molecula naltrexone trabajo producto acabado
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Molecula Molecula Naltrexone: Naltrexone: Presentacion Presentacion Oficial Oficial
La firma “Sued Farmaceutica y Laboratorio “Gador” La firma “Sued Farmaceutica y Laboratorio “Gador” tienen el placer de presentar hoy ante este distinguido tienen el placer de presentar hoy ante este distinguido escenario su molecula del medicamento escenario su molecula del medicamento “NALTREXONE”, lo cual constituye un hito en cuanto “NALTREXONE”, lo cual constituye un hito en cuanto se refiere al tratamiento cientifico-farmacologico de los se refiere al tratamiento cientifico-farmacologico de los pacientes adictos al Alcohol y los opioides, tanto pacientes adictos al Alcohol y los opioides, tanto naturales( ej. Heroina, Codeina, etc) como tambien naturales( ej. Heroina, Codeina, etc) como tambien sinteticos ( ej. Hidromorfona, hidrocodona, Fentanil, sinteticos ( ej. Hidromorfona, hidrocodona, Fentanil, etc).etc).Esperamos poder haber llenado sus epectativas al Esperamos poder haber llenado sus epectativas al concluir esta presentacion.concluir esta presentacion.En lo personal, agradezco a la firma farmaceutica por En lo personal, agradezco a la firma farmaceutica por haberme elegido para presentar a ustedes el producto haberme elegido para presentar a ustedes el producto “ NALTREXONE”, como corolario a mi anterior “ NALTREXONE”, como corolario a mi anterior presentacion academica sobre NEUROBILOGIA DE presentacion academica sobre NEUROBILOGIA DE LAS ADICCIONES.LAS ADICCIONES.
Por Por quepresentamos,hoy?quepresentamos,hoy?
Para dar a conocer al pais, a traves de los distinguidos Para dar a conocer al pais, a traves de los distinguidos comensales aqui presentes, los beneficios que puedan derivarse comensales aqui presentes, los beneficios que puedan derivarse de la molecula “NALTREXONE” en el tratamiento cientifico de la de la molecula “NALTREXONE” en el tratamiento cientifico de la adiccion a alcohol y derivados del opio.adiccion a alcohol y derivados del opio.
Para brindar informacion cientifica que sirva de soporte a los Para brindar informacion cientifica que sirva de soporte a los beneficios derivados del uso de la molecula en pacientes adictos.beneficios derivados del uso de la molecula en pacientes adictos.
Para despertar mas interes en nuestros profesionales medicos Para despertar mas interes en nuestros profesionales medicos ( especialmente de la conducta humana) acerca de la imperiosa ( especialmente de la conducta humana) acerca de la imperiosa necesidad de fomentar conductas terapeuticas especificas necesidad de fomentar conductas terapeuticas especificas dirigidas a los adictos a Alcohol y Opioides.dirigidas a los adictos a Alcohol y Opioides.
Finalmente para corroborar la informacion cientifica previamente Finalmente para corroborar la informacion cientifica previamente presentada a ustedes, esta noche, en lo que cocierne a los presentada a ustedes, esta noche, en lo que cocierne a los aspectos neurobiologicos derivados de las adicciones.aspectos neurobiologicos derivados de las adicciones.
Desarrollo de la Desarrollo de la PresentacionPresentacion
Introduccion GeneralIntroduccion General Motivos de la presentacionMotivos de la presentacion Contenido de la presentacion de la molecula:Contenido de la presentacion de la molecula:1- Estructura Quimica1- Estructura Quimica2- Farmacologia y Acciones Farmacodinamicas2- Farmacologia y Acciones Farmacodinamicas3- Indicaciones terapeuticas y Dosis Recomendadas3- Indicaciones terapeuticas y Dosis Recomendadas4- Contraindicaciones4- Contraindicaciones6- Farmacocinetica6- Farmacocinetica7- Absorcion7- Absorcion8- Distribucion8- Distribucion9- Metabolismo9- Metabolismo10-- Eliminacion10-- Eliminacion11-Referencias Bibliograficas11-Referencias Bibliograficas
Estructura Quimica y Estructura Quimica y Descripcion de la Descripcion de la MoleculaMolecula
NALTREXONE: Receptor opioide antagonista usado NALTREXONE: Receptor opioide antagonista usado primariamente en el manejo terapeutico de la dependencia a primariamente en el manejo terapeutico de la dependencia a Alcohol y de Opioides. En su forma generica salio al mercado Alcohol y de Opioides. En su forma generica salio al mercado como “ NALTREXONE HYDLOCHLORIDE”. En paises como EUA como “ NALTREXONE HYDLOCHLORIDE”. En paises como EUA tambien se presenta en forma de formulacion extendida.tambien se presenta en forma de formulacion extendida.
Su formula quimica es C20 H23 NO4: 17 ( cyclopropylmethyl)-4,5 Su formula quimica es C20 H23 NO4: 17 ( cyclopropylmethyl)-4,5 alfa-epoxy-3,14,dihydroxymorphinan-6-one es su nombre quimico alfa-epoxy-3,14,dihydroxymorphinan-6-one es su nombre quimico sistematico.sistematico.
Su masa molecular: 341.401g/molSu masa molecular: 341.401g/mol Viabilidad biologica: 5-40%Viabilidad biologica: 5-40% Capacidad de unirse a proteina: 21%Capacidad de unirse a proteina: 21% Metabolismo: HepaticoMetabolismo: Hepatico Vida media: 4 horas (naltrexone) 13 hora su metabol.Vida media: 4 horas (naltrexone) 13 hora su metabol. Metabolito activo: 6-Beta naltrexolMetabolito activo: 6-Beta naltrexol Aprobacion por la FDA: 1984 ( Alcohol /opioid dependence tx) Aprobacion por la FDA: 1984 ( Alcohol /opioid dependence tx)
Revisado en 1992. En 2006 aprobado por la FDA para uso Revisado en 1992. En 2006 aprobado por la FDA para uso inyectable mensual.inyectable mensual.
Es derivativo de la Oxymorphone pero no produce toleranciaEs derivativo de la Oxymorphone pero no produce tolerancia
Farmacologia Farmacologia
Naltrexone y su metabolito activo 6-beta-naltrexol actuan como y Naltrexone y su metabolito activo 6-beta-naltrexol actuan como y completos antagonistas de los receptores opiodes Mu y Kappa ( y completos antagonistas de los receptores opiodes Mu y Kappa ( y en menor grado los tipo Delta): su bloqueo a los receptores es en menor grado los tipo Delta): su bloqueo a los receptores es irreversible lo que bloquea y/o atenua los efectos opioides.irreversible lo que bloquea y/o atenua los efectos opioides.
Su uso en dependencia a Alcohol ( Etanol) ha sido ampliamente Su uso en dependencia a Alcohol ( Etanol) ha sido ampliamente estudiada y ha mostrado efectiva consistente. Su mecanismo de estudiada y ha mostrado efectiva consistente. Su mecanismo de accion en este renglon en aun no claramente entendida por los accion en este renglon en aun no claramente entendida por los expertos, pero como antagonista a los receptores opioides es expertos, pero como antagonista a los receptores opioides es probable que su accion sea debida a modulacion del systema de probable que su accion sea debida a modulacion del systema de la via meso-limbica, la cual se cree el Etanol activa cuando es la via meso-limbica, la cual se cree el Etanol activa cuando es ingerido..ingerido..
Es metabolizado mayormente a 6-Beta-Naltrexol por la enzima Es metabolizado mayormente a 6-Beta-Naltrexol por la enzima hepatica Dihydrodioln dehydrogenase. Otros metabolitos incluyen hepatica Dihydrodioln dehydrogenase. Otros metabolitos incluyen 2-hydroxy-3-metoxy-6Beta-naltrexol y como 2-hydroxy-3-metoxy-2-hydroxy-3-metoxy-6Beta-naltrexol y como 2-hydroxy-3-metoxy-naltrexone. Estos son posteriormente metabolizados por naltrexone. Estos son posteriormente metabolizados por conjugacion al acido glucuronico.conjugacion al acido glucuronico.
Indicaciones Indicaciones Terapeuticas Terapeuticas
Esta indicado para el tratamiento farmacologico de la Esta indicado para el tratamiento farmacologico de la dependencia a Etanol y a opioides, basado en investigaciones dependencia a Etanol y a opioides, basado en investigaciones sometidas a la FDA de los EUA en 1984 y desde Abril 13,2006 sometidas a la FDA de los EUA en 1984 y desde Abril 13,2006 en su forma inyectable mensual. Tambien esta aprobado para el en su forma inyectable mensual. Tambien esta aprobado para el tratamiento de “ Detoxificacion rapida”.tratamiento de “ Detoxificacion rapida”.
La molecula tambien ha venido siendo usada ( “OFF LABEL) sin La molecula tambien ha venido siendo usada ( “OFF LABEL) sin aprobacion por FDA para tratar, en muy bajas dosis, condiciones aprobacion por FDA para tratar, en muy bajas dosis, condiciones como la enfermedad de Crohn”s, SIDA,Disfuncion como la enfermedad de Crohn”s, SIDA,Disfuncion sexual,Dependencia a Nicotina, conducta de auto-agresion en sexual,Dependencia a Nicotina, conducta de auto-agresion en pacientes de Autismo.Tambien MS, Parkinson, Cancer, pacientes de Autismo.Tambien MS, Parkinson, Cancer, Fibromyalgia, RA, Kleptomania, Espondilitis Ankilosante,etc Fibromyalgia, RA, Kleptomania, Espondilitis Ankilosante,etc ( siempre en 1/10 de su dosis terapeutica de 50mg al dia)( siempre en 1/10 de su dosis terapeutica de 50mg al dia)
Dosis RecomendadasDosis Recomendadas Dependencia a Ethanol: Basado en la publicacion de los dos primeros estudios Dependencia a Ethanol: Basado en la publicacion de los dos primeros estudios
randomizados en 1992 acerca de la efectividad de la molecula confirmando su randomizados en 1992 acerca de la efectividad de la molecula confirmando su eficacia en reducir la frecuencia y severidad de los episodios de “ recaidas” en eficacia en reducir la frecuencia y severidad de los episodios de “ recaidas” en dependencia a alcohol etilico fue que las autoridades de salud de los EUA dependencia a alcohol etilico fue que las autoridades de salud de los EUA confirmaron su apreciacion inicial ( 1984) del uso de NALTREXONE en el confirmaron su apreciacion inicial ( 1984) del uso de NALTREXONE en el tratamiento de dependencia a alcohol.tratamiento de dependencia a alcohol.
Posteriormente, esto fue probado por los resultados arrojados por el estudio “ Posteriormente, esto fue probado por los resultados arrojados por el estudio “ COMBINE”, multicentrico estudio que probo el uso y valor de la molecula en COMBINE”, multicentrico estudio que probo el uso y valor de la molecula en recintos medicos e atencion primaria, sin el uso de psicoterapia adjunta.recintos medicos e atencion primaria, sin el uso de psicoterapia adjunta.
La dosis recomendada es de 50mg al dia lo cual debe continuarse por un periodo La dosis recomendada es de 50mg al dia lo cual debe continuarse por un periodo de 3 meses , siempre en pacientes motivados y en compliance con el tratamiento. de 3 meses , siempre en pacientes motivados y en compliance con el tratamiento. Puede haber nausea inicial pero desaparece al poco tiempo. Elevacion de Puede haber nausea inicial pero desaparece al poco tiempo. Elevacion de AST/ALT es posible pero no comun; no obstante,debe hacerse una evaluacion de AST/ALT es posible pero no comun; no obstante,debe hacerse una evaluacion de funcion hepatica y posteriormente de manera mensual hasta concluir el funcion hepatica y posteriormente de manera mensual hasta concluir el tratamiento. Dosis superiores a 300mg pueden danar el higado.tratamiento. Dosis superiores a 300mg pueden danar el higado.
NALTREXONE tiene dos efectos en el consumo de alcohol: primeramente reduce NALTREXONE tiene dos efectos en el consumo de alcohol: primeramente reduce el deseo de tomar cuando se esta ingiriendo la molecula , y esto reduce el deseo el deseo de tomar cuando se esta ingiriendo la molecula , y esto reduce el deseo en tiempos por venir.Lo segundo se basa en el metodo “SINCLAIR”, lo que ocurre en tiempos por venir.Lo segundo se basa en el metodo “SINCLAIR”, lo que ocurre cuando el medicamento es ingerido adjunto a “ NOMAL DRINKING” y esto reduce cuando el medicamento es ingerido adjunto a “ NOMAL DRINKING” y esto reduce el deseo de tomar en tiempos por venir.el deseo de tomar en tiempos por venir.
El primer efecto persiste solo cuando la molecula esta siendo ingerida, pero el El primer efecto persiste solo cuando la molecula esta siendo ingerida, pero el segundo solo si el paciente alcoholico no toma alcohol sin promero haber tomado segundo solo si el paciente alcoholico no toma alcohol sin promero haber tomado NALTREXONE.NALTREXONE.
Finalmente, otro estudio provocado en ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY Finalmente, otro estudio provocado en ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY ha indicado que pacientes alcoholicos que poseen ciertas variantes geneticas de ha indicado que pacientes alcoholicos que poseen ciertas variantes geneticas de receptores opioides, serian mas probable a ser exitosos en su tratamiento de receptores opioides, serian mas probable a ser exitosos en su tratamiento de reducir dramaticamente su consumo de alcohol o de descontinuar su uso.reducir dramaticamente su consumo de alcohol o de descontinuar su uso.
FarmacocineticaFarmacocinetica
NALTREXONE es un antagonista puro de los NALTREXONE es un antagonista puro de los receptors de opioides ( Mu ,y kappa en menor grado). receptors de opioides ( Mu ,y kappa en menor grado). Aunque se absorbe bien oralmente debe pasar el Aunque se absorbe bien oralmente debe pasar el primer paso metabolico hepatico por lo que su bio-primer paso metabolico hepatico por lo que su bio-disponibilidad oral es 5-40%.Su actividad se cree disponibilidad oral es 5-40%.Su actividad se cree debida tanto a la molecula activa como a su debida tanto a la molecula activa como a su metabolito: ambas son primariamente eliminadas por metabolito: ambas son primariamente eliminadas por via renal ( 53-79% de la dosis); sin embargo hay via renal ( 53-79% de la dosis); sin embargo hay excrecion urinaria “ sin cambios significativos” en un excrecion urinaria “ sin cambios significativos” en un 2% de la dosis oral. La excrecion fecal es minima. 2% de la dosis oral. La excrecion fecal es minima. Entre 4-13 horas es la vida media de la molecula y su Entre 4-13 horas es la vida media de la molecula y su metabolitometabolito
AbsorcionAbsorcion
Seguido de administracion oral de una Seguido de administracion oral de una dosis,la molecula experimenta absorcion dosis,la molecula experimenta absorcion rapida y completa de aproximadamente rapida y completa de aproximadamente 96% de la dosis absorbida desde el 96% de la dosis absorbida desde el tracto gastro intestinal.tracto gastro intestinal.
Niveles plasmaticos ( peak levels) de la Niveles plasmaticos ( peak levels) de la molecula y su metabolito ocurren dentro molecula y su metabolito ocurren dentro de una hora de la administracion de la de una hora de la administracion de la dosis.dosis.
CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES
Pacientes recibiendo analgesicos opioidesPacientes recibiendo analgesicos opioides Patientes actualmente dependientes en opioidesPatientes actualmente dependientes en opioides Pacientes en episodios agudos de sindrome de abstinencia.Pacientes en episodios agudos de sindrome de abstinencia. Cualquier paciente que haya fallado el test de “NALOXONE CHALLENGE” o que haya dado positivo en Cualquier paciente que haya fallado el test de “NALOXONE CHALLENGE” o que haya dado positivo en
examen de orina con opioides.examen de orina con opioides. Sensibilidad del paciente al producto o cualquiera de sus componentes. No se sabe si hay cualquier Sensibilidad del paciente al producto o cualquiera de sus componentes. No se sabe si hay cualquier
sensibilidad cruzada del producto con Naloxone o con Opioides contenidos en la droga Phenatrenesensibilidad cruzada del producto con Naloxone o con Opioides contenidos en la droga Phenatrene Pacientes con fallo hepatico agudo o cronico.Pacientes con fallo hepatico agudo o cronico. JAMAS usar la molecula si hay posibilidad razonable del uso de opio o serivados durante los previos 7-10 JAMAS usar la molecula si hay posibilidad razonable del uso de opio o serivados durante los previos 7-10
dias: si existe duda entonces se debe administrar el NALOXONE challenge test( inyectar 0.2mg de Naloxone, dias: si existe duda entonces se debe administrar el NALOXONE challenge test( inyectar 0.2mg de Naloxone, luego observar por 30 segundos por signos o sintomas de sindrome de abstinencia: si no hay evidencia de luego observar por 30 segundos por signos o sintomas de sindrome de abstinencia: si no hay evidencia de ello, inyectar 0.6mg de NALOXONE luego obserar por 20minutos y luego proceder con la administracion de ello, inyectar 0.6mg de NALOXONE luego obserar por 20minutos y luego proceder con la administracion de NALOXONE si el test es negativo; de lo contrario se debe esperar de 7-10 dias hasta que no haya rastros de NALOXONE si el test es negativo; de lo contrario se debe esperar de 7-10 dias hasta que no haya rastros de opioides en el organismo del paciente.opioides en el organismo del paciente.
Contraindicado tambien en severo fallo renal.Contraindicado tambien en severo fallo renal. La droga es categoria C para embarazadas debido a que ha demostrado incremento en la incidencia de La droga es categoria C para embarazadas debido a que ha demostrado incremento en la incidencia de
perdida fetal temprana al ser dada a ratones en dosis mayor/igual a 30mg/kg/dia no obstante, debido a que perdida fetal temprana al ser dada a ratones en dosis mayor/igual a 30mg/kg/dia no obstante, debido a que no haysufiente cantidad de estudios controlados al respecto el uso del NALTREXONE “ Solo si los beneficios no haysufiente cantidad de estudios controlados al respecto el uso del NALTREXONE “ Solo si los beneficios potenciale justifican el riesgopotenciale justifican el riesgo
Precaucion en uso de la molecula en madres lactando.Precaucion en uso de la molecula en madres lactando. Seguridad en el uso de la molecula en pacientes por debajo de 18 anos aun no ha sido completamente Seguridad en el uso de la molecula en pacientes por debajo de 18 anos aun no ha sido completamente
establecida.establecida. Uso a discrecion en pacientes a riesgo de suicidioUso a discrecion en pacientes a riesgo de suicidio Evitar el uso concomitante con DISULFIRAM ( hapatotoxicidad)Evitar el uso concomitante con DISULFIRAM ( hapatotoxicidad)
DistribucionDistribucion
El volumen de distribucion del NALTREXONE, El volumen de distribucion del NALTREXONE, siguiendo administracion IV, es estimada en siguiendo administracion IV, es estimada en 1350 lts. 1350 lts.
Tests en vitro con plasma humano muestran Tests en vitro con plasma humano muestran un 21% de la moleula unida a las proteinas un 21% de la moleula unida a las proteinas plasmaticas sobre el nivel de dosis terapeutica.plasmaticas sobre el nivel de dosis terapeutica.
MetabolismoMetabolismo
El aclaramiento sistemico despues de El aclaramiento sistemico despues de administracion IV es aprox. 3.5 lo cual excede administracion IV es aprox. 3.5 lo cual excede el flujo hepatico ( 1.2 llt/min). Esto sugiere que el flujo hepatico ( 1.2 llt/min). Esto sugiere que la molecula es altamente metabolizada ( 98%) la molecula es altamente metabolizada ( 98%) por extraccion y de que existen sitios extra por extraccion y de que existen sitios extra hepaticos de metabolismo de ella.hepaticos de metabolismo de ella.
EliminacionEliminacion
El aclaramiento renal de la molecula varia entre El aclaramiento renal de la molecula varia entre 30-127ml/ min lo que sugiere eliminacion 30-127ml/ min lo que sugiere eliminacion primariamente por filtracion glomerular.primariamente por filtracion glomerular.
En comparacion, el aclaramiento del Beta-Naltrexol En comparacion, el aclaramiento del Beta-Naltrexol varia entre 230-369 ml/min lo que sugiere mecanismo varia entre 230-369 ml/min lo que sugiere mecanismo adicional de secretorio tubular renal.adicional de secretorio tubular renal.
La excrecion urinaria de la molecula , sin cambios, La excrecion urinaria de la molecula , sin cambios, cuenta por menos de 2% de la dosis oral; la del cuenta por menos de 2% de la dosis oral; la del metabolito es de 43%.metabolito es de 43%.
El perfil farmacinetico de la molecula y sus metabolitos El perfil farmacinetico de la molecula y sus metabolitos sugiere que los mismos pudieran experimentar sugiere que los mismos pudieran experimentar reciclaje entero-hepatico.reciclaje entero-hepatico.
Al Final: Referencia Al Final: Referencia BibliograficaBibliografica
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Anton R, O’ Malley et al (2008). “ An Evaluation of Anton R, O’ Malley et al (2008). “ An Evaluation of opioid receptor ( OPRM1) as predictor of Naltrexone opioid receptor ( OPRM1) as predictor of Naltrexone Response in the treatment of alcohol dependence. Response in the treatment of alcohol dependence. Archives of General Psychiatry 65 (2): 135-144.doi:10Archives of General Psychiatry 65 (2): 135-144.doi:10
Gracias de nuevo: Gracias de nuevo: Preguntas, por favor?Preguntas, por favor? Esperamos haber podido dejar satisfechas sus Esperamos haber podido dejar satisfechas sus
espectativas acerca del tema tratado.espectativas acerca del tema tratado. Estamos abiertos a sus consideraciones y Estamos abiertos a sus consideraciones y
cuestionamientos y aceptamos humildemente cuestionamientos y aceptamos humildemente sus opiniones criticas al respecto.sus opiniones criticas al respecto.
Socrates A. Castillo-Feliz, MDSocrates A. Castillo-Feliz, MD [email protected]@aol.com Junio 17, 2009 MiercolesJunio 17, 2009 MiercolesRestaurant “ Bella Cristal”: Roberto Pasoriza, DNRestaurant “ Bella Cristal”: Roberto Pasoriza, DN
