METABOLISMO DE LPIDOS

METABOLISMO DE LPIDOSLIPOPROTENAS DEL PLASMA HUMANO:

Se pueden clasificar en cuatro grandes grupos de acuerdo con sus caractersticas fsicas y composicin qumica:

1. Quilomicrones.2. Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) o prebeta lipoprotenas.

3. Lipoprotenas de baja densidad (LDL) o beta lipoprotenas.

4. Lipoprotenas de alta densidad (HDL) o alfa lipoprotenas.

Estas lipoprotenas se pueden separa por ultracentrifugacin o electroforesis.

La ultracentrifugacin aprovecha la propiedad de que las grasas son menos densas que el agua, luego a medida que aumenta la cantidad de lpidos en las lipoprotenas, la densidad disminuye. La densidad a la cual flota cada lipoprotena en una solucin de NaCl de densidad 1063 puede ser expresada en unidades Svedberg de flotacin (Sf). Una unidad Sf es igual a 10-3cm/segundo/dina/g a 26C.

Otro mtodo de separacin de las lipoprotenas es por electroforesis con soporte de acetato de celulosa o gel de azarosa a pH 8,6 y la revelacin se hace con colorantes especiales que tien solamente las bandas de lipoprotenas. Se obtienen as cuatro bandas. La primera que permanece en origen corresponde a los Quilomicrones, que solo aparecen en estado patolgico o despus de una ingestin de alimentos. Una segunda banda que migra con las globulinas y corresponde a las LDL, una tercera banda que migra frente a la regin beta y se llama pre lipoprotena y contiene la fraccin VLDL. Una cuarta banda que migra con las globulinas y contiene HDL.FUNCIN DE LAS LIPOPROTENAS DEL PLASMA HUMANO:

Funcin de los quilomicrones (Qm): Transportan los lpidos de la dieta, triacilglicridos exgenos y colesterol, a los distintos tejidos, principalmente tejido adiposo, corazn y msculo. Funciones de loa VLDL, IDL y LDL: 1) Extraer el exceso de cidos grasos del hgado, que derivan principalmente de los glcidos de la dieta y salen como triacilglicridos. 2) Tomar los steres de colesterol formados en el plasma.

Funciones de los HDL: 1) Remover el colesterol de los tejidos perifricos, y llevarlo al hgado, adrenales y gnadas para su metabolizacin. 2) Competir con las LDL en la captacin del colesterol. 3) Metabolismo de los componentes superficiales en la VLDL y Qm.NOMENCLATURA DE LOS CIDOS GRASOS

Los cidos grasos ms abundantes poseen nombres vulgares los cuales han sido adaptados para su uso en la nomenclatura oficial. Las abreviaciones adoptadas consisten en el nmero de tomos de carbono seguidos, luego de dos puntos, por el nmero de dobles enlaces. Los tomos de carbono se numeran designando como carbono 1 al carbono carboxlico, y la ubicacin del doble enlace se designa por el nmero del tomo de carbono ms prximo al carboxlico. Estas designaciones de los dobles enlaces se colocan entre parntesis luego del resto de la abreviatura.

ESTRUCTURA Y NOMENCLATURA DE CIDOS GRASOS

SMBOLO ESTRUCTURA NOMBRE NUMRICO VULGAR

16:0 palmtico

16:1(9) palmitoleico

18:0 esterico

18:1(9) oleico

18:2(9, 12) linoleico

18:3(9, 12, 15) linolnico20:4(5, 8, 11, 14) araquidnico

INTERRELACIONES METABLICAS DE LOS CIDOS GRASOS EN EL CUERPO HUMANO

LPIDOS DE RESERVA

La grasa constituida por triacilglicridos es la forma ms importante de almacenamiento de energa en los organismos.

Los triacilglicridos son steres del glicerol y tres cidos grasos. Los cidos grasos en los sistemas biolgicos contienen tpicamente un nmero par de tomos de carbono, generalmente entre 14 y 24. Los ms comunes son los de 16 y 18 carbonos. La cadena hidrocarbonada puede estar saturada o presentar una o ms dobles ligaduras. En la mayora de los cidos grasos insaturados la conformacin de la doble ligadura es cis. Las dobles ligaduras estn separadas por lo menos por un grupo metilo.

En general el triacilglicrido posee una mezcla compleja de cidos grasos. La distribucin de los distintos cidos grasos en las 3 posiciones del glicerol vara con el tiempo, la dieta y la localizacin anatmica del triacilglicrido.

Los triacilglicridos son reservorios de energa muy eficientes, altamente concentrados. Esto se debe a que son REDUCIDOS y ANHDRIDOS.

Los triacilglicridos son molculas no polares, por lo tanto se almacenan sin asociarse con agua mientras que el glucgeno, al ser polar, liga casi dos veces su peso en agua cuando se deposita en los tejidos.

La oxidacin completa de la grasa rinde 9 Kcal/g, en contraste con las 4 Kcal/g provistas por la oxidacin de glcidos y protenas. Esto se debe a que los cidos grasos estn muy reducidos, por lo tanto las largas cadenas hidrocarbonadas de los cidos grasos son susceptibles de oxidacin.

Durante su catabolismo se producen deshidrogenaciones que darn lugar a coenzimas reducidas. La reoxidacin de las coenzimas reducidas en la cadena de transporte de electrones conduce a la formacin de grandes cantidades de ATP. El bajo contenido de oxgeno de estos lpidos explica que su degradacin slo pueda efectuarse en aerobiosis.

En las clulas de los mamferos el principal sitio de acumulacin de los triacilglicridos es el citoplasma de los adipositos. Se forma una gran gota de lpido que ocupa la mayor parte del citoplasma. El tejido adiposo blanco est especializado para la sntesis y almacenamiento de los triacilglicridos y para su degradacin a molculas combustibles que son transportadas a otros tejidos, particularmente el msculo y el hgado.

Las reservas energticas en forma de glucgeno heptico y muscular que posee una persona no superan los 100 gramos y son suficientes para mantener las funciones vitales slo por 24 horas de ayuno. Por el contrario, la grasa almacenada posee energa suficiente para permitir la supervivencia por ms de un mes de ayuno; un hombre tpico de 70 Kg almacena 7 Kg de lpidos y el doble una mujer de 61 Kg.

LIPLISIS

El primer paso de la utilizacin de la grasa como reserva de energa es la LIPLISIS, es decir, la hidrlisis de los triacilglicridos por accin de las LIPASAS. La lipasa que cataliza la remocin del primer residuo de cido graso es la LIPASA HORMONA SENSIBLE, una enzima cuidadosamente controlada por varias hormonas. Adems actan una diacilglicrido lipasa y una monoacil1glicrido lipasa especficas.

Los cidos grasos y glicerol producidos por las lipasas del tejido adiposos son liberados a la circulacin. Los cidos grasos unidos a la albmina son transportados a los distintos tejidos para su utilizacin como combustibles energticos. El glicerol va al hgado donde se convierte en Dihidroxiacetona fosfato y entra a las vas glucolticas o gluconeogenticas.

REGULACIN:

La regulacin de la liplisis se ejerce a nivel de la lipasa hormona sensible. La lipasa hormona sensible se activa cuando una proten kinasa dependiente de AMPc la fosforila. En su estado defosforilado es inactiva. La adrenalina, noradrenalina, glucagn y ACTH activan esta lipasa al aumentar los niveles intracelulares de AMPc.

Otras hormonas que estimulan la liplisis, como la tiroxina, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento, lo hacen ms lentamente. Actan en forma indirecta, probablemente a travs de la sntesis de protenas para la fabricacin de AMPc.

La liplisis tambin es estimulada por sustancias como metilxantinas (cafena y teofilina) que inhiben la fosfodiesterasa y preservan los niveles de AMPc.

La insulina tiene un efecto antilipoltico que puede explicarse por la inhibicin de la sntesis de AMPc a nivel de la adenilato ciclasa, o por estimulacin de la fosfodiesterasa.

TRIACILGLICRIDO

LIPASA H2O

HORMONO-

SENSIBLE CIDO GRASO DIACILGLICRIDO

DIACILGLICRIDO H2O TRANSPORTE EN

LIPASA SANGRE UNIDO A

CIDO GRASO ALBMINA

(AGNE)

MONOACILGLICRIDO

MONOACILGLICRIDO H2O

LIPASA

CIDO GRASO

GLICEROL

REGULACIN DE LA LIPASA HORMONO SENSIBLE

GLUCAGN

ATPADENILATO

CICLASA PKA (INACTIVA)

AMPc LIPASA (INACTIVA)

FOSFODIES- ATP Pi

TERASA PKA (ACTIVA) FOSFATASA AMP ADP H2O P-LIPASA (ACTIVA)INSULINA

UTILIZACIN DE LOS CIDOS GRASOS PARA LA UTILIZACIN DE ENERGA. CATABOLISMO DE LOS CIDOS GRASOS

Los cidos grasos que llegan unidos a albmina a los distintos tejidos entran a la clula por difusin pasiva y pueden ser utilizados para la produccin de energa.

El metabolismo de los cidos grasos de cadena larga depende estrictamente de la formacin de tiosteres con la coenzima A (CoA). Este proceso se conoce como activacin y sirve para convertir a los cidos grasos en una forma ms reactiva, es decir ms propensa a sufrir cambios. Esta activacin ocurre en el citoplasma. El catabolismo de los cidos grasos se produce en la mitocondria en un proceso llamado -oxidacin, el cual se integra posteriormente con los procesos oxidativos finales de todos los nutrientes, el ciclo CTC y la produccin de ATP en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.

ACTIVACIN DE LOS CIDOS GRASOS

La activacin ocurre en la membrana mitocondrial externa o en el retculo endoplasmtico (citoplasma), y est catalizada por la enzima Acil-CoA Sintetasa.

La reaccin ocurre en dos pasos:

a) El cido graso reacciona con el ATP para formar un acil-adenilato: R-COO- + ATP R-C-AMP + PPi

O ACIL-ADENILATO

b) El grupo SH se une al acilo y se libera AMP: R-C-AMP + CoA R-C-S-CoA + AMP

O O ACIL-CoA

En suma se puede escribir:R-COO- + CoA + ATP R-C-S-CoA + AMP + PPi O H2O 2 Pi

La posterior hidrlisis del PPi dirige la reaccin hacia la formacin de acil-CoA y la hace irreversible ya que se consumen dos uniones de alta energa mientras que se forma una sola.

La Acil-CoA Sintetasa citoplasmtica es especfica para cidos grasos de cadena larga (ms de 12 tomos de C). Existe, adems, acil-CoA sintetasas que activan cidos grasos de cadena cortas y medias con localizacin mitocondrial.

TRANSPORTE DE LOS CIDOS GRASOS A LA MATRIZ MITOCONDRIAL

Los acil-CoA de cadena larga no atraviesan la membrana mitocondrial interna directamente; as que se necesita un sistema especial. El transporte requiere la formacin de un ster entre el cido graso y la L-carnitina, reaccin catalizada por la enzima L-carnitina-Acil-Transferasa I (CAT I), la cual est localizada en el lado citoslico de la membrana mitocondrial interna. Se forma Acil-carnitina que penetra a la mitocondria unida a una traslocasa, en intercambio con carnitina libre; el grupo acilo es finalmente transmitido a la CoA dentro de la mitocondria por la enzima Carnitina-Acil-Transferasa II (CAT II), y la carnitina libre vuelve al citoplasma.

Este proceso funciona para el transporte de acil-CoA de cadena larga; los cidos grasos de cadena corta atraviesan directamente la membrana mitocondrial interna y se activan dentro de la mitocondria.

Acil-CoA CoA

CITOSOL

Carnitina Acil-carnitina

CAT I

TRASLOCASA MATRIZ CAT II

Carnitina Acil-carnitina

Acil-CoA CoA -OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS

Es la oxidacin de los cidos grasos para la produccin de energa. Consiste en la eliminacin progresiva de unidades de dos tomos de carbono a partir del extremo carboxilo del Acil-CoA. Tiene lugar completamente en la matriz mitocondrial de la mayora de los tejidos (a excepcin del tejido nervioso e intestino). Se llama -oxidacin porque previamente a la ruptura de la molcula de acil-CoA se produce la oxidacin del carbono (el C3). La oxidacin completa de un acil-CoA saturado y con un nmero par de tomos de carbono requiere la participacin de cuatro enzimas que actan secuencial y rpidamente.

En la -oxidacin se produce la siguiente serie de reacciones:1) El acil-CoA es deshidrogenado al producir una doble ligadura en trans entre los carbonos (C 2) y (C 3), con la formacin de FADH2 y enoil-CoA:

H H O FAD+ FADH2 H O

R-C-C-C-S-CoA R-C=C-C-S-CoA

H H Acil-CoA DH H Acil-CoA Enoil-CoA

2) El enoil-CoA es hidratado en la doble ligadura para dar L-3-hidroxi-acil-CoA: H O H2O H H O

R- C=C-C-S-CoA R-C C-C-S-CoA

H Enoil-CoA Hidratasa OH H

Enoil-CoA L-3-hidroxi-acil-CoA3) El L-3-hidroxi-acil-CoA es deshidrogenado para convertir el grupo OH en 3-ceto y generar NADH+H+ y 3-cetoacil-CoA:

O NAD+ NADH+H+ O O

R-C CH2-C-S-CoA R-C-CH2-C-S-CoA

OH 3-hidroxiacil-CoA DH L-3-hidroxiacil-CoA 3-cetoacil-CoA

4) El 3-cetoacil-CoA se escinde por la entrada de una segunda molcula de CoA originando Acetil-CoA (molcula de 2 tomos de C) y acil-CoA (que ahora posee 2 tomos de carbono menos): O O SH-CoA O O

R-C-CH2-C-S-CoA R-CH2-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA

3-cetoacil-CoA TIOLASA Acil-CoA Acetil-CoA

El acil-CoA acortado sufre otros ciclos de oxidacin y en cada uno se van separando dos tomos de carbono en forma de Acetil-CoA y se genera FADH2 y NADH+H+.

Acil-CoA (-2 C) Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Acetil-CoA

Hay varios destinos posibles para el acetil-CoA formado: puede oxidarse en el CTC, puede utilizarse para la sntesis de otros lpidos, o en el hgado puede ser transformado en cuerpos cetnicos.

REGULACIN:

Existen distintos tipos de niveles de regulacin en esta va: Disponibilidad de sustrato: Acil-CoA. La disponibilidad de acil-CoA se regula a travs del transporte de los cidos grasos activados al interior de la mitocondria. Esta regulacin se ejerce sobre la enzima CAT I, la cual presenta un fuerte modificador alostrico negativo: el Malonil-CoA. Al inhibirse esta enzima, los cidos grasos no pueden entrar a la mitocondria para su degradacin.

Disponibilidad de cofactores: es necesaria la presencia de FAD+, NAD+ y CoA para que se produzca la va.

Por compartimentalizacin.

La velocidad de oxidacin de los cidos grasos viene controlada por su concentracin intracelular, que a su vez, est determinada por su concentracin en sangre.

BALANCE ENERGTICO DE LA -OXIDACIN

Suponiendo la oxidacin completa de un mol completo de cido palmtico:

1) Activacin del cido graso:

c. Palmtico + CoASH + ATP + H2O Palmitoil-CoA + AMP + 2Pi

CONSUME DOS UNIONES DE ALTA ENERGA

2) -oxidacin:

Palmitoil-CoA + 7 FAD+ + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O

8 Acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH+H+ + 7 H+El balance energtico de la beta oxidacin es nulo puesto que no se gastan ni se producen enlaces de alta energa.

Por lo tanto la degradacin de un cido graso hasta acetil-CoA, requiere el gasto de dos enlaces de alta energa (- 2 ATP). Pero. A pesar de eso, esta es una va altamente energtica, puesto que genera gran cantidad de coenzimas reducidas que se utilizarn para la produccin de ATP en la cadena respiratoria. Adems se produce una gran cantidad de molculas de acetil-CoA que luego sern oxidados hasta CO2 en el CTC, produciendo ATP, GTP y coenzimas reducidas.CATABOLISMO DE CIDOS GRASOS INSATURADOS

El catabolismo de los cidos grasos no saturados presenta particularidades que dependen de su estructura, la cual difiere en algunos aspectos de las caractersticas estereoespecficas requeridas por las enzimas de la beta oxidacin.

Un problema es que los cidos grasos no saturados naturales son casi siempre de configuracin cis mientras que los producidos en la beta oxidacin son trans. La enzima que hidrata la doble ligadura en la beta oxidacin tambin es capaza de hidratar la doble ligadura cis, pero forma un D-3hidroxiacil-CoA que no es sustrato para la enzima siguiente, la L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, ya que sta slo reconoce al ismero L. Existe en la mitocondria una Epimerasa que cataliza la conversin de los ismeros D en L.

Otro problema es que en los cidos grasos poliinsaturados las dobles uniones estn separadas por un CH2-, por lo tanto en el transcurso de la beta oxidacin la doble unin puede aparecer entre los C3 y C4; la hidratasa no acta sobre este tipo de unin. Interviene, entonces, una Isomerasa que transforma la doble unin 3,4 cis en 2,3 trans.

En resumen para realizar la beta oxidacin de los cidos grasos poliinsaturados se necesitan adems una epimerasa y una isomerasa.CATABOLISMO DE CIDOS GRASOS DE NMERO IMPAR DE TOMOS DE CARBONO

Estos cidos grasos pueden ser tambin catabolizados por la beta oxidacin, pero el ltimo compuesto liberado es una unidad activada de 3 carbonos: el propionil-CoA. Este compuesto sufre una carboxilacin (agregado de CO2), que necesita de biotina y utiliza energa, y un posterior rearreglo molecular catalizado por una mutasa cuya coenzima deriva de la vitamina B12 (biotina). Se obtiene as Succinil-CoA, el cual es un intermediario del CTC.FORMACIN Y UTILIZACIN DE CUERPOS CETNICOS

El destino principal del acetil-CoA liberado por el catabolismo de los cidos grasos es su degradacin en el CTC. Sin embargo cierta proporcin de estas molculas puede seguir otra va metablica, la cetognesis, cuantitativamente menor en estado alimentado. La cetognesis heptica conduce a la formacin de cido acetoactico y de su compuesto de reduccin, el cido 3-hidroxibutrico. Estos compuestos son llamados cuerpos cetnicos si bien solamente el primero de ellos comprende una funcin cetona. Tambin se puede formar acetona por descarboxilacin espontnea del acetoacetato y es detectable cuando la concentracin de sta es anormalmente elevada. La acetona no es metabolizada por los riones y los pulmones. Los cuerpos cetnicos son los nicos compuestos lipdicos libremente solubles.CETOGNESIS:

Es la sntesis de cuerpos cetnicos. Se produce en la matriz mitocondrial del hgado. La va comienza con la condensacin de dos molculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA, a travs de una tiolasa.

O O O OCH3-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA CH3-C-CH2-C-S-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA TIOLASA Acetoacetil-CoA

Luego se condensa una tercera molcula de acetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) O O O CH3

CH3-C-CH2-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA CH3-CH2-C-CH2-C-S-CoA

HMG-CoA SINTETASA OH O

Acetoacetil-CoA Acetil-CoA 3-hidroxi-3-metil-butaril-CoA

El HMG-CoA es clivado para formar acetoacetato y se regenera acetil-CoA

CH3 CH3-CH2-C-CH2-C-S-CoA CH3-C-CH2-C-O- + CH3-C-S-CoA OH O O O O HMG-CoA Acetoacetato Acetil-CoA

En mitocondria parte del acetoacetato se reduce a -hidroxi-butirato. La relacin hidroxibutirato/acetoacetato depende de la relacin NADH/NAD+ en la mitocondria del hgado. NAD+ NADH+H+ CH3-C-CH2-C-O- CH3-C-CH2-C-O- O O OH O

Acetoacetato -hidroxibutirato

UTILIZACIN DE LOS CUERPOS CETNICOS

Mientras que el hgado est equipado con un mecanismo enzimtico activo para la sntesis de cuerpos cetnicos, estos no pueden ser oxidados directamente en el hgado. Los cuerpos cetnicos se transportan libremente por el plasma y se oxidan en las mitocondrias de los tejidos aerbicos como el msculo esqueltico, corazn, rin, intestino y cerebro.

Por lo tanto el hgado provee a otros tejidos de acetoacetato y -hidroxibutiratoque son combustibles normales de la respiracin y son cuantitativamente importantes como fuente de energa.

En otras palabras, los cuerpos cetnicos se pueden considerar como una forma soluble de transporte de unidades de acetil-CoA.

CETLISIS

Es la va de degradacin de cuerpos cetnicos en las mitocondrias de los tejidos extrahepticos.

El acetoacetato se reactiva a acetoacetil-CoA por transferencia de la CoA del succinil-CoA, reaccin catalizada por la succinil-CoA transferasa o tioforasa.

Succinil-CoA Succinato

CH3-C-CH2-C-O- CH3-C-CH2-C-S-CoA

O O O O

Acetoacetato Acetoacetil-CoA

El acetoacetil-CoA se escinde a dos molculas de acetil-CoA por la entrada de CoA, catalizado por la misma tiolasa que interviene en la sntesis de acetoacetato. La direccin de la reaccin depende de la relacin de concentracin entre sustrato y producto, que es distinta en hgado y tejidos extrahepticos. CoA

CH3-C-CH2-C-S-CoA 2 CH3-C-S-CoA

O O O

Acetoacetil-CoA Acetil-CoA

Por su parte el -hidroxibutirato se oxida por la -hidroxibutirato deshidrogenasa (que utiliza NAD+) a medida que la concentracin de acetoacetato disminuye.

Los cuerpos cetnicos se oxidan proporcionalmente a su concentracin en sangre. Ellos son tambin oxidados de preferencia a la glucosa y a los cidos grasos. En el individuo sano y alimentado la concentracin de cuerpos cetnicos es baja 0,1 mM pero aumenta en el ayuno. Despus de tres das de ayuno pasa a 2,9 mM. Este aumento de concentracin es importante en la provisin de combustible para msculo, rin e intestino (con lo cual se preserva glucosa para el cerebro). Si se alarga el ayuno la concentracin puede llegar a 7-8 mM. Esta caracterstica junto con su facilidad de transporte permiten que pueda reemplazar a la glucosa.

A alta concentraciones los cuerpos cetnicos se convierten en el combustible principal para el cerebro. A partir de las tres semanas de ayuno el 60% de la energa del cerebro proviene de la oxidacin de los cuerpos cetnicos. Cualquier aumento ulterior de la concentracin de cuerpos cetnicos satura la maquinaria oxidativa y slo sirve para elevar la concentracin sangunea y la tasa de excrecin urinaria.

REGULACIN:

La cetognesis y la cetlisis estn regulados por la disponibilidad de sustrato y de cofactores. Los factores metablicos u hormonales que aumentan la liplisis y la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo favorecen la cetognesis.

CETOSIS

La situacin metablica que produce cetonemia y cetonuria aumentada se llama cetosis. La forma ms simple de cetosis se produce en la inanicin e implica una deplecin de los glcidos disponibles, acoplada a la movilizacin de cidos grasos. Esta situacin puede aparecer en forma exagerada en la diabetes. Otras formas no patolgicas se encuentran en condiciones de alimentacin rica en grasas y despus de ejercicio fuerte en el estado de postabsorcin.ACUMULACIN DE LPIDOSSNTESIS DE CIDOS GRASOS:

El proceso de sntesis de cidos grasos involucra tres sistemas enzimticos que catalizan:

A) biosntesis de palmitato a partir de acetil-CoA.

B) elongacin de la cadena a partir de palmitato.

C) desaturacin de la cadena.

En las clulas eucariontes la biosntesis de palmitato ocurre en el citosol, la elongacin en mitocondria y en retculo endoplasmtico y la desaturacin en el retculo endoplasmtico.

A) BIOSNTESIS DE PALMITATO:

El cido palmtico se sintetiza por la adicin progresiva de dos unidades acetilo de dos carbonos de acetil-CoA y reduccin de los grupos carbonilo a metileno, en un proceso cclico que es la va inversa de la -oxidacin. Las mayores diferencias de estas dos vas radican en:a. la necesidad de un intermediario activado, el malonil-CoA, en cada paso de adicin de dos carbonos. El malonil-CoA, que es un compuesto de tres carbonos formado por la carboxilacin del acetil-CoA, es un mejor agente condensante que este ltimo.b. El agente reductor es el NADPH y no el NADH.

c. La CoA no est involucrada en la elongacin.

La sntesis de malonil-CoA se realiza en el citosol. Como la produccin de acetil-CoA es mitocondrial debe ser transportado de matriz mitocondrial a citosol ya que la membrana interna de la mitocondria es impermeable al acetil-CoA. Para ello se utiliza una lanzadera, la del citrato-malato, que adems de transportar al acetil-CoA, permite ejercer un mecanismo de control para la biosntesis de cidos grasos y generar gran parte de las coenzimas reducidas (NADPH) requeridas para el proceso de sntesis.MITOCONDRIA CITOSOL

Pi Pi CoA-SH + ATP

ADP + PiACETIL-CoA CITRATO CITRATO ACETIL-CoA CIDOS

GRASOS

OXALACETATO OXALACETATO

NADH+H+ NADH+H+

NAD+ NAD+ MALATO MALATO NADP+ PIRUVATO PIRUVATO CO2 + NADPH Pi + ADP ATP + CO2 1. Citrato sintetasa.2. Citrato liasa.

3. Mlico deshidrogenasa (mitocondrial).

4. Mlico deshidrogenasa (citoslica).

5. Piruvato Carboxilasa.

6. Enzima mlica de Ochoa.

Una vez en el citosol, es acetil-CoA es precursor del malonil-CoA, el cual se produce por carboxilacin del primero en una reaccin catalizada por la acetil-CoA carbolxilasa (AcCoACx) y que requiere bicarbonato como fuente de carbono, ATP y biotina como grupo prosttico: ATP ADP + Pi

CH3-C-S-CoA -OOC-CH2-C-S-CoA

O AcCoACx O

Acetil-CoA CO2 Malonil-CoA

La AcCoACx es la enzima marcapaso de la va presentando regulacin alostrica siendo su modificador alostrico positivo el citrato, y su modulador alostrico negativo el acil-CoA (producto final de la biosntesis), y por modificacin covalente, estando activa defosforilada e inactiva fosforilada.

GLUCAGN

ATP

ADENILATO

CICLASA PKA (INACTIVA)

AMPc AcCoA-Cx (INACTIVA)

FOSFODIES- ADP H2O

TERASA PKA (ACTIVA) FOSFATASA

AMP ATP Pi

AcCoA-Cx (ACTIVA)

INSULINA

As como en la -oxidacin los intermediarios son activados va unin a CoA, en la sntesis de cidos grasos ocurre una activacin similar pero el transportador no es la CoA, sino una protena, denominada protena transportadora de acilos (ACP). La ACP en clulas animales forma parte de un complejo multienzimtico llamado cido graso sintetasa. Este complejo contiene dos grupos sulfhidrilos (-SH) que participan en las reacciones: un SH central que pertenece a la ACP, y un SH perifrico que pertenece a otra protena del complejo. El SH central pertenece a un grupo 4`fosfopantotena, este es idntico a una parte de la molcula de la CoA.

Al comienzo de la biosntesis un acetil-CoA se une al SH perifrico del complejo: SH O S-C- CH3 (acetil-prot) CH3-C-S-CoA O CoA SH SH

El segundo paso consiste en la unin del malonil-CoA al SH central del complejo multienzimtico, el cual ahora tiene los dos SH ocupados:

SH O S-C- CH3 (acetil-prot) -OOC-CH2-C-S-CoA O

CoA O SH S-C-CH2-COO- (malonil-ACP)

en el tercer paso el malonil unido a la ACP sufre una descarboxilacin y el acetil del sitio perifrico se una al malonil descarboxilado del SH central:

S-C- CH3 (acetil-prot) SH

O

O CO2 O O

S-C-CH2-COO- S-C-CH2-C- CH3 (-cetoacil-ACP)

La cuarta reaccin consiste en la reduccin del grupo carbonilo del C3 del -cetoacil.

SH SH NADPH NADP+

O O OH

S-C-CH2-COO- S-C-CH2-CH- CH3 (-hidroxiacil-ACP)El quinto paso es la deshidratacin entre los C2 y C3 del -hidroxiacil: SH SH H2O

O H OH O

S-C-C- C- CH3 S-C-CH=CH- CH3 H H (enoil-ACP)

El sexto paso es la reduccin del doble enlace entre el C2 y el C3 creado en la reaccin anterior. Se realiza en presencia de NADPH:

SH SH NADPH NADP+

(acil-ACP) O O S-C-CH=CH-CH3 S-C-CH2-CH2- CH3

El paso siguiente es transferir el acil del grupo SH central al SH perifrico, dejando libre el primero para poder recibir un nuevo malonil-CoA y as reiniciar el ciclo.

SH S-C-CH2-CH2- CH3 O

(acil-ACP)

O

S-C- CH2-CH2- CH3 SH

Este ciclo se repite siete veces hasta formar una cadena de 16 carbonos, el Palmitoil-ACP, ubicada en el SH central del complejo. All sufre una bilisis en presencia de agua dando como productos cido palmtico y ACP libre. SH SH

+ HOOC-(CH2)14-CH3 O

S-C-(CH2)14-CH3 SH

ACP libre cido palmtico

B) ELONGACIN DE CIDOS GRASOS:En las clulas eucariontes la elongacin del cido palmtico para dar los distintos cidos grasos observados ocurre en mitocondria y en retculo endoplasmtico (RE).La elongacin microsomal (RE), que es la que mayor actividad presenta, es similar a la secuencia de sntesis y utiliza NADPH como reductor pero involucra derivados de la CoA y enzimas separadas. Este proceso ocurre principalmente en el hgado:

NADPH NADP+

O O O CH3-(CH2)14-C-S-CoA + -OOC-CH2-C-S-CoA CH3-(CH2)16-C-S-CoA Palmitoil-CoA Malonil-CoA CoA Estearoil-CoA CO2

La elongacin mitocondrial de la cadena probablemente slo sea importante para la biosntesis de cidos grasos que se incorporan dentro de la membrana mitocondrial. Dicha elongacin ocurre por inversin de la -oxidacin de modo que el acetil-CoA es la fuente de carbonos adicionales, y no el malonil-CoA, y el poder reductor es aportado por el NADH, y no por el NADPH.

C) DESATURACIN DE CIDOS GRASOS:Los cidos grasos no saturados de los lpidos animales son el cido oleico y el cido palmitoleico, los cuales se sintetizan a partir del cido esterico y el cido palmtico respectivamente por un sistema multienzimtico microsomal denominado acil-CoA desaturasa presente en los tejidos heptico y adiposo, el cual requiere oxgeno y NADH por lo que las denomina oxidasas de funcin mixta. Estas oxidasas involucran otra enzima, el citocromo B6 reductasa, como intermediario en el transporte de electrones.

O NADH NAD+ O CH3-(CH2)16-C-S-CoA CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-S-CoA Estearoil-CoA O2 2 H2O Oleil-CoA

El sistema descripto puede introducir desaturaciones en las posiciones 9, 6 y 5 (9 desaturasas, 6 desaturasa y 5 desaturasa).

Los mamferos son incapaces de introducir dobles enlaces ms all del carbono 9 por lo que no pueden sintetizar cidos grasos de la serie del cido linoleico y del cido linolnico. stos son los llamados cidos grasos esenciales ya que deben ser aportados por la dieta. Una vez provistos por la dieta, estos cidos grasos pueden ser modificados por desaturacin y elongacin. De este modo es cmo se sintetiza el cido araquidnico a partir de cido linolnico.

CIDO LINOLEICO C18:2 (9, 12) DESATURACIN (en 6)CIDO LINOLNICO C18:3 (9, 12, 15) ELONGACIN

C20:3 (8, 11, 14)

DESATURACIN (en 5)CIDO ARAQUIDNICO C20:4 (5, 8, 11, 14)

SNTESIS DE TRIACILGLICRIDOS

Los triacilglicridos son sintetizados por la mayora de los tejidos, pero el hgado y el tejido adiposo lo hacen en mayor grado. En el tejido adiposo los triacilglicridos se almacenan en forma de gotas de lpidos en el citosol, mientras que en el hgado se utilizan principalmente para la sntesis de lipoprotenas.

Los precursores de los triacilglicridos son los cidos grasos activados y el glicerol-3-fosfato.

La sntesis de triacilglicridos requiere entonces de tres pasos:

1) Formacin del glicerol-3-P.

2) Activacin de los cidos grasos.

3) Sntesis propiamente dicha. sta a su vez se cumple en cuatro etapas: el glicerol-3-P sufre dos sucesivas esterificaciones con acil-CoA para producir cido fosfatdico; luego de la remocin por hidrlisis del fosfato, se incorpora el tercer cido graso

1) Formacin del glicerol-3-P

Los cidos grasos provienen de la sntesis endgena y el glicerol-3-P proviene de la reduccin de un intermediario de la gluclisis, la Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) o la fosforilacin del glicerol. En el hgado ambas vas de obtencin son posibles, pero en el tejido adiposo no est presente la glicerol quinasa por lo que el glicerol-P slo proviene de intermediarios de la gliclisis.

GLUCOSA

CH2OH CH2OH CH2OH

DH KINASA

C=O CH-OH CH-OH

NADH NAD+ ADP ATP

CH2-PO3H2 CH2-PO3H2 CH2OHDihidroxiacetona-P Glicerol-P Glicerol Tejido adiposo Hgado2) Activacin de los cidos grasos: reaccin global catalizada por la acil-CoA sintetasa ( es la misma reaccin que se realiza para activar los cidos grasos que sern oxidados en la beta oxidacin).R-COO- + CoA + ATP R-C-S-CoA + AMP + PPi

O

H2O

2 Pi

3) Sntesis de triacilglicridos:

a) El primer paso consiste en la esterificacin del glicerol-3P en el C1 por un acil-CoA en presencia de la enzima glicerol-P acil transferasa, para dar 1-acilglicerol-3-P y CoA libre. Esta enzima es la enzima marcapaso de la sntesis. Est regulada por modificacin covalente, siendo activa defosforilada, y a travs de la hormona insulina. O

CH2OH CH2-O-C-R1 O Glicerol-P acil transferasa

CH-OH + R1-C-S-CoA CH-OH

SH-CoA CH2-PO3H2 CH2-PO3H2 Glicerol-3P Acil-CoA 1-acilglicerol-3-P b) El segundo paso es la esterificacin del 1-acilglicerol-3P en el C2 por un segundo acil-CoA para dar 1,2-diacilglicerol-3-P y CoA libre. O O

CH2-O-C-R1 CH2-O-C-R1 O Glicerol-P acil transferasa O

CH-OH + R2-C-S-CoA CH-O-C-R2

SH-CoA

CH2-PO3H2 CH2-PO3H2

1-acilglicerol-3P Acil-CoA 1,2-diacilglicerol-3-P

c) La tercera reaccin consiste en la remocin del grupo fosfato del C3 por hidrlisis catalizada por una fosfatasa, para obtener diacilglicerol.

O O

CH2-O-C-R1 CH2-O-C-R1 FOSFATASA O

CH-OH CH-O-C-R2 H3PO4 CH2-PO3H2 CH2-OH 1,2-diacilglicerol-3-P 1,2-diacilglicerol d) El cuarto y ltimo paso consiste en la esterificacin del C3 del 1,2-diacilglicerol por un tercer acil-CoA, dando como productos el triacilglicerol y CoA libre. O O

CH2-O-C-R1 CH2-O-C-R1 O Glicerol-P acil transferasa O

CH-OH + R3-C-S-CoA CH-O-C-R2

SH-CoA O CH2-OH CH2-O-C-R3 1,2-diacilglicerol Acil-CoA Triacilglicerol

CONVERSIN DE HIDRATOS DE CARBONO EN TRIACILGLICRIDOS

La mayor parte de la energa acumulada en las clulas animales es en forma de grasas. Sin embargo una gran proporcin de las caloras de la dieta se encuentran como hidratos de carbono. Debido a que los depsitos de hidratos de carbono son limitados , deben existir mecanismos eficientes para convertir hidratos de carbono en lpidos.

Desde este punto de vista, un metabolito central es el acetil-CoA, que proviene tanto de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa y de la -oxidacin. A su vez el acetil-CoA es convertido en cido graso en el citosol. Por lo tanto el acetil-CoA deriva del catabolismo de hidratos de carbono y de cidos grasos y es tambin precursor de cidos grasos, pero el acetil-CoA no puede convertirse a hidratos de carbono, por la irreversibilidad de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa. Por lo tanto la conversin de hidratos de carbono en cidos grasos es unidireccional. Ms aun, mientras la va de sntesis de cidos grasos est sujeta a regulacin, la capacidad total de acumulacin de lpidos no lo est.

REGULACIN DEL METABOLISMO DE LPIDOS

Para estudiar la regulacin del metabolismo de los lpidos y ver como el organismo adapta el mismo ante las distintas situaciones metablicas tendremos que evaluar la respuesta de los distintos tejidos ante las diferentes situaciones de ayuno y saciedad.

REGULACIN DEL METABOLISMO DE LPIDOS DURANTE LA SACIEDAD

En la saciedad las clulas del islote de Langerhans del pncreas secretan insulina debido al estmulo producido por los glcidos de la dieta. Al mismo tiempo se inhibe la secrecin de glucagn. Esta relacin insulina/glucagn elevada determina que aquellas protenas que presentan regulacin del tipo fosforilacin/defosforilacin predominen en el estado defosforilado, en aquellos tejidos que tengan receptores para la insulina. Como consecuencia se producir la activacin de una serie de protenas y la inhibicin de otras y el resultado ser anabolismo lipdico.

En sangre, adems de la insulina, se encuentran circulando los productos de la digestin y absorcin de los glcidos y lpidos de la dieta: glucosa y triacilglicridos transportados por las lipoprotenas.

El punto de partida de la regulacin del metabolismo de los lpidos es la DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO; es decir, la biodisponibilidad de cidos grasos en el interior celular que proviene de dos orgenes:1) cidos grasos aportados por la hidrlisis de los triacilglicridos de las lipoprotenas.

2) cidos grasos sintetizados dentro de la clula a partir de acetil-CoA.

1) En el endotelio vascular de muchos tejidos, entre ellos el tejido adiposo, est presente la enzima lipoproten lipasa que hidroliza los triacilglicridos transportados por el quilomicrn y la VLDL dando como productos glicerol y cidos grasos. Esta enzima tiene una doble regulacin: gentica y alostrica. Est inducida a nivel gentico por la insulina y presenta como modulador alostrico positivo a una apoprotena presente tanto en el quilomicrn como en la VLDL: la apoprotena C II. El glicerol no puede ser metabolizado por el tejido adiposo ya que ste carece de la enzima necesaria para su activacin y, en consecuencia, queda en sangre siendo utilizado en otros tejidos que si lo pueden activar (por ejemplo: hgado). Los cidos grasos atraviesan la membrana plasmtica del adiposito por un mecanismo de difusin simple (se solubilizan en la bicapa lipdica) y en el citoplasma son activados a acil-CoA.2) La biosntesis de cidos grasos se localiza en citoplasma. Utiliza acetil-CoA como sustrato y requiere energa (ATP) y coenzimas reducidas (NADPH). En esta va participan una enzima (acetil-CoA Carboxilasa) y un complejo multienzimtico (cido graso sintetasa). La enzima AcCoACx es una enzima que presenta regulacin alostrica y covalente. La forma activa es la defosforilada. Tiene como modulador alostrico positivo al citrato y est inhibida por los acil-CoA. El producto es el malonil-CoA. Tanto el malonil-CoA como el acetil-CoA son sustratos del complejo multienzimtico cido graso sintetasa que se encuentra activo en presencia de citrato. El producto de este complejo mecanismo biosinttico es el palmitato. La enzima acil-CoA sintetasa o tiokinasa lo activa formando Palmitoil-CoA que, conjuntamente a los acil-CoA generados por alargamiento y/o desaturacin del Palmitoil-CoA, se suman al pool de acil-CoA proveniente de los cidos grasos que ingresaron al tejido.

Los acil-CoA formados tienen dos posibles caminos a seguir:

A) Anabolismo: sustrato de vas de sntesis: biosntesis de triacilglicridos (lipognesis) o biosntesis de fosfoglicridos y esfingolpidos.B) Catabolisimo: sustrato de vas de degradacin: catabolismo de cidos grasos (b-oxidacin).

El catabolismo es intermitocondrial mientras que la biosntesis de los cidos grasos ocurre en el citoplasma. La distinta ubicacin de estas dos vas antagnicas sumado al hecho de que los acil-CoA no atraviesan libremente la membrana mitocondrial interna permite la regulacin concertadas de ambas vas a travs de un mecanismo de compartimentalizacin. El ingreso de los acil-CoA se realiza a travs del sistema transportador de la L-carnitina que utiliza las enzimas carnitil-acil transferasa 1 (CAT 1). El malonil-CoA, intermediario de las biosntesis de los cidos grasos, es un inhibidor alostrico de la CAT 1, de este modo se inhibe la entrada de acil-CoA a la mitocondria, lo que evita su b- oxidacin, y se preserva a los acil-CoA para las vas biosintticas.La LIPOGNESIS permite la esterificacin de los acil-CoA con glicerol-fosfato para formar triacilglicridos de reserva. En el tejido adiposo, el glicero-fosfato proviene de la Dihidroxiacetona-fosfato de la gliclisis. El hgado puede utilizar glicerol ya que posee la enzima glicerol kinasa.En la lipgenesis participan cuatro enzimas siendo la primera de ellas la regulable y marcapasos. Es la acil-CoA transferasa 1 con regulacin covalente siendo la forma activa defosforilada.

Este metabolismo lipdico se encuentra estrechamente relacionado con el metabolismo de los glcidos. Durante la saciedad la glucosa circulante ingresa a los tejidos por un mecanismo de difusin facilitada. En algunos tejidos, este mecanismo est activado por la insulina. Son los tejidos insulina-dependientes como por ejemplo: el tejido adiposo y el msculo esqueltico en reposo. La glucosa es sustrato de las vas oxidativas: Gliclisis y Va de las Pentosas fosfato.

Las enzimas claves de la gliclisis, Fosfofructo 1 Kinasa y Piruvato Kinasa se encuentran activadas. La primera de ellas por la regulacin alostrica (activada por AMP y fructosa-2,6-diP e inhibida por ATP y citrato) mientras que la segunda por una doble regulacin alostrica (activada por AMP y fructosa-1,6-diP e inhibida por ATP y acil-CoA) y covalente siendo activa la forma defosforilada.

Debemos recordar que la enzima fosfofructo 2 kinasa encargada de formar el metabolito regulador, fructosa-2,6-diP, presenta regulacin covalente encontrndose defosforilada y activa en la saciedad.

El producto de la gliclisis es piruvato. El destino del mismo es mitocondrial siendo metabolizado por el complejo multienzimtico Piruvato deshidrogenasa con produccin de acetil-CoA. Este complejo presenta regulacin covalente siendo activa la forma defosforilada.El acetil-CoA mitocondriales une al oxalacetato produciendo citrato, paso catalizado por la enzima citrato sintetasa, lo que inicia el Ciclo de Krebs. Esta enzima presenta induccin gentica mediada por la insulina.

La enzima isocitrato deshidrogenasa, marcapaso del ciclo de Krebs, es muy sensible a los cambios energticos celulares y un incremento en la relacin ATP/ADP la frena. Se acumulan citrato e isocitrato que salen al citoplasma.

El citrato es sustrato de la enzima citrato liasa (inducida por la insulina) que lo desdobla en acetil-CoA y oxalacetato. La accin conjunta de la citrato sintetasa, del transportador del citrato de la membrana mitocondrial interna, y de la citrato liasa permite la salida de acetil-CoA desde la matriz mitocondrial al citoplasma. Es este acetil-CoA el que se utilizar como sustrato de la biosntesis de cidos grasos.

El oxalacetato es reducida a malato consumiendo el NADH proveniente de la reaccin de oxido-reduccin de la gliclisis. El malato formado es sustrato de la enzima Mlica de Ochoa (Malato oxidasa) (inducida por la insulina) que produce piruvato generando NADPH para la biosntesis de cidos grasos. El piruvato ingresa a la mitocondria y es metabolizado por el complejo piruvato deshidrogenasa cerrando un ciclo.

La va de las pentosas fosfato , principal productor de NADPH, se regula por disponibilidad de sustrato (glucosa), por disponibilidad de cofactores (NADP+) y por induccin gentica mediada por la insulina.

Acciones de la insulina:

Como vimos, el funcionamiento concertado de estas vas est regulado por la insulina. Repasemos sus acciones:

Induce la lipoproten lipasa permitiendo el ingreso a los tejidos de cidos grasos provenientes de los triacilglicridos transportados por las lipoprotenas. Activa la captacin de la glucosa en ciertos tejidos (en particular tejido adiposo y msculo esqueltico en reposo).

Activa la fosfofructo 1 kinasa, la piruvato kinasa y la fosfofructo 2 kinasa, metabolizando la glucosa a piruvato.

Activa el complejo piruvato deshidrogenasa lo cual convierte el piruvato en acetil-CoA.

Induce la citrato sintetasa, activa el transportador de citrato de la membrana mitocondrial interne e induce la citrato liasa dando como resultado neto la salida de acetil-CoA desde mitocondria hacia citosol (lanzadera del citrato).

Activa la acetil-CoA Carboxilasa e induce el complejo cido graso sintetasa lo que produce cidos grasos a partir de acetil-CoA.

Activa la acil-CoA transferasa 1, primer enzima de la lipognesis y enzima marcapaso de la va.

Induce las enzimas deshidrogenasas de la va de las pentosas fosfato e induce la enzima mlica de Ochoa, principales generadores de NADPH necesario para la biosntesis de cidos grasos.

Por lo expuesto decimos que la insulina tiene efecto lipognico.

Pero esta hormona tambin tiene efecto antilipoltico. Esto quiere decir que, no solamente favorece la biosntesis de cidos grasos sino que tambin impide su degradacin en aquellos tejidos que funcionan como almacn de lpidos. Ello se debe a que la insulina inactiva a la enzima responsable de la hidrlisis de los triacilglicridos: la lipasa hormono-sensible. Esta enzima presenta regulacin covalente siendo la forma activa fosforilada.NOTA: EL EXCESO DE GLCIDOS ENGORDA.

REGULACIN DEL METABOLISMO DE LPIDOS DURANTE EL AYUNO

En el ayuno, las clulas del islote de Langerhans del pncreas secretan glucagn debido al estmulo que representa la lenta disminucin del nivel de glucosa sangunea ante la falta de aporte exgeno y el continuo consumo por parte de algunos tejidos (neuronas y eritrocitos). Al mismo tiempo se inhibe la secrecin de insulina. Esta relacin insulina/glucagn disminuida determina que aquellas protenas que presenten regulacin del tipo fosforilacin/defosforilacin predominen en estado fosforilado, en aquellos tejidos que tengan receptores a estas hormonas. Como consecuencia, se producir la activacin de una serie de enzimas y la inhibicin de otras y el resultado ser catabolismo lipdico.

El tejido adiposo, en respuesta a la seal del glucagn y de otras hormonas (ACTH, catecolaminas, glucocorticoides y hormonas tiroideas y de crecimiento) fosforila sus enzimas (va AMPc). De esta manera se activa la lipasa hormono-sensible y se produce la liplisis de los triacilglicridos almacenados. Los productos son cidos grasos y glicerol.

El glicerol pasa a la sangre ya que el tejido adiposo es incapaz de metabolizarlo por carecer de la enzima glicerol kinasa, que s est presente en el hgado, por lo tanto el glicerol resulta un sustrato gluconeognico.

Una parte de los cidos grasos producidos en la liplisis del tejido adiposo son activados a acil-CoA y oxidados a nivel mitocondrial. El ingreso de acil-CoA es permitido por el sistema de la L-carnitina. Al no haber biosntesis de cidos grasos, el malonil-CoA es escaso y no ejerce inhibicin sobre la CAT 1.

Ya en la matriz mitocondrial, los acil-CoA son sustratos de la -oxidacin. Esta va de cuatro enzimas no presenta regulacin ni alostrica ni covalente. La va funciona por disponibilidad de sustrato (acil-CoA) y por disponibilidad de cofactores (NAD+ y FAD+). Tambin presenta regulacin por compartimentalizacin.

Pero la mayor parte de los cidos grasos salen del adiposito y son captados por la albmina que los transporta por la sangre distribuyndolos entre todos los tejidos (excepto neuronas y eritrocitos). En los mismos, luego de la activacin y del ingreso a mitocondrias, se obtiene acetil-CoA como producto de la -oxidacin.

En todos los tejidos excepto hgado, el acetil-CoA es oxidado en el ciclo de Krebs hasta dixido de carbono producindose enzimas reducidas (NADH y FADH2) que se reoxidarn en la cadena respiratoria acoplada a la produccin de energa en la fosforilacin oxidativa.

En el caso particular del hgado, el acetil-CoA producto de la -oxidacin no es oxidado en el ciclo de Krebs. Por un lado, la primer enzima del ciclo, citrato sintetasa se encuentra inhibida por el exceso de acil-CoA. Por otra parte, el nivel de oxalacetato intramitocondrial es bajo pues est siendo consumido para formar glucosa va gluconeognesis. Esta alteracin en la relacin acetil-CoA/oxalacetato origina la acumulacin del primero lo que activa la formacin de los cuerpos cetnicos: acetoacetato, -hidroxibutirato y acetona (cetognesis).

Esta va se realiza exclusivamente en las mitocondrias hepticas y carece de regulacin alostrica y covalente . la nica regulacin es la disponibilidad de sustrato (acetil-CoA) y la disponibilidad de cofactores (NADH).

El acetoacetato y el -hidroxibutirato son oxidados por todos los tejidos extrahepticos que poseen mitocondrias (cetlisis) producindose acetil-CoA que ser oxidado en el ciclo de Krebs generando coenzimas reducidas que aportarn energa.

La cetlisis carece de enzimas alostricas o que presenten regulacin covalente. La regulacin pasa por la disponibilidad de sustrato (cuerpos cetnicos) y la disponibilidad de cofactores (NAD+ y CoA).NOTA: LAS DIETAS LIBRES DE GLCIDOS SON PELIGROSAS, AUMENTAN LOS CUERPOS CETNICOS Y PUEDEN LLEVAR A ACIDOSIS METABLICA (LOS C.C. SON CIDOS Y DISMINUYEN EL pH CELULAR, LO QUE PUEDE CAUSAR LA MUERTE).

Depsito corporal en el tejido adiposo

TRIACILGLICEROLES (TG)

CIDOS GRASOS (AG)

CIDOS GRASOS DE LA DIETA

ABSORCIN INTESTINAL

TRANSPORTE EN LA SANGRE

AG unidos a albmina

TG en lipoprotenas

Cuerpos cetnicos

POSIBLES METABOLISMOS EN DISTINTOS RGANOS

Almacenamiento

orgnico como TG AG Prostaglandinas

Lpidos AcCoA HMGCoA Cuerpos cetnicos

Complejos Esteroides

Estructuras CTC Equivalentes de reduccin

Celulares

Energa Cadena de transporte de electrones

Metabolismo de aa y carbohidratos

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP