mitos y realidades de las terapias directamente observadaslas diferencias entre el tratamiento...

[ 5 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ]

Mitos y realidades de las terapiasdirectamente observadasDr. Vicente Martín SánchezProfesor TEU de Medicina Preventiva y Salud Pública.Universidad de LeónEx-Presidente de la Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria

107

INTRODUCCIÓN

La experiencia acumulada, en estos casi diez años de terapia antirretroviralde gran actividad (TARGA), ha puesto de manifiesto la necesidad de mejorarel acceso y la adherencia a estos tratamientos. Mejorar el acceso,fundamentalmente, de aquellos grupos poblacionales con problemassociales y personales como los usuarios de drogas, enfermos mentales,personas sin hogar, etc…, donde el impacto de la infección VIH esespecialmente grave; y también en aquellos países de bajos ingresos conelevadas prevalencias de infección. En cuanto a la adherencia, es conocidala necesidad de un cumplimiento casi perfecto para obtener los beneficiosde estos tratamientos y evitar los problemas derivados de la selección demutantes resistentes, que empeoran el pronóstico individual y favorecen latransmisión de cepas resistentes (Figura 1).

[Figura 1] Efectos de la no adherencia al TARV

Para mejorar el acceso y la adherencia al TARGA se llevan varios añosdesarrollando estrategias centradas en el paciente y puesto en marchasistemas de ayuda activa y apoyo. Entre estas estrategias destacan lostratamientos directamente observados (TDO’s). Es el objeto de las líneas quevienen a continuación intentar analizar los retos y oportunidades de las


108

estrategias de TDO, especialmente en aquellos ambientes o situaciones quefacilitan su puesta en marcha: clínicas, centros penitenciarios, programas demetadona, etc…

CONCEPTO

Los CDC, en relación a los programas de prevención y control de latuberculosis (TB), definen la TDO como: “…una parte de la gestión clínicade casos que ayuda a asegurar que los pacientes son adherentes altratamiento... la TDO significa que un trabajador especialmente adiestradovigila que el paciente ingiere cada dosis de los fármacos prescritos…”. Lajustificación a esta estrategia para todos los pacientes, en el caso de la TB,viene fundamentada en “…. la dificultad para predecir que pacientes seránadherentes. Incluso pacientes con intención de tomar su tratamientopueden olvidarse…”.

ANTECEDENTES

La aplicación de la TDO al TARGA tiene sus orígenes en los excelentesresultados de la estrategia DOTS (Siglas en inglés de: Terapia DirectamenteObservada de Corta Duración) de la OMS para la prevención y control dela TB. Es ésta actualmente la estrategia de la OMS para conseguir laerradicación de la Tuberculosis en el mundo; y se preconiza su utilizacióntanto en los países desarrollados como en aquéllos con pocos recursos. Estaestrategia supone la asunción de cinco puntos:

1. Un compromiso político para llevar a cabo actividades integradas ymantenidas de control de la TB. Sin un compromiso político explícito ymantenido, no será posible el control de la TB en el mundo.

2. Establecimiento de una red de Laboratorios de Microbiología, en el queal menos se garantice la detección de casos por baciloscopia en lospacientes sintomáticos.

3. Utilización de un régimen estandarizado de quimioterapia de cortaduración con terapia directamente observada. No se trata exclusivamentede garantizar la ingesta de los fármacos, sino que los tratamientosutilizados sean eficaces y se suministren de la manera que garantice lamáxima efectividad (durante el menor tiempo posible).

Mitos y realidades de las terapias directamente observadas

109

4. Un suministro fiable e ininterrumpido de todos los medicamentosantituberculosos esenciales.

5. Un sistema estandarizado de registro e información que permita laevaluación de los resultados de la búsqueda de casos y del tratamientode cada paciente y de la ejecución global del programa de control de laTB.

[Figura 2] Casos de Tuberculosis en Nueva York, 1978-1997

Durante los años 90, en la ciudad de Nueva York, se obtuvieronespectaculares resultados en la reducción de la incidencia de tuberculosis yen la transmisión de cepas multirresistentes, con estrategias centradas en laTDO. Como puede observarse en la Figura 2, el decremento en los nuevoscasos de Tuberculosis se correlaciona con un incremento del número depacientes en TDO y con el incremento en las partidas presupuestariasdestinadas a esos fines. Incluso, como pusieron de manifiesto Frieden et al(1995), los beneficios de esta estrategia se mostraron ya en el corto plazo,con una importante reducción de la incidencia y del número de aislados decepas multirresistentes a los dos años, debido fundamentalmente a la roturade la cadena de transmisión y la aparición de menos casos de TuberculosisPrimaria.


110

Chaulk PC et al (1998), en una revisión de diversos estudios sobre las tasasde cumplimiento del tratamiento antituberculoso observó como aquellosprogramas TDO con incentivos, recompensas o compensaciones obteníanlas mejores tasas de cumplimiento (90 %), superiores a otras estrategias TDOy muy superiores los programas sin tratamiento supervisado.

Algunos estudios han observado una menor tasa de cumplimiento en lospacientes en TDO que en aquéllos sin terapia supervisada. En estos casosla TDO suponía una importante interferencia en la vida del paciente(trabajo, desplazamientos, etc…) o un incremento importante en los costespara el paciente. De todas estas experiencias, se concluye que la TDO, paraser efectiva, no debe centrarse exclusivamente en garantizar la toma de lostratamientos; si no que debe dirigir sus esfuerzos a remover los obstáculosque dificultan el cumplimiento del paciente y la supervisión de lostratamientos e intentar facilitarle la tarea: bonos de comida, bonos de viaje,alojamiento, tratamiento de la toxicomanía, confidencialidad, trabajadorsocial, …etc…etc….

DIFERENCIAS ENTRE TDO EN TB Y TDO EN VIH

Las diferencias entre el tratamiento antituberculoso y el de la infección VIHson muy importantes como para garantizar que lo que funciona en la TBfuncione en el tratamiento antirretroviral. Efectivamente, en la Tabla 2 sepuede observar un resumen de las principales diferencias.


111

[TABLA 1] Tasa de cumplimiento según modalidad de tratamiento

Modalidad Estudios Cumplimiento %

TDO-Plus 12 90,2

TDO-Clásico 4 85,7

TDO-Modificado 2 80,6

No supervisado 9 61,4

Chaulk et al, JAMA 1998; 279:943-948

El principal objeto de la TDO en la TB es evitar un grave problema de saludpública: la transmisión del Mycobacterium Tuberculosis y especialmente laselección y transmisión de cepas multirresistentes. La erradicación delM. tuberculosis, y la curación del paciente enfermo, es posible con untratamiento de 6 a 9 meses de duración. Los tratamientos pueden serdosificados en una sola toma diaria, e incluso en dos únicas tomassemanales. Por todo ello el TDO es recomendado para todos los pacientesen todas las dosis incluso con carácter obligatorio. Además hay estudios quedemuestran la costo–eficiencia de esta estrategia y los tratamientos songeneralmente bien tolerados por el paciente.

En el caso de la TDO en el tratamiento antirretroviral las diferencias sonnotorias. En primer lugar no parece claro que la TDO pueda evitar latransmisión y la no selección de cepas resistentes a los tratamientos. Aunqueson diversos los estudios, relacionan la mayor o menor transmisibilidad conla carga viral (Quinn, et al. N Engl J Med 2000; 342:921) y desde este puntode vista, conseguir que los infectados por VIH expresen la menorreplicación viral posible influirá en una menor transmisión de la infección;otros autores advierten de la posible selección de mutantes resistentes conTDO’s que no garanticen adherencias cercanas al 100%; favoreciendoincluso la aparición de resistencias en situaciones que de otra manera, porno acceso o adherencia inferior al 50%, no se producirían (Kagay CR et al.Clin Infect Dis 2004; 1:38 Suppl 5: S414-20).


112

[TABLA 2] Diferencias entre TB e Infeccion VIH

CUESTIONES TDO-TB TDO-VIH

SALUD PÚBLICA Prevenir la transmisión Prevenir la transmisióny la fármaco-resistencia y la fármaco-resistencia ?Obligatorio Voluntario

INDIVIDUAL Curación Supresión

SUPERVISIÓN Todas las dosis Todas las dosis ?

DURACIÓN 6-9 meses Toda la vida ?

POBLACIÓN OBJETO Todos los pacientes Seleccionados

DOSIFICACIÓN QD-TW QD-BID

COSTE Bajo-Moderado Moderado-Alto

TOLERABILIDAD Generalmente bien Frecuentemente mal

Adaptado de: Lucas GM. Hopkins HIV Rep 2001; 13:12-3

En segundo lugar, la erradicación del VIH no es hoy por hoy posible, a losumo un aceptable nivel de supresión viral. Además el tratamiento enprincipio es de por vida; en el mejor de los casos en una sola toma diaria,y lo más común dos tomas diarias que deben de tomarse todos los días. Portodo ello, ningún programa de TDO en VIH es obligatorio, si no voluntario;el objeto no son todos los enfermos, sino algunos seleccionados; y nosiempre se plantea la TDO de todas las dosis. La eficiencia de estasestrategias no han sido valoradas y la tolerancia de los tratamientos no estan buena como en el tratamiento antituberculoso.

ASPECTOS CRÍTICOS DE LA TDO EN LA INFECCIÓN VIH

Por todo lo anterior, las TDO’s en el tratamiento antirretroviral planteanalgunas preguntas para las que no hay respuesta fácil, en unos casos porfalta de información y en otros por dificultades operativas. Además, losestudios sobre TDO’s en TARGA son pocos, con un número pequeño depacientes, con situaciones muy diferentes que dificultan la comparación ycon diferentes criterios de evaluación.

La primera cuestión objeto de controversia es el objetivo de la TDO… elporqué. Si bien puede parecer claro el beneficio individual, en reducción dela morbi-mortalidad asociada a la infección VIH; tal y como ya fuecomentado anteriormente, no parece que las TDO’s supongan un beneficioclaro para la salud pública y existen sospechas razonables de un posibleincremento de la selección de cepas resistentes según el grado deadherencia que garantice la TDO. Siendo el riesgo máximo en situacionesde garantizar exclusivamente el 50% de la tomas.

En cuanto a la población o los grupos poblacionales que puedenbeneficiarse de la TDO, el quienes, hay también un nivel de incertidumbreimportante. En principio parece razonable reservar este sistema paraaquellos casos con problemas demostrados de adherencia. Sin embargo,este planteamiento supone esperar al fracaso de la primera opción detratamiento, la más eficaz, y comenzar la TDO con una opción terapéuticapeor por la selección de mutantes resistentes a los fármacos ya empleadose incluso, por la resistencia cruzada, a fármacos de la misma familia. Por estarazón otros autores proponen la detección de pacientes en riesgo de bajaadherencia e iniciar los tratamientos antirretrovirales en TDO con estospacientes. El problema surge ante la imposibilidad de detectar, con unavalidez interna aceptable, a los pacientes no adherentes por lo que el


113

planteamiento, de nuevo, sería iniciar la terapia antirretroviral con TDO entodos los pacientes. Esto tiene costes evidentes y problemas operativos quehacen imposible su puesta en marcha en la actualidad. A pesar de todo ello,en algunos países con pocos recursos, el único acceso a TARV se lleva acabo mediante TDO aprovechando los recursos de los programas DOTSantituberculosos con buenos resultados preliminares.

Parece razonable pensar que serían los pacientes naïve los que mayoresbeneficios obtendrían de una estrategia TDO; sin embargo, los problemascomentados anteriormente han llevado a centrar los recursos en aquellos casosde pacientes con problemas de adherencia demostrados o situaciones graves dela infección; así como en aquellas situaciones en los que la TDO no supone ungran incremento de recursos: clínicas, prisiones, programas de metadona, etc…

La siguiente pregunta consistiría en saber durante cuanto tiempo deberíamantenerse la TDO. El que hasta la fecha la TARV sea de por vida, invalidael planteamiento de mantener la TDO durante la duración de aquél, comocriterio general. Son diversos los enfoques que sugieren el mantenimientode la TDO hasta que el paciente sea capaz de autoadministrarse el TARV con


114

[TABLA 3] Antirretrovirales aprobados o en investigación para QDmg/día

ITIANtABC 600ddI 250-400FTC 2003TC 300TDF 300

ITNNEFV 600NVP1 400

IPAPV-RTV1 1.200-200ATV2 400ATV-RTV2 300-100IDV-RTV1 1.200-400LPV-RTV1 1.600-100FOS-RTV1 1.400-200

1 No aprobado por la EMEA para uso QD.2 ATV sólo está aprobado por la EMEA para pacientes pretratados, y siempre potenciado con RTV.QD: cada día, ITIANt: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos ynucleótidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP:inhibidores de la proteasa; EMEA: Agencia Europea del Medicamento.Recomendaciones GESIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(10):564-642

garantías de una buena adherencia. Sólo aquellos recursos adaptados a lasTDO (metadona, prisión, clínicas de larga estancia, etc…), aquellassituaciones de distocia social grave (gente sin hogar, toxicómanos, etc…), yen casos de incapacidad del paciente (enfermos mentales, etc...); puedenjustificar el mantenimiento a largo plazo de la TDO en el TARV.

La siguiente pregunta a responder sería el ¿cómo?. En un principio lodeseable sería suministrar en TDO todas las dosis, durante todos los días.Para ello, es de especial ayuda contar con tratamientos que se puedansuministrar en una sola toma al día y el uso de fármacos a dosis fijas. Sonya un número interesante los fármacos que están aprobados, o en un nivelaceptable de investigación, para su utilización en una sola toma al día (Tabla 3).Esto supone, combinando sólo los fármacos recomendados por GESIDApara las terapias de inicio, 18 posibles combinaciones:

ABC + 3TC + EFV; ABC + 3TC + NVP; ABC + 3TC + LPV/r;

TDF + 3TC + EFV; TDF + 3TC + NVP; TDF + 3TC + LPV/r;

DDI + 3TC + EFV; DDI + 3TC + NVP; DDI + 3TC + LPV/r;

ABC + FTC + EFV; ABC + FTC + NVP; ABC + FTC + LPV/r;

TDF + FTC + EFV; TDF + FTC + NVP; TDF + FTC + LPV/r;

DDI + FTC + EFV; DDI + FTC + NVP; DDI + FTC + LPV/r;

si bien, para su extensión a la práctica diaria, nos encontramos con elproblema de que no hay estudios de la mayoría de esas combinaciones y sediscute la eficacia a largo plazo de estas pautas por su facilidad paraseleccionar cepas resistentes. Este inconveniente no sería tal en el caso delas TDO, siendo incluso una indicación de las TDO’s las pautas QD, comoen el caso de la TB lo son las pautas bisemanales.

Otra cuestión que facilita las TDO’s y dificulta la selección de cepasresistentes por la selección de los fármacos a ingerir, son las combinacionesde fármacos a dosis fijas. En este sentido, en nuestro país sólo haycomercializada una especialidad que asocia los tres fármacos necesariospara el tratamiento de la infección VIH, el TRIZIVIR, que si bien requieredos tomas diarias lo son en una sola pastilla lo que facilita la TDO. Hay sinembargo, varias asociaciones a dosis fijas en el mercado de genéricos:TRIOMUNE, ZIDOVEX Y STAVEX, que asocian 3TC más D4T y Nevirapinao 3TC, AZT y Nevirapina. También es esperable, en un futuro cercano, unanueva especialidad que asocie TDF + FTC + EFV.


115

Los requerimientos de la gran mayoría de los TARV’s, de varias dosis al día,todos los días de la semana, ha llevado a poner en marcha estrategias deTDO que lo son parcialmente; es decir, aseguran una de las tomas enformato TDO y hacen entrega al paciente del resto de tomas para que lasingiera por su cuenta. Incluso, algunos programas, exclusivamentegarantizan una toma diaria cinco días a la semana, de manera que tambiénse hace entrega al paciente de las tomas del fin de semana.

Otra cuestión de interés, respecto a como llevar a cabo las TDO, es lanecesidad de recursos adicionales a lo que es la mera dispensación de lostratamientos. Así en muchos casos son necesarios trabajadores de “calle”,servicios de asistencia social, etc… en una palabra recursos que ayuden alpaciente a remover los obstáculos para seguir adecuadamente lostratamientos. También es relativamente frecuente la necesidad de incentivoso recompensas para atenuar los costes que supone al paciente seguir lostratamientos. Incluso hay experiencias con retribución a los pacientes enfunción de los resultados obtenidos. Este enfoque hace imprescindible laintervención de múltiples disciplinas, entre ellas destacar la importancia dela participación de farmacéuticos en estos programas. Foisy y Akai (AnnPharmacother 2004; 38:550-6), concluyen que “…en la provisión decuidados a los pacientes infectados por VIH en TDO; el farmacéuticocontribuye significativamente a la selección y seguimiento del tratamientoantirretroviral y en la gestión de las reacciones adversas e interacciones. Unfarmacéutico puede ayudar a promover y mejorar la adherencia de lospacientes infectados por VIH en estos contextos…”.

ALGUNAS EXPERIENCIAS

Son algunas las experiencias que se han publicado sobre las TDO’s en elmedio penitenciario. Babudieri et al (JAMA 2000; 284: 179-180), en unestudio retrospectivo comparando nueve prisiones con sistemas TDO y otras9 sin toma supervisada, observaron como en las primeras el 62% de lospacientes (23 de 37) presentaban cargas virales inferiores a 400 copias/ml;mientras que en las segundas esta proporción era de sólo el 34% (16 de 47).

También en el medio penitenciario, Kirkland et al (Clin Infect Dis 2002;34:511-8) observaron como de 108 pacientes en tratamiento con3TC+AZT+ABC, el 85%, a las 24 semanas presentaban CV < de 400copias/ml.


116

Fischl et al (CROI, 2001) compararon los resultados obtenidos en pacientespresos en TDO con los de 100 pacientes de clínicas ambulatorias ytratamientos no supervisados. De los primeros, a las 88 semanas, el 100%presentaba CV < de 400 copias/ml, en comparación con el 80% de lospacientes en tratamiento supervisado. Estos resultados deben de servalorados en el contexto de un estudio retrospectivo de ensayos clínicos.

Son también algunas las experiencias en pacientes con problemas sociales,como personas sin hogar y enfermos mentales, donde la adherencia sueleser baja. Así, Behforouz et al (JAIDS 2004; 36:6425), en 18 pacientes, conelevada inestabilidad social, que no lograron los objetivos de programasestándar de promoción de la salud, mediante un programa de TDO con tres“promotores de salud”, obtuvo una tasa de retención del 87%, adherenciadel 97% y el 73% de los pacientes alcanzó cargas virales indetectables.

Jayaweera et al en pacientes en alto riesgo de pobre adherencia (HIV Med2004; 5:364-70) llevaron a cabo un programa de TDO-QD (APV-r + DDI +3TC) durante 24 semanas; seguido de recuerdo telefónico durante otras 24semanas observaron como de los 22 pacientes iniciales, 13 se mantuvieronen el programa, de los que más del 60% presentaban CV < 400 copias/ml alas 48 semanas. El 70% de los pacientes que finalizaron el programa, al añose sentían capaces de ser adherentes al tratamiento.

Stenzel et al (AIDS Read 2001;11:317-9); en 37 pacientes de probada noadherencia llevaron a cabo un programa TDO con “trabajadores de calle”.La primera toma de lunes a viernes era supervisada por el trabajador, el restode la tomas le eran entregadas al paciente quien las tomaba sin supervisión.A los 12 meses, permanecían en el programa 18 pacientes, de los que el 56%presentaba CV < 400 copias/ml. El 70% de los 18 pacientes se sentíancapaces de asumir los tratamientos al año de iniciar el programa.

Conway et al (Clin Infect Dis 2004; 38 Suppl 5:S402-8), en pacientescoinfectados con el virus de la hepatitis C en un programa de metadona,comparó los resultados de la TDO según fueran los pacientes asignados aQD o BiD (en el caso de BID sólo se daba una toma en TDO). El 65% delos pacientes presentaban CV < 400 copias/ml a los 24 meses, sin observarsediferencias significativas entre la rama QD (59%) y la BiD (72%).

Portilla et al (8th European Conference HIV Infection) observaron como, enpacientes en programas de metadona, el 76% de aquéllos en TDOpermanecían en TARV, en comparación con el 23% de aquellos que estaban


117

en terapia no supervisada. Probablemente, el pequeño número de pacientes(10 en cada rama) no permitió obtener resultados estadísticamentesignificativos.

Umesh et al (JAIDS 2004, 36: 929-934), en 20 enfermos diagnosticados deTB y en un programa TDO-TB fueron incluidos en un programa TDO-VIHcon terapia QD (DDI + 3TC + EFV) de cinco días a la semana. Los fines desemana los tratamientos no eran supervisados. 17 pacientes finalizaron elaño de seguimiento; de los cuales el 80% presentaban CV < 400 copias/ml alfinal del seguimiento. Friedland et al (Clin Infec Dis 2004; 38:S421-S428),consideran que los programas TDO-TB representan una buena oportunidadpara poner en marcha programas TDO-VIH con muy pocos retos yproblemas que afrontar.

La experiencia en países con bajos ingresos también demuestra la eficaciade las TDO en la infección VIH, ya hemos visto algunos ejemplos ligados alos programas TDO-TB. Koenig el al. (AIDS 2004; 18:S21-S25) en 100pacientes en una zona rural de Haiti en TDO antirretroviral, observaroncomo ningún caso falleció, la incidencia de TB en este grupo fue de 2 porcien pacientes y la ganancia media de peso fue de 10 Kgr.

CONCLUSIONES

Los problemas derivados del acceso y la adherencia a los tratamientosantirretrovirales son conocidos. La TDO se presenta como una posibleherramienta para mejorar el acceso y la adherencia en grupos poblacionalescon estos problemas. Sin embargo, las diferencias con la tuberculosis hacenimprescindibles distintos enfoques y acercamientos en las TDO de lainfección por VIH.

Aunque las experiencias existentes son pocas, con muy pocos pacientes ymuy diferentes, lo que dificulta su comparación, si se pueden concluiralgunas cuestiones. La primera es que las distintas estrategias TDO mejoranla adherencia y el acceso a algunos grupos poblacionales (toxicómanos,enfermos mentales, personas sin hogar, presos, etc…) y es posible su puestaen marcha incluso en países con pocos recursos, asociados o no a losprogramas TDO-TB. Son necesarios enfoques centrados en el paciente yrecursos dirigidos a remover los problemas que dificultan el acceso y laadherencia de los pacientes a estos tratamientos. Es por todo ello


118

especialmente necesario la existencia de equipos multidisciplinares en losque los farmacéuticos tienen también un importante papel.

Las clínicas de larga estancia, los centros penitenciarios, los programas deatención a toxicómanos (especialmente los programas de mantenimientocon metadona), los programas TDO-TB, etc…presentan características quelos hacen especialmente atractivos y eficaces para la puesta en marcha deestrategias TDO.

No están tan claras las ventajas para la salud pública de esta estrategia, nilos pacientes objeto de estos programas ni la duración de las mismas. Elincremento de las terapias QD y las asociaciones de fármacos a dosis fijasfacilitarán la operatividad de estas estrategias.

En cualquier caso son precisos más estudios, más amplios y máshomogéneos para valorar su eficacia; así como estudios económicos quevaloren su eficiencia.

BIBLIOGRAFÍA

1. Farmer P, Léandre F, Mukherjee J, Gupta R, Tarter L, Kim KY. Community-basedtreatment of advanced HIV disease: introducing DOT-HAART (directly observed therapywith highly active antiretroviral therapy). Bull World Health Organ vol. 79 no.12 Geneve2001. En http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0042-96862001001 200011&lng=en&nrm=iso&tlng=en

2.. Lucas GM. Directly Observed Therapy for the Treatment of HIV: Promises and Pitfalls.Hopkins HIV Rep 2001; 13:12-3, 15. En: http://hopkins-aids.edu/publications/report/july01_7.html

3. Mitty JA, Stone VE, Sands M, Macalino G, Flanigan T. Directly Observed Therapy forthe Treatment of People with Human Immunodeficiency Virus Infection: A Work inProgress. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:984-990.


119

Grupo de VIH de la S.E.F.H.

Patrocinado por:

Organizado por:

8516

-Ene

ro 0

6

mitos y realidades de las terapias directamente observadaslas diferencias entre el tratamiento...

Documents