metabolismo de lípidos, aminoácidos e integración del me (1)
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Metabolismo de Lpidos Metabolismo de Aminocidos Integracin del Metabolismo Tema 11Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Resumen del Tema Transporte de lpidos y metabolismo de lipoprotenas Movilizacin de lpidos de reserva Degradacin de cidos grasos y su regulacin Cuerpos cetnicos Sntesis de cidos grasos y su regulacin Metabolismo de aminocidos Sntesis y degradacin de aminocidos Eliminacin del amonio Integracin del metabolismo Ejemplos de adaptaciones metablicas2
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Rutas Principales del Metabolismo de LpidosEl acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbonoTriglicridos Fosfolpidos
ColesterolBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
VIA DEL CITRATO
Mathews mod
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LipoprotenasLos lpidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoprotenas) formados por protenas (apoprotenas) y lpidos (fosfolpidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y steres de colesterol en interior)QUILOMICRNApoprotenas Fosfolpidos
VLDLApoprotena B-100
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Fosfolpidos Colesterol Triacilgliceroles
Triacilgliceroles
Colesterol steres de colesterol
Lehninger
transporte lpidos exgenos (TG/C, intestino tejidos perifricos)
transporte lpidos endgenos (TG/C, hgado tejidos perifricos)4
Transporte de Lpidos y Metabolismo de Lipoprotenas
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Apo CII
Ester de colesterol
Mathews
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Movilizacin de Lpidos de ReservaEn respuesta a seales hormonales (epinefrina y glucagn), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en cidos grasos libres que se liberan a la sangre (albmina acta como transportador)
PKA (C2R2)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
PKA (2C)
(inactiva) (activa)
Stryer
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Triacilglicerol LipasaTambin se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocitocido graso cido grasoGlicerol
Lipasa LSH Triacilglicerol Diacillicerol Diacilglicerol
Lipasa LSH Monoacilglicerol
Glicerol es un precursor gluconeognico, pasa a la sangre y es captado por el hgadoBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Glicerol
Glicerol quinasa
Glicerol 3-fosfato
Glicerol fosfato deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato
Gliceraldehido 3-fosfato
Glucosa
Gluconeognesis7
Degradacin de los Acidos GrasosLos cidos grasos se activan en el citosol de la clula, transformndose en acil-CoA (consumo ATP) Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradacin oxidativa. El transporte a travs de membrana se efecta mediante la carnitinaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
En la mitocondria los acil-CoA se oxidan mediante la ruta que se conoce como -oxidacin (carbono CH2 C=O)Mathews
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Etapas en la Oxidacin de Acidos GrasosEtapa 1 -oxidacin produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-CoA Etapa 2 Cada molcula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del cido ctrico producindose NADH, FADH2, y algunas molculas de GTP (o ATP)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Etapa 3 Los coenzimas reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP
Lehninger
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Activacin del Acido GrasoLos cidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-CoA no puede atravesar la membrana interna mitocondrialcido graso
Acil-adenilato
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Acil-CoALehninger
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Lanzadera de la CarnitinaLa carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria
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Lehninger
malonil-CoA
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-oxidacin1acil-CoA deshidrogenasa
(pase anterior)
(C16) acil-CoA palmitoil-CoA
2 3
enoil-CoA hidratasa
trans- 2enoil-CoA
4 5
-hidroxiacil-CoA deshidrogenasaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
L- -hidroxiacil-CoA
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-cetoacil-CoAacil-CoA acetiltransferasa (tiolasa)
Lehninger
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2Oacetil-CoA
(C14) acil-CoA miristoil-CoA
8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+12
Balance de ATPCada pase por la oxidacin -
1 FADH2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP
Cada acetil-CoA3 NADH = 7.5 ATP 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP 10 ATPLehninger
Propionil-CoA
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+ Acetil-CoA
Acidos grasos de nmero impar
Oxidacin completa de palmitoil-CoA (C16)7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PPi) en activacin = 106 ATP13
Regulacin de la Oxidacin de Acidos Grasos1. Disponibilidad de sustratosConcentracin de cidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrlisis de TG en el tejido adiposo (LSH)
2. Regulacin alostricaEl malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa , regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria
3. Un balance energtico positivo tambin inhibe la -oxidacin:Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
- -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada - Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada
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CetognesisEn mamferos el acetil-CoA no puede contribuir a la formacin de hidratos de carbono En condiciones de ayuno el hgado forma cuerpos cetnicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-CoA formado en oxidacin de cidos grasos Permite la liberacin de CoA-SH para que contine la -oxidacinBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Los cuerpos cetnicos se transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarn para producir energa (CAC) Un exceso de cuerpos cetnicos en sangre causa acidosis (diabetes)
Lehninger
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Sntesis de los Acidos GrasosOxidacinTranscurre en la mitocondriaCoA es el portador del grupo acilo FAD es el aceptor de electrones
BiosntesisTranscurre en el citoplasmaACP es el portador del grupo acilo NADPH es el dador de electrones
Grupo L- -hidroxiacilo NAD+ es el aceptor de electrones
Grupo D- -hidroxiacilo NADPH es el dador de electrones
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El producto C2 es el Acetil-CoA
El dador de C2 es el Malonil-CoA
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Via del CitratoProporciona acetil-CoA y NADPH
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Ruta pentosas proporciona NADPHLehninger
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Acetil-CoA carboxilasa
acetil-CoA
malonil-CoA
brazo de biotina brazo de Lys protena portadora de biotinaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
biotina carboxilasa
transcarboxilasasa
transportador temporal de CO2
Lehninger
La reaccin de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la sntesis de cidos grasos18
Regulacin de la Acetil-CoA carboxilasaRegulacin alostrica La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa
insulina glucagn, adrenalinaFilamentos de acetil-CoA carboxilasa Lehninger
Modificacin covalente inducida por hormonasBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Lehninger
Polmero
MonmeroStryer
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Estrategia del Proceso de SntesisMT AT KS
Acido graso sintasa HD
Cistena de KS
Fosfopantetena de protena portadora de acilo ACP
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KR
ER
Lehninger
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Sntesis de Palmitato
1
2 3
4 5 6 7
El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se necesitan 7 ciclos de extensinBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 PiLehninger
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Organizacin de la Acido Graso Sintasa-cetoacil-ACP sintasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa -cetoacil-ACP reductasa
Enoil-ACP reductasa
-hidroxiacil-ACP reductasa Protena portadora de acilo
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La cido graso sintasa es un complejo multienzimtico (bacterias, plantas) o multifuncional (vertebrados)
Lehninger
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Regulacin Integrada del Metabolismo de Lpidos
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Albmina srica humana acomplejada a 7 molculas de cido palmticoVoet
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Metabolismo de AminocidosProtena intracelular
Los aminocidos procedentes de la dieta o del recambio intracelular que no se emplean para sntesis de protenas deben ser degradados El hgado es el rgano principal de degradacin en mamferos, y tambin se produce en tejidos extrahepticos como el tejido muscular
Protena de la dieta 1 Biosntesis Carbamil fosfato NH4+
Aminocidos Esqueletos carbonados 3
-cetocidos
Ciclo de la urea
Ciclo del cido ctrico
CO2 H2O ATP
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2
Urea
Oxalacetato
Lehninger (mod Garca Ferris)
Glucosa (gluconeognesis)
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Catabolismo del Grupo AminoAminocidos de las protenas de la dieta
Lehninger (mod)
Aminocidos ceden amino a -cetoglutarato para dar glutamato (transaminacin) Glu se desamina oxidativamente dando amonio libre (NH4+) que puede excretarse en diferentes formas no txicasBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Protena intracelular -cetocidos Transaminasa Aminocidos
Hgado
-cetoglutarato Alanina, del msculo
-cetoglutarato Glutamato Glutamato deshidrogenasa NAD+NADH
Piruvato
El amonio producido en tejidos extrahepticos se transporta al hgado mediante glutamina y alanina
Glutaminasa
Glutamina
Glutamina, del msculo y otros tejidos
NH4+, urea o cido rico
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Desaminacin Oxidativa del GlutamatoEl grupo -amino del glutamato se convierte en in amonio mediante glutamato deshidrogenasa (reaccin reversible) En direccin catablica (desaminacin oxidativa) emplea NAD+, y NADPH cuando acta en el anabolismo (aminacin reductiva)mitocondriaLehninger
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Activada por carga energtica baja (alostrica)
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Ciclo de la UreaRuta cclica transcurre en matriz mitocondrial y citosol (Krebs y Henseleit, 1932) Los tomos de nitrgeno provienen de NH4+ libre (desaminacin de glutamato en la matriz mitocondrial), y Arginosuccinato de aspartato (se habr sintetasa transferido desde un aminocido al oxalacetato por transaminacin desde glutamato)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Arginasa Arginosuccinasa
Ornitina transcarbamilasa
HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato urea + 2ADP + 4Pi + AMP + fumarato
Carbamoil-P-sintetasa
Stryer
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Destino de los Esqueletos Carbonados de AminocidosLas 20 rutas de degradacin de los esqueletos carbonados de los aminocidos convergen en slo 7 intermediarios metablicos - aminocidos cetognicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA - aminocidos glucognicos: piruvato, -cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetatoSlo Leu y Lys son puramente cetognicos
Cuerpos cetnicosBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Acidos grasos
Stryer
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Incorporacin del Amonio a Compuestos OrgnicosGlutamina sintetasa
glutamato + NH4+ + ATPGlutamato sintasa
glutamina + ADP + Pi
-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+Glutamato deshidrogenasa
2 glutamato + NADP+
-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+Carbamilfosfato sintetasaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
glutamato + NADP+
HCO3- + NH4+ + 2ATP carbamil fosfato + 2ADP + Pi HCO3- + glutamina + 2ATP carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales molculas orgnicas que actan como dadoras de nitrgeno en reacciones de biosntesis de molculas orgnicas nitrogenadas (aminocidos, nucletidos, azcares aminados)29
Biosntesis de AminocidosPrecursores provienen de - Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato) - Ciclo del cido ctrico (oxalacetato, -cetoglutarato) - Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato) Nitrgeno entra a travs de glutamato o glutaminaStryer
Lehninger
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Bacterias y plantas pueden sintetizar los 20 aminocidos Mamferos slo los no esenciales (rutas sencillas) Los esenciales (rutas ms complejas) deben ser incorporados a partir de la dieta30
Divisin del Trabajo Metablico Integracin del MetabolismoMetabolitos encrucijada
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Stryer
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Divisin del Trabajo Metablico Integracin del MetabolismoLehninger
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Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
Interrelaciones entre Organos
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Adaptaciones Metablicas, Alimentacin
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Lehninger
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Adaptaciones Metablicas, Ayuno
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Lehninger
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Concentracin en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno
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Concentracin en plasma (mM)
Das de ayuno
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