miopatÍas por alteraciÓn de la cadena respiratoria...
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Yolanda Campos
MIOPATÍAS POR ALTERACIÓN DE LA
CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL
ASPECTOS PATOGÉNICOS DE LAS
DELECIONES DEL ADNmt
VIII CURSO DE ENFERMEDADES MUSCULARES
EN LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA
2012
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MIOPATÍAS MITOCONDRIALES
ENCEFALOMIOPATÍAS
MITOCONDRIALES
ALTERACIONES EN LA CADENA
RESPIRATORIA MITOCONDRIAL
DISMINUCIÓN DE ATP
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SUBUNIDADES CODIFICADAS POR EL ADNn SUBUNIDADES CODIFICADAS POR EL ADNmt
Q Q
C
4
10 > 41
7 1
NADH+ H+ NAD SUCCINATO FUMARATO
½O2+2H+
ADP+Pi
10
3
H2O
H+
H+
H+ H+
H+
14
2
ATP
H+ H+
H+
H+
H+ H+ H+ H+
H+ H+
H+
H+
H+ H+ H+
H+
H+
Ácidos grasos
Hidratos Carbono
Aminoácidos
Piruvato
Piruvato Ácidos grasos
Aminoácidos
Acetil CoA Β-Oxidación
PDH
Transaminación
Ciclo de Krebs
CITOSOL
Espacio Intermembrana
Matriz Mitocondrial
MITOCONDRIA
MI
ME
Glucolisis
C I C III C II C IV C V
e -
e - e -
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• LA ACTIVIDAD DE LA CADENA RESPIRATORIA
MITOCONDRIAL ESTÁ REGULADA A DOS
NIVELES:
• GENOMA MITOCONDRIAL
• GENOMA NUCLEAR
CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS
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PL
OH
OL
0-16569
CADENA PESADA
CADENA LIGERA
COX II
COX III
ATPasa 6
ATPasa 8 COX I
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Citocromo b
ND2
ND1
ARNr 16S
ARNr 12S
PH
ADN MITOCONDRIAL
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REPLISOMA
• Polimerasa γ
• mtSSB
•Twinkle
•RNAsa MRP
•Endonucleasa G
•RNAsa H1
•Topoisomerasa (I y IIIα)
•DNA ligasa III
•mtTFA
•Proteínas reg. dNTPs
Human Molecular Genetics 2006; 15:244-253
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REPLICACIÓN: ADN MITOCONDRIAL
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• UNICAS
•MÚLTIPLES
TIPOS DE DELECIONES
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MECANISMOS
• REPLICACIÓN
• REPARACIÓN
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MECANISMOS
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DELECIONES ÚNICAS
50
13
3 2
0
10
20
30
40
50
DELECIONES ÚNICAS
MIOPATÍA OCULAR
KSS
ENCEFALOMIOPATÍA
PEARSON
CUADRO
CLÍNICO
FRR SIN FRR
Miopatía ocular 40 10
Síndrome de
Kearns-Sayre
11 2
Encefalomiopatí
as
2 1
• 68 de 690 biopsias musculares (9.8%) y en dos muestras de sangre S. Pearson
• 80% con FRR
• Edad media comienzo:28.2
• Edad media diagnóstico: 34.2
• Esporádicos
• Heteroplásmicas, tamaños variables (50% deleción c.)
• Sin correlación fenotipo/ % ADNmt delecionado
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DELECIONES ÚNICAS
•Se detectaron el 9.8% del total de pacientes
estudiados, aunque al considerar solo aquellos con FRR
el porcentaje se eleva al 17.7 % de los casos.
•Es la alteración del ADNmt mas frecuente en pacientes
con Síndrome de Kearns-Sayre (86.4%).
•Es la alteración mas frecuente en pacientes con CPEO
y FRR (32%).
•Son características del síndrome de Pearson.
•Presentación infrecuente (encefalomiopatías): 1
paciente con tubulopatía e ictus, un paciente con
tetraparesia espástica y un paciente con miopatía,
crisis, MC, sordera y alteraciones de la motilidad
intestinal.
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DELECIONES MÚLTIPLES
15
9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
DELECIONES MÚLTIPLES
MIOPATÍA OCULAR
MIOPATÍA
CUADRO
CLÍNICO
CON FRR SIN FRR
Miopatía 7 2
Miopatía
ocular
12 2
• 24 de 692 pacientes (3.5%)
• 82.6% con FRR
• Edad media comienzo:47.2
• Edad media diagnóstico: 50.2
• Herencia: CPEO AD (5), CPEO AR (4)
• Heteroplásmicas, tamaños variables
• Sin correlación fenotipo/ % ADNmt delecionado
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• Aunque constituyen el 3.5% del total de casos, al
considerar solo los que tienen FRR el porcentaje se
eleva al 6.3%.
• Son características de los pacientes con CPEO y
antecedentes familiares, así como de pacientes con
miopatía de inicio en la etapa adulta.
• La edad media de comienzo de los síntomas es
significativamente mayor que en el caso de las
deleciones únicas (47.2 vs 28.2).
DELECIONES MÚLTIPLES
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•Las deleciones únicas o múltiples del ADNmt
constituyen el 12,9% de las alteraciones
genéticas observadas en pacientes con
sospecha clínica de miopatía mitocondrial, y el
23,7% de los pacientes con FRR.
DELECIONES ÚNICAS O MÚLTIPLES
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KSS 87% (13/15)
D. ÚNICA (100%)
S.Pearson 66.6% (2/3)
D. ÚNICA (100%)
M.OCULAR 40.6% (78/192)
Depleción (6.4%) A3243G (7.7%)
Otras (2.6%)
D. ÚNICA (64.1%)
D.MÚLTIPLES (19.2%)
CORRELACIÓN
FENOTIPO-GENOTIPO
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EMP 16% (21/131)
DEPLECIÓN
(42.8%)
D. ÚNICA (14.3%)
Otras (18.1%)
A3243G
(23.8%)
MIOPATÍA 13.7% (22/160)
D.MÚTIPLES
(40.9%)
DEPLECIÓN
(36.4%)
A3243G (18.1%)
A8344G
(18.2%)
CORRELACIÓN
FENOTIPO-GENOTIPO
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GENÉTICA DE LAS DELECIONES
MÚLTIPLES
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Polimerasa-γ
•Subunidad catalítica α (p140): POLG1 (15q25)
•Subunidad accesoria β (p55): POLG2 (17q)
procesabilidad y afinidad
Heterodímero de 195 kDa
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Polimerasa-γ: subunidad α
•POLG1 (15q25) • polimerasa 5´→3´, exonucleasa 3´→5´, 5´dRP liasa
• Mutaciones dominantes en el dominio polimerasa y recesivas en la
Región exonucleasa y “space”
•
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Polimerasa-γ: subunidad α
•Sindromes autosómico dominantes:
•adPEO
•Parkinsonismo, alteraciones gonadales,
alteraciones psiquiátricas.
•Síndromes autosómico recesivos:
•arPEO
•SANDO( CPEO, distonía, neurp. sensitiva
y ataxia). SCAE (ataxia espinocerb. Epilepsia)
•MIRAS (ataxia recesiva mitoc. del adulto)
•Parkinsonismo y Neuropatía periférica
•S. de Alpers, Neuropatía de Navajo, MNGIE
DELECIONES
MÚLTIPLES
DEPLECIÓN
Patofisiología: disminución actividad catalítica, procesabilidad y unión mtDNA
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Polimerasa-γ: subunidad β
• Codificada por el gen POLG2 (17q23-24)
• Está en forma de dímero
• Función relacionada con favorecer
la actividad catalítica de la subunidad α y
contribuir a la unión del holoenzima al
DNA mitocondrial de cadena sencilla.
• CPEO autosómica dominante del adulto
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Twinkle
•Proteína hexamérica, helicasa mitocondrial
•Codificada por el gen PEO1 o C10ORF2 (10q22)
•adPEO (alteración psiquíatrica, ataxia, parkinsonismo)
•IOSCA (hipotonía, ataxia, PEO, sordera, neuropatía
axonal, hipogonadismo y crisis epilépticas )
•Encefalopatía con afectación hepática
DELECIONES
MÚLTIPLES
DEPLECIÓN
• Patofisiología: paradas o estancamientos en el proceso de replicación ADNmt
(acúmulo de moléculas intermedias) por alteración en la hexamerización y actividad
helicasa
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TRASLOCADOR NUCLEÓTIDOS DE
ADENINA 1 (ANT1)
•Codificada por el gen SLC25A4 (4q35)
•Es la proteína mitocondrial mas abundante. Forma parte del Poro de Transición
de permaeabilidad Mitocondrial (PTP), donde existe como un homodímero.
Se encarga del transporte de ATP y ADP a través de la membrana
interna mitocondrial.
• Asociada a CPEO AD del
adulto.
• Patofisiología: desequilibrio
“pool” de nucleótidos.
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p53R2
•Codificada por el gen RRM2B (8q21.3-22.2)
•RNR :Heterodímero, encargado de la conversión
“de novo” de los ribonucleósidos 5´-difosfatos
en deoxiribunucleosidos 5´-difosfatos. Provee
dNTPs (fase S) para síntesis y reparación del
ADNmt y ADNn. Dos subunidades: R1 y R2.
• p53R2 es inducida por p53 tras daño ADN.
• CPEO (AD) y DM
• MNGIE (AR) y depleción ADNmt
• Encefalomiopatía con tubulopatía (AR)
y Depleción severa ADNmt
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Timidina Fosforilasa: TP
• Codificada por el gen TYMP (22q13.32-qter)
• Cataliza la fosforilación de timidina a timina en el citosol
• Fenotipo: MNGIE AR
•En pacientes se observa una actividad residual inferior al 20% en leucocitos
y un incremento de los niveles de desoxitimidina en plasma
Patofisiología:
Alteración del “pool” nucleótidos
Depleción y/o DM
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OPA1
• Codificada por el gen OPA1
(3q28-29)
• Dinamina con actividad GTPasa
• 8 isoformas. 5 proteínas
• Interviene en el proceso de fusión
mitocondrial, mantenimiento de las
crestas y probablemente en la
regulación de la apoptosis (cyt c)
• Fenotipos: atrofia óptica
autosómico dominante, AO con
sordera, CPEO
y miopatía.
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OPA1mutations induce mitochondrial DNA instability
and optic atrophy ‘plus’ phenotypes
Patrizia Amati-Bonneau, Maria Lucia Valentino, Pascal Reynier, Maria Esther Gallardo,
Belen Bornstein Anne Boissiere, Yolanda Campos, Henry Rivera, Jesus Gonzalez de la Aleja
Rosanna Carroccia, Luisa Iommarini, Pierre Labauge, Dominique Figarella-Branger,
Pascale Marcorelles, Alain Furby, Katell Beauvais, Franck Letournel, Rocco Liguori,
Chiara La Morgia, Pasquale Montagna, Maria Liguori, Claudia Zanna, Michela Rugolo,
Andrea Cossarizza,Bernd Wissinger, ChristopheVerny, Robert Schwarzenbacher,
MiguelAngel Martin, Joaquin Arenas, Carmen Ayuso, Rafael Garesse, Guy Lenaers,
Dominique Bonneau1, Valerio Carelli.
Brain 2008; 131: 338-351
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The MFN2 gene is responsible for mitochondrial
DNA instability and optic atrophy ‘plus’ phenotype
Rouzier C et al. Brain 2012: 135; 23–34
• CMT2A (AD) c/s AO
• AO, miopatía y
Neuropatía y DM (AD)