MIELOMA MÚLTIPLE Melissa H. Trejo Alva

GAMMAPATIAS MONOCLONALES

Incluyen todas las enfermedades que se originan a partir de linfocitos B

Caracterizadas por la producción de moléculas o fragmentos de inmunoglobulina (idénticos entre si)

Se identifican en suero u orina en forma de banda proteica llamada componente monoclonal

Discrasias de cels.

Plasmaticas

Inmunoglobulinopatias

Proteinemias

Disglobulinemias

MIELOMA MÚLTIPLE

Proceso neoplásico maligno constantemente fatal

Células plasmáticas neoplásicas proliferan en nódulos o en forma difusa por toda la medula ósea

Bazo, hígado y ganglios linfáticos ( sin aumento de tamaño)

Leucemia de células plasmáticas: numero muy elevado de células plasmáticas en sangre periférica

el mieloma múltiple deriva de la proliferación neoplásica de una sola clona de células plasmáticas

La proteína monoclonal de cada paciente representa presumiblemente un anticuerpo diferente

80% → cantidad aumentada de una Ig monoclonal en su cuerpo

1 a 2 años – tiempo que transcurre desde transformación maligna de una célula aislada a su acumulación suficiente para producir alteraciones clínicamente evidentes

ETIOLOGÍA

Etiología desconocida

- mutaciones en el ADN (activación de oncogenes o desactivación de genes supresores de tumores)

- anomalías en los cromosomas (cromosoma 13, agresión y resistencia)

-producción excesiva de IL-6

ESTADÍSTICAS

-230 mil personas en el mundo

-Europa y América

- México: 2500 casos nuevos por año

1% : todos los tipos de cáncer en el mundo

10-12% : canceres hematológicos

2º tipo de cáncer mas común en adultos de 65 -70 años

2% : menores de 50 años

Factores : edad, obesidad y sexo (♂ > ♀)

PATOGENIA1. Liberación de productos a partir de las células del mieloma

a) inmunoglobulina monoclonal, nivel de plasma refleja la extensión de la masa de células tumorales

b) cadenas ligeras libres:

- parcialmente catabolizadas: depositadas en tejido ( sust. Amieloide), produciendo lesión histica

-Eliminación en orina como proteína de Bence Jones → Insuficiencia renal

c) Factor activador de los osteoclastos (FAO): activa los osteoclastos en las zonas adyacentes de las células del mieloma y conduce a destrucción ósea

2. Alteración de la hematopoyesis

- anemia, neutropenia y trombocitopenia

-empeoramiento de pancitopenia: ocupación mayor de medula ósea y toxicidad acumulativa que origina la quimioterapia

3. Trastorno de producción de anticuerpos humorales

- neutropenia + inmovilización= ↑ riesgo de infecciones graves

4. Lesión de órganos o tejidos por la presencia de zonas localizadas expansivas del tej. Mielomatoso

MANIFESTACIONES - molestia frecuente en fase inicial: dolor esquelético (espalda, caderas y cráneo)

- debilidad de los huesos (osteoporosis difusa)

- fractura patológica

- paciente asintomático ( dx diferencial: anemia, uremia, hipercalcinemia)

- comienzo súbito de signos de paraplejia ( compresión medular por tejido Mielomatoso extradural), rara vez

-px pálido y afebril

- resistencia a la movilidad pasiva

- esplenomegalia y linfadenopatias periféricas poco frecuentes

-raramente, masas de tejido blando, tumor constituido de cels. Plasmaticas

- masas de sustancia amiloide en boca, lengua o tej. Blandos de extremidades

- problemas renales: debilidad, dificultad respiratoria, picazón, hinchazón de piernas

HALLAZGOS DE LABORATORIO1) Examen de sangre periférica:

-Anemia normocitica normocromica

-Leucopenia 4000-5000 µl

-Plaquetas normales en un comienzo

-* velocidad de sedimentación acelerada (raramente ↓ por hipogammaglobulinemia)

-Frotis de sangre periférica:

-Hematíes en pilas de monedas, células plasmáticas poco abundantes,

-Raramente, medula intensamente infiltrada

-Signos de rxn leucoeritroblástica: presencia diseminada de normoblastos y de formas mieloides inmaduras, plaquetas grandes inmaduras

2) Medula ósea:

-Aspiración únicamente a nivel de espina ilíaca posterior

-Frotis de medula ósea: numero elevado de cels. Plasmaticas

-Cierto # de células: aspecto maligno, nucléolos grandes y de aspecto extraño, variaciones de tamaño y formas multinucleares

- acumulaciones o laminas de células plasmáticas en el corte biopsico de la medula ósea

3) Radiografías óseas:

-lesiones óseas principalmente en huesos que contienen medula roja

-lesiones líticas en sacabocados, osteoporosis difusa o ambas

- Rx negativas al comienzo de la enfermedad

- Sin lesiones osteoblásticas ni lesiones líticas de bordes escleróticos

Cráneo Costillas

EsternónColumna vertebral

4) Proteínas séricas:

A) Las células plasmáticas malignas pueden sintetizar:

1- una molécula completa de inmunoglobulina

2- una molécula completa de Ig y un exceso de cadenas ligeras (proteínas de Bence Jones)

3- exclusivamente cadenas ligeras (proteínas de Bence Jones)

Usualmente: IgG

A veces: IgA

Raramente:IgM, IgD o

IgE

B. Reducción de la síntesis de Ig por parte de las células plasmáticas no pertenecientes a la clona maligna

-Déficit funcional de los ac humorales, por lo que pueden ocurrir diversas anomalías

-a) notable hipergammaglobulinemia, con banda estrecha de Ig en la electroforesis de proteínas séricas

-b) Hipogammaglobulinemia: cuando la célula plasmática maligna sintetiza sólo cadenas ligeras o una cantidad reducida de una molécula completa

-*** jamás se produce una hipergammaglobulinemia con un patrón difuso, de base ancha, en la electroforesis**

5) Proteínas urinarias: común en el mieloma múltiple

a) Eliminación exclusiva de proteína de Bence Jones, sin lesión renal que de lugar a una pérdida de proteínas séricas de gran tamaño

b) Eliminación de proteínas séricas de gran tamaño, principalmente albumina e Ig completa, secundariamente a una lesión renal. También se encuentra la proteína de Bence Jones

* Suelen encontrarse 2 bandas estrechas en el área ϓ una corresponde a la molécula completa de Ig y la otra a la proteína de Bence Jones

6) Bioquímica sanguínea

a- Hipercalcemia – consecuencia de la descalcificación ósea

b- Hiperuricemia

c- elevación de niveles sanguíneos de urea y creatinina ( secundarios a falla renal)

DIAGNÓSTICO ELECTROFORESIS

-electroforesis de proteínas en suero: encontrar una inmunoglobulina monoclonal en la sangre.(inmunoglobulina monoclonal, proteína M, pico M y paraproteína).

-electroforesis de proteínas en orina (UPEP) e inmunofijación en orina: estas pruebas se hacen en orina recolectada por más de 24 horas.

Aspirado de médula ósea:

- grandes cantidades de células plasmáticas extrañas de aspecto maligno → Dx mieloma múltiple

- numero elevado de cels. Plasmáticas de aspecto normal o atípico→ para establecer Dx se requiere al menos 1 hallazgo:

1- Hipergammaglobulinemia con concentración elevada (2 g/dl) de una Ig homogénea ‘de banda estrecha’ en la electroforesis

2- proteinuria de Bence Jones

3- lesiones óseas de tipo lítico

En escasa frecuencia:

** masa de aspecto mas parecido a un carcinoma que a un mieloma

** banda monoclonal de Ig moderadamente aumentada en la electroforesis de las proteínas séricas

** un numero elevado de células plasmáticas en la medula ósea cuyo significado sea dudoso

-realizar una biopsia

COMPLICACIONES

1) Infección: especialmente neumonías

-Alteración de síntesis normal de Inmunoglobulinas, neutropenia e inmovilización

- etapas de riesgo elevado:

- 2 meses posteriores al comienzo de la quimioterapia

-Estadio tardío de la enfermedad ( intensa neutropenia , estado refractario a un tx anterior)

2) Lesión renal: eliminación de cadenas ligeras es la causa principal de IR en el mieloma múltiple. Puede ocurrir por 2 mecanismos:

a) Efecto tóxico directo sobre las células tubulares renales ← reabsorción y catabolismo de las cadenas ligeras

b) Precipitación de las cadenas ligeras en los túbulos renales con su consiguiente destrucción , la deshidratación puede precipitar la IR aguda por este mecanismo

Px con excreción de cadena ligera λ mayor riesgo de lesión renal que los que excretan cadenas x

IR secundaria a proteinuria de Bence Jones: densos moldes proteicos en los túbulos, acompañados de células gigantes peculiares → hallazgos patognomónicos

-el deposito amieloide constituye otra causa importante, pero menos frecuente

- Hipercalcemia puede conducir a IR a consecuencia del daño tubular y de la nefrocalcinosis

3) Fracturas patológicas

-Rx óseas deben incluir siempre extremos proximales de fémur y húmero, para descubrir presencia de grandes lesiones líticas en estas regiones que pueden ser incapacitantes

-Tx radioterápico de estas lesiones puede impedir la aparición de fracturas

4) Complicaciones neurológicas: se agrupan en 3 categorías

1- Alteraciones del estado de conciencia:

- confusión, somnolencia, coma. Hace pensar en :

a) Hipercalcemia

b) Hiperviscosidad sanguínea

2- Síntomas de compresión de la médula espinal o de la cola de caballo:

- Dolor radicular creciente, trastornos sensitivos o debilidad de piernas

-Cuidadoso examen neurológico

-Reversible al tratamiento precoz, conducir a paraplejia irreversible

3- neuropatías periféricas:

- poco frecuente

-se asocia con amiloidosis

5) Hipercalcemia:

-Sx caracterizado por: náuseas y vómitos importantes, estreñimiento, deshidratación con poliuria y estado semicomatoso de grado fluctuante

6) Sx de hiperviscosidad: elevada concentración de proteínas monoclonales, especialmente en mieloma Ig A

-Da lugar a:

a) hemorragias: especialmente púrpura y hemorragias a partir de mucosas

b) trastornos visuales: dilatación y segmentación de las venas retinianas, hemorragias y en ocasiones edema papilar

c) sintomatología del SNC: vértigo, síncope, somnolencia y a veces convulsiones

d) importante distención de las venas y lechos capilares en zonas de declive, secundariamente al aumento del volumen periférico, a menudo con edema periférico

e) disnea: por distención del lecho capilar pulmonar y por insuficiencia cardiaca

7) Amiloidosis

-Se desarrolla en 10% de los pacientes

- puede dar lugar a depósitos nodulares de sustancia amiloide en la piel y tejido subcutáneo

-Aumento de tamaño de órganos (lengua, hígado) y fallo de su función (IR, IC congestiva) debido a infiltración de sustancia amiloide

ESTADIOS Y PRONÓSTICO

- clasificación por estadios: proceso para descubrir el avance del mieloma multiple

- pronóstico: predicción del curso de la enfermedad, expectativa de supervivencia

- determinación de etapa→ clasificación por etapas Durie- Salmon

- International Myeloma Working Group

- sistema internacional de estadificación del mieloma multiple : niveles de albúmina y de beta-2 microglobulina en sangre

- función renal, recuento de plaquetas y edad del px

CLASIFICACIÓN POR ETAPAS DE DURIE-SALMON *Basado en 4 factores:

1- cantidad de Ig monoclonal anormal en sangre u orina:

cantidades gdes. De Ig monoclonal → muchas células plasmáticas malignas que producen esa proteína anormal

2- cantidad de Calcio en sangre: niveles ↑ de Ca en sangre pueden relacionarse con daño óseo avanzado

3- gravedad del daño a los huesos, de acuerdo a las Rx: hallazgo de múltiples áreas de hueso dañado indica etapa avanzada

4- cantidad de hemoglobina en sangre:

*** este sistema utiliza estos factores para dividir el mieloma en 3 etapas

Niveles bajos de hemoglobina

Anemia

Cels. Del mieloma

ocupan pte considerabl

e de MO

ETAPA I•Numero de cels del mieloma es relativamente pequeño

•Todas las características siguientes están presentes:

-Nivel de hemoglobina esta levemente por debajo del normal (pero aun mayor de 10 g/dL)

-Rx óseas normales o 1 sola área de daño óseo

-Niveles de calcio en sangre normales (menos de 12 mg/dL)

-Cantidad de Ig monoclonal relativamente pequeña en sangre u orina

ETAPA II

Cantidad moderada de células del mieloma

Caracteristicas entre las etapas I y II

-Numero de cels del mieloma es elevado

-1 o más de los siguientes debe estar presentes:

ETAPA III

• bajo nivel de Hg (menor de 8.5 g/dL)

•Alto nivel de calcio en sangre ( mayor de 12 mg/dL)

Tres o más áreas de destrucción ósea por el cáncer

Grandes cantidades de Ig monoclonal en la sangre u orina

SISTEMA INTERNACIONAL DE CLASIFICACIÓN POR ETAPAS Divide el mieloma en 3 etapas basándose sólo en los niveles de beta-2 microglobulina sérica y los niveles de albúmina sérica:

•La beta-2 microglobulina sérica es menor de 3.5 (mg/L)

•Albumina de 3.5 (g/dL) o más

ETAPA I

ETAPA II•Ni etapa I ni etapa II

•Nivel de beta-2 microglobulina está entre 3.5 y 5.5 (con cualquier nivel de albúmina)

•Albúmina está bajo 3.5 mientras que la beta-2 microglobulina es menor de 3.5

•Niveles de beta-2 microglobulina sérica son de 5.5 o más

ETAPA III

FACTORES A PARTE DE LA ETAPA QUE AFECTAN LA SUPERVIVENCIA 1- Función renal:

- nivel de Cr en sangre revela salud de los riñones

- cuando los riñones sufren daños debido a Ig monoclonal, se elevan los niveles de Cr en sangre→ peor pronostico

2- Edad:

- personas de edad más avanzada con mieloma tienen supervivencias más cortas

3- Índice de marcadores:

- índice de marcadores de las células del mieloma o índice de marcadores de las células plasmáticas

- indica que tan rápido crecen las células cancerosas

-emplea células del mieloma provenientes de muestras de MO

- alto índice de marcadores→ mas rápida acumulación de cels cancerígenas → mal pronostico

4- Pruebas cromosómicas

- pruebas a MO para determinar si hay cromosomas en las células malignas

-pérdida de una copia del cromosoma 13 → pronostico menos favorable

- translocación (intercambio) de cromosomas 4 y 14

-copias adicionales de cierta área sobre el cromosoma 1

TASAS DE SUPERVIVENCIA POR ETAPA

Edad, edo de salud en gral, tx que recibió y como responde el cáncer al tx

Sistema internacional de clasificacion

supervivencia mediana

Etapa I 62 meses

Etapa II 44 meses

Etapa III 29 meses

TRATAMIENTO

INDICACIONES PARA TERAPIA DE INDUCCION

- el tx depende de que el dx determine si es sintomático o asintomático:

Mieloma sintomático activo. → quimioterapia

Mieloma asintomático → tx (?)

RECOMENDACIONES

- evaluaciones clínicas regulares (cada 3 meses) : BH, creatinina, calcio, albúmina y mediciones de la pararaproteína en suero y orina

-exámenes de médula ósea y rayos X → cuando se manifiesten síntomas o signos

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A MIELOMA MÚLTIPLE

Tx de anemia• Px con Hb de 10g/dl en un inicio

(transfusiones)• Eritropoyetina combinante

humana 150 U/kg 3 veces a la semana x 6 meses

Tx dolor• Bifosfonatos• Pamidronato (aredia),IV 90mg

DU 1 vez al mes, 9 meses• Acido zoledronico , IV 4mg cada

3 o 4 semanas• Osteonecrosis de la mandibula• Radioterapia de rayos externos

Tx hipercalcemia• Hipercalcemia moderada (Ca

corregido 2.6 -2.9mmol/L) rehidratar con liquidos orales

• Hipercalcemia de moderada a grave (Ca corregido >2.9 mmol/L) rehidratar con liquidos IV

• Furosemida

Tx IR• Tx inicial: hidratación

constante y tx adecuado para mieloma

• Px hipercalcemia sin respuesta a hidratación: bifosfonatos IV

• IR no sede en 48 hrs: valoración del nefrólogo para posible dialisis

Tx infeccion• S. pneumoniae, H

influenzae y E coli• Sulfametoxazol

+trimetoprima: VO c/12 hrs 3 veces a la semana

• Aciclovir: VO 400mg/12 hrs/ 5-7 días

• Itraconazol 200mg c/24hrs por 5-10 dias

Complicaciones neurologicas• Urgencia medica• Dx y tx rápido en las 24

hrs posteriores de su presentacion

TX ANTINEOPLÁSICO DEL MIELOMA MÚLTIPLE Tx de 1 línea: quimioterapia de inducción seguido de dosis altas de quimioterapia con melfalán (200mg/m2) y transplante de cels madre hematopoyéticas autologadas

-edad, edo funcional deficiente o comorbilidad importante

- De acuerdo con las directrices recientes de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), las opciones de tx para px con MM de novo que no son susceptibles a transplante incluyen:

-Melfalán y prednisona (MP):

a) -Melfalán 9mg/m2/dia/4 días, en ayuno (30 min. Antes del alimento) cada 28 días

b) Prednisona:60 mg/m2/dia/oral/4 días cada 28 días

-Melfalán, prednisona y talidomida:

a) Melfalán:9mg/m2/dia/4 días, en ayuno, cada 28 días

b) Prednisona: 60mg/m2/dia/oral/4 días, cada 28 días por las mañanas

c) Talidomida: 100 mg/dia/oral, 1 mes, porteriormente escalas a 200 mg si se tolera

aplicarse 80-100 mg de aspirina diariamente, medidas para evitar estreñimiento

-Bortezomib+ melfalán+ prednisona(VMP)

a) Bormetozib 1.3 mg/m2, 2 veces x semana, en semanas 1,2,3,4 y 5 en 1 ciclo de 6 semanas por 4 ciclos.

b) Melfalán 9 mg/m2 1 vez al dia en los días 1,2,3 y 4 en cada ciclo de 6 semanas

c) Prednisona 60 mg/m2 1 vez al dia en los días 1,2,3 y 4 de cada ciclo de 6 semanas

-Bortezomib+ dexametasona

d) Bortezomib: 1.3 mg/m2 días 1,4,8,11 cada 21 días por 8 ciclos

e) Dexametasona:40 mg/IV/dia, (días 1 a 4 y 15 a 19 en el 1 ciclo), posteriormente cada mes

TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS * Régimen de acondicionamiento:

-Melfalán 200 mg/m2 IV en DU

México: Melfalán 220 mg/m2 vo en 2 dosis

*Esquema de movilización

- Filgrastim 10 a 15 mg/kg/5 días y cosechar a partir del dia 5. Para mejorar calidad puede combinarse con ciclofosfamida o plerixafor

MANTENIMIENTO POSTRANSPLANTE O POSTREMISIÓN

- Talidomida: 100 mg/oral/. Dia por 1 mes y posteriormente escalar a 200 mg si es tolerado

Indicarse 80-100 mg deaspirina al dia e implantar medidas para evitar estreñimiento