Metabolismo y diabetes

El reto de la actuación en la enfermedad subclínica y el

subdiagnóstico

er3FOROMETABÓLICO

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Este material ha sido desarrollado a partir de las exposiciones de los autores durante la 3era reunión académica internacional en temas selectos de endocrinología realizados

en México D.F. en febrero 2012

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La diabetes tipo 2 (DBT 2) es una enferme-dad frecuente, con una incidencia en au-mento y que está asociada a una considera-ble morbimortalidad.

Las estrategias para prevenir el desarro-llo de diabetes son muy importantes, pero más urgente aún es prevenir las complica-ciones cardiovasculares. Estas complica-ciones macrovasculares, como el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascu-lar (ACV), son la causa del 70% de la morta-lidad en pacientes diabéticos y representan la mayor carga de morbilidad, mortalidad y de gastos del sistema de salud en diabetes.

La presencia de diabetes aumenta el riesgo de IM de la misma forma que si el pacien-te tuviera el antecedente de IM previo1. Por esto, los pacientes diabéticos deben recibir las medidas de prevención secundaria de enfermedad coronaria, aunque no tengan antecedentes clínicos de la misma.

Es importante destacar que, si bien se uti-liza un nivel de corte de la glucemia para

diagnosticar DBT 2, el riesgo cardiovascu-lar aumenta en forma continua2: a mayor glucemia, mayor riesgo, tal como sucede con otros factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y la hipercolesterole-mia.

Tan es así que un metaanálisis evaluó el im-pacto en el riesgo de glucemia considerada como prediabetes: niveles elevados de glu-cemia en ayunas o luego de carga oral son fuertes predictores de desarrollo de dia-betes al año, pero además son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y muerte3.

El 70% de las personas con prediabetes desarrollará DBT 2 en una conversión de 5-10% por año. Las estrategias orientadas a prevenir el desarrollo de DBT 2 y reducir el riesgo CV en las personas con prediabe-tes podrían ser de gran beneficio en la sa-lud pública.

La obesidad es uno de los factores que ma-yor correlación tiene con el desarrollo de

Modificaciones al estilo de vida para la prevención de diabetes: ¿realmente se pueden llevar a cabo?

Dr. Patricio López-Jaramillo Director de Investigaciones, Clínica de Síndrome Metabólico, Prediabetes y Diabetes, FOSCAL, Bucaramanga, Colombia.

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diabetes. Varios estudios mostraron la re-lación del índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de DBT 2, tanto en hombres como mujeres4, 5, y esto ha sido corroborado en estudios epidemiológicos en las distintas regiones del planeta: en América y Europa Occidental, aproximadamente el 70% de la diabetes es causada por la obesidad6.

La obesidad abdominal es la que está aso-ciada a mayor riesgo cardiovascular, a través del mecanismo de resistencia a la insulina7. La resistencia a la insulina no sólo se manifiesta con hiperglucemia, sino también con trastornos en el perfil lipídico y reducción de la adiponectina, que llevan al desarrollo de DBT 2, hipertensión, disli-pemia, disfunción endotelial, inflamación y trastornos de la trombolisis7.

Una de las mejores estrategias para tratar la resistencia a la insulina es el ejercicio re-gular: no sólo reduce el peso, sino que tam-bién aumenta la masa muscular, mejoran-do la sensibilidad a la insulina, y favorece la producción de citoquinas antiinflamatorias.

En la prevención de diabetes, uno de los principales pilares es el cambio en el esti-lo de vida. Otra estrategia es el tratamiento con hipoglucemiantes orales. En este caso, y teniendo en cuenta que la hiperglucemia es un factor de riesgo continuo, hay que plantearse si en realidad no se está tratan-do la enfermedad en vez de prevenirla, y con la posibilidad de hacerlo con drogas de bajo costo, buscando así reducir las compli-caciones de la diabetes en vez de solamen-te bajar los niveles de glucemia.

Varios estudios han demostrado que los cambios en el estilo de vida reducen el ries-go de desarrollar diabetes en pacientes con hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa. El estudio Diabetes Prevention Program8 (DPP) mostró una reducción del riesgo relativo de 58% con dieta y ejercicio y del 31% con metformina, en comparación con placebo en una media de cuatro años de seguimiento.

Sin embargo, estos resultados se deben evaluar teniendo en cuenta las posibles

6.66.46.26.05.85.6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3025201510

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

6.1

6.0

5.9

5.8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Prom

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(%

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es (%

)

Cambios estilo de vida Metformina Placebo

Años desde la randomización

Años desde la randomización

Años desde la randomización

Cuadro 1

Incidencia de diabetes y pérdida de peso, en

el seguimiento a 10 años del estudio DPPGlucemia en ayunas,

HbA1c y uso de hipoglucemiantes

orales

Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet 2009;

374:1677- 1686.

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Cuadro 2

Estado de la glicemia en pacientes

100%

80%

60%

40%

20%

0%

32

33

20

15

34 31

25

29

15

24

21

21

DM conocida

DM nueva

Pre diabetes

Normoglicemia

Colombo-Ecuatoriano

China EuropaLopez-Jaramillo et al. Journal of Diabetes 2011; 3 (Suppl 1): 73.

diferencias epigenéticas en las distin-tas regiones del mundo, como puede ser el distinto tiempo de exposición al riesgo, además de los distintos costos de la medi-cación y recursos médicos.

En un estudio que comparó la incidencia de diabetes en la población europea con la su-rasiática, se observó que a mismo contorno de cintura el riesgo de la población surasiá-tica era más del doble que en los europeos9.

Cuando se comparan las características basales de los individuos incluidos en los DPP de Norteamérica, India/Asia y Finlan-dia10, se observa que la población indoasiá-tica era más joven, con menor IMC, menor contorno de cintura y menor glucemia en ayunas. Sin embargo, presentaban un test de tolerancia oral a la glucosa alterado. Asimismo, la tasa de progresión de intole-rancia oral a la glucosa (IOG) a diabetes fue mucho más alta en los indoasiáticos, 18.3% anual, en comparación con el 6% por año en los finlandeses y el 11% anual de los nor-teamericanos.

Por otro lado, bajas dosis de metformina (500 mg/día) lograron una mayor reducción de la progresión a diabetes en los indoasiá-ticos (reducción absoluta del 14.5%) que las dosis mayores de metformina (1700 mg/día) utilizadas en DPP norteamericano, que ob-tuvieron una reducción absoluta del 7.2%.

Ahora bien, en el seguimiento a diez años de los tres grupos, se observó que el grupo con cambios en el estilo de vida perdió par-te de sus beneficios, mientras que el grupo con metformina mantuvo el beneficio a lar-go plazo (ver Cuadro 1).

Esto muestra la dificultad de mantener los cambios del estilo de vida, aún en el ámbito de un estudio clínico (que incluye controles con fisioterapeutas y nutricionistas, entre otros), siendo mayor en la vida “real”.

En un estudio realizado en Colombia y Ecuador11, se encontró que el 33% de los pacientes con primer infarto presentaba prediabetes. Esta prevalencia es mayor a la observada en China y Europa, mostrando que quizás los pacientes de Latinoamérica tengan una mayor sensibilidad a las com-plicaciones macrovasculares, por lo que habría que ser más agresivos en el trata-miento de la hiperglucemia (ver Cuadro 2).

La necesidad de empezar el tratamiento cuanto antes está dada porque la acumu-lación de productos finales glicosilados podría participar en el desarrollo de disfun-ción vascular y, consecuentemente, enfer-medad cardiovascular. Por esto, el riesgo cardiovascular de un paciente diabético está directamente relacionado con la dura-ción de la diabetes. Más aún, la eficacia del tratamiento hipoglucemiante para reducir

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el riesgo CV también se ve afectada por la duración de la diabetes12.

En resumen: • Existe actualmente una epidemia de

diabetes.• Sí,sepuederetrazarodetenerlapro-

gresión de esta epidemia en forma se-gura, reduciendo su impacto.

• Los cambios en el estilo de vida, condieta y ejercicio, pueden prevenir la dia-betes en el 50% a 60% de las personas con intolerancia a la glucosa.

• A largoplazo, loscambiosenelestilode vida no logran mantener sus efectos beneficiosos.

• Los hipoglucemiantes orales reducen

la glucemia en los pacientes predia-béticos, pero hay poca evidencia de la reducción de las complicaciones de la diabetes.

• En prevención de diabetes, puedenexistir diferencias entre los países de altos y bajos ingresos, en el efecto de los cambios de estilo de vida y la medi-cación. Estas diferencias se deben tener en cuenta a la hora de planificar estra-tegias de prevención a nivel de salud pública.

• Metforminaabajasdosispodríaserunade las estrategias a usar para reducir la progresión a diabetes de pacientes con resistencia a la insulina y tolerancia al-terada a la glucosa.

Referencias:

1. Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

2. Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

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1995. 6. IDF. Diabetes Atlas. Second Edition 2003.7. Courtesy of Selwyn AP. 8. Diabetes Prevention Program Research

Group. Lancet 2009; 374:1677- 1686.9. OBESITY 2010; 18 (10): 2039-2046.10. López-Jaramillo P. J Hypertens 2008;26:

1886-1889.11. López-Jaramillo et al. Journal of Diabetes

2011; 3 (Suppl 1): 73.12. López Jaramillo P. Carta al Editor: Euro-

pean Heart Journal, 16 de Junio 2008.

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Diabetes, inflamación y disfunción endotelialDr. Patricio López-Jaramillo Director de Investigaciones, Clínica de Síndrome Metabólico, Prediabetes y Diabetes, FOSCAL, Bucaramanga, Colombia.

El mayor impacto que tiene la resistencia a la insulina está más relacionado con las lesiones macrovasculares que a las microvas-culares.

En el Estudio InterHeart1 se pueden encontrar las diferencias entre las poblaciones controles de Latinoamérica con respecto al resto del mundo. Una de las principales diferencias es la mayor preva-lencia de obesidad abdominal, que llega casi al 50% de los pacien-tes infartados, por lo que en estos países no se puede tomar al IMC como predictor de riesgo de infarto, sino más bien el índice cintura/cadera (ICC).

De la misma manera, se encontró en el estudio InterStroke2 que en los países de Sudamérica la obesidad abdominal es el mayor pre-dictor de ACV tanto isquémico como hemorrágico. Además, se ha-lló que la obesidad abdominal representa resistencia a la insulina.

Existe una relación temporal entre la resistencia a la insulina, se-creción de insulina y desarrollo de diabetes. En las etapas tem-pranas, al aumentar la resistencia a la insulina hay un aumento compensatorio en la secreción de insulina y el individuo permane-ce normoglucémico. A largo plazo, al empezar las células β a fallar, la secreción de insulina falla, la hiperglucemia se vuelve visible y se desarrolla la diabetes tipo 23.

Existen factores genéticos y factores ambientales o del estilo de vida que explican las diferencias de la prevalencia y del impacto de la diabetes en las distintas regiones del mundo. Por esto, los da-tos epidemiológicos y las conclusiones sobre la diabetes en países nórdicos y/o caucásicos pueden no reflejar la realidad de los países latinoamericanos, por lo que se deben considerar los datos locales para establecer estrategias de detección y tratamiento.

8

Desde el punto de vista fisiopatológico, el tejido adiposo tiene la capacidad de ge-nerar angiotensina II (AT II) que lleva a la resistencia a la insulina. Esta propiedad de segregar una hormona “ahorradora” segu-ramente fue muy útil hace más de miles de años, cuando el humano necesitaba aho-rrar energía y agua y mantener un estado proinflamatorio para sobrevivir al hambre, la sequía y las infecciones que frecuente-mente tenía que enfrentar.

Por esto, se ha encontrado una correlación directa entre los niveles de ATII (tomados del lecho venoso subcutáneo) con el IMC y marcadores inflamatorios como el TNFα4. También se ha encontrado que el aumento de ATII estimula la producción de TNFα a nivel de las células endoteliales5. El TNFα, a su vez, provoca una mayor producción de moléculas proinflamatorias por el tejido adiposo5.

Otros estudios han demostrado la corre-lación que existe entre el IMC, el ICC y la PCRus con la presencia de hipertensión6, como así también los niveles de TNFα con

la disminución de la vasodilatación media-da por flujo7.

Ahora bien, en un estudio que evaluó los niveles de PCR y la presión arterial sistó-lica (PAS) en niños hispánicos no obesos8, se encontró una correlación directa entre el IMC, los niveles de PCR y la PAS, de tal manera que niños hispánicos con un IMC de 17 tenían niveles de PCR y PAS similares a niños caucásicos obesos (ver Cuadro 1). Algo similar se había encontrado en la en-cuesta del NHANES 1999-2000, que incluyó niños y que mostró que los niños de origen mexicano no obesos tenían niveles de PCR similares a los niños caucásicos con sobre-peso u obesos.

Esto manifiesta una mayor sensibilidad de la población hispánica a desarrollar inflama-ción de bajo grado y resistencia a la insulina a menores niveles de obesidad abdominal. Por esto, no se pueden tomar como verdad absoluta aquellos estudios realizados en países con realidades diferentes.

Cuando se evaluó el efecto de cada factor de riesgo sobre la vasodilatación de la arte-

Cuadro 1Niños

Niñas

Presión arterial y proteína C reactiva en una población pediátrica hispana

2.01.81.61.41.21.00.80.60.4

0

11411110810510299969390

2.22.01.81.61.41.20.80.60.4

0

11711411110810599969390

PCR

(mg/

L)

IMC

IMC

PCR

(mg/

L)

PAS (mm

Hg)

PAS (mm

Hg)

PCR PAS

PCR PAS

T1(n=48)15.1

T2(n=56)

17

T3(n=52)21.2

T1(n=55)14.8

T2(n=56)16.9

T3(n=56)20.4 López-Jaramillo et

al. Am J Hypertens 2008; 21: 527-532.

Niños

Niñas

2.01.81.61.41.21.00.80.60.4

0

114111108105102

99969390

2.22.01.81.61.41.20.80.60.4

0

117114111108105

99969390

PCR

(mg/

L)

IMC

IMC

PCR

(mg/

L)

PAS (mm

Hg)

PAS (mm

Hg)

PCR PAS

PCR PAS

T1(n=48)15.1

T2(n=56)

17

T3(n=52)21.2

T1(n=55)14.8

T2(n=56)16.9

T3(n=56)20.4

Cuadro 1

Presión arterial y proteína C reactiva en

una población pediátrica hispana

López-Jaramillo et al. Am J Hypertens 2008; 21: 527-532.

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ria braquial mediada por flujo, se encontró que el factor con mayor peso en la reduc-ción de la misma era la obesidad9.

Ante una sobrecarga de glucosa, la reduc-ción de la vasodilatación mediada por flujo se normaliza a la hora en un normoglucé-mico, mejora parcialmente en un paciente con intolerancia a la glucosa y no se recu-pera en el paciente diabético10.

Un estudio interesante evaluó la reactividad vascular y su relación con la obesidad en pacientes coronarios11: se tomaron los res-tos de arteria mamaria de pacientes some-tidos a cirugía de revascularización miocár-dica y se realizaron pruebas de reactividad con distintos vasoactivos con la técnica de baño de órganos. De 320 pacientes opera-dos, sólo 17 no tenían obesidad abdominal y fueron tomados como controles, ajustándo-los por sexo, edad y otros factores de ries-go. Se encontró que la arteria mamaria, sin lesiones evidentes, de los pacientes obesos tenían menor respuesta a la acetilcolina y mayor respuesta a la ATII que los pacientes no obesos. Esto significa que los vasos de los pacientes obesos tenían menor capaci-dad vasodilatadora y mayor hiperreactivi-dad vascular. Esto confirma que la obesidad abdominal está asociada a cambios de la función vascular, independientemente de otros factores de riesgo. También se encon-tró que el nivel plasmático de adiponectina

era menor cuanto mayor era el ICC de los pacientes, a la inversa de lo ocurrido con el nivel de leptina.

La adiponectina es liberada exclusivamente por el adipocito y es una molécula que me-jora la sensibilidad a la insulina y es anti-inflamatoria. No habiendo más posibilidad de evolución, en la que la ATII tenía un rol importante para evitar la muerte por des-nutrición y deshidratación, la adiponectina puede ser un mecanismo de adaptación en medioambientes en que el hombre muere por exceso de alimentos y bebidas.

Este modelo de adaptación se ve claramen-te en el oso polar12 que come todo lo posible en otoño, de tal manera que en invierno sus adipocitos son grandes, liberan poca adipo-nectina y generan un estado de resistencia a la insulina e inflamación. En la primavera, los adipocitos reducen su tamaño y liberan adiponectina, mejorando la sensibilidad a la insulina hacia el verano, en la época de acceso a los alimentos (ver Cuadro 2).

Este mecanismo está presente en el hom-bre, con la diferencia de que el hombre occidental tiene un acceso irrestricto a los alimentos, sin tener épocas de hambre o hibernación. El resultado es la resistencia a la insulina que lleva al desarrollo de dia-betes.

Cuadro 2

Adipocito, estacionalidad y diabetes 2

Invierno Primavera Otoño InviernoVerano

Adipocitos

Resistencia a la insulina e inflamación

Adiponectina

Scott M. et al. Publicado en línea el 17 de Mayo del 2006. Disponible en http://www.springerlink.com/content/j3tj16543664/

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Este mecanismo podría explicar también las diferencias regionales del impacto de la obesidad, ya que las poblaciones europeas y norteamericanas ya tienen varias genera-ciones adaptándose a este acceso excesivo a los alimentos, a diferencia de los países en desarrollo que llevan pocas décadas. Según este modelo, las poblaciones meta-bólicamente naïve serían más sensibles a desarrollar diabetes que las poblaciones metabólicamente adaptadas13.

Por lo tanto, es fundamental detectar y tra-tar lo antes posible la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina para reducir el riesgo cardiovascular del paciente. Y para reducir el riesgo en forma significativa en la población general, sería importante co-menzar antes del nacimiento: la mujer em-barazada debería estar bien alimentada, sin infecciones crónicas y sin preeclampsia, para evitar que su hijo nazca con bajo peso y tenga en su niñez y adultez mayor riesgo de obesidad abdominal y resistencia a la in-sulina14.

Referencias:

1. Lanas et al. Circulation, 2007;115;1067-1074.

2. O´Donnell M, et al. Lancet 2010;376:112-113.

3. Burger HG, et al. 2001. Diabetes Melli-tus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed.

4. Harte et al, Circulation. 2005;111: 1954-1961.

5. Arenas et al, Am J Physiol. Cell Physiol. 2004 ; 286 : C779-C784.

6. Bautista et al. J Hypertens 2001;19:857-861.

7. López-Jaramillo et al. Rev Esp Cardiol. 2007;60:168-178.

8. López-Jaramillo et al. Am J Hypertens 2008; 21: 527-532.

9. Accini et al. Endothelium 2001;8:157-166.10. Kawano et al. J Am Coll Cardiol 1999;

34:146-154.11. Rueda-Clausen et al. Int J Cardiol

2010,139: 32-41. 12. Scott M et al. Disponible en http://www.

springerlink.com/content/j3tj16543664 13. Gerstein and Waltman. Can Med Ass J.

2006; 174: 25-26. 14. López-Jaramillo P. Rev Esp Cardiol. 2009;

62: 670-676.

Las opiniones aquí reflejadas pertenecen a los autores del trabajo original y no representan las recomendaciones o sugerencias de Merck Serono, Laboratorio patrocinante de este trabajo.

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Buenos Aires Argent ina

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