metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos · alimentos es la misma para individuos de...

INTRODUCCIÓN

Un diagnóstico correcto de alergia a los alimentos es crucial,no sólo para realizar un tratamiento adecuado, sino tambiénpara evitar dietas innecesarias que suelen ocasionar trastornossociales, familiares y nutricionales. Durante mucho tiempo lacomunidad médica ha sido muy reticente a estudiar e investigarlas reacciones adversas derivadas de la ingestión de alimentos.La falta de una adecuada clasificación y de una metodologíadiagnóstica correcta ha hecho que, hasta hace pocos años, eldiagnóstico de las reacciones adversas a los alimentos y, másconcretamente, de la alergia a los alimentos, haya sido confusoy se hayan etiquetado como alérgicos síntomas inespecíficos.

Históricamente, ha habido acontecimientos importantes quehan hecho posible que podamos disponer en la actualidad deherramientas adecuadas para el diagnóstico de la alergia a losalimentos. En 1921, Prausnitz y Küstner consiguieron hacer unagran aportación al conocimiento de las enfermedades alérgicasal demostrar que la sustancia responsable de la reacción alér-gica al pescado que sufría Küstner estaba presente en su sueroy podía transferirse a un individuo sano que no era alérgico apescado, en este caso, Prausnitz.

A comienzos del siglo XX se empezaron a describir casos dealergia a los alimentos en la literatura europea y se comenzó aevaluar el papel de las pruebas cutáneas en la alergia a los ali-mentos. El diagnóstico de la alergia a los alimentos progresó deforma importante desde los años 1950, cuando Loveless(1) sugi-rió por primera vez la utilidad de la administración enmascaradade alimentos para determinar la veracidad de la clínica referidapor el paciente. Posteriormente, May(2) estableció la prueba deprovocación oral a doble ciego y controlada con placebo(PODCCP) como la prueba definitiva o patrón áureo gold stan-dard para el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos,lo que supuso un gran avance. La metodología diagnóstica dela alergia a los alimentos ha cambiado poco en los últimos años.Sin embargo, el reciente desarrollo que han experimentado lastécnicas de biología molecular, genómica y proteómica, ha per-mitido desarrollar nuevas pruebas de laboratorio que han demos-trado que podrán ser útiles en un futuro para el diagnósticode la alergia a los alimentos mediada por IgE.

Además, recientemente se ha llegado a una clasificación ydefinición consensuada de los diferentes tipos de reaccionesadversas a los alimentos(3) que puede ser muy útil para determi-nar la correcta aplicación de cada técnica diagnóstica. Actual-mente, se admite que las reacciones alérgicas a los alimentosson aquellas reacciones adversas inducidas por alimentos en lasque se demuestra la implicación de un mecanismo inmunoló-gico. Las más frecuentes son las mediadas por IgE y son típica-mente de instauración inmediata y, aunque pueden afectar acualquier órgano, lo hacen más frecuentemente a la piel y alaparato respiratorio, mientras que los síntomas gastrointestina-les aislados son causados, frecuentemente, por reacciones alér-gicas no mediadas por la IgE o de mecanismo mixto y suelen serde comienzo tardío (de 4 a 48 horas). Las pruebas para la detec-ción de IgE específica frente a los alimentos están bien estanda-rizadas. Sin embargo, las pruebas dirigidas a determinar el meca-nismo inmunológico (probablemente mediado por células T) porel que el alimento desencadena los síntomas de aparición mástardía, no están suficientemente validadas ni estandarizadas.

El objetivo fundamental en el diagnóstico de las reaccionesalérgicas a los alimentos es el establecimiento de una asociacióncausal entre el alimento y las manifestaciones clínicas referidaspor el paciente, y la identificación del mecanismo inmunológicosubyacente(4,5). La historia y la exploración clínica inicial son fun-damentales para identificar al alimento responsable de la clínicay sospechar qué tipo de reacción inmunológica está implicada.La anamnesis determinará las posteriores pruebas diagnósticasa realizar. En la segunda etapa del diagnóstico se trata de con-firmar la sensibilización al alimento e identificar el mecanismoinmunológico implicado (mediado o no por IgE). En el caso delas reacciones inmediatas, la historia clínica se complementa conla demostración de IgE específica frente al alimento implicado,mediante pruebas cutáneas y/o determinaciones en suero. Estosdos métodos asociados, aplicados en las reacciones alérgicasinmediatas, tienen, por lo general, una sensibilidad diagnós-tica y un valor predictivo negativo aceptables, pero una bajaespecificidad. En el caso de las reacciones no mediadas por IgEo de mecanismo mixto (IgE/celular), como las enteropatías eosi-nofílicas o la dermatitis atópica, la aplicación de las pruebas alér-gicas tienen una rentabilidad inferior. Esto implica que, en oca-

M.D.P. Ibáñez Sandín, M.B. de la Hoz Caballer, C. Escudero Díez, J. Cuesta Herranz

Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentoscapítulo 50

siones, se obtengan resultados falsamente positivos que podríandar lugar a dietas inadecuadas por lo que, para concluir si el ali-mento sospechoso y, más concretamente, la sensibilización adicho alimento, es la responsable de la clínica del paciente hayque realizar, en muchas ocasiones, una prueba de provocacióncon el alimento(6,7). Se considera que la PODCCP es la únicaprueba definitiva. Sin embargo, es una prueba compleja, con-sume muchos recursos y tiempo y no está carente de riesgos,por lo que en los últimos años se está investigando en nuevasherramientas diagnósticas que puedan evitar la PODCCP.

La metodología utilizada en el diagnóstico de la alergia a losalimentos es la misma para individuos de cualquier edad y su ren-tabilidad similar en todas las edades, desde lactantes a adultos.Pero hay que tener en cuenta que la alergia a los alimentos es unasituación clínica dinámica y que, particularmente en los niños,suele tener una evolución espontánea hacia la tolerancia, por loque el resultado que obtengamos en las pruebas alérgicas deberáinterpretarse en el momento evolutivo de la enfermedad.

En la primera etapa del diagnóstico hay que identificar la clí-nica alérgica y determinar su relación con el o los alimentosmediante una adecuada anamnesis y exploración. Con estas dosherramientas también se debería poder diferenciar entre las alte-raciones producidas por una hipersensibilidad al alimento y lasproducidas por otras etiologías (Tabla I)(8). Cualquier técnica diag-nóstica complementaria considerada aisladamente carece devalor si no se basa en una historia clínica compatible.

HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN

La historia clínica que se realiza al paciente o a sus familia-res es una herramienta fundamental en el diagnóstico de la aler-gia a los alimentos. Sin embargo, diferentes autores han demos-trado que, en muchas ocasiones, los datos referidos son muysubjetivos, y diferentes trabajos en los que se ha utilizado laPODCCP, revelan que sólo se confirma la alergia a los alimentosen el 30-40% de las historias de reacciones alérgicas inducidaspor alimentos(4-11). En las enfermedades crónicas presuntamenteprovocadas por alimentos como la dermatitis atópica, el asma ola gastroenteritis eosinofílica, la historia clínica tiene un pobrevalor predictivo. Sin embargo, cuando la reacción se desenca-dena de forma aguda tras la ingestión de un único alimentode forma aislada, la historia personal tiene un valor predictivomucho más importante. Incluso en los casos de una historiaclínica clara de reacción alérgica generalizada tras la ingestiónde un único alimento, o en los casos de reacciones recientes yrepetidas con un mismo alimento, la historia clínica, acompa-ñada de la detección de IgE específica frente al alimento, podríaser diagnóstica(8,12). En estos casos es muy importante que seesté completamente seguro del alérgeno responsable de la reac-ción, porque un error implicaría muchos riesgos.

La historia clínica debe estar bien dirigida y abordar de formaconcreta y meticulosa datos referentes al cuadro clínico, al ali-mento implicado y a las características personales y circunstancia-les del paciente. Además, el facultativo debe conocer los diferen-

tes cuadros clínicos que, con más o menos frecuencia, puedan serdesencadenados por una hipersensibilidad a los alimentos (desdereacciones inmediatas hasta enteropatías, dermatitis, enfermeda-des respiratorias, etc.) para poder orientar adecuadamente la anam-nesis. El Comité de Reacciones Adversas a los Alimentos de laSociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC)(12)

estableció, en 1999, de forma concreta y clara, los puntos funda-mentales que hay que abordar en la historia clínica cuando existeuna sospecha de alergia mediada por IgE a algún alimento, y puedeservir como guía práctica para la anamnesis.

Cuadro clínicoPara identificar correctamente el cuadro clínico se debe rea-

lizar una rigurosa descripción de la sintomatología. Las manifes-taciones clínicas de la alergia a los alimentos son relativamentelimitadas, pero hay que tener en cuenta que los mismos sínto-mas pueden producirse, tanto por un mecanismo alérgico, comono alérgico y ningún síntoma o signo es patognomónico de laalergia a los alimentos. Las reacciones alérgicas por alimentosinducen una serie de síntomas diferentes que pueden afectara la piel, al tracto respiratorio, aparato digestivo y/o el cardio-vascular (Tabla II). Para llegar a un diagnóstico correcto, es impor-tante considerar la prevalencia de la implicación de la hipersen-sibilidad a los alimentos en cada enfermedad. Por ejemplo, es

940 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos

Alteraciones gastrointestinales• Alteraciones estructurales: hernia de hiato, estenosis pilórica,

fístula traqueobronquial, enfermedad de Hirschsprung• Deficiencias enzimáticas: deficiencias de disacaridasas,

galactosemia, fenilcetonuria• Tumores• Otras: insuficiencia pancreática, úlcera péptica

Contaminantes y aditivos• Saborizantes y conservantes: metabisulfito sódico, glutamato

monosódico, nitritos/nitratos• Colorantes: tartracina y otros colorantes azo• Toxinas: bacterias (Clostridium botulinum, Staphylococcus

aureus), hongos (aflatoxinas), pescados (veneno deescombroides)

Microorganismos• Bacterias: Salmonella, Shigella, Escherichia coli• Parásitos: Giardia, Trichinella, Anisakis simplex• Virus: hepatitis, rotavirus, enterovirus

Contaminantes accidentales• Metales pesados (mercurio, cobre)• Pesticidas• Antibióticos (penicilina)

Agentes farmacológicos• Cafeína, teobromida, histamina, triptamina, alcaloides

glicosilados de la solanina, alcohol

Reacciones psicológicas

Adaptado de la referencia 8.

TABLA I. Diagnóstico diferencial de las reacciones alérgicas aalimentos

muy poco frecuente que la alergia a los alimentos sea la respon-sable de un cuadro de urticaria crónica(13), pero es una causa fre-cuente de urticaria aguda en niños. También se ha implicado fre-cuentemente como causa, motivo de reagudización o depersistencia de la dermatitis atópica en los lactantes y niñospequeños, pero no en los adultos(10,14). Enfermedades menos fre-cuentes como la anafilaxia, la dermatitis de contacto, la derma-titis herpetiforme, la esofagitis y gastroenteritis alérgica eosino-fílica, las proctocolitis, enterocolitis y enteropatías inducidas porproteínas de alimentos, pueden tener una causa alérgica indu-cida por alimentos y estar desencadenadas por diferentes meca-nismos de hipersensibilidad. Otros síntomas, como alteracionesde la conducta o del aprendizaje, artritis, etc., no suelen estardesencadenados por alergia a los alimentos.

Es característico que el tiempo transcurrido entre la inges-tión del alimento y la aparición de los síntomas en las reaccio-nes mediadas por IgE sea menor de una o dos horas. Sinembargo, hay que tener en cuenta que en las reacciones alérgi-cas no mediadas por IgE o de mecanismo mixto, como la der-matitis atópica o las gastroenteropatías, la reacción inducida porel alimento responsable puede manifestarse horas o días des-pués del contacto con el alimento.

La gravedad del cuadro clínico debe evaluarse según la afec-tación del estado general, duración de los síntomas y necesidadde tratamiento. Aunque la intensidad del cuadro habitualmenteno predice el pronóstico, sí orienta sobre el grado de sensibili-zación del paciente y los posibles riesgos en sucesivas exposicio-nes al alimento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que lossíntomas con un alimento no siempre se reproducen de formasimilar y que, en ocasiones, un alimento que únicamente ha pro-ducido síntomas locales puede producir reacciones sistémicasmás graves tras su ingestión en posteriores ocasiones.

La frecuencia de los episodios alérgicos y su distribución enel tiempo pueden ofrecer información sobre los alimentos quepueden estar implicados (p. ej., frutas de temporada, comidastípicas de determinadas fiestas, etc.)(12).

El tiempo transcurrido desde el último episodio de reacciónalérgica por el alimento implicado es especialmente importanteen los niños pequeños, ya que la evolución natural de esta enfer-medad es llegar a tolerar el alimento después de una dieta deexclusión del mismo. En muchas ocasiones, este dato determi-nará la necesidad de realizar una prueba de provocación con-trolada para realizar un diagnóstico definitivo de alergia clínica.

Alimento implicadoLa identificación del alimento responsable de la reacción es

uno de los datos fundamentales que se tiene que extraer de lahistoria clínica. Habitualmente, el paciente o los familiares pue-den reconocer el alimento causante de la reacción mediada porIgE. Si el paciente o su familia no son capaces de identificar cla-ramente el alimento sospechoso, se puede elaborar un diariodietético recogiendo los alimentos ingeridos por el paciente ylos posibles síntomas. En enfermedades como la dermatitis ató-pica o las enteropatías inducidas por alimentos es difícil estable-cer la relación causa-efecto, ya que no suelen manifestarse deforma inmediata. En estos casos el diario dietético puede serespecialmente útil. En la primera infancia, la introducción cro-nológicamente pautada de los alimentos facilita la identificaciónde los que desencadenan las reacciones alérgicas.

La cantidad ingerida capaz de desencadenar la reacción,en ocasiones, orienta sobre el grado de sensibilización de undeterminado paciente. Aunque pequeñas cantidades puedenprovocar síntomas, habitualmente se necesita superar una deter-minada cantidad umbral para que se manifieste la clínica. Esteumbral dependerá del grado de sensibilización de los pacien-tes y la potencia alergénica del alimento ingerido.

La agresividad del alérgeno puede variar dependiendo de lapreparación o manipulación del alimento. La alergenicidad dealgunos alimentos es diferente si se ingiere el alimento crudo ococinado (huevo cocido o poco hecho), o si se come completoo sólo parte de él (fruta pelada o con piel, sólo clara o yemade huevo...). Debe recogerse también si la manipulación o inha-lación del alimento desencadenan síntomas, como, por ejem-plo, los vapores de cocción de los pescados y legumbres, quepueden producir urticaria y/o síntomas respiratorios.

La buena tolerancia del alimento antes de la reacción no des-carta que el paciente sea alérgico en el momento del estudio.Sin embargo, si el paciente ha ingerido con posterioridad elalimento en la misma forma de presentación y no ha presentadoningún tipo de síntoma, se puede concluir que el paciente enese momento no es alérgico a ese alimento. La historia clínicapuede permitir diagnósticos retrospectivos de una alergia yasuperada, además de orientar sobre contactos previos que indu-jeron la sensibilización al alimento.

Ante una reacción adversa a un alimento, la existencia declínica anterior frente a alimentos relacionados por taxonomíao con reactividad cruzada conocida refuerza la hipótesis de una

941Alergia a los alimentos

Cutáneos• Urticaria/angioedema• Eritema• Rash eritematoso pruriginoso• Dermatitis atópica• Dermatitis de contacto

Digestivos• Prurito y/o edema de labios, lengua o mucosa oral• Dolor abdominal• Náuseas/vómitos• Diarrea• Reflujo gastroesofágico

Respiratorios• Rinitis: congestión nasal, prurito, rinorrea y/o estornudos• Edema laríngeo, tos faríngea y/o disfonía• Tos persistente, sibilancias y/o disnea

Cardiovascular• Mareo• Hipotensión/shock

TABLA II. Síntomas y signos compatibles con reacción alérgicaa alimentos

sensibilización alérgica. Esta relación también existe con alérge-nos no alimentarios (pólenes, látex, ácaros...).

También hay que investigar sobre los alimentos que elpaciente ha comido al mismo tiempo o sobre la posible conta-minación de los alimentos o los ingredientes ocultos(15). Esta laborrequiere un cierto grado de trabajo detectivesco. Por ejemplo,los alimentos pueden estar contaminados por otro alimentodesde la cadena de fabricación (fórmulas de leche de soja infan-til envasada en el mismo sistema que la fórmula adaptada deleche de vaca, o el chocolate puro fabricado en el mismo lugarque el chocolate con leche), o una fruta puede dar reacción porhaber estado en contacto con otra. Los productos manufactu-rados pueden llevar proteínas de huevo o leche para enriquecersu contenido proteico, elaborar el alimento (albóndigas conhuevo) o aumentar el sabor. También las comidas pueden tener,de forma oculta, especias (ajo, cebolla), semillas (mostaza, sésamo)que mejoran el sabor, o frutos secos para dar consistencia a lassalsas. Además, los responsables del cuadro alérgico pueden serparásitos u otros alérgenos no alimentarios (ácaros, hongos, Ani-sakis), o alimentos modificados genéticamente (transgénicos).

En ocasiones, y sobre todo en el caso de que el alimento sos-pechoso sea identificado, pero persistan los síntomas, es útilhacer un diario dietético con el registro de los alimentos que elpaciente toma cada día y los síntomas que presenta. Tiene laventaja de que son datos recogidos de forma prospectiva, lo queconlleva menos errores. El paciente, o sus cuidadores, deben serinformados de que deben mantener un registro cronológicode todos los alimentos ingeridos, incluso los que se haya tenidoen la boca aunque no se hayan tragado. En muchas ocasiones,estos diarios revelan fuentes desconocidas de alérgenos de ali-mentos o de alimentos ocultos. Los niños pequeños suelen teneralergia a los alimentos comunes por lo que, si presentan reac-ciones alérgicas de origen desconocido, lo más frecuente es quese deba a proteínas ocultas de alimentos habituales, como elhuevo y la leche. En los adultos se debe pensar en especias oalérgenos ocultos de alimentos menos frecuentes(8). En los lac-tantes se debe realizar un diario de la dieta materna, porque lasproteínas de los alimentos pueden pasar a la leche materna.Como ya se ha comentado, los diarios dietéticos suelen ser espe-cialmente útiles para determinar la posible causa de una derma-titis atópica, esofagitis o gastroenteritis eosinofílica u otras ente-ropatías.

Datos del pacienteLa historia debe recoger los datos del paciente, como la edad

actual y de comienzo de la sintomatología. Es bien conocido quelos alimentos habitualmente responsables de las reacciones alér-gicas en la primera infancia (leche, huevo, etc.) no son los mis-mos que los responsables en la edad adulta (alimentos de ori-gen vegetal)(16) por lo que la edad del paciente cuando presentóla primera reacción orienta, de alguna manera, hacia la identi-ficación del alimento responsable.

También hay que investigar las circunstancias en las que sedesarrolló la reacción. Hay que valorar el estado de salud delpaciente, los tratamientos farmacológicos, el ejercicio físico y

otras circunstancias ambientales y emocionales coincidentes enel momento del episodio. En ocasiones, el ejercicio físico es unfactor fundamental para que el individuo con hipersensibilidada un alimento determinado manifieste una clínica alérgica trasla ingestión del alimento. Si el paciente realiza el ejercicio físicoen las 2-4 horas siguientes a la ingestión del alimento alergé-nico presenta clínica alérgica, pero no si no realiza ejercicio.

Los antecedentes familiares y personales de otras enferme-dades atópicas (dermatitis atópica, rinitis, asma) pueden refor-zar la sospecha de que la reacción adversa al alimento se debaa una causa alérgica. Algunos datos, como una exposición pre-coz a alérgenos alimentarios o la sobrecarga de alimentos poten-cialmente antigénicos, pueden suponer un factor de riesgo paradesarrollar una alergia a los alimentos.

Exploración físicaEn la exploración física hay que poner atención en el estado

de la piel y los aparatos respiratorio y digestivo. Se buscaránestigmas atópicos como la dermatitis atópica o el dermogra-fismo, que se asocian con más frecuencia a las reacciones media-das por IgE. La valoración del estado nutricional es importanteen la infancia por la posible utilización de dietas deficitarias.Siempre que la edad del paciente lo permita, se debe comple-tar la exploración con un estudio de la función respiratoria y, siel paciente es asmático, requerirá otras exploraciones específi-cas. La exploración clínica también orienta sobre la existencia deotras entidades que puedan contraindicar la provocación con elalimento.

EXTRACTOS ALERGÉNICOS DE ALIMENTOS

Tipos de extractos de alimentosUn extracto alergénico es la solución resultante de la extrac-

ción de los componentes alergénicos del alimento. Existen dife-rentes tipos de extractos: extractos naturales parcialmente puri-ficados, y extractos purificados, que se pueden obtener a partirdel aislamiento de la fuente natural o mediante técnicas de bio-tecnología.

Los extractos naturales parcialmente purificados se obtienena partir de una fuente natural. Generalmente contienen una grancantidad de sustancias y sólo unas pocas son las que producensensibilización con mayor frecuencia. Las proteínas que inducenuna respuesta IgE específica en más del 50% de los pacientesalérgicos se conocen como alérgenos principales o mayoritarios.

Al ser la fuente de material una fuente biológica, los extrac-tos están expuestos a dicha variabilidad en su composición. Aeste problema hay que añadir la ausencia de estandarización yel desconocimiento de su actividad biológica. Además, estánexpuestos a procesos de degradación, desnaturalización, oxida-ción, etc. y, por lo tanto, pueden ser inestables. Todo ello haceque los resultados al usar estos extractos puedan generar ciertaconfusión.

Cuando, a partir de un extracto natural, se identifican loscomponentes alergénicos y se aíslan mediante un proceso de


purificación, se obtienen los alérgenos naturales purificados. Sucalidad depende de la rentabilidad del proceso de purificacióny su rendimiento diagnóstico está condicionado por la impor-tancia de dicho alérgeno en el extracto. Tienen la ventaja depoder preparar un panel de alérgenos purificados para algu-nos alimentos, como ocurre con la leche o el huevo. Además, alconocer las características fisicoquímicas de cada alérgeno sepuede precisar si un tipo de elaboración o procesamiento del ali-mento eliminará la alergenicidad del producto. Los alérgenospurificados naturales contienen todas las isoformas presentesen la fuente natural, por lo que el rendimiento, en principio,puede ser superior al de los recombinantes. Entre los inconve-nientes destaca el desconocimiento de la relevancia clínica demuchos de los alérgenos purificados y la variabilidad.

Los alérgenos recombinantes se obtienen por recombinaciónde ácidos nucleicos in vitro. Requiere que previamente se hayanidentificado los alérgenos. Entre sus muchas ventajas destaca quees un material reproducible, muy bien definido, estable, noexpuesto a la variabilidad biológica, que permite una producciónilimitada y se estandariza fácilmente(17). A pesar de las muchasvirtudes de este tipo de extractos, de alta calidad, no debemosolvidar algunos inconvenientes, como la dificultad del procesode clonación y expresión de alérgenos recombinantes que nosiempre es fácil, la existencia de un panel muy limitado de alér-genos, los requerimientos legales que dificultan su uso in vivo, laausencia de preparados comerciales en la actualidad y el posibleencarecimiento del coste de producción. Existen tres problemasadicionales que debemos recordar: la ausencia de isoformas natu-rales, su validación respecto al alérgeno natural purificado y eldesconocimiento de la relevancia clínica del alérgeno.

Factores que afectan a la calidad de un extractoalergénico de alimentos

Los extractos de alimentos carecen, con cierta frecuencia, deactividad y consistencia, siendo la norma la ausencia en el eti-quetado de estos productos de unas unidades referentes a lapotencia del mismo o que indiquen su rendimiento diagnóstico.Hay muchos factores que, durante el proceso de producción delextracto, pueden afectar a la composición final, potencia y esta-bilidad de las preparaciones alergénicas, pudiendo conducir a laausencia de actividad en el producto final.

La selección de una fuente apropiada de material alergénicoes fundamental. Es conveniente que no sea limitada. Cuandoexisten varias disponibles para un mismo alérgeno, se debeemplear la más relevante alergénicamente. Así, con las frutas esfrecuente encontrar que la piel es una fuente mucho mas aler-génica que la pulpa.

Un problema importante es la diferente alergenicidad entrevariedades de la misma especie(18-20). En estos casos deberíamosemplear las que proporcionan los mejores resultados. En los casosen los que no existan diferencias se recomienda utilizar aquellacuyo consumo sea más frecuente.

El grado de maduración y el almacenamiento también pue-den influir en el contenido de alérgenos mayoritarios(21). No obs-tante, este aspecto podría paliarse equilibrando la potencia bio-

lógica de los extractos y cuantificando el contenido de los alér-genos principales.

El método de extracción es un factor importante para garan-tizar el contenido de alérgenos.

La elección de un solvente adecuado es un aspecto esencial,ya que hay alérgenos que no se pueden extraer con solventesacuosos empleados de una forma estándar, debiendo conside-rar la utilización de otros métodos de extracción. Un ejemploclaro lo proporciona la extracción de las proteínas del maíz, loque en 1920 condujo a Osborne y cols.(22) a clasificar las proteí-nas de cereales sobre la base de la solubilidad de sus compo-nentes: albúminas (solubles en medio acuoso, globulinas (solu-bles en medios salinos), prolaminas (solubles en alcohol) ygluteninas (solubles en soluciones ácidas o básicas).

Hay que tener en cuenta el pH, ya que puede ser decisivopara realizar una extracción adecuada. El tratamiento térmicopuede alterar la actividad alergénica resultante(23). Se sabe quela manzana pierde su actividad con el calentamiento porque seinactiva el antígeno mayoritario Mal d 1(20). Lo mismo ocurre conla avellana y el apio, pero tiene poco efecto sobre otros alimen-tos, como el cacahuete(24), la lenteja(25) o la lapa(26), donde seha demostrado que el calentamiento aumenta la respuesta anti-génica debido a la aparición de neoantígenos(24). En principio, elextracto debería prepararse a partir de aquella elaboración quedemuestre mejores resultados, sin olvidar que algunos alimen-tos sólo se consumen cocinados.

Otro paso importante durante el proceso de extracción con-siste en evitar la inactivación debida a la presencia de proteasasendógenas propias en ciertos alimentos. La PVPP (polivinil poli-pirrolidona) se añade como un polvo insoluble, que se une a loscompuestos fenólicos a través de puentes de hidrógeno, pudiendoser retirada junto con los fenoles mediante centrifugación(18).EDTA y DIECA son quelantes, unen iones metales y, de este modoinhiben, tanto la oxidación enzimática, como la no enzimáticade fenoles a quinonas. DIECA, además, aporta su capacidadreductora. La extracción en frío con acetona también ha propor-cionado buenos resultados en otros casos(27).

En resumen, tal y como estableció Lehrer(28) en 1997, las con-diciones de preparación de un extracto tendrían que elegirse deacuerdo con las propiedades de las proteínas presentes en lafuente alergénica, más que limitarse a emplear los protocolosestándar establecidos.

Una vez preparado el extracto, debería pasar por un procesode estandarización que asegurase la calidad del material. Estees el proceso que falta a los extractos comerciales y que conducea la gran confusión que existe en el momento actual, dondese mezclan extractos que funcionan con otros que no, todosellos etiquetados con las mismas unidades (peso/volumen) perocon contenido de alérgenos y actividad biológica muy dispa-res. Los tres pilares de la estandarización actual son: caracteri-zación, cuantificación de alérgenos principales(29) y de la activi-dad biológica.

Siempre que sea posible, la potencia biológica de un extractode referencia se debe medir con técnicas in vivo usando prue-bas cutáneas y expresar en unidades biológicas. La estandariza-


ción biológica cobra un interés especial cuando la finalidad delextracto es su uso para diagnóstico, ya que será predictiva de larespuesta biológica que dicho extracto puede producir en lapoblación. Básicamente, existen tres métodos diferentes de estan-darización biológica, a saber: los propuestos por Aas(30), Brigh-ton(31) y Turkeltaub(32). Para la estandarización biológica de ali-mentos, Cuesta y cols.(33) definieron 100 FBU/mL como la actividadbiológica de un extracto alergénico de alimentos (melocotón)capaz de producir un área de pápula igual a la producidamediante pruebas intraepidérmicas con punción previa del ali-mento (prick-prick) usando el alimento natural en 30 pacientesalérgicos a dicho alimento.

Hoy en día es posible disponer de extractos de alimentosbien caracterizados, cuantificados en sus alérgenos principalesy con una actividad biológica conocida. Además, es posible dis-poner de un panel de alérgenos purificados, naturales o recom-binantes, para su uso en técnicas in vivo e in vitro que permiti-rán incrementar la rentabilidad diagnóstica.

DETERMINACIÓN DE IgE ESPECÍFICA

Los métodos para detectar IgE específica frente a alimen-tos están validados y estandarizados, a diferencia de las prue-bas de que disponemos para detectar otros mecanismos inmu-nológicos. La prueba intraepidérmica (prick) y la determinaciónde IgE sérica específica son las más indicadas cuando se sospe-cha que la reacción a un alimento está mediada por IgE. Estaspruebas detectan IgE específica, pero no establecen el diagnós-tico de alergia a los alimentos.

Pruebas cutáneasLa prueba intraepidérmica (prick test) es el método de elec-

ción para explorar la sensibilización mediada por anticuerpos dela clase IgE frente a un alimento en los pacientes con sospechade alergia a los alimentos(34). Mide la actividad biológica de losanticuerpos IgE o, lo que es lo mismo, la activación de los mas-tocitos en la piel.

La prueba intraepidérmica se realiza siguiendo las normasaceptadas internacionalmente(35). Se utilizan extractos glicerina-dos (a la dilución 1:10 o 1:20 p/v) y un control positivo (hista-mina) y otro negativo (suero salino). Se aplica una gota de losreactivos mencionados en la cara interna del antebrazo y se pun-ciona con una lanceta. La lectura se efectúa a los 15 minutos yse considera positiva una prueba que sea mayor que el controlnegativo en, al menos, 3 mm si se mide el diámetro mayor depápula, o 7 mm2 si se determina el área.

Para la interpretación de las pruebas cutáneas siempre hayque tener en cuenta las condiciones adecuadas para su realiza-ción. En el resultado de las pruebas cutáneas pueden influir diver-sas circunstancias, como el extracto alergénico utilizado(36-39), laedad del paciente(40), la presencia de dermatitis atópica(14,41) o eltratamiento tópico con corticoides y medicamentos sistémicos(antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos) que pueden interfe-rir con la reactividad cutánea a la histamina(12,35).

La prueba intraepidérmica es una técnica sencilla, barata,segura y reproducible, y permite una evaluación rápida delpaciente para explorar la existencia de sensibilización a diversosalimentos. Si se cumple la normativa adecuada para la realiza-ción de la prueba y se utilizan extractos de calidad, se ha demos-trado que las pruebas intraepidérmicas tienen muy buen ren-dimiento diagnóstico en referencia a la PODCCP en alimentoscomo la leche, huevo, pescado y cacahuete en la población infan-til(34). Una prueba cutánea negativa prácticamente excluye laposibilidad de aparición de síntomas en la prueba de provoca-ción(4,42-44), pero una prueba cutánea positiva es sólo sugestivade una alergia del tipo I frente a ese alimento y su interpreta-ción debe supeditarse a la historia clínica y, en la mayoría de lasocasiones, al resultado de la provocación oral. En los casos dereacción anafiláctica tras la ingestión de un alimento aislado, ode reacciones recientes y repetidas con un mismo alimento, unaprueba cutánea positiva se considera de valor diagnóstico defi-nitivo(12,41,42,45,46).

Las pruebas intraepidérmicas tienen una elevada sensibili-dad, pero ésta puede disminuir porque se utilice un extracto demala calidad, contenga poca cantidad del alérgeno mayoritarioo se haya degradado el alérgeno en el proceso de extracción.Esto puede ocurrir con algunos alérgenos de alimentos vege-tales, como los alérgenos relacionados con el Bet v 1(20). Si seobtiene una prueba cutánea negativa y la historia es muy suges-tiva de alergia, se debe repetir la prueba cutánea con el alimentofresco antes de concluir que el paciente no tiene IgE específica(39).Se pueden utilizar las pruebas intraepidérmicas con punción pre-via del alimento, que son una modificación de las pruebas intra-epidérmicas(47). En esta técnica se punciona con la lanceta el ali-mento y, a continuación, la piel del paciente. Es un métodosencillo, reproducible, garantiza que los alérgenos están presen-tes y aumenta la sensibilidad cuando se trata de estudiar alimen-tos cuyo contenido antigénico es lábil (hortalizas, frutas frescas,etc.), situación en la que los extractos comerciales son menosútiles(35-37,45). También se recomienda su utilización cuando seobserven discrepancias entre la historia clínica y las pruebas cutá-neas o cuando no se disponga de extracto de un determinadoalimento(39). El mayor problema de esta prueba es que no sepuede estandarizar.

En ocasiones, los niños menores de un año de edad puedentener pruebas falsamente negativas y niños por debajo de dosaños pueden tener pápulas de menor tamaño debido a unamenor reactividad cutánea(40,41). Esta diferencia en la eficacia delas pruebas cutáneas con alimentos, según la edad del paciente,ha sido motivo de recomendaciones inadecuadas. Se ha indi-cado, sin criterio científico y de forma equivocada, que no sebeben realizar pruebas cutáneas hasta los tres años de vida. Larealidad científica es que no existe un límite inferior de edad parala realización de las pruebas cutáneas si son interpretadas porpersonal sanitario entrenado. En los niños más pequeños laspruebas cutáneas tienen menor sensibilidad, pero su especifi-cidad es muy alta(41).

La positividad de una prueba intraepidérmicas sin expresi-vidad clínica o, lo que es lo mismo, en los casos en los que la


prueba intraepidérmica tiene una especificidad baja, se puedeatribuir a varios motivos: que el paciente esté sensibilizado porreactividad cruzada, que exista una sensibilización subclínica, oque el paciente haya evolucionado hacia la tolerancia del ali-mento, lo que suele ocurrir en niños.

Las pruebas cutáneas intradérmicas y en escarificación noofrecen ninguna ventaja clínica sobre las pruebas intraepidérmi-cas(42) en cuanto a sensibilidad o valores predictivos, cuando secomparan con la PODCCP. Además, tienen el riesgo potencialde producir reacciones alérgicas sistémicas en pacientes muysensibilizados(48) por lo que no se recomienda su utilización parael diagnóstico de la alergia a alimentos(8,12,34,46).

Determinación de IgE específica en sueroExisten diversas técnicas para la determinación de IgE espe-

cífica sérica (radioisotópicas, inmunoenzimáticas, colorimétricas,fluorométricas y quimioluminiscentes) en las que el alérgenopuede encontrarse en fase líquida o sólida. Entre los métodosvalidados existe, en general, buena correlación y poseen similareficacia(49-54). Los métodos validados para medir cuantitativa-mente IgE específica tienen una fiabilidad diagnóstica muy ele-vada, de forma que una prueba positiva indica la existencia deIgE específica y, por tanto, la sensibilización frente al alérgenoque se estudia. Su sensibilidad es alta porque la fase sólida estásaturada y detecta toda la IgE específica, incluidos los anticuer-pos de baja afinidad. Al igual que con las pruebas cutáneas,existe una variabilidad en su utilidad clínica en función de la natu-raleza del alimento y de la procedencia del extracto(20). Su ren-tabilidad diagnóstica es buena para alimentos como la leche, elhuevo, cacahuete y pescado(4,43, 55,56) y más baja para las frutasfrescas y vegetales(37). La determinación de IgE específica debeser utilizada en conjunción con la historia clínica.

En la práctica clínica, las pruebas intraepidérmicas y la deter-minación de IgE específica son pruebas que se utilizan de formaconjunta. La determinación de IgE específica se considera unaalternativa a las pruebas cutáneas cuando no es posible la rea-lización de éstas (enfermedad dermatológica grave, dermogra-fismo, toma de medicamentos que las inhiben, etc.) o en algu-nos casos de reacciones sistémicas graves. Sin embargo, es unatécnica más cara y los resultados no están disponibles en elmomento, por lo que las pruebas cutáneas siguen siendo el sis-tema de elección para comenzar a investigar la presencia de anti-cuerpos de la clase IgE específicos frente al alimento(12). Algunasde las ventajas de esta prueba sobre la cutánea es que se pue-den realizar múltiples determinaciones con una única muestrade suero y, si se utiliza un mismo método de determinación deIgE específica, los resultados son cuantitativamente compara-bles entre diferentes laboratorios y a lo largo del tiempo, porlo que es una herramienta útil en investigación(12).

Durante la década de 1990 se introduce la llamada segundageneración de técnicas para la detección de IgE específica, entrelas cuales el sistema de CAP de Phadia es la más perfeccionada.Estas técnicas permiten una cuantificación del resultado. Se uti-liza una curva dosis-respuesta y se define la respuesta de anti-cuerpo de clase IgE específico en unidades internacionales por

litro, dónde 1 IU es, aproximadamente, equivalente a 2,4 ng deIgE(49). Esta cuantificación de los resultados ha hecho posible elestudio de la relación entre el valor de IgE específica y la reacti-vidad o sensibilidad clínica del individuo. En el área de la alergiaa los alimentos, varios grupos de investigadores han estudiadola relación entre esos niveles de IgE específica y el resultado delas PODCCP. Entre las conclusiones se destaca que es una pruebaque permite discriminar entre pacientes y controles si bien, enel caso de las provocaciones positivas, no existe una correlaciónentre la gravedad de la reacción y el nivel de IgE específica sérica.La investigación con los niveles de IgE específica como pruebasde diagnóstico ha permitido establecer, para varios alimentos,la rentabilidad diagnóstica de diversos puntos de corte frentea la PODCCP.

Rentabilidad de las pruebas intraepidérmicas y de la IgE sérica específica en el diagnóstico de la alergia a los alimentos

La prueba cutánea y la IgE específica son pruebas quedemuestran una sensibilización frente a un determinado alér-geno. En los últimos años, diversos autores han publicado estu-dios en los que se ha intentado definir la utilidad de la pruebacutánea y la determinación de IgE específica como predictoresde reactividad clínica, determinada esta última por el resultadode la PODCCP, que se considera la prueba patrón áureo.

La validez de una prueba de diagnóstico es la capacidad dela misma para clasificar correctamente a un individuo de enfermoo no. Los índices para evaluar esa validez son la sensibilidad, laespecificidad y los valores predictivos. El valor predictivo positivo(VPP) y el valor predictivo negativo (VPN) son índices de gran uti-lidad, pero dependen de la prevalencia de la enfermedad. Otraforma de expresar los resultados son los cocientes de probabi-lidad (CP) o cocientes de verosimilitud (likelihood ratios). Los CPpositivo y negativo permiten tomar una decisión clínica(57,58). Laventaja de esta aproximación es que los valores de CP son inde-pendientes de la prevalencia de la condición que se estudia. Losvalores de CP tienen una gran utilidad clínica(58,59). Si se conocela probabilidad pre-prueba que posee un determinado individuode tener una provocación oral positiva, según el resultado de laprueba, se puede obtener la probabilidad post-prueba medianteun nomograma, que se construye al aplicar el teorema de Bayes(60)

(Figura 1). Como guía aproximada del valor informativo de losCP, tanto positivos como negativos, se puede utilizar la tabla deJaeschke(57) (Tabla III).

En los últimos años se han publicado estudios de evaluaciónde pruebas de diagnóstico en la alergia a los alimentos que hanpermitido establecer puntos de decisión de diagnóstico (pun-tos de corte), que se definen como el valor de una determi-nada prueba de diagnóstico (prueba cutánea y determinaciónde IgE específica) que ofrece los mejores índices para predecir elresultado de la provocación oral. En general, en la literatura sehan utilizado los valores predictivos, en particular el VPP, comoel índice más adecuado para establecer los puntos de corte, y sehan considerado adecuados aquellos valores que presentan unVPP del 95% o mayor(61,62). Sin embargo, los valores predictivos,


que son proporciones interesantes para la práctica clínica enun determinado grupo de pacientes, tienen un valor muy limi-tado porque dependen de la prevalencia de la enfermedad enese grupo y, por lo tanto, no es el índice idóneo para la selecciónde los puntos de corte(59). Lo que importa para interpretar unaprueba de diagnóstico no es la prevalencia como tal, sino la deno-minada probabilidad pre-prueba, es decir, la probabilidad de queun individuo tenga la enfermedad antes de aplicar la prueba. Enel ejemplo de la Figura 1 se representan los resultados de un estu-dio de pruebas cutáneas con huevo(63,64). Se han tomado dospuntos de corte con los valores de CP positivo que dan los auto-res para los mismos y se calculan las diferentes probabilidadespost-prueba (es decir, la probabilidad que tiene un determinadopaciente, con esa prueba cutánea, de tener una provocaciónpositiva). Según su probabilidad pre-prueba (estimada por his-toria clínica, resultado de otras pruebas, prevalencia de la enfer-medad en ese determinado grupo, etc.), se observa cómo conuna prueba de 3 mm se tiene un CP positivo de 2 que modificamuy poco la probabilidad que teníamos antes de realizar laprueba, y con un punto de corte de 6 mm se obtiene un CP posi-tivo de 12,5 que cambia de forma sustancial la probabilidad post-prueba, lo que permite tomar una decisión al clínico. En esteejemplo, no se han considerado los CP negativos, que también

aportan una buena información para tomar una decisión y, porlo tanto, se tienen en cuenta para evaluar un punto de corte.

Los valores que se describen como puntos de corte no pue-den aplicarse a una población que sea diferente de la que se haestudiado. Las características de la población que se va a estu-diar son factores decisivos ya que los puntos de corte serán dife-rentes según la edad, grado de enfermedad, coexistencia deotras enfermedades, como dermatitis atópica, tiempo de evolu-ción de la enfermedad, número de provocaciones orales a lasque se ha sometido y un largo etcétera. Estos factores van a con-dicionar la posibilidad de aplicar ese punto de corte a nuestrapoblación. Es decir, la primera pregunta es cuánto se parecemi población a la incluida en el estudio. Será factible su utiliza-ción en la medida en que las poblaciones del estudio y la nues-tra sean parecidas(57).

En las Tablas IV y V se muestran los puntos de corte y susíndices para el diagnóstico de alergia a la leche, huevo ycacahuete. Se describen los valores predictivos originales delos artículos revisados y se han calculado los CP. En aquellos artí-culos en los que no se tenía la prevalencia de la enfermedad seha utilizado como tal el porcentaje de provocaciones orales posi-tivas(62,65-68).

La mayoría de los estudios se han realizado en poblacióninfantil y con alérgenos estables como son la leche(64,65),huevo(61,62,64-67), cacahuete(64,69-71), soja(61,62,68,72), si bien ya se hanrealizado estudios con frutas como el melocotón(73).

Para las pruebas cutáneas con huevo, leche y cacahuete, sehan considerado diversos puntos de corte. En la Tabla IV se mues-tran los índices de los mismos(64-66). En cuanto a la determinaciónde IgE específica, en la Tabla V se muestran los índices para lospuntos de corte para el diagnóstico de alergia al huevo(62,65-67,72).Otros autores han establecido otros puntos de corte para la lechey frutos secos en diversas poblaciones(61,62,67-72). Para otros alimen-tos, como el trigo y la soja, los puntos de decisión no han podidoser establecidos (61,62,68,72).

Llama la atención la variabilidad de los diversos puntos decorte, que son muy dispares incluso para el mismo alimento. Estavariabilidad está originada por factores como la edad, la preva-lencia de dermatitis atópica, el porcentaje de reacciones inme-diatas en las poblaciones estudiadas, o la calidad de los extrac-tos de alimentos utilizados. En los niños con alergia a la lechey al huevo se observan menores puntos de corte para IgE espe-cífica cuando se estudian poblaciones de menor edad y sin der-


FIGURA 1. Aplicación de los resultados de las pruebas dediagnóstico en la alergia a los alimentos.

Nomograma que permite calcular la probabilidadpost-prueba según la probabilidad pre-prueba yel cociente de probabilidad (CP) para ese puntode corte. Teorema de Bayes(60).

Para un punto de corte de 3 mm CP (+) de 2

Para un punto de corte de 6 mm CP (+) de 12,5

HC no sugestiva (p pre-prueba 10%)

HC dudosa (p pre-prueba 50%)

HC no sugestiva (p pre-prueba 95%)

%

1

2

510

20304050607080909599

9599

9080

70605040302010521

p post-pruebap pre-prueba CP (+)S/1-E

%

502010521

Valores de cocientes Utilidad diagnóstica de probabilidades de la prueba

CP (+) >10 ó CP(-) < 0,1 Cambios amplios

5 < CP (+) < 10 ó 0,1 < CP (-) < 0,2 Cambios moderados

2 < CP (+) < 5 ó 0,2 < CP (-) < 0,5 Cambios pequeños

1 < CP (+) < 2 ó 0,5 < CP (-) < 1 Cambios insignificantes

TABLA III. Guía aproximada del valor informativo de loscocientes de probabilidades (CP)(58,59)


Alimento/PC* Edad/% atopia Tipo de reacción % Reacción positiva VPP** CP (+) Autor/año (cita)

Leche > 3 mm < 1 años (23%) Inmediata 42% 60% 1,89 García Ara, 2001(65)

N = 170

Huevo > 3 mm < 2 años (43%) Inmediata 69% 93% 3,34 Boyano, 2001(66)

N = 81

Leche ≥ 6 mm < 2 años Inmediata/tardía 42% 100% 13,2 Sporick, 2001(64)

Leche ≥ 8 mm ≥ 2 añosN = 310

Huevo ≥ 5 mm < 2 años Inmediata/tardía 77% 100% 7,3 Sporick, 2000(64)

Huevo ≥ 7 mm ≥ 2 añosN = 111

Cacahuete ≥ 4 mm < 2 años Inmediata/tardía 73% 100% 3,1 Sporick, 2000(64)

Cacahuete ≥ 8 mm ≥ 2 añosN = 92

*Valor de la prueba cutánea (PC) considerado como punto de corte.**Se dan los VPP (valor predictivo positivo) originales con una confianza del 95% y se calculan los CP (cociente de probabilidades) positivos (+).N: número de pacientes.

TABLA IV. Valores de pruebas cutáneas relacionados con la predicción de reactividad clínica

Autor(cita) Osterballe(67) Boyano(66) Sampson(62) Celki-Bilgili(68) García-Ara(65)

Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo

Tipo de reacción Inmediata Inmediata Inmediata/tardía Inmediata/tardía Inmediata

Nº pacientes 56 81 100 501 170

Edad media (rango) 2,2 a (0,5-4,9) a 16 m (11-24) m 3,8 a (0,4-14,3) 13 m (1 m-16 a) 4,8 m (1-12) m

% atopia 100% 43% 61% 88% 23%

Tipo de PO Abierta Abierta Placebo/simple Placebo/simple Abiertao doble ciego o doble ciegoAbierta

Alimento Huevo completo Clara cocida Huevo liofilizado Huevo completoClara cruda

{Nº PO,% (+)} {56, 64%} {56,69%} {75} {227, 67%}

Puntos de corte* 1,5 (kUA/L) ≤ 2 a > 0,35 (kUA/L) 7 (kUA/L) 10 (kUA/L)Huevo 1,3 (kUA/L) > 2 a

CP (+) 3,9 12,2CP (-) 0,11 0,41

Alimento Leche Leche Leche

{Nº PO, % (+)} {62, 67%} {398, 49%} {160, 42%}

Puntos de corte* 15 (kUA/L) No calculado 2,5 (kUA/L)Leche

CP (+) 9,5 9,6CP (-) 0,45 0,54

Edad: m = meses, a = años; Nº: número; PO: provocación oral; PO (+): % de provocaciones positivas (prevalencia de alergia en el estudio).*VPP (90-95%): valor predictivo positivo; CP: cociente de probabilidades.

TABLA V. Estudios de rentabilidad diagnóstica de los niveles de IgE específica frente a alimentos (leche y huevo) en niños

matitis atópica (61,62,64,66,72), pero esta situación no se confirma entodos los estudios(67). En algunos estudios se incluyen pacien-tes con reacciones tardías, cuya relación con la sensibilizaciónIgE es desconocida. En la mayoría de los casos las reacciones tar-días son exacerbaciones de la dermatitis atópica(61,62,72). La evo-lución a la tolerancia de la alergia a estos alimentos en la infan-cia, hace que sea necesaria la definición a priori de la finalidadde esos puntos de corte, si es para establecer el diagnóstico opara definir tolerancia en un determinado momento de la evo-lución de la enfermedad. En algunos de los estudios realizadosno se diferencia en qué situación están los pacientes que se inclu-yen en la muestra.

Otro factor que interviene es la precisión de la propia pruebaque se utiliza. Tanto la prueba cutánea como la determinaciónde IgE específica son técnicas validadas y estandarizadas, perola utilización de extractos de alta calidad es fundamental. Tam-bién es muy importante cómo se realiza la prueba consideradapatrón áureo, en este caso la provocación oral, que varía en elcaso del alimento (si está cocinado, crudo, etc.). En el caso dela alergia a las proteínas del huevo este hecho es evidente. Enlos diferentes estudios cada autor utiliza diferentes preparadosdel alimento (Tabla V).

Las diferencias en la metodología empleada, la heterogenei-dad en los criterios de inclusión de la población en estudio y lafalta de definición de la reacción clínica que se va a evaluar, hacenque los puntos de corte no puedan ser utilizados de forma gene-ralizada para predecir la reactividad clínica en el diagnóstico dela alergia mediada por IgE.

En el seguimiento de los niños alérgicos al huevo o a la lechese ha encontrado una relación entre los niveles de IgE específicaal alimento y el desarrollo de tolerancia al mismo(74-79). Por lotanto, se puede considerar de utilidad la monitorización de losniveles de IgE específica a lo largo del tiempo para determinarla oportunidad o no de realizar una nueva provocación oral.En esta situación hay que tener en cuenta los mismos factoresantes comentados (clínica, presencia de dermatitis atópica, extrac-

tos utilizados) y, además, la edad debe considerarse como unfactor pronóstico muy importante. En la Tabla VI se resumen losestudios de seguimiento de los valores de IgE específica en lainfancia para diversos alimentos(74,75,77-79). En otros estudios conun diseño prospectivo la magnitud del descenso de los nivelesde IgE especifica frente al huevo o la leche han sido útiles parapredecir la tolerancia a ese alimento(75,76,79).

Se ha estudiado si la cantidad de IgE total puede modificarla interpretación de los niveles de IgE específica. En un estudiose objetiva que el cociente entre IgE específica y total no aportaninguna ventaja en la precisión de la prueba(76,80).

Como resumen, faltan estudios adecuadamente diseñadoscon criterios de inclusión claramente expuestos, definición apriori de la reacción clínica que se va a evaluar (inmediata o tar-día, digestiva, cutánea o generalizada) y grupos amplios depacientes en los que se puedan estudiar subgrupos según edad,espectro clínico de gravedad, etc. En la actualidad, los puntosde corte pueden proporcionar una orientación pero distan detener un buen rendimiento en el diagnóstico de la alergia mediadapor IgE y, por tanto, su ayuda en la toma de decisión con res-pecto a la provocación oral aún es limitada(81) y, en consecuen-cia, es muy prematura su inclusión en los algoritmos de diag-nóstico(82).

OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Pruebas epicutáneasLa prueba epicutánea o prueba del parche con alérgenos se

utiliza para el diagnóstico de la dermatitis de contacto, paralas que están estandarizadas y tienen muy buena rentabilidaddiagnóstica. El diagnóstico de las reacciones tardías a los alimen-tos es actualmente un reto importante ya que se carece de prue-bas que puedan predecirlas. Estas reacciones pueden ser de dostipos, por una parte, las gastrointestinales aisladas, que suelencorresponderse con entidades como las gastroenteropatías indu-


Alimento Seguimiento mediana Edad IgE específica (kUA/L) Prevalencia Índice Autor(cita)

Huevo 30 m - 1,2 CP (+) 6,3 Crespo(78)

35 m - 1,98 41% RR 3,10 (41%) Boyano (75)

Leche 33 m 13-18 m 2,7 77% CP (+) 10,85 García-Ara(74)

VPP 92%19-24 m 9 88% CP (+) 5,9

VPP 91%25-36 m 24 56% CP (+) 6

VPP 90%4 años 2 31% CP (+) 5,4 Vanto(77)

VPP 71%

Cacahuete 3 años - 5 78% CP (+) 2,4 Skolnick(79)

VPP 64%

CP: cociente de probabilidades; RR: riesgo relativo; VPP: valor predictivo positivo; m: meses.

TABLA VI. Puntos de decisión propuestos para el seguimiento de niños alérgicos a huevo, leche y cacahuete

cidas por alimentos, y por otra la exacerbación de la clínica dedermatitis atópica. En este último caso, grupos alemanes y fin-landeses(83-87) han estudiado las reacciones tardías en las prue-bas de provocación con alimentos en niños con dermatitis ató-pica. Se ha evaluado la utilidad de las pruebas epicutáneas enlas que se utiliza como alérgeno un alimento. Por las caracterís-ticas específicas de la población en estudio (niños con dermati-tis atópica) los autores han llamado a estas pruebas Atopic PatchTest (APT), sin embargo en este capítulo se seguirá utilizando lanomenclatura de prueba del parche o epicutánea ya que téc-nicamente lo son, con independencia del alérgeno, entidad clí-nica o población que se estudie. La accesibilidad y sencillez deestas pruebas han permitido su progresiva utilización e inclusoalgunos autores las presentan como una nueva herramienta diag-nóstica en la alergia a los alimentos. Sin embargo, se está lejosde conocer su verdadera utilidad.

Las pruebas epicutáneas con alimentos no tienen utilidadpara el diagnóstico de reacciones mediadas por anticuerpos declase IgE. Se han utilizado en el diagnóstico de alergia a la leche,huevo y trigo en niños con dermatitis atópica, concluyendo losautores que podrían mejorar la eficacia diagnóstica en combi-nación de con las pruebas intraepidérmicas y el CAP en relacióncon la provocación oral(83-87). Estos autores encuentran una aso-ciación entre las respuestas a los alimentos en la provocaciónoral y el resultado de las pruebas de parche con alimentos. Así,mientras las reacciones inmediatas se asociarían con una res-puesta positiva en la prueba intraepidérmica y la determinaciónde IgE específica, en las reacciones tardías (exacerbación de ladermatitis atópica, síntomas digestivos tardíos) la rentabilidadde las pruebas epicutáneas sería buena (sensibilidad en torno al75% y una especificidad del 95%)(83,84,86). Para otros autores, enlos niños con eccema atópico las pruebas del parche tendríanlos mejores valores predictivos para detectar respuesta clínica enla provocación oral, tanto para la leche, como para el huevo(85).Incluso en la alergia al trigo se presenta como la prueba de mejorvalor predictivo respecto al resto de pruebas cutáneas e IgE séricaespecífica(87). En 2004 se publicó un estudio europeo multicén-trico en el que se concluyó que los parches tienen mayor espe-cificidad que las pruebas intraepidérmicas o que la determina-ción de IgE específica para establecer alergia a los alimentosen pacientes con eccema atópico(88).

Sin embargo, otros estudios no han podido confirmar estosdatos y no encuentran una relación entre el resultado de los par-ches y la provocación oral con el alimento. En una serie de 305lactantes con sospecha de alergia a las proteínas de leche, conuna prevalencia alta de dermatitis atópica (74%), no se observóuna asociación significativa entre el resultado de las pruebas epi-cutáneas y el resultado de la provocación, ni tampoco se pudodeterminar una relación entre los resultados de los parches y unarespuesta inmediata, tardía o negativa en la prueba de provoca-ción(89). Estos mismos resultados han sido confirmados por otrosautores(90,91). En otros estudios en niños con dermatitis atópica yalergia a las proteínas del huevo, soja y trigo, las pruebas epicu-táneas no superan ni mejoran la rentabilidad diagnóstica de laspruebas cutáneas intraepidérmicas para establecer la alergia(91-93).

En un estudio realizado por Martorell y cols.(94), se constatala dificultad de utilizar las pruebas epicutáneas en los lactantes,debido a que los resultados son inespecíficos. Se encontraronresultados positivos con fórmulas muy hidrolizadas y fórmulasde aminoácidos utilizadas como alternativas en los niños alérgi-cos, por lo que los mismos autores se plantean la ausencia deestandarización de estas pruebas y se cuestionan su utilidaden las diversas expresiones clínicas de la alergia a la leche devaca. Otros autores también encuentran respuestas irritantes(89).

Los resultados controvertidos que se obtienen con las prue-bas epicutáneas con alimentos se explican por varios motivos.Por una parte, la diversidad de los pacientes incluidos en los tra-bajos y las reacciones que se estudian. Se incluyen pacientes condermatitis atópica asociada con sensibilización a los alimentos,en algunos con dermatitis atópica como única manifestación enrelación con la alergia al alimento y, en otros casos, con afec-tación de otros órganos. Por otra parte, se incluyen reaccionesinmediatas y tardías.

No existe una adecuada estandarización de esta prueba enlo referente a los extractos que se deben utilizar, ni de su meto-dología. Se desconoce la concentración a la que debe ir el ali-mento, la preparación más adecuada (crudo, cocinado, etc.) yel vehículo con el que se deben realizar las pruebas epicutáneas.En la interpretación de la prueba se deberían aplicar los mismoscriterios que para los contactantes, pero en muchos estudios noestán definidos y mínimas modificaciones en la realización delas pruebas pueden cambiar los resultados. Así, el tiempo deoclusión es de gran importancia, de manera que, al mantenerun tiempo de oclusión de 48 horas frente a 24 horas(95), mejoralos resultados en cuanto a sensibilidad, especificidad y valorespredictivos. En este sentido, el comité para el estudio de la der-matitis atópica de la Academia Americana de Dermatología hapublicado unas normas para la realización de estas pruebas(96),pero no se ha llevado a cabo una estandarización de las mismas.

Como conclusión, en el momento actual, la utilización delos parches con alimentos en los pacientes con dermatitis ató-pica debe estar en relación con la historia clínica y la interpreta-ción de sus resultados debe ser muy cuidadosa(97,98).

Algunos estudios han observado que, en niños con sospe-cha de alergia a las proteínas de leche de vaca, no seleccionadospor una dermatitis atópica, las pruebas epicutáneas con alimen-tos podrían tener utilidad en el diagnóstico de manifestacionesgastrointestinales(99). En este sentido, una aplicación de las prue-bas epicutáneas con alimentos, que podría ser muy interesante,sería su utilización el diagnóstico de reacciones alérgicas diges-tivas por alimentos no mediadas por IgE. Se ha utilizado la pruebade parche con alimentos en combinación con las pruebas intra-epidérmicas para la identificación de alérgenos en el diagnósticode la esofagitis eosinofílica con buenos resultados, si bien su uti-lización en esta entidad aún no está estandarizada(100).

Prueba oral o labialLa prueba labial consiste en la aplicación de una gota de

extracto del alimento o una pequeña cantidad del alimento talcual en la parte interior del labio, y se observa a los 15 minu-


tos la aparición de una reacción local perioral. Según Rancé yDutau(101), esta prueba tiene un alto valor predictivo positivo, porlo que podría evitar las provocaciones orales controladas. Estaprueba no detectaría a los pacientes que necesitan ingerir el ali-mento y que sea absorbido para presentar la reacción alérgica.Además, como ocurre con la prueba de frotamiento cutáneo(rubbing test), no hay suficientes estudios que la avalen, por loque aún su aplicabilidad clínica no está bien determinada.

Determinación de mediadores liberados por los basófilos o mastocitos

Otros métodos aplicables al diagnóstico de las reacciones dehipersensibilidad inmediata son la prueba de liberación de his-tamina o de sulfidoleucotrieno por los basófilos. La prueba deliberación de histamina por los basófilos es un método in vitroque detecta la presencia de IgE específica de forma indirecta porestímulo antigénico. Los resultados de la prueba de liberaciónde histamina tienen buena correlación con los del RAST, inde-pendientemente de la tolerancia clínica al alimento(56). Su sensi-bilidad y especificidad pueden variar según el alimento y elextracto utilizado(102). Aunque recientemente se ha desarrolladoun método semiautomatizado, es una técnica muy laboriosa yla concentración óptima del antígeno varía en cada paciente(49).Además, se necesitan células viables por lo que se requiere pro-cesar la sangre en las primeras 24 horas. Se pueden producir fal-sos positivos porque la liberación espontánea de histamina porlos basófilos está aumentada en los pacientes con alergia ali-mentaria(103) y falsos negativos en los sujetos cuyos basófilos noresponden a la anti-IgE (10-15% de los sujetos)(49).

Según algunos autores, la sensibilidad diagnóstica de la libe-ración de sulfidoleucotrienos por los basófilos (CAST)(104) estimu-lados por alérgenos alimentarios, comparada con la combina-ción de la historia clínica y la prueba cutánea, es del 85% paraalimentos seleccionados(105). Sin embargo, actualmente aún noestá suficientemente documentada y adolece de inconvenien-tes similares a los de la liberación de histamina.

También se ha comprobado que los mastocitos intestinalesde niños alérgicos a los alimentos, obtenidos por biopsia duo-denal, liberan histamina cuando se les enfrenta in vitro a alér-genos de alimentos(106). No obstante, esta liberación de hista-mina de los mastocitos intestinales no se correlaciona bien conel RAST, las pruebas cutáneas, la liberación de histamina de losbasófilos, ni con la prueba de provocación con alimentos. Estaprueba demuestra que los mastocitos duodenales están sensi-bilizados y tienen IgE específica, lo que implica que pueden estarimplicados en la fisiopatología de la alergia a los alimentos, perono es adecuada para ser utilizada en el diagnóstico habitual dealergia a los alimentos.

En trabajos no muy recientes, otros autores estudiaron laliberación de histamina en la mucosa gástrica en pacientes alér-gicos tras una provocación intragástrica con el alimento y concontrol por endoscopia(107). La prueba puede tener una sensibi-lidad algo superior a las pruebas intraepidérmicas, el RAST y laliberación de histamina por los basófilos, especialmente en laalergia gastrointestinal. Sin embargo, su especificidad no ha sido

estudiada y es una prueba que requiere un gran intervencio-nismo y no está exenta de riesgos.

DIETA DE ELIMINACIÓN PARA DIAGNÓSTICO

Las dietas de eliminación son utilizadas sobre todo para eltratamiento de la alergia a los alimentos, pero también se hanempleado para el diagnóstico. La exclusión de la dieta del ali-mento sospechoso de causar la reacción es el primer paso quese debe dar en la confirmación del diagnóstico. Si la clínica esde aparición inmediata, la relación causa-efecto es fácil de esta-blecer, por lo que el paciente suele evitar su ingestión con pos-terioridad. En los casos de sintomatología persistente o crónica,como la dermatitis atópica, en la anafilaxia inducida por ejerci-cio dependiente de alimentos o en las gastroenteropatías indu-cidas por alimentos, la identificación del alimento implicado esmás difícil. En estos casos, la dieta de eliminación del o los ali-mentos a los que el paciente está sensibilizado se realiza durante7 días a 6 semanas, según el cuadro clínico(108). El éxito de estasdietas depende de una correcta identificación del alimento aler-génico y su completa eliminación de la dieta. La desaparicióno mejoría de la sintomatología con la eliminación del alimentosospechoso indica una acertada sospecha clínica que se deberáconfirmar con una provocación controlada o con la introduccióndel alimento en la dieta, haciendo un registro de la evolución delos síntomas.

Para el diagnóstico etiológico definitivo de las esofagitis eosi-nofílicas se recomienda realizar la dieta exenta de los alimen-tos a los que el paciente está sensibilizado y que se han detec-tado mediante pruebas intraepidérmicas y/o del parche positivas.Si la eliminación de los alimentos positivos lleva a la resoluciónde los síntomas, entonces los alimentos retirados deben ser aña-didos a la dieta con intervalos de uno cada 5-7 días, ya que lareacción no es inmediata. Además, se deben realizar endosco-pias repetidas con biopsia con cada alimento o grupo de alimen-tos reintroducidos, para confirmar la resolución, excepto si apa-recen síntomas. La provocación o reintroducción del alimento,al ser una reacción tardía, puede ser hospitalaria o domiciliaria,ya que es excepcional que los pacientes presenten una reaccióninmediata por algún alimento, aunque tengan IgE específica(109).En ocasiones los pacientes no responden a la dieta de exclusiónde los alimentos concretos y sí a las dietas elementales con fór-mulas de aminoácidos, pero siempre hay que realizarlas de formamuy controlada y en periodos de tiempo adecuados, según laenfermedad de que se trate.

En el caso de la dermatitis atópica, se puede realizar unadieta de exclusión del o los alimentos que se ha sospechado queestán implicados por historia clínica y frente a los que el pacientepresenta IgE específica y/o una prueba del parche positiva. Ladieta de exclusión no debe prolongarse durante más de dossemanas. Los alimentos que con más frecuencia se han impli-cado en la etiopatogenia de la dermatitis atópica en los niñosson el huevo, leche, trigo, frutos secos, pescado y marisco y,en los adultos, los frutos secos, pescados y mariscos. Si no mejora


la dermatitis, significa que los alimentos no son causa de la enfer-medad. Si mejora con la dieta tras un tiempo de exclusión, sedebe realizar provocación controlada de los alimentos por sepa-rado, supervisado por personal sanitario entrenado y en un cen-tro sanitario porque, en algunas ocasiones, las reacciones quese desencadenan tras la dieta de exclusión del alimento por der-matitis atópica son inmediatas y graves. La provocación puedeser abierta, a simple ciego o a doble ciego y controlada con pla-cebo, según lo requiera cada caso, siguiendo las indicaciones decada tipo de provocación como estipula el consenso de la Aca-demia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI)(110).

Hay que tener en cuenta que una mejoría clínica con la dietade exclusión de un determinado alimento no siempre implicaque el paciente sea alérgico a ese alimento. Por ejemplo, losniños con intolerancia a la lactosa mejoran con dietas de exclu-sión y sustitución de la leche de vaca por fórmulas hidrolizadasde proteínas o soja.

Aunque algunas enfermedades crónicas o persistentes, comola dermatitis atópica o las gastroenteritis eosinofílicas, mejorencon la dieta de exclusión, ésta nunca es diagnóstica si se utilizade forma aislada. Las dietas de exclusión con fines diagnósticosse deben realizar antes de una provocación controlada con elalimento.

PRUEBAS DE PROVOCACIÓN CONTROLADA CON ALIMENTOS

La prueba de provocación controlada con el alimento impli-cado en la reacción y al que el paciente está sensibilizado es elprocedimiento definitivo para confirmar o descartar, en la mayo-ría de los casos, el diagnóstico de alergia clínica a un alimento.A pesar de que es una prueba con cierto peligro, dado los bene-ficios que aporta un resultado negativo, el riesgo que es nece-sario asumir es razonable cuando se realiza bajo las condicionesadecuadas(111).

Los estudios publicados en la literatura médica no son direc-tamente comparables porque aplican diferente metodología.Por esta razón, aún no existe una guía basada en estudios cien-tíficos (evidence) para aplicar en las pruebas de provocación. ElComité de Reacciones Adversas a Alimentos de la SEAIC(112) pro-puso algunas directrices sobre la metodología y aplicación de laspruebas de provocación y, recientemente, la EAACI ha publicadoun documento con las guías para la realización de las provoca-ciones en pacientes con reacciones preferentemente mediadaspor IgE(110). En este documento se recogen los aspectos funda-mentales y directrices de las pruebas de provocación para el diag-nóstico de alergia a los alimentos.

Indicaciones de la provocaciónEn pacientes con historia de reacción adversa frente a un alimento• Para establecer o excluir el diagnóstico de hipersensibilidad

a los alimentos antes de instaurar una dieta de exclusión pro-longada.

• Para valorar la aparición de tolerancia a lo largo de la evolu-ción de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que, almenos en los niños, es frecuente la evolución a la toleranciaen el tiempo y, por lo tanto, el diagnóstico debe reconside-rarse periódicamente.

• En estudios científicos para investigación.

En pacientes sin historia de reacción adversa frente a un alimento• En el caso de que se detecte sensibilización a un alimento,

si se desconoce la tolerancia por parte del paciente. Por ejem-plo, sensibilización a alimentos con reactividad cruzada conel alimento problema y que el paciente no ha comido pos-teriormente a la reacción. También se debe realizar provoca-ción a los niños estudiados por alergia a leche en los quese detecta una sensibilización al huevo que aún no han intro-ducido en la dieta. A estos pacientes se les realizará una pro-vocación controlada a la edad conveniente para confirmaro descartar la tolerancia al huevo.

• Si se sospecha que un síntoma crónico puede estar relacio-nado con un alimento.

• Después de dietas de exclusión insuficientemente documen-tadas del alimento pero cuando se sospecha que puede serposible una reacción adversa.

La prueba de provocación no es necesaria para el diagnóstico• En los casos de anafilaxia o reacción sistémica grave, con

clara relación con el/los alimentos y un estudio alergoló-gico positivo y concordante.

• Si la clínica es sugestiva, repetida y reciente (12-18 mesesdesde el último episodio en niños)(4,8,12) con un estudio aler-gológico positivo y concordante.

Contraindicaciones de la provocaciónAunque existen contraindicaciones absolutas, en algunas

ocasiones estas contraindicaciones son transitorias:• Está contraindicada cuando el paciente no pueda recibir adre-

nalina(12).• Los pacientes que requieran tratamiento con beta-bloque-

antes, inhibidores de la enzima conversora de la angioten-sina (IECA) y de la monoamino-oxidasa (IMAO), corticoides,antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos y/o inmunosupre-sores.

• En pacientes embarazadas.• En pacientes adultos con una clínica clara de anafilaxia o

reacción sistémica grave con uno o más alimentos con estu-dio alérgico positivo y concordante.

• En niños pequeños, si la historia de anafilaxia es reciente. Yaque la evolución natural de alergia a la mayoría de los ali-mentos en niños es hacia la tolerancia, la contraindicaciónsería durante un periodo variable de tiempo.

• En casos seleccionados en los que los resultados de la deter-minación de IgE específica hagan innecesaria la provocación.Aunque, según se ha indicado anteriormente, los puntos de


corte de las pruebas intraepidérmicas o de la IgE específicaque pueden predecir una provocación positiva son muy varia-bles y dependen de diversos factores, como del alimentoimplicado, la edad del paciente, el momento evolutivo, eltipo de manifestación clínica, etc.

• En pacientes con asma inestable y FEV1 < 70% del teórico.• En pacientes con dermatitis atópica grave.• En pacientes con mastocitosis.

Requisitos para realizar la provocación con alimentosCondiciones

La provocación debe realizarse cuando el paciente no pre-sente ninguna enfermedad concomitante (infecciones respira-torias, rinitis alérgica, fiebre, etc.) y se encuentre asintomáticodesde el punto de vista alérgico o con la mínima sintomatolo-gía posible en los casos de dermatitis atópica. En pacientes asmá-ticos debe realizarse, en fase estable, con cifras de FEV1 de almenos el 80% de su teórico, realizando un control espiromé-trico o de pico flujo que, en caso de reacciones tardías, se pro-longará durante 8 horas(12,110).

Se debe suspender la medicación que pueda enmascarar,atrasar, aumentar o evitar las reacciones alérgicas o interferir enel tratamiento de las reacciones, como los antihistamínicos, neu-rolépticos, esteroides orales (más de 5 mg/día), AINE, IECA, beta-bloqueantes(110). Si no es posible suspender estas medicaciones,la provocación estaría contraindicada. Se pueden seguir utili-zando los β2 de acción corta o los corticoides inhalados o tópi-cos pero manteniendo la dosis. Su suspensión puede interferiren el resultado de la provocación.

Se debe informar y obtener el consentimiento informado porel paciente y /o sus tutores.

RequerimientosDeben realizarse siempre en centros que dispongan de per-

sonal entrenado y equipos de reanimación para el control y tra-tamiento de posibles reacciones graves (incluidos adrenalina yoxígeno), en lugares ubicados cerca de una unidad de cuida-dos intensivos y, si es posible, libre de látex(12,110). Es preferi-ble coger una vía venosa antes de iniciar la provocación, sobretodo en el caso de adultos que puedan presentar una reaccióngrave. En los niños pequeños sólo es necesario en casos con-cretos en los que se prevea que existe un riesgo importante.En la mayoría de los casos se puede realizar de forma ambu-latoria con observación de, al menos, dos horas después de laúltima dosis, pero puede variar según la clínica (p. ej., la der-matitis atópica se puede reagudizar 24-48 horas después comoúnica manifestación alérgica). Si la reacción ha sido grave sedebe dejar al paciente en observación hospitalaria durantevarias horas.

Es necesario realizar una dieta de eliminación previa del ali-mento implicado y que el paciente esté en ayunas(12). En el casode pacientes que presenten reacción/es alérgicas con más de unalimento implicado en el diagnóstico, se comenzará la provoca-ción con el alimento sospechoso de causar las reacciones másleves y, en caso de no existir diferencias a este respecto, con el

que se sospeche, por el resto del estudio, una menor sensibili-zación. La provocación con distintos alimentos se hará siempreen días diferentes.

ProcedimientoLa dosis de comienzo para la provocación con el alimento

debe ser decidida basándose en la historia del paciente y losdatos de la bibliografía. La Tabla VII recoge las recomendacionesde las publicaciones. El alimento debe administrarse comenzandopor una cantidad inferior a la que supuestamente originó la reac-ción y además, se recomienda comenzar por debajo de las “dosisumbral” con la que reaccionan la mayoría de los pacientes, refe-rida en la literatura médica(112-114). Los datos de que se disponeindican que el 5% de los pacientes alérgicos reaccionan conmenos de 1 mg de cacahuete, el 15% de los alérgicos a la lechecon menos de 15 cc de leche y un 1% con 0,1 mg de leche,huevo y cacahuete(112). Los incrementos de dosis pueden reali-zarse duplicando la dosis o aumentándola de forma logarítmica.En los casos de reacciones inmediatas se recomienda un inter-valo entre las dosis de 15-30 minutos, pero se puede variar segúnla clínica. Los intervalos tienen que ser superiores al periodo delatencia con que apareció la reacción. El paciente debe estar enobservación durante 2-4 horas si se trata de una reacción medidapor IgE, o incluso durante 4 días dependiendo del tipo de reac-ción que está siendo estudiada.

Aunque es conveniente realizar las provocaciones con activoy placebo en días diferentes, se pueden realizar el mismo día sise trata de una reacción inmediata. En caso de que el pacientepresente síntomas objetivos de alergia, un protocolo que incluyaúnicamente un activo y un placebo es suficiente debido a la bajafrecuencia de reacciones al placebo en estos pacientes(110). Pero,si el paciente presenta síntomas inespecíficos y subjetivos, sedebe realizar un protocolo con 5 (3 activos y 2 placebos, o vice-versa) o 6 (3 activos más 3 placebos) provocaciones repetidas.El resultado es positivo si el paciente presenta sintomatologíaclínica compatible con una alergia.

Una provocación positiva debe ser tratada precozmente sinesperar a que desarrolle el cuadro clínico completo. Si el pacienteno presenta clínica se completará la provocación con cantida-


Alimento Dosis

Cacahuete 0,1 mg

Leche 0,1 mL

Huevo 1 mg

Bacalao 5 mg

Soja 1 mg

Gamba 5 mg

Avellana 0,1 mg

Adaptada de referencia 110.

TABLA VII. Orientación de dosis de inicio de provocación conalimentos (debe adaptarse a cada paciente)

des adecuadas para la edad del paciente. Si la provocación haresultado positiva, se debe esperar los días necesarios para queel paciente esté totalmente recuperado para la siguiente provo-cación.

Material para provocaciónEl material para las provocaciones no está estandarizado.

Además, y sobre todo con los alimentos de origen vegetal, existeel problema de la baja estabilidad de los alérgenos. El alimentopuede administrarse en su forma natural o liofilizado(110), tantocuando se utiliza en abierto como en forma enmascarada. Comoplacebo se utilizará el vehículo con el que se ha enmascarado elalimento. El activo y el placebo deben tener el mismo sabor, color,olor y textura. Las recetas de enmascaramiento del alimento parala provocación en ciego deben estar validadas por procedimien-tos estadísticos como son el dúo-test y el triángulo-test, sobrela base de encontrar diferencias en las características organolép-ticas de dos o tres muestras(112,115).

Existen diferentes recetas para enmascarar algunos alimen-tos sólidos o líquidos. Algunas de estas recetas se pueden encon-trar en la página de Internet de la EAACI, http://www.eaaci.orgo http://www.ig-food.org. En nuestro medio, el Comité de Reac-ciones Adversas a Alimentos de la SEAIC está validando diver-sas recetas utilizadas por investigadores españoles(116).

Se debe evitar la administración del alimento encapsuladoya que impide la aparición de los síntomas de la boca y la faringe(SAO) y se retrasa la aparición de los síntomas porque precisaque se disuelva la cápsula.

Es importante tomar medidas higiénicas adecuadas para evi-tar la toxicidad y la contaminación de los alimentos.

Tipos de provocación e indicacionesPuede realizarse una provocación oral abierta –POA– (el

paciente y el médico evaluador conocen el contenido de la pro-vocación), simple ciego frente a placebo –POSCCP– (sólo el eva-luador conoce el contenido) o doble ciego frente a placebo–PODCCP– (ni el paciente ni el evaluador conocen el contenidode la provocación). La provocación en ciego se realiza con el ali-mento enmascarado para modificar su consistencia, olor y sabor.El paciente puede recibir indistintamente el alimento problemao bien placebo. La PODCCP se acepta como la prueba definitivaen el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos. Sinembargo, es importante señalar su alto costo sanitario y social,ya que requiere la colaboración de un mayor número de per-sonal sanitario, consume mucho tiempo y su negatividad debeser confirmada mediante una POA.

Las indicaciones de cada provocación están recogidas en elreciente artículo de opinión de la EAACI(110).

PODCCP• Es la recomendación general, especialmente si se espera que

el resultado de la provocación sea positivo (historia clínicacompatible con reacción mediada por IgE y pruebas cutá-neas positivas).

• Es el método de elección para protocolos científicos.

• Si las reacciones son tardías o los síntomas son crónicos (der-matitis atópica, reacciones digestivas aisladas tardías o urti-caria crónica).

• En los casos de síntomas subjetivos inducidos por alimentos(síndrome de fatiga crónica, artralgias, migraña, etc.).

POA• Se debe realizar tras una PODCCP negativa para obtener un

diagnóstico definitivo.• Puede ser suficiente en reacciones agudas mediadas por IgE

con síntomas objetivos.• Puede ser la primera aproximación cuando existe una pro-

babilidad alta de que la provocación sea negativa (p. ej., clí-nica de reacción inmediata con pruebas cutáneas negativas).

• En niños de tres años o menores con reacciones de tipo inme-diato, excepto si se desea que los padres no reconozcan elalimento que se administra al niño.

• En pacientes con SAO, excepto en protocolos de investiga-ción o si existen discrepancias entre la historia clínica y losresultados de las pruebas alérgicas. En estas dos últimasexcepciones se recomienda la PODCCP.

POSCCPTiene las mismas dificultades que la PODCCP e introduce

más factores subjetivos, por lo que se recomienda utilizar el dobleciego.

Situaciones especialesEl diagnóstico de alergia a los alimentos de la misma fami-

lia biológica supone una situación especial y frecuente. Existeuna reactividad común inmunológica entre alimentos delmismo grupo o familia botánica, por ejemplo, entre diferen-tes pescados o legumbres. Es frecuente que se detecte enun paciente IgE específica frente a diferentes miembros dela familia o grupo y que reaccione clínicamente a varios deellos(117). Sin embargo, no en todos los casos el paciente tienereactividad clínica. Es necesario confirmar o descartar el diag-nóstico de alergia a los alimentos de la misma familia o gruposi el paciente está sensibilizado al alimento y se desconocela tolerancia después de la reacción alérgica motivo de con-sulta y siempre que sea un alimento que pueda ser habitualen la dieta del paciente. Para completar el estudio en estospacientes es necesario realizar una provocación controladacon estos alimentos.

Un caso particular de la alergia a los alimentos lo constitu-yen los síndromes de reactividad cruzada, como el síndromepolen-alimentos vegetales(47,118,119), látex-frutas(120) o ácaros-crus-táceos(121). Los pacientes con síndromes de reactividad cruzadaentre aeroalérgenos y alimentos pueden tener IgE específicafrente a múltiples alimentos, pero sólo síntomas con algunode ellos, por lo que es necesario realizar una provocación con-trolada con los alimentos. Igual que en el caso anterior, la pro-vocación se realizará con los alimentos a los que el paciente estésensibilizado, se desconozca su tolerancia y sea probable quesea frecuente en la dieta del paciente.


No existen protocolos de provocación validados para aplicaren los pacientes con dermatitis atópica como única manifesta-ción(84,85). En estos casos, además de que se debería aplicar unprotocolo adaptado, se debe aumentar el tiempo de observa-ción (al menos 24-48 horas) que debería ser superior al tiempode latencia con el que aparecieron los síntomas.

Aún no se ha establecido un protocolo de PODCCP para elsubgrupo de pacientes con urticaria crónica que responden aaditivos o a alimentos, ni para los pacientes con reacciones tar-días únicamente digestivas. El estudio de las reacciones gastroin-testinales no mediadas por IgE o de mecanismo mixto general-mente requiere la realización de endoscopia con biopsia antesy después de la provocación, pero no es esencial que la provo-cación sea ciega para llegar a un diagnóstico correcto(108).

En los casos de anafilaxia por ejercicio dependiente de ali-mento o alergia a los alimentos dependiente de medicamentos,se debe realizar primero una provocación sin el ejercicio o elmedicamento “facilitador” y, si es negativo, volver a realizar laprueba con el ejercicio o el medicamento “facilitador” (p. ej., elácido acetilsalicílico)(122,123). Estos pacientes pueden presentarreacciones graves tras la provocación por lo que se deben rea-lizar de forma muy controlada.

Los pacientes con síntomas controvertidos o subjetivos (sín-drome de fatiga crónica, sensibilidad a múltiples productos quí-micos, migraña, artralgias, etc.) deben ser estudiados con pro-tocolos estrictamente científicos, mediante PODCCP y usandoprovocaciones repetidas con placebo y una rigurosa evalua-ción estadística(110).

OTRAS DETERMINACIONES DE UTILIDAD NODEMOSTRADA

Se han publicado procedimientos complementarios o alter-nativos en el diagnóstico de alergia a los alimentos. Sin embargo,en la mayoría de los casos su utilidad clínica no está bien docu-mentada y pueden llevar a errores y derivar en tratamientos ina-decuados, por lo que actualmente no tienen una indicación claraen el diagnóstico habitual de la alergia a los alimentos(124).

Cuantificación de IgE sérica totalLa cuantificación de IgE sérica total con el fin de distinguir

entre atópicos y no atópicos tiene notables limitaciones deriva-das de la amplia variabilidad de los valores normales de la pobla-ción general y de la posibilidad de su elevación en procesos noalérgicos. En los niños, el valor normal de la IgE total aumentagradualmente hasta la edad prepuberal, momento en el quealcanza los niveles de adulto. Una IgE total normal no excluye laexistencia de una alergia específica y no aporta otros datos deutilidad en el diagnóstico de alergia a los alimentos.

Marcadores de la reacción alérgicaSe ha propuesto realizar determinaciones de marcadores de

la reacción alérgica en los cuadros de anafilaxia por alimentos oen las provocaciones orales positivas, como son la triptasa, his-

tamina sérica, metil-histamina en orina o la proteína catiónicadel eosinófilo. El aumento de los niveles séricos de triptasa trasla provocación oral con respuesta inmediata es un marcador muyespecífico de reacción alérgica, pero poco sensible(125). Curio-samente, los niveles séricos de β-triptasa raramente aumentanen la anafilaxia inducida por alimentos(126,127), por lo que la ren-tabilidad de su aplicación en el diagnóstico de alergia a los ali-mentos es incierta. La determinación de histamina plasmáticay metil-histamina urinaria(125) en el curso de la provocación oralposee alta sensibilidad pero baja especificidad, ya que el 38%de las provocaciones negativas tienen un incremento significa-tivo de histamina(128). La utilidad de la determinación de la pro-teína catiónica del eosinófilo (ECP) en la alergia alimentaria estáescasamente documentada, salvo en los casos de dermatitis ató-pica(129). La determinación de la evolución de los niveles de ECPen suero tras provocación es laboriosa y no está demostrado quepueda ser de mayor utilidad que la determinación de eosinófi-los en sangre periférica tras la provocación controlada con ali-mentos. Hay estudios que demuestran que la determinación deECP y triptasa en suero y saliva no son marcadores útiles paradiscriminar entre provocación positiva y negativa con alimen-tos(130).

La utilidad clínica de estas determinaciones aún no está biendocumentada, siendo todas ellas técnicas de uso no habitual enel diagnóstico de la alergia a los alimentos, y sólo se utilizan eninvestigación(12).

Anticuerpos IgG, IgG4 específicos y otrasinmunoglobulinas e inmunocomplejos

La producción de IgG, IgG4, e IgA (la mayoría intraluminal)frente a los alimentos ingeridos ocurre normalmente y no implicaque se manifiesten síntomas clínicos(131). No existe correlaciónentre la determinación de IgG sérica específica frente a alimen-tos y la provocación oral con alimentos(131,132). En un estudio queincluía a 601 recién nacidos, niños y adultos, se evidenció quetampoco aporta nada al diagnóstico la determinación de IgA oIgM específica(133). No hay evidencia de que las subclases deIgG(134) o la proporción IgE/IgG4(135) puedan ser de utilidad diag-nóstica. En un estudio con 27 niños alérgicos a huevo se detectóque los que tienen una provocación positiva suelen tener unaproporción más alta de IgE/IgG4 e IgG1/IgG(136), pero los auto-res concluyen que esta prueba no evita la provocación con huevopara confirmar el diagnóstico. Recientemente, se han lanzadoal mercado paneles de IgG o IgG4 específicas a alimentos parautilizar en el diagnóstico de alergia a los alimentos. Sus pro-motores ofrecen estas pruebas para identificar intolerancias aalimentos que causan patologías como fatiga crónica, conges-tión nasal, sinusitis, cefalea, hiperactividad, síndrome de colonirritable, artritis y muchas otras enfermedades somáticas y men-tales. Se basan en un trabajo abierto, no controlado con pla-cebo(98,137), realizado en pacientes con múltiples síntomas sub-jetivos que mejoran tras la dieta de eliminación de los alimentosfrente a los que tenían IgG específica. Analizado el trabajo desdeun punto de vista científico, se pone de manifiesto que el efectoplacebo es muy relevante(98), por lo que esta técnica no debe ser


utilizada en el diagnóstico de la alergia a los alimentos ni impli-carla en el tratamiento.

La hemosiderosis pulmonar o enfermedad de Heiner se harelacionado con la detección de IgG elevada frente a alimentosdetectada por precipitinas. Esta enfermedad se ha descrito enniños por hipersensibilidad a proteínas de la leche de vaca, ycasos aislados por huevo y cerdo(138). Sin embargo, no hay publi-caciones recientes que confirmen la implicación de IgG especí-fica a alimentos en esta enfermedad(131).

Los niveles de IgA específica frente a los alimentos puedenestar elevados en enfermedades que afectan a la absorción deproteínas de los alimentos, como la enfermedad celiaca o laenfermedad inflamatoria intestinal, pero sólo está comprobadala utilidad de la determinación de IgA antigliadina para el diag-nóstico de la enfermedad celiaca(139).

Los inmunocomplejos frente a los alimentos se han impli-cado como causantes de reacciones tardías a alimentos, comoartritis, urticaria, bronquitis, hiperreactividad, gastroenteritis, rini-tis, dermatitis atópica. Sin embargo, aún no se ha definido ade-cuadamente qué enfermedades pueden estar producidas porinmunocomplejos frente a los alimentos. No existen datos sobrela detección de inmunocomplejos en población normal. El artí-culo de posición de la AAAAI(140) concluye que la determinaciónde inmunocomplejos frente a los alimentos para el diagnósticode alergia a los alimentos no tiene indicación en la práctica clí-nica habitual.

Todos los datos indican que la determinación de anticuerposIgG, IgG4 específicos, otras inmunoglobulinas e inmunocomple-jos dirigidos frente a los alimentos, no aporta información adi-cional a los métodos diagnósticos habituales, por lo que no sedeben utilizar en el diagnóstico o seguimiento de la alergia a losalimentos(140).

Test citotóxicoEl test citotóxico y las técnicas equivalentes, utilizadas en el

diagnóstico de alergia a los alimentos, valoran mediante micros-copía óptica los cambios morfológicos o de tamaño de los leu-cocitos después de añadir un antígeno. Se basa en la teoría deque las células mononucleares de sangre periférica se afectanpor el contacto con el alimento al que el paciente es alérgico,reflejando una actividad de las células que teóricamente predicecualquier alergia o intolerancia a alimentos. Se utiliza sangrefresca completa y se pone en contacto con el alimento sospe-choso. Actualmente la prueba se realiza con un sistema tipoCoulter o equipo similar automatizado (ALCAT). Cualquier cam-bio morfológico es considerado positivo. Se ha demostrado queesta prueba no es muy reproducible(141-143). A pesar de que suutilización no está avalada por la literatura científica y no ayudaa establecer un diagnóstico de alergia a los alimentos, su usoestá muy extendido.

KinesiologíaDurante la kinesiología o prueba de respuesta muscular, el

paciente mantiene un vial con el alimento específico en unamano y se manifiesta como una debilidad en el brazo que está

sosteniendo el alimento(144). Los que la utilizan indican que puededetectar tanto reacciones mediadas, como no mediadas, por IgE.Un estudio piloto no controlado indicaba que esta prueba teníaalgún valor en el diagnóstico de alergia a los alimentos(144). Sinembargo, un estudio ciego y realizado en duplicado, en 20pacientes, mostró que los aciertos eran igual que lo que se podríaesperar por el azar(145). Por lo tanto, la utilización de la kinesio-logía tampoco está recomendada para el diagnóstico de hiper-sensibilidad a alimentos.

Test de provocación-neutralizaciónLa prueba de provocación-neutralización de alimentos con-

siste en la aplicación sublingual o intradérmica del antígenocon una observación posterior de 10 minutos. Si aparecen sínto-mas como cefalea, somnolencia, sequedad de boca o falta deconcentración, implica que la prueba es positiva. Entonces se leadministran al paciente dosis sucesivas de antígeno sublingual oinyectado hasta que la reacción se “neutralice”. Habitualmentelos que practican esta prueba evitan realizarla en pacientes conIgE específica al alimento por las reacciones adversas que puedeproducir(131,146-148). La prueba se apoya en sólo dos trabajos con-trolados en ciego(149). Sin embargo, el análisis de estos estudiosy la inexistencia de otras publicaciones que los avalen, recomien-dan que no se utilice en el diagnóstico de alergia a los alimentos.

Test del pulsoEn el test del pulso se mide la frecuencia cardiaca en los 5

a 90 minutos siguientes a la ingestión, inyección o aplicaciónsublingual del alimento. Se considera positivo cuando se pro-duce un aumento de la frecuencia cardiaca de 10 o más lati-dos por minuto. Los cambios de la frecuencia cardiaca se pue-den deber a muy diferentes causas psicológicas y patológicas yno existe ningún estudio clínico controlado para aplicar estaprueba en alergia(131).

Test electrodérmicoEl test electrodérmico consiste en poner al paciente en un

circuito con una máquina que usa un galvanómetro para medirla conductancia de la piel. Se pone un vial de cristal selladocon el extracto del alimento dentro del circuito(150). Si cae la con-ductancia se diagnostica alergia a los alimentos en relación ala alteración del campo electromagnético. Los estudios realiza-dos a doble ciego no discriminan entre alérgicos y no alérgi-cos(151,152). Este test no tiene base científica para ser utilizado enel diagnóstico de alergia a los alimentos(98).

PERSPECTIVAS DE FUTURO

En la actualidad, las pruebas diagnósticas de elección parael estudio de la alergia a los alimentos, si obviamos la prueba deprovocación oral –que conlleva un riesgo de reacciones adver-sas para el paciente y consume tiempo y recursos–, son las prue-bas cutáneas y la determinación de anticuerpos IgE específicosen sangre. Como se ha comentado anteriormente en este capí-


tulo, estos métodos poseen, en general, sensibilidades diagnós-ticas y VPN aceptables, pero muestran con frecuencia baja espe-cificidad. Este hecho ha motivado que durante los últimos añosse hayan buscado fórmulas que mejoren la rentabilidad de losmétodos diagnósticos disponibles y que se haya estudiado la via-bilidad y aplicación de otros nuevos. A continuación, se comen-tarán los nuevos métodos diagnósticos que se están desarro-llando para el estudio de la alergia a los alimentos.

Diagnóstico desglosado por componentes: alérgenospurificados

Los recientes avances tecnológicos nos han permitido cono-cer los alérgenos relevantes de las diferentes familias de alimen-tos. Los alérgenos purificados (naturales o recombinantes) supo-nen una nueva alternativa para el diagnóstico de la alergia a losalimentos. Estos alérgenos aportan una serie de ventajas respectoa los extractos convencionales de alimentos: son más estables,facilitan el proceso de estandarización y pueden ser producidosen grandes cantidades. Muchos alérgenos, sobre todo los de ori-gen vegetal, son degradados fácilmente durante los procesos deextracción y almacenaje. Además, en ocasiones, la cantidad deun determinado alérgeno dentro de un extracto depende de lametodología utilizada para la extracción. La utilización de alérge-nos purificados permitirá la obtención de extractos alergénicosde mayor calidad, pudiendo así aumentar la sensibilidad y fiabi-lidad de las pruebas cutáneas y serológicas. En la actualidad, yahan sido identificados, clonados, secuenciados y expresados, ungran número de alérgenos alimentarios, como proteínas recom-binantes; todos ellos los podemos encontrar en el listado del Sub-comité de Nomenclatura de Alérgenos de la Unión Internacionalde Sociedades Inmunológicas (www.allergen.org). Hasta ahora,se han sintetizado más de 40 alérgenos recombinantes de alimen-tos y muchos de ellos han sido utilizados para diagnóstico in vivo(en fase experimental) e in vitro, con resultados alentadores.

Una ventaja adicional de la utilización de alérgenos purifi-cados es la posibilidad de realizar lo que se ha denominado “diag-nóstico desglosado por componentes”. Este método permite,por ejemplo, estudiar la alergia a un determinado alimento ana-lizando la presencia de anticuerpos IgE frente a sus alérgenosrelevantes. La utilización del Api g 1 recombinante (alérgenomayoritario del apio, homólogo del Bet v 1) en la realización depruebas cutáneas permitió mejorar el diagnóstico in vivo de laalergia a apio en zonas donde abundan los abedules(153). En elcaso de la alergia a la avellana, se observó que la sensibilidadde la prueba serológica de detección de anticuerpos IgE era del95% utilizando el alérgeno recombinante de Cor a 1.0401 com-parada con el 70% obtenido cuando se empleaba un extractocompleto de avellana(154). En un estudio realizado en Alemania,Suiza y España, se evaluó la utilidad in vivo de un panel de alér-genos recombinantes de cereza. Para ello, se emplearon 3 alér-genos recombinantes de cereza (rPru av 1, 3 y 4) y un extractocomercial de la fruta completa. Las pruebas cutáneas realizadascon el extracto comercial resultaron positivas en el 20% de lospacientes con provocación oral positiva a cereza, mientras que lasensibilidad de la prueba cutánea aumentó hasta el 96% cuando

se utilizó el panel de alérgenos recombinantes. Más aún, las prue-bas in vitro con rPru av 1 y rPru av 4 resultaron positivas en el97% de los pacientes en comparación con el 17% cuando se uti-lizaba el extracto completo de cereza mediante los métodos CAPo RAST. El estudio detectó, además, diferencias geográficas en elpatrón de sensibilización a los alérgenos recombinantes(155). Porlo tanto, el diagnóstico por componentes permitiría, además,analizar diferencias en el patrón de sensibilización a un alimentoen pacientes que habitan en regiones diferentes.

El diagnóstico desglosado por componentes también podríaayudarnos a conocer mejor los fenómenos de reactividad cru-zada. Uno de ellos lo constituye la alergia clase II a los alimentos.Este tipo de alergia se desarrolla como consecuencia de una sen-sibilización primaria a algún aeroalérgeno, fundamentalmentepólenes. La similitud existente entre las secuencias de amino-ácidos de alérgenos de pólenes y de alimentos de origen vege-tal provoca que un mismo anticuerpo IgE reconozca antígenosde diferentes especies. De esta forma, ha sido posible identificara varias familias de alérgenos, tanto de vegetales como de ani-males, como responsables de la mayoría de las alergias a los ali-mentos(156). La utilización de un panel de alérgenos purificadoscon reactividad cruzada permitiría determinar el perfil de sensi-bilización de cada paciente a las diferentes familias de alérgenoscon más o menos trascendencia clínica. Por ejemplo, entre losalimentos de origen vegetal, los pacientes sensibilizados a pana-lérgenos, como las profilinas, suelen tener menor riesgo de pre-sentar una reacción sistémica que los sensibilizados a las proteí-nas transportadoras de lípidos o a las albúminas 2S(157-159). Además,se sabe que la sensibilización a estos últimos suele estar relacio-nada con la aparición de reacciones alérgicas graves cuando elpaciente se expone al alimento. El mejor conocimiento de lasbases estructurales de la reactividad cruzada nos permitirá selec-cionar en un futuro aquellos alérgenos más relevantes para cadacaso y, posiblemente, podamos predecir y prevenir el riesgo delpaciente de padecer una reacción alérgica según su patrón desensibilización (perfil serológico frente a perfil clínico).

Hasta ahora, la rentabilidad de las pruebas in vitro se ha vistolimitada por los falsos positivos que mostraban. La razón de estosresultados estriba en que estas pruebas también detectan anti-cuerpos IgE de baja afinidad y, por lo tanto, de escasa relevan-cia clínica. Este fenómeno es frecuente entre los anticuerpos conreactividad cruzada. Cuando un alérgeno es responsable de lasensibilización primaria a un alimento, la probabilidad de quedesencadene una reacción alérgica (incluso grave) es mayor, yaque es esperable que la afinidad de los anticuerpos IgE por elalérgeno sea alta. Esto es debido a que el alérgeno, que seencuentra en la base de la sensibilización al alimento, sea unaeroalérgeno o un alimento, suele inducir la formación de anti-cuerpos IgE de alta afinidad. Mientras que, por otro lado, losalérgenos con reactividad cruzada suelen inducir la producciónde anticuerpos IgE de baja afinidad. La utilización de alérgenospurificados permitiría detectar qué tipo de anticuerpos IgE poseeel paciente y poder así predecir la relevancia clínica de su sen-sibilización. Así, se ha demostrado que la aparición de anticuer-pos IgE frente al alérgeno relevante de cacahuete Ara h 2, cau-


sada por la ingestión de este alimento, esta asociada a una reac-tividad clínica frente al cacahuete(160). Por el contrario, la presen-cia de anticuerpos IgE frente a Ara h 5 (profilina del cacahuete)se produce como resultado de una sensibilización primaria apólenes y tiene escasa o nula relevancia clínica(161).

En definitiva, podemos pensar que los alérgenos purificadosde alimentos sustituirán en un futuro los actuales extractos enel diagnóstico de la alergia a alimentos. Sin embargo, la obten-ción de una prueba positiva frente a uno de estos alérgenosno refleja necesariamente su relevancia clínica en el paciente. Enel estudio en el que se emplearon alérgenos recombinantes decereza, el 70% de los pacientes alérgicos a polen de abedul quetoleraban la cereza en la prueba de provocación oral tenía prue-bas cutáneas positivas(155). Algo similar ocurrió en el estudiodel recombinante Api g 1, en el que algunos pacientes sensibi-lizados a este alérgeno toleraban apio(153). Por lo tanto, existiráncasos en los que no se podrá obviar la prueba de provocaciónoral para llegar al diagnóstico definitivo.

Diagnóstico desglosado por componentes: epítopos de alérgenos

El análisis de los epítopos de algunos alérgenos ha supuestoun paso más en el diagnóstico de la alergia a los alimentos. Gra-cias a este hecho, se ha comprobado que los pacientes queposeen anticuerpos IgE frente a epítopos secuenciales pade-cen con más frecuencia alergia persistente al alimento y reaccio-nes alérgicas más graves cuando se exponen al mismo que lospacientes que poseen únicamente anticuerpos IgE frente a epí-topos conformacionales, que evolucionan hacia la tolerancia delalimento en menos tiempo. Así, se observó la relación existenteentre los epítopos lineales de α y β-caseína y la persistencia dela alergia a proteínas de leche de vaca(162). Los pacientes con aler-gia persistente a la leche de vaca reconocían fundamentalmenteepítopos lineales de α1-caseína(162). Este hecho nos permite pen-sar que la identificación de anticuerpos IgE frente a determina-dos epítopos lineales podría ser útil para predecir la historia natu-ral de la alergia a los alimentos(163). Mediante este tipo de estudios,también es posible hacer un diagnóstico por componentes ana-lizando los epítopos de determinados alérgenos de alimentos.Chatchatee y cols.(164,165) identificaron anticuerpos IgE e IgG frentea epítopos de αs1-, β- y κ-caseínas. La mayoría de los pacientescon alergia persistente a la leche de vaca, en los que se estu-dió la sensibilización a epítopos de αs1-caseína, presentaban IgEespecífica frente a 2 de estos péptidos, el 67% frente al AA 69-78 y el 100% frente al AA 173-194(164). En el segundo estudio,la mayoría de los pacientes alérgicos a la leche de vaca del grupode edad de 4 a 18 años presentaban IgE específica frente a 3epítopos de β-caseína y 6 de κ-caseína; por el contrario, nin-guno de los pacientes menores de 3 años alérgicos a leche devaca reconocía estos péptidos(165). En un estudio posterior, Jär-vinen y cols.(166) identificaron 6 epítopos en las proteínas de laleche de vaca que eran reconocidos de forma distinta por lospacientes con alergia persistente y alergia transitoria a la lechede vaca. Se llegó a la conclusión de que la presencia de anticuer-pos IgE frente al menos uno de estos epítopos (AA 123-132

en la αs1-caseína, AA 171-180 en la αs2-caseína y/o AA 155-164 en la κ-caseína) podían ser útiles como marcadores de aler-gia persistente a la leche de vaca(166).

Por último, Beyer y cols.(167) demostraron que la determina-ción de IgE frente a epítopos inmunodominantes del cacahuete,especialmente los epítopos 3, 6 y 7 de Ara h 2 y los epítopos 3y 4 de Ara h 1, podía ser útil para distinguir a pacientes con aler-gia clínica al cacahuete de aquellos pacientes sensibilizados alalimento que toleraban su ingestión(167).

Paneles diagnósticos de alérgenos o epítoposLa aplicación de los ensayos de hibridación de ácidos nuclei-

cos a gran escala –micromatrices (microarray)– al campo de la Aler-gología ha hecho posible que podamos disponer de chips o pane-les de alérgenos o epítopos. Los alérgenos o los epítopos sonpegados a una placa de sílice, pudiéndose utilizar, en teoría, hastavarios miles de ellos para la realización de un solo ensayo. Ade-más, cuentan con la ventaja de precisar solamente pequeñas can-tidades de alérgeno y de suero del paciente para su realización(49).De esta manera, se demostró que los pacientes que habían pre-sentado reacciones de mayor gravedad tras la ingestión decacahuete reconocían un mayor número de epítopos de Ara h 1,Ara h 2 y Ara h 3. Además, se observó una marcada heterogenei-dad en los patrones de reconocimiento de los epítopos, que podríaser de ayuda para determinar el pronóstico de la enfermedad(168).

Es posible, por lo tanto, que con una sola prueba y utilizandouna pequeña cantidad de suero, podamos conocer el perfil desensibilización de un paciente a una amplia batería de alérge-nos o epítopos, la relevancia clínica y gravedad de esta sensibi-lización, las posibles reactividades cruzadas y el pronóstico de laenfermedad.

Ensayos de actividad biológica de los anticuerpos IgELa medición de la activación, mediada por el alérgeno, de

las células efectoras de la respuesta alérgica que unen anticuer-pos IgE también está aportando resultados al diagnóstico de laalergia a los alimentos. Sin embargo, hasta la fecha, la utiliza-ción de este tipo de pruebas se ha visto reducida al campo de lainvestigación por varias razones. Los ensayos precisan sangrecompleta, son necesarias 24 horas para procesar la muestra, soneconómicamente costosas, consumen tiempo, requieren expe-riencia para su realización y, lo que es más importante, aún noestán estandarizadas. A pesar de ello, sus resultados parecenmostrar una mejor correlación con la clínica que la cuantifica-ción de IgE específica frente a un alimento, siendo, en teoría, elmétodo diagnóstico alternativo con mayor potencial para el estu-dio de las enfermedades alérgicas mediadas por anticuerpos IgE.Uno de los objetivos de la aplicación de estos análisis sería redu-cir los falsos positivos de las pruebas in vitro. De esta manera,podríamos evitar la interferencia que producen en el resultadode las pruebas los anticuerpos IgE con baja afinidad por el antí-geno, caracterizados por tener escasa o nula capacidad para libe-rar mediadores y para producir reacciones alérgicas. Hasta ahora,los ensayos se han dirigido a los basófilos, más fáciles de obte-ner que los mastocitos, para analizar la concentración de his-


tamina(169) y la de otros mediadores como los leucotrienos(LTC4)(105), que son liberados durante la reacción alérgica. En laactualidad, las determinaciones de histamina y de leucotrienosno se realizan de manera rutinaria, ya que mejoran muy dis-cretamente el valor predictivo diagnóstico de métodos tradicio-nales, como las pruebas cutáneas y las pruebas de provocación.Más recientemente, la determinación de la activación de basó-filos por expresión de CD63(170) y CD203c(171), mediante citome-tría de flujo, ha demostrado su validez para el diagnóstico de lasensibilización a algunos alimentos.

Volviendo la vista atrás, se observa que la aplicación de estanueva tecnología aumentará nuestro conocimiento sobre laestructura y función de los alérgenos y arrojará luz sobre losmecanismos inmunológicos implicados en la alergia a los alimen-tos. El análisis de las proteínas alergénicas de los alimentos y dela respuesta inmunitaria se dirige, pues, al nivel molecular. Susresultados abrirán nuevas perspectivas en el diagnóstico de laalergia a los alimentos, probablemente en un futuro no muylejano. Las nuevas técnicas ofrecerán respuesta a cuestiones quese plantean alergólogos e inmunólogos desde hace mucho tiempoy, lo que es más importante, beneficiarán a los pacientes conalergia a los alimentos.

APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA Y ABORDAJEPRÁCTICO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA A LOS ALIMENTOS

El diagnóstico de alergia a los alimentos debe realizarse em-pleando las diferentes herramientas diagnósticas de las que dis-

ponemos y aplicándolas en cada caso, según su indicación basadaen la sospecha del posible mecanismo inmunológico implicadoen su patogenia (Tabla VIII). Si se sospecha que la reacción estámediada por un mecanismo IgE, la realización de una historiaclínica detallada, pruebas cutáneas y/o de la determinación dela IgE sérica específica y una provocación controlada, preferible-mente en ciego, tras una dieta de exclusión adecuada, son losmétodos diagnósticos indicados habitualmente. Para diagnosti-car las reacciones en las que participa otro mecanismo inmuno-lógico, frecuentemente son necesarias otras determinacionesanalíticas o pruebas diagnósticas, incluida la biopsia, para sucorrecto diagnóstico clínico y etiológico.

En la Figura 2 se muestra una aproximación al procedimientodiagnóstico a seguir ante la sospecha de una reacción adversaa alimentos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Loveless M. Allergy: a survey of its incidence: experiments with a mas-ked ingestion test. J Allergy 1950; 21: 489-500.

2. May CD. Objective clinical and laboratory studies of immediate hyper-sensitivity reactions to food in asthmatic children. J Allergy Clin Immu-nol 1976; 58: 500-15.

3. Johansson SGO, Hourihane JOB, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C,Dreborg ST, Haahtela T et al. A revised nomenclature for allergy. AnEAACI position statement from the EAACI nomenclature task force.Allergy 2001; 56: 813-24.

4. Norgaard A, Bindslev-Jensen C. Egg and milk allergy in adults. Diag-nosis and characterization. Allergy 1992; 47: 503-9.

5. Sampson HA. Immunologically mediated food allergy: the importanceof food challenge procedures. Ann Allergy 1988; 60: 262-9.


Mecanismo Alteración Diagnóstico

Mediadas por IgE• Cutánea Urticaria, angioedema agudo HC/prick/IgEs/± P

Urticaria, angioedema crónico HC/prick/IgEs/DE/P• Digestiva SAO HC/prick/prick-prick/IgEs/± P alimento fresco

Anafilaxis gastrointestinal HC/prick/IgEs/± P• Respiratoria Rinoconjuntivitis/broncoespasmo HC/prick/IgEs/DE/provocación

Mecanismo mixto: IgE y celular• Cutánea Dermatitis atópica HC/prick/IgEs/± parche ?/DE/provocación• Digestiva Esofagitis/gastroenteritis eosinofílica HC/prick/IgEs/parche/endoscopia y biopsia/DE/provocación• Respiratoria Asma HC/prick/IgEs/DE/provocación

Mecanismo celular• Cutáneas Dermatitis de contacto HC/parche

Dermatitis herpetiforme HC/biopsia IgA/IgA anti-gliadina y antitransglutaminasa/±endoscopia

• Digestivas Proctocolitis/enterocolitis inducida por proteínas HC/DE/± endoscopia/± P (observación > 72 h)Enteropatía inducida por proteínas, enfermedad celiaca HC/endoscopia y biopsia/DE/IgA antigliadina y

antitransglutaminasa (celiaca)

Mecanismo incierto• Respiratoria Síndrome de Heiners HC/eosinofilia periférica, precipitinas/± biopsia pulmonar/DE

HC: historia clínica; IgEs: IgE específica; DE: dieta de eliminación; P: provocación; ±: valorar indicación.

TABLA VIII. Enfermedades por hipersensibilidad a alimentos

6. Bock SA, Atkins FM. Patterns of food hypersensitivity during sixteenyears of double-blind, placebo-controlled food challenges. J Pediatr1990; 117: 561-7.

7. Bernstein M, Day J, Welsh A. Double-blind food challenge in the diag-nosis of food sensitivity in adult. J Allergy Clin Immunol 1982; 70:205-10.

8. Sampson HA. Food allergy. Part 2: diagnosis and management. J AllergyClin Immunol 1999; 103: 981-9.

9. Bock SA, Lee WY, Remigio LK, May CD. Studies of hypersensitivityreactions to foods in infants and children. J Allergy Clin Immunol 1978;62: 327-34.

10. Burcks AW, Mallory SB, Williams LW, Shirrell MA. Atopic dermatitis:clinical elevance of food hypersensitivity reactions. J Pedriatr 1988;113: 47-51.

11. Kivity S, Dunner K, Marian Y. The pattern of food hypersensitivity inpatients with onset after 10 years of age. Clin Exp Allergy 1994; 24:19-22.

12. Comité de reacciones adversas a alimentos. SEAIC. Metodología diag-nóstica en la alergia a los alimentos (Artículo especial). Alergol Inmu-nol Clín 1999; 14: 50-62.

13. Sicherer SH. Manifestations of food allergy: evaluation and manage-ment. Am Fam Physician 1999; 59: 415-24.

14. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, Cohen BD, Sampson HA.Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopicdermatitis. Pediatrics 1998; 101: E8.

15. Steinman HA. “Hidden” allergens in foods. J Allergy Clin Immunol1996; 98: 241-50.

16. Alergia alimentaria. En: Sociedad Española de Alergología e Inmunolo-gía Clínica y Alergia e Inmunología Abelló, S.A., eds. Alergológica: Fac-tores epidemiológicos, clínicos y socioeconómicos de las enfermedadesalérgicas en España. Madrid: NILO Industria Gráfica; 1995. p. 163-84.

17. Ballmer-Weber BK, Wangorsch A, Scheurer S. Recombinant food aller-gens in the diagnosis of pollen-related food allergy. Arb Paul EhrlichInst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M 2003; 94: 192-6.


FIGURA 2. Aproximación práctica al diagnóstico de alérgicas a los alimentos (AA: alergia a los alimentos; PODCCP: provo-cación oral doble ciego controlada con placebo; IgEs: IgE específica).

Mecanismo celular o mixto

Historia clínicaIdentificación del alimento y posible mecanismo implicado

Mediada por IgEs

IgE/parche/otras determinacionesEndoscopia/biopsia

Prick test/IgE específica

Negativo Positivo

Valorar tamaño prick/nivel IgEs/edad/tiempo evolutivo/clínica

Provocación oral abierta Reacción inequívocaanafiláctica/repetida

Provocación oral controladaabierta (PODCCP*)Dieta de eliminación

Diagnóstico de AADieta de eliminación

PositivaPersiste síntomasValorar otras causas

Mejoría Dudosa Negativa

Introducción delalimento en la dieta

PODCCPEndoscopia/biopsia

Positiva Negativa

Diagnóstico de AADieta de eliminación

Provocación abiertaObservación > 4 horas

PositivaNegativa

Introducir en la dieta varios días

PositivoNegativo

Introducir en la dieta *Veáse en texto las indicaciones concretas.

18. Björkstén F, Hamelpuro L, Hannuksela M, Lahti A. Extraction and pro-perties of apple allergens. Allergy 1980; 35: 671-7.

19. Son DY, Scheurer S, Hoffman A, Haustein D, Vieths S. Pollen-relatedfood allergy: cloning and immunological analysis of isoforms andmutants of Mal d 1, the major apple allergen, and Bet v 1, the majorbirch pollen allergen. Eur J Nutr 1999; 38: 201-15.

20. Vieths S, Hoffmann A, Holzhauser T, Müller U, Reindl J, Haustein D.Factors influencing the quality of food extracts for in vitro and invivo diagnosis. Allergy 1998; 53: 65-71.

21. Vieths S, Schöning B, Jankiewicz A. Occurrence of IgE binding allergensduring ripening of apple fruits. Food Agric Immunol 1993; 5: 93-105.

22. Osborne TB. Our present knowledge of plant proteins. Science 1908;28: 417-27.

23. Davis PJ, Smales CM, James DC. How can thermal processing modifythe antigenicity of proteins? Allergy 2001; 56 (Suppl 67): 56-60.

24. Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effects of roas-ting on the allergenic properties of peanut proteins. J Allergy ClinImmunol 2000; 106: 763-8.

25. Martínez M, Ibáñez Sandín MD, Fernández Caldas E, Marañón F, MuñozMC, Laso MT. The diagnostic value of crude or boiled extracts to iden-tify tolerant versus nontolerant lentil-sensitive children. Ann AllergyAsthma Immunol 2002; 86: 686-90.

26. Carrillo T, Rodríguez de Castro F, Blanco C, Castillo R, Quiralte J, CuevasM. Anaphylaxis due to limpet ingestion. Ann Allergy 1994; 73: 504-8.

27. Rudeschko O, Fahlbusch B, Henzgen M, Schlenvoigt G, HerrmannD, Jäger L. Optimization of apple extract preparation for in vivo andin vitro diagnostics. Allergy 1995; 50: 262-8.

28. Lehrer SB, Reese G. Naural allergen extracts: is there a future in allergydiagnosis and therapy? Arb Paul Ehrlich Inst 1997; 91: 73-9.

29. Diamond BA, Yelton DE, Scharff MD. Monoclonal antibodies. A newtechnology for producing serologic reagents. N Engl J Med 1981; 304:1344-9.

30. Aas K, Backman A, Belin K, Weeke B. Standardization of allergenextracts with appropiate methods. Allergy 1978; 33: 130-7.

31. Brighton WD, Topping MD, Henocq E. Activity units for allergen extracts.Clin Allergy 1979; 9: 591-6.

32. Turkeltaub PC, Rastogi SC, Baer H, Anderson MC, Norman PS. A stan-dardized quantitative skin test assay of allergen potency and stabilitystudies on the allergen dose-response curve and effect of wheal,erythema, and patient selection on assay results. J Allergy Clin Immu-nol 1982; 70: 343-52.

33. Cuesta-Herranz J, Lázaro M, Martínez A, Álvarez-Cuesta E, FigueredoE et al. A method for quantitation of food biologic activity: Results withpeach allergen extracts. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 275-80.

34. Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, Bindslev-Jensen C, BjorkstenB, Moneret-Vautrin D et al. Adverse reactions to food. Position paper.Allergy 1995; 50: 623-35.

35. Malling HJ. Methods of skin tests. Position paper: Allergen standardi-zation and skin tests. Allergy 1993; 48: 55-6.

36. Sampson HA. Comparative study of commercial food antigen extractsfor the diagnosis of food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1988;82: 718-26.

37. Ortolani C, Ispano M, Pastorello EA, Ansaloni R, Magri GC. Compa-rison of results of skin prick tests (with fresh foods and commercialfood extracts) and RAST in 100 patients with oral allergy syndrome.J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 683-90.

38. Pastorello E, Ortolani C, Farioli L, Pravettoni V, Ispano M, Borga A etal. Allergenic cross-reactivity among peach, apricot, plum, and cherryin patients with oral allergy syndrome: an in vivo and in vitro study. JAllergy Clin Immunol 1994; 94: 699-707.

39. Rosen J, Selcow J, Mendelson L, Grodofsky M, Factor J, Sampson H.Skin testing with natural foods in patients suspected of having foodallergies. Is it necessary? J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 1068-70.

40. Menardo J, Bousquet J, Rodiere M, Astruc J, Michel FB. Skin test reac-tivity in infancy. J Allergy Clin Immunol 1985; 74: 646-51.

41. Bock A. In vivo diagnosis: skin testing and oral challenge procedu-res. En: Metcalfe DD, Sampson HA, Simon RA, eds. Food allergy: adversereactions to foods and food additives. 2ª ed. Cambridge, USA: Black-well Science, Inc; 1997. p. 151-68.

42. Bock S, Buckley J, Holst A, May C. Proper use of skin tests with food extractsin diagnosis of food hypersensitivity. Clin Allergy 1978; 8: 559-64.

43. Sampson HA, Albergo R. Comparison of results of skin tests, RAST,and double-blind, placebo-controlled food challenges in children withatopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984; 74: 26-33.

44. Atkins FM, Steinberg SS, Metcalfe DD. Evaluation of immediate adversereactions to foods in adult patients. I. Correlation of demographic,laboratory, and prick skin test data with response to controlled oralfood challenges. J Allergy Clin Immunol 1985; 75: 348-55.

45. Pastorello EA. Skin tests for the diagnosis of IgE mediated allergy. Posi-tion paper: Allergen standardization and skin tests. Allergy 1993;48: 57-62.

46. Bock SA, Sampson HA, Atkins FM, Zeiger RS, Lehrer S, Sachs M etal. Double-blind placebo- controlled food challenge (DBPCFC) as anoffice procedure: a manual. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 986-97.

47. Dreborg S, Foucard T. Allergy to apple, carrot and potato in childrenwith birch pollen allergy. Allergy 1983; 38: 167-72.

48. Lockey RF. Adverse reactions associated with skin testing and immu-notherapy. Allergy Proc 1995; 16: 293-6.

49. Hamilton RG, Franklin Adkinson N Jr. In vitro assays for the diagnosisof IgE-mediated disorders. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 213-25.

50. Moneret-Vautrin DA, Gueant JL, Abdel-Ghani A, Maria Y, Nicolas JP.Comparative evaluation between two immunoenzymatic techniques(FAST and Phadezym) and the Phadebas RAST in food allergy. Allergy1990; 45: 104-8.

51. Ahlstedt S. Understanding the usefulness of specific IgE blood tests inallergy. Clin Exp Allergy 2002; 32: 11-6.

52. Yman L. Standardization of in vitro methods. Allergy 2001; 56 (Suppl67): 70-4.

53. Current issues relating to in vitro testing for allergen-specific IgE: aworkshop report. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 407-12.

54. Sanz ML, Prieto I, García BE, Oehling A. Diagnostic reliability conside-rations of specific IgE determination. J Investig Allergol Clin Immu-nol 1996; 6: 152-61.

55. Caffarelli C, Cavagni G, Giordano S, Stapane I, Rossi C. Relationshipbetween oral challenges with previously uningested egg and egg-spe-cific IgE antibodies and skin prick tests in infants with food allergy. JAllergy Clin Immunol 1995; 95: 1215-20.

56. Hansen TK, Bindslev-Jensen C, Skov PS, Poulsen LK. Codfish allergy inadults. Specific tests for IgE and histamine release vs double-blind, pla-cebo-controlled challenges. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1276-85.

57. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Users’ guides to the medical lite-rature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What arethe results and will they help me in caring for my patients? The Evi-dence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994; 271: 703-7.

58. Sackett DL, Richardson WS, Rosemberg W, Haynes RB. Evidence-basedmedicine 1st ed. London: Churchill; 1997.

59. Abraira V. Índices de rendimiento de las pruebas diagnósticas. SEMER-GEN 2002; 28: 193-4.

60. Fagan TJ. Nomogram for Bayes theorem. N Engl J Med 1975; 293:257.


61. Sampson HA, Ho DG. Relationship between food-specific IgE concen-trations and the risk of positive food challenges in children and ado-lescents. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 444-51.

62. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predictingsymptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 891-6.

63. Roberts G, Lack G. Food allergy-getting more out of your skin pricktests. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1495-8.

64. Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specificity of allergen skin testing in pre-dicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in chil-dren. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1540-6.

65. García-Ara C, Boyano-Martínez T, Díaz-Peña JM, Martín-Muñoz F,Reche-Frutos M, Martín-Esteban M. Specific IgE levels in the diagno-sis of immediate hypersensitivity to cows’milk protein in the infant. JAllergy Clin Immunol 2001; 107: 185-90.

66. Boyano Martínez T, García-Ara C, Díaz-Peña JM, Muñoz FM, GarcíaSánchez G, Esteban MM. Validity of specific IgE antibodies in childrenwith egg allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1464-9.

67. Osterballe M, Bindslev-Jensen C. Threshold levels in food challengeand specific IgE in patients with egg allergy: is there a relationship? JAllergy Clin Immunol 2003; 112: 196-201.

68. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, Staden U, Nocon M, Beyer K et al.The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for theoutcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005; 35: 268-73.

69. Clark AT, Ewan PW. Interpretation of tests for nut allergy in one thou-sand patients, in relation to allergy or tolerance. Clin Exp Allergy 2003;33: 1041-5.

70.-Rance F, Abbal M, Lauwers-Cances V. Improved screening for peanutallergy by the combined use of skin prick tests and specific IgE assays.J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 1027-33.

71. Hill DJ, Hosking CS, Reyes-Benito LV. Reducing the need for food aller-gen challenges in young children: a comparison of in vitro with in vivotests. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1031-5.

72. Perry TT, Matsui EC, Kay Conover-Walker M, Wood RA. The relations-hip of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. JAllergy Clin Immunol 2004; 114: 144-9.

73. Fernández-Rivas M. Potencial diagnóstico de los alérgenos purificadosde alimentos. Alergol Inmunol Clín 2001: 16: 25-30.

74. Garcáa-Ara MC, Boyano-Martínez MT, Díaz-Peña JM, Martín-MuñozMF, Martín-Esteban M. Cow’s milk-specific immunoglobulin E levelsas predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milkallergy infants. Clin Exp Allergy 2004; 34: 866-70.

75. Boyano-Martínez T, García-Ara C, Díaz-Peña JM, Martín-Esteban M.Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white-specific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immu-nol 2002; 110: 304-9.

76. Shek LP, Soderstrom L, Ahlstedt S, Beyer K, Sampson HA. Determi-nation of food specific IgE levels over time can predict the develop-ment of tolerance in cow’s milk and hen's egg allergy. J Allergy ClinImmunol 2004; 114: 387-91.

77. Vanto T, Helppila S, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Kor-pela R et al. Prediction of the development of tolerance to milk in chil-dren with cow’s milk hypersensitivity. J Pediatr 2004; 144: 218-22.

78. Crespo JF, Pascual C, Ferrer A, Burks AW, Díaz Peña JM, Martín Este-ban M. Egg white-specific IgE level as a tolerance marker in the followup of egg allergy. Allergy Proc 1994; 15: 73-6.

79. Skolnick HS, Conover-Walker MK, Koerner CB, Sampson HA, BurksW, Wood RA. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immu-nol 2001; 107: 367-74.

80. Mehl A, Verstege A, Staden U, Kulig M, Nocon M, Beyer K et al. Uti-lity of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptoma-tic food allergy in children. Allergy 2005; 60: 1034-9.

81. Niggemann B, Rolinck-Werninghaus C, Mehl A, Binder C, Ziegert M,Beyer K. Controlled oral food challenges in children-when indicated,when superfluous? Allergy 2005; 60: 865-70.

82. Eigenmann PA. Are specific immunoglobulin E titres reliable for pre-diction of food allergy? Clin Exp Allergy 2005; 35: 247-9.

83. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined skin prick and patch testing enhan-ces identification of food allergy in infants with atopic dermatitis. JAllergy Clin Immunol 1996; 97:9-15.

84. Niggemann B, Reibel S, Wahn U. The atopy patch test (APT)- a use-ful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic der-matitis. Allergy 2000; 55: 281-5.

85. Roehr CC, Reibel S, Ziegert M, Sommerfeld C, Wahn U, NiggemannB. Atopy patch tests, together with determination of specific IgE levels,reduce the need for oral food challenges in children with atopic der-matitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-53.

86. Niggemann B, Reibel S, Roehr CC, Felger D, Ziegert M, SommerfeldC et al. Predictors of positive food challenge outcome in non-IgE-mediated reactions to food in children with atopic dermatitis. J AllergyClin Immunol 2001; 108: 1053-8.

87. Majamaa H, Moisio P, Holm K, Turjanmaa K. Wheat allergy: diagnos-tic accuracy of skin prick and patch tests and specific IgE. Allergy 1999;54: 851-6.

88. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, Wollenberg A, Przybilla B,Wüthrich B et al. The prevalence of positive reactions in the atopypatch test with aeroallergens and food allergens in subjects withatopic eczema: a European multicenter study. Allergy 2004; 59:1318-25.

89. Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Koivikko A, Kos-kinen P et al. The patch test, skin prick test, and serum milk-specificIgE as diagnostic tools in cow's milk allergy in infants. Allergy 1999;54: 837-42.

90. Keskin O, Tuncer A, Adalioglu G, Sekerel BE, Sackesen C, Kalayci O.Evaluation of the utility of atopy patch testing, skin prick testing,and total and specific IgE assays in the diagnosis of cow's milk allergy.Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: 553-60.

91. Osterballe M, Andersen KE, Bindslev-Jensen C. The diagnostic accu-racy of the atopy patch test in diagnosing hypersensitivity to cow'smilk and hen’s egg in unselected children with and without atopic der-matitis. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 556-62.

92. Hansen TK, Host A, Bindslev-Jensen C. An evaluation of the diag-nostic value of different skin tests with egg in clinically egg-allergicchildren having atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15:428-34.

93. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, Baumann U, Constien A, Tetau D etal. Late eczematous reactions to food in children with atopic derma-titis. Clin Exp Allergy 2004; 34: 817-24.

94. Martorell Aragonés A. Etiologic implication of foods in atopic derma-titis: evidence against. Allergol Immunopathol 2002; 30: 120-6.

95. Rance F. What is the optimal occlusion time for the atopy patch testin the diagnosis of food allergies in children with atopic dermatitis?Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 93-6.

96. Kerschenlohr K, Darsow U, Burgdorf WH, Ring J, Wollenberg A. Les-sons from atopy patch testing in atopic dermatitis.Curr Allergy AsthmaRep 2004; 4: 285-9.

97. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 805-19.

98. Beyer K, Teuber S. Food allergy diagnostics: scientific and unprovenprocedures. Current Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 261-6.

99. Majamaa H, Moisio P, Holm K, Kautiainen H, Turjanmaa K. Cow’s milkallergy: diagnostic accuracy of skin prick and patch tests and specificIgE. Allergy 1999; 54: 346-51.


100. Spergel JM, Beausoleil JL, Mascarenhas M, Liacouras CA. The use ofskin prick tests and patch tests to identify causative foods in eosino-philic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 363-8.

101. Rance F, Dutau G. Labial food challenge in children with food allergy.Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 41-4.

102. Norgaard A, Skov PS, Bindslev-Jensen C. Egg and milk allergy in adults:comparison between fresh foods and commercial allergen extractsin skin prick test and histamine release from basophils. Clin Exp Allergy1992; 22: 940-7.

103. Sampson HA, Broadbent K, Bernhisel-Broadbent J. Spontaneous rele-ase of histamine from basophils and histamine-releasing factor inpatients with atopic dermatitis and food hypersensitivity. N Engl J Med1989; 21: 228-32.

104. de Weck AL. Cellular allergen stimulation (CAST): a new dimension inallergy diagnostic. ACI News 1993; 65: 46-51.

105. Moneret-Vautrin DA, Sainte-Laudy J, Kanny G, Fremont S. Human basop-hil activation measured by CD63 expression and LTC4 release in IgE-mediated food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 33-40.

106. Nolte H, Schiotz PO, Kruse A, Stahl Skov P. Comparison of intestinalmast cell and basophil histamine release in children with food allergicreactions. Allergy 1989; 44: 554-65.

107. Reiman HJ, Lewin J. Gastric mucosal reactions in patients with foodallergy. Am J Gastroenterol 1988; 83: 1212-9.

108. Sampson HA. Adverse Reactions to Foods. En: Adkinson N, Yungin-ger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FE, eds. Middle-ton’s Allergy. Principles and Practice. Sixth edition. Philadelphia, Pennsyl-vania: Mosby; 2003. p. 1619-43.

109. Markowitz JE, Liacouras CA. Eosinophilic esophagitis. GastroenterolClin N Am 2003; 32: 949-66.

110. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, EbnerC, Hourihane J et al. Standardization of food challenges in patientswith immediate reactions to foods--position paper from the EuropeanAcademy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004; 59:690-7.

111. Perry TT, Matsui EC, Conover-Walker MK, Wood RA. Risk of oral foodchallenges. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1164-8.

112. Bindslev-Jensen C, Briggs D, Osterballe M. Can we determine a thre-shold level for allergenic foods by statistical analysis of published datain the literature? Allergy 2002; 57: 741-6.

113. Morisset M, Moneret-Vautrin DA, Kanny G, Guénard L, Beaudouin E,Fland R et al. Thresholds of clinical reactivity to milk, egg, peanut andsesame in immunoglobulin E-dependent allergies: evaluation by dou-ble-blind or single-blind placebo-controlled oral challenges. Clin ExpAllergy 2003; 33: 1046-51.

114. Taylor SL, Hefle SL, Bindslev-Jensen C, Atkins FM, Andre C, Bruijnzeel-Koomen C et al. A consensus protocol for the determination of thethreshold doses for allergenic foods: how much is too much? Clin ExpAllergy 2004; 34: 689-95.

115. Vlieg-Boerstra BJ, Bijleveld CM, van der Heide S, Beusekamp BJ, Wolt-Plompe SA, Kukler J et al. Development and validation of challengematerials for double-blind, placebo-controlled food challenges in chil-dren. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 341-6.

116. González Mancebo E, de la Hoz B. Técnicas para enmascarar alimen-tos. Alergol Inmunol Clín 2004; 19 (Extr. 2): 177-8.

117. Ibáñez MD, Martínez M, Sánchez JJ, Fernández-Caldas E. Legumecross-reactivity. Allergol et Immunopathol 2003; 31: 151-61.

118. Valenta R, Kraft D. Type I allergic reactions to plant-derived food: Aconsequence of primary sensitization to pollen allergens. J Allergy ClinImmunol 1996; 97: 893-5.

119. Fernández Rivas M. Alergia a frutas y polinosis. Rev Esp Alergol Inmu-nol Clín 1996; 11: 15-28.

120. Blanco C, Carrillo T, Castillo R, Quiralte J, Cuevas M. Latex allergy: cli-nical features and crossreactivity with fruits. Ann Allergy 1994; 73:309-14.

121. Reese G, Ayuso R, Lehrer SB. Tropomyosin: an invertebrate Pan-Aller-gen. Int Arch Allergy Immunol 1999; 119: 247-58.

122. Chong SU, Worm M, Zuberbier T. Role of adverse reactions to food inurticaria and exercise-induced anaphylaxis. Int Arch Allergy Immunol2002; 129: 19-26.

123. Morisset M, Moneret-Vautrin DA. Food anaphylaxis induced by aspi-rin. Allerg Immunol 2001; 33: 147-9.

124. Reisman RE. American Academy of Allergy: position statements con-troversial techniques. J Allergy Clin Immunol 1981; 67: 333-8.

125-Beyer K, Niggemann B, Schulze S, Wahn U. Serum tryptase and uri-nary l-methylhistamine as parameters for monitoring oral food cha-llenge in children. Int Arch Allergy Immunol 1994; 104: 372-6.

126. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphy-lactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992;327: 380-4.

127. Lin RY, Schwartz LB, Curry A, Pesola GR, Knight RJ, Lee HS et al. His-tamine and tryptase levels in patients with acute allergic reactions: Anemergency department-based study. J Allergy Clin Immunol 2000;106: 65-71.

128. Sampson HA, Jolie PL. Increased plasma histamine concentration afterfood challenge in children with atopic dermatitis. N Engl J Med 1984;311: 372-6.

129. Majamaa H, Miettinen A, Laine S, Isolauri E. Intestinal inflammationin children with atopic eczema: faecal eosinophil cationic protein andtumour necrosis factor-a as non-invasive indicators of food allergy. ClinExp Allergy 1996; 26: 181-7.

130. Vila L, Sanz ML, Sánchez-López G, García-Avilés C, Diéguez I. Varia-tions of serum eosinophil cationic protein and tryptase, measured inserum and saliva, during the course of immediate allergic reactions tofoods. Allergy 2001; 56: 568-72.

131. Teuber SS, Porch-Curren C. Unproved diagnostic and therapeutic appro-aches to food allergy and intolerance. Curr Opin Allergy Clin Immu-nol 2003; 3: 217-21.

132. Burks AW, Williams LW, Casteel HB, Fiedorek SC, Connaughton CA. Anti-body response to milk proteins in patients with milk-protein intolerancedocumented by challenge. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 921-7.

133. Bürgin-Wolff A, Signer E, Friess HM, Berger R, Birbaumer A, Just M.The diagnostic significance of antibodies to various cow’s milk proteins(fluorescent immunosorbent test). Eur J Pediatr 1980; 133: 17-24.

134. Kemeny DM, Urbanek R, Amlot PL, Ciclitira PJ, Richards D, Lessof MH.Sub-class of IgG in allergic disease I. IgG sub-class antibodies in imme-diate and non-immediate food allergy. Clin Allergy 1986; 16: 571-81.

135. Jenkins M, Vickers A. Unreliability of IgE/IgG4 antibody testing as adiagnostic tool in food intolerance. Clin Exp Allergy 1998; 28: 1526-9.

136. Lau S, Thiemeier M, Urbanek R, Kemeny M, Wahn U. Immediate hyper-sensitivity to ovalbumin in children with hen’s egg white allergy. EurJ Pediatr 1988; 147: 606-8.

137. Dixon HS. Treatment of delayed food allergy based on specific immu-noglobulin G RAST testing. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123:48-54.

138. Lee SK, Kniker WT, Cook CD, Heiner DC. Cow’s milk-induced pul-monary disease in children. Adv Pediatr 1978; 25: 39-57.

139. Sheffer AL, Lieberman PL, Aaronson DW, Anderson JA, Kaplan AP,Pierson WE et al. Measurement of circulating IgG and IgE food-immunecomplexes. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 758-60.

140. Wüthrich B. Unproven techniques in allergy diagnosis. J Investig Aller-gol Clin Immunol 2005; 15: 86-90.


141. Bryan WTK, Bryan MP. The application of in vitro cytotoxic reactionsto clinical diagnosis of food allergy. Laryngoscope 1960; 70: 810-24.

142. Lieberman P, Crawford L, Bjelland J, Connell B, Rice M. Controlledstudy of the cytotoxic food test. J Am Med Assoc 1975; 231: 728-30.

143. Benson TE, Arkins JA. Cytotoxic testing for food allergy: evaluationof reproducibility and correlation. J Allergy Clin Immunol 1976; 58:471-6.

144. Garron JS. Kinesiology and food allergy. BMJ 1988; 296: 1573-4.

145. Schmitt WH, Leisman G. Correlation of applied kinesiology muscle tes-ting findings with serum immunoglobulin levels for food allergies. IntJ Neurosci 1998; 96: 237-44.

146. Fox RA, Sabo BM, Williams TP, Joffres MR. Intradermal testing for foodand chemical sensitivities: a double-blind controlled study. J AllergyClin Immunol 1999; 103: 907-11.

147. King WP, Rubin WA, Fadal RG, Ward WA, Trevino RJ, Pierce WB etal. Provocation-neutralization: a two-part study. Part I. The intracuta-neous provocative food test: a multi-center comparison study. Oto-laryngol Head Neck Surg 1988; 99: 263-71.

148 King WP, Fadal RG, Ward WA, Trevino RJ, Pierce WB, Stewart JA et al.Provocation-neutralization: a two-part study. Part II. Subcutaneousneutralization therapy: a multi-center study. Otolaryngol Head NeckSurg 1988; 99: 272-7.

149. Green MC, Alpert BN, Mayer TC. The site of action of the ichthyosislocus (ic) in the mouse, as determined by dermal-epidermal recombi-nations. J Embryol Exp Morphol 1974; 32: 715-21.

150. Krop J, Lewith GT, Gziut W, Radulescu C. A double blind, randomi-zed, controlled investigation of electrodermal testing in the diagnosisof allergies. J Altern Complement Med 1997; 3: 241-8.

151. Lewith GT, Kenyon JN, Broomfield J, Prescott P, Goddard J, Holgate ST.Is electrodermal testing as effective as skin prick tests for diagnosingallergies? A double blind, randomised block design study. BMJ 2001;322: 131-4.

152. Semizzi M, Senna G, Crivellaro M, Rapacioli G, Passalaqua G, Cano-nica WG et al. A double-blind, placebo-controlled study on the diag-nostic accuracy of an electrodermal test in allergic subjects. Clin ExpAllergy 2002; 32: 928-32.

153. Hoffmann-Sommergruber K, Demoly P, Crameri R, Breiteneder H, EbnerC, Laimer da Camara Machado M et al. IgE reactivity to Api g 1, amajor celery allergen, in a Central European population is based onprimary sensitization by Bet v 1. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:478-84.

154. Luttkopf D, Muller U, Skov PS, Ballmer-Weber BK, Wüthrich B, Skams-trup Hansen K et al. Comparison of four variants of a major allergenin hazelnut (Corylus avellana) Cor a 1.04 with the major hazel pollenallergen Cor a 1.01. Mol Immunol 2002; 38: 515-25.

155. Ballmer-Weber B, Scheurer S, Fritsche P, Enrique E, Cisteró-Bahima A,Haase T et al. Component-resolved diagnosis with recombinant aller-gens in patients with cherry allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:167-73.

156. Van Ree R. Clinical importance of cross-reactivity in food Allergy. CurrOpin Allergy Clin Immunol 2004; 113: 821-30.

157. Fernández-Rivas M, González-Mancebo E, Rodríguez-Pérez R, BenitoC, Sánchez-Monge R, Salcedo G et al. Clinically relevant peach allergyis related to peach lipid transfer protein, Pru p 3, in the Spanish popu-lation. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 789-95.

158. Miguel-Moncin M, Krail M, Scheurer S, Enrique E, Alonso R, Conti Aet al. Lettuce anaphylaxis: identification of a lipid transfer protein asthe mayor allergen. Allergy 2003; 58: 511-7.

159. Schocker F, Luttkopf D, Scheurer S, Petersen A, Cisteró-Bahima A, Enri-que E et al. Recombinant lipid transfer protein Cor a 8 from hazelnut:a new tool for in vitro diagnosis of potentially severe hazelnut allergy.J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 141-7.

160. Burks AW, Cockrell G, Stanley JS, Helm RM, Bannon GA. Isolation,identification and characterization of clones encoding antigens res-ponsible for peanut hypersensitivity. Int Arch Allergy Immunol 1995;107: 248-50.

161. Wensing M, Akkerdaas JH, van Leeuwen WA, Stapel SO, Bruijnzeel-Koo-men CA, Aalberse RC et al. IgE to Bet v 1 and profilin: Cross-reactivity pat-terns and clinical relevance. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 435-42.

162. Vila L, Beyer K, Järvinen KM, Chatchatee P, Bardina L, Sampson HA.Role of conformational and linear epitopes in the achievement of tole-rance in cow´s milk allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1599-606.

163. Eigenmann PA. Do we have suitable diagnostic tests for the diagno-sis of food allergy? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 211-3.

164. Chatchatee P, Järvinen KM, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. Identi-fication of IgE- and IgG-binding epitopes on as1-casein: Differencesin patients with persistent and transient cow’s milk allergy. J AllergyClin Immunol 2001;107:379-83.

165. Chatchatee P, Järvinen KM, Bardina L, Vila L, Beyer K, Sampson HA.Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on b- y k-casein in cow’smilk allergic patients. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1256-62.

166. Järvinen KM, Beyer K, Vila L, Chatchatee P, Busse PJ, Sampson HA. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow´s milk allergy.J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 293-7.

167. Beyer K, Ellman-Grunther L, Järvinen KM, Wood RA, Hourihane J,Sampson HA. Measurement of peptide-specific IgE as an additionaltool in identifying patients with clinical reactivity to peanuts. J AllergyClin Immunol 2003; 112: 202-7.

168. Shreffler W, Beyer K, Chu TH, Burks W, Sampson HA. Microarray immu-noassay: Association of clinical history, in vitro IgE function, and hete-rogeneity of allergenic peanut epitopes. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 776-82.

169. Ostergaard PA, Ebbesen F, Nolte H, Skov PS. Basophil histamine rele-ase in the diagnosis of house dust mite and dander allergy of asthma-tic children. Comparison between prick test, RAST, basophil histaminerelease and bronchial provocation. Allergy 1990; 45: 231-5.

170. Erdmann SM, Heussen N, Moll-Slodowy S, Merk HF, Sachs B. CD63 expres-sion on basophils as a tool for the diagnosis of pollen-associated foodallergy: sensitivity and specificity. Clin Exp Allergy 2003; 33: 607-14.

171. Buhring HJ, Streble A, Valent P. The basophil-specific ectoenzyme E-NPP3 (CD203c) as a marker for cell activation and allergy diagnosis.Int Arch Allergy Immunol 2004; 133: 317-29.


metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos · alimentos es la misma para individuos de...

Documents