Jones et al 2012).

Capitulo 04

*p < 0,05 ; **p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobadaEklira® Genuair® 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada; DMCI, diferencia mínima clínicamente importante; ITD, índice transicional de disnea.

SemanaCam

bio

med

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alor

bas

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l del

ITD

0 4 12 16 20 248

2,5

2,0

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0,0

0,6 uds 1,0 udsDMCI

**

*****

***

*

PlaceboBromuro de aclidinio 200 b.i.d.Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d.


En el estudio ACCORD COPD I. Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. mejoró significativamente la puntuación focal del ITD respecto al valor basal en la semana 12 en 1,0 unidad (p < 0,05), y un porcentaje todavía mayor de pacientes disfrutó de mejoras clínicamente relevantes respecto al valor basal en comparación con el placebo (p < 0,05) (Kerwin et al 2012).

Otros síntomas de la EPOC

En el estudio ATTAIN se evaluaron otros síntomas de la EPOC utilizando la herramienta EXACT, mediante la cual los pacientes calificaron la gravedad de sus síntomas matinales utilizando un diario electrónico. Se evaluaron catorce ítems del 0 al 100, siendo las puntuaciones más elevadas indicación de mayor gravedad (Leidy et al 2010). Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. mejoró significativamente los síntomas de la disnea, tos y producción de esputo, así como los síntomas torácicos en comparación con el placebo durante el periodo de tratamiento (p < 0,0001 frente al placebo en todos los casos) (figura 7) (Agusti et al 2011).

Figura 7. Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones de la herramienta EXACT en pacientes que recibieron tratamiento con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo durante 24 semanas (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).

*p < 0,05 ; **p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; EXACT, EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (herramienta de medida de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar crónica); ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Cam

bio

resp

ecto

al v

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0,0

-0,5

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-2,0

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-3,0

Disnea Síntomas torácicos Tos y esputo Total

***** ***

***

***

***

***

*


Síntomas nocturnos y matinales

En los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I, también se recopilaron y puntuaron los síntomas nocturnos y matutinos de la EPOC cada día utilizando diarios electrónicos. Durante las 24 semanas del estudio ATTAIN, el porcentaje de días con síntomas matutinos fue significativamente menor en los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (83,8 % frente a 89,6 %; p < 0,001) así como el porcentaje de días con síntomas nocturnos (72,8 % frente a 80,0 %; p < 0,001) en comparación con el placebo (Figura 7) (Agusti et al 2011).

Figura 8. Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de tratamiento con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).

El estudio ACCORD COPD I se utilizó un cuestionario de síntomas nocturnos, realizado utilizando un diario electrónico cada mañana con un periodo de recordatorio de ≤ 24 horas, para evaluar el efecto de los síntomas de la EPOC en el sueño y la restricción de las actividades matutinas por causa de la disnea (Escala de 5 puntos: 0 = ninguno; 4 = grave), y para evaluar la frecuencia de los episodios de los siguientes síntomas durante la noche anterior: disnea;

Capitulo 04

**p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Día

s co

n sí

ntom

as (%

)

100

80

60

40

20

0Nocturnos Matinales

** ***

***



sibilancias; tos y producción de esputo. Este cuestionario no validado evaluaba la frecuencia de los síntomas nocturnos de la EPOC mediante una escala de 5 puntos: 0 = nunca; 1 = 1–2 veces; 2 = 3–4 veces; 3 = 5–6 veces, 4 = ≥ 7 veces (Kerwin et al 2011).

En la semana 12, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo significativamente la gravedad de la disnea durante la primera hora tras levantarse por la mañana (0,32 frente a 0,09; p < 0,0001) así como el impacto de la disnea en las actividades matinales (0,28 frente a 0,03); p < 0,0001) en comparación con placebo en la semana 12. Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. también redujo significativamente la frecuencia de la disnea (0,44 frente a 0,13; p < 0,01), tos (0,36 frente a 0,10; p < 0,001), producción de esputo (–0,37 frente a 0,05; p < 0,0001) y sibilancias (0,53 frente a 0,00; p < 0,0001) nocturnas en la semana 12 (Figura 9) (Kerwin et al 2011).

Figura 9. Cambio medio desde el valor basal de los síntomas nocturnos en pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT) en la semana 12 en el estudio AC-CORD COPD I (Kerwin et al 2011).

*p < 0,05 ; **p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); b.i.d., dos veces al día; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ITT, intención de tratar.

Cam

bio

con

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Disnea Tos

0,2

0,0

-0,2

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-0,6Producción de

esputoSibilaincia

***

*** ***

******

*

***


4.3.4 Exacerbaciones de la EPOC

Las exacerbaciones en la EPOC se caracterizan por un empeoramiento agudo de los síntomas que pueden ser de naturaleza leve, moderada o grave. En los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I, las exacerbaciones se evaluaron mediante el criterio “Utilización de recursos sanitarios” (HCRU por sus siglas en inglés) (incremento o cambio en el tratamiento debido a un aumento de los síntomas en ≥2 días consecutivos), y solo en el ATTAIN se utilizaron también las tarjetas diarias de 14 ítems EXACT (utilizando el criterio del paciente para una exacerbación).

Durante las 24 semanas del estudio ATTAIN, el 20,5 % de los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. y el 14,1 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos una exacerbación de la EPOC. Según los criterios HCRU, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo significativamente la tasa anual de cualquier tipo de exacerbación de la EPOC (leve, moderada o grave) en un 33 % en comparación con placebo (0,40 frente a 0,60; índice de tasa 0,67, p < 0,05). La tasa de exacerbaciones moderadas o graves (que necesitaron tratamiento con antibióticos, corticoesteroides sistémicos u hospitalización) se redujo numéricamente en un 28 % con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en comparación con el placebo (0,34 frente a 0,47; índice de tasa 0,72, p = 0,06) (Jones et al 2012).

De forma similar, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo la tasa de cualquier tipo de exacerbación de la EPOC, tal y como se evaluó utilizando EXACT, en un 29 % en comparación con el placebo (0,98 frente a 1,39; índice de tasa 0,71, p < 0,05 (figura 10) (Jones et al 2011).

Capitulo 04


Figura 10. Tasa de cualquier tipo de exacerbación en pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT) en el estudio ATTAIN (Jones et al 2011).

En el estudio ACCORD COPD I, un 7,4 % de los pacientes a los que se les administró Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., experimentó al menos una exacerbación tras 12 semanas de tratamiento en comparación con un 12,4 % de los del grupo placebo. Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo significativamente la tasa anual de cualquier tipo de exacerbación de la EPOC en un 48 % en comparación con placebo (0,41 frente a 0,79; índice de tasa 0,52, p = 0,009), según los criterios HCRU (Kerwin et al 2012).

En un análisis agrupado de los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I, la tasa de exacerbaciones moderadas o graves se redujo significativamente en un 29 % con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en comparación con placebo (0,31 frente a 0,44; índice de tasa 0,71, p = 0,0149) (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

*p < 0,05 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. b.i.d., dos veces al día; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EXACT, EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (herramienta de medida de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar crónica); HCRU, Healthcare Resource Utilisation (utilización de los recursos sanitarios); ITT, intención de tratar.

Tasa

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HCRU EXACT

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*

*

*

*


4.3.5 Utilización de medicación de rescate

La menor necesidad de medicación de rescate para aliviar los síntomas de la EPOC, como el salbutamol, es una muestra del control sintomático del paciente con EPOC.

En los estudios ATTAIN y ACCORD COPD I, la utilización de medicación de rescate se evaluó en términos de “inhalaciones diarias” y por el porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate (Agusti et al 2011; Kerwin et al 2012).

En el estudio de 24 semanas ATTAIN, el promedio de inhalaciones de medicación de rescate para aliviar los síntomas al inicio del mismo fue de 3,8 y 3,5 inhalaciones al día respectivamente, en los grupos de tratamiento con placebo y Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (archivo de datos de Almirall). Al final del periodo de estudio, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo significativamente la necesidad de medicación de rescate, medida según el cambio en el número de inhalaciones de medicación de rescate respecto al valor basal, en comparación con el placebo (-1,20 frente a -0,25; p < 0,01) (figura 11), lo que equivale a una reducción del 34,3 % y del 6,6 % respectivamente(Agusti et al 2011).

Figura 11. Cambio respecto al valor basal del número de inhalaciones de todas las medicaciones de rescate para aliviar los síntomas de la EPOC durante 24 semanas de tratamiento con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).

Capitulo 04

**p < 0,01 en comparación con el placebo200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

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-0,2

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-1,6

***

***



La utilización de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. incrementó significativamente el porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate en un 11 % sobre el placebo (p < 0,001) (Agusti et al 2011).

La utilización de medicación de rescate también se redujo con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en comparación con placebo en el estudio ACCORD COPD I. Durante 12 semanas, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. redujo significativamente la utilización diaria de medicación de rescate en comparación con placebo en 0,9 descargas al día (p < 0,0001) (Kerwin et al 2012).

4.4 Eficacia del bromuro de aclidinio en estudios de larga duración

La eficacia y seguridad a largo plazo de Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. en pacientes adultos con EPOC de moderada a grave fue evaluada en tres estudios a largo plazo (tabla 3). A continuación resumimos los resultados de dos de estos estudios: (1) un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego de fase III (LAS35) y (2) un estudio de 52 semanas, abierto, extensión del estudio de 12 semanas ACCORD COPD I de fase III (LAS36). Los criterios de valoración de la eficacia incluían el cambio medio respecto al valor basal en el FEV1 mínimo (primario) y en el FEV1 máximo (secundario), así como también el estado de salud (SGRQ) (Gelb et al 2012; D’Urzo et al 2012).

Al interpretar los resultados de estos estudios es importante tener en cuenta que no contaban con grupos controlados con placebo y que LAS36 era un estudio abierto. Cualquier conclusión y comparación de dosis, por tanto, debe considerarse en el contexto de estas limitaciones.

Tabla 2. Programa de desarrollo clínico de fase III de Eklira® Genuair®: estudios de largo plazo.

Capitulo 04

aEstudio todavía no publicado 200 µg de bromuro de aclidinio se corresponde a la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair® 322 µg se corresponde al contenido de aclidinio de 400 µg de bromuro de aclidinio y se corresponde con la dosis aprobada. ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); EPOC, enfermedad obstructiva crónica; EQ-5D, dimensiones EuroQoL-5; FEV1 ,volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HCRU, utilización de recursos sanitarios; SGQR, cuestionario respiratorio de St George; ITD, Índice transicional de disnea.

Estudio Diseño Tratamiento Duración Criterios clave de valoración de la eficacia


LAS35[NCT01044459]

LAS36[NCT00970268]

LAS38Ba

[NCT01045161]

Estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (N = 600)

Estudio abierto ex-tensión de 52 semanas del estudio de 12 semanas AC-CORD COPD I

Estudio abierto, con-tinuación del tratamiento durante 40 semanas del estudio de 12 semanas ACCORD COPD II

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d.

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d.

Eklira® Genuair® 400 µg b.i.d.

52 semanas

12 semanas + 52 semanas

12 semanas + 40 semanas



• SGRQ, EQ-5D y medicación de rescate

• Variable principal: cambio re-specto al valor basal en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) en la semana 64


• SGRQ, EQ-5D y medicación de rescate



• SGQR, EQ-5D, ITD y medicación de rescate



En el estudio de 52 semanas LAS35, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. mejoró la función pulmonar desde la semana 1 manteniéndose durante todo el estudio (Gelb et al 2012). La mejora respecto al valor basal en el FEV1 mínimo por la mañana con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. fue de 91 ml en la semana 1 y de 72 ml en la semana 52 (figura 12). Las mejoras en el FEV1 mínimo fueron numéricamente mayores con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. en todos los puntos del tiempo en comparación con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d.

Figura 12. Cambio respecto al valor basal en el FEV1 mínimo conseguido durante el tratamiento con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. en el estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).

También se observó un aumento en el FEV1 máximo con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. desde el día 1 (235 ml) que se mantuvo hasta la semana 52 (214 ml) (figura 13).

200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobadaEklira® Genuair® 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. b.i.d., dos veces al día; FEV1, volumen espiratorio forzado en un segundo; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada

Semana

Cam

bio

resp

ecto

al v

alor

bas

al e

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FEV

1 m

ínim

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l)

0 12 24 36 48 52

120

100

80

60

40

20

0

Bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d.


Figura 13. Cambio respecto al valor basal en el FEV1 máximo conseguido durante el tratamiento con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. en el estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).

La mejoría sostenida de la función pulmonar fue respaldada por los resultados del estudio LAS36, el estudio de 52 semanas, abierto, extensión del estudio de 12 semanas ACCORD COPD I (D’Urzo et al 2012). Los pacientes del estudio ACCORD COPD I que continuaron el tratamiento con Eklira® Genuair® 322 μg o bromuro de aclidinio 200 µg en el estudio de extensión abierto mantuvieron el aumento en el FEV1 mínimo y en el FEV1 máximo respecto al valor basal durante las 64 semanas totales del estudio.

Capitulo 04

200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. b.i.d., dos veces al día; FEV1, volumen espiratorio forzado en un segundo; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

Semana

Cam

bio

resp

ecto

al v

alor

bas

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n el

FEV

1 m

áxim

o (m

l)

0 12 24 36 48 52

300

250

200

150

100

50

0




De forma similar, también se observaron mejoras sostenidas en la puntuación total en el SGRQ con el tratamiento con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. durante 64 semanas en el estudio LAS36, el estudio abierto extensión del estudio ACCORD COPD I (D’Urzo et al 2012).

200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Eklira® Genuair®

322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada; DMCI, diferencia mínima clínicamente importante; SGRQ, Cuestionario Respiratorio de St George (St George’s Respiratory Questionnaire).


En el estudio LAS35, estudio de eficacia y seguridad a largo plazo de 52 semanas, se observaron aumentos clínicamente relevantes (aumento de ≥ 4 unidades respecto al valor basal) con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (figura 14) (Gelb et al 2012). En la semana 52, el 45,2 % de los pacientes experimentó una mejora clínicamente relevante en la puntuación total en el SGRQ.

Figura 14. Cambio medio respecto al valor basal de la puntuación total en el SGRQ en pacientes que recibieron Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en el estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).

Semana

DMCI

Cam

bio

resp

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al v

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bas

al e

n la

pun

tuac

ión

tota

l del

SG

RQ

0 12 24 36 48 520

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7



4.5 Eficacia del bromuro de aclidinio: datos clínicos adicionales

4.5.1 Comparación preliminar con un comparador activo (un estudio de fase II)

La eficacia y tolerabilidad de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. fue comparada con placebo y un comparador activo en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento, de fase IIa. Se administró Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., tiotropio 18 µg una vez al día (administrado mediante HandiHaler®) o placebo durante 15 días a treinta pacientes (edad ≥ 40 años) con EPOC estable de moderada a grave (figura 15). La variable principal fue el cambio respecto al valor basal del FEV1 ABC0 12/12 (área bajo la curva en la que los números representan el periodo de recopilación de datos dividido entre el número de horas en las que se promedian los datos [p. ej., 0 - 12 horas postdosis dividido entre 12 horas]) en el día 15. Las variables secundarias fueron los cambios respecto al valor basal en el FEV1 ABC12 24/12, FEV1 ABC0 24/24, FEV1 matinal previo a la dosis, FEV1 máximo y puntuaciones de los síntomas de la EPOC (Fuhr et al 2012).

Figura 15. Diseño de estudio de fase IIa sobre la eficacia broncodilatadora y tolerabilidad (Fuhr et al 2012)

Capitulo 04

Se observó un inicio de acción rápido de la acción, 30 minutos después de la administración tanto de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. como de tiotropio 18 µg/día el día 1 (Figura 16) (Fuhr et al 2012). Hubo una diferencia significativa entre Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. y placebo en el cambio respecto al valor basal en el FEV1 ABC024/24 en el día 1 (211 ml frente a -24 ml;

322 μg es la cantidad de aclidinio de una dosis medida de 400 μg de bromuro de aclidinio. b.i.d., dos veces al día; q.d., una vez al día.

Día 1 Día 1 Día 1Día 15 Día 15Día 15

321

SelecciónReposo

farmacológico

Eklira® Genuair®

322 μg b.i.d.Eklira® Genuair®

322 μg b.i.d.Eklira® Genuair®

322 μg b.i.d.

Tiotropio18 μg q.d.



Placebo Placebo Placebo

Reposofarmacológico Seguimiento

5-9 días 9-15 días 9-15 días


p < 0,0001) (figura 16). También se observó una diferencia significativa entre tiotropio 18 µg/día y placebo en el cambio respecto al valor basal en el FEV1 ABC024/24 en el día 1 (138 ml frente a -24 ml; p < 0,0001). Los incrementos en la broncodilatación obtenidos con Eklira®

Genuair® 322 μg b.i.d. durante las 24 horas del día 1 fueron mayores que los conseguidos con tiotropio 18 µg una vez al día (p < 0,01).Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. demostró una broncodilatación similar durante las 24 horas posteriores a la dosis en el día 15 en comparación con tiotropio 18 µg/día, siendo ambos tratamientos significativamente superiores al placebo (cambio respecto al valor basal en el FEV1 ABC0–24/24: 226 ml y 178 ml, respectivamente, frente a 6 ml; p < 0,0001).

Figura 16. Cambio respecto al valor basal en el FEV1 en el día 1 en pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., tiotropio 18 µg/ día y placebo (ITT) (Fuhr et al 2012).

Se ha realizado un estudio más amplio, de 6 semanas de duración, cuyos resultados (favorables para Bromuro de aclidinio) todavía no han sido publicados.

Día 1: p < 0,001 para Eklira® Genuair® en comparación con el placebo en todos los puntos temporales; p < 0,005 para el

tiotropio en comparación con el placebo en todos los puntos temporales excepto a las 22 horas †p < 0,05; ††p < 0,01;

†††p < 0,0001 para Eklira® Genuair® en comparación con el tiotropio. Eklira® Genuair® 322 μg se corresponde con bro-muro de aclidinio 400 μg y es la dosis aprobada. b.i.d., dos veces al día; FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo; ITT, intención de tratar; q.d., una vez al día.

Tiempo tras la dosis (horas)

0 842 10 14 1912 16 21 2411 15 20 2313

Dosisnocturna

††††††

††

††††

††

†

† †

†

†

1817 2261 953 7

Cam

bio

med

io r

espe

cto

al v

alor

bas

al

en e

l FEV

1 m

áxim

o (m

l)

400

350

300

250

200

150

100

50

0

-50

-100

Placebo

Tiotropio 18 μg q.d.


Capitulo 04

Agusti A, Jones PW, Bateman ED, Singh D, Lamarca R, de Miquel G, Caracta C, Garcia Gil E. Improvement in symptoms and rescue medication use with aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from ATTAIN. Eur Respir J 2011; 38 (Suppl. 55), abs 149s.


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Jones P, Singh D, Agusti A, Bateman E, Lamarca R, de Miquel G, Caracta C, Garcia Gil E. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): reduction in exacerbations as defined by health-care utilization and the EXACT diary card. Chest 2011; 140 (4 meeting abstracts): abs 529A.

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Kerwin EM, Rennard SI, Gelb AF, Rekeda L, Garcia Gil E, Caracta C. Twice-daily aclidinium

Referencias


bromide in COPD patients: Nighttime symptoms and rescue medication use in ACCORD COPD I. Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, Denver, CO, USA, 13-18 May, 2011.

Leidy NK, Wilcox TK, Jones PW, Murray L, Winnette R, Howard K, Petrillo J, Powers J, Sethi S. Development of the EXAcerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool (EXACT): a patient-reported outcome (PRO) measure. Value Health 2010; 13: 965-975.

SmPC: Almirall S.A. Summary of product characteristics Eklira® Genuair® 322 µg inhalation powder. 2012.

05.NUEVO PARA EPOC


EKLIRA® GENUAIR®*: Seguridad y Tolerabilidad

capítulo05.

capítulo 5:

NUEVO PARA EPOC


• Eklira® Genuair® se metaboliza en el plasma en dos metabolitos inactivos, dando lugar a bajas concentraciones circulatorias tras su inhalación, lo cual reduce los posibles efectos secundarios sistémicos y anticolinérgicos.

• En el estudio de 6 meses ATTAIN, el porcentaje de pacientes que notificaron al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento fue similar entre los tratados con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. y con placebo (53,5 % y 57,1 %, respectivamente). La incidencia de efectos adversos anticolinérgicos en el grupo tratado con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. fue bajo (≤ 2,5 %) y similar al placebo.

• En todos los estudios de fase III, Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. mostró un perfil de seguridad similar a placebo en términos de similar incidencia de acontecimientos adversos.

• Los acontecimientos adversos comunicados más habitualmente durante el tratamiento con Eklira® Genuair® en los estudios de fase III incluyeron sinusitis, nasofaringitis, cefalea, tos y diarrea.

• Eklira® Genuair® se asoció a una baja incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos similar al placebo en estudios de fase III de 3 y 6 meses de duración; por ejemplo, un 0,6 % de los pacientes a los que se les administró placebo informaron de sequedad bucal frente al 0,8 % de los pacientes a los que se les administró Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d.

Resumen

EKLIRA® GENUAIR®*: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

5.1 Resumen de los datos de seguridad y tolerabilidad del programa de desarrollo clínico de fase III

La rápida hidrólisis en plasma de Bromuro de aclidinio en dos metabolitos inactivos, que fue demostrada en la fase I (Jansat et al 2009), sugiere un menor potencial de efectos secundarios sistémicos y anticolinérgicos del tratamiento en los pacientes. Hasta la fecha, los datos para respaldar la seguridad y tolerabilidad de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en pacientes con EPOC han sido aportados por tres estudios pivotales de fase III (ACCORD COPD I y II, y ATTAIN) (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012); dos estudios a largo plazo de una duración de al menos 52 semanas, han aportado datos adicionales sobre seguridad (Gelb et al 2012; D’Urzo et al 2012) (tabla 1). Debería tenerse en cuenta que no hubo grupos de control con placebo en los estudios a largo plazo de más de 6 meses de duración.

Tabla 1. Resumen de los resultados sobre seguridad y tolerabilidad de Eklira® Genuair® en los estudios de fase III en pacientes con EPOC de moderada a grave.

Capitulo 05

Estudio Diseño Tratamiento Resultados clave sobre seguridad y tolerabilidad


ACCORD COPD I (LAS33)[NCT00891462] y ACCORD COPD II (LAS38A)a [NCT01045161]

ATTAIN (LAS34)[NCT01001494]

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ACCORD COPD I; N = 561)

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (N = 828)

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo durante 12 semanas.

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. o placebo durante 24 semanas.

• Incidencia similar de acontecimientos adversos (AA) en todos los grupos de tratamiento (aproximadamente 55 %).

• Baja incidencia de AA anticolinérgicos (≤ 2,5 %).

• Baja incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) (aproximadamente el 5 %) en cada uno de los grupos de tratamiento.

• Pocos abandonos debidos a los AA.

• Ninguna muerte relacionada con el tratamiento.

• Ningún cambio clínico relevante en los parámetros de laboratorio.

• Incidencia similar de AA en todos los grupos de tratamiento (aproximadamente el 50 %).

• Baja incidencia general de AA anticolinérgicos (≤ 2,0 % para cualquiera de los acontecimientos).

• Pocos AA cardíacos (< 5 %) en cada uno de los grupos de tratamiento.

• Baja incidencia de AAG (< 5 %) en cada uno de los grupos de tratamiento.

• Pocos abandonos debidos a los AA.




aEstudio todavía no publicado 200 µg de bromuro de aclidinio se corresponde a la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobadaEklira® Genuair® 322 µg se corresponde al contenido de aclidinio de 400 µg de bromuro de aclidinio y se corresponde con la dosis aprobada. ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); AA, acontecimiento adverso; ATTAIN, Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Acli-dinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); AAG, acontecimiento adverso grave.

Estudio Diseño Tratamiento Resultados clave sobre seguridad y tolerabilidad

Estudios adicionales de fase III a largo plazo

LAS35[NCT01044459]

LAS36[NCT00970268]

Estudio alea-torizado, doble ciego, multicén-trico (N = 600)

Estudio abierto extensión del estudio ACCORD COPD I

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. durante 52 semanas (sin control mediante placebo).

Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. durante 52 semanas (sin control mediante placebo en el estudio abierto de extensión: los pacientes a los que se les administró placebo en el estudio ACCORD COPD I fueron realeatorizados para recibir Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. o bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d.).

• Baja incidencia de AA anticolinérgicos.

• AA cardíacos más frecuentes en pacientes tratados con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. (8 %) que con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. (4 %).

• Incidencia de AAG de aproximadamente un 10 %.



• Incidencia similar de efectos adversos en cada uno de los grupos de tratamiento (aproximadamente el 77 %).

• Baja incidencia de AA anticolinérgicos.

• AA cardíacos más frecuentes en pacientes tratados con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. (12 %) que con Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d. (7 %).

• Incidencia de AAG de aproximadamente un 14 %.



5.2 Seguridad y tolerabilidad de Eklira ® Genuair ® 322 μg b.i.d. en los estudios pivotales de fase III (ACCORD COPD I y ATTAIN)

5.2.1 Acontecimientos adversos surgidos durante tratamiento

En el estudio de 24 semanas ATTAIN, el porcentaje de pacientes con al menos un acontecimiento adverso (AA) surgido durante el tratamiento fue similar en los grupos de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (53,5 %) y placebo (57,1 %) (Jones et al 2012). El 5,5 % de los pacientes del grupo placebo y en torno a un 5,6 % de los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. experimentó acontecimientos adversos graves (AAG) (tabla 2).

La incidencia de AA y AAG derivados del tratamiento fue coherente en el estudio ACCORD COPD I de 12 semanas (tabla 2) (Kerwin et al 2012). No hubo muertes relacionadas con el tratamiento en ninguno de los estudios. Los resultados de seguridad fueron también similares en los pacientes a los que se les administró bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d. en comparación con otros grupos de tratamiento (los datos de seguridad para la dosis aprobada de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. solo se describen en detalle en este capítulo).

Tabla 2. Incidencia de los AA y AAG surgidos del tratamiento en los estudios de fase III de Eklira® Genuair® 322 μg frente al placebo (poblaciones de seguridad) (Jones et al 2012; Kerwin et al 2012).

Capitulo 05

Eklira® Genuair® 322 µg se corresponde con el contenido de aclidinio de bromuro de aclidinio 400 µg y es la dosis aprobadaAA, acontecimiento adverso; ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); ATTAIN, Aclidinium To Treat AIrway obstruction In COPD patieNts (Aclidinio para el trata-miento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; AAG, acontecimiento adverso grave.

Placebo Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d.

Pacientes con ≥ 1 AA (%)

ATTAIN 57,1 53,5

ACCORD COPD I 52,2 44,7

Pacientes con ≥ 1 AAG (%)

ATTAIN 5,5 5,6

ACCORD COPD I 2,2 3,2


La exacerbación de la EPOC fue el AA comunicado con mayor frecuencia en el estudio ATTAIN; un 20,5 % de los pacientes a los que se les administró placebo y un 14,1 % de los pacientes a los que se les administró Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. reportaron una exacerbación de la EPOC (Jones et al 2012). Otros AA que se comunicaron habitualmente fueron cefalea y nasofaringitis (tabla 3). Los AA que ocurrieron con más frecuencia con Eklira® Genuair® 322 μg que con el placebo fueron cefalea, nasofaringitis, diarrea, tos y dolor dental(Bateman et al 2011). Con la excepción de la exacerbación de la EPOC, comunicada como AAG por un 3,7 % de los pacientes del grupo placebo y por un 0,7 % de los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., no se informó de ningún otro AAG por más de un paciente, y no se consideró que ninguno de los AAG tuviera relación con el tratamiento.

En la línea de ATTAIN, la exacerbación de la EPOC fue también el AA comunicado con más frecuencia en el estudio ACCORD COPD I, notificándose en el 12,4 % y 7,4 % de los pacientes a los que se les administró placebo o Eklira® Genuair® 322 μg, respectivamente (tabla 3) (Kerwin et al 2012). En este estudio se observaron con mayor frecuencia artralgia, diarrea, dolor bucofaríngeo, nasofaringitis, dolor de espalda y mareos en el grupo de pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg que en el grupo tratado con placebo (D’Urzo et al 2011).

Tabla 3. Incidencia (%) de AA comunicados por el ≥ 2% de los pacientes en estudios de fase III de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. frente al placebo (poblaciones de seguridad) (Jones et al 2012; Kerwin et al 2012).

Capitulo 05

Eklira® Genuair® 322 µg se corresponde con el contenido de aclidinio del bromuro de aclidinio 400 µg y es la dosis aprobadaAA, acontecimiento adverso; ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); ATTAIN, Aclidinium To Treat AIrway obstruction In COPD patieNts (Aclidinio para el trata-miento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Respiratorios

Exacerbación de la EPOC

Tos

Disnea

Dolor bucofaríngeo

Infecciones

Nasofaringitis

Infección del tracto respiratorio superior

Rinitis

Bronquitis

Gripe

Infección del tracto urinario

Musculoesqueléticos

Artralgia

Dolor de espalda

Gastrointestinales

Diarrea

Náuseas

Dispepsia

Dolor dental

Sistema nervioso

Cefalea

Cardiovasculares

Hipertensión

Trastornos generales

Fatiga

Psiquiátricos

Insomnio

20,5 14,1 12,4 7,4

1,8 2,6 2,7 2,1

– – 3,2 2,6

– – 1,6 2,1

8,4 11,2 1,1 1,6

– – 3,8 1,1

2,6 3,3 – –

2,2 2,6 2,2 0,0

2,2 1,9 – –

0,7 0,7 – –

2,2 1,1 0,5 2,6

3,7 1,9 0,5 1,6

1.1 3.0 1.6 2,1

– – 2,2 1,1

2,2 0,4 – –

0,4 2,2 – –

8,1 12,3 2,2 1,6

3.3 2.6 – –

– – 2,2 2,1

– – 3,2 1,6

Placebo(n = 273)

ATTAIN ACCORD COPD I

Placebo(n = 186)

Eklira® Genuair®

322 μg b.i.d.(n = 269)

Eklira® Genuair®

322 μg b.i.d.(n = 190)


En el estudio ATTAIN, la exacerbación de la EPOC provocó el abandono de 5 pacientes (1,8%) en el grupo tratado con placebo y de 4 pacientes (1,5%) en el grupo tratado con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. Ningún otro AA llevó al abandono de más de un paciente en este estudio (Bateman et al 2011). Estos resultados son similares a los publicados por ACCORD COPD I (D’Urzo et al 2011).

5.2.2 Acontecimientos adversos anticolinérgicos

La incidencia general de posibles AA anticolinérgicos, tales como sequedad bucal y estreñimiento, experimentados por los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. fue baja y similar a los tratados con placebo (≤ 2,5 %) tanto en el estudio ATTAIN como en el ACCORD COPD I. No se informó de ningún AA anticolinérgico experimentado por más de dos pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en el estudio ATTAIN (Bateman et al 2011). En el estudio ACCORD COPD I, la infección del tracto urinario fue el único AA anticolinérgico comunicado por más de dos pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (n = 3, 1,5 %) (D’Urzo et al 2011).

El análisis agrupado de los datos de seguridad de los 3 estudios pivotales de fase III controlados con placebo de más de 6 meses de duración (ATTAIN, ACCORD COPD I y ACCORD COPD II), confirmó una baja incidencia de AA anticolinérgicos típicos en los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. que fue similar en los tratados con placebo (tabla 3) (Jones et al 2012; Kerwin et al 2012; archivo de datos de Almirall).

Tabla 4. Incidencia de AA anticolinérgicos (comunicados por ≥ 1 % de los pacientes) en los tres estudios pivotales de fase III de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. frente al placebo (ATTAIN, ACCORD COPD I, ACCORD COPD II; poblaciones de seguridad) (Jones et al 2012; Kerwin et al 2012; archivo de datos de Almirall ; Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Eklira® Genuair® 322 µg se corresponde con el contenido de aclidinio del bromuro de aclidinio 400 µg y es la dosis aprobadaAA, acontecimiento adverso; ACCORD, AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica); ATTAIN, Aclidinium To Treat AIrway obstruction In COPD patieNts (Aclidinio para el trata-miento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

AA anticolinérgicos, % Placebo (n = 641) Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (n = 636)Dolor bucofaríngeo 1,6 1,1

Infección del tracto urinario 0,9 0,9

Sequedad bucal 0,6 0,8

Mareos 0,8 0,6

5.2.3 Acontecimientos adversos cardíacos

En el estudio ACCORD COPD I, la incidencia de AA cardíacos fue similar en los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (4,7 %) y en los tratados con placebo (4,3 %) (D’Urzo et al 2011). Ningún AA cardíaco fue experimentado por más del 2 % de los pacientes.

Adicionalmente, ningún paciente tratado con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. experimentó una alteración clínicamente relevante en el ritmo cardíaco o el intervalo QT del electrocardiograma.

5.3 Seguridad y tolerabilidad del bromuro de aclidinio en los estudios de largo plazo de fase III

Debería tenerse en cuenta que en los estudios a largo plazo de seguridad y eficacia de más de 6 meses de duración (LAS35 y LAS36) no hubo control con placebo, y que LAS36 fue un estudio abierto.

En línea con el estudio de 24 semanas ATTAIN y el de 12 semanas ACCORD COPD I, el AA más común tanto en el estudio de 52 semanas, aleatorizado, controlado LAS35 como en el abierto de 52 semanas de extensión del estudio ACCORD COPD I (LAS36), fue la exacerbación de la EPOC, comunicado por el 19,6 % y el 21,7 % de los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en cada uno de los estudios respectivamente (D’Urzo et al 2012; Gelb et al 2012).

En el estudio LAS35, no se produjo ningún AA en más del 5 % de los pacientes tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. El 10 % de los pacientes experimentó un AAG y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento (Gelb et al 2012). Los resultados de seguridad fueron en general similares en los pacientes tratados con bromuro de aclidinio 200 µg b.i.d., aunque la sequedad bucal y el dolor de espalda se notificaron con una frecuencia ligeramente menor a esta dosis en comparación con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d., y las náuseas y el estreñimiento con una frecuencia ligeramente superior (todos en menos de un 5 % en ambos grupos de tratamiento).

Los AA cardíacos se comunicaron con más frecuencia en los pacientes tratados con bromuro de aclidinio 200 µg (7,7 %) en comparación con los tratados con Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (4,1 %) en el estudio LAS35 (7,7 % frente al 4,1 %) y en el estudio LAS36 (11,7 % frente al 6,6 %) (D’Urzo et al 2012; Gelb et al 2012). El AA cardíaco

Capitulo 05


comunicado con más frecuencia fue el bloqueo de rama izquierda (4,4 % frente a 2,0 %), bloqueo auriculoventricular de primer grado (2,2 % frente a 1,3 %) e insuficiencia cardíaca congestiva (1,5 % frente a 0,7 %).

5.4 Información adicional de seguridad

Electrofisiología cardíaca

No se observaron efectos sobre el intervalo QT (corregido utilizando tanto el método Fridericia como el Bazett o corregido individualmente) cuando se administró una vez al día durante 3 días la mitad o el doble de la dosis aprobada de bromuro de aclidinio (200 µg o 800 µg) a voluntarios sanos en un minucioso estudio específico para evaluar el intervalo QT (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Además, no se observaron efectos clínicamente relevantes de Eklira® Genuair® sobre el ritmo cardiaco en una monitorización de 24 horas realizada mediante Holter tras 3 meses de tratamiento en 336 pacientes (de los cuales, 164 recibieron Eklira® Genuair® 322 µg b.i.d.) (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Embarazo y lactancia

No existen datos sobre la utilización de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. en mujeres embarazadas, aunque se ha informado de fetotoxicidad en estudios con animales con niveles de dosis mucho más elevados que la exposición humana máxima al bromuro de aclidinio. Por tanto, Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. debería utilizarse durante el embarazo solo si se espera un beneficio superior a los posibles riesgos (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Se desconoce si los metabolitos de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. se excretan a través de la leche materna. Según los estudios en animales, en los que se detectaron pequeñas cantidades de Bromuro de aclidinio en la leche, se deberían tener en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre a la hora de tomar la decisión de continuar o interrumpir la lactancia materna durante la utilización de Eklira® Genuair® 322 μg b.i.d. (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Sobredosis

Las dosis elevadas de bromuro de aclidinio pueden provocar efectos secundarios

anticolinérgicos. Sin embargo, se han administrado dosis inhaladas de bromuro de aclidinio a voluntarios sanos de hasta 6000 µg sin provocar efectos sistémicos. Además, se ha administrado bromuro de aclidinio 800 µg b.i.d. (el doble de la dosis aprobada) a voluntarios sanos sin observar efectos adversos clínicamente relevantes durante 7 días (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

La intoxicación aguda por ingestión accidental del producto es improbable debido a la baja biodisponibilidad oral de Eklira® y el mecanismo accionado por la respiración del inhalador Genuair® (Ficha técnica: Almirall S.A. 2012).

Capitulo 05



Bateman ED, Singh D, Jones PW, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, Caracta C, Garcia-Gil E. The ATTAIN study: safety and tolerability of aclidinium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2011; 38 (Suppl. 55): 730s.

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D’Urzo AD, Kerwin EM, Donohue JF, Rennard SI, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta C. Long-term extension study of ACCORD COPD I: effects of two doses of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: A2913.

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Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF, ACCORD I study investigators. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: 90-101.

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Referencias

06.NUEVO PARA EPOC


GENUAIR®*: Un Nuevo Inhalador Multidosis de Polvo Seco

capítulo06.

capítulo 6:

NUEVO PARA EPOC


• Genuair® es el primer inhalador multidosis de polvo seco que contiene un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) para el tratamiento de pacientes con EPOC.

• Es un inhalador activado mediante la respiración que está listo para ser utilizado, contiene 60 dosis para 1 mes y no requiere limpieza.

• Genuair® proporciona dos señales informativas (un clic audible y una ventana de control visual que cambia de verde a rojo) para que los pacientes estén seguros de que la inhalación se ha realizado correctamente.

• El inhalador proporciona una advertencia (aparece una banda roja en la ventana del indicador de la dosis) cuando el paciente se está acercando a la última dosis.

• Tras la activación, el sistema de prevención de sobredosis asegura que solo se dispensa una dosis de la medicación en cámara antes de la inhalación, incluso si el paciente presiona el botón más de una vez.

• Un mecanismo de bloqueo asegura que el paciente no pueda utilizar el inhalador tras ser administrada la última dosis (bloqueando el botón de activación).

• Se consigue una liberación de la dosis consistente, gracias a la tecnología de ciclón patentada de Genuair® el polvo se dispersa en finas partículas y se libera una dosis estándar, incluso cuando la capacidad de inhalación de un paciente es baja (el flujo mínimo necesario es de 35 l/min).

• Genuair® es uno de los inhaladores de polvo seco (IPS) más eficaces del mercado, liberando más de un 30 % de la dosis en los pulmones.

• Genuair® es el dispositivo preferido por los pacientes y les proporciona una mayor satisfacción y menos errores importantes que Handihaler®, Aerolizer® y otros inhaladores.

Resumen

GENUAIR®*: UN NUEVO INHALADOR MULTIDOSIS DE POLVO SECO

6.1 Necesidad clínica de un dispositivo nuevo y mejorado

Los fármacos para tratar la EPOC se han administrado tradicionalmente a través de dispositivos de inhalación. Para obtener el máximo beneficio del tratamiento es importante que los pacientes puedan seguir las instrucciones para la maniobra de preparación de la dosis e inhalación, tal y como se indica en el folleto de información para el paciente. Una revisión sistemática ha revelado que muchos pacientes, entre el 4 % y el 94 % dependiendo del tipo de inhalador y del método de evaluación, utilizan una técnica de inhalación incorrecta (Lavorini et al 2008). Debido a que una mala técnica de inhalación puede comprometer la eficacia del tratamiento (Molimard et al 2003), existe una clara necesidad de desarrollar IPS que sean fáciles de usar para todos los grupos de pacientes. Los IPS disponibles actualmente varían mucho en cuanto a diseño, características operativas y funcionamiento.

Los IPS monodosis, que necesitan ser recargados con una nueva cápsula tras cada inhalación, pueden resultar confusos y ser complicados de utilizar para los pacientes debido al engorroso proceso de recarga (Atkins 2005). Dadas las limitaciones de los inhaladores monodosis, se ha fomentado el desarrollo de IPS multidosis, pero estos pueden ser también complicados de utilizar (O’Connor 2004). Además, muchos inhaladores carecen de mecanismos de información adecuados dejando a los pacientes inseguros sobre si han administrado su medicina correcta o incorrectamente (O’Connor 2004). Los pacientes clasificaron como las características más importantes del dispositivo ideal la facilidad de uso (general y durante una exacerbación) y que tuviera un contador de dosis (Serra-Batlles et al 2002).

El desarrollo de un nuevo inhalador multidosis de polvo seco que sea fácil de utilizar y proporcione al paciente mecanismos integrados de información para confirmarle el uso correcto del mismo y que sea preferido por el paciente es un paso importante en la mejora de los resultados del tratamiento.

6.2 El inhalador Genuair®

El inhalador Genuair® es un inhalador nuevo, multidosis, accionado mediante la respiración, de polvo seco (figura 1) (Chrystyn y Niederlaender 2012), que ha sido desarrollado para la liberación fiable y efectiva de Eklira®, de conformidad con la directiva de la UE sobre calidad farmacéutica de los productos de inhalación y nasales.

Es fácil de utilizar, proporciona múltiples mecanismos de información y asegura la liberación de una dosis consistente con altos niveles de depósito pulmonar.

Capitulo 06


Figura 1. El inhalador Genuair® (Chrystyn y Niederlaender 2012).

6.2.1 Proceso de dos pasos de Genuair®

El inhalador Genuair® viene precargado y listo para su uso, contiene 60 dosis para 1 mes de tratamiento prescrito. Genuair® no necesita limpiarse y el inhalador se puede desechar cuando ya se han liberado todas las dosis.

Tras retirar la tapa protectora, el paciente puede administrarse el fármaco siguiendo un sencillo proceso de dos pasos. El paciente debe presionar y soltar el botón verde situado en la parte superior del inhalador, mientras lo sujeta en posición vertical (figura 2). De este modo se libera una dosis individual de Eklira® dentro del canal de inhalación del polvo.

Tapa ProtectoraBoquilla

Indicador de dosis

Ventana de controlcon indicador de color

Botón

Figura 2. Genuair® es fácil de usar mediante un sencillo proceso de dos pasos.

El inhalador Genuair® está activado cuando la ventana de control está en verde. El paciente necesita inhalar con fuerza y profundamente a través de la boquilla. El paciente tiene que seguir aspirando todo el tiempo que pueda y posteriormente aguantar la respiración durante el tiempo que se sienta cómodo. Finalmente, el protector de la boquilla tiene que colocarse de nuevo.

6.2.2 Características de seguridad de Genuair®

El diseño del inhalador Genuair® incorpora varios mecanismos de seguridad y de información para el paciente con el fin de asegurar que se active correctamente y para mostrar a los pacientes que su inhalación se ha realizado con éxito.

La información para el paciente se proporciona a través de la ventana de control roja/verde. La ventana cambia de color rojo a verde después de que el paciente presione y suelte el botón verde para mostrar que el inhalador está listo para ser utilizado. Cuando el paciente inhala la dosis correctamente, la ventana de control cambia otra vez de verde a rojo. Si la ventana permanece en verde, indicando que no se ha inhalado completamente toda la dosis, se aconseja que los pacientes inhalen de nuevo. Sin embargo, los pacientes que sean incapaces de inhalar correctamente tras varios intentos deberían consultar con su médico. Durante la inhalación se produce también un clic audible que indica al paciente que está inhalando con la fuerza suficiente; el paciente debe continuar y completar la inhalación cuando escuche el clic. Además, Eklira® contiene lactosa y algunos pacientes pueden percibir un sabor dulce tras haber inhalado el fármaco.

Capitulo 06

Inhalador listo para usar

Activar el inhaladorInspirar con fuerza y profundamente

Inhalación completada correctamente

Verde y adelante1 2

PASOS SEN

CILLOS

2

Rojo y correcto

Clic


Existe una serie de características de seguridad para ayudar a los pacientes a recibir siempre su dosis prescrita. La administración de una dosis doble se previene mediante un mecanismo que asegura que incluso aunque el paciente presione repetidamente el botón verde solo se dispensará una dosis del fármaco. Genuair® confía en la fuerza de la gravedad para medir cada dosis, pero su diseño ergonómico asegura la correcta orientación cuando se presiona el botón verde. El inhalador Genuair® también cuenta con un indicador de dosis que muestra las dosis restantes en intervalos de 10. Además, en la ventana del indicador aparece una banda roja cuando se aproxima la última dosis para recordar a los pacientes que es momento de obtener un nuevo inhalador Genuair®.

Existe un mecanismo de bloqueo que impide la utilización de un inhalador vacío. Después de que la última dosis de Eklira® haya sido administrada, el botón verde no volverá a su posición inicial, sino que quedará bloqueado en una posición intermedia y no se podrá presionar de nuevo. Esto previene un efecto de disminución de la dosis, que se puede dar como resultado la administración de una dosis inferior a la correcta si un paciente utiliza el inhalador tras la administración del total de dosis que contiene.

6.3 Genuair®: dosificación consistente, flujo y depósito

Cada dosis liberada (dosis que sale por la boquilla) de Eklira® Genuair® contiene 375 µg de bromuro de aclidinio, equivalente a 322 µg de aclidinio, el principio activo (esto se corresponde con una dosis medida [dosis dispensada por el inhalador] de 400 µg de bromuro de aclidinio y es equivalente a 343 µg de aclidinio). El monohidrato de lactosa es el único excipiente de Eklira® Genuair®: cada dosis medida contiene 12,6 mg de monohidrato de lactosa.

Se han realizado una serie de estudios in vitro e in vivo para demostrar la consistencia y fiabilidad del inhalador Genuair®,entre otros, la medición de la dosis liberada y la dosis de partículas finas en pacientes con diferentes flujos respiratorios, masa de partículas finas de cada dosis individual, distribución del tamaño de las partículas, depósito en la boquilla y efectos de la humedad del ambiente.

La reproducibilidad de la dosis de partículas finas (diámetro de las partículas < 5 µm) y el depósito en el pulmón de Genuair® han sido probados de manera exhaustiva. Genuair® genera una desaglomeración eficaz y altamente reproducible de Eklira® y el sistema de dispersión optimizado también ha sido probado para una serie de formulaciones de inhalación (Greguletz et al 2009b; Greguletz et al 2009a).

El inhalador Genuair® libera una dosis total emitida y una dosis de partículas finas

35

180

160

140

120

100

80

60

40

20

050 aprox.

65 (4 kPa)

Tasa de flujo (l/min)

Dosis de partículas finas (μg)

Carga 1 Carga 2 Carga 3

80 95

Con

teni

do [%

de

la d

osis

nom

ina]

sistemáticas (de 45 a 95 l/min) y es independiente del volumen de inhalación (2 y 4 l) (Chrystyn y Niederlaender 2012). Es importante que los pacientes que sufren una enfermedad más grave, que podrían no ser capaces de inhalar muy fuerte, sean todavía capaces de utilizar el inhalador de forma fiable, ya que un flujo respiratorio de solo 35 l/min es suficiente para liberar una dosis total óptima de Eklira® (figura 3) (Block et al 2010).

Figura 3. Genuair® libera dosis sistemáticas en intervalos de flujo respiratorio < 95 l/min (Block et al 2010).

La formulación con la que se realizó la prueba fue bromuro de aclidinio 400 µg.

El inhalador Genuair® se ha probado en diversas condiciones de temperatura y de estrés mecánico que se diseñaron para reproducir condiciones de almacenamiento extremas durante el uso rutinario del paciente, incluidos los ambientes fríos (de 2 a 8 °C), cálidos y húmedos (40 °C/75 % de humedad relativa), y muy cálidos (60 °C). También se evaluó el efecto de la carga vibratoria. Se concluyó que todas las características y funciones del inhalador, incluidos el bloqueo y los mecanismos del umbral de activación, son fiables en

Capitulo 06

35

140

120

100

80

60

40

20

050 aprox.

65 (4 kPa)

Tasa de flujo (l/min)

límite superior de especificación extendido

límite superior de especificación

Dosis liberada

Carga 1 Carga 2 Carga 3

Los datos se presentan como valores medios (desviación estándar)

80 95

límite inferior de especificación extendido

límite inferior de especificación

Con

teni

do [%

de

la d

osis

nom

ina]


condiciones de estrés (Greguletz et al 2010).

En un estudio clínico abierto realizado con voluntarios sanos (n = 12) se inhaló una dosis individual de Eklira® marcado con 99 mTc para evaluar el depósito en el pulmón de Eklira® liberado a través de Genuair® (Figura 4). El depósito medio en el pulmón fue de un 30,1 % de la dosis medida y un 34,0 % de la dosis liberada, y una comparación indirecta de estos datos con datos obtenidos con otros inhaladores de polvo seco sugirió que Genuair® está entre los inhaladores de polvo seco más eficaces del mercado (Newman et al 2009).

Figura 4. Alto depósito en el pulmón con Genuair® (Newman et al 2009)

CV, coeficiente de variación; dosis medida = dosis que sale del sistema de medida; dosis liberada = dosis que sale del inhalador.

En un estudio sobre dispositivos médicos, aleatorizado, abierto y cruzado, los pacientes (n = 48) con EPOC moderada a grave consiguieron flujos respiratorios óptimos (> 45 l/min) a través del inhalador Genuair® para poder inhalar de forma fiable toda la dosis y reiniciar el dispositivo. Además, el 97 % de las inhalaciones con Genuair® se realizaron de forma correcta (activaron el mecanismo de umbral de activación) y óptima (flujo inspiratorio máximo > 45 l/min) (Magnussen et al 2009). En este estudio, el flujo espiratorio máximo medio alcanzado por los pacientes con Genuair® fue de 92 l/min.

Pulmones completos

70

60

50

40

30

20

10

0Orofaringe

Depósito pulmonar totalMedia del 30,1% de la dosis medidaMedia del 34,0% de la dosis liberadaCV = 24%

Inhalador Aire exhalado

Dep

ósito

del

fár

mac

o (%

de

la d

osis

med

ida)

6.4 Genuair®: es fácil de utilizar, lo prefieren los pacientes y reduce los errores importantes

La sencillez de uso del inhalador puede facilitar el cumplimiento por parte del paciente, lo que, en consecuencia, puede proporcionar beneficios terapéuticos. Se han realizado una serie de estudios comparativos para evaluar Genuair® frente a otros inhaladores de polvo seco, incluidos Diskus®, Aerolizer® y HandiHaler®, y el inhalador de vapor, Respimat®.

En un estudio abierto que se centraba en la facilidad de uso, los pacientes (n = 48) con EPOC, bronquitis crónica o enfisema evaluaron el funcionamiento, la satisfacción y sus preferencias respecto a Genuair®, Diskus®, HandiHaler® y Respimat®. En este estudio la calificación incluía la evaluación de tres tareas: 1) apertura del inhalador, 2) preparación de una dosis, y 3) limpieza del inhalador. La tasa global de éxito (tarea realizada correctamente en los 3 pasos probados) con Genuair® fue la más elevada (figura 5). El inhalador Genuair® también obtuvo los índices de satisfacción de pacientes más elevados (evaluados según la puntuación global de satisfacción, manipulación y las características de información/interactuación), y en consecuencia fue declarado el inhalador preferido de los pacientes, seguido de Diskus®, HandiHaler® y Respimat® (Hass et al 2010).

Figura 5. Funcionamiento global óptimo del inhalador (Hass et al 2010).

El funcionamiento óptimo del inhalador se definió como el éxito en todos los pasos probados: apertura, preparación de la dosis y limpieza del inhalador.

†No se evaluó ni la manipulación del blíster de HandiHaler® ni la carga del cartucho de Respimat®.

Capitulo 06

69%

35%

23%

67%

100

80

60

40

20

0Éxito global del inhalador

Genuair® HandiHaler®† Respimat® Diskus®

% d

e pa

rtic

ipan

tes

con

éxito


Dos estudios adicionales realizados con Eklira® Genuair® (Fuhr et al 2011) incluyeron la comparación directa de pacientes que usaron Genuair® frente a otro inhalador de polvo seco (HandiHaler® en un estudio [n = 30] y Aerolizer® [n = 79] en el otro). Estos estudios fueron aleatorizados, doble ciego, con doble enmascaramiento y cruzados, y se realizaron en pacientes con EPOC moderada a grave. La mayoría de los pacientes encontraron Genuair® “muy fácil” de utilizar en comparación con HandiHaler® (80 % frente al 53 %) y Aerolizer® (65 % frente al 24 %). La preparación de la dosis también se percibió con mayor frecuencia como “muy fácil” con Genuair® en comparación con HandiHaler® (83 % frente al 47 %) y Aerolizer® (73 % frente al 19 %). En general, muchos pacientes prefirieron “definitivamente” Genuair® respecto a HandiHaler® (30 % frente al 7 %) y muchos pacientes prefirieron “definitivamente” Genuair® respecto a Aerolizer® (63 % frente al 6 %) (Fuhr et al 2011).

En resumen, el inhalador Genuair® es un inhalador multidosis de polvo seco resistente y de fácil utilización. Es un inhalador eficaz en términos de depósito en el pulmón y lo que es muy importante, los pacientes con función pulmonar reducida debido a EPOC grave pueden inhalar lo suficientemente fuerte como para recibir de forma fiable toda su dosis y reiniciar el dispositivo. El inhalador incorpora múltiples mecanismos para asegurar a los pacientes que lo han utilizado correctamente, así como características adicionales de seguridad que aseguran que los pacientes no tomen una dosis doble en un solo uso o que utilizan un inhalador vacío. La satisfacción de los pacientes con el inhalador Genuair® fue elevada: los pacientes lo encontraron fácil de utilizar y lo prefirieron sobre otros inhaladores de polvo seco, lo que sugiere que Genuair® puede facilitar el cumplimiento del tratamiento y en consecuencia, mejorar la efectividad del tratamiento de la EPOC.

*Genuair® es una marca registrada de Almirall S.A., Barcelona, España.

Capitulo 06

Atkins PJ. Dry powder inhalers: an overview. Respir Care 2005; 50: 1304-1312.

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07.NUEVO PARA EPOC


EKLIRA® GENUAIR®*: Para la EPOC

capítulo07.

capítulo 7:

Los broncodilatadores inhalados son clave para el tratamiento actual de la EPOC, que se centra en el control de los síntomas, la mejora del estado de salud y la reducción de exacerbaciones. Mientras que las directrices clínicas actuales recomiendan la utilización de LAMA para cualquier paciente que necesite una terapia broncodilatadora de acción prolongada, existe la necesidad de LAMA eficaces y fáciles de utilizar que proporcionen un control de los síntomas durante las 24 horas del día con una tolerabilidad mejorada.

Eklira® Genuair® 322 µg es un nuevo LAMA con baja exposición sistémica que está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes adultos con EPOC. En ensayos clínicos de fase III, Eklira® Genuair® 322 µg ha demostrado:

• Una mejoría clínicamente significativa de la función pulmonar, medida mediante el FEV1, durante 24 semanas en comparación con placebo.

• Una broncodilatación clínicamente significativa desde la primera dosis el día 1 del tratamiento, que se mantiene durante 64 semanas.

• Mejoras clínica y estadísticamente significativas en el estado de salud de los pacientes en comparación con placebo, medido mediante el SGRQ, en 24 semanas.

NUEVO PARA EPOC

Resumen

EKLIRAR® GENUAIR® PARA LA EPOC


• Mejoras relevantes clínica y estadísticamente en cuanto a la dificultad para respirar (disnea) frente al placebo, determinado mediante la puntuación focal del ITD en 24 semanas.

• Mejoras importantes en los síntomas de la EPOC durante las 24 horas del día, incluidos aquellos que se dan a primera hora de la mañana y durante la noche.

• Reducciones significativas de la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC.

• Perfil de seguridad similar al del placebo, incluyendo una baja incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos.

El dispositivo Genuair® es el primer inhalador multidosis de polvo seco con múltiples señales informativas para asegurar a los pacientes que han realizado una inhalación correcta. Genuair® ha sido diseñado como un inhalador de resistencia baja a media y libera una dosis consistente incluso cuando la capacidad de inhalación de los pacientes es baja. Genuair® es el preferido por los pacientes y les proporciona una mayor satisfacción y menos errores que otros inhaladores.

Anexo . 1

Ficha técnica o resumen de las características del producto

Monográfico Eklira 107

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eklira Genuair 322 microgramos polvo para inhalación.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis liberada (la dosis que sale por la boquilla) contiene 375 µg de bromuro de aclidinio equivalente a 322 µg de aclidinio. Esto corresponde a una dosis medida de 400 µg de bromuro de aclidinio equivalente a 343 µg de aclidinio.

Excipientes con efecto conocido:

Cada dosis medida contiene 12,6 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación.

Polvo blanco o casi blanco en un inhalador de color blanco con un indicador de dosis integrado y un botón de dosificación de color verde.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eklira Genuair está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es una inhalación de 322 µg de aclidinio dos veces al día.

Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse lo antes posible. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis, la dosis olvidada debe saltarse.

Población de edad avanzada

No es necesario ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Eklira Genuair en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) para la indicación de EPOC.

Forma de administración

Vía inhalatoria.


Instrucciones de uso:

Familiarizarse con Eklira Genuair:

Extraiga el inhalador Genuair de la bolsa y familiarícese con sus componentes.

Tapa protectora

Indicador de dosis

Botón verde

Boquilla

Ventana de control con indicador de color

Cómo usar Eklira Genuair

Resumen

Para usar su inhalador Genuair hay dos pasos que debe realizar después de retirar la tapa:

Paso 1: Pulse y SUELTE el botón verde y suelte todo el aire completamente con la boca apartada del inhalador.

Paso 2: Apriete los labios alrededor de la boquilla e inspire CON FUERZA y PROFUNDAMENTE a través del inhalador.

Tras la inhalación, recuerde volver a poner la tapa protectora.

Cómo empezar

• Antes del primer uso, abra la bolsa cerrada por la hendidura y extraiga el inhalador Genuair.

• Cuando se vaya a administrar su dosis de medicamento, retire la tapa protectora presionando ligeramente las flechas que aparecen a cada lado y estirando hacia fuera (ver imagen 1).

IMAGEN 1


• Compruebe que no hay nada que bloquee la boquilla.

• Sostenga el inhalador Genuair en posición horizontal con la boquilla hacia usted y el botón verde hacia arriba, NO LO INCLINE (ver imagen 2).

Sostenga el inhalador con el botón verde hacia arriba. NO LO INCLINE.

Paso 1:

PULSE y SUELTE el botón verde y suelte todo el aire completamente con la boca apartada del inhalador.

• Antes de llevarse el inhalador a la boca, pulse el botón verde hasta el fondo (ver imagen 3) y luego SUÉLTELO (ver imagen 4).

NO SIGA PULSANDO EL BOTÓN VERDE.

PULSE el botón verde hasta el fondo

SUELTE el botón verde

IMAGEN 2

IMAGEN 3 IMAGEN 4

Pare y compruebe: Asegúrese de que la dosis está lista para la inhalación

• Compruebe que la ventana de control con indicador de color ha cambiado a verde (ver imagen 5).

• La ventana de color verde confirma que su medicamento está listo para la inhalación.

SI LA VENTANA DE CONTROL CON INDICADOR DE COLOR SIGUE ROJA, POR FAVOR REPITA LAS ACCIONES DE PULSAR Y SOLTAR (VER PASO 1).

• Antes de llevarse el inhalador a la boca, suelte todo el aire completamente. No expulse el aire dentro del inhalador.

VERDE

Listo para usar

IMAGEN 5


Paso 2:

Inhale CON FUERZA y PROFUNDAMENTE a través de la boquilla.

• Apriete los labios alrededor de la boquilla del inhalador Genuair e inspire CON FUERZA y PROFUNDAMENTE por la boca (ver imagen 6).

Esta inspiración fuerte y profunda hace que el medicamento atraviese el inhalador y entre en sus pulmones.

• Mientras inspira oirá un “CLIC” que indica que está utilizando el inhalador Genuair correctamente.

• Siga inspirando incluso después de oír el “CLIC” del inhalador para asegurarse de que se administra la dosis completa.

• Retire el inhalador Genuair de su boca y contenga la respiración mientras se sienta cómodo y luego expulse el aire lentamente por la nariz.

Nota: algunos pacientes pueden experimentar un ligero sabor al inhalar el medicamento. No se administre una dosis adicional si no nota ningún sabor después de la inhalación.

ATENCIÓN: NO MANTENGA PULSADO EL BOTÓN VERDE MIENTRAS INHALA.

IMAGEN 6

CORRECTO INCORRECTO

Pare y compruebe: Asegúrese de que ha inhalado correctamente

• Compruebe que la ventana de control ha cambiado a rojo (ver imagen 7). Esto confirma que ha inhalado correctamente la dosis completa.

SI LA VENTANA DE CONTROL CON INDICADOR DE COLOR SIGUE VERDE, POR FAVOR VUELVA A INHALAR CON FUERZA Y PROFUNDAMENTE POR LA BOQUILLA (VER PASO 2).

• Si la ventana sigue sin cambiar a rojo, puede que haya olvidado soltar el botón verde antes de inhalar o que no haya inhalado correctamente. En ese caso, vuelva a intentarlo.

Asegúrese de SOLTAR el botón verde e inhale CON FUERZA y profunda-mente a través de la boquilla.

Nota: si es incapaz de inhalar correctamente después de varios intentos, consulte a su médico.

• Una vez que la ventana se vuelva roja, vuelva a colocar la tapa protectora presionán-dola sobre la boquilla (ver imagen 8).

ROJO

Inhalación correcta

IMAGEN 7


¿Cuándo debe conseguir un nuevo inhalador Genuair?

• El inhalador Genuair cuenta con un indicador de dosis que le muestra aproximadamente cuántas dosis quedan en el inhalador. El indicador de dosis desciende lentamente mostrando intervalos de 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (ver imagen A). Cada inhalador Genuair administrará al menos 60 dosis.

• Cuando aparece una banda a rayas rojas en el indicador de dosis (ver imagen A) significa que se acerca a la última dosis y debe obtener un nuevo inhalador Genuair.

Nota: si el inhalador Genuair parece dañado o si pierde la tapa, debe reemplazar su inhalador. NO NECESITA limpiar el inhalador Genuair. Sin embargo, si desea limpiarlo, pase un pañuelo seco o una toalla de papel por la parte exterior de la

IMAGEN 8

indicador de dosis

banda a rayas

El indicador de dosis desciende en intervalos de 10: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

IMAGEN A

boquilla. NUNCA utilice agua para limpiar el inhalador Genuair porque podría dañar el medicamento.

¿Cómo sabe que el inhalador Genuair está vacío?

• Cuando aparece 0 (cero) en la mitad del indicador de dosis, debe seguir utilizando las dosis que queden en el inhalador Genuair.

• Cuando la última dosis esté lista para inhalar, el botón verde no recuperará su posición superior, sino que se quedará bloqueado en una posición intermedia (ver imagen B). Aun cuando el botón verde esté bloqueado, puede seguir inhalando la última dosis. Después de eso, el inhalador Genuair no puede volver a utilizarse y debe empezar a usar un nuevo inhalador Genuair.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bromuro de aclidinio, la atropina o sus derivados, incluidos el ipratropio, el oxitropio o el tiotropio, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Bloqueado

IMAGEN B


4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Asma:

Eklira Genuair no debe utilizarse en asma. No se han realizado ensayos clínicos con bromuro de aclidinio en asma.

Broncoespasmo paradójico:

Como en otros tratamientos inhalados, la administración de Eklira Genuair puede causar broncoespasmo paradójico. En ese caso, debe interrumpirse el tratamiento con Eklira Genuair y considerarse otros tratamientos.

Empeoramiento de la enfermedad:

El bromuro de aclidinio es un broncodilatador de mantenimiento y no debe utilizarse para el alivio de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. En caso de un cambio en la intensidad de la EPOC mientras el paciente recibe bromuro de aclidinio, de manera que el paciente considere que es necesario un medicamento de rescate adicional, debe realizarse una reevaluación del paciente y su tratamiento.

Efectos cardiovasculares:

El perfil de seguridad cardiovascular se caracteriza por los efectos anticolinérgicos.

Eklira Genuir debe utilizarse con precaución en los pacientes con infarto de miocardio en los seis meses previos, angina inestable, arritmia de nuevo diagnóstico en los tres meses previos u hospitalización en los 12 meses previos debido a insuficiencia cardíaca de las clases funcionales III y IV según la New York Heart Association. Estos pacientes fueron descartados de los ensayos clínicos y el mecanismo de acción anticolinérgico puede afectar a dichos trastornos.

Actividad anticolinérgica:

La sequedad de boca, que se ha observado con el tratamiento anticolinérgico, puede asociarse a largo plazo con caries dental.

Debido a su actividad anticolinérgica, el bromuro de aclidinio debe emplearse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical o con glaucoma de ángulo estrecho (aunque el contacto directo del producto con los ojos es muy improbable).

Excipientes:

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado la administración concomitante de bromuro de aclidinio con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos y, por tanto, no se recomienda.

Aunque no se han realizado estudios de interacción farmacológica in vivo, el bromuro de aclidinio inhalado se ha utilizado de manera concomitante con otros medicamentos para la EPOC, incluidos broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados sin evidencia clínica de interacciones farmacológicas.

Los estudios in vitro indican que, a dosis terapéuticas, no se prevé que el bromuro de aclidinio o sus metabolitos causen interacciones con los fármacos con sustratos de la glicoproteína P (P-gp) o los fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y esterasas (ver sección 5.2).


4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre la utilización del bromuro de aclidinio en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado fetotoxicidad solo a niveles de dosis muy superiores a la dosis humana máxima de exposición al bromuro de aclidinio (ver sección 5.3). El bromuro de aclidinio solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el bromuro de aclidinio y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dado que los estudios en animales han mostrado la excreción de pequeñas cantidades de bromuro de aclidinio y/o metabolitos en la leche, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con bromuro de aclidinio tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento prolongado con bromuro de acidinio para la madre.

Fertilidad

Los estudios realizados en ratas revelan una leve reducción de la fertilidad solo a niveles de dosis muy superiores a la dosis humana máxima de exposición al bromuro de aclidinio (ver sección 5.3). Se considera improbable que el bromuro de aclidinio administrado a la dosis recomendada afecte a la fertilidad en los humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia del bromuro de aclidinio sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas es nula o insignificante. La aparición de cefalea o visión borrosa puede influir en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con Eklira Genuair fueron cefalea (6,6%) y nasofaringitis (5,5%).

Tabla resumen de las reacciones adversas

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se enumeran a continuación se basan en la tasa de incidencia bruta de reacciones adversas (es decir, acontecimientos atribuidos a Eklira Genuair) observados con Eklira Genuair 322 µg y obtenidas del análisis conjunto de tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo (636 pacientes), uno de seis meses y dos de tres meses de duración.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).


4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de bromuro de aclidinio pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos.

Sin embargo, se han administrado dosis únicas inhaladas de hasta 6000 µg de bromuro de aclidinio a sujetos sanos sin observarse efectos adversos anticolinérgicos sistémicos. Además, no se observaron efectos adversos clínicamente relevantes tras la administración de dosis de hasta 800 µg de bromuro de aclidinio dos veces al día durante siete días en sujetos sanos.

La intoxicación aguda por la ingestión accidental del bromuro de aclidinio es poco probable debido a su baja biodisponibilidad oral y al mecanismo de administración del inhalador Genuair activado por la respiración.

Infecciones e infestaciones

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos oculares

Trastornos cardíacos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales

Trastornos renales y urinarios

Clasificación por órganos y sistemas

Sinusitis

Nasofaringitis

Cefalea

Visión borrosa

Taquicardia

Tos

Disfonía

Diarrea

Boca seca

Retención urinaria

Reacción adversa

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Frecuencia

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anticolinérgicos,código ATC: R03BB05.

El bromuro de aclidinio es un antagonista selectivo competitivo de los receptores muscarínicos (también denominados anticolinérgicos) con un tiempo de permanencia más prolongado en los receptores M3 que en los receptores M2. Los receptores M3 median en la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. El bromuro de aclidinio actúa localmente en los pulmones para antagonizar los receptores M3 en el músculo liso de las vías respiratorias e inducir broncodilatación. Los estudios no clínicos in vitro e in vivo demostraron una inhibición rápida, dependiente de la dosis y de larga duración de la broncoconstricción inducida por la acetilcolina por parte del aclidinio. El bromuro de aclidinio se hidroliza con rapidez en el plasma, por lo que el grado de efectos adversos anticolinérgicos sistémicos es bajo.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios de eficacia mostraron que Eklira Genuair mejoró la función pulmonar de forma clínicamente significativa (medida como el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1]) a lo largo 12 horas tras la administración por la mañana y por la noche, y esta mejora fue evidente a los 30 minutos desde la primera dosis (aumentos respecto al inicio de 124-133 ml). La broncodilatación máxima se alcanzó de 1-3 horas tras la administración, con valores medios de FEV1 pico respecto al inicio de 227-268 ml en el estado estacionario.

Electrofisiología cardíaca

No se observaron alteraciones en el intervalo QT (corregido según el método de Fridericia o Bazett o individualmente) cuando se administró bromuro de aclidinio


(200 µg o 800 µg) una vez al día durante tres días a sujetos sanos en un estudio específico del intervalo QT.

Además, no se observaron efectos clínicamente significativos de Eklira Genuair en el ritmo cardíaco de 336 pacientes (164 de los cuales recibieron Eklira Genuair 322 µg dos veces al día) con monitorización con Holter durante 24 horas después de tres meses de tratamiento.

Eficacia clínica

El programa de desarrollo clínico de fase III de Eklira Genuair incluyó a 269 pacientes tratados con Eklira Genuair 322 µg dos veces al día en un estudio aleatorizado controlado con placebo de seis meses de duración y a 190 pacientes tratados con Eklira Genuair 322 µg dos veces al día en un estudio aleatorizado controlado con placebo de tres meses de duración. La eficacia se evaluó mediante medidas de la función pulmonar y las variables sintomáticas como la disnea, el estado de salud específico de la enfermedad, el uso de medicación de rescate y la aparición de exacerbaciones. En los estudios de seguridad a largo plazo, Eklira Genuair se asoció a eficacia broncodilatadora cuando se administró a lo largo de un año.

Broncodilatación

En el estudio de seis meses de duración, los pacientes que recibieron Eklira Genuair 322 µg dos veces al día experimentaron una mejora clínicamente significativa en la función pulmonar (medida como FEV1). Los efectos broncodilatadores máximos fueron evidentes desde el día uno y se mantuvieron a lo largo de seis meses. Al cabo de seis meses, la mejora media en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) respecto al placebo fue de 128 ml (IC 95% = 85 170; p <0,0001).

Se realizaron observaciones parecidas en el estudio de tres meses de Eklira Genuair.

Estado de salud específico de la enfermedad y beneficios sintomáticos

Eklira Genuair demostró producir mejoras clínicamente significativas en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea [ITD]) y el estado de salud

específico de la enfermedad (evaluado mediante el St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). En la tabla que aparece a continuación se muestra el alivio sintomático obtenido tras seis meses de tratamiento con Eklira Genuair.

Los pacientes tratados con Eklira Genuair necesitaron menos medicación de rescate que los pacientes que recibieron placebo (una reducción de 0,95 inhalaciones al día a los seis meses [p = 0,005]). Eklira Genuair también mejoró los síntomas diarios de EPOC (disnea, tos y producción de esputo) y los síntomas nocturnos y matutinos.

El análisis conjunto de la eficacia de los estudios controlados con placebo de seis y tres meses de duración demostró una reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves (que precisaron tratamiento con

a Diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de al menos 1 unidad en el ITD.b DMCI de al menos 4 unidades en el SGRQ.c Razón de probabilidades, aumento en la probabilidad de lograr una DMCI en comparación con el placebo.

Porcentaje de pacientes que lograron una DMCIa

Cambio medio respecto al inicio

Porcentaje de pacientes que lograron una DMCIb

Cambio medio respecto al inicio

56,9

1,9

57,3

-7,4

1,68c de aumento de la probabilidad

1,0 unidades

1,87c de aumento de la probabilidad

-4,6 unidades

0,004

<0,001

<0,001

<0,0001

45,5

0,9

41,0

-2,8

ITD

SGRQ

Variable Tratamiento Mejora respecto al placeboEklira Genuair Placebo

Valor de p


antibióticos o corticoesteroides o que requirieron hospitalización) con aclidinio 322 µg dos veces al día en comparación con placebo (tasa por paciente por año: 0,31 frente a 0,44 respectivamente; p = 0,0149).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Eklira Genuair en los diferentes grupos de la población pediátrica en la EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El bromuro de aclidinio se absorbe rápidamente del pulmón y alcanza concentraciones plasmáticas máximas a los cinco minutos después de la inhalación en los sujetos sanos, y normalmente a los 15 primeros minutos en los pacientes con EPOC. La fracción de la dosis inhalada que llega a la circulación sistémica en forma de aclidinio inalterado es muy pequeña, inferior al 5%.

Las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas tras la inhalación de dosis únicas de 400 µg de bromuro de aclidinio en forma de polvo seco por pacientes con EPOC fueron aproximadamente de 80 pg/ml. La concentración plasmática en el estado estacionario se alcanzó a los siete días tras una administración de dos veces al día y, teniendo en cuenta la corta semivida, el estado estacionario puede alcanzarse poco después de la primera dosis. No se observó acumulación alguna con la administración repetida en el estado estacionario.

Distribución

La deposición pulmonar total del bromuro de aclidinio inhalado mediante el inhalador Genuair fue aproximadamente del 30% de media de la dosis medida.

La unión a las proteínas plasmáticas del bromuro de aclidinio determinada in vitro corresponde muy probablemente a la unión a las proteínas de los metabolitos debido a la rápida hidrólisis del bromuro de aclidinio en el plasma; la unión a las proteínas plasmáticas fue del 87% para el metabolito del ácido carboxílico y del 15% para el metabolito de alcohol. La principal proteína plasmática que se une al bromuro de aclidinio es la albúmina.

Biotransformación

El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y ampliamente en sus derivados de alcohol y ácido carboxílico, farmacológicamente inactivos. La hidrólisis se produce tanto por vía química (no enzimática) como enzimática a través de las esterasas siendo la butirilcolinesterasa la principal esterasa humana que interviene en la hidrólisis. La concentración plasmática del metabolito ácido es aproximadamente 100 veces superior a la del metabolito alcohol y a la del principio activo inalterado después de la inhalación.

La baja biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio inhalado (< 5%) se debe al hecho de que el bromuro de aclidinio experimenta una amplia hidrólisis sistémica y presistémica cuando se deposita en el pulmón o se traga.

La biotransformación a través de las enzimas del CYP450 desempeña un papel menor en la eliminación metabólica total del bromuro de aclidinio.

Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que el bromuro de aclidinio a dosis terapéuticas o sus metabolitos no inhiben ni inducen las enzimas del citocromo P450


(CYP450) ni tampoco inhiben las esterasas (carboxilesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa). Los estudios in vitro han mostrado que ni el bromuro de aclidinio ni sus metabolitos son sustratos o inhibidores de la glicoproteína P.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal del bromuro de aclidinio es de entre dos y tres horas aproximadamente.

Tras la administración intravenosa de 400 µg de bromuro de aclidinio radiomarcado a sujetos sanos, se excretó aproximadamente el 1% de la dosis en forma de bromuro de aclidinio inalterado en la orina. Se eliminó hasta el 65% de la dosis en forma de metabolitos en la orina, y hasta el 33% en forma de metabolitos en las heces.

Tras la inhalación de 200 µg y 400 µg de bromuro de aclidinio por sujetos sanos o pacientes con EPOC, la excreción urinaria de aclidinio inalterado fue muy baja, de aproximadamente el 0,1% de la dosis administrada, lo que indica que el aclaramiento renal desempeña un papel menor en la eliminación total del aclidinio del plasma.

Linealidad/No linealidad

El bromuro de aclidinio demostró cinética lineal y una farmacocinética independiente del tiempo en el rango terapéutico.

Relación(es) farmacocinética/farmacodinamia(s)

Dado que el bromuro de aclidinio actúa localmente en los pulmones y se hidroliza con rapidez en el plasma, no hay ninguna relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinámica.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Las propiedades farmacocinéticas del bromuro de aclidinio en los pacientes con EPOC moderada a grave son similares en los pacientes de 40 59 años de edad y en los pacientes ≥ 70 años. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con EPOC de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el bromuro de aclidinio se metaboliza principalmente por hidrólisis química y enzimática en el plasma, es muy improbable que la disfunción hepática altere su exposición sistémica. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con EPOC con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas entre los sujetos con función renal normal y los sujetos con insuficiencia renal. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis ni realizar controles adicionales en los pacientes con EPOC con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos en exposiciones consideradas superiores a la exposición máxima humana en lo que respecta a los


parámetros cardiovasculares (aumento de la frecuencia cardíaca en perros), toxicidad reproductiva (efectos fetotóxicos) y fertilidad (ligeros descensos en la tasa de concepción, el número de cuerpos lúteos y las pérdidas pre- y post- implantación), lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

La baja toxicidad observada en los estudios no clínicos de toxicidad se debe en parte al rápido metabolismo del bromuro de aclidinio en el plasma y a la ausencia de actividad farmacológica significativa de los metabolitos principales. En estos estudios, los márgenes de seguridad para la exposición sistémica en humanos tratados con 400 µg dos veces al día a niveles de efecto adverso no observable fueron 17 y 187 veces superiores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Usar en los 90 días posteriores a la apertura de la bolsa.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener el inhalador Genuair protegido dentro de la bolsa cerrada hasta que se inicie el tratamiento.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El dispositivo de inhalación es un dispositivo multicomponente compuesto de policarbonato, acrilonitrilo-butadieno-estireno, polioximetileno, poliéster-butileno-tereftalato, polipropileno, poliestireno y acero inoxidable. Es de color blanco con un indicador de dosis integrado y un botón de dosificación de color verde. La boquilla está cubierta por una tapa protectora desmontable de color verde. El inhalador se proporciona cerrado en una bolsa protectora de aluminio laminado, situada dentro de un envase de cartón.

Envase que contiene 1 inhalador con 30 dosis.

Envase que contiene 1 inhalador con 60 dosis.

Envase que contiene 3 inhaladores con 60 dosis cada uno.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Para consultar las instrucciones de uso, ver la sección 4.2.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Almirall, S.A. . Ronda General Mitre, 151 . ES-08022 Barcelona . España

Tel. +34 93 291 30 00 . Fax +34 93 291 31 80.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/778/001.

EU/1/12/778/002.

EU/1/12/778/003.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 Julio 2012.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Prescripción y dispensación

Medicamento Sujeto a Prescripción Médica.

Condiciones de Financiación, Reembolso y Precio

Financiado por el SNS. Receta Médica ordinaria. Aportación reducida. Envase con 60 dosis. PVP IVA 47,61 e.

Fecha de Elaboración del Material, Enero 2013.

NUEVO PARA EPOC

www.solucionesalmirall.com

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