1. OBESIDAD Y DIABETES TIPO II Caractersticas: El control de la glucosa en la sangre depende de la adecuada regulacin de la secrecin de insulina por parte de las clulas pancreticas. Bajo condiciones normales, la insulina regula la produccin de glucosa heptica y estimula la captacin de glucosa en los tejidos perifricos. La resistencia a la insulina es el defecto primario en la DM tipo 2. en ciertas formas de obesidad el hgado sigue produciendo glucosa y la captacin de glucosa en el msculo se ve afectada. En este caso, si las clulas pancreticas son incapaces de compensar esta resistencia a la insulina mediante el aumento de la secrecin de sta, entonces prevalecer la DM tipo II.

2. Receptor tirosina quinasa (IR) Receptores asociados a enzimas intracelulares. Incluyen a los receptores de factores de crecimiento polipeptdicos. Fosforaran las protenas sustrato en los residuos de Tirosina. Dominio N-terminal extracelular de unin al ligando. Hlice alfa transmembrana. Dominio citoslico C- terminal con actividad protena- tirosina quinasa. 3. Receptores de insulina y vas de transduccin insulin receptor (IR) & IGF-IR Va IRS- PI3K-Akt Ras-Raf- MAPK JNK p38 MAPK 4. Va PI-3 Quinasa/Akt Formacin de la Va: el PIP2 se fosforila en la tercera posicin del Inositol por la Fosfatidil Inostol (PI) 3-quinasa, esto genera un segundo mensajero, el Fosfatidil Inositol 3,4,5 Trifosfato (PIP3). Una diana clave para la sealizacin de PIP3 es la protena-serina/treonina quinasa Akt. 5. Via Ras- Raf- MEK- ERK Ras Raf MEK ERK 6. Manipulacin del gen IR IR knockout Crelox/P 7. IR knockout Son mutaciones nulas creadas por recombinacin homologa. Son producidas mediantes introduccin de secuencias heterologas interrumpidas (neo cassette), para sustituir o interrumpir el exn (es) del gen normal. Esto da como resultado la supresin de la sntesis de el producto del gen normal en todo el organismo. 8. Los ratones que carecen del IR, debido a una mutacin nula nacen con un poco de retraso en el crecimiento. Estos desarrollan rpidamente DM y la hiperinsulinemia, y mueren por la cetoacidosis diabtica en unos pocos das cuando sus clulas fallan. Esto indica que el IR es esencial para el metabolismo de combustible. ste fenotipo letal ha llevado a los investigadores a considerar el estudio de knockouts condicionales para el gen IR. 9. Crelox/P Cre (bacteriophage site-specific recombinase) reconoce los pares de los sitios de unin lox/P, y puede escindir secuencias flanqueadas por dichos sitios. La delecin de un gen de un tejido en especifico requiere dos cepas de ratones transgnicos. 10. a) una cepa que exprese Cre bajo el control de un promotor de un tejido en especifico. b) una segunda cepa que tenga un exn de inters flanqueado por dos secuencias lox/P que hallan sido insertadas en el intron adyacente corriente arriba, o corriente abajo en regiones no codificantes por medio de recombinacin homloga. 11. Por medio del apareamiento de ratones Cre y lox/P, se crean animales que tienen el exon lox/P delecionado o borrado solo en los tejidos que expresan Cre. de esta forma se obtienen knockouts para genes de un tejido en especifico. 12. Tipos de IR knockouts tejido- especficos 13. Muscle-specific Ir knockout (MIRKO) Fue creado cruzando: Tienen impedimentos en la sealizacin de la insulina y en el transporte de insulina inducido por glucosa; pero no exhiben resistencia significativa a la insulina o diabetes. ratones transgnicos musculo-especficos que exhiben una expresin de Cre. Ratones transgnicos que llevan los genes IR flanqueados. 14. fat-specific insulin receptor knockout (FIRKO) En la cual los receptores de insulina (IR) de los adipocitos blancos y pardos han sido borrados. Esta cepa ha demostrado perdida de masa grasa y contenido corporal total de triglicridos. Pero mantiene una sensibilidad normal hacia la insulina en todo el cuerpo. Sugiere que la sealizacin de la insulina en el tejido adiposo no es critica para el mantenimiento de la euglicemia* Ratones que expresaban un promotor Cre especifico para tejido adiposo Ratones flanqueados en IR 15. brown adipose insulin receptor knockout (BATIRKO) Pierden tejido adiposo pardo y eventualmente desarrollaran una disfuncin en las clulas de una etiologa* desconocida. Ratones que expresan un promotor Cre para tejido adiposo pardo Ratones flanqueados en IR 16. Tipos de tejido adiposo tejido adiposo blanco (unilocular) Tejido adiposo pardo (multilocular) 17. Ratones que expresan un promotor de Cre especifico para tejido heptico liver-specific insulin receptor knockout (LIRKO) Desarrolla una resistencia a la insulina severa y un fracaso para suprimir la produccin heptica de glucosa como resultado de la perdida del funcionamiento de IR. Tambin desarrollan una severa hiperinsulinemia como resultado de la baja clarificacin de la insulina por parte del hgado, en ausencia de el IR. Ratones con el IR flanqueado 18. Cepa creada mediante ablacin de nestina* mediada por Cre Se pierde la habilidad de las clulas para liberar insulina inmediatamente despus de un flujo de glucosa en la sangre (primera fase de respuesta a la insulina) como ocurre en la diabetes tipo 2. Sugiere el rol de el IR en la secrecin de insulina inducida por glucosa. neuron-specific IR knockout (NIRKO) -cell specific Insulin receptor knockout (BIRKO) Ratn que expresa un promotor Cre para insulina 2 Neuron -specific IR knockout (NIRKO) Presenta un incremento en el apetito, lo que sugiere el papel de el IR en la sensacin de saciedad y quizs en la obesidad. 19. Protenas sealizadoras de receptores de insulina (IRS) gen Proceso Efecto Descubrimiento IRS1 Delecin Retardo en el crecimiento intrauterino y post nacimiento con una leve resistencia a la insulina y sin diabetes. I RS1 juego un papel primordial en la sealizacin de IGF- IR. IRS2 Delecin Causa DM debido a defectos en la secrecin de insulina y en la accin de la insulina 20. CONCLUSIONES 21. CONCLUSIONES Los signos clnicos de la DM tipo II son con frecuencia confundidos con los de la hiperglicemia, hiperlipidemia, obesidad e hipertensin. 22. CONCLUSIONES Debido a la gran cantidad de variantes que puede tener este desorden se han creado muchos tipos de modelos murinos, como los explicados anteriormente. 23. CONCLUSIONES A partir de los modelos murinos los cientficos son cada vez mas consientes de la diafona existente entre tejido adiposo, tejido muscular y las clulas hepticas y sus vas de sealizacin. 24. CONCLUSIONES Se plantea en un futuro realizar diferentes modelos con toda una nueva generacin de molculas sealadoras y delecciones genticas.