medical devices

1. Introducción

2. Conceptos generales

3. Producción de isótopos radiactivos empleados en radiofarmacia

4. Radiofármacos: conceptos generales

5. Radiofármacos tecneciados

6. Radiofármacos no tecneciados y terapéuticos

7. Radiofármacos derivados de estructuras peptídicas

8. Radiofármacos autólogos

9. Radiofármacos emisores de positrones

10. Control de calidad de los radiofármacos

11. Equipos de detección

12. Protección radiológica asociada a la utilización de radiofármacos

13. Bibliografía

14. Páginas web de interés

Agentes farmacológicos de diagnóstico.

Radiofármacos9

Rafael Blasco Ferrándiz

Agentes farmacológicos de diagnóstico. Radiofármacos

212212

Los radiofármacos son considerados como medicamentos según el capítulo V de la Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, quedando de� nidos como “cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con � nalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos)”.Las características y propiedades del tipo de isótopo radiactivo, su estructura molecular, etc., condicionan su aplicación como agentes de diagnóstico o terapéuticos.Existen diferentes técnicas de imagen que utilizan en la práctica asistencial este tipo de medicamentos, siendo la Radiofarmacia la especialidad que estudia los radiofármacos, aplicando dichos conocimientos a los procesos de diseño, producción, preparación, control de calidad y dispensación de los mismos, tanto en su vertiente industrial, asistencial, diagnóstica y terapéutica como en la investigación experimental y clínica.

Este capítulo debe ser referenciado como: Blasco Ferrándiz R. Agentes farmacológicos de diagnóstico. Radiofármacos. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos dermatológicos, oftalmológicos y otológicos. Agentes farmacológicos de diagnóstico. Madrid: Consejo General de Colegios Ofi ciales de Farmacéuticos; 2014. p. 211-66.

R. Blasco Ferrándiz

213

1. Introducción

Las ciencias farmacéuticas han evolucionado en los últimos años hacia la preparación y el control de nue-vas moléculas de gran utilidad en el diagnóstico por imagen y en el área de la terapéutica basada en las radiaciones ionizantes.

Los radiofármacos constituyen un grupo especial de medicamentos que cada vez son más empleados, y que se defi nen como cualquier producto que cuando esté preparado para su uso con fi nalidad terapéuti-ca o diagnóstica contenga uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos).

Aunque su preparación y empleo se restringe al ámbito de los especialistas en radiofarmacia, el cono-cimiento de este tipo de medicamentos y su aplica-ción debe ser de interés general para los profesiona-les farmacéuticos.

1.1. Objetivos

El objetivo general de este capítulo es estudiar las principales características de los medicamentos ra-

diofármacos, su preparación, control de calidad y aplicaciones.

Sus objetivos específi cos son:• Estudiar los sistemas de producción de isótopos

radiactivos necesarios para la producción de medica-mentos radiofármacos.

• Repasar la instrumentación asociada a la prepara-ción y utilización de los medicamentos radiofármacos.

• Evaluar las características inherentes al diseño de los medicamentos radiofármacos y los procesos aso-ciados de su control de calidad.

• Revisar las principales aplicaciones diagnósticas y terapéuticas de los medicamentos radiofármacos.

• Repasar las peculiaridades de los radiofármacos autólogos, péptidos y emisores de positrones.

• Revisar los fundamentos de protección radiológi-ca asociada a la utilización de los radiofármacos.

2. Conceptos generales

La radiofarmacia es la especialidad que estudia los aspectos farmacéuticos, químicos, bioquímicos, bio-lógicos y físicos de los radiofármacos. Asimismo, la radiofarmacia aplica dichos conocimientos en los pro-cesos de diseño, producción, preparación, control de calidad y dispensación de los radiofármacos, así como se responsabiliza del buen uso de los radiofármacos a través de la adecuada selección, custodia y gestión de los mismos, en aras de conseguir una óptima utilización con calidad, segura y coste-efectiva, de acuerdo con las exigencias de la buena práctica radiofarmacéutica. Los principales compuestos utilizados en el diagnóstico por imagen los constituyen los medicamentos radiofárma-cos, aunque también se pueden utilizar, en virtud del isótopo radiactivo que presenten en su composición, para la realización de procesos terapéuticos.

La estructura molecular de los radiofármacos pue-de ser muy sencilla (por ejemplo, sales inorgánicas) o compleja (por ejemplo, fracciones proteicas, com-puestos orgánicos, etc.), incorporándose en ellas el isótopo radiactivo.

NOTA

La evolución cientí� ca y tecnológica ha permitido en los últimos años el desarrollo de técnicas diagnósticas y terapéuticas que han revolucionado la medicina.En el diagnóstico por imagen se emplean actualmente diversas técnicas, con distinto fundamento físico:

• Rayos X: radiografía, tomografías, tomografía axial computarizada• Rayos gamma: gammagrafía, estudios funcionales, PET• Ondas electromágnéticas: resonancia magnética nuclear• Ultrasonidos: ecografías, ecografías Doppler

Los radiofármacos incluyen elementos emisores gamma, beta y emisores de positrones.

ASPECTOS HISTÓRICOS

La radiofarmacia se consagra como especialidad en España en la década de los 80 del siglo XX.Desde 2002, es una especialidad sanitaria a la que tienen acceso farmacéuticos, químicos, biólogos y bioquímicos. La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, establece que toda preparación extemporánea de radiofármacos, el fraccionamiento de los mismos en dosis unitarias, o la preparación no industrial de radiofármacos PET, sólo puede realizarse en una unidad de radiofarmacia autorizada y bajo la responsabilidad de un facultativo especialista en radiofarmacia.En los últimos años se ha incluido también el estudio de la Radiofarmacia en algunas facultades de Farmacia.

RECUERDE

Los radiofármacos son productos que contienen uno o más isótopos radiactivos. Constituyen la herramienta de la medicina nuclear, que se sirve de ellos con � nes diagnósticos, terapéuticos y de investigación.La radiofarmacia es la especialidad sanitaria que estudia los aspectos farmacéuticos, químicos, bioquímicos, biológicos y físicos de los radiofármacos, aplicando estos conocimientos en los procesos de diseño, producción, preparación, control de calidad y dispensación de este tipo de medicamentos.


214214

La estructura molecular que presenta el radiofár-maco le capacita para llegar a diversos órganos, teji-dos, receptores, etc., por los que presenta una afi ni-dad preferencial.

Las fracciones proteicas, los compuestos orgáni-cos, etc., anteriormente mencionados, que se utilizan para formar un complejo o quelato con el isótopo ra-

diactivo, reciben generalmente el nombre de equipos reactivos o ligantes (Figura 1). Todo ello hace que en función de sus propiedades el radiofármaco pueda ser utilizado para el diagnóstico, empleándose para ello radionucleidos emisores gamma, o bien se incorporen radionucleidos emisores beta para conseguir un efec-to terapéutico.

Como sabemos, la estructura atómica está consti-tuida por la corteza, región en la que orbitan los elec-trones, que poseen una carga eléctrica negativa, y el núcleo, que se compone de dos tipos de partículas, los protones, con carga positiva y del mismo valor que la del electrón, y los neutrones, que no poseen carga (Figura 2). Con respecto a las masas de estas partícu-las, si se toma como unidad la masa del electrón (0,9 × 10-27 g), tanto el neutrón como el protón poseen una masa que es del orden de 1.800 veces la del electrón, siendo la del neutrón ligeramente superior.

La suma de protones y neutrones recibe el nom-bre de nucleones y, como hemos visto, son sensible-mente más pesados que los electrones. La masa del átomo se concentra pues en el núcleo, cuya densidad es enormemente elevada, de manera que las fuerzas que mantienen unidos entre sí a los nucleones y que confi eren la estabilidad al núcleo han de tener un valor muy elevado.

Un nucleón se caracteriza por su “número atómi-co” (llamado Z, que determina las propiedades quími-cas del átomo) y que corresponde al número de pro-tones, así como por su “número másico” (llamado A,

Equipo reactivo Isótopo radiactivo

Figura 1. Estructura básica de un radiofármaco.

RECUERDE

En un radiofármaco se diferencian:• El isótopo radiactivo o precursor: todo radionucleido producido industrialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración.

• El equipo reactivo o ligante: cualquier preparado industrial que debe combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco fi nal.

Envoltura

R

Núcleo

Electrón

Protón

A

Z

NeutrónNucleones

R Símbolo de un elemento químicoN.º atómico Z = n.º de protonesN.º másico A = n.º de protones + n.º de neutrones

Átomo neutro: N.º de electrones = n.º de protonesEl número de protones presentes en el núcleo determina el elemento químico de que se trataLos isótopos de un elemento di�eren en el número de neutrones

Figura 2. Estructura del átomo y notación atómica.


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que determina las propiedades químicas del átomo) y que corresponde al número de protones más el de neutrones.

Cada núcleo diferente se denomina nucleido. Pueden existir varios tipos de nucleidos: estables e inestables (isótopos radiactivos o radioisótopos). La estabilidad de un núcleo está íntimamente ligada con su estructura, existiendo un intervalo en la relación entre el número de protones y neutrones para cada nucleido, en la cual el isótopo resultante es estable, dando todo ello lugar a la llamada banda isotópica de estabilidad nuclear; por otra parte, cuando la relación entre el número de protones y el número de neutro-nes de un núcleo determinado se encuentra fuera de esta banda, se considera inestable y tiende a un esta-do más equilibrado con la emisión de par tículas o de radiación, hasta alcanzar una confi guración estable. A este proceso se le conoce con el nombre de radiacti-vidad. Los isótopos radiactivos pueden ser naturales o producirse artifi cialmente.

La transformación atómica por la cual un elemen-to se convierte en otro diferente del sistema periódico, teniendo lugar dicha transformación con una emisión de radiaciones o partículas, se denomina desintegra-ción radiactiva, que se rige por una serie de mecanis-mos de interacción de los nucleones. La probabilidad de desintegración radiactiva de un núcleo en la unidad de tiempo (λ) recibe el nombre de constante de des-integración y es la misma para todos los núcleos de la misma especie. Asimismo la probabilidad de desinte-gración radiactiva no depende del tiempo transcurrido, sino del intervalo de tiempo de observación.

Si, por ejemplo, consideramos que un instante de tiempo “t” existen en una sustancia radiactiva “N” átomos, el número medio de átomos dN que se des-

integran en un intervalo de tiempo dt es proporcional a N y a dt, es decir: –dN = λ × N × dt (dN es negativo, puesto que el núcleo radiactivo desaparece progre-sivamente). La ecuación anterior también puede ex-presarse como: dN/dt = –λ × N (dN/dt) = actividad (átomos desintegrados por unidad de tiempo).

Integrando la ecuación anterior: N = No × e−λt (No = número de átomos presentes en la sustancia a t = 0). Como la actividad es proporcional al número de átomos radiactivos existentes en cualquier instante, A = Ao × e–λt.

En términos generales podemos considerar va-rios tipos de desintegraciones radiactivas (Figura 3), siendo las más frecuentes las siguientes:

• Desintegración alfa: el radionucleido emite una partícula alfa, que está formada por dos protones y dos neutrones, es decir, por ejemplo, un núcleo de helio.

• Desintegración beta: un neutrón o un protón del núcleo se convierte en un protón o un neutrón, res-pectivamente.

– Si se produce un incremento de 1 en su número Z (número de protones) da lugar a lo que se denomina desintegración β–.

– Si se produce una disminución de 1 en el número Z da lugar a una desintegración β+.

• Desintegración gamma: también se conoce como transición isomérica. Se produce cuando el nú-cleo se encuentra con un exceso de energía respecto a la que presenta en su estado fundamental. En esta situación el exceso de energía se emite en forma de radiación electromagnética y recibe el nombre de ra-diación gamma.

NOTA

Conceptos básicos• Isótopo (isos: mismo, topo: lugar): núcleos que poseen el mismo número de átomos Z (protones), pero diferente número de masa A (protones + neutrones).

• Radioelemento: elementos que únicamente poseen isótopos radiactivos (salvo excepciones, aquéllos con un número de orden superior a 83, incluidos los elementos transuránidos).

• Estado metaestable: el núcleo atómico, de la misma forma que la corteza electrónica, se puede encontrar en diferentes estados energéticos que retornan a su estado fundamental de forma muy rápida (10–15 a 10–13 s); pero si tarda mucho tiempo en regresar, se encuentra en un estado metaestable y se dice que los nucleidos son isómeros.

• Abundancia isotópica: los elementos, tal como se encuentran en la naturaleza y salvo los formados por su único isótopo estable, se presentan como una mezcla de isótopos.

NOTA

• Periodo de semidesintegración (t1/2

): tiempo necesario para que se desintegren la mitad de los átomos radiactivos existentes en un instante inicial.

• Vida media: valor promedio de la vida de los átomos de una especie radiactiva. La “vida media” de un átomo radiactivo es la recíproca de la constante de desintegración (τ = 1/λ), siendo por lo tanto ambas variables proporcionales (t

1/2 = 0,693 × τ).

• Desintegración de mezclas radiactivas: si se tiene una mezcla de dos o más isótopos radiactivos y se desea calcular la desintegración de la misma, hay que considerar dos casos:

– Isótopos radiactivos sin relación genética: cuando ninguno de los isótopos de la mezcla se produce por desintegración de otro, la actividad total será igual a la suma de cada una de las actividades de los respectivos componentes.

– Isótopos radiactivos con relación genética: al desintegrarse un radiosótopo se forma un nuevo isótopo radiactivo que, por desintegración, puede transformarse en un isótopo estable o en otro radioisótopo.


216216

La interacción de radiación con la materia se ex-plica mediante distintos mecanismos y la probabilidad de que ocurra una determinada interacción depen-derá de las características del haz (tipo de radiación y energía) y del medio material (estado físico, composi-ción, etc.), siendo por lo tanto de naturaleza aleatoria, pudiéndose producir varios procesos.

• Ionización atómica: si mediante algún mecanis-mo se comunica a un electrón una energía mayor o igual que su energía de enlace, será arrancado de la corteza y quedará libre. En estas condiciones, el áto-mo ha quedado ionizado y se dice que se ha genera-do un par iónico: por un lado, el átomo se convierte en un ión positivo con carga igual a uno (+1), y el electrón libre con carga negativa (–1).

• Excitación atómica: cuando la energía suminis-trada al electrón no es sufi ciente para expulsarlo del átomo y, en cambio, se corresponde con la energía ne-cesaria para que pueda saltar a una capa más externa en la que exista una vacante, es decir, que es igual a la diferencia de energía entre las dos órbitas, se produce el salto del electrón a la nueva órbita. En estas condicio-nes el átomo queda en un estado excitado, ya que aho-ra tenemos un electrón que ocupa una energía superior a la que le corresponde, por ello en estas condiciones, se produce, al igual que en el caso de la ionización, una reorganización de los electrones, para volver al estado fundamental, mediante la emisión de la energía so-brante en forma de radiación electromagnética.

• Interacción de las partículas cargadas con la materia– Interacción de los electrones con la materia. La

interacción con los electrones del átomo produce ex-citaciones e ionizaciones atómicas y la pérdida corres-pondiente de energía de los electrones incidentes im-plicados en la interacción; sin embargo, la interacción con el núcleo produce una modifi cación de la trayec-toria del electrón incidente como consecuencia de la fuerza de atracción que el electrón (con carga eléctrica negativa) sufre cuando se encuentra sometido a la ac-ción de la carga eléctrica positiva debida a los proto-nes del núcleo. Esta variación brusca de su trayectoria da lugar a la emisión de energía en forma de radiación electromagnética, que se conoce como radiación de frenado, formada por fotones con energías que van desde un valor de 0 hasta un valor igual a la energía del electrón incidente.

– Interacción de las partículas α con la materia. La partícula α se considera una partícula pesada y con una carga positiva de doble valor que la del electrón. Interacciona fundamentalmente con los electrones del átomo, produciendo excitaciones e ionizaciones, ge-nerando por el mismo motivo una densidad muy alta de pares iónicos y perdiendo su energía rápidamente, con lo que su trayectoria es una línea recta y su alcan-ce es muy inferior comparada con la de los electrones de igual energía.

– Interacción de las partículas β con la materia. Se pueden producir varios procesos:

R R’

R R’

Electrón

Desintegración alfaNucleido

1 Nucleido

2 + Partícula alfa

A A-4 (2 protones +Z Z–2

2 neutrones)

Desintegración gammaNucleido

1* Nucleido

1 + Radiación gamma

Desintegración betaNucleido

1 Nucleido

2 + Partícula β–

A A Z Z+1

Nucleido

1 Nucleido

2 + Partícula β+

A A Z Z–1

R R’

(situación de exceso de energía respecto al estado fundamental)

(radiación electromagnética)

Neutrón

Protón

Figura 3. Esquema de los distintos tipos de desintegración radiactiva.


217

Autoabsorción: absorción que sufre una radiación en el propio medio emisor (una fuente de radiación β absorbe una parte de las partículas que emite). Retrodispersión: cuando la colisión con el núcleo

produce una dispersión de la partícula β con un ángu-lo > 90º. Bremsstrahlung (del alemán Bremsen,"frenar",

y Strahlung, "radiación"): cuando una partícula β lle-ga a las proximidades del núcleo, a causa del campo electrónico de éste, sufre una desviación en su trayec-toria y pierde velocidad. La partícula pierde energía, emitiendo en forma de radiación electromagnética la diferencia de energías que poseía antes y después del frenado. Aniquilamiento del positrón: cuando un positrón

colisiona con un electrón del medio, se produce este fenómeno, por el cual se originan dos fotones que se desplazan en la misma dirección pero en sentidos con-trarios. Este proceso es aprovechado por los llamados radiofármacos emisores de positrones para la obten-ción de imágenes.

− Interacción de fotones con la materia. Se pueden producir varios procesos: Efecto fotoeléctrico: consiste en la absorción

completa de la energía del fotón incidente por el áto-mo, de tal forma que dicha energía es completamente transferida a un electrón, que resulta expulsado de su órbita abandonando el átomo. Este electrón así expul-sado recibe el nombre de fotoelectrón. Efecto Compton: el fotón incidente interaccio-

na con un electrón, normalmente perteneciente a una capa externa del átomo, al que transfi ere una cierta energía arrancándolo del átomo y el resto de energía aparece como un fotón disperso. El ángulo

que forma la trayectoria del fotón disperso con la dirección del fotón incidente puede variar entre 0° y 180° y recibe el nombre de ángulo de dispersión (scattering). Efecto de formación de pares. Consiste en la des-

aparición del fotón incidente con la aparición de un electrón y un positrón, como consecuencia de la inte-racción del fotón con el núcleo atómico. En este pro-ceso se produce la conversión entre energía y masa, con la aparición de un electrón y un positrón.

Para la utilización de medicamentos radiofárma-cos, debemos familiarizarnos con diferentes paráme-tros específi cos relacionados con la radiactividad y sus respectivas unidades de medida. Las más impor-tantes son las siguientes:

• Actividad: mide la velocidad de desintegración de un radioisótopo y se defi ne como el número de desintegraciones por unidad de tiempo que ocurren en una fuente radiactiva. Es proporcional al número de par tículas que emite en la unidad de tiempo, es decir, a las desintegraciones que tienen lugar durante ese tiempo.

Unidades:

1 curio (Ci) = 3,7 × 1010 desintegraciones / segundo1 bequerel (Bq) = 1 desintegración / segundo1 Ci = 3,7 × 1010 Bq

• Dosis de exposición: es una medida de la ioniza-ción producida por la radiación γ y X en el aire.

Unidades:

Ci/kgRöentgen (R)

• Dosis absorbida: la interacción de la radiación con los átomos produce un depósito de energía en la materia. Se defi ne como la energía absorbida por unidad de masa.

Unidades:

Gray (Gy) = 1 julio/kgRad (r) (unidad antigua) = 100 ergios/gEquivalencia: 1 Gy = 100 rad

• Dosis equivalente: el depósito de energía produ-cirá unos efectos biológicos cuya importancia depen-derá de las características de la radiación incidente. Se defi ne la dosis equivalente en cada punto y para un solo tipo de radiación como H = D × Q,

donde Q es un factor de calidad que depende de la radiación y de su energía, y D corresponde a la dosis media absorbida en el tejido u órgano.

RECUERDE

Tipos de interacción de la radiación con la materiaInteracción de los electrones con la materia:

• Excitaciones• Ionizaciones

Interacción de las partículas α con la materia:• Excitaciones• Ionizaciones

Interacciones de las partículas β con la materia:• Autoabsorción• Retrodispersión• Bremsstrahlung• Aniquilamiento del positrón

Interacción de fotones con la materia:• Efecto fotoeléctrico• Efecto Compton• Efecto de formación de pares


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Unidades:

Sievert (Sv) = 1 × 1 Gy = 1 julio/kgRem (unidad antigua)La equivalencia es 1 Sv = 100 rem

• Dosis efectiva: la suma de las dosis recibidas por cada órgano o tejido ponderadas por un factor, que tiene en cuenta la relación entre el riego de cada ór-gano y el total.

E = ∑T wT × HT

Siendo WT el factor de ponderación del tejido T, y HT la dosis equivalente en el tejido u órgano T.

3. Producción de isótopos radiactivos empleados en radiofarmacia

La producción de diferentes isótopos radiactivos está basada en la realización de diferentes reacciones nucleares, que constituyen unos procesos de trans-formación que sufre un determinado núcleo al ser bombardeado por partículas o por radiaciones electro-magnéticas, expresándose por la siguiente ecuación:

X + a Ú Y + b o bien X(a,b)Y

En donde “X” es el núcleo blanco, “a” el proyectil (partícula subatómica incidente), “b” la partícula emi-tida, e “Y” el núcleo residual.

Existen gran variedad de reacciones nucleares, que se pueden clasifi car en función de la naturaleza del núcleo blanco o de la partícula incidente (α, β, p, He, n, d, rayos γ, etc.), así como de la energía de éstas.

La obtención de isótopos radiactivos de aplicación radiofarmacéutica se puede realizar utilizando varios sistemas, los más frecuentes de los cuales son los reac-tores nucleares, los aceleradores lineales, los acelera-dores circulares o ciclotrones y los generadores.

3.1. Reactores nucleares

Constituyen una fuente de neutrones de fl ujo muy alto (1015 n/cm2⋅s). Sin embargo, el fl ujo neutrónico en el blan-co está compuesto por una mezcla de neutrones rápidos y térmicos, lo que complica la separación del radionu-cleido producido, pudiéndose emplear una reacción de transmutación para obtener el radioisótopo deseado. Así, por ejemplo, para obtener el 131I, se parte de la reac-ción 130Te(n,γ) 131Te, y posteriormente el 131Te, por emisión de una partícula β–, se transformará en el 131I.

Muchas veces la irradiación de un elemento natural lleva a la producción de una mezcla de radioisótopos, que posteriormente pueden ser purifi cados mediante técnicas radioquímicas de separación (cromatografía, etc.).

3.2. Aceleradores lineales

Pueden producir la aceleración, de forma periódica o de forma continua, de partículas subatómicas.

Estos equipos utilizan una serie de electrodos, de ma-nera que, suponiendo que el primer electrodo es nega-tivo y el segundo positivo, este último tiene una longitud sufi cientemente grande como para que, cuando los io-nes positivos emerjan del mismo, se haya podido invertir el campo eléctrico, siendo entonces el segundo electro-do negativo, el tercero positivo y así sucesivamente.

El tiempo que tarda una partícula cualquiera en recorrer el cilindro es el mismo en todos los casos, co-rrespondiendo a un ciclo de la tensión alterna. Como la velocidad de las partículas va aumentando, hay que ir incrementando la longitud de los cilindros.

RECUERDE

Actividad: mide la velocidad de desintegración de un radioisótopo y se de� ne como el número de desintegraciones por unidad de tiempo que ocurren en una fuente radiactiva. Dosis de exposición: es una medida de la ionización producida por la radiación γ y X en el aire.Dosis absorbida: la interacción de la radiación con los átomos produce un depósito de energía en la materia. Se defi ne como la energía absorbida por unidad de masa.Dosis equivalente en cada punto y para un solo tipo de radiación: se de� ne como H = D × Q (donde Q es un factor de calidad que depende de la radiación y de su energía, y D corresponde a la dosis media absorbida en el tejido u órgano).Dosis efectiva: la suma de las dosis recibidas por cada órgano o tejido ponderadas por un factor, que tiene en cuenta la relación entre el riego de cada órgano y el total.

RECUERDE

Los reactores nucleares y los aceleradores de partículas permiten la obtención de isótopos radiactivos, mediante reacciones nucleares y procesos de bombardeo, mientras que los generadores permiten la obtención de isótopos radiactivos mediante la separación de un isótopo llamado hijo de otro denominado padre que se presentan en equilibrio radiactivo (el isótopo hijo presenta un periodo de semidesintegración menor que el padre, y puede ser empleado como tal como radiofármaco, o bien formar parte de un radiofármaco de estructura más compleja).


219

Mediante aceleradores lineales de aceleración continua se consiguen partículas con energías de va-rios centenares de megaelectronvoltios (MeV).

3.3. Acelerador circular o ciclotrón

Constituye un generador de corriente alterna de alta frecuencia en donde las partículas aceleradas cambian su trayectoria mediante la aplicación de campos mag-néticos asociados, de tal manera que se consiguen tra-yectorias circulares. Está formado por dos secciones se-micirculares denominadas “D”, donde se ha hecho un intenso vacío, conectadas a un generador de corriente de alta frecuencia y a un electroimán. Las partículas, procedentes de una fuente de iones, se sitúan en una de las D, que tiene una polaridad negativa, mientras que la otra D la tiene positiva. Por efecto del campo magnético la partícula describirá un semicírculo. En el momento en que se invierte la polaridad, el ión saldrá acelerado hacia la otra D, donde describirá un semicír-culo de mayor tamaño que el anterior, ya que su veloci-dad es mayor. Sincronizando este proceso, se consigue que la partícula vaya adquiriendo más velocidad cada vez. Va aumentando el radio de giro hasta que encuen-tra una rendija en la D y a través de un campo eléctrico auxiliar se puede utilizar para bombardear sustancias.

El valor máximo de la energía que puede alcanzar una partícula en un ciclotrón está limitado por el aumen-to relativista de sus masas, ya que al aumentar la veloci-dad, y por ello las masas de las partículas, la frecuencia de giro disminuye. Se invierte más tiempo en recorrer las D, con lo que se produce un desfase entre el periodo de oscilación del campo eléctrico y el movimiento de las partículas que se van frenando. Se pueden conseguir partículas con las siguientes energías: protones hasta 10 MeV, deuterones hasta 20 MeV y partículas α de 40 MeV, pero no se pueden utilizar para acelerar electrones.

3.4. Generadores

Se pueden defi nir como cualquier sistema que incor-pore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegración origine otro (radionucleido hijo), que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco.

Consideremos, por ejemplo, el caso más simple de una serie radiactiva en la que los dos primeros miem-bros de la serie son radiactivos.

Designemos con N1 y N2 a los números de átomos existentes en cualquier momento de los radionuclei-dos padre e hijo, respectivamente, y con λ1 y λ2 a sus correspondientes constantes de desintegración.

El número de átomos que se produce por unidad de tiempo del radionucleido hijo como consecuencia de la desintegración del padre es λ1N1, puesto que to-dos los átomos del padre se convierten en átomos del hijo al desintegrarse.

Por otra parte, los átomos del hijo, una vez forma-dos, se desintegran a una velocidad de λ2N2 átomos por unidad de tiempo.

La velocidad de crecimiento del número de áto-mos del radionucleido hijo será la diferencia entre las velocidades de formación y desintegración de los mismos.

dN2 / dt= λ1N1 – λ2N2

Cuando la ecuación diferencial de primer orden dN2 / dt = λ1N1 – λ2N2 se resuelve, resulta:

(N2)t = (N1)o (λ1 / λ2 – λ1) [(e–λ1t – e–λ2t) + (N2)o e

–λ2t]

Esta ecuación recibe el nombre de ecuación de Bateman.

Dado que A = λN, siendo A (actividad) = número de átomos que se desintegran por unidad de tiempo, se puede obtener la siguiente ecuación:

(A2)t = (A1)o (λ1 / λ2 – λ1) [(e–λ1t – e–λ2t) + (A2)o e

–λ2t]

Esta ecuación expresa el número de átomos del ra-dionucleido hijo al cabo de un tiempo “t”, conocien-do el número de átomos del padre existentes en un tiempo “t = 0” (No) y las constantes de desintegración de ambos radionucleidos (λ1 y λ2).

En el caso de que el periodo de semidesintegra-ción del radionucleido “padre” sea mayor que el del “hijo” (λ1< λ2), el valor de e–λ2t, pasado un tiempo lo sufi cientemente largo, llegará a ser tan grande, com-parado con el de e–λ1t, que puede despreciarse.

(N2)t = (N1)o (λ1 / λ2 – λ1) [(e-λ1t – e–λ2t) + (N2)o e

–λ2t]

(N2)t = (N1)o (λ1 / λ2 – λ1) [(e–λ1t – e–λ2t) + (N2)o e

–λ2t]

(N2)t = (N1)o (λ1 / λ2 – λ1) (e-λ1t)

(N2)t / (N1)o = λ1 / λ2 – λ1)

Teniendo en cuenta que (N1)t = (N1)o × e–λ1t

La relación entre el número de átomos, y por tanto entre las actividades de los dos radionucleidos, toma un valor constante al cabo de un cierto tiempo. Se dice en estos casos que ambos radionucleidos se en-cuentran en “equilibrio radiactivo”.


220220

Existen dos tipos de equilibrios radiactivos:• Equilibrio secular: cuando el periodo de semi-

desintegración del padre es muy largo y el del hijo mucho más corto: (t1/2)1 >> (t1/2)2 o bien λ1 << λ2. En-tonces el valor de λ1 puede despreciarse frente al de λ (Figura 4).

(N2)t / (N1)o = λ1 / λ2 – λ1

(N2)t / (N1)o = λ1 / λ2

En donde se observa que (N2)t λ2 = (N1)t λ1 y, teniendo en cuenta que (A2)t = (A1)t, se puede afi rmar que las activi-

dades de los radionucleidos padre e hijo son iguales una vez alcanzado el equilibrio.

• Equilibrio temporal o transitorio: se produce cuan-do el periodo del radionucleido padre no es muy largo, pero sin embargo es mayor que el del hijo λ2 > λ1. En este caso, se llega a una relación constante entre el número de átomos del padre y del hijo, y viene dado por la ecua-ción que se expone a continuación (Figura 5):

(N2)t / (N1)o = λ1 / λ2 – λ1

Una vez obtenidos los denominados radionuclei-dos “padre” e “hijo”, descritos anteriormente, convie-ne aplicar diferentes métodos de separación.

3.4.1. Métodos de separación de radionucleidos

Algunos de los métodos de separación de radionu-cleidos más empleados se recogen en la Tabla 1.

Actividad

Tiempo

Padre

Hijo

Actividad

Tiempo

Padre

Hijo

Figura 4. Representación gráfi ca del equilibrio secular.

Figura 5. Representación gráfi ca del equilibrio temporal o transitorio.

Tabla 1. Métodos de separación de radionucleidosMétodo Descripción

Precipitación

Es una técnica simple, en la que el padre se puede preparar en una solución acuosa y el hijo se separa por adición de un compuesto químico que hace que se forme un precipitado insoluble, para posteriormente aplicar un método de fi ltración o centrifugación para realizar la separación

Destilación Método usado para separar un hijo volátil de una solución del padre

Producción de gas

Si el padre se puede preparar en forma de solución y el hijo es un gas, este último se puede separar por burbujeo con un gas portador insoluble a través de la solución

Extracción con disolvente

Para realizar este método de separación se utilizan dos disolventes inmiscibles. El padre será soluble en uno, mientras que el hijo será soluble en el otro. Los átomos hijos producidos en la solución padre migrarán gradualmente dentro de otro disolvente, pero muy lentamente. Si la mezcla es agitada posteriormente, casi todos los átomos hijos pasarán al segundo disolvente. Asimismo, si los dos disolventes se pueden separar (por centrifugación o de forma natural) podemos obtener la actividad del hijo

Sublimación

El radionucleido padre es separado en forma sólida (normalmente polvo), colocado en un horno a temperatura controlada y calentado a una temperatura apropiada. Un gas portador (por ejemplo, el oxígeno) es ventilado a través del lecho, consiguiendo la separación porque el hijo oxidado es volátil a la temperatura seleccionada, mientras que el padre oxidado no lo es. La aplicación de un fi ltro terminal permite al gas, que contiene la actividad del hijo, pasar a través, atrapando partículas del material padre

Intercambio iónico

La separación entre el hijo y el padre se realiza pasando un eluyente a través de una columna cromatográfi ca, en la que se encuentra adsorbido el radionucleido padre, dando lugar a la separación del radionucleido hijo. En este método existen una serie de factores que se deben tener en cuenta como son: el per� l de elución, el rendimiento de la elución, la contaminación radionucleídica, química y biológica, así como la pureza radioquímica


221

3.4.2. Características de los generadores de radionucleidos

En la Tabla 2 se resumen las características que deben tener los generadores de radionucleidos.

3.4.3. Clasifi cación de los generadores de radionucleidos

Los generadores de radionucleidos se pueden clasi-fi car en:

• Generadores de presión positiva (Figura 6)• Generadores de presión negativa (Figura 7):– Columna seca– Columna húmeda

3.4.4. Requisitos de los radionucleidos padre e hijo

Debemos tener en cuenta que el radionucleido hijo que utili-zaremos para la preparación de radiofármacos debe cumplir los siguientes requisitos:

• Semiperiodo de desintegra-ción bajo, aproximadamente igual a 1 o 1,5 veces el tiempo de ad-quisición de imágenes.

• Modo de desintegración (también llamado decay), que no produzca radiación particulada, solamente radiación gamma o ra-yos X (captura electrónica o tran-sición de estados metaestables).

Reservorio del eluyente

Eluido

Columna de alúmina99Mo/99mTc

Figura 6. Esquema de generador de presión positiva.

RECUERDE

La producción de diferentes isótopos radiactivos está basada en la realización de diferentes reacciones nucleares.

• Reactores nucleares: constituyen una fuente de neutrones de fl ujo muy alto (1015 n/cm2⋅s).

• Aceleradores lineales: pueden producir la aceleración de forma periódica o de forma continua de partículas subatómicas.

• Acelerador circular o ciclotrón: constituyen generadores de corriente alterna de alta frecuencia, en donde las partículas aceleradas cambian su trayectoria mediante la aplicación de campos magnéticos asociados, de tal manera que se consiguen trayectorias circulares.

• Generadores: sistema que incorpora un radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco.

RECUERDE

Propiedades ideales de los radionucleidos“Hijo” “Padre”• Periodo de semidesintegración (t

1/2): óptimo: 20 s

• Energía: 100-250 KeV• Desintegración: preferiblemente transición isomérica (IT)

• Radiación gamma: próximo al 100%

• Periodo de semidesintegración (t1/2

): óptimo: varios días

• Energía: baja (permite una protección efectiva)

• Desintegración: elevada producción de hijo

• Producción: simple, no costosa

Tabla 2. Características que deben tener los generadores de radionucleidos

• Eluido estéril y apirógeno

• Eluyentes salinos (compatible con la preparación de radiofármacos y la administración i.v.)

• Condiciones químicas adecuadas

• Almacenamiento a temperatura ambiente y en atmósfera normal

• Radionucleido hijo emisor gamma puro, adecuado periodo de semidesintegración y emisión gamma óptima para los sistemas de detección

• Efi cacia de separación elevada

• Ausencia de radionucleido padre en el eluido

• Periodo de semidesintegración del padre sufi cientemente corto para facilitar la regeneración del hijo y largo para que el generador tenga una vida adecuada

• Propiedades químicas del hijo que permitan la preparación de los radiofármacos a partir de equipos reactivos (kits)

• Que de la desintegración del hijo deriven nucleidos estables o radionucleidos de periodo de semidesintegración muy largo

• Protección adecuada y no complicada del sistema padre/hijo

• Procedimiento de separación sin intervención del operador, evitando así exposiciones innecesarias a la radiación

• Sistemas fácilmente recargables


222222

• Energía fotónica de entre 100 y 200 KeV, ya que por debajo de 100 KeV la radiación es absorbida y dis-persada por los tejidos, y por encima de 200 KeV la efi ciencia de detección es baja.

• Que presente reactividad química para combi-narse con distintos compuestos.

3.4.5. Ejemplo de generador

De los diferentes generadores de radionucleido, el más ampliamente utilizado en la práctica diaria en ra-diofarmacia lo constituye el generador de 99Mo / 99mTc

(padre: 99Mo; hijo: 99mTc), cuyo es-quema de desintegración radiac-tiva se expone en la Figura 8.

En este tipo de generador de 99Mo / 99mTc se observa que, una vez conseguido el equilibrio, la actividad del “hijo” decae según el periodo de semidesintegración del “padre”. Existe una separación correcta entre “hijo” y “padre”, así como una efi cacia adecuada de la separación y alto redimiendo de la separación (rendimiento = porcen-taje de la actividad del “hijo” en el interior del generador que ha sido eluida). Las soluciones son “libre de portador”, y la producción ac-tual de este tipo de generadores asegura una esterilidad y ausencia de pirógenos en los eluatos.

El radionucleido padre (99Mo) se puede obtener por varios métodos:

• Fisión del 235U: es el más em-pleado y se obtiene 99Mo con una elevada actividad específi ca.

• Captura neutrónica (98Mo [n, γ] 99Mo), que está basada en la si-guiente reacción:

AZ X + 1

on → (a+1zZ) → a+1

zY + γ + Q

(Q = balance energético de la reacción)

98Mo + 1on → 99Mo + γ + Q

En este caso los métodos em-pleados para la separación 99Mo / 99mTc pueden ser:

• Extracción con solvente: la actividad del 99mTc se extrae con metil-etil-cetona de una solución de 99mTc en NaOH al 20%. Posteriormente se evapora a sequedad la fase orgánica, y el resto se disuelve en suero fi siológico.

• Extracción en fase sólida: cromatografía en fase sólida, con la utilización de alúmina como fase esta-cionaria que reacciona de forma divalente con el 99Mo, quedando así retenido en la columna cromatográfi ca:

99MoO–24 + 2R+ → R2

99MoO–24 → β– → R+ + R99mTcO–

4

Existen, por otra parte, algunos problemas asociados al uso de los generadores de radionucleidos, como por

99 Mo (66 h)42

99 Ru (estable)44

β–

β–

0,3%1.110 keV

17%922

< 1%513

82% 182

142 99m Tc (6 h) 43

99 Tc (2,1 × 105 años)43

140

Figura 8. Esquema de desintegración radiactiva 99Mo / 99mTc.

Reservorio del eluyente

Eluido

Columna de alúmina99Mo/99mTc

Figura 7. Esquema de generador de presión negativa.


223

ejemplo los que aparecen en los generadores basados en la propiedad de intercambio iónico del material ad-sorbente, en los que, para la obtención de un rendimien-to máximo, es necesario que el eluyente “bañe” toda la superfi cie de intercambio disponible, de manera que, cuando esta condición no se cumple, el rendimiento de la elución puede disminuir drásticamente. Varios son los factores que pueden dar lugar a esta situación: el empleo de materiales de baja calidad, la formación de canalícu-los, un mal empaquetamiento del material de la columna, la creación de un “volumen muerto”, pudiendo ocasionar además una falta de esterilidad y presencia de pirógenos.

Con este tipo de generadores de 99Mo/99mTc, obte-nemos con facilidad el isótopo 99mTc, que presenta unas propiedades excelentes, como son un periodo de se-midesintegración de 6 horas, que no emite radiación β y emite un fotón de 140 KeV, con alto rendimiento (por ello se utiliza directamente en forma de pertecnetato sódico 99mTcO4Na –forma química que se obtiene direc-tamente en el eluido del generador– o bien lo incorpo-ramos a diferentes estructuras molecu lares formando quelatos que constituyen también radiofármacos).

El 99mTc en forma de pertecnetato sódico 99mTcO4Na presenta una valencia +7 y conviene que permanezca en ese estado hasta que deseemos una reducción de la misma. Por ello debemos tener en cuenta una serie de factores que pueden modifi car la valencia +7 del 99mTc, como son: los radicales libres producidos como conse-cuencia de la radiolisis del agua presente en el suero fi siológico, la propia radiación ionizante, los iones de Cl– presentes en el eluido, así como la presencia de una pequeña concentración de impurezas orgánicas (por ejemplo: material de plástico como el polinivilo, utilizado en las diferentes vías en el generador). Para evitar dicha reducción se incorporan una serie de medidas entre las que se pueden citar las siguientes: incorporación de sus-tancias que capturen electrones, eliminación del agua re-sidual de la columna, introducción de soluciones diluidas de sulfato, perclorato, hipoclorito, nitrato sódico o per-manganato potásico, incorporación de fi ltros de carbón activo, o elución con solución salina libre de oxígeno.

El 99mTc con valencia +7, en forma de pertecnetato só-dico 99mTcO4Na, se puede utilizar por ejemplo como radio-fármaco para el estudio de la glándula tiroidea, pero no sirve para poder obtener quelatos con diferentes molécu-las, siendo necesario para ello utilizar agentes reductores (Cl2Sn + 2H2O, ácido ascórbico + Cl3Fe, ClH concentra-do, borohidruro sódico [BH4Na], etc.) que, incorporados en una determinada concentración, sirvan para obtener estados de valencia inferiores (+5, +3, +1) del 99mTc. De-bemos también tener en cuenta que la presencia de O2 o de algún agente oxidante en la solución de pertecnetato sódico (99mTcO4Na) puede fácilmente oxidarlo.

La “actividad específi ca de un eluido” correspon-de a la actividad del mismo por unidad de masa (masa de 99mTc + 99Tc), y se expresa normalmente en mCi/mg o en MBq/mg, utilizándose también la relación entre la actividad del eluido, la masa total de Tc y el llamado factor “F” (fracción de átomos de 99mTc frente al núme-ro total de átomos de Tc [99mTc + 99Tc]).

En una preparación radiofarmacéutica basada en la obtención de un quelato (99mTc + agente quelante [ligan-te]), se pueden encontrar los siguientes compuestos:

• 99mTc libre como 99mTcO4–, que no ha sido reduci-

do por el Sn+2

• 99mTc reducido, unido a Sn+2 hidrolizado• 99mTc hidrolizado (99mTcO2

–), que no reacciona con el agente quelante

• 99mTc unido al agente quelante que forma un comple-jo, debido a la unión del 99mTcO4

– reducido, con el ligante

RECUERDE

Causas que provocan bajos rendimientos de elución

Alta actividad presente entre la alúmina y la fase acuosaÜ

Se pueden producir reacciones químicas inducidas por la radiaciónÜ

El agua se descompone según un proceso “dosis-dependiente” y produce: radicales H+, OH–, H

2O

2, H

2, electrones solvatados

ÜEstos compuestos son altamente reactivos y provocan reacciones de

oxidorreducción con los elementos del sistemaÜ

El tecnecio con estados de valencia +7(VII) pasa a estados de oxidación más bajos, +4 o +5 (IV o V), adoptando formas inestables (p. ej.: 99mTcO

2–)

o cargadas más negativamenteÜ

Pueden unirse a la columna de alúminaÜ

Disminución del rendimiento de la reacción

RECUERDE

Otras causas que pueden provocar bajos rendimientos de elución• Superfi cies de plástico (tubos de conexión, fi ltros, etc.) presentes en los generadores, que pueden ser afectadas por la radiación y producir gases reductores.

• Compuestos orgánicos presentes en la solución salina eluyente que aceleran también la reducción del pertecnetato inducida por la radiación.

RECUERDE

99mTc (reducido) + agente quelante (ligante o equipo reactivo) → 99mTc-quelato99mTc-quelato = radiofármaco


224224

3.4.6. Control de calidad de los generadores (referido al generador 99Mo / 99mTc)

Cuatro son los controles a los que debe someterse este tipo de generadores: la valoración de la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica, la pureza quí-mica y la pureza radiofarmacéutica.

3.4.6.1. Pureza radionucleídica

Para valorar este punto se determina el desprendi-miento de 99Mo y la contaminación con otros radio-nucleidos.

• Desprendimiento de 99Mo:– Causas: Exceso de la capacidad de intercambio de la co-

lumna de alúmina. Crítico en los generadores que no son de fi sión, debido a la baja actividad específi ca del molibdeno. pH del eluido (cuando es > 7). Rotura del lecho de la columna, que depende de

un buen empaquetamiento de la alúmina. Excesivas eluciones, que provocan un descenso

del 99Mo a la parte inferior de la columna, con el co-rrespondiente riesgo de elución del mismo.

− Límite: 0,15 uCi de 99Mo por 1 mCi de 99mTc.− Métodos: Detector de NaI (Tl) unido a un analizador de al-

tura de impulso. Calibrador de dosis, blindando el eluido con Pb

(contando los fotones de 740 KeV del 99Mo). Adición de fenilhidrazina al eluido, observando el

cambio de color debido al complejo Mo-fenilhidrazina en un colorímetro.

– Contaminación con otros radionucleidos: Generadores que usan 99Mo por fi sión: 103Ru,

132Re, 131I, 134Cs, etc. Generadores que usan 99Mo producido por irra-

diación neutrónica: 186Re, 188Re, etc. Límite: < 0,01% de la actividad producida por ele-

mentos extraños. Método: analizador multicanal.

3.4.6.2. Pureza radioquímica

Detección de compuestos químicos diferentes al per-tecnetato sódico y determinación del porcentaje de la actividad total que está presente en la forma química específi ca (pertecnetato sódico).

• Métodos: cromatografía en papel, en capa fina, en gel, cromatografía líquida de alta eficacia (high performance liquid chromatography [HPLC]), etc.

3.4.6.3. Pureza química

Determinar la fracción del compuesto en la forma quí-mica deseada.

Entre las diversas determinaciones que se pue-den realizar, el desprendimiento de aluminio, pro-cedente de la alúmina que constituye el lecho del generador, en donde va incorporado el 99Mo, y el pH suelen ser las más frecuentes, dado que pueden infl uir en la calidad del radiofármaco fi nal y, como consecuencia, en la imagen diagnóstica obtenida con éstos.

3.4.6.3.1. Desprendimiento de aluminio

• Causas: falta de estabilidad de la alúmina que forma el lecho del generador.

• Límites:– Generadores que usan 99Mo obtenido por fi sión:

10 ug/mL.– Generadores que usan 99Mo producido por irra-

diación neutrónica: 20 ug/mL.• Método: colorimetría (por ejemplo, usando áci-

do aurintricarboxílico, comparando con una solución estándar).

3.4.6.3.2. pH

• Límite: 4,5-7• Método: papel pH o pHmetro

3.4.6.4. Pureza radiofarmacéutica

Constatación de la esterilidad y ausencia de piróge-nos: porcentaje de la actividad total que está presente en la forma farmacéutica adecuada.

• Método:– Esterilidad: En origen (fabricación): medios de cultivo En la práctica diaria: medios de cultivo– Estudio de pirógenos: En origen (fabricación): medios de cultivo

4. Radiofármacos: conceptos generales

Los radiofármacos son considerados como medica-mentos según el capítulo V de la Ley 29/2006, de ga-rantías y uso racional de los medicamentos y produc-tos sanitarios, quedando defi nidos como “cualquier producto que cuando esté preparado para su uso con fi nalidad terapéutica o diagnóstica contenga uno o más radionucleidos (isótopos radiactivos)”.


225

Las características y propiedades del tipo de isótopo radiactivo, su estructura molecular, etc., con-dicionan su aplicación como agentes de diagnóstico o terapéuticos.

La posibilidad de administrar actividades adecua-das para obtener una buena calidad de imagen queda relegada a los isótopos radiactivos de corto periodo de semidesintegración y que a su vez tengan la pro-piedad de ser emisores de radiaciones gamma. Los isótopos metaestables, término utilizado para aque-llos nucleidos que permanecen en estado excitado durante un tiempo medible (superior a 10–15 s) cum-plen estos requisitos y son, por otra parte, los más uti-lizados, siendo un ejemplo de ellos el 99mTc.

El proceso mediante el cual un radionucleido se une a un determinado ligante recibe el nombre de “marcaje”. En general, los métodos de marcaje pue-den ser:

a) Intercambio isotópico: por ejemplo, 123I-metaio-dobenzilguanidina

b) Síntesis química o bioquímica: por ejemplo, 75Se-selenio metionina

c) Incorporación de un precursor: por ejemplo, 99mTc-ligantes, 125I-proteínas, 111In-células sanguíneas

Un radiofármaco puede estar constituido única-mente por un elemento radiactivo (por ejemplo: 133Xe o 85Kr), ser una molécula de pequeño tamaño (por ejemplo: 75Se-seleniometionina, 99mTc-sestaMIBI [me-toxi isobutil isonitrilo]) o moléculas de gran tamaño (por ejemplo: 125I-fi brinógeno) o bien compuestos que adoptan diversas formas farmacéuticas (por ejemplo: 99mTc-macroagregados de albúmina).

Los radiofármacos marcados con 99mTc son los más empleados con fi nes diagnósticos en la práctica radio-farmacéutica habitual, debido fundamentalmente a las características o propiedades del 99mTc:

• Periodo de semidesintegración de 6 horas• No emisión de radiación beta• Emite un fotón de 140 Kev, con alto rendimiento• Facilidad de formación de compuestos de coor-

dinación con diferentes ligantes o equipos reactivosDespués de la reducción del pertecnetato, el 99mTc

puede formar complejos con gran variedad de ligan-tes o equipos reactivos, a través de la formación de enlaces covalentes coordinados entre grupos del li-gante, tales como grupos amino, fosfatos, hidroxilos, etc., y el 99mTc.

Las formas farmacéuticas de presentación de los radiofármacos pueden ser diversas, tales como so-luciones verdaderas: sales inorgánicas (por ejemplo: 131INa), compuestos orgánicos (por ejemplo: 99mTc-DTPA [dietilen triamino penta acético]), soluciones co-loidales (por ejemplo: 99mTc-sulfuro coloidal), suspen-

siones (por ejemplo: macroagregados de albúmina marcados con 99mTc, microesferas, gases: 133Xe), aero-soles (por ejemplo: 99mTc-DTPA), etc.

La vía de administración suele ser generalmente la vía endovenosa, pero también suelen utilizarse otras.

Los radiofármacos pueden estar defi nidos por:a) El radionucleido que contienenb) La forma química que adoptanc) La forma farmacéutica que presentanEl término actividad del radiofármaco se defi ne

como la “radiactividad total” del radionucleido expre-sada en Ci o Bq. La actividad específi ca será pues la actividad referida a la masa total del elemento o com-puesto químico considerado (Ci/mol, mCi/mg, etc.). La concentración radiactiva será la radiactividad referida a la unidad de volumen de la solución en que se encuen-tra disuelto, expresada en mCi/mL, MBq/mL, etc., y el volumen designa el volumen de la solución en mL.

La elección de un determinado radiofármaco, para una determinada exploración diagnóstica, dependerá de las características de sus componentes. En el caso de radiofármacos formulados a partir de compues-tos de coordinación entre el metal y la presencia de ligantes, éstos actúan como simples vehículos trans-portadores del radionucleido hasta el tejido u órgano a estudiar.

Se tendrán presentes, por lo tanto, a la hora de emplear un determinado radiofármaco, las siguientes consideraciones:

• El órgano o tejido a estudiar• Las características del radionucleido a utilizar• Las propiedades del ligante o equipo reactivo (en

el caso de utilizar complejos de coordinación)

NOTA

Muchos de los radiofármacos empleados actualmente incorporan radionucleidos de corto periodo de semidesintegración y se preparan en el momento de su uso.Los elementos que se emplean en su preparación se denominan genéricamente productos radiofarmacéuticos.Entre los productos radiofarmacéuticos encontramos:

• Radiofármacos propiamente dichos (medicamentos radiactivos listos para su uso)

• Radionucleidos precursores (con los que se marcará un ligante para la preparación de un radiofármaco)

• Generadores (dispositivos que permiten obtener un radionucleido de corto periodo de semidesintegración a partir de otro radionucleido de periodo más largo)

• Equipos reactivos: preparados no radiactivos que una vez marcados con el radionucleido dan lugar al radiofármaco

En Europa, todos estos elementos tienen consideración de medicamento, y los preparados industrialmente deben estar oportunamente registrados y autorizados como tales.


226226

La acción de los radiofármacos está generalmente relacionada con el tamaño y la forma molecular, la car-ga electrónica del complejo, así como con la lipofi lia del mismo.

El tamaño y la forma determinan la biodistribución de las moléculas. Éstas pueden seguir varios caminos al ser introducidas en el torrente sanguíneo: permanecer en circulación, atravesar la membrana endotelial y salir al espacio intersticial o bien penetrar en los espacios in-tracelulares. El tamaño es un factor limitante para atrave-sar determinadas membranas. Así, el límite de exclusión para la mucosa intestinal y las meninges es de 100-200 Da. Las moléculas de peso molecular inferior a 300 Da pueden difundir pasivamente por la membrana del he-patocito. Las superiores a 600 Da son excluidas por la barrera placentaria, y las menores de 30.000 Da y no unidas a proteínas fi ltran por la membrana del glomé-rulo renal. Por otra parte, se ha observado que ciertas moléculas pequeñas pueden sufrir procesos de polime-rización en el interior celular y al aumentar su tamaño y peso molecular no pueden salir de ellas, pudiendo tener este hecho una suma importancia para el diseño de ra-diofármacos útiles en la localización de tumores, ya que aumenta la relación “radiofármaco en órgano de interés / radiofármaco en otros tejidos o circulante”.

La forma de la molécula y las variaciones esté-ricas son también de gran importancia. Un ejem-plo de ello lo constituyen los diasteroisómeros del 99mTc-HMPAO (hexametil propilen amino oxima) y su relación con la captación cerebral, o bien los susti-tuyentes sobre el anillo aromático de los HIDA (deri-vados del ácido imido diacético), que infl uyen sobre su excreción hepatobiliar.

La carga total del complejo formado determina su comportamiento en el organismo. Así, por ejemplo, los radiofármacos no polares tienen la propiedad de atravesar las membranas biológicas. Los radiofárma-cos que tienen una base molecular de fosfi nas neu-tras, por ejemplo, se comportan de manera totalmen-te diferente a los que tienen una base molecular de fosfi nas de tipo catiónico. La carga determina también la unión a las proteínas plasmáticas y, mientras mayor sea la unión, menor será el paso a través de las dife-rentes membranas biológicas.

Otro factor importante que debemos considerar lo constituye la lipofi lia, que puede infl uir sobre la distri-bución y excreción de los radiofármacos.

4.1. Clasifi cación de los radiofármacos

Han sido diversas las clasifi caciones adoptadas para estudiar los diferentes radiofármacos. La mayoría de

ellas están basadas en alguna característica común, en algún interés propio de la época en que se han estu-diado, en el estado de desarrollo de la ciencia y en los avances científi cos y/o tecnológicos. Por ello resulta interesante revisar diversas clasifi caciones.

4.1.1. Clasifi cación de Burns

En 1978 Burns clasifi có a los radiofármacos en dos grandes grupos:

a) Radiofármacos unidos a moléculas grandes que permitían visualizar la trayectoria de la sustan-cia marcada.

b) Radiofármacos esenciales, debido a que el áto-mo radiactivo forma parte esencial de la molécula y determina su biodistribución, que es diferente a la de la molécula no marcada.

Las categorías para los radiofármacos de 99mTc del primer grupo, adoptadas por Burns, son:

• Partículas y coloides: macroagregados de albú-mina, macro- y microesferas, agregados de hidróxido férrico, coloides de azufre, antimonio y fi tato, molécu-las pequeñas

• Proteínas: albúmina, estreptocinasa, urocinasa, fi brinógeno

• Células: eritrocitos, leucocitos, plaquetasLas “micelas coloidales” se han utilizado en ra-

diofarmacia desde 1963 para la obtención de imáge-nes de utilidad diagnóstica del hígado, el bazo y la médula ósea. Estos órganos son ricos en tejido reti-culoendotelial y presentan una serie de células que tienen, entre otras funciones, la de retirar partículas extrañas de la circulación. Así, tanto el coloide nor-mal como el radiactivo son atrapados por las células macrófagas. El grado de fagocitosis dependerá de la forma, el diámetro, la rugosidad de su superfi cie, su carga eléctrica, los lugares de reconocimiento (locus antigénicos) por la membrana celular y el número de partículas inyectadas.

Un ejemplo de la infl uencia del “tamaño” lo tene-mos en las micelas en suspensión, como los aerosoles de 99mTc de 2-5 nm, que se preparan por evaporación del pertecnetato sobre una capa fi na de carbón. Estas pequeñas partículas de carbón, con el tecnecio adsor-bido a la superfi cie, son útiles para estudios de venti-lación pulmonar.

La “carga” de las micelas del coloide de azufre-tecnecio, por ejemplo, ayuda a la fagocitosis, y la “rugosidad” de las esponjas de polivinil alcohol de diámetro < 200 nm determina que el coloide de azu-fre-tecnecio quede adsorbido, tanto en la superfi cie como en los intersticios y que la actividad específi ca


227

sea alta. En los macroagregados de albúmina, pare-ce suceder el mismo fenómeno físico en cuanto a la estructura de la molécula radiactiva. El tecnecio re-ducido se adsorbe a las partículas en suspensión sin modifi car, aparentemente, la estructura química mo-lecular de los agregados, que por su volumen mayor de 7 µm ocluyen la luz de los pequeños capilares pul-monares permitiendo la visualización de la perfusión de este órgano.

Los elementos celulares, hematíes, leucocitos y plaquetas también se pueden marcar con diversos ra-dionucleidos, sin que ello altere la estructura y la viabi-lidad celular, formándose así los denominados radio-fármacos autólogos, utilizados en radiofarmacia para el estudio de la extensión de la infl amación intestinal, el rechazo de órganos trasplantados, la valoración de la semivida de los elementos formes, la plaquitocinéti-ca, el estudio de hemorragias ocultas, etc.

En la categoría de los llamados radiofármacos esenciales, Burns incluye sustancias en las que el áto-mo radiactivo altera su biodistribución, dividiéndolos a su vez en una serie de grupos, entre los que cabe mencionar los siguientes:

• Agentes renales funcionales: 99mTc-DTPA (dietilén triamino pentaacético), 99mTc-EDTA (etilén diamino te-tra ácetico), 99mTc-citrato, etc.

• Agentes renales estructurales: 99mTc-gluconato, 99mTc-glucoheptanato, 99mTc-Fe-ascorbato, 99mTc-inuli-na, 99mTc-DMSA (ácido dimercapto succínico), etc.

• Agentes infartotrópicos: 99mTc-pirofosfatos,

99mTc-tetraciclinas, etc.• Agentes hepatobiliares: 99mTc-HIDA (derivados

del ácido imido diacético), etc.La biodistribución de estos radiofármacos esen-

ciales es muy diferente a la de la sustancia marcada con otro radionucleido o a la del ligante sin marcar. El ejemplo típico es el de los “HIDA”, complejo aniónico de tecnecio, formado por dos moléculas de HIDA uni-das a 99mTc(III) y de excreción hepatobiliar a diferencia del mismo compuesto pero marcado con 14C, que se elimina exclusivamente por vía renal.

La razón para estas dos categorías de agentes renales es que la primera comprende radiofármacos como el 99mTc-DTPA, que rápidamente se eliminan por fi ltración glomerular, y los segundos, estructurales, que son retenidos en la corteza renal por más tiempo.

Los agentes infartotrópicos como los 99mTc-pirofos-fatos son útiles, por ejemplo, para la detección del in-farto de miocardio, por su unión a proteínas desnatu-ralizadas que aparecen después de este proceso, pero por otra parte se trata de ligantes cinéticamente poco estables, ya que se unen al 99mTc mediante átomos de oxígeno, formando complejos lábiles.

4.1.2. Según las propiedades del ligante

Otra clasifi cación, referida fundamentalmente a los radiofármacos tecneciados, divide a éstos, en función de las propiedades del ligante o equipo reactivo, en:

• Aniónicos: como, por ejemplo, los agentes rena-les 99mTc-DADS (derivados de diamino ditioles) y 99mTc-MAG3 (mercapto acetil triglicina).

• Catiónicos: como, por ejemplo, los 99mTc-Isonitri-los, útiles para el estudio de la viabilidad miocárdica.

• Neutros: como, por ejemplo, el 99mTc-HM-PAO (hexa metil propilén amino oxima), utilizado en neuro-logía y para el marcaje de leucocitos.

• Bifuncionales: como, por ejemplo, los 99mTc-DTS (derivados de dioles) y aquellos complejos que son moléculas pequeñas que se unen, por una par-te, al metal y, por otra, a macromoléculas, células y/o inmunoglobulinas. O bien las llamadas “metal proteínas”, que por enlaces covalentes pueden con-jugar a anticuerpos monoclonales sin que pierdan su imnunorreactividad.

4.1.3. Por la facilidad de intercambio de los ligantes

Una clasifi cación adoptada desde el punto de vista de la facilidad con que los complejos pueden intercam-biar ligantes en condiciones ligeramente adversas, como podrían ser las condiciones dentro del organis-mo, es en “lábiles” y “fuertes”.

El esquema general de la reacción de intercambio de ligantes sería:

Tc-X + Y ⇒ Tc-Y + X

Rara vez sucede este tipo de reacciones in vivo, porque los radiofármacos se diseñan para que sean estables. Sin embargo, se presentan otras reacciones como la oxidorreducción del metal o alteraciones en los ligantes fuera del entorno de la coordinación:

(Tc-L6)+ + e– ⇒ (Tc-L6)

o

La adición o la sustracción de un electrón del cen-tro metálico modifi can la carga neta del complejo.

Un ejemplo sería el siguiente:

(99mTc(III)(dmpe2Cl2)+ ⇒ (99mTc(II)(dmpe2Cl2)

o

Donde el complejo di-(cloro)-bis-(1,2-bis-(dimetilfosfi na)-etano)tecnecio (III) no se comporta como un buen agente cardiotrópico ya que se reduce


228228

in vivo y, al perder su carga positiva, se vuelve más li-pofílico, saliendo rápidamente de las estructuras car-diacas acumulándose a nivel hepático.

Los ligantes pueden sufrir también alteraciones que modifi can la carga neta del complejo sin que se modifi que el número de oxidación del metal, como en el caso de que se hidrolice el ligante:

Tc-COOCH3 + H2O ⇒ Tc-COO–

Un ejemplo lo constituye el isonitrilo CPI (carbo-metoxi isopropil isonitrilo), que se ha comprobado que se hidroliza en menos de 3 segundos en sangre, produciéndose también una pérdida del grupo ester que reduce la lipofi lia, aumentado la excreción de la fracción metabólica, según estudios realizados en di-versos modelos experimentales.

En otras ocasiones la estructura de la coordinación de los ligantes no se modifi ca, sino que el ligante se agrega o asocia a otro grupo o molécula sin cambiar la carga neta del complejo:

Tc L6+ + P ⇒ Tc L6-P

+

En este caso, por ejemplo, si el grupo asociado es una proteína, se habla de unión proteica o de que el radiofár-maco se enlaza a una proteína. Esta unión se produce no por el metal sino por el ligante o equipo reactivo.

4.1.4. Por mecanismos de localización

La clasifi cación tal vez más frecuentemente utilizada para los radiofármacos es por sus “mecanismos de lo-calización” (Tabla 3).

A continuación vamos a ver los más importantes.

4.1.4.1. Bloqueo capilar

Cuando se inyectan partículas marcadas de tamaño superior al de los capilares pulmonares (7 µm), éstas

quedan atrapadas por ellos, produciéndose una mi-croembolización pulmonar. La distribución de la ra-diactividad será proporcional a la perfusión regional, produciéndose áreas o regiones fotopénicas en las zonas donde la perfusión se bloquea por embolismo pulmonar, constituyendo el fundamento de los estu-dios de perfusión pulmonar.

Se utilizan, por ejemplo, microesferas y macroa-gregados de albúmina de un tamaño de 10-90 µm y 20-50 µm, respectivamente, siendo el reparto de es-tas partículas y la microembolización producida pro-porcionales a la distribución regional del fl ujo sanguí-neo, no debiéndose inyectar partículas mayores de 100 µm, ya que éstas pueden causar una respuesta vasoconstrictora.

Con un número de partículas adecuado (1-15 × 105) solamente 1 de cada 200-1.000 capilares pulmonares será embolizado y la circulación pulmonar no se verá comprometida.

4.1.4.2. Fagocitosis

Las células hepáticas de Kupffer son células fagocíti-cas que pueden ingerir pequeñas partículas de un diá-metro de entre 10 y 1.000 nm. Por ello un determinado radionucleido, administrado convenientemente por vía endovenosa y en una forma farmacéutica coloidal puede ser atrapado por el hígado, pudiéndose por lo tanto visualizar este órgano. También se presenta esta actividad fagocítica en el bazo y en la médula ósea.

Debido al elevado fl ujo sanguíneo hepático, el hí-gado atrapa hasta el 80% del coloide administrado. Después de su administración, estas partículas se re-cubren por una proteína plasmática (la opsonina) y, una vez reconocidas por las células del sistema reticu-loendotelial, son atrapadas, pudiéndose por lo tanto visualizar estructuras tales como el hígado, el bazo y la médula ósea. Las partículas pequeñas se depositarán preferentemente en la médula ósea, las de tamaño in-termedio en el hígado, y las grandes en el bazo y, una vez atrapados distintos radiocoloides en los diferentes órganos, la radiactividad permanecerá constante por un cierto tiempo.

Otros factores que pueden afectar a la biodistribu-ción de los radiocoloides son: la carga, la superfi cie y el número de partículas.

4.1.4.3. Secuestro celular

El bazo extrae de la circulación sanguínea aquellos he-matíes que están alterados. Si logramos marcar los he-matíes con un isótopo radiactivo y éstos se debilitan, podremos visualizar este órgano.

Tabla 3. Principales mecanismos de localización de los radiofármacos• Bloqueo capilar

• Fagocitosis

• Secuestro celular

• Transporte activo

• Localización compartimental

• Difusión simple o intercambiable


229

Así se han realizado procedimientos de marcaje de hematíes con 99mTc y previamente a su inyección se sensibilizan por calor (45 ºC durante 20 min) o por agentes químicos (mercurihidroxipropano). De esta forma son secuestrados de manera selectiva por el bazo, presentando una semivida de aclaramiento de unos 20 minutos aproximadamente.

4.1.4.4. Transporte activo

Implica la localización del radiofármaco por los pro-cesos metabólicos específi cos de un órgano deter-minado, con lo que se puede obtener una informa-ción del órgano a estudiar tanto morfológica como funcional.

Un ejemplo lo constituye el 131I (INa), para el estudio de la glándula tiroidea. Después de su ad-ministración, el I será más o menos captado, de-pendiendo del funcionamiento de la glándula, y posteriormente será utilizado por ella para la sínte-sis de hormonas tiroideas que serán secretadas a la circulación sistémica.

Otro ejemplo lo constituye el pertecnetato (99mTcO4

–) (ión de tamaño similar al I), que también es captado por la glándula tiroidea aunque sin capaci-dad de organifi cación. Por ello es de utilización muy frecuente para este tipo de estudios.

4.1.4.5. Localización compartimental

Un radiofármaco incorporado en un compartimento bien defi nido del organismo (sistema circulatorio, lí-quido cefalorraquídeo [LCR], tracto gastrointestinal, etc.) no difundirá en condiciones normales. Por ello podremos evaluar los límites y/o parámetros del sis-tema estudiado.

Un ejemplo lo constituye el estudio del fl ujo san-guíneo cardiaco o la visualización de posibles proce-sos hemorrágicos utilizando hematíes marcados con 99mTc.

4.1.4.6. Difusión simple o intercambiable

Algunos radiofármacos tienen la propiedad de ser lipofílicos. Por ello pueden pasar con facilidad a tra-vés de estructuras como la barrera hematoencefálica (BHE) (por ejemplo, el 99mTc-HMPAO [HMPAO = hexa-metil propilen amino oxima], una vez incorporado a nivel cerebral se puede unir a diferentes estructuras [posiblemente a glutatión], permitiendo de esta forma evaluar la perfusión cerebral.

Otro ejemplo lo constituyen los iones talio (201Tl+), que se concentran en el miocardio por una combina-

ción de mecanismos, entre los que se incluye la di-fusión intercambiable. El 201Tl+, al igual que el K+, es bombeado activamente al interior del músculo por la ATPasa y, una vez localizado en el espacio intracelular, se diluye en la relativamente alta concentración intra-celular de los iones K+.

4.2. Semivida efectiva y fi gura de mérito

Una vez que el radiofármaco ha sido administrado, sufre un proceso de eliminación por varias vías: excre-ción urinaria, fecal, respiración, etc. La desaparición del radiofármaco es debida a dos mecanismos: al de-caimiento físico del radionucleido y a la eliminación biológica del radiofármaco.

La pérdida efectiva de radiactividad será la suma de las dos constantes: λF (física) y λB (biológica).

Este t1/2E (t1/2 efectivo) no debe ser más largo que el tiempo necesario para completar el estudio, para evitar, de esa forma, dosis de radiación innecesarias al paciente.

El radiofármaco debe localizarse en el órgano sometido a estudio, ya que la actividad de las áreas próximas al mismo puede enmascarar detalles o es-tructuras de dicho órgano. La relación "actividad órga-no de interés / actividad extraórgano" debe ser alta. Esta relación se conoce con el nombre de fi gura de mérito, expresada por la siguiente ecuación:

FM = (B-N) / (B+N)

En donde "B" y "N" corresponden a la radiacti-vidad medida en el órgano de interés y extraórgano, respectivamente.

4.3. Factores que modifi can la localización

A continuación veremos los principales factores que modifican la localización de los radiofármacos (Tabla 4).

Tabla 4. Factores que modifi can la localización de los radiofármacos• Efecto de la gravedad

• Adsorción a superfi cies del sistema de administración

• Temperatura

• pH

• Interacciones con otros medicamentos


230230

4.3.1. Efecto de la gravedad

Por ejemplo, la imagen pulmonar obtenida mediante la administración de los macroagregados de albúmi-na marcados con 99mTc, para el estudio de la perfu-sión pulmonar, puede ser diferente según la posición adoptada por el paciente.

4.3.2. Adsorción a la superfi cie

Un ejemplo lo puede constituir el tipo de plástico del catéter utilizado en la inyección del radiofármaco.

4.3.3. Temperatura

La hipertermia promueve, por ejemplo, los depósitos anormales de pirofosfatos en las partes blandas.

4.3.4. pH

El radiofármaco puede estar, por ejemplo, en la sangre en forma no ionizada (no polarizada) y así atravesar las mem-branas. Una vez dentro de la célula, se puede ionizar por el diferente pH, no pudiendo de esta forma regresar a la sangre y quedando atrapado en el interior de la célula.

4.3.5. Efecto de otros medicamentos

Se exponen a continuación algunos ejemplos de inte-racciones entre radiofármacos y otros medicamentos:

• Los glucocorticoides ocasionan una disminución en la captación tumoral cerebral por reducción del edema intracelular.

• La adriamicina aumenta la concentración de pi-rofosfatos a nivel cardiaco por el efecto cardiotóxico que presenta.

• Los medicamentos psicotrópicos y el metotrexa-to producen falsas imágenes positivas, por aumento de la captación cerebral del pertecnetato.

• La vincristina, la ciclofosfamina, la doxorrubicina y el cisplatino aumentan la captación renal de los piro-fosfatos en niños.

• La epinefrina y los antimaláricos disminuyen la captación esplénica de los coloides de azufre.

• El hierro-dextrano produce una fi jación intra-muscular de pirofosfatos y de difosfonatos.

• Los percloratos alteran los niveles sanguíneos y la tasa de excreción y aumentan la depuración plasmáti-ca del pertecnetato.

• El estaño provoca una unión del pertecneta-to a hematíes y por lo tanto retrasa su aclaramiento plasmático.

• El aluminio produce entre otras acciones una cap-tación hepatoesplénica y renal de los difosfonatos y pi-rofosfatos, una captación pulmonar de los coloides de azufre-tecnecio, altera también la distribución del per-tecnetato y retrasa el tiempo de depuración plasmática.

5. Radiofármacos tecneciados

Los radiofármacos tecneciados son posiblemente los más utilizados en la práctica radiofarmacéutica habi-tual, debido básicamente a su fácil disponibilidad y a las características físicas, radioquímicas y químicas fa-vorables que poseen.

El 99mTc se obtiene en el eluido de un generador 99Mo/99mTc en forma de 99mTcO4

– (ión pertecnetato). En algunas exploraciones se usa directamente como tal, pero como más ampliamente es utilizado es for-mando complejos con diferentes ligandos o equipos reactivos.

El 99mTc puede actuar con multitud de estados de oxidación desde +I a +VII (es el caso del propio per-tecnetato), e incluso en algunos compuestos organo-metálicos se ha visto que actúa con estados de oxida-ción negativos (–I o –III), si bien hay que indicar que el estudio de su radioquímica presenta un alto interés radiofarmacéutico.

En este sentido, y dado que el eluido nos propo-ciona el ión 99mTcO4

– (con un estado de oxidación +VII), para que pueda coordinarse a los ligandos usados en la preparación de radiofármacos es necesaria su re-ducción a estados inferiores. El proceso de reducción del Tc +VII más ampliamente utilizado en la práctica radiofarmacéutica es el que utiliza el cloruro de estaño (II) SnCl2 como agente reductor, siendo los estados de oxidación V, IV y III los más frecuentes en compuestos de coordinación de 99mTc.

Se muestran a continuación las diferentes reaccio-nes de oxidorreducción:

Sn2+ + TcO4– + 8H+ ⇌ Sn4+ + Tc5+ + 4 H2OSn2+ + 2Tc5+ ⇌ Sn4+ + 2Tc4+

Sn2+ + 2Tc4+ ⇌ Sn4+ + 2Tc3+

De estos procesos de reducción en cadena se deduce que, durante la preparación de un radiofár-maco, es muy importante controlar cuál es el estado de oxidación que se desea obtener, puesto que, si al-canzásemos un estado de oxidación menor al desea-do, supondría la formación de especies distintas y, en


231

consecuencia, disminuiría la pureza radioquímica del preparado y ello supondría una interferencia en los re-sultados de las exploraciones diagnósticas.

5.1. Clasifi cación de los radiofármacos tecneciados

Existen diferentes tipos de clasifi caciones para estu-diar los diferentes radiofármacos que tienen como isótopo radiactivo el 99mTc y que forman distintos ti-pos de complejos. Se exponen a continuación algunos ejemplos.

5.1.1. Complejos con uniones metal-nitrógeno

Dependiendo del tipo de nitrógeno (nitrido, imido, etc.) supone la formación de diferentes compuestos, donde el estado de oxidación del metal varía de I a VII.

5.1.1.1. Nitrido-99mTc(V) complejos

Todos ellos son del tipo [99mTc≡N]2+, el estado de oxi-dación del Tc es V y el número de coordinación (n.c.) puede ser 5 o 6, como, por ejemplo, 99mTc-NOET (Figura 9).

Cuando actúa con n.c. 5, se trata de complejos normalmente neutros (con geometría de pirámide de base cuadrada [p.b.c.] o bipirámide trigonal [b.t.]). La geometría de p.b.c. normalmente se obtiene cuando se unen ligandos π-dadores, mientras que la combi-nación de ligandos π-dadores y π-aceptor supone una geometría de b.t.

Cuando actúa con número de coordinación 6, se obtiene una geometría de octaedro distorsionado (o.d.) y generalmente se trata de complejos catiónicos.

5.1.1.2. Imido complejos

Se trata de ligandos del tipo (NR2–). Este tipo incluye imido complejos de 99mTc(VII), 99mTc(VI) y 99mTc(V).

La elevada carga junto con los voluminosos gru-pos imido inducen a la formación de complejos de

99mTc(VII) con n.c. 4, con geometría tetraédrica, como por ejemplo el compuesto [99mTc(NisoprAr)3I].

La reducción de este compuesto para dar Tc(VI) su-pone la formación del dímero [99mTc2(NisoprAr)6].

Por lo que respecta al 99mTc(V), se conocen algunas especies heteronucleares, como por ejemplo con oro (Au) o mercurio (Hg).

5.1.1.3. Diazenido-complejos

Se trata de complejos del tipo [99mTc-N=NR] con Tc(III). En los últimos años se han resuelto diferentes estruc-turas cristalinas (7 de ellas octaédricas (n.c. 6) y 1 con geometría de b.t. [n.c. 5]).

El grupo diazenido se comporta como monone-gativo y participa generalmente junto con fosfuros y haluros como ligandos en la formación del complejo.

5.1.1.4. Nitrosil y tionitrosil complejos

Se han descrito 4 estructuras cristalinas de complejos nitrosil (NO)-99mTc(I) y 1 de tionitrosil(NS)-99mTc(II). Am-bos ligandos tienen naturaleza catiónica.

5.1.2. Oxocomplejos

En este apartado estudiaremos dos grupos:• Especies monooxo 99mTc(V) [99mTcVO]3+ (unos 37

complejos descritos), que a su vez se subdivide en tres grupos:

– Complejos que poseen ligandos tetradentados– Los sistemas llamados 3+1– Otras estructuras• Especies dioxo y µ-oxo [99mTcVO2]

+, [99mTc2VO3]

4+, [99mTc2

IIIO]4+.Sin duda, los complejos de oxo-99mTc(V) con ligan-

dos polidentados han marcado una línea muy impor-tante en el desarrollo de nuevos radiofármacos, sien-do actualmente ampliamente investigada su química por la posibilidad de introducir biofragmentos dentro de la estructura del quelato.

5.1.2.1. Monooxo complejos de 99mTc(V)

Los ligandos que intervienen, en más del 90% de los casos, vienen representados por tres tipos de átomos: N (37,7%), O (27,5%) y S (25,5%).

Los ligandos de alta densidad (tridentados y te-tradentados) suponen la formación de complejos con n.c. 5. Debido a la imposición de los requerimientos estéricos de la propia estructura, solamente hay dos excepciones, donde el n.c. es 6.

O O Et

Et

Et

N

NS

S

S

Tc

S

N

Et

Figura 9. 99mTc-NOET.


232232

Por el contrario, los ligandos bidentados inducen la formación de geometrías de octaedro distorsionado.

Los complejos son generalmente neutros (75% de los casos); sin embargo, cabe destacar el complejo con MAG3, que es aniónico.

5.1.2.1.1. Complejos con ligandos tetradentados

Los oxocomplejos de 99mTc(V) y ligandos tetradenta-dos neutros y cargados negativamente constituyen la estructura básica en el desarrollo de agentes para el estudio de perfusión cerebral e imágenes renales. Ejemplo de ello son el 99mTc ECD (etilén cisteinato) (Fi-gura 10) y el 99mTc-Technepine (Figura 11).

Con el ánimo de buscar nuevas especies neutras y lipofílicas, capaces de atravesar la BHE, se han carac-terizado algunas estructuras del tipo [99mTcO(N2S2)], las cuales contienen:

• Ligandos tetradentados• Grupos tioles ionizables• Combinación de aminas y amidasEn algunas de las estructuras caracterizadas se ha

podido observar que el tipo de isomería juega un pa-pel importante a la hora de atravesar con mayor o me-nor facilidad la BHE.

Cabe destacar en este grupo los compuestos deri-vados de N4-propilenamino-oxima (siendo el ejemplo más representativo el 99mTc-d,l-HM-PAO (hexametil propilén amino oxima) (Figura 12).

La introducción en esta molécula de un anillo de ciclobutano supone un aumento de la lipofi lia e in vivo supone una estabilización de las especies en lo que se refi ere a atravesar la BHE intacta.

Por otro lado, se ha observado que la sustitución, en ligandos del tipo N2S2-tetradentado, de las funcio-nes aminas por amidas supone en el complejo:

• Una mayor carga negativa, debido a la posibili-dad de perder el protón amídico.

• La obtención de oxocomplejos de 99mTc (V) con n.c. 5.• Compuestos usados en imágenes de riñón.El agente para imágenes de riñón más representa-

tivo es sin duda el oxocomplejo aniónico de 99mTc (V), que representamos como 99mTc-MAG3 (mercapto acetil triglicina) (Figura 13).

La coordinación de este ligando es a través de un azufre tiolato y tres nitrógenos amídicos desprotonados (la coordinación es de tipo SN3), obteniéndose una es-tructura típica de pirámide de base cuadrada, en la que el grupo carboxilato no interviene en la coordinación.

Si quitásemos uno de los fragmentos de glicina en la molécula de MAG3, obteniendo lo que denominare-

ONN

STc

N

F

S

OO

OMe

(CH2)

3

HO

O

O

O

O

Tc

N N

NS

O

O

O

Tc

N NH

S S

O

OEtEtO

O O

O

Tc

H

N N

NN

Me Me

Me

Me

Me

Me

Figura 10. 99mTc-Technepine.

Figura 13. 99mTc-MAG3.

Figura 11. 99mTc-ll-ECD.

Figura 12. 99mTc-d,l-HM-PAO.


233

mos como MAG2, se produce un cambio en el entorno de coordinación que pasa de ser SN3 a SN2O, intervi-niendo en este último caso uno de los oxígenos del grupo carboxilato.

5.1.2.1.2. Ligandos tridentado + monodentado

La entrada de un ligando tridentado junto a uno mono-dentado es una buena opción para la preparación de oxocomplejos de 99mTc neutros. Algunos de éstos po-drían tener aplicación en radiofarmacia como agentes de perfusión cerebral debido a que son neutros, lipofíli-cos y, por tanto, capaces de atravesar la BHE.

Serían complejos similares a los estudiados en el apartado anterior, donde el ligando tetradentado ha sido sustituido por uno tridentado más uno monoden-tado (normalmente un tiol). Este cambio en el entorno de coordinación permite un incremento en la fl exibi-lidad del sistema, pudiendo ser la geometría de los complejos pirámide de base cuadrada (p.b.c.) o bipi-rámide trigonal (b.t.).

Podemos encontrar complejos del tipo SNS/S o SNN/S (que representan los átomos donadores del ligando tridentado y monodentado, respectivamente).

En algunos complejos del tipo SNS/S, se ha visto que en la estructura de tipo b.t. el plano central estaría ocupado por los azufres del ligando tridentado y por el grupo oxo, y las posiciones apicales las ocuparían el otro azufre (del ligando monodentado) y el nitrógeno.

En este tipo de complejos se ha visto que la posición syn del radical (R) que cuelga del nitrógeno con respecto al grupo de oxo-99mTc es una pieza clave para obtener una mayor captación y retención en el cerebro (Figura 14).

5.1.2.1.3. Otros monooxo complejos

Dentro de este grupo quedarían enmarcados aquellos que no han sido vistos en apartados anteriores, pero ninguno de éstos tiene una aplicación radiofarmacéu-tica, la mayoría presentan coordinación octaédrica, presentan halógenos y ligandos bidentados.

5.1.2.2. Dioxo y µ-oxo complejos

Este grupo engloba a aquellos complejos donde el tecnecio se une a 2 oxígenos (dioxo) o donde existe un oxígeno-puente entre compuestos dinucleares de tipo (99mTc-O-99mTc), que serían los llamados µ-oxo.

En general, los dioxo complejos de 99mTc(V) tienen carácter catiónico y geometría octaédrica, con los oxíge-nos en posición trans, como por ejemplo los derivados de fosfi nas, tales como el 99mTc-tetrofosmina (Figura 15).

5.1.3. Compuestos con bajos estados de oxidación

Se han descrito hasta 56 estructuras en las que el me-tal presenta un estado de oxidación bajo (entre I y III). Los compuestos los podemos dividir en 4 subgrupos:

• Complejos ricos en azufre• Especies con ligandos π-aceptores• Complejos que poseen el fragmento [99mTc(CO)3]

+

• Compuestos organometálicos

5.1.3.1. Complejos ricos en azufre

Destacan 7 estructuras en las que además del azufre encontramos otros átomos dadores, tales como nitró-geno y fósforo.

Pese a ser pocos compuestos, en esta familia en-contramos una gran diversidad en cuanto a número de oxidación (n.o.) (III, IV y V) y número de coordina-ción (n.c.) (5, 6, 7 y 8), así como en la geometría de los complejos (Figura 16).

En este caso observamos un n.c. 5, con geometría de b.t., con 3 grupos tiolato en la base trigonal, 1 fós-foro π-aceptor y 1 nitrógeno en los ápices.

5.1.3.2. Especies con ligandos π-aceptores

En esta familia encontramos unas 28 estructuras, la mayoría de las cuales presentan una geometría octaé-

Tc

S

N

O

S

S

R

Tc

O

O PP

P

R=–(CH2)

2OEt

P

RR R

R

RRR

R

+

Figura 14. Ejemplo de estructuras de complejos del tipo SNS/S.Figura 15. 99mTc-tetrofosmina.


234234

drica. El 99mTc presenta n.o. diversos (I, II, IV y principal-mente III). La mayoría de los complejos son neutros y catiónicos. Los principales átomos dadores son fósfo-ro, nitrógeno y cloro.

5.1.3.3. Complejos que poseen el fragmento [99mTc(CO)3]+

A principios de los años 90 del pasado siglo se observó la alta versatilidad del acuocatión [99mTc(CO)3(H2O)3]

+, que permitía la sustitución de las moléculas de agua por otros ligandos dependiendo del solvente usado y pudiendo sintetizar multitud de especies con mezcla de ligandos.

Así, han sido caracterizados unos 14 complejos en los que el metal actúa siempre con n.o. igual a I y n.c. 6, siendo complejos principalmente neutros.

Se ha observado que la incorporación de un li-gando tridentado o la combinación de bidentado más monodentado, coordinados en la cara opuesta a donde lo hacen los tres carbonilos, hace que tenga interés para aplicaciones clínicas. En este contexto, el complejo [99mTc(CO)3Cl(N∩Narilpip)] (N∩Narilpip = 4-(3-imino(2-piridina)propil)-1-(2-metoxifenil)-pirazina) representa el primer ejemplo de una molécula bioor-gánica con afi nidad por receptores de serotonina (5-HT) (Figura 17).

5.1.3.4. Complejos organometálicos

A pesar del amplio uso de los isonitril [99mTc(CNR)6]+ como

agentes para el estudio del miocardio y las potenciales

aplicaciones de los tricarbonil derivados que acabamos de ver, el desarrollo de los compuestos organometálicos de Tc es bastante limitado. En los descritos se ha obser-vado que el 99mTc actúa con n.o. igual a I (Figura 18).

5.2. Ejemplos de aplicaciones de algunos radiofármacos tecneciados

Se exponen a continuación algunas de las múltiples aplicaciones de los radiofármacos tecneciados. Cada uno de ellos se preparará y administrará siguiendo las instrucciones precisas detalladas en la fi cha técnica del generador o el equipo de reactivos para preparación radiofarmacéutica, o bien la monografía correspon-diente de la Farmacopea, cumpliendo siempre la nor-mativa de seguridad para este tipo de compuestos.

5.2.1. 99mTecnecio (99mTcO4–)

Recordemos que el 99mTc se obtiene in situ en la uni-dad de radiofarmacia mediante elución del generador 99Mo/99mTc, (Drytec®, Ellumatic III®, Ultra TechneKow FM®), que da lugar a pertecnetato de sodio. Éste puede emplearse bien directamente o bien como reactivo para el marcaje de portadores, que veremos más adelante.

El pertecnetato puede administrarse por distintas vías para seguir diferentes procedimientos diagnósti-cos. El 99mTc se desintegra, con emisión gamma y vida media de 6 horas, dando lugar al 99Tc, que se conside-ra estable. Sus aplicaciones se resumen en la Tabla 5.

5.2.2. 99mTc-bisfosfonatos

Actualmente se emplean distintos bisfosfonatos que se marcan fácilmente con pertecnetato (99mTc) (Tabla 6).

Los bisfosfonatos tienen una gran afi nidad por el hueso, por lo que este tipo de radiofármacos se em-

NN

N N

MeOCO

CO

ClTc

OC

RR R

RR

R

Tc

+

R = C N CH2C(CH

3)

2OCH

3

Figura 17. [99mTc(CO)3Cl(N∩Narilpip)].

Figura 18. Metoxi isobutil isonitrilo (MIBI).

SS

S

N

Tc

P(Ph)3

Figura 16. Esquema de uno de los complejos ricos en azufre.


235

plea en exploraciones óseas para determinar la exis-tencia de alteraciones (Tabla 7).

5.2.3. 99mTc-MAA (macroagregados de albúmina)

Se dispone actualmente de dos medicamentos que contienen macroagregados de albúmina para su mar-caje con 99mTc (Macrotec® y Technescan Lyomaa®). En la Tabla 8 se resumen las aplicaciones clínicas de este radiofármaco.

5.2.4. 99mTc-MAG3

El 99mTc-MAG3 es el resultado del marcaje con per-tecnetato de la mercapto acetil triglicina (betiatida o

Tabla 5. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc pertecnetato como radiofármacoAdministración intravenosa

Gammagrafía tiroidea

• Alteraciones morfológicas y de localización de la tiroides• Evaluación del hipertiroidismo• Evaluación del hipotiroidismo• Evaluación del nódulo tiroideo. Ectopias tiroideas

Gammagrafía de las glándulas salivares

• Evaluación funcional de la xerostomía• Valoración funcional tras radioterapia cervical• Patología infl amatoria: parotiditis aguda y crónica. Sialoadenitis• Sialolitiasis obstructiva• Tumor de Warthin. Evaluación de otras alteraciones glandulares

Gammagrafía abdominal • Detección de mucosa gástrica ectópica: diagnóstico del divertículo de Meckel

Gammagrafía pulmonar de ventilación

• Determinación de la probabilidad de tromboembolismo pulmonar (conjuntamente con el estudio de perfusión)• Predicción del volumen espiratorio máximo en un segundo (VEMS) postoperatorio tras resección pulmonar• Estudios de permeabilidad de la membrana alvéolo-capilar• Valoración y diagnóstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Gammagrafía cerebral • Identifi car fi suras en la barrera hematoencefálica causadas por un tumor, infarto, hemorragia o edema, cuando no se dispone de otro método

Gammagrafía testicular

Valoración del escroto agudo:• Confi rmación de la sospecha de torsión del cordón espermático• Diagnóstico diferencial entre epididimoorquitis y torsión testicular• Comprobación de una adecuada detorsión• Confi rmación de otras causas de dolor escrotal: epididimitis, torsión apendicular*

Instilación ocular

Gammagrafía del conducto lagrimal Evaluación del estado de los conductos lagrimales

* Aunque pudiera ser útil la gammagrafía, la técnica de elección para el estudio de otras lesiones de evolución crónica (hidroceles, espermatoceles, tumores, abscesos, hematomas y la epididimitis crónica) son los ultrasonidos

Tabla 7. Aplicaciones diagnósticas de los 99mTc-bisfosfonatos• Tumores óseos primitivos

• Tumores óseos secundarios: metástasis esqueléticas

• Patología séptica e inflamatoria: osteomielitis, espondilodiscitis, periostitis, poliartritis

• Enfermedad metabólica ósea. Enfermedad de Paget

• Patología traumatológica: politraumatismos, fracturas ocultas, niño maltratado

• Medicina deportiva: fracturas de estrés, estrés perióstico, osteopatía de pubis, etc.

• Patología vascular: infarto óseo, osteonecrosis. Sospecha de afectación multicéntrica (anemia de células falciformes, trasplante renal)

• Patología osteoarticular degenerativa

• Osteoartropatía hipertrófica

• Patología articular. Patología muscular

• Dolor óseo persistente no filiado

Tabla 6. Ejemplos de derivados del ácido fosfórico empleados en radiofármacos tecneciados (99mTc-bisfosfonatos)Compuesto Radiofármacos

Metilén difosfonato (medronato) 99mTc-MDP

Hidroxidifosfonato (oxidronato)a 99mTc-HDP

Hidroximetilendifosfonato 99mTc-HMDP

Propanodicarboxidifosfonato (butedronato)b 99mTc-DPD

a HDP TechneScan®; b Teceos


236236

mertiatida), de la que se dispone en equipos de reac-tivos para preparación radiofarmacéutica (MAG3Te-chneScan®, Nephromag®). La rápida eliminación renal del radiofármaco justifi ca su uso en el estudio de la función renal.

Sus aplicaciones diagnósticas se recogen en la Tabla 9.

5.2.5. 99mTc-DMSA

El marcaje del ácido meso 2,3-dimercaptosuccínico o succímero (DMSA Technescan®, Renocis®) con 99mTc da lugar a un radiofármaco que queda retenido de forma signifi cativa en las células tubulares proximales de la corteza renal, por lo que puede obtenerse una ima-gen de estas áreas mediante gammagrafía renal. Las aplicaciones clínicas de este radiofármaco se resumen en la Tabla 10.

5.2.6. 99mTc-DTPA (dietilén triamino penta acético)

A partir de un equipo de reactivos para preparación radiofarmacéutica (Pentacis®, DTPA Tencnescan®) que contiene pentetato de calcio y trisodio, por adición de una solución de pertecnetato (99mTc) de sodio se obtie-ne el radiofármaco 99mTc-DTPA o pentetato de tecne-cio (99mTc) (Figura 19).

Este radiofármaco, administrado por vía intrave-nosa, se elimina en un 90% en orina en las primeras 24 horas. Si se administra por vía inhalatoria, difunde rápidamente desde los alveolos al espacio vascular, donde se diluye, con una semivida en el pulmón infe-rior a 1 hora. Tras su administración oral no atraviesa la barrera digestiva.

Sus aplicaciones diagnósticas se resumen en la Tabla 11.

Tabla 9. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc-MAG3• Estudio dinámico renal. Renograma isotópico

• Valoración del funcionalismo, global e individual, y de la excreción renal y del sistema colector, en particular en:

– Sospecha o despistaje de uropatía obstructiva– Sospecha de enfermedad vasculorrenal– Seguimiento del trasplante renal– Progresión de insufi ciencia renal crónica

• En las primeras indicaciones como estudio basal, previo a intervención farmacológica (diurético, lECA)

lECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina

Tabla 10. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc-DMSA• Valoración de la morfología (forma, tamaño), número y localización renal

• Estimación de la masa cortical (tubular) funcionante y contribución individual

• Diagnóstico de patología infl amatoria y vascular aguda: pielonefritis, infarto

• Valoración de pseudomasas y variantes de normalidad

OO

OO

O

N

NN

O —O —

O —

Tc NaH

— O

— O

Figura 19. 99mTc-DTPA.

Tabla 11. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc-DTPAVía de administración Aplicación diagnóstica

Intravascular

• Renograma para estudios de perfusión y función renales y estudio del tracto urinario

• Cistografía isotópica. Detección y cuantifi cación del RVU, como parte de los estudios de valoración inicial y en el seguimiento del refl ujo tratado conservadoramente, la evaluación de la efi cacia de cirugía antirrefl ujo y el despistaje de RVU en disfunciones vesicales neurógenas

• Medida de la tasa de fi ltración glomerular• Angiogammagrafía cerebral y gammagrafía cerebral, como método alternativo cuando no se dispone de tomografía computarizada y/o resonancia magnética

Inhalatoria • Gammagrafía pulmonar de ventilación

Oral • Gammagrafía de refl ujo gastroesofágico• Gammagrafía de vaciamiento gástrico

RVU: refl ujo vesicoureteral

Tabla 8. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc-MAAGammagrafía pulmonar de perfusión:

• Determinación de la probabilidad de tromboembolismo pulmonar• Predicción del VEMS postoperatorio tras resección pulmonar

Flebogammagrafía dinámica:

• Detección de trombosis venosa profunda• Tromboembolismo pulmonar


237

5.2.7. 99mTc-HMPAO y 99mTc-ECD

El marcaje de la hexametil-propilén amino oxima o exametazima (Ceretec®, Ceretec Estabilizado®) con pertecnetato (99mTc) da lugar a 99mTc-HMPAO, uno de los radiofármacos de referencia para el estudio ce-rebral, junto con el 99mTc-ECD, resultado del marcaje de un derivado del diaminoditiol, el etilén cisteinato o bicisato (Neurolite®, no disponible actualmente en España).

Sus aplicaciones diagnósticas se resumen en la Tabla 12.

5.2.8. 99mTc-diisopropil-IDA (disofenin), 99mTc-trimetilbromo-IDA (mebrofenin)

Existen algunos derivados del ácido iminodiacético (HIDA o IDA) (Tabla 13) que se emplean en el estu-dio de las vías y la función hepatobiliar (Tabla 14). Se unen a proteínas plasmáticas y son transportados al hígado, siendo captados por los hepatocitos por transporte activo, alcanzando el pico de actividad en 12 minutos. Se eliminan mayoritariamente inalterados por vía biliar, con una semivida de eliminación de 25-30 minutos.

5.2.9. 99mTc-coloides de albúmina

Los coloides de albúmina de entre 50 y 200 nm marca-dos con 99mTc son útiles en la localización del ganglio linfático centinela. En la Tabla 15 se recogen los crite-rios de inclusión en cirugía.

Los coloides de albúmina son igualmente útiles en la gammagrafía infectoinfl amatoria osteoarticular y en la artritis reumatoide.

5.2.10. 99mTc-coloides de estaño

La preparación de la solución inyectable de 99mTc y es-taño coloidal se recoge en las farmacopeas española y europea. Su utilidad clínica se resume en la Tabla 16.

NOTA

El sistema linfático tiene la propiedad de fi jar o retener los coloides (coloidopéxico) de pequeño tamaño, pero lo sufi cientemente grandes como para que no pasen a los capilares sanguíneos, por lo que la formulación de radiofármacos con nanocoloides –ya sea de albúmina humana, renio o antimonio– marcados con 99mTc es útil para obtener linfogammagrafías a diferentes tiempos, que pueden aportan datos cuantifi cables e información relacionada con el drenaje linfático.

Tabla 12. Aplicaciones diagnósticas de 99mTc-HMPAO y 99mTc-ECDSPECT cerebral de perfusión:

• Demencias• Enfermedades cerebrovasculares: isquemia, hemorragia subaracnoidea, etc.• Epilepsias: detección prequirúrgica. Test de Wada• Trastornos psiquiátricos• Traumatismo craneoencefálico. Valoración de secuelas postrauma• Enfermedades de los ganglios basales• Patología por sustancias tóxicas: alcohol, drogas

Con� rmación de muerte cerebral

SPECT: tomografía computarizada de emisión de fotón único, en inglés single photon emission computed tomography

Tabla 13. Ejemplos de derivados del ácido iminodeacético empleados en radiofármacos tecneciados (99mTc-IDA)Compuesto Equipo de reactivos® Radiofármacos

Diisopropil-IDA (disofenina) Disida* 99mTc-diisopropil-IDA

Trimetilbromo-IDA (mebrofenina) Bridatec 99mTc-mebrofenina

*No comercializado en España

Tabla 14. Aplicaciones diagnósticas de los derivados de IDA tecneciados

Gammagrafía hepatobiliar

• Diagnóstico de la colecistitis aguda• Evaluación posquirúrgica: síndrome poscolecistectomía, fístulas biliares, derivaciones biliares y gastrointestinales

• Refl ujo duodenogástrico• Valoración de la ictericia en el recién nacido. Atresia biliar• Patología congénita (enfermedad de Caroli, quistes coledocianos)

Tabla 15. Criterios de inclusión en cirugía1. Carcinomas mamarios hasta estadio IIB2. Melanoma maligno hasta estadio IIA3. Carcinomas de cabeza y cuello:

• Localización prerradioterápica o preoperatoria de los ganglios y vías de drenaje linfático regional

• Detección de la infi ltración y bloqueo ganglionar regional por metástasis• Diagnóstico y valoración etiológica de los linfoedemas• Contribución al estadiaje de los linfomas, cuando exista contraindicación para la linfografía radiológica convencional


238238

5.2.11. 99mTc-nanocoloides de sulfuro de renio

Recientemente se ha autorizado Nanocis®, un equipo de reactivos para preparación de radiofármacos que contiene sulfuro de renio. Tras su marcaje con pertec-netato se obtiene reniosulfuro de 99mTc, que está in-dicado como agente diagnóstico en la realización de linfografía isotópica de extremidades para:

• Valoración de los edemas de extremidades• Diagnóstico etiológico de los linfedemas• Detección de fístulas, quilotórax, ascitis quilosa

5.2.12. 99mTc-tetrofosmina, 99mTc-sestamibi

La tetrofosmina (Figura 20) (Myoview®) marcada con pertecnetato tiene una captación rápida en el miocar-dio que, según estudios en animales, está linealmente relacionada con el fl ujo sanguíneo coronario. Se em-plea como agente de perfusión miocárdica, ya que

Tabla 16. Aplicaciones diagnósticas del 99mTc-estaño coloidal

Gammagrafía hepatoesplénica

• Valoración del tamaño, la morfología y la situación hepática• Sospecha de enfermedad hepática difusa• Completa la información sobre las masas hepáticas (hepatocarcinoma, adenoma, hiperplasia nodular focal, nódulos de regeneración, angiomas, metástasis)

• Síndrome de Budd-Chiari• Traumatismo hepático y esplénico• Alteraciones esplénicas (esplenomegalia, lesión focal esplénica, ectopias, bazos accesorios, tumor esplénico)• Traumatismos hepatoesplénicos• Valoración de visceromegalias• Valoración y seguimiento de hepatopatías crónicas difusas• Diagnóstico de enfermedad focal hepática: tumores primarios, metástasis, abscesos, quistes, etc. Papel subordinado y complementario a la ecografía y del TAC

Estudios de tránsito esofágico• Alteraciones primarias de la motilidad esofágica: acalasia, espasmo esofágico difuso, esófago en cascanueces• Trastornos motores secundarios: conectivopatías (esclerodermia, etc.), miopatías• Otras alteraciones: divertículo de Zenker, aspiración y fístula traqueoesofágica, esófago de Barrett, hernia de hiato, etc.

Estudios de vaciamiento gástrico de comidas � siológicas (sólidos y líquidos)

Evaluación � siológica de la velocidad de evacuación gástrica

• Síndromes gastroparéticos: neuropáticos (diabetes principalmente, Parkinson, etc.) o por alteración muscular (esclerodermia, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis)

• Dispepsia y síndromes ulcerosos. Síndrome de Zollinger-Ellison. Hiper- o hipotiroidismo• Evaluación posquirúrgica: vagotomía, gastrectomía, derivaciones• Obesidad mórbida: valoración pre- y poscirugía• Otros: estenosis por hipertrofi a pilórica, cáncer gástrico, pseudoobstrucción intestinal idiopática

Estudio para la detección de re� ujo gastroesofágico en adultos

• Diagnóstico del refl ujo gastroesofágico: episodios de pirosis o regurgitación• Valoración de respuesta a la terapia antirrefl ujo

Estudio para la detección de re� ujo gastroesofágico en niños

• Sospecha de refl ujo gastroesofágico• Evaluación de respuesta tras terapia antirrefl ujo• Neumonías repetidas por aspiración

Gammagrafía de médula ósea

• Detección de ocupación o desplazamiento de la médula ósea, como por ejemplo en la infi ltración neoplásica o en las metástasis• Detección de isquemia, infarto o alteración funcional: anemia drepanocítica, necrosis avascular, posradioterapia, etc.• Visualización del sistema reticuloendotelial medular, en combinación con leucocitos marcados, en el diagnóstico de patología infecciosa ósea, especialmente tras cirugía (prótesis)

• Distribución medular en patología hematológica: hiperplasia (policitemia, anemia hemolítica crónica), reducción (anemia aplásica), hematopoyesis extramedular

CH3

CH3

CH3

H3C

O

O

O

O

PP

Figura 20. Estructura química de la tetrofosmina.


239

presenta una captación sufi ciente como para obtener imágenes miocárdicas mediante tomografía compu-tarizada de emisión de fotón único (SPECT) o planar entre 15 minutos y 4 horas tras su administración que

permiten detectar áreas de isquemia o infarto o valo-rar la función ventricular mediante tomogammagrafía sincronizada (gated SPECT). Está indicada también como coadyuvante en la caracterización de maligni-dad de lesiones sospechosas de mama cuando las demás pruebas recomendadas no son concluyentes, ya que en estudios en animales se muestra una mayor captación de 99mTc-tetrofosmina en células tumorales de mama. Sus aplicaciones diagnósticas se muestran en la Tabla 17.

El 99mTc-sestamibi (Figura 21) es un radiofármaco que puede obtenerse mediante marcado con solu-ción de pertenectato de diferentes reactivos comer-ciales derivados del metoxi isobutil isonitrilo (MIBI), como son el Tetrakis (2-metoxi isobutil isonitrilo) tetrafl uoroborato de cobre (I) (Cardiolite®, Stamicis EFG®) o el tetrafl uoroborato de [Tetrakis(2-metoxi-2-metilpropil-1 isocianida)cobre(I)] (MIBI Technes-can®), conteniendo todos ellos cloruro de estaño. La captación del 99mTc-sestamibi depende principalmen-te de la vascularización (generalmente aumentada en el tejido tumoral). Este radiofármaco presenta una alta lipofi lia y carga positiva, por lo que va a penetrar en las células por difusión pasiva concentrándose en las mitocondrias (por ser el compartimento más elec-tronegativo).

CH3 CH

3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH

3

CH3

CH3H

3C

H3C

H3C

H3C

H3C H

3C

H3C

OO

O

O

O

O

N

N N

N

NN

Tc

Figura 21. 99mTc-sestamibi.

Tabla 17. Aplicaciones diagnósticas de 99mTc-tetrofosmina y 99mTc-sestamibi

Gammagrafía de perfusión miocárdica

Estudio postesfuerzo:

• Con fi nalidad diagnóstica (miocardio en riesgo): detección de la enfermedad coronaria; gravedad y extensión. Estudio con estrés• Determinación de viabilidad miocárdica: inyección tras vasodilatador• Diagnóstico del infarto: localización y extensión. Inyección en reposo

Indicaciones clínicas más frecuentes del estudio de perfusión miocárdica:

Diagnóstico de enfermedad coronaria:• Presencia, localización (territorio coronario) y extensión (número de vasos afectos)• Signifi cación funcional de lesiones estenóticas conocidas

Valoración de viabilidad miocárdica:• Isquemia crónica (hibernación) vs. infarto• Predicción de mejoría tras revascularización

Valoración de riesgo (pronóstico):• Postinfarto de miocardio• Ante cirugía mayor en sujeto con factores de riesgo

Monitorización postratamiento:• Después de revascularización coronaria (angioplastia o bypass)• Farmacológico de la angina o insufi ciencia cardiaca• Modifi cación dietética o del estilo de vida

Gammagrafía mamaria

• Selección de pacientes para biopsia ante hallazgos de probabilidad baja o intermedia para malignidad en la mamografía con lesiones mayores de 1 cm

• Como complemento a la mamografía en pacientes jóvenes, mamas densas, tras cirugía, irradiación, biopsia y en general en situaciones donde la sensibilidad de aquélla es menor y su interpretación difi cultosa

Gammagrafía paratiroidea*• Detección de tejido paratiroideo hiperfuncionante, adenomatoso o hiperplásico, de localización normal o ectópica• En el hiperparatiroidismo primario como método electivo de localización previo a la cirugía• En el hiperparatiroidismo secundario, en casos de persistencia o recidiva tras la intervención

* Únicamente 99mTc-sestamibi


240240

5.2.13. 99mTc-PYP (pirofosfatos)

El marcaje del pirofosfato sódico, en presencia de clo-ruro de estaño, con pertecnetato da lugar a pirofosfa-to de tecnecio y estaño. Sus aplicaciones diagnósticas se recogen en la Tabla 18.

5.2.14. 99mTc-depreotida

La depreotida es un péptido sintético que se une a receptores de la somatostatina, presentes en tu-mores malignos. 99mTc-depreotida se emplea como agente diagnóstico para la obtención de imáge-nes gammagráficas cuando existe sospecha de tumores malignos en el pulmón después de una detección inicial, en combinación con un escáner de tomografía axial computarizada (TAC) o rayos X de tórax, en pacientes con nódulos pulmonares solitarios.

6. Radiofármacos no tecneciados y terapéuticos

6.1. 67Ga-citrato

El galio es un metal del grupo IIIb, de propiedades similares a las del ión férrico. El 67Ga es un isótopo producto de ciclotrón que decae por captura elec-trónica a 67Zn (estable) emitiendo radiaciones gamma en un amplio espectro, con energías dominantes de 93, 184, 296 y 338 KeV. Presenta un periodo de semi-desintegración de 78,2 horas y se administra por vía endovenosa en forma hidrosoluble de sal de citrato (Citrato de Galio (67Ga) Cis Bio International®, Citrato de galio (67Ga) Mallinckrodt®). Se emplea en el diag-nóstico de procesos infl amatorios e infecciosos así como oncológicos.

6.1.1. Indicaciones en infl amación e infección

Su aplicación está basada en que en el plasma circula en forma iónica libre y unida a proteínas transporta-doras del hierro: transferrina, lactoferrina y ferritina, distribuyéndose en los tejidos blandos y presentan-do mayor actividad en el hígado, el bazo y la médula ósea, eliminándose por vía renal (10-25%) en las pri-meras 24 horas. Posteriormente el principal mecanis-mo de excreción es intestinal, a nivel del colon, y su biodistribución depende del nivel de saturación de las proteínas transportadoras y se modifi ca en caso de so-brecarga férrica.

El mecanismo de localización en el lugar de infec-ción es complejo y no totalmente aclarado, y depende asimismo de varios factores. Uno de ellos es que los leucocitos incorporan galio, presumiblemente unido a la abundante lactoferrina intracelular. Otro es que la hipervascularización y el aumento de permeabilidad determinan un incremento de la concentración de ga-lio en el espacio extracelular, ya sea en forma iónica o unida a proteínas.

La retención en el foco estaría mediada por la abundante lactoferrina procedente de los leucocitos activados, que puede unirse o incorporarse a los leu-cocitos o bien a las bacterias, en este caso mediante formación de complejos con ferritina o sideróforos. En el interior de la célula el galio se localiza en los lisoso-mas o gránulos lisosoma-like. También se ha postula-do una posible unión a receptores extravasculares, de forma similar a lo que ocurre con la inmunoglobulina policlonal humana (HIG). Se desconoce si el mismo mecanismo de localización es aplicable a lesiones cró-nicas e infl amatorio-granulomatosas.

Las aplicaciones del 67Ga en este tipo de procesos son fundamentalmente:

• Fiebre de origen desconocido• Sospecha de afectación pulmonar• Valoración del enfermo inmunodeprimido, espe-

cialmente con sida• Osteomielitis vertebral

6.1.2. Indicaciones en oncología

La localización del 67Ga en las células neoplásicas es probablemente un proceso diverso, con diferentes mecanismos predominantes en distintos tipos tumo-rales, que está infl uenciada por el aumento de la per-meabilidad capilar y por la alteración de la membrana celular.

Por una parte, la incorporación en células neo-plásicas está relacionada con la unión a receptores

Tabla 18. Ejemplos de aplicaciones diagnósticas del 99mTc-PYPGammagrafía miocárdica. Detección positiva del IAM

• Diagnóstico del IAM en situaciones en que los procedimientos habituales presentan efi cacia limitada: infarto sin Q, perioperatorio, coexistente con alteraciones de la conducción, etc.

• Información pronóstica en el IAM: afectación del ventrículo derecho, localización (anterior vs. inferior), tamaño, persistencia de la fi jación tras periodo agudo

• Miocardiopatías infi ltrativas: amiloidosis y esclerodermia

IAM: infarto agudo de miocardio


241

de transferrina en la membrana de la célula tumoral. Posteriormente se produce un intercambio del galio del complejo Ga-transferrina con la lactoferrina intra-celular y a continuación una endocitosis del complejo proteico, aunque también la localización en la célula se relaciona con el transporte del calcio.

La incorporación por un proceso metabólico más activo sustentaría la hipótesis de la relación entre la captación de galio y el potencial replicativo y la ma-lignidad, sin olvidar que la incorporación de este ra-diofármaco no es un fenómeno exclusivo o específi co de la célula neoplásica, sino que se da igualmente en tejidos normales y otras patologías benignas.

Sus aplicaciones diagnósticas se recogen en la Tabla 19.

6.2. 201Tl-cloruro

6.2.1. Indicaciones en oncología

El 201Tl es un análogo del potasio utilizado inicialmen-te como radiofármaco de perfusión miocárdica y que muestra una distribución sistémica que es principal-mente fl ujo-dependiente. Su mecanismo de captación por las células tumorales se basa en un proceso de transporte activo y pasivo a través de la membrana, similar al de la bomba de Na+-K+ ATPasa-dependiente y al cotransporte del sistema CI–Na+-K+.

Los factores que posiblemente infl uyen en la fi -jación tumoral son, entre otros, los siguientes: fl ujo sanguíneo, viabilidad celular, tipo de tumor, sistema Na+-K+ ATPasa-dependiente, sistema de cotranspor-te, canal iónico calcio-dependiente y aumento de la permeabilidad de membrana e inmadurez vascular, lo que se relaciona en defi nitiva con la viabilidad y el po-tencial replicativo celular, lo que constituye su mayor ventaja frente a otros procedimientos.

En la Tabla 20 se recogen algunos ejemplos de in-dicaciones del cloruro de talio (201Tl) (Cloruro de Talio (201Tl) Mallinckrodt®).

6.2.2. Indicaciones en cardiología

El 201Tl es un catión monovalente, químicamente aná-logo del potasio y que presenta un comportamiento biológico similar a éste, con una localización preferen-te intracelular.

El cloruro de talio (201Tl), administrado por vía en-dovenosa, muestra una distribución sistémica propor-cional al fl ujo orgánico y regional.

La incorporación al miocito se produce por un do-ble mecanismo:

• Activo, mediado por la bomba Na+-K+ ATPasa, proporcional a la actividad metabólica y que precisa de la integridad celular (viabilidad).

• Pasivo, por difusión simple.La extracción cardiaca es elevada, hasta el 85% en

el primer tránsito coronario, alcanzando rápidamente su fi jación máxima (al minuto después de la adminis-tración endovenosa en esfuerzo) y manteniéndose en un amplio margen la relación lineal entre el grado de captación y el fl ujo sanguíneo coronario, presentándo-se también de forma inmediata y permanente un inter-cambio entre sus compartimentos intra- y extracelular, en función del gradiente de concentraciones y con tendencia a su equilibrio. Este proceso es el respon-sable del fenómeno de redistribución, de manera que en áreas de captación normal se produce un lavado o disminución de la actividad local, y en áreas isqué-micas viables la tasa de lavado es inferior o negativa.

En la Tabla 21 se recogen las principales indicacio-nes del 201Tl en cardiología.

6.3. 111In-DTPA

El LCR se produce fundamentalmente en los plexos coroideos de los ventrículos laterales, posteriormente abandona el sistema ventricular a través de los agujeros

Tabla 19. Aplicaciones diagnósticas del 67Ga en oncologíaEstadiaje y seguimiento de diversos tumores, especialmente en:

• Linfomas de tipo Hodgkin

• Linfomas no Hodgkin de alto grado

• Carcinoma pulmonar

• Melanoma

• Hepatocarcinoma

Tabla 20. Ejemplos de indicaciones del 201Tl en oncología• Tumores cerebrales: grado de malignidad, recurrencia o radionecrosis; diferenciación entre linfoma y lesión benigna en el paciente con sida

• Carcinoma de mama: complemento a la mamografía en situaciones de difícil valoración (p. ej.: mama densa, poscirugía, etc.) o en la valoración de lesiones equívocas

• Sarcomas óseos y de tejidos blandos: evaluación durante el tratamiento

• Neoplasias pulmonares: diferenciación de recurrencia y fi brosis

• Sarcoma de Kaposi

• Carcinoma medular de tiroides

• Carcinomas diferenciados de tiroides: evaluación inmediata posquirúrgica, elevación de la tiroglobulina y rastreo de cuerpo entero junto con iodo radiactivo


242242

de Luschka y Magendie del IV ventrículo, pasando al es-pacio subaracnoideo de la base, de donde migra, por vía anterior y posterior, hacia la cisura interhemisférica y lateralmente sobre la convexidad hasta alcanzar el seno sagital superior. Según la teoría clásica, se reabsorbe a nivel de las vellosidades y los corpúsculos de Paccioni, aunque algunos estudios indican un nuevo modelo de circulación en el que el principal mecanismo de reab-sorción ocurre a través de los capilares cerebrales.

La administración intratecal de pentetato de indio (111In) (111In-DTPA) (Indio (111In) DTPA Mallinckrodt®), gene-ralmente por vía lumbar, permite valorar la dinámica del LCR desde un punto de vista anatomofuncional. En la Ta-bla 22 se recogen las aplicaciones diagnósticas del 111In.

El 111In-DTPA constituye un excelente radiofármaco debido a sus propiedades físicas (dosimetría, energía, t1/2) y biológicas (difusión homogénea, no irritante, reabsorción exclusiva en las vellosidades).

6.4. 131I-iodometilnorcolesterol

El colesterol es el principal precursor en la produc-ción de hormonas esteroides. El 131I-6β-iodometil-19-norcolesterol (Norcolesterol iodado (131I) CIS bio in-ternational®) constituye un análogo radioyodado del colesterol que es captado por la corteza suprarrenal y algunos tumores ováricos.

Después de la administración endovenosa, aproxima-damente el 20% del análogo marcado es transportado unido a una lipoproteína plasmática de bajo peso mole-

cular (LDL) mediante la que se une a receptores específi -cos de membrana presentes en las células de la corteza suprarrenal. Después puede ser esterifi cado y almacena-do, pero no presenta un signifi cativo metabolismo poste-rior. La principal vía de excreción es hepatobiliar, en una pequeña fracción como ácidos biliares radioyodados.

El estudio con este tipo de radiofármacos nos apor-ta información sobre el proceso de captación adrenal de colesterol para la síntesis hormonal, la cual está so-metida a similares estímulos biológicos e interferencias farmacológicas. Sus indicaciones son el diagnóstico diferencial etiológico en el síndrome de Cushing, el hi-peraldosteronismo primario y los hiperandrogenismos.

Previamente a la administración al paciente será necesario:

• Descartar posibles interferencias medicamento-sas con fármacos que actúen sobre la corteza supra-rrenal (anticonceptivos orales, espironolactona, dexa-metasona, ketoconazol, etc.).

• Bloquear el tiroides desde unos días antes con perclorato de iodo o ioduro potásico para evitar la captación del ioduro liberado por el radiofármaco.

Después de la inyección se administran enemas de limpieza para facilitar la eliminación de conjugados del radiofármaco o sus metabolitos que pudieran difi -cultar el diagnóstico al aportar actividad de fondo en el tracto digestivo.

6.5. 131INa

El ioduro (131I) sódico presenta varias posibilidades de uso, tanto diagnósticas (rastreo de cuerpo entero, gammagra-fía tiroidea o estudios de captación) como terapéuticas (tratamiento del hipertiroidismo y del cáncer de tiroides), cuyas peculiaridades expondremos a continuación.

6.5.1. Rastreo de cuerpo entero con 131INa

El procedimiento para la realización de esta prueba se basa en la capacidad que muestran las células neoplá-sicas para captar radioiodo, lo que permite la detec-

Tabla 22. Aplicaciones diagnósticas del 111In• Valorar las alteraciones características de las hidrocefalias (bloqueos, inversiones del fl ujo)

• Valorar los escapes originados por fístulas de muy diversa causa, etc.

• Otras indicaciones:– Evaluación de las hidrocefalias– Investigación de fístulas del líquido cefalorraquídeo– Permeabilidad de derivaciones quirúrgicas (shunts)

Tabla 21. Principales aplicaciones diagnósticas del 201Tl en cardiologíaIndicaciones generales

• Con fi nalidad diagnóstica (miocardio en riesgo): detección de enfermedad coronaria; gravedad y extensión. Estudio con estrés

• Determinación de la viabilidad miocárdica: redistribución tardía (24 h) y técnica con reinyección

• Diagnóstico del infarto: localización y extensión. Inyección en reposo

Indicaciones clínicas más frecuentes del estudio de perfusión miocárdica

Diagnóstico de enfermedad coronaria:• Presencia, localización (territorio coronario) y extensión (número de vasos afectados)

• Signifi cación funcional de lesiones estenóticas conocidasValoración de la viabilidad miocárdica:

• Isquemia crónica (hibernación) vs. infarto• Predicción de mejoría tras la revascularización

Valoración de riesgo (pronóstico):• Postinfarto de miocardio• Ante cirugía mayor en sujetos con factores de riesgo

Monitorización postratamiento:• Estudio después de la revascularización coronaria (angioplastia o bypass)• Farmacológico de la angina o insufi ciencia cardiaca


243

ción y localización de tejido tiroideo residual, recidivas o metástasis locorregionales o a distancia, siempre que conserve actividad funcional.

La aplicación diagnóstica de este radiofármaco (Io-duro (131I) de sodio GE Healthcare®, Ioduro (131I) de sodio CIS bio international®) en este procedimiento es el segui-miento evolutivo del carcinoma diferenciado de tiroides.

6.5.2. Estudio de tiroides. Gammagrafía tiroidea

El iodo, en forma de ión ioduro, es un componente esencial para la síntesis hormonal de las células folicu-lares, siendo extraído del torrente sanguíneo (capta-do) y posteriormente organifi cado e incorporado a es-tructuras moleculares que posteriormente dan origen a las hormonas T3 y T4.

Los radioisótopos del iodo, por tanto, refl ejan completamente el ciclo intratiroideo del iodo estable.

Las aplicaciones diagnósticas de la gammagrafía tiroidea son la detección de bocio endotorácico (para la que se emplea 131I) y la de nódulos hipercaptadores o isocaptadores con 99mTc y estado eutiroideo.

6.5.3. Estudio de captación tiroidea

La evolución de la actividad registrada a nivel tiroi-deo, a través del estudio de la curva de captación, es representativa del ciclo intratiroideo de los ioduros: extracción sanguínea, organifi cación e incorporación a los residuos tirosílicos, acoplamiento, formación y liberación hormonal.

El ioduro (131I) sódico para estudios de captación puede administrarse en cápsulas (Ioduro (131I) de sodio GE Healthcare®).

El estudio de captación es útil como factor para el cálculo de la dosis en la terapia del hipertiroidismo con radioiodo. Se ha utilizado también para la predic-ción de recaída o remisión en el hipertiroidismo por enfermedad de Graves, después de fi nalizar la pauta de tratamiento farmacológico.

6.5.4. Tratamiento del hipertiroidismo y del cáncer diferenciado de tiroides

Las partículas β emitidas por el 131I tienen una pene-tración en tejidos blandos de únicamente 1-2 mm, produciendo una irradiación selectiva que lesiona las estructuras citoplasmáticas y produciendo también un daño en el núcleo, disminuyendo la hormonogénesis y la capacidad reproductiva celular. Todo ello da lugar a la destrucción y fi brosis del tejido tiroideo, así como a la disminución del volumen glandular. La radiotera-pia suele emplearse junto con cirugía y/o tratamiento antitiroideo.

Puede administrarse en cápsulas (Capsion®, Ioduro (131I) de sodio Mallinckrodt®, Theracap®), solución oral (Ioduro (131I) de sodio CIS bio international®) o por vía intravenosa (Ioduro (131I) de sodio GE Healthcare®).

Sus indicaciones se resumen en la Tabla 23.

6.6. 131I/123I-MIBG

El 131I/123I-MIBG se emplea tanto con fi nes diagnósticos como terapéuticos.

6.6.1. 131I/123I-MIBG utilizada en el despistaje, estudio de extensión o seguimiento de varias enfermedades

La MIBG (metaiodobencilguanidina o iobenguano) es un análogo de la guanetidina y la noradrenalina y penetra en el tejido adrenomedular por dos vías, una “específi ca”, basada en un mecanismo de captación de aminas de tipo 1, ATP-asa y Na+-dependiente, de baja capacidad y alta afi nidad, y otra “no específi ca” mediante difusión pasiva.

Por otra parte, debemos tener en cuenta que la MIBG no se une a receptores postsinápticos, ni es degradada por las enzimas que catabolizan las catecolaminas.

NOTA

• 99mTc, en forma de pertecnetato sódico, presenta un mecanismo similar al I y, por lo tanto también indica la capacidad de atrapamiento por la glándula tiroidea, con la ventaja de que no es organifi cado.

• 131I e 123I se emplean también para el diagnóstico del bocio endotorácico y en la detección de tejido con escasa capacidad funcional (metástasis).

Tabla 23. Indicaciones terapéuticas del 131IIndicaciones en el tratamiento del hipertiroidismo:

• Bocio difuso tóxico (enfermedad de Graves-Basedow)• Adenoma tóxico. Bocio multinodular tóxico

Indicaciones en el CDT:

• Tratamiento de la afectación local y a distancia del CDT• Ablación de restos cervicales tras tiroidectomía subtotal por CDT

CDT: cáncer diferenciado de tiroides


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En las células del feocromocitoma, ricas en gránu-los de almacenamiento, la MIBG es activamente trans-portada a su interior por un mecanismo de captación reserpina-sensible, refl ejando la captación tumoral la riqueza en gránulos de almacenamiento. Por el con-trario, en las células del neuroblastoma permanece libre en el citoplasma, y la presencia tumoral provoca una rápida captación del radiofármaco que posterior-mente escapa de la célula.

Después de su administración endovenosa la ma-yor parte de la actividad se elimina por vía urinaria (70-90% en 96 horas; aproximadamente la mitad de la dosis en el primer día), en su mayor parte en forma intacta, aunque pequeñas fracciones se encuentran en forma de 131I-hidroxi-3-iodobencilguanidina, ácido metaiodohipúrico y ácido metaiodobenzoico, y una pequeña fracción, químicamente no caracterizada, se excreta por vía intestinal.

Es importante tener en cuenta las posibles interac-ciones farmacológicas, que pueden actuar inhibiendo el mecanismo de captación, su transporte o el almace-naje en los gránulos.

Previamente a la administración debe prepararse al paciente:

• 24/48 horas antes es preciso un tratamiento de bloqueo tiroideo. Puede llevarse a cabo administran-do solución yodurada de lugol al 5%, 2 o 3 gotas cada 8 horas desde los 2 días anteriores a la inyección hasta 7 o 10 días después de su administración.

• Se suspenderá toda medicación o consumo de sustancias que pueda interaccionar (antihipertensivos, simpaticomiméticos, antisépticos y cocaína).

• Es necesario el control de la tensión arterial, que debe ser estable a la preinyección del radiofármaco, vi-gilándola asimismo durante y un tiempo prudencial tras el procedimiento, por el riesgo de crisis hipertensivas.

En la Tabla 24 se resumen las indicaciones diag-nósticas de los medicamentos que incluyen este ra-diofármaco (MetaIodobencilguanidina (131I) para uso diagnóstico GE Healthcare Bio Sciences). Estos me-dicamentos se emplean igualmente para calcular la dosis terapéutica del 123I-MIBG.

6.6.2. 131I-MIBG en el tratamiento de tumores neuroendocrinos

El tratamiento estará condicionado por varios facto-res, como son:

• Nivel de captación• Homogeneidad• Tiempo de residencia de la 131I-MIBG en el tejido

tumoral• Diámetro de las lesionesActualmente se sigue valorando la efi cacia de la

131I-MIBG en la fase inicial del tratamiento del neuro-blastoma extenso, de forma previa a la quimioterapia o en combinación con cisplatino como agente radio-sensibilizador.

En el feocromocitoma maligno se alcanza mejoría sintomática inicial en el 76% de los pacientes y res-puesta hormonal y/o tumoral en el 45% y 30% de los casos, respectivamente. El 45% de los respondedores presenta recurrencia o progresión, en un intervalo va-riable. Ocasionalmente se han registrado remisiones completas sostenidas.

Las indicaciones terapéuticas de este radiofárma-co (Metaiodobencilguanidina (131I) GE Healthcare Bio Sciences®) para uso terapéutico son el tratamiento del feocromocitoma y del paraganglioma extraadrenal, así como el del neuroblastoma.

6.7. 123I-iofl upano

Es un radiofármaco que se une a la proteína DAT, que constituye un transportador de dopamina, presente en la membrana presináptica, y que presenta una estruc-tura polipeptídica de 80 kDa aproximadamente, carac-terizada por grupos glicosilados, así como por la pre-sencia de ácido siálico. La unión de la dopamina a su transportador produce procesos de fosforilación AMPc-dependiente “protein-cinasa A” y “protein-cinasa C”.

La utilización de este radiofármaco (Datscan®) per-mite la valoración del grado de degeneración dopa-minérgica nigroestriada, así como la progresión de la enfermedad de Parkinson.

6.8. 123I-iolopride (123I-IBZM)

Una vez administrada por vía endovenosa, la iodoben-zamida atraviesa la BHE por difusión simple, concen-trándose en los ganglios basales, presentando una curva de aclaramiento cerebral de una semivida de 100 minutos aproximadamente. La unión a proteínas plasmáticas in vitro sugiere que se une débilmente a

Tabla 24. Indicaciones diagnósticas del 123I-MIBGDespistaje, estudio de extensión o seguimiento de:

• Feocromocitoma• Paraganglioma• Síndromes de neoplasia múltiple endocrina (MEN-IIA, MEN-IIB)• Neuroblastoma• Carcinoma medular de tiroides• Tumores carcinoides


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las proteínas plasmáticas (7,8-12,3%), presentando una excreción urinaria del 40% a las 24 horas y del 60% a las 48 horas.

La indicación de este radiofármaco es ayudar a diferenciar el Parkinson idiopático de otros síntomas parkinsonianos, como la atrofi a multisistémica y la pa-rálisis supranuclear progresiva.

6.9. 153Sm-lexidronam y 89Sr-cloruro

La causa más probable del dolor por metástasis óseas es la distensión perióstica producida por la expansión tumoral.

La utilización de agentes osteofílicos emisores β de corto alcance, como son el 153Sm-lexidronam y el cloruro de estroncio (89Sr), pretende la reducción de la masa tumoral regional por radionecrosis, con la consi-guiente disminución de la tensión en el periostio.

En el mecanismo del efecto antiálgico probable-mente intervenga la reducción de mediadores humo-rales (por ejemplo: citocinas, etc.) por irradiación local de las células productoras, ya que en los primeros días la reducción del dolor no puede ser consecuencia de una disminución signifi cativa del volumen tumoral e incluso puede existir edema por radionecrosis.

En la Tabla 25 se resumen las indicaciones de estos radiofármacos.

En la Tabla 26 se recogen los criterios de inclusión y exclusión para este tipo de tratamiento.

6.10. 90Ytrio, 186Renio, 169Erbio

Estos radiofármacos se administran en forma de sus-pensión coloidal, mediante instilación directa, que-dando confi nados al espacio articular, produciendo una irradiación directa y altamente selectiva de la membrana sinovial, lo que produce su destrucción o al menos reduce su infl amación e hipertrofi a.

Después de su administración, histológicamente se observa una reducción de la hiperemia de las vellosi-dades, una disminución de los infi ltrados celulares y de forma eventual una esclerosis de la membrana sinovial.

La elección de uno u otro radiofármaco se realiza en función de:

• El alcance de la radiación emitida: 90Y (articula-ciones grandes), 186Re (articulaciones medianas) y 169Er (articulaciones pequeñas).

• El espesor medio sinovial de la articulación a tratar.En la Tabla 27 se recogen los medicamentos que

incluyen estos radiofármacos y sus indicaciones.

7. Radiofármacos derivados de estructuras peptídicas

Los aminoácidos, las proteínas, las enzimas y algunas hor-monas que presentan una estructura proteica han podido ser marcados con isótopos radiactivos, presentando al-gunos de ellos un cierto interés radiofarmacéutico.

El conocimiento de su estructura, tamaño, propie-dades químicas, fi sicoquímicas, bioquímicas, meca-nismo de acción, metabolismo, etc., así como la pre-sencia de grupos funcionales como por ejemplo –OH, –NH2, –COOH, –SH, etc., que contribuyen al manteni-miento de dichas propiedades, son importantes para que en este tipo de moléculas puedan producirse pro-

Tabla 25. Indicaciones de los medicamentos que contienen 153Sm y 89SrRadiofármaco Medicamento® Indicación

153Sm-lexidronam Quadramet

Alivio del dolor óseo refractario en pacientes con metástasis óseas que captan bisfosfonatos marcados con tecnecio (neoplasias de próstata, mama o pulmón)

89Sr-cloruro Metastron

Tratamiento alternativo o en asociación a la radioterapia externa para la paliación del dolor ocasionado por las metástasis óseas secundarias al carcinoma prostático en pacientes en que el tratamiento hormonal haya fracasado

Tabla 26. Criterios de inclusión y exclusión para el tratamiento radioterápico del dolor óseo

Criterios de inclusión (todos han de ser contestados a� rmativamente) Criterios de exclusión (cualquier contestación a� rmativa es motivo de exclusión)

• Fracaso del tratamiento de la neoplasia primaria• Metástasis óseas confi rmadas gammagráfi camente, con dolor óseo concordante. Se descartan otras causas del mismo (compresión medular o nerviosa, origen muscular)

• Función hematológica conservada• Esperanza de vida superior a 4 meses sin existencia de metástasis viscerales

• Paciente portador de otras neoplasias• Antecedente de radioterapia hemicorporal o de cuerpo entero• Terapia con suplementos de calcio (relativa: deben ser retirados al menos 2 semanas antes)

• Insufi ciencia renal grave• Incontinencia urinaria (relativa: opcional: sondaje durante 4 días)


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cesos de marcaje con isótopos radiactivos. Los pro-cesos de hidrólisis, la ruptura de puentes disulfuros, la existencia de grupos –NH2 y los cambios bruscos de temperatura constituyen, entre otros, factores que afectan signifi cativamente a estos compuestos, siendo una de las limitaciones de su aplicación su reducida semivida plasmática, debido a los procesos proteo-líticos, que conducen a modifi caciones moleculares, por lo que se han desarrollado diversos estudios en-caminados a la incorporación de grupos funcionales amino, alcoholes, amidas, etc., que inhiben o reducen dichos procesos.

Los radionucleidos empleados para la realización de los procedimientos de marcaje deberán presentar, entre otras, las siguientes propiedades: no deben al-terar las propiedades fi sicoquímicas y biológicas del péptido, deben ser emisores gamma puros, presentar una energía de emisión de 100-300 KeV y un marcaje con alta actividad específi ca.

Su elección se realizará en función de la aplica-ción o información que se desea obtener, la energía de emisión, el periodo de semidesintegración, la tasa de contaje, las propiedades del péptido y el cociente “área de interés/fondo”.

Los radionucleidos más utilizados son 123I, 131I, 99mTc y 67Ga, utilizándose varios procedimientos de marcaje, que en general están basados en métodos de sustitu-ción y conjugación, eligiéndose uno u otro en función de varios factores, como por ejemplo el tipo de radio-nucleido, el metabolismo celular o la accesibilidad de grupos funcionales para un adecuado marcaje.

Se exponen a continuación algunos ejemplos de este tipo de radiofármacos y algunas de sus aplicaciones:

• 111In-Pentetreótido (OctreoScan®), utilizado en el estudio de extensión, la valoración prequirúrgica, el seguimiento y la detección de recurrencias en tumo-res carcinoides y gastroenteropancreáticos, tumores derivados de la cresta neural (paragangliomas, feo-cromocitomas, neuroblastomas), medular de tiroides, carcinoma de pulmón, variante de células pequeñas,

tumores de la glándula pituitaria y, con menor frecuen-cia, se ha utilizado también en carcinomas de mama y meningiomas, entre otros.

• Pendetido de 111In-satumomab (OncoScint CR 103®): detección de tumores mamarios, cáncer colo-rrectal y ovárico (anulado en España desde 2003).

• Pendetido de 111In-capromab (ProstaScint®): cán-cer primario de próstata y sus metástasis (autorizado por la Food and Drug Administration (FDA), aunque no comercializado en España).

• Pentetato de 111In-imciromab (MyoScint®): detec-ción de áreas infartadas en el miocardio (autorizado por la FDA, aunque no comercializado en España).

• 111In/90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®): trata-miento de adultos con linfoma no Hodgkin folicular de células B CD20+.

• 99mTc-arcitumomab (Cea Scan®): tumores colo-rrectales (anulado en España desde 2005).

• 99mTc-depreotide (Neospect®): identifi cación de masas pulmonares malignas (autorizado por la FDA, aunque no comercializado en España).

• 99mTc-apcitide (Acu Tect®): utilizado para imagen de trombosis venosa (no comercializado en España).

• Merpentano de 99mTc-nofetumomab (Verluma®): detección del cáncer pulmonar de células pequeñas (no comercializado en España).

• 99mTc-sulesomab (Leukoscan®): localización de in-fección en huesos de pacientes con sospecha de os-teomielitis.

• 99mTc-unido a anticuerpos antigranulocitos: estu-dio de focos infecciosos.

El 111In puede encontrarse comercializado como precursor radiofarmacéutico (Cloruro de indio (111In) Mallinckrodt®) para radiomarcaje de derivados protei-cos apropiados o anticuerpos monoclonales, que ad-ministrados por vía intravenosa se emplean para la rea-lización de procedimientos de diagnóstico por imagen.

Recordemos que el 99mTc se obtiene in situ median-te elución del generador 99Mo/99mTc, que da lugar a pertecnetato de sodio.

Tabla 27. Indicaciones terapéuticas de los radiofármacos de 186Re y 169Er autorizados en EspañaRadionucleido Medicamento® Indicaciones

90Y Citrato de ytrio (90Y) coloidal CIS bio internationalIrradiación terapéutica de la hipertrofi a sinovial de la articulación de la rodilla (sinoviortesis radioisotópica) principalmente para monoartritis u oligoartritis en enfermedades reumáticas in� amatorias crónicas, especialmente la poliartritis reumatoide

186Re Sulfuro de renio (186Re) coloidal CIS bio international Tratamiento de la artritis reumatoide a nivel de articulaciones de hombros, codos, muñecas, tobillos y caderas

169Er Citrato de erbio (169Er) coloidal CIS bio international Tratamiento de las monoartritis u oligoartritis reumatoides de las articulaciones pequeñas de la mano y el pie cuando fracasa el tratamiento intraarticular con corticoides, o cuando éste está contraindicado


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En la Tabla 28 se recogen las indicaciones de los radiofármacos derivados de estructuras peptídicas co-mercializados en España.

8. Radiofármacos autólogos

Las células sanguíneas y algunos componentes del plasma pueden marcarse con radionucleidos, permi-tiendo así la preparación de los denominados radio-fármacos autólogos (radiofármacos que se preparan a partir de muestras biológicas del propio paciente). La utilización de componentes sanguíneos marcados aporta un método no invasivo que aprovecha los pa-trones de biodistribución específi co de cada pobla-ción celular, para llevar a cabo estudios cinéticos o de diagnóstico por imagen. Existen diferentes métodos para el marcaje de hematíes, mezcla de leucocitos, granulocitos, linfocitos y plaquetas. Los radionuclei-dos más empleados para el marcaje celular son 99mTc, 111In y 51Cr.

Los estudios con cámara de positrones han permiti-do utilizar radionucleidos emisores de positrones para el marcaje celular, desarrollándose por ejemplo varios métodos que describen el marcaje de hematíes con 68Ga-oxina y 15N-glicina, así como plaquetas marcadas con 68Ga-oxina y 68Ga-óxido-N-mercaptopiridina.

Con la excepción de los procedimientos que uti-lizan anticuerpos monoclonales y en el marcaje in vivo de hematíes, las células se marcan generalmente in vitro, utilizando para ello poblaciones celulares del paciente a partir de una muestra de sangre. Una vez

fi nalizado el marcaje y efectuado el control de calidad, son reinyectadas, estudiándose posteriormente su biodistribución, que estará condicionada por el tipo de célula, así como por la patología del paciente.

Existen unos requisitos necesarios para que un determinado radiofármaco y un determinado procedi-miento de marcaje puedan aplicarse con éxito.

Entre las propiedades o características ideales de un radiofármaco para marcaje celular se encuentran las siguientes: contener un radionucleido de caracte-rísticas físicas adecuadas (energía, t1/2, etc.), permitir el marcaje in vivo o in vitro con poca manipulación de las células, elevada especifi cidad para las células de interés, alta efi ciencia de marcaje en plasma, que no altere el funcionamiento ni la viabilidad celular, alta estabilidad del marcaje (mínima elución), que no sea reutilizable o metabolizable en el caso de abandonar la célula una vez inyectado.

La energía de emisión y el periodo de semides-integración del radionucleido (t1/2) deben adaptarse al tipo de estudio que se pretende realizar. El radio-fármaco deberá permanecer unido a las células du-rante el tiempo necesario para completar el estudio, sin que la incorporación del radiofármaco y el proce-dimiento de marcaje supongan la alteración en las propiedades de las mismas. Para realizar satisfacto-riamente un marcaje es esencial que el comporta-miento de las células marcadas no se vea alterado con respecto al de las no marcadas. Además, como la detección del isótopo es la forma de realizar el se-guimiento del destino de las células marcadas, una vez hayan sido reinyectadas, el radionucleido debe-

Tabla 28. Radiofármacos derivados de estructuras peptídicas comercializados en EspañaRadiofármaco Medicamento® Indicación

111In-pentetreótido OctreoScan Diagnóstico y gestión de tumores carcinoides y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos portadores de receptores de somatostatina

111In-pentetato Indio (111In) DTPA Mallinckrodt

1. Cisternografía para:• Detección de obstrucciones en el líquido cefalorraquídeo• Diferenciación entre hidrocefalia normotensiva y otras formas de hidrocefalia

2. Detección de fugas de líquido cefalorraquídeo (rinorrea u otorrea)

90Y-ibritumomab tiuxetan Zevalin

• Tratamiento de consolidación tras la inducción de la remisión en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente

• Tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab

99Tc, besilesomab ScintimunaObtención de imágenes gammagráfi cas, conjuntamente con otras modalidades de técnicas de imagen apropiadas, para determinar la localización de infl amación/infección en huesos periféricos en adultos con sospecha de osteomielitis

99mTc sulesomabb Leukoscan Obtención de imágenes diagnósticas para determinar la localización y el alcance de infecciones o infl amación en los huesos de pacientes con sospecha de osteomielitis, incluyendo los pacientes con úlceras diabéticas del pie

a No incluye el radionucleido (99Tn), que debe adicionarse a la solución reconstituidab Fragmentos del anticuerpo monoclonal murino antigranulocitos IMMU-MN3 Fab'-H


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ría quedar unido a las células durante toda la investi-gación clínica.

La mayoría de los procedimientos utilizados en las técnicas de marcaje celular están basados en el mar-caje de células de todas las edades (marcaje directo o al azar). Los procedimientos que dan lugar a pobla-ciones marcadas constituidas por células de la misma edad (marcaje precursor o selectivo) son adecuados a veces para efectuar estudios cinéticos; sin embargo, conviene tener en cuenta que los datos que se ex-traen del uso de células marcadas de la misma edad no siempre refl eja el comportamiento de la población celular en su conjunto.

Existen, en general, dos métodos para el marcaje selectivo:

• El marcaje de las células precursoras. En el caso de las células sanguíneas, están en la médula ósea; sin embargo, este tipo de marcaje requiere varios días.

• La segunda posibilidad es la separación de las células de edad uniforme de una muestra sanguínea obtenida de un paciente.

En el marcaje al azar, la población circulante está marcada uniformemente, de forma que se obtiene una información del comportamiento de toda la población celular. Este proceso se lleva a cabo normalmente in vitro, en una pequeña muestra de células separadas de la sangre venosa, aunque algunas veces el marcaje puede realizarse in vivo. El requerimiento más impor-tante para el marcaje al azar es que se marquen células sanguíneas independientemente de la edad.

Poseen gran relevancia los indicadores de calidad tales como la efi ciencia de marcaje, la comprobación de la viabilidad celular y el tráfi co de las células in vivo. Así, integrados en un programa de control de calidad servirán para validar los procedimientos de marcaje. La efi ciencia de marcaje constituye el parámetro más

ampliamente utilizado y refl eja el porcentaje de activi-dad ligada a las células con relación a la actividad total empleada para el marcaje.

Cualquier marcaje de componentes sanguíneos realizado in vitro requiere de unas condiciones de tra-bajo asépticas. Es necesario, por lo tanto, utilizar una cabina de fl ujo laminar u otro tipo de cabinas diseña-do a tal efecto. Además, el personal que realice los marcajes debe estar bien adiestrado en el trabajo con material radiactivo y en condiciones asépticas.

En la Tabla 29 se recogen las aplicaciones diagnós-ticas de distintos tipos celulares marcados.

9. Radiofármacos emisores de positrones

La aplicación de los radiofármacos emisores de posi-trones ofrece algo totalmente distinto al resto de las técnicas avanzadas de imagen, ya que, frente a la ex-celente resolución y el gran detalle anatómico de la TAC y de la resonancia magnética nuclear (RMN), la tomografía por emisión de positrones (PET) permite obtener imágenes de carácter “funcional”. La imagen PET es pues un mapa metabólico o funcional en el que el radiofármaco participa y presenta la distribución de un proceso bioquímico o fi siológico.

En la actualidad los radiofármacos emisores de positrones se dedican preferentemente al estudio de los procesos bioquímicos y fi siopatológicos, con es-pecial incidencia en el diagnóstico de enfermedades que presentan como denominador común una ele-vada morbilidad, alta agresividad y un elevado coste social, en los campos de la neurología, la cardiología y la oncología, aplicándose también este tipo de radio-fármacos en la industria farmacéutica, lo que permite

Tabla 29. Aplicaciones diagnósticas de distintos tipos celulares marcadosTipo celular Aplicación diagnóstica

Leucocitos

• Abscesos intraabdominales: subdiafragmáticos, perihepáticos, intraesplénicos, pancreáticos, etc.• Enfermedad infl amatoria intestinal (Crohn, colitis ulcerosa, etc.)• Infección osteoarticular: osteomielitis postraumática o posquirúrgica, afl ojamiento protésico de origen séptico, valoración de pie diabético• Infección de injertos vasculares• Fiebre de origen desconocido

Hematíes

• Medida del volumen sanguíneo• Cálculo de la supervivencia de hematíes• Identifi cación de los lugares de destrucción• Estudio de compatibilidad sanguínea en donantes• Imagen de pool sanguíneo• Imagen esplénica con hematíes desnaturalizados

Plaquetas• Estudios cinéticos, para la cuantifi cación de la reserva esplénica de plaquetas o para estudios por la imagen de procesos trombocíticos• Arteriopatías• Evaluación de prótesis renales y rechazo de trasplante renal


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la investigación y el desarrollo de nuevas moléculas con posible acción terapéutica o bien un mejor cono-cimiento de las ya existentes.

Los radiofármacos emisores de positrones se ca-racterizan por su reducido periodo de semidesinte-gración (18F [109,7 min], 11C [20,4 min], 13N [10 min] y 15O [2 min]), estableciéndose en general para la síntesis de este tipo de radiofármacos las siguientes etapas:

• Producción directa de los radionucleidos en el ciclotrón

• Obtención de los precursores primarios y se-cundarios

• Síntesis de los radiofármacos a partir de sus precursores

• Purifi cación de los productos obtenidos• Control de calidad del radiofármaco obtenido• Formulación fi nal del producto en la forma farma-

céutica apta para su dispensaciónLa estrategia de los diversos procedimientos de

síntesis está basada en procedimientos aplicados a partir de conceptos de química orgánica, inorgánica, bioquímica, etc., debiéndose tener en cuenta, como consideraciones generales, las siguientes:

• Los procedimientos de síntesis se deben iniciar desde los precursores primarios.

• Las fases de la reacción, el marcaje propiamen-te dicho, así como los procedimientos de purifi cación deben ser rápidos y compatibles con el periodo de semidesintegración del radionucleido.

• Las etapas de la síntesis deben adaptarse a la ac-tividad específi ca deseada para el radiofármaco.

• En la infraestructura y manipulación necesa-ria se tendrán en cuenta los aspectos relativos a la protección radiológica, como, por ejemplo: cálculo y diseño de blindajes, control remoto de determi-nadas operaciones, eliminación de manipulaciones innecesarias, etc.

• Serán convenientes aquellas síntesis en las que el marcaje se produce en las últimas etapas o fases del proceso.

Se están desarrollando en la actualidad genera-dores que permiten la obtención de radionucleidos emisores de positrones como, por ejemplo: 62Cu, 68Ga, 82Rb, etc., pero los radiofármacos más ampliamente utilizados son los que integran en su estructura los ra-dionucleidos 11C, 13N, 15O y 18F, puesto que:

• Los átomos de C, N y O están presentes en todas las biomoléculas, por lo que son, sin duda, los ideales para conseguir compuestos marcados idénticos a los naturales.

• La química del carbono, y por extensión la quí-mica orgánica, ha sido ampliamente estudiada y nos ofrece grandes posibilidades.

• Las particulares características del átomo de fl úor hacen que su inclusión en moléculas análogas a las na-turales haga de ellas verdaderos antimetabolitos. Es-tos compuestos son incorporados por la célula debido a su analogía con el sustrato natural e inician las vías metabólicas correspondientes, pero la presencia del átomo de fl úor provoca, de uno u otro modo, un blo-queo metabólico que facilita el estudio diagnóstico.

• Los periodos de semidesintegración de los emi-sores de positrones son reducidos (del orden de minu-tos o muy pocas horas), por lo que la dosis de radia-ción recibida por el paciente durante el estudio será igualmente baja.

• La resolución teórica máxima que podemos con-seguir en un estudio de PET viene condicionada por la energía de emisión del positrón: cuanto menor sea ésta, menor será la distancia recorrida por la partícu-la hasta su aniquilación con un electrón, por lo que la incertidumbre entre el lugar de desintegración y el evento de aniquilación será también menor y, por lo tanto, mayor será la resolución. En este sentido, los emisores de positrones “orgánicos”, y muy especial-mente el 18F, se encuentran en el rango más bajo de energías de emisión del positrón.

De los isótopos emisores de positrones más ade-cuados para estudios PET (11C, 13N, 15O y 18F) los 3 pri-meros pueden utilizarse únicamente en el lugar de producción debido a su corto periodo de semides-integración, mientras que el 18F puede transportarse a centros sanitarios dotados de cámaras PET que no tengan ciclotrón propio, ya que su periodo de semi-desintegración es de 110 minutos. Por ello, en los últi-mos años se ha extendido el concepto de los “centros PET satélites”, en los que se dispone únicamente de una cámara PET y en los que se recibe el radiofármaco marcado de un centro productor cercano. La inversión necesaria para una instalación de este tipo es mucho menor que para un centro PET clásico, puesto que la mayor complejidad de un centro de este tipo radica en la necesidad del ciclotrón y los laboratorios de ra-dioquímica y control de calidad asociados.

Debido al corto periodo de semidesintegración de los radionucleidos emisores de positrones, en la producción de radiofármacos es muy importante con-siderar el tiempo total transcurrido durante todos los procesos de síntesis, purifi cación y formulación del ra-diofármaco. Por lo tanto, es esencial que todos y cada uno de los pasos de cada radiosíntesis sean tan rápidos y efi cientes como sea posible. Por otra parte, el redu-cido periodo de semidesintegración implica la necesi-dad de la síntesis repetitiva del radiofármaco, puesto que éste podrá emplearse únicamente para uno o, en el mejor de los casos, unos pocos pacientes. Hay que


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destacar sin embargo el avance que en los últimos años han experimentado los procedimientos de síntesis de radiofármacos fl uorados, especialmente 18F-FDG (fl úor desoxi glucosa), radiofármaco PET más utilizado, que ha permitido que en la actualidad se puedan obtener cantidades de 18F-FDG superiores a 1 Ci en menos de media hora de síntesis. En la práctica, en el caso de la 18F-FDG es sufi ciente una única síntesis para llevar a cabo todos los estudios de un solo día. El medicamento puede emplearse hasta 14 horas después de la fecha y hora de fabricación, mientras que todos los radiofárma-

cos marcados con 11C, 13N y 15O se obtienen para cada paciente justo antes de la exploración.

En la Tabla 30 se recogen los medicamentos que contienen 18F-FDG para PET, y sus indicaciones.

Asimismo se dispone de fl uorodopa(18F) (L-dopa marcada con 18F), que es captada por el cuerpo estria-do, donde se transforma en dopamina (18F). Sus indi-caciones se recogen en la Tabla 31.

El empleo de métodos automatizados de síntesis en el interior de celdas adecuadamente blindadas y que permiten una calidad del aire en su interior se considera

Tabla 30. Aplicaciones diagnósticas de medicamentos que contienen fl udesoxiglucosa (18F)Medicamento® Indicaciones

Barnascan

Farna-FDG

FDGCADPET

Flucis

Fludesoxiglucosa(18F) IBA

Fluodos

Fluograf

Fluopet

Fluorscan

Fluotracer

Gluscan

Metatrace FDG

Nucleodos

Nucleopet

Oncología (visualizar el aumento de aporte de glucosa en tejidos u órganos concretos):

• Diagnóstico: caracterización de nódulos solitarios de pulmón, detección de tumores de origen desconocido evidenciados por metástasis hepáticas u óseas, caracterización de masas pancreáticas

• Estadifi cación: tumores de cabeza y cuello (incluyendo biopsia guiada asistida), cáncer de pulmón primario, cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de esófago, carcinoma de páncreas, cáncer colorrectal (especialmente en las recurrencias), linfoma maligno, melanoma maligno (con Breslow > 1,5 mm o metástasis en nódulos linfáticos en el diagnóstico inicial)

• Monitorización de la respuesta al tratamiento: linfoma maligno y tumores de cabeza y cuello• Detección en caso de sospecha razonable de recidiva: gliomas con alto grado de malignidad (III o IV), tumores de cabeza y cuello, cáncer de tiroides (no medular), cáncer de pulmón primario, cáncer de mama, carcinoma de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, linfoma maligno, y melanoma maligno

Cardiología (visualización de tejido miocárdico viable, que capta glucosa, pero está hipoperfundido):

• Evaluación de la viabilidad miocárdica en pacientes con disfunción grave del ventrículo izquierdo y que son candidatos a revascularización, sólo cuando las técnicas de imagen convencionales no son concluyentes

Neurología (valoración del metabolismo glucídico interictal):

• Localización de focos epileptógenos en la valoración prequirúrgica de la epilepsia temporal parcial

Enfermedades infecciosas o in� amatorias* (tejido o estructuras con un contenido anormal de la activación de los glóbulos blancos):

• Localización de focos anormales, que guían el diagnóstico etiológico en caso de fi ebre de origen desconocido• Diagnóstico de infección en caso de: sospecha de infección crónica de hueso y/o las estructuras adyacentes (osteomielitis, espondilitis, discitis u osteítis incluso cuando los implantes metálicos están presentes), paciente diabético con un pie sospechoso de neuroartropatía de Charcot, osteomielitis y/o infección de los tejidos blandos, prótesis de cadera dolorosa, prótesis vascular, fi ebre en un paciente con sida

• Detección de la extensión de la infl amación en caso de sarcoidosis, enfermedad infl amatoria intestinal, vasculitis incluyendo los grandes vasos• Terapia de seguimiento: equinococosis alveolar no resecable, en la búsqueda de localizaciones activa de los parásitos durante el tratamiento médico y en la posterior interrupción del tratamiento

* Sólo Barnascan, Fludesoxiglucosa(18F) IBA y Gluscan

Tabla 31. Aplicaciones diagnósticas de medicamentos que contienen fl uorodopa (18F)Medicamento® Indicaciones

Dopacis

Neurología (valoración del metabolismo glucídico interictal):

• Detectar la pérdida de terminaciones nerviosas dopaminérgicas funcionales del cuerpo estriado en pacientes con síndromes parkinsonianos clínicamente inciertos. Se puede utilizar para diferenciar el temblor esencial de síndromes parkinsonianos relacionados con enfermedades degenerativas que afectan al sistema nigroestriado (enfermedad de Parkinson, atrofi a multisistémica y parálisis supranuclear progresiva)

Oncología (valoración del aumento del transporte intracelular y de la decarboxilación del aminoácido dihidroxifenilalanina en determinados tejidos u órganos):

• Diagnóstico y localización: de un insulinoma en caso de hiperinsulinismo en bebés y niños, de tumores glómicos en pacientes con una mutación del gen de la subunidad D de la succinato deshidrogenasa, localización de feocromocitomas y paragangliomas

• Estadifi cación: de feocromocitomas y paragangliomas y tumores carcinoides bien diferenciados del tracto intestinal• Detección en caso de sospecha razonable de enfermedad recurrente o residual: tumores cerebrales primarios limitados a gliomas de alto grado (grado III y IV), feocromocitomas y paragangliomas, carcinoma medular de tiroides con nivel de calcitonina sérica elevado, tumores carcinoides bien diferenciados del tracto intestinal, otros tumores endocrinos digestivos cuando la centellografía de receptores de somatostatina es negativa


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la forma más adecuada para la producción de radio-fármacos para estudios PET, ya que un sistema auto-matizado correctamente diseñado permite la produc-ción fi able, reproducible y segura de los radiofármacos, además de facilitar tanto el establecimiento como el cumplimiento de todos los aspectos a considerar en las prácticas de buena preparación radiofarmacéuticas. Asimismo constituye un elemento importante para la seguridad del personal vinculado a estos procesos. En cualquier caso, la PET sólo puede convertirse en una herramienta clínica rutinaria si la producción de los ra-diofármacos es segura, fi able, efi caz y efi ciente.

10. Control de calidad de los radiofármacos

10.1. Procedimientos generales para la preparación de radiofármacos

La preparación de radiofármacos se debe regir por las normas de buena práctica radiofarmacéutica (BPR). Estas normas son una combinación de las normas de correcta fabricación de medicamentos (NCF) y las normas de pro-tección radiológica (NPR), siendo el objetivo primordial la garantía de calidad de las preparaciones radiofarmacéu-ticas hasta el momento de su administración al paciente y la seguridad en el manejo de este tipo de sustancias.

La preparación de los medicamentos radiofármacos se realizará en una unidad de radiofarmacia, según un protocolo o procedimiento normalizado de trabajo, es-pecífi co para cada uno de ellos, siendo el objetivo de este procedimiento la obtención de radiofármacos con una determinada calidad en la forma y las dosis prescritas.

Los procedimientos de trabajo y de control de calidad deben estar redactados y fi rmados por el fa-cultativo especialista responsable de la unidad de radiofarmacia, y cada procedimiento debe estar su-fi cientemente probado antes de su implantación de-fi nitiva. Las instrucciones deben estar redactadas de forma clara y concisa, con todas las etapas descritas en detalle y realizable de acuerdo a los medios dispo-nibles de la unidad de radiofarmacia.

Los radiofármacos pueden ser preparados en gene-ral utilizando procedimientos “cerrados” o “abiertos”.

Se defi ne como “procedimiento cerrado” aquel en el que un radiofármaco es preparado por la adición de componentes estériles, generalmente en forma lí-quida, a un recipiente cerrado también estéril median-te un sistema adecuado que evite el contacto con la atmósfera. Se preferirá la utilización de estos proce-dimientos para reducir los riesgos de contaminación bacteriológica y radiactiva.

Por regla general, los recipientes cerrados estériles utilizados en este tipo de procedimientos son viales de vidrio cuyo interior está perfectamente aislado del aire exterior, mediante un tapón de goma sellado con una corona de aluminio.

Los “procedimientos abiertos” son aquellos en que los ingredientes o los productos semiacabados están en contacto con la atmósfera en algún momento del proceso de preparación del radiofármaco. El riesgo de contaminación asociado a la utilización de estos proce-dimientos es más elevado. Todas las operaciones nece-sarias para la preparación de radiofármacos inyectables mediante procedimientos abiertos se deberán realizar teniendo en cuenta las precauciones que se exigen para la preparación de medicamentos inyectables en general: cabinas de seguridad biológica de clase A, uti-lización de material limpio y estéril, etc.

En la manipulación de líquidos radiactivos, las prin-cipales incidencias se pueden presentar con la transfe-rencia de las disoluciones radiactivas de un vial a otro en un sistema cerrado. Una medida de precaución puede ser realizar esta operación en una batea, con el fi n de confi nar la posible contaminación en la misma. La utilización de papeles absorbentes a veces no es aconsejable, debido al posible desprendimiento de partículas que puede originar.

También la punción del tapón de goma del vial que contiene el radiofármaco con una aguja hipodérmica debe hacerse teniendo en cuenta varios aspectos:

• Las punciones de los tapones de goma con agu-jas hipodérmicas deben reducirse al mínimo, con el fi n de prevenir la contaminación por partículas prove-nientes de los propios tapones.

• Los tapones de goma con corona metálica, siem-pre que se proceda a su punción, deben limpiarse pre-viamente con una solución bactericida apropiada.

• Se deben utilizar agujas del mínimo diámetro posible.

• Los tapones de goma se deberán punzar vertical-mente, para evitar la posible formación de partículas procedentes de los mismos.

• Se deberá extraer la aguja lenta y cuidadosamen-te, para evitar la creación y liberación de aerosoles o gotitas radiactivas.

10.2. Elución de generadores

La elución de los generadores constituye un procedi-miento cerrado. Para mantener la esterilidad e inte-gridad del sistema, deben ser eluidos siguiendo es-trictamente las instrucciones del fabricante, usando el solvente de elución y viales suministrados.


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Una vez realizada la elución, se procederá a medir la radiactividad presente en el eluido y a realizar los correspondientes controles de calidad, debiéndose registrar los siguientes datos: radionucleido, forma química, fecha y hora de elución, actividad por mililitro eluido, parámetros de los controles de calidad realiza-dos, etc., así como cualquier incidencia observada y la fi rma del operador.

Los generadores de radionucleidos de periodos de semidesintegración muy cortos, destinados general-mente a la obtención de radiofármacos que se admi-nistran por vía oral (por ejemplo: 81mKr, obtenido a partir del generador 81Rb/81mKr), requieren que tanto su mon-taje como el proceso de elución se realice en la misma sala donde se lleva a cabo la investigación clínica, ya que se administran directamente al paciente.

Se debe realizar una inspección previa de los ge-neradores antes de su primera utilización, para asegu-rarnos de que no han tenido lugar desperfectos en la columna del mismo, ya que esto puede repercutir en la calidad de los eluidos, así como en la pérdida de es-terilidad. La efi ciencia de la elución deberá ser como mínimo un 70% del valor teórico.

10.3. Radiofármacos preparados a partir de equipos reactivos (ligantes) y radionucleidos precursores o procedentes de generadores

La preparación de radiofármacos a partir de equipos de reactivos constituye un clásico ejemplo de procedi-miento cerrado.

Los equipos reactivos se componen de uno o va-rios viales que contienen todos los reactivos necesa-rios para la obtención del medicamento radiofármaco fi nal, al combinarlo con un radionucleido precursor o procedente de un generador de acuerdo con las ins-trucciones del fabricante.

La mayor parte de estos equipos están diseñados para obtener un radiofármaco de 99mTc y se componen de un único vial que contiene todos los reactivos en for-ma liofi lizada y en atmósfera inerte. En estos equipos las operaciones se reducen a la adición de 99mTc (99mTcO4Na), procedente del generador de 99Mo/99mTc, en un volumen adecuado, seguido de una suave agitación hasta la ob-tención de una disolución completa de los componentes del vial. Después de un periodo de incubación de unos pocos minutos a la temperatura adecuada, el radiofár-maco está listo para su dispensación y administración.

A efectos de obtener medicamentos radiofárma-cos con una calidad y características constantes, debe seguirse con exactitud el protocolo establecido pre-viamente para la preparación del mismo.

10.4. Radiofármacos de preparación propia

En la preparación de radiofármacos propios no indus-triales, se controlarán todos los aspectos de la forma farmacéutica fi nal.

Los procedimientos se ajustarán a lo exigido en las diferentes normas y legislación relacionada con la correcta fabricación de medicamentos radiofármacos.

Cada lote de producción deberá tener un número, así como también un registro documentado de los si-guientes datos:

• Especifi caciones de las materias primas, incluyen-do información de los estándares de calidad, métodos analíticos empleados, fecha de caducidad, condicio-nes de almacenamiento, suministradores, precaucio-nes de seguridad, etc.

• Especifi caciones de los materiales utilizados: via-les de vidrio, tapones, etc.

• Características del producto fi nal, que debe-rá incluir datos sobre descripción del producto fi nal, pruebas para su identifi cación, controles de calidad a realizar, condiciones de almacenamiento, informa-ción sobre su estabilidad y medidas de seguridad, así como un aspecto importante a tener en cuenta en estos procesos, el aseguramiento de la esterilidad y apirogenicidad del producto fi nal.

10.5. Radiofármacos aerosoles o gases

La preparación de gases radiactivos debe realizarse en áreas especiales destinadas a tal fi n.

Es preferible la adquisición de dosis individuales en jeringas “listas para su administración”, aunque cuando se dispone de una determinada cantidad de gas en stock normalmente la única manipulación que se realiza es la extracción de dosis individua-les del mismo y, si fuera necesario, se realizará una dilución para conseguir un volumen de dosis más manejable.

Los laboratorios farmacéuticos productores su-ministran sistemas apropiados para la manipula-ción y administración de gases que llevan incorpo-rados fi ltros de carbón activo para capturar el gas espirado.

Los aerosoles o las micropartículas que con-tienen un radionucleido (generalmente 99mTc) se producen en el momento de su administración al paciente, utilizando unos sistemas cerrados indus-triales. Estos sistemas tienen unos dispositivos de válvulas y fi ltros, de tal manera que impiden el es-cape al exterior del radiofármaco no aspirado y del exhalado por el paciente.


253

10.6. Radiofármacos de administración oral

Las preparaciones radiofarmacéuticas para administra-ción oral no deben ser necesariamente estériles, pero sí deben ser preparadas en condiciones higiénicas.

Los radiofármacos de administración oral pueden ser “líquidos”, que requieren en general para su pre-paración la realización de procesos de dilución de la solución original con agua u otros solventes con obje-to de optimizar su administración, o también pueden ser “sólidos” (como, por ejemplo, en forma farmacéu-tica de cápsulas).

La preparación de dosis orales de este tipo de radio-fármacos (por ejemplo: radiofármacos de 131I) debe rea-lizarse en cabinas especiales, con un adecuado sistema que garantice la protección radiológica, siendo aconse-jable reducir al máximo el tiempo de su manipulación.

10.7. Radiofármacos basados en muestras autólogas

Para la preparación de este tipo de radiofármacos se deberán observar todas las precauciones necesarias en la preparación de medicamentos inyectables, que implican la utilización de cabinas de fl ujo laminar de tipo A, ya que se realizan diversas etapas de procedi-mientos abiertos.

Los equipos utilizados en la preparación de estos radiofármacos (cabinas de fl ujo laminar, centrífugas, etc.) deben ser convenientemente desinfectados des-pués de su utilización (por ejemplo, con una solución de hipoclorito/detergente que contenga 0,4% (4.000 ppm) de cloro activo).

Deben tomarse todas las precauciones necesarias para la adecuada protección de:

• Los componentes sanguíneos respecto al am-biente.

• El operador respecto a la radiactividad y el posi-ble material infeccioso de la muestra sanguínea.

• Se deberá considerar la utilización de equipo reactivos y/o la adopción de procedimientos cerrados siempre que sea posible.

Un radiofármaco antes de su administración debe cumplir los siguientes requisitos:

• Contener la actividad correcta.• Haber sido producido según las normas de BPR,

siguiendo también los criterios adoptados por las di-ferentes farmacopeas.

• Poseer una elevada pureza química, radionucleí-dica y radioquímica.

• Esterilidad y apirogenicidad.• Estar contenido en un volumen correcto (< 5 mL).

• Ausencia de partículas extrañas.• En el caso de radiofármacos con forma farmacéu-

tica coloidal o agregados, deberán presentar un rango de partícula adecuado.

10.8. Parámetros de calidad

Un primer aspecto a considerar en la evaluación de la calidad de un radiofármaco es la calidad física de la pre-paración, que está relacionada con la claridad de las soluciones que serán posteriormente administradas.

Pueden aparecer pequeñas cantidades de sólidos no disueltos o cualquier otro tipo de partículas extra-ñas. Para su eliminación se puede recurrir a procedi-mientos de fi ltración, mediante el paso de la solución por fi ltros de membrana de un tamaño de poro ade-cuado en condiciones estériles.

Cuando los radiofármacos presenten una for-ma farmacéutica coloidal o bien estén en forma de agregados, es aconsejable un estudio del tamaño de partícula, ya que infl uye directamente en su bio-distribución.

Como métodos utilizados en la determinación del grado de partícula se emplean, entre otros: ultrafi ltra-ción, fi ltración por gel, microscopía electrónica y ultra-centrifugación.

Así, por ejemplo, para soluciones cuyos diámetros de partícula sean ≥ 100 nm, como son los macroagre-gados y las microesferas de albúmina, se emplean procedimientos de ultracentrifugación mediante fi l-tros de membrana de policarbonato (por ejemplo, tipo nucleopore) y de celulosa (por ejemplo, tipo milli-pore) de diferente tamaño de poro, y para soluciones con partículas de diámetro ≤ 100 nm, como el sulfuro coloidal de 99mTc, se emplea la fi ltración por geles (por ejemplo, tipo sepharosa 4B, biogel A-50, etc.).

Como ya se ha mencionado al inicio del capítulo, el control de calidad de una preparación radiofarmacéu-tica lleva a considerar también criterios referentes a la pureza química, la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la pureza radiofarmacéutica. Vamos a tratar estos aspectos más en extenso a continuación.

10.8.1. Pureza química

La pureza química se defi ne como la fracción del com-puesto en la forma química deseada.

Las impurezas químicas pueden no presentar un carácter tóxico, pero pueden modifi car las caracte-rísticas químicas del radiofármaco, y por lo tanto su biodistribución.


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Una de las principales impurezas la constituye el Al(III), que puede encontrarse en los eluidos genera-dos de 99Mo/99mTc, como consecuencia de una mala manufacturación de la columna del mismo: inapro-piado calentamiento, tratamiento ácido, presencia de alúmina superfi na, etc. La presencia del Al(III) puede interferir determinados procesos de marcaje y tam-bién puede alterar la biodistribución del radiofármaco.

La elución de aluminio no se produce de forma sis-temática y su concentración en los eluidos puede ser muy variable. Se ha observado que concentraciones de 6 µg/mL, e incluso menores, producen una distribución anormal del 99mTcO4Na en los estudios tiroideos, de-bido probablemente a la formación de complejos de 99mTcO4Al(III), que no pueden ser atrapados por la glán-dula tiroidea debido a su elevado tamaño molecular.

La Farmacopea Europea establece como límite máximo permisible una concentración de 10 µg/mL, siendo el método comúnmente empleado para su de-tección el basado en procedimientos colorimétricos mediante la utilización de ácido aurintricarboxílico o de sus sales.

Las sales de estaño se emplean con frecuencia como agentes reductores en la preparación de ra-diofármacos tecneciados. Las concentraciones de las mismas en las preparaciones radiofarmacéuticas pue-den tener una gran infl uencia en los rendimientos de marcaje.

Para su detección se pueden utilizar métodos se-micuantitativos, rápidos y sensibles a concentraciones de estaño inferiores a 40 µg/L, que están basados en la aparición de un complejo de color rojo, resultante de la reducción de una solución ácida de tetra (4 N-metil piridil) porfi na tosilato por el estaño (II), de forma que el tiempo de desaparición del color es proporcio-nal a la concentración de estaño presente.

Los antisépticos utilizados para la limpieza del ta-pón de los viales pueden constituir otra fuente de con-taminación del radiofármaco, de manera que al intro-ducir la aguja se puede producir una contaminación del radiofármaco con estas sustancias.

Se ha observado una elevada actividad vascular y la presencia de tecnecio libre (99mTcO4Na) en estu-dios en los que se empleó sulfuro coloidal de 99mTc, debido probablemente a la reoxidación del 99mTc del compuesto marcado, por la acción del yoduro de la povidona yodada. También se han observado casos de fi jación de 99mTc-MDP en el estómago, debido po-siblemente a la reoxidación del 99mTc por la acción del alcohol isopropílico.

Se recomienda, por tanto, antes de incorporar el 99mTcO4Na al vial que contiene el liofi lizado del ligante, dejar secar completamente la superfi cie del tapón que ha sido impregnada con el antiséptico y así evitar la entrada del mismo al introducir la aguja.

Las impurezas de tipo orgánico, originadas por la falta de agentes bacteriostáticos o por la ausencia de purifi cación de las soluciones salinas empleadas, pre-sentan una cierta infl uencia en el fenómeno de la ra-diolisis, así como en la obtención de bajos rendimien-tos de elución en los generadores.

El caucho de los émbolos de las jeringas puede ser también una fuente de producción de impurezas. Así, se ha observado, por ejemplo, una apreciable activi-dad renal en la realización de algunos estudios hepá-ticos mediante la utilización de coloide de 99mTc. Los análisis mediante HPLC, cromatografía de gases (CG) y espectrofotometría de masas revelaron la existencia de más de 40 componentes, incluyendo ureas sustitui-das, aminas, fenoles, alcoholes, amidas, alcanos, áci-dos grasos y ésteres, entre otros.

10.8.2. Pureza radionucleídica

Constituye la relación existente entre la actividad co-rrespondiente a un determinado radionucleido y la ac-tividad total del compuesto.

Este tipo de impurezas suelen ser causa de una defi ciente calidad en las imágenes obtenidas con los radiofármacos, provocan también errores de contaje, producen una limitación del tiempo preparación-in-yección y aumentan la dosis de radiación del paciente.

Su formación depende del proceso de producción del radionucleido y de su desintegración radiactiva (decay).

Un ejemplo lo constituye el 99Mo, que es la princi-pal impureza radionucleídica en los eluidos del gene-rador de 99Mo/99mTc.

Su presencia se debe, fundamentalmente, a:• Un exceso de la capacidad de intercambio de la

columna de alúmina. Esto es crítico en los generado-res que no son de fi sión, debido a la baja actividad específi ca del molibdeno.

NOTA

La presencia de Al(III) puede provocar alteraciones en la biodistribución de diferentes radiofármacos, como, por ejemplo:

• Fijación renal y hepática de los difosfonatos.• Aumento del t

1/2 de aclaramiento plasmático y captación difusa tiroidea del

99mTcO4Na.

• Floculación y fi jación pulmonar del sulfuro coloidal de 99mTc.• Aglutinación de los hematíes marcados, con localización pulmonar.


255

• Al pH del eluido (cuando es superior a 7).• A la rotura del lecho de la columna, que depende

de un buen empaquetamiento de la alúmina.• A excesivas eluciones, que provocan un descen-

so del 99Mo a la parte inferior de la columna, con el correspondiente riesgo de elución del mismo.

La Farmacopea Europea aconseja la cuantifi cación en los eluidos del generador de 99Mo/99mTc, ya que las trazas del mismo pueden dar lugar a actividades vascula-res, con la correspondiente elevación de la actividad de fondo, y a elevadas dosis de radiación en los pacientes.

La detección del 99Mo se suele realizar mediante la utilización de sistemas de atenuación, empleando un blindaje de plomo de un determinado espesor, que permite el frenado de los fotones procedentes del 99mTc (140-142 KeV), pero no los del 99Mo (740-780 KeV), gra-cias a lo cual se puede cuantifi car la presencia de este radionucleido. Introduciendo determinados factores de atenuación en el cálculo se consiguen resultados de gran precisión. La Farmacopea Europea establece como concentración límite 0,1 µCi de 99Mo/mCi de 99mTc y un máximo de 0,5 µCi/dosis.

La solución de 99mTcO4Na procedente de un ge-nerador de 99Mo/99mTc puede estar contaminada con otros radionucleidos como, por ejemplo: 60Co, 103Ru, 131I, 137Cs, etc., motivada posiblemente por una separa-ción inapropiada de los mismos durante el proceso de producción del 99Mo o bien por un insufi ciente lavado de la columna del generador.

Para la detección de estas impurezas se requiere la utilización de técnicas de espectrofotometría gamma y beta de elevada sensibilidad (detectores de Ge-Li).

Uno de los principales problemas asociados a los ge-neradores de 99Mo/99mTc lo constituye el hallazgo de ba-jos rendimientos de elución, ocasionado posiblemente por el fenómeno de radiolisis. El incremento de la dosis de radiación, en los generadores de 99Mo/99mTc, provoca descensos del rendimiento de elución. La mayor contri-bución a la dosis de radiación recae fundamentalmente sobre el 99Mo y, en menor grado, sobre el 99mTc.

Debido a la alta actividad presente entre la alúmina y la fase acuosa, se pueden producir reacciones quími-cas inducidas por la radiación. El agua se descompone según un proceso “dosis-dependiente”, produciendo radicales H+, OH–, H2O2, H2 y electrones solvatados fundamentalmente. Estos compuestos son altamente reactivos y provocan reacciones de oxidorreducción con los elementos del sistema. El tecnecio con estados de valencia +7(VII) pasa a estados de oxidación más ba-jos, +4 o +5(IV o V), adoptando formas inestables (por ejemplo: 99mTcO2

–) o más negativamente cargadas, que posteriormente pueden unirse a la columna de alúmi-na, disminuyendo así el rendimiento de la reacción.

La reducción del pertecnetato comienza después del consumo total del oxígeno presente en la co-lumna. El oxígeno disuelto produce una atmósfera oxidante, que favorece la conservación del 99mTc en forma de pertecnetato sódico (99mTcO4Na). La alúmina parece presentar un papel importante y decisivo en la reducción del 99mTcO4Na, ya que en su ausencia no se observa una reducción del tecnecio.

Otras causas que provocan bajos rendimientos de elución se suelen atribuir a las superfi cies de plástico (tubos de conexión, fi ltros, etc.) presentes en los gene-radores, que pueden verse afectadas por la radiación y producir gases reductores. Por otra parte, los com-puestos orgánicos presentes en la solución salina elu-yente aceleran también la reducción del pertecnetato inducida por la radiación.

Debido a que el fenómeno de la radiolisis se produce al azar y no de forma sistemática, resulta difícil la reso-lución del problema de los bajos rendimientos obteni-dos. Por ello se han propuesto diferentes medidas, entre otras, la eliminación del eluyente residual de las colum-nas, mediante la entrada de aire al generador, para evitar el efecto perjudicial del agua en el fenómeno de la radio-lisis. Por el contrario, se observa que, si la solución salina se sustituye por agua pura después de cada elución, se obtienen elevados rendimientos. Ello confi rmaría la in-fl uencia de los iones Cl– en este proceso, destacando así el importante papel que juegan las impurezas de carác-ter orgánico, producidas en las bolsas de vinilo que con-tienen la solución salina del eluyente.

También se han observado elevados rendimientos de elución al hacer pasar la solución salina isotónica a través de un cartucho de carbón activado, que produ-ce una extracción de las posibles impurezas orgánicas presentes y hace innecesaria la adición de agentes que realicen la extracción de los electrones solvatados (nitritos o nitratos). Estos agentes, suministrados con diferentes eluyentes comerciales, pueden interferir también en los procesos de marcaje de los diversos ligantes. Debe evitarse, por lo tanto, la utilización de soluciones salinas portadoras de agentes bacteriostá-ticos como el alcohol bencílico.

10.8.3. Pureza radioquímica

Relacionada directamente con la pureza química, la pureza radioquímica se defi ne como la proporción de la actividad total que está presente en la forma quími-ca deseada.

Las impurezas radioquímicas pueden también al-terar la correcta biodistribución del radiofármaco, pro-duciendo imágenes de baja calidad. En general, son


256256

tiempo-dependientes y consecuencia de varios facto-res, como, por ejemplo:

• Incorrecta preparación del radiofármaco.• Interacciones con diversos agentes químicos pre-

sentes en el solvente, generalmente originadas en el proceso de radiolisis.

• Baja calidad del 99mTcO4Na en el eluido (radiofár-macos tecneciados).

En el caso de los radiofármacos tecneciados, pueden aparecer como impurezas el llamado tecnecio “libre” y otras especies de tecnecio reducidas-hidrolizadas.

Para la preparación de la mayoría de los radiofár-macos tecneciados, se utiliza el Sn(II) como agente re-ductor. Su concentración varía dependiendo del tipo de radiofármaco, pudiendo a veces infl uir en la calidad de la preparación.

Las concentraciones de Sn(II) y del agente quelante (ligante), la presencia de oxígeno y agentes oxidantes, el agua residual del liofi lizado y el pH del medio pueden infl uir en la aparición de ciertas impurezas radioquímicas, siendo el llamado tecnecio “libre” (99mTcO4

–) una de las principales, que provoca la aparición de actividad en las glándulas tiroideas y salivares, así como en el estómago. Su presencia puede ser debida a diferentes causas:

• Reducción incompleta del 99mTcO4Na, debido a un exceso de concentración de Sn(II), bien por el pro-ceso de fabricación o porque tras un almacenamiento prolongado Sn(II) se oxida a Sn(IV).

• Consumo de Sn(II) durante la preparación, provo-cado por la acción del oxígeno del aire o por la pre-sencia de oxidantes en el eluido (aditivos o formación de peróxidos por radiolisis).

• Reoxidación del tecnecio reducido por la acción de agentes oxidantes, fundamentalmente el oxígeno.

La incorporación de agentes antioxidantes como el ácido gentísico o el ácido ascórbico reduce la aparición del tecnecio libre y previene el fenómeno de la radiolisis.

En la preparación de radiofármacos tecneciados, pueden aparecer también como impurezas especies de tecnecio reducidas-hidrolizadas (99mTc-RH), que produ-cen un aumento de actividad en el sistema reticuloen-dotelial. Entre ellas podemos distinguir, principalmente:

• Dióxido de tecnecio (99mTcO2). Es un compuesto insoluble que se produce por la hidrólisis del tecnecio reducido en solución acuosa. Éste compite con el pro-ceso de quelación del radiofármaco, disminuyendo el rendimiento de 99mTc-quelato. Su formación depende del pH, de la duración de la hidrólisis y de la presencia de otros agentes.

• Coloide de 99mTc-Sn. El cloruro de estaño, a pH próximo a 7 y en presencia de agua (humedad residual del liofi lizado), puede también sufrir hidrólisis y com-petir con el agente quelante en el proceso de marcaje,

para formar un complejo 99mTc-hidróxido de estaño de naturaleza coloidal.

Un contenido elevado de Sn(II) o un escaso con-tenido del agente quelante, todo ello a pH próximo a 7, aumenta la probabilidad de encontrar especies reducidas-hidrolizadas:

• Si se bajan las concentraciones de estaño puede producirse una incompleta reducción del 99mTcO4Na.

• Una disminución del pH puede variar la este-quiometría de la reacción, con la aparición de otros compuestos o complejos que presenta una diferente biodistribución.

Para la prevención del proceso de hidrólisis debe almacenarse el ligante en forma liofi lizada, teniendo en cuenta que un 20% del Sn+2 puede oxidarse a Sn+4.

Se ha observado una cierta relación entre los ren-dimientos de marcaje (por ejemplo, seroalbúmina o bien hematíes, marcados con 99mTc) y la elución del generador de 99Mo/99mTc, obteniéndose menores ren-dimientos de marcaje cuando se empleaba la prime-ra elución del generador (generalmente el lunes si es que se recibe ese día el generador de 99Mo/99mTc), de-bido a la relación 99Tc/99mTc.

Este fenómeno, conocido vulgarmente como “efec-to lunes o monday”, está relacionado con el número de átomos de tecnecio (99mTc + 99Tc) presentes en la elu-ción y que varían considerablemente con el tiempo. Es decir, actividades iguales pueden contener un diferente número de átomos de tecnecio, dependiendo del mo-mento de la elución previa. La relación de pesos en tec-necio puede llegar a ser próxima a 10 o incluso superior entre dos eluciones realizadas en un plazo de 4 días, así como a las pocas horas de una elución. Puesto que el 99mTc eluye en la forma química de 99mTcO4

–, la concen-tración de la sal de estaño empleada como agente re-ductor no debería ser la misma para una u otra elución. Aunque la concentración de la sal de estaño presente en algunos viales liofi lizados de ligantes es muy escasa, generalmente es sufi ciente para reducir todo el 99mTcO-

4Na incorporado al mismo, aunque también hay que tener en cuenta que el Sn(II) puede sufrir un proceso de oxidación a Sn (IV), o bien una hidrólisis, produciéndose una reducción incompleta del 99mTcO4Na.

Entre las técnicas empleadas para la valoración de la pureza radioquímica, la cromatografía en papel y en capa fi na-silicagel (ITLC-SG) son las más utilizadas, por su sencillez y rapidez, así como por requerir un mate-rial fácilmente disponible.

El método de separación se basa en la diferente solubilidad que presentan las diversas formas quími-cas en determinados solventes.

Las precauciones que se deben tener en cuenta al desarrollar estos métodos son, entre otras, las siguientes:


257

• Utilizar el menor volumen posible de muestra.• Burbujear los solventes con corriente de nitrógeno.• No dejar secar la gota de aplicación en contacto

con el oxígeno atmosférico.• Desarrollar el cromatograma lo más rápidamente

posible.Estas técnicas presentan una gran utilidad en la va-

loración de la pureza radioquímica de los radiofárma-cos tecneciados, ya que combinando ambas podemos determinar las proporciones de tecnecio libre y de tec-necio reducido-hidrolizado, así como otras impurezas.

Otros métodos utilizados son la cromatografía en columna y la cromatografía en gel, que se utilizarán cuando los métodos anteriores no sean apropiados.

Las mejoras realizadas en la calidad de los mate-riales adsorbentes, el menor tamaño de partícula y el reducido rango de distribución, así como los nuevos equipos instrumentales hacen que la cromatografía de capa fi na de alta resolución (HPTLC) presente un papel relevante en la evaluación de los radiofármacos.

La HPLC es empleada para determinados estudios de calidad y estabilidad de los radiofármacos tecne-ciados y no tecneciados, presentando un papel pri-mordial en el estudio de la calidad de los radiofárma-cos emisores de positrones.

La HPLC permite el estudio de diferentes diaste-reoisómeros, enantiómeros, formas diméricas y poli-méricas, así como estudios de la cinética de marcaje, análisis de la presencia de metabolitos en diferentes líquidos biológicos, etc.

10.8.4. Pureza radiofarmacéutica

La pureza radiofarmacéutica es la referida a la ausen-cia de pirógenos y a la garantía de esterilidad.

Para determinar la esterilidad de una preparación, se suelen utilizar diferentes métodos de cultivo, tipo thioglycollate o soybean caseína. El método consis-te en la incubación de la muestra en estos medios o similares a una temperatura de 25-35 ºC, durante un tiempo de 7-14 días, observando la existencia de cre-cimiento bacteriano.

También se suele utilizar el método radiométrico, que está basado en la metabolización de la glucosa marcada con 14C por los posibles microorganismos presentes en la preparación radiofarmacéutica. Des-pués de un periodo de incubación y en el caso de la existencia de gérmenes, aparecerá 14CO2, que se cuantifi cará en una cámara de ionización gaseosa. Presenta como ventajas su rapidez y sencillez, siendo el tiempo requerido para su realización de 3-24 horas.

Para constatar la ausencia de pirógenos en una pre-paración radiofarmacéutica se emplean kits comercia-les basados en una modifi cación de la prueba del lisa-do de amebocitos de Limulus (LAL), desarrollada por Harris y cols. en 1983. La determinación se basa en la utilización de un sustrato cromogénico (Ac-lle-Glu-Gly-Arg-pNA), capaz de hidrolizarse por la acción de la enzi-ma de coagulación, liberando una sustancia coloreada (pNA-anilina), que se puede medir mediante espectro-fotometría y cuya intensidad es directamente propor-cional a la concentración de endotoxina (Figura 22).

NOTA

Para esterilizar las soluciones radiofarmacéuticas, se pueden emplear varios métodos, siendo los más empleados el autoclave y la fi ltración.La esterilización mediante la utilización de autoclave es aconsejable sólo para soluciones termoestables, que pueden prepararse con sufi ciente tiempo antes de su utilización, y para aquellas que contengan partículas. Debe asegurarse que la solución a esterilizar se mantenga a una temperatura de 115-116 ºC durante 30 minutos o a 120 ºC durante 15 minutos.La esterilización mediante un proceso de � ltración se aconseja para soluciones térmicamente inestables o para cuando es importante la rapidez en el proceso de esterilización. La fi ltración se realiza mediante el paso de la solución por un fi ltro estéril con un tamaño de poro de 0,22 µm en un recipiente estéril adecuado. Al escoger el tipo de fi ltro deben tenerse en cuenta los problemas asociados con la adsorción de ingredientes activos en el mismo y con la pérdida de volumen de reactivo.

NOTA

Los pirógenos son productos originados durante el crecimiento bacteriano que no van a ser retenidos por fi ltros de esterilización y son estables a elevadas temperaturas.Las bacterias Gram-negativas poseen una estructura rígida que rodea la membrana citoplasmática y que está formada por un mucopéptido, una lipoproteína y un lipopolisacárido (LPS), que constituye la llamada endotoxina.Al disociar por hidrólisis el LPS, se obtiene una porción basal y otra terminal. Dentro de la porción basal se encuentra el llamado lípido A, compuesto por ácidos grasos betahidroxilados, unidos por glucosamina, y el polisacárido o antígeno R o core, compuesto por ácido 2-ceto-3-desoxioctónico, unido a una cadena de azúcares.El lípido A es común a todos los bacilos Gram-negativos estudiados hasta la actualidad, y en él radica la actividad tóxica de la endotoxina.La porción terminal está compuesta por un oligosacárido O específi co o antígeno O, que es el responsable de la antigenicidad del LPS y es característico de cada especie bacteriana, normalmente un oligosacárido que contiene 3 o 4 unidades de hexosa diferentes, variando en un número que oscila entre 2 o 10, aun dentro de la misma bacteria.Se sabe que el LPS puede liberarse durante el crecimiento o en el proceso de lisis bacteriana y que la administración de LPS reproduce los mismos efectos clínicos que una bacteriemia: escalofríos, fi ebre, cambios hematológicos, alteración de la coagulación, trastornos hemodinámicos, distrés respiratorio y muerte.


258258

La prueba está mediatizada cuando en los líquidos a investigar se detectan cantidades más o menos con-siderables de proteínas o inhibidores del LAL.

Las características de la prueba del Limulus son las siguientes:

• Alta sensibilidad: 0,005-12 EU/mL• Rentabilidad• Rapidez• Seguridad• Efi cacia clínica e industrialPara prevenir la aparición de los pirógenos en las

preparaciones radiofarmacéuticas, habrá que utilizar siempre materiales estériles, trabajar en condiciones asépticas y desechar productos químicos que no pre-senten una alta calidad.

11. Equipos de detección

Para la detección de la biodistribución de los radiofár-macos se emplean diferentes equipos, siendo los más empleados los siguientes:

• Gammacámaras• Tomógrafos de emisión

11.1. Gammacámaras

Constan de un cristal de centelleo de gran superfi cie, que está en contacto por su cara inferior (cara enfren-tada al paciente) con un colimador y en la cara supe-rior con un conjunto de fotomultiplicadores acoplados

ASPECTOS HISTÓRICOS

La prueba del Limulus en la determinación de pirógenosEn 1885, Howell describió, en una circular de la Universidad de Johns Hopkins de Baltimore, la existencia en la hemolinfa de un cangrejo que se encuentra en la costa este de Norteamérica y en el continente euroasiático, llamado Limulus polyphemus, de la clase Merostomata, de unos corpúsculos denominados discos sanguíneos, como únicos responsables del sistema de coagulación.Posteriormente, Bang, en 1956, estudió el efecto que producía una infección bacteriana en la hemolinfa del Limulus, observando que ésta se hacia incoagulable, produciéndose un efecto similar a la reacción de Schwartzman-Sanarelli. Dicho fenómeno se desencadenaba también con extractos estables al calor obtenido de las bacterias Gram-negativas.En 1975, Murer y cols. demostraron que estas células, llamadas también amebocitos o hemocitos, eran los únicos responsables de la coagulación del Limulus.Levin y cols., en 1964 y en 1968, estudiaron que en el sistema de coagulación del Limulus estaban implicadas varias enzimas que podían salir del amebocito al plasma y que eran muy sensibles a la endotoxina bacteriana. Obtuvieron un lisado de amebocitos que constituyó la base de la futura prueba del Limulus, al conseguir un producto que no tenía factores proteicos plasmáticos. Esto lo hacía muy sensible a la endotoxina bacteriana, produciéndose una coagulación rápida, a través de diversas enzimas que eran activadas por la propia endotoxina.Años más tarde, Morita y cols., en 1981, detectaron en los lisados otro nuevo componente, el factor G, que era capaz de activarse ante la presencia de (1-3)-beta-D-glucano –según fue demostrado por Kanikuma y cols. en 1981– y poner en marcha todo el sistema de coagulación, dando lugar a la prueba del Limulus positiva, sin necesidad de que la endotoxina estuviera presente. Este hecho fue también observado por Pearson y cols. en 1984, en la sangre venosa de los enfermos sometidos a hemodiálisis con dializadores de celulosa.En los lisados están también presentes los "anti-LPS", que actúan:

• Impidiendo la activación del factor G por la endotoxina.• Inhibiendo el crecimiento bacteriano, lo que confi ere a los amebocitos un papel importante en los mecanismos defensivos del animal, independientemente de su participación activa en el sistema de coagulación.

Tanto el factor G como los anti-LPS pueden ser eliminados de los amebocitos del Limulus con bastante facilidad, pudiendo disponer, por lo tanto, de una prueba que permite detectar la presencia de endotoxinas en diferentes preparaciones, líquidos y fl uidos orgánicos.

Absorbancia

a 405 nm

+

LAL

Factor C

Factor C*

Sustrato cromogénico

Endotoxina

Ac-IIe-Glu-Gly-Arg

Ac-IIe-Glu-Gly-Arg-pNA

pNA

Abs

Curva control

EU/mL

Figura 22. Determinación de pirógenos mediante LAL. EU/mL: unidades de endotoxina por mL; factor C*: factor C activado (proteasa activa); LAL: lisado de amebocitos de Limulus; pNA: p-nitroanilina.


259

ópticamente. Todo este conjunto se encuentra en el interior de un recinto cuyas paredes laterales son de sufi ciente espesor para impedir que otras fuentes de radiación no deseables afecten a su funcionamiento. Al conjunto se le designa cabeza de detección. Las señales procedentes de los fotomultiplicadores se co-nectan a un sistema electrónico y, de allí, a un sistema de visualización.

11.1.1. Colimador

Está formado por una gruesa lámina de plomo o tungsteno, completamente llena de orifi cios hexago-nales o circulares. Su misión es seleccionar los rayos gamma que, procedentes del paciente, inciden sobre el cristal de centelleo.

Según la disposición de los orifi cios existen diver-sos tipos de colimadores:

• Paralelo (orifi cios perpendiculares al cristal)• Convergente y divergente (orifi cios convergentes

o divergentes, respecto el cristal)• Pinhole: colimador con un único orifi cio

11.1.2. Cristales de centelleo

Suelen ser de INa (Tl), de forma rectangular o circular y presentan una buena efi ciencia de conversión (frac-ción de energía de radiación absorbida que se con-vierte en luz) (Figura 23).

Tienen el inconveniente de ser higroscópicos y no resisten cambios bruscos de temperatura. Además, la efi ciencia de detec-ción resulta afectada por el espe-sor del cristal, de tal forma que aumenta a medida que el espesor es mayor.

11.1.3. Formación de la imagen

Cada destello es detectado por varios fotomultiplicadores, y los impulsos que se obtienen de ellos son tratados por el sistema elec-trónico, de tal forma que a partir de la altura de estos impulsos aso-ciada a la posición de los fotomul-tiplicadores se pueden obtener las coordenadas (z, x) del origen del destello, y el impulso resultan-

te de la suma de todos los impulsos que ha ocasiona-do un destello, aplicado a un analizador monocanal, permite determinar la energía del rayo gamma origi-nal; si esta energía está dentro del intervalo de la ven-tana de energía, la detección se acepta como válida y se representa sobre la pantalla de visualización como un punto luminoso en la posición correspondiente (Figura 24).

11.2. Tomógrafos de emisión

11.2.1. Tomografía computarizada de emisión de fotón único

Los cabezales de la gammacámara giran alrededor del paciente, obteniendo una adquisición planar (proyec-ción) a intervalos regulares (Figura 25).

Los cortes transversales del paciente se obtienen a partir de la combinación de todas las proyecciones resultantes en cada posición angular del detector, me-diante un algoritmo matemático de reconstrucción.

11.2.2. Tomografía por emisión de positrones

Está basado en el fenómeno llamado “aniquilamiento del positrón” (Figura 26), mediante el cual un posi-trón se combina con un electrón para producir un par de fotones que se desplazan en la misma dirección pero en sentido contrario (Figura 27).

Los fotomultiplicadores generanuna señal eléctrica

Cristal de centelleo

Fotón absorbido

Figura 23. Esquema de cristal de centelleo.


260260

11.3. Fusión de imágenes

Se realiza a partir de la creación de una serie de ecua-ciones que, aplicadas a un método de registro, trans-forman las coordenadas de cada punto de una imagen

en coordenadas correspondientes al mismo punto físico en la otra imagen, mediante la adquisición si-multánea en equipos que combinan dos modalidades y la adquisición en equipos separados en momentos diferentes.

En las Tablas 32-34 se exponen las características de la TC y la PET, así como de la combinación TC/PET.

12. Protección radiológica asociada a la utilización de radiofármacos

La utilización de los medicamentos radiofármacos lle-va asociada la adopción de medidas de protección ra-diológica, debido al componente radiactivo (isótopo radiactivo), que se incorpora en la estructura molecu-lar de estos compuestos.

Se debe tener siempre presente el principio ALARA (as low as reasonably achievable). La expo-sición a radiaciones debe limitarse tanto como sea posible, teniendo en cuenta la relación “coste/be-nefi cio”.

La exposición a fuentes radiactivas se puede clasi-fi car como:

• Externa (irradiación causada por fuentes situadas fuera del cuerpo humano).

Giro detectorP1

P2

P3

Proyección Adquisición Reconstrucción

Y

Y Y

F1

ZZ

F2

F1 F2

X X

X XCT

Fotón(511 Kev)

Fotón(511 KeV)

18F

Electrón

Positrón

Figura 25. Tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT).

Figura 26. Esquema de aniquilamiento del positrón.

2 2 2 2 4

2 2 3 4 4

3 2 3 4 4

A B C D

3 3 4 4 4

0 3 3 3 4

Figura 24. Esquema de formación de una imagen.


261

• Interna (irradiación causada por fuentes existen-tes dentro del cuerpo humano).

Los factores que determinan la dosis recibida por exposición a una fuente de radiación son: la distancia, el tiempo y el blindaje.

12.1. Contaminación

Se puede defi nir como la presencia indeseable de sus-tancias radiactivas dentro de una materia, en su super-fi cie, en el cuerpo humano o en otro lugar en que no sean deseables o puedan ser nocivas.

12.1.1. Contaminación personal

La contaminación personal puede ser:• Externa: contaminación de la superfi cie cutánea.

• Interna: si el elemento radiactivo penetra en el interior del organismo y se deposita en uno o varios órganos de acuerdo a las características metabólicas del radionucleido incorporado.

Las propiedades del radionucleido, compuesto contaminante (por ejemplo, la composición quími-ca, etc.), constituyen factores que se deben tener en cuenta. Se pueden adoptar:

• Medidas de valoración directas: permiten la de-terminación de la actividad depositada en el organis-mo procedente del radionucleido y estimar la canti-dad de radionucleido depositado, o

• Indirectas: dado que la actividad de un radionu-cleido depositada en el organismo se elimina princi-palmente a través de la orina y las heces, se puede estimar la cantidad depositada a través de la fracción excretada.

Fotomultiplicador

Y Z

X

Cristales BGO

Fuente radiactivaEmisor de β+

Sinograma Reconstrucción

189

180º

180º 135º

135º90º

90º

45º

45º

0º

0º

–r r0

e–

F

γ1

γ2

β+

¿Coincidencia?

Figura 27. Tomografía por emisión de positrones (PET).

Tabla 32. Características de la tomografía computarizada (TC)Ventajas Inconvenientes

• Detalle anatómico

• Resolución

• Depende de cambios anatómicos y de la densidad tisular• No distingue masas residuales postratamiento• No diferencia la recurrencia de cambios posquirúrgicos o posradioterapia

• No proporciona información funcional y/o metabólica

Tabla 33. Características de la tomografía por emisión de positrones (PET)Ventajas Inconvenientes

• Caracterización funcional y/o metabólica

• Muy sensible en el diagnóstico y estadi� cación de tumores o recurrencias

• Papel signifi cativo en el manejo clínico

• Pobre defi nición y localización anatómica de las lesiones (extensión y relaciones con estructuras vecinas)

• Menor resolución espacial• Captación fi siológica y de otros tejidos no tumorales


262262

12.1.2. Contaminación superfi cial

Se denomina contaminación superfi cial si se trata de la superfi cie de un objeto, y puede dar lugar a contamina-ciones de fl uidos (aire y agua) y llegar a provocar conta-minaciones personales, pudiendo ser fi ja y desprendible.

12.1.3. Vías de incorporación de radionucleidos

El manejo de radionucleidos puede dar lugar a la in-corporación involuntaria de estas sustancias al orga-nismo del manipulador. Las vías de incorporación las podemos clasifi car de forma general en:

• Directas: a través de heridas o lesiones importan-tes en la piel o por difusión a través de la piel.

• Indirectas: hasta el órgano de transferencia a través de, por ejemplo, las vías respiratorias por medio de inhala-ción, o el tracto gastrointestinal mediante ingestión y paso a la sangre por medio de la absorción de los alimentos.

Podemos considerar varias fases hasta la eliminación del radionucleido: incorporación, depósito, absorción, distribución en el organismo, retención y excreción.

12.2. Protección radiológica operacional

Las medidas de protección radiológica deben cubrir todos y cada uno de los procesos en que esté presen-te un radionucleido, desde la adquisición del radio-fármaco a la eliminación de residuos. Vamos a ver las medidas específi cas en cada momento.

12.2.1. Adquisición de radiofármacos

En relación con la adquisición de radiofármacos debe tenerse en cuenta que:

• Todos los pedidos de radiofármacos deben ser au-torizados por el supervisor de la instalación radiactiva.

• La cantidad pedida y el radioisótopo se adaptarán a los límites fi jados en la autorización de la instalación.

• Los radiofármacos siempre se adquirirán a labo-ratorios farmacéuticos autorizados.

• Los pedidos siempre se registrarán y fi gurarán los siguientes datos: número de pedido, fecha de pedido, compuesto, radioisótopo, actividad, laboratorio sumi-nistrador y nombre de la persona que realiza el pedido.

• Debe ser recepcionado por el supervisor de la instalación o el operador encargado de dicho procedimiento.

• Se dispondrá en la instalación de un lugar adecua-do para la recepción del material radiactivo, dotado de las medidas de protección radiológica adecuadas.

• Registros de recepción.• Procedimientos normalizados de trabajo de

recepción.

12.2.2. Almacén de radiofármacos

Se exponen a continuación algunas medidas para el almacén de radiofármacos:

• Guardado y custodiado en el área de almacena-miento.

• Registro en el diario de operaciones de la insta-lación radiactiva.

• En caso de extravío o robo, se dará cuenta inme-diata al supervisor responsable y al servicio de protec-ción radiológica del centro.

12.2.3. Movimiento de radiofármacos

Se exponen a continuación algunas medidas para el movimiento de radiofármacos:

Tabla 34. Características de la combinación de la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada (PET/TC)Ventajas Inconvenientes Aportaciones

• Alineación precisa PET-TC• Idéntica posición del paciente• Menor complejidad de la intervención médica• TC de alta calidad• Menor tiempo de estudio• Menor diferencia temporal de captación fi siológica• Corrección por atenuación por TC (rapidez; menos ruido de fondo)

• Diferencias respiratorias• Corrección por atenuación por TC (“sobrecorreción” con estructuras metálicas o medios de contraste; cuantifi cación del SUV)

• Costo

• Evalúa una captación como benigna o fi siológica, previamente defi nida como maligna o dudosa por PET o TC

• Establece como maligna una captación considerada como benigna o dudosa por PET o TC

• Localización anatómica precisa de una imagen hipermetabólica

• Detección retrospectiva de una lesión previamente “no vista” en PET o en la localización de lugares adecuados para la realización de biopsias

• Adecuada planifi cación de procesos de radioterapia y/o cirugía


263

• No se pueden sacar sustancias radiactivas de las zonas controladas o vigiladas sin autorización expresa del supervisor y siempre se precisa un procedimiento establecido y autorizado.

• Los materiales radiactivos en tránsito por los di-ferentes locales de la zona controlada o vigilada no podrán provocar irradiación o contaminación en caso de caída.

• Queda prohibido, por tanto, transportar recipien-tes con líquidos radiactivos sin guardar las debidas pre-cauciones y siempre en sistema de doble contención.

• El movimiento de los productos radiactivos será el mínimo posible y siempre debidamente justifi cado.

12.2.4. Normas generales de uso y manipulación de radiofármacos

Se exponen a continuación algunas normas generales para la utilización y manipulación de los medicamen-tos radiofármacos:

• Todos los materiales radiactivos y contaminados serán etiquetados y señalizados de acuerdo con las normas internacionales.

• Se evitará todo traslado innecesario de las sus-tancias radiactivas. Si hubiera que realizarlo, se hará siempre en sistema de doble contención y por el per-sonal adecuado.

• Se prohibirá tajantemente realizar manipulacio-nes de los materiales radiactivos fuera de los sitios previstos para dicha misión. Las manipulaciones serán sometidas a monitorización periódica.

• Los equipos y materiales contaminados no se desplazarán a zonas no vigiladas ni se utilizarán para misiones inadecuadas.

• Las manipulaciones que entrañen riesgo de con-taminación se realizarán dentro de bandejas de mate-rial plástico, porcelana vitrifi cada o acero inoxidable recubiertas de papel de fi ltro. Los papeles contamina-dos se cambiarán periódicamente.

• Todas las manipulaciones se llevarán a cabo de-trás de las pantallas de protección previstas al efecto.

• Se prohibirá realizar manipulación de materiales radiactivos a las personas no autorizadas para la misión.

• Se prohíbe la manipulación de materiales radiac-tivos con ropa de calle o distinta a la prevista para es-tos fi nes.

• Para la entrada en la zona vigilada será precep-tivo el uso de zapatos especiales y una bata, incluso para personas que no sean operadores.

• Para la manipulación de soluciones radiactivas se utilizarán siempre guantes de un solo uso. Después de usarlos, estos guantes se tratarán como residuos radiactivos.

• Cuando se utilicen pipetas, quedará totalmen-te prohibido manipular con la boca, utilizándose pi-peteadores.

• Se prohibirá trabajar con materiales radiactivos a personas con heridas abiertas, a mujeres en estado de gestación y a menores de 18 años.

• No se permitirá la introducción en la zona vigila-da de los siguientes materiales: alimentos y bebidas, tabaco en todas sus formas, artículos para fumadores, y utensilios para comer y beber.

• Se prohíbe depositar o almacenar materiales ra-diactivos fuera de los lugares previstos para ello.

• No podrá realizarse ningún vertido de materia-les radiactivos o contaminados, sólidos o líquidos, sin advertir de ello al supervisor responsable de la protec-ción radiológica.

• Se prohibirá cualquier tipo de tratamiento de los materiales radiactivos que entrañen riesgo de emisión de gases, vapores o aerosoles radiactivos, fuera de las campanas especiales para ello.

• Al fi nalizar el trabajo y salir de la zona de cámara caliente e inyección, los trabajadores se someterán a un control radiológico de manos, pies y ropa de tra-bajo y siempre que se sospeche una contaminación.

• Cualquier modifi cación de estas normas tendrá que ser aprobada por el supervisor de la instalación.

12.2.5. Gestión de residuos radiactivos

La utilización de los medicamentos radiofármacos lleva aparejada la aparición de ciertos residuos radiactivos, que deben gestionarse cumpliendo los principios ge-nerales de protección radiológica, aplicándose para ello las medidas necesarias para minimizar la dosis que puedan recibir los diferentes profesionales que prepa-ren y controlen las preparaciones radiofarmacéuticas.

Para la adecuada gestión de los residuos radiacti-vos podemos aplicar varias fases: segregación, control de la actividad, almacenamiento y evacuación.


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13. Bibliografía

PREGUNTAS FRECUENTES AL FARMACÉUTICO

1. ¿Qué son los radiofármacos?Son medicamentos que contienen un isótopo radiactivo y permiten estudiar el funcionamiento de diferentes órganos, mediante su incorporación por diferentes vías (fundamentalmente intravenosa [i.v.]) y emiten una pequeña cantidad de radiación que es detectada por unos aparatos llamados gammacámaras.Esta señal radiactiva es amplifi cada y posteriormente transformada en una señal eléctrica que es analizada mediante un ordenador y representada como una imagen, en escala de grises o en color, cuya intensidad es proporcional a la energía recibida. De esta forma, se puede estudiar la llegada del radiofármaco al órgano, su distribución y posteriormente su eliminación.También existen radiofármacos terapéuticos, que presentan en su composición isótopos emisores β, como por ejemplo el 131I (INa), que, asociado a una aralquilguanidina, permite el tratamiento radioisotópico de tumores como el feocromocitoma, el neuroblastoma, el tumor carcinoide y el carcinoma tiroideo.

2. ¿Cuánto tiempo dura una prueba diagnóstica con radiofármacos?Depende de la prueba solicitada, pero generalmente entre 30 y 60 minutos. Hay pruebas que requieren varias exploraciones durante el mismo día, y otras, en diferentes días. Siempre se informa al paciente del tipo y las características de la exploración.El tiempo de espera dependerá de la exploración que se le vaya a realizar. No todos los pacientes tienen que esperar el mismo tiempo, por lo que a veces pasarán para la realización de las pruebas unos antes que otros.

3. ¿Es dolorosa o molesta la exploración con radiofármacos?No, en absoluto. Se administra una dosis de un determinado radiofármaco (generalmente por vía i.v.), que no le produce al paciente ningún efecto ni le impide hacer una vida normal. El único inconveniente es que durante el tiempo de la exploración deberá permanecer muy quieto.

4. ¿Hace falta alguna preparación?Generalmente NO; cuando así fuera, se le indica al paciente.El paciente debe informar de la medicación que está tomando por si fuera necesario suspenderla.

5. ¿Hay que hacer algo especial después de la exploración con radiofármacos?Puede ser oportuno beber agua o zumos en mayor cuantía de lo habitual para facilitar la eliminación urinaria del radiofármaco administrado o de sus metabolitos.De manera general, no se tendrá que hacer ningún cuidado adicional.

6. ¿Qué efectos adversos tiene una exploración con radiofármacos?La irradiación que el paciente recibirá en una exploración con radiofármacos es muy pequeña y similar, o incluso menor, a la recibida en una exploración radiológica convencional. Dadas las características y propiedades de los radiofármacos utilizados, es muy infrecuente la aparición de efectos adversos y secundarios.

7. ¿Pueden venir acompañantes?Sí, pero es conveniente que no venga con niños pequeños o mujeres embarazadas.

8. ¿Qué precauciones hay que tener con los niños?Después de efectuarse una exploración con radiofármacos, es conveniente no tener muy cerca (en los brazos o sobre sus rodillas) niños pequeños durante el resto del día.

9. ¿Qué ocurre si estoy embarazada?No se le debe realizar ninguna exploración con radiaciones ionizantes en estado de gestación.Ante cualquier duda (si se está o puede estar en estado de gestación) debe indicarlo al personal sanitario relacionado con este tipo de exploraciones.

10. ¿Se pueden realizar pruebas con radiofármacos en periodo de lactancia?Si se está en periodo de lactancia, se debe decir antes de cualquier administración de un radiofármaco, dado que existen algunos que se eliminan en pequeña proporción a través de la leche materna y pueden ser perjudiciales para el lactante.


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14. Páginas web de interés

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