modelos farmacocinÈticos 2010

MODELOS FARMACOCINÉTICOSMODELOS FARMACOCINÉTICOS

Dr. Pedro Alva PlasenciaDr. Pedro Alva Plasencia

FASE BIOFARMACEUTICA

FASE PK

FASE PD

MODELOS MODELOS FARMACOCINÉTICOSFARMACOCINÉTICOS

Estructura hipotética que permite caracterizar el comportamiento y el destino de un medicamento en el sistema biológico con “reproducibilidad”, para describir la evolución temporal de los niveles del fármaco, administrado por una determinada vía y en una forma farmacéutica particular, expresando matemáticamente las velocidades de los procesos de ADME.

OBJETIVOSOBJETIVOS

Expresar resultados experimentales Expresar resultados experimentales en términos cuantitativos.en términos cuantitativos.

Efectuar comparaciones en Efectuar comparaciones en situaciones diferentes o entre situaciones diferentes o entre fármacos similares.fármacos similares.

Efectuar pronósticos o predicciones.Efectuar pronósticos o predicciones.

¿Cuán realistas son las suposiciones hechas ¿Cuán realistas son las suposiciones hechas

sobre el modelo?sobre el modelo?

¿Son verificables?¿Son verificables?

¿Cuán general es el enfoque seleccionado?¿Cuán general es el enfoque seleccionado?

¿Cuán práctico y predictivo es?¿Cuán práctico y predictivo es?

¿Cuán exacto y confiable es?¿Cuán exacto y confiable es?

¿Están los objetivos del estudio apropiadamente ¿Están los objetivos del estudio apropiadamente

dirigidos?dirigidos?

MODELOS MODELOS COMPARTIMENTALESCOMPARTIMENTALES

Supone al organismo dividido en Supone al organismo dividido en diferentes regiones o sistemas de diferentes regiones o sistemas de compartimentos que se compartimentos que se comunican reversiblemente entre comunican reversiblemente entre sí, en los cuales el fármaco se sí, en los cuales el fármaco se distribuye después de su entrada distribuye después de su entrada al torrente circulatorio.al torrente circulatorio.

¿Cuántos compartimentos

existen?

¡millones!Considerando la concentración del fármaco en:

-Organelos- Células- Tejidos

El organismo animal solamente se tiene accesoEl organismo animal solamente se tiene accesoa dos fluidos en los cuales es posible investigara dos fluidos en los cuales es posible investigar la distribución de fármacosla distribución de fármacos: la sangre y la orina.: la sangre y la orina.

Un compartimento Un compartimento no es una región fisiológica realno es una región fisiológica real o anatómica sino que se considera como un tejidoo anatómica sino que se considera como un tejido

o un grupo de tejidos que tienen similar flujoo un grupo de tejidos que tienen similar flujosanguíneo y afinidad por un fármaco. sanguíneo y afinidad por un fármaco. Puede ser descrito por un volumen Puede ser descrito por un volumen

definido y una concentración definido y una concentración (de fármaco contenido en (de fármaco contenido en

el volumen).el volumen).

Los modelos compartimentales están basados en Los modelos compartimentales están basados en suposiciones lineales empleando ecuaciones suposiciones lineales empleando ecuaciones

diferenciales lineales.diferenciales lineales.

Son Son abiertosabiertos, en el sentido de que el fármaco , en el sentido de que el fármaco puede ser eliminado del sistema.puede ser eliminado del sistema.

El compartimento central representa el plasma y El compartimento central representa el plasma y los tejidos altamente irrigados o perfundidoslos tejidos altamente irrigados o perfundidos

(0,5 mL/g.min).(0,5 mL/g.min).

Modelo compartimental "catenario"

K12 K23

K32 K21

Ka 1 2 3

Modelo compartimental "mamilar"

A) B)

K Ka 1

Ke

K12

K21

Ka 1 2

ESQUEMAS QUE PERMITEN VISUALIZAR LA DECISIÓN DE PARA CONSIDERAR UN MODELO COMPARTIMENTAL

EN BASE A LA EXTRAPOLACIÓN DED LA PENDIENTE TERMINAL

Administración intravascular, I.V.

Administración extravascular, E.V.

Lo

g d

e la con

centració

n

Tiempo

"modelo abierto de un compartimento"

"modelo abierto de un "modelo abierto de un compartimento"compartimento"

Supone al organismo como un todo homogéneoSupone al organismo como un todo homogéneo El fármaco se distribuye en forma semejante y casi El fármaco se distribuye en forma semejante y casi

instantánea.instantánea. Estaría formado principalmente por el volumen Estaría formado principalmente por el volumen

sanguíneo y los tejidos altamente irrigados, tales sanguíneo y los tejidos altamente irrigados, tales como el hígado, los pulmones, los riñones, etc.como el hígado, los pulmones, los riñones, etc.

Las velocidades de intercambio entre las diferentes Las velocidades de intercambio entre las diferentes partes del mismo compartimento, (desde la sangre partes del mismo compartimento, (desde la sangre hacia el hígado, así como el proceso inverso), serían hacia el hígado, así como el proceso inverso), serían idénticas.idénticas.

Es útil para la descripción del curso en el tiempo de Es útil para la descripción del curso en el tiempo de fármacos que se distribuyen rápida y fármacos que se distribuyen rápida y homogéneamente en el organismo.homogéneamente en el organismo.

K = Constante De velocidad de eliminación ( t-1 )

Dosis i.v. C

t

Q = C.Vd K

E

Dosis i.v. C

t

Q = C.Vd Km M = CM.VM

C

t

Kme ME

¿Cómo varía la cantidad de medicamento (X), en el organismo?

dX = - KX dt X = Xo e-Kt

C

X

sangrelaenfármacodeiónConcentrac

organismoelenfármacoCantidaddeVd

Vd

XC

CC == CCoo ee--KKtt

llnn CC == llnn CCoo –– KKtt

303.20Kt

CLogCLog

KXXaKadt

dX .

tKatK eeKKa

XoFKaX

)()(

taKtK eeKKaV

XaFKaC

tK

a

aa eKKVd

XFKC

)(

303.2)(

Kt

KKVd

XFKLogCLog

a

aa

II

303.2

K

LLoogg CC

303.2

Ka

tt

)( KKVd

XFKLogI

a

aa

303.2

K

II

Log. C

t

Modelo bicompartimentalModelo bicompartimental

"modelo abierto bicompartimental""modelo abierto bicompartimental"

Los fármacos no se distribuyen instantáneamente.

Los tejidos de gran irrigación, como el corazón, hígado, los riñones, los pulmones, agua extracelular, etc. (compartimento central) logran el estado de equilibrio en forma muy rápida, mientras que los tejidos como el óseo, las grasas, los cartílagos, etc. (compartimento periférico) alcanzan ese estado en forma más lenta ( mal irrigados < 0,05 mL/g.min).

K10

K21

K12

Dosis i.v. C1

t

Q1 = C1.V1 Q2 = C2.V2

C2

t

303,2

= Constante de disposición rápida = Constante de disposición lenta.

B A

100

10

1

303,2

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

TIEMPO

C = A . e-t + B . e-.t

)(Vc

)K(XA 21o

)(Vc

)K(XB 21o

+ = K12 + K21 + K10 = K21 . K10 = ½ [k12 + K21 + K10 + (K10 + K12 + k21)

2 – 4 K21 K10] = ½ [k12 + K21 + K10 - (K10 + K12 + k21)

2 – 4 K21 K10]

10K.Vd

DosisABC

ABC

Co

K

.K

2110

K12 = + - K21 - K10

1021 K

.

BA

B.AK

A, B, , y Co, pueden deducirse de la curva biexponencial.

/B/A

CK o

10

K10 K13 Administración extravasal:

t

a

21t

a

21tK

aa

a21a e)()K(

Ke

))(K(

Ke

)K)(K(

KK

Vc

FDKC a

>; >K21; K21>.

Los métodos Los métodos modelo dependientesmodelo dependientes se ajustan a un se ajustan a un modelo específico para la absorción.modelo específico para la absorción.

Absorción de orden cero o de primer orden y modelos Absorción de orden cero o de primer orden y modelos mono o multicompartimentales.mono o multicompartimentales.

No permiten obtener estimaciones confiables de No permiten obtener estimaciones confiables de las las cinéticas de entrada o de disposición debido cinéticas de entrada o de disposición debido a que a que suponen procesos simples a veces, lejos de la realidad.suponen procesos simples a veces, lejos de la realidad.

Los modelos independientes:Los modelos independientes: se basan en un se basan en un análisis matemático de sistemas lineales. Son análisis matemático de sistemas lineales. Son altamente sensibles al error que presentan los altamente sensibles al error que presentan los datos.datos.

FFÁÁRRMMAACCOO Entrada:- Forma Farmacéutica o proceso metabólico

RReessppuueessttaa:: CCoonncceennttrraacciióónn

ppllaassmmááttiiccaa,, vveelloocciiddaadd ddee eelliimmiinnaacciióónn oo

eeffeeccttoo ffaarrmmaaccoollóóggiiccoo

Eliminación

METODOS DE CONVOLUCIÓN y METODOS DE CONVOLUCIÓN y DECONVOLUCIÓNDECONVOLUCIÓN

La deconvolución permite calcular la entrada al sistema (porcentaje de absorción).La convolución, operación inversa, permite determinar la función respuesta a partir de una función de entrada ( por ej. el porcentaje disuelto “in vitro”).

MODELOS FISIOLÓGICOS O DE PERFUSIÓNMODELOS FISIOLÓGICOS O DE PERFUSIÓN

Modelos que definen los procesos farmacocinéticos en términos de parámetros que tienen significado fisiológico, anatómico y bioquímico. Útiles cuando no existe una relación entre la respuesta y la concentración plasmática, el equilibrio de distribución se alcanza muy lentamente, pacientes anestesiados, hipovolemia o hipoxia.

Su intención es la de definir los cambios en el tiempo de los fármacos en cada órgano o tejido, o en grupos de tejidos cinéticamente relacionados, en términos de:

- La perfusión de los órganos, - tamaño del tejido, - unión o partición de fármaco entre los componentes de

la sangre y de los tejidos, y - cualquier proceso de eliminación.

Está constituido por la suma de las ecuaciones diferenciales que dan cuenta de los cambios en la concentración o cantidad de fármaco en cada tejido.

Se definen mediante una serie de compartimientos que agrupan y/o representan a diferentes órganos y tejidos. Estos modelos establecen un diagrama de flujos entre los diferentes órganos.

Dosis i.v. Diagrama de flujos entre órganos y tejidos. Los símbolos Q representan el flujo sanguíneo de cada órgano.

Sangre

Hígado

T. Gastro-

intestinal

Corazón

Riñones

Músculo

Grasa

Eliminación

Eliminación

Qe Qe

Qh - Qgi

Qh Qgi

Qc

Qr

Qm

Qg

VENAS ARTERIAS

Para realizar un estudio farmacocinético basado en el modelado fisiológico es necesario, en primer lugar: Seleccionar los compartimientos o regiones del organismo que se deben incluir en el estudio, atendiendo a las características dinámicas, cinéticas y fisicoquímicas de los fármacos. En general, además de la sangre u otro fluido biológico muestreable, se seleccionan otras regiones del organismo atendiendo a las características anatómicas y fisiológicas de las regiones o compartimientos del organismo en las que el fármaco manifieste su efecto o sufra alguna modificación (metabolismo y/o excreción).

Reunir información de las características: - Anatómicas (volúmenes de sangre, órganos y

tejidos), - fisiológicas (flujo de sangre, parámetros de

reacciones enzimáticas), - fisiopatológicas (alteraciones del flujo

preferentemente), - termodinámicas (isotermas de unión fármaco-

proteínas), - de transporte (permeabilidad a través de

membranas), - fisicoquímicas (masa molecular, grado de

ionización, carga neta, liposolubilidad, estereoisomerismo).

























¡Para ello es muy importante!¡Para ello es muy importante!

Tipos de modelos farmacocinéticos fisiológicosTipos de modelos farmacocinéticos fisiológicos

AAModelo deModelo de

distribución limitadadistribución limitadapor el flujo por el flujo sanguíneosanguíneo

BBModelo deModelo de

distribución limitadadistribución limitadapor el paso del por el paso del

fármacofármacoa través dea través de

membranas.membranas.

Así, el caso más complejo es considerar una región determinada dividida en tres compartimientos de fluido homogéneo, como se Ilustra en la figura siguiente:

Sangre capilar

Agua intersticial

Espacio intracelular

v e n a

a r t e r i a


Modelos limitados por el flujo sanguíneo Este modelo se aplica a moléculas lipófilas y débilmente ionizadas. Una excepción en este comportamiento puede ser la barrera hematoencefálica en los capilares sanguíneos del cerebro.

Para órgano no eliminador, x:

x

xxax

xx R

CQC.Q

dt

dCV

o eliminador, y:

dyy

yyay

yy C.Cl

R

CQC.Q

dt

dCV

Vxy : volumen del órgano o tejido considerado, Qxy : flujo de la sangre que lo perfunde, Ca : concentración de fármaco en sangre arterial, Cxy : concentración de fármaco en el tejido u órgano considerado, Rxy : constante de equilibrio entre concentración de fármaco en el

tejido y concentración en sangre venosa, Cly : aclaramiento del órgano eliminador.

A: Modelos limitados por el flujo sanguíneo

Modelos limitados por el flujo sanguíneo Este modelo se aplica a moléculas lipófilas y débilmente ionizadas. Una excepción en este comportamiento puede ser la barrera hematoencefálica en los capilares sanguíneos del cerebro.

Para órgano no eliminador, x:

x

xxax

xx R

CQC.Q

dt

dCV

o eliminador, y:

dyy

yyay

yy C.Cl

R

CQC.Q

dt

dCV

Vxy : volumen del órgano o tejido considerado, Qxy : flujo de la sangre que lo perfunde, Ca : concentración de fármaco en sangre arterial, Cxy : concentración de fármaco en el tejido u órgano considerado, Rxy : constante de equilibrio entre concentración de fármaco en el

tejido y concentración en sangre venosa, Cly : aclaramiento del órgano eliminador.


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Modelos limitados por el paso a través de membranas Fármaco accede desde la sangre capilar al interior de la célula a < velocidad de la que accede el flujo de sangre capilar, la distribución del fármaco al tej ido u órgano está limitada por la membrana, la desaparición de la concentración de f ármaco en el tej ido no está equilibrada con la sangre capilar o venosa.

Este modelo se aplica a moléculas de baja lipofi lia, muy polares y muy ionizadas.

Espacio extracelular de volumen, Ve, en equilibrio con agua capilar. Espacio intracelular de volumen, Vi. Se considera que la concentración de fármaco libre en el espacio extracelular y en la sangre venosa es la misma en todo momento. Cuando la barrera limitante es la membrana capilar, se asume que el intercambio entre el agua intersticial e intracelular es instantáneo y también se consideran dos volúmenes, por una parte, el volumen capilar Vc y por otro el volumen extracapilar Ve constituido por el agua intersticial y el agua intracelular.

B: Modelos limitados por el paso a través de membranas

Este modelo se aplica a moléculas de baja lipofilia, muy polares y muy ionizadas.

En este modelo se considera:En este modelo se considera:

Si acceso del fármaco desde la sangre capilar al fluido intersticial es prácticamente instantáneo, entonces ambos fluidos constituyen un compartimento en equilibrio llamado espacio extracelular, con un volumen Ve.

El resto del órgano o tejido es el espacio intracelular con un volumen Vi.

Se considera que la concentración de fármaco libre en Ve y la sangre venosa es la misma en todo momento.


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Primer caso:Primer caso:

Modelos limitados por el paso a través de membranas Fármaco accede desde la sangre capilar al interior de la célula a < velocidad de la que accede el flujo de sangre capilar, la distribución del fármaco al tej ido u órgano está limitada por la membrana, la desaparición de la concentración de f ármaco en el tej ido no está equilibrada con la sangre capilar o venosa.

Este modelo se aplica a moléculas de baja lipofi lia, muy polares y muy ionizadas.

Espacio extracelular de volumen, Ve, en equilibrio con agua capilar. Espacio intracelular de volumen, Vi. Se considera que la concentración de fármaco libre en el espacio extracelular y en la sangre venosa es la misma en todo momento. Cuando la barrera limitante es la membrana capilar, se asume que el intercambio entre el agua intersticial e intracelular es instantáneo y también se consideran dos volúmenes, por una parte, el volumen capilar Vc y por otro el volumen extracapilar Ve constituido por el agua intersticial y el agua intracelular.


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Segundo caso:Segundo caso:

Para un órgano o tejido no eliminador en el que se considere un espacio extracelular y un espacio intracelular

netoflujoC.QC.Qdt

dCV viai

ee

netoflujodt

dCV i

i

Como en ambos casos, cada órgano o tejido consta de dos compartimentos de fluido homogéneo, se proponen dos ecuaciones de velocidad para cada uno.


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Si el fármaco atraviesa la membrana mediante un mecanismo de DIFUSIÓN SIMPLE:

flujo neto =Kp (Ce - Ci)

Kp : coeficiente o constante de permeabilidadde la membrana.

Ce : concentración extracelularCi : concentración intracelular

Flujo neto, expresa la velocidad de intercambio a través de la membrana celular.


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Si el fármaco atraviesa la membrana celular con ayuda de un transportador, es decir, por TRANSPORTE ACTIVO, el flujo neto, suponiendo que el transportador sea bidireccional:

im

im

em

em

CK

C.V

CK

C.Vnetoflujo


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

Transportadores distintos para la entrada y la salida del fármaco del espacio intracelular, los vaIores Vm y Km serán también distintos según

indiquen entrada o salida de este último:

i2m

i2m

e1m

e1m

CK

C.V

CK

C.Vnetoflujo


Sangre capilar

Agua intersticial


v e n a

a r t e r i a

ANÁLISIS FARMACOCINETICOCON MODELO NO COMPARTIMENTAL

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTOCON CINETICA DE ELIMINACION

DE MICHAELIS-MENTEN

modelos farmacocinÈticos 2010

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