MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDESINTRODUCCINLa inflamacin es el hallazgo central de muchas afecciones respiratorias, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), la fibrosis qustica o muchas enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Las caractersticas especficas de la respuesta inflamatoria y sitio de inflamacin difieren entre estas enfermedades, pero todas presentan reclutamiento y activacin de diferentes clulas inflamatorias y cambios en las clulas estructurales del pulmn. Los glucocorticoides (GC) son, en el momento actual, los frmacos disponibles con mayor actividad antiinflamatoria. De hecho los GC son, bien por va sistmica, bien por va inhalada, el frmaco de primera lnea en el tratamiento de muchos de estos procesos inflamatorios.Desde la identificacin de la primera molcula con actividad glucocorticoidea en 1937 hasta nuestros das, han sido numerosas las aplicaciones farmacolgicas y las mejoras qumicas de estos compuestos. Desde los aos cincuenta se conocen sus propiedades antiinflamatorias, inicialmente observadas en la artritis reumatoide. Sin embargo, no ha sido hasta recientemente que hemos avanzado en el conocimiento del mecanismo molecular de accin de estos frmacos gracias al desarrollo de nuevas tcnicas de biologa molecular.Las enfermedades mencionadas se caracterizan por una expresin aumentada de mltiples protenas que estn implicadas en complejas cascadas inflamatorias. Estas protenas incluyen citocinas, quimiocinas, enzimas que producen mediadores inflamatorios, receptores de mediadores inflamatorios y molculas de adhesin. El aumento de la expresin de estas protenas inflamatorias es el resultado de una mayor transcripcin de genes inflamatorios, genes que las clulas afectadas no expresan normalmente, pero que se expresan en los procesos inflamatorios de una forma especfica para cada clula3. Un mejor conocimiento del mecanismo de accin de estos frmacos ayuda a hacer un uso ms racional de ellos y a favorecer el desarrollo de nuevos compuestos con efectos especficos.

GLUCOCORTICOIDES: ESTRUCTURA Y FUNCIONESLa mayor parte de la actividad glucocorticoidea est relacionada con la molcula de cortisol (o hidrocortisona). El uso de la cortisona en el tratamiento de la artritis reumatoide le vali a Hensch el Premio Nobel de Medicina en 1950. En ese mismo ao empez a emplearse la cortisona en el tratamiento del asma. Actualmente disponemos de diversas molculas de GC para uso clnico, la mayora de origen sinttico, con estructuras qumicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo a travs de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetracin en los tejidos, y, por otro lado, a reducir la bioviabilidad sistmica y, por lo tanto, a minimizar los efectos adversos. Algunas de estas molculas, como, por ejemplo, la budesonida, el dipropionato de beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de fluticasona, la flunisolida o el furoato de mometasona, son o han sido ampliamente usadas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vas respiratorias como el asma o la rinitis, y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molcula de cortisol. Adems, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuacin de los GC, especialmente sobre la regulacin de la transcripcin gentica, y la estructura y dominios de unin del receptor de GC han permitido disear nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas, que podran tener una gran relevancia clnica en el futuro y que trataremos ms detenidamente en esta revisin.Los GC son los frmacos ms potentes y efectivos en la prevencin y supresin de la inflamacin causada por estmulos mecnicos, qumicos, infecciosos e inmunolgicos. La aparicin de los GC inhalados revolucion el tratamiento del asma por su eficacia y seguridad. Sin embargo, existen algunos pacientes que presentan una respuesta pobre o nula al tratamiento antiinflamatorio. Estos pacientes con "corticorresistencia" o "corticodependencia" representan una minora de los pacientes con asma (< 5-7%), pero suponen el mayor reto por los costes sanitarios y complicaciones clnicas que representan, as como por la escasez de alternativas teraputicas eficaces disponibles. Por otro lado, en la EPOC la utilizacin de los GC inhalados aporta pocos beneficios clnicos y no puede prevenir el deterioro de la funcin respiratoria. En este sentido, conocer los mecanismos moleculares de actuacin de los GC, as como las posibles causas de insensibilidad a ellos, tiene un gran inters cientfico y probablemente importantes implicaciones clnicas.El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibicin de la transcripcin gentica de numerosos genes que codifican protenas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas las interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11 y 13, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, protena I inflamatoria de los macrfagos, protenas quimiotcticas de monocitos 1, 2, 3 y 4, eotaxina), molculas de adhesin (molcula 1 de adhesin intracelular, molcula 1 de adhesin de clulas vasculares, E-selectina) y enzimas reguladoras de la sntesis de mediadores (xido ntrico sintetasa inducible, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2 [PLA2] citoplasmtica). Los diferentes mecanismos moleculares (genmicos y no genmicos) a travs de los cuales se sabe que los GC pueden regular la transcripcin gentica se describirn ampliamente en esta revisin ms adelante.Adems de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular. Disminuyen la supervivencia de eosinfilos y reducen de forma significativa las clulas dendrticas (presentadoras de antgenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alrgicas. Los GC tambin inhiben la exudacin de plasma y la secrecin mucosa glandular, adems de disminuir la presencia de otras clulas como los linfocitos o los basfilos, especialmente cuando se utilizan durante largos perodos o a dosis elevadas. Otras clulas, como macrfagos o neutrfilos, no parecen verse tan influidas in vivo en los tratamientos tpicos de la rinitis y el asma, por lo que la respuesta antibacteriana no parece verse tan alterada. Los GC tambin ejercen acciones sobre otros grupos celulares como son las clulas endoteliales (regulando la permeabilidad) y las epiteliales o glandulares (inhibiendo la secrecin mucosa).

RECEPTOR GLUCOCORTICOIDEOLos GC realizan sus acciones a travs de la unin a un receptor intracitoplasmtico especfico (RG). El cdigo gentico del RG se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (regin 5q31-32), tiene una estructura genmica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. Aunque no est clara la razn del uso de diferentes promotores segn el tipo celular, esta heterogeneidad podra estar relacionada con diferentes formas de regulacin especficas del RG segn el tipo celular.El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, adems, incluye el receptor de los mineralcorticoides, hormona tiroidea, hormonas sexuales, cido retinoico y vitamina D. Todos estos receptores tienen en comn el dominio de unin al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N-terminal (o aminoterminal) variable y un extremo C-terminal (o carboxiterminal) relativamente variable (fig. 1). El dominio N-terminal contiene la regin AF-1 (o independiente de la hormona), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la unin con protenas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la regin AF-2, que es responsable de la unin a la hormona, aunque existen crecientes evidencias de que tambin tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implicados en la transcripcin gentica.

Fig. 1. Estructura funcional del receptor de glucocorticoides. La protena del receptor de glucocorticoides tiene 3 dominios: el aminoterminal, el de unin al ADN (DBD, de DNA binding domain) y el carboxiterminal para unin a la hormona. En la zona central se encuentran los 2 anillos de cinc. Tambin se muestran los lugares de fosforilacin, as como las zonas de unin independiente del ligando (AF-1) y dependiente del ligando (AF-2) relacionadas con las funciones de activacin transcripcional.El RG puede presentarse en 2 isoformas moleculares diferentes, el RG y el RG, con 777 y 742 aminocidos, respectivamente. Ambas isoformas se han encontrado juntas en casi todos los tejidos humanos. El RG es la isoforma predominante y la nica que tiene capacidad para unirse a la hormona y, por lo tanto, para realizar funciones de activacin o represin. La RG se forma por un mecanismo alternativo de maduracin (corte y empalme) del pre-ARN mensajero del RG (alternative splicing), y difiere de la isoforma tan slo en los ltimos aminocidos del extremo C-terminal (fig. 2). Esta diferencia podra hacer que el RG fuera incapaz para unirse a la hormona. La posibilidad de que un aumento de la isoforma pudiera actuar como potente inhibidor de la isoforma activa por un mecanismo competitivo, y con ello reducir la eficacia de los GC, ha generado un debate cientfico sobre el peso que la isoforma podra tener realmente en la respuesta clnica a los GC. Sin embargo, la disparidad en los datos obtenidos, los diferentes mtodos usados y el gran predominio de isoformas respecto a han llevado a poner en duda la repercusin funcional de la isoforma .

Fig. 2. Organizacin genmica del gen del receptor de glucocorticoides (RG) y las diferentes isoformas que genera. Las secuencias de los exones que se traducen se muestran como reas oscuras, mientras que los extremos 5' y 3' no traducidos de los exones 1 y 9 se muestran como zonas ms claras. Los intrones se representan como lneas. Existen evidencias de 3 promotores en el extremo 5' de la regin no traducida del exn 1. Las estructuras proteicas de las 2 isoformas y son idnticas desde el aminocido 1 al 727, y difieren slo en el extremo carboxiterminal como resultado de un proceso de corte y empalme (splicing) alternativo del exn 9.El RG inactivo est en el citoplasma unido, a travs del extremo C-terminal, a un complejo oligomrico con algunas protenas como las 2 subunidades de protenas activadas por calor o hsp90 (90 kDa heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequea p23 fosfoprotena. La interaccin entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la seal de localizacin nuclear necesaria en la posterior migracin nuclear del RG activado, as como para conservar la configuracin del dominio C-terminal para la unin al ligando. Adems, las hsp90 y otras protenas asociadas al receptor son probablemente necesarias para la correcta maduracin de los RG recin sintetizados.Cuando el RG se une a la hormona, se libera de sus interacciones con las hsp90 y esto induce un cambio en la conformacin del receptor que tiene como resultado la activacin del mismo, que se transloca al ncleo celular, donde se unir al ADN a travs de su dominio central en forma de dmeros. Este dominio central del RG responsable de su unin al ADN est constituido por 2 anillos de cinc. No obstante, existen novedosas evidencias de que tambin se producen fenmenos de transporte citoplasmiconuclear de RG no unido a hormona a travs de la seal de localizacin nuclear.Los lugares de unin al ADN son secuencias palindrmicas de 15 pares de bases que se denominan "elementos de respuesta a los GC" (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y estn situados en la regin 5' promotora de los genes diana. La interaccin de los dmeros de RG-GC con la doble hlice de ADN en estas regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dar lugar a la induccin o represin de la transcripcin gentica (transactivacin). La interaccin de un solo homodmero de RG activado con un ERG normalmente da lugar a un incremento de la transcripcin, que provoca una mayor sntesis de protena. De todas formas, todava no se conoce del todo bien cmo puede variar parte de este proceso en funcin de la dosis o tipo de GC o del tipo de clula en el que est actuando. Asimismo, esta unin de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, con los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retraso de crecimiento infantil o las alteraciones metablicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todava no se conocen bien.El nmero de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Adems existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar tambin regulando genes indirectamente a travs de la sntesis de protenas antiinflamatorias o, lo que es ms importante, por mecanismos de transrepresin. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales proinflamatorios como el factor nuclear kappa B (NK-B) o la protena activadora 1 (AP-1), o reduciendo la estabilidad de enzimas relacionadas con la expresin gentica y proliferacin celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), as como participando en el reclutamiento y actividad de las enzimas histona acetiltransferasa (HAT) e histona deacetiltraferasa, responsables de la configuracin de la cromatina, como veremos ms adelante11,17.

MECANISMOS MOLECULARES DE ACCINREPRESIN DE LA TRANSCRIPCIN DE GENES INFLAMATORIOSAunque todava no se conocen con exactitud los aspectos ms crticos de las propiedades antiinflamatorias de los GC, parece claro que los efectos inhibitorios sobre la sntesis de citocinas y quimiocinas son particularmente importantes. Los GC inhiben la sntesis de varias citocinas y quimiocinas que son particularmente importantes en enfermedades inflamatorias del pulmn, como el factor de necrosis tumoral alfa, GM-CSF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-8 y eotaxina (tabla I).

Inicialmente se pensaba que este efecto era debido a la unin del GR a los elementos de respuesta a GC (ERG) en el ADN con funcin represora de la transcripcin. Sin embargo, pocos de los genes que son desactivados por los GC parecen tener ERG negativos en sus secuencias promotoras, lo que induce a pensar que deben de existir mecanismos inhibitorios menos directos. Un ejemplo de ERG negativo sera el gen de la osteocalcina. Los GC inhiben la produccion de osteocalcina mediante un ERG que bloquea la unin del complejo de transcripcin al ADN y, por tanto, no se produce ARN mensajero.El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones protena-protena entre un GR activado y factores de transcripcin nuclear, tipo AP-1, NF-B o algunas protenas STAT (signal transducer and activator of transcription) como la STAT-3, STAT-5 y STAT-6. Recientes estudios apuntan a que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. La estructura cromatnica es dinmica. En la clula en reposo, el ADN est firmemente enrollado alrededor de los residuos de histona del ncleo y, durante la activacin celular, este compacto e inaccesible ADN se hace accesible a los factores de transcripcin iniciando la transcripcin gentica. La cromatina est compuesta de nucleosomas, que estn formados por un octmero de 4 histonas. Los extremos N-terminales de las histonas contienen lisinas altamente conservadas (K) que son los sitios de acetilacin. La acetilacin de los residuos K se correlaciona con la activacin de la transcripcin y est regulada por enzimas como la HAT y por la histona deacetilasa (HDAC). Varios factores de transcripcin como el NF-B y el AP-1 se unen a grandes molculas de coactivacin, como la protena de fijacin CREB (CBP), la cual tiene actividad intrnseca de HAT y forma un puente con la maquinaria de transcripcin basal y la ARN polimerasa II para iniciar la transcripcin. Los factores de transcripcin unidos a la CBP llevan a la acetilacin de la histona e incrementan la transcripcin gentica (fig. 3). El RG puede competir con los sitios de unin de otros factores de transcripcin en la CBP o, alternativamente, activar molculas correpresoras de la transcripcin que tienen actividad HDAC. Ito et han demostrado que los GC inhiben la actividad HAT de la fraccin p65 del NF-B y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilacin de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1. En consecuencia, todo ello da lugar a la deacetilacin de las histonas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuracin de la cromatina haciendo que sta se compacte alrededor de las histonas. Esto reduce el acceso de los factores de transcripcin como el NF-B y el AP-1 a sus locus de unin en el ADN, lo que produce, en consecuencia, una represin de la transcripcin inflamatoria, tambin denominada transrepresin. Es decir, los GC ejerceran su accin antiinflamatoria por un doble mecanismo: inhibiendo la acetilacin de las histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrnseca HAT y reclutando HDAC a los sitios de transcripcin.

Fig. 3. Efecto de los glucocorticoides sobre la estructura de la cromatina. Los factores de transcripcin como las STAT (signal transducer and activator of transcription), factor protena activadora 1 (AP-1) y factor nuclear kappa B (NF- B) se unen a molculas coactivadoras, como la protena de fijacin CREB (CBP) o p300, las cuales tienen actividad intrnseca de histona acetiltransferasa (HAT), lo que origina la acetilacin de los residuos de histonas. Esto produce que la cromatina se despliegue, lo cual permite a los factores de transcripcin unirse a la cromatina y que se produzca la transcripcin de genes inflamatorios. Tras la activacin por los glucocorticoides, el receptor de glucocorticoides (RG) tambin se une al CBP inhibiendo su actividad HAT y recluta histona deacetilasas, que aumenta el repliegue del ADN en torno a las histonas, de modo que resulta inaccesible a los factores de transcripcin, lo que inhibe la transcripcin.Otros mecanismos no genmicos propuestos incluyen el antagonismo de factores de transcripcin dependientes de la va de seales JNK (C-Jun N-terminal kinasas), como demuestra el bloqueo de la cascada de activacin de las seales JNK mediante la inhibicin de la fosforilacin en la serina 63/73 por el RG. El RG tambin inhibe la sntesis de protenas reduciendo la vida media del ARN mensajero mediante una mayor transcripcin de ribonucleasas especficas que tienen como diana las regiones ricas en AU de algunos genes, como los que regulan el GM-CSF o la ciclooxigenasa.

INDUCCIN DE LA TRANSCRIPCIN DE GENES ANTIINFLAMATORIOSLos GC tambin pueden realizar su efecto inhibitorio sobre la inflamacin incrementando la sntesis de protenas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), IL-10 o el antagonista de los receptores de IL-1. Este efecto est mediado va ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG tambin puede incrementar la transcripcin gentica mediante su unin a factores coactivadores como la CBP, que acta como puente para la activacin de la ARN polimerasa II, y dar lugar as a la formacin de ARN mensajero. Esta unin entre un RG activado y CBP tambin origina una mayor acetilacin de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activacin de la ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secrecin de SLPI en clulas epiteliales, lo cual se asocia a una acetilacin selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4. Los GC tambin han sido implicados en el incremento de IB (inhibidor de NF-B), que puede inducir una inhibicin del NF-B en los linfocitos, aunque esto no se ha demostrado en otras lneas celulares.La lipocortina 1 es una protena de 37 kDa que tiene efectos inhibitorios sobre el PLA2 y, por tanto, inhibe la produccin de mediadores lipdicos como los leucotrienos, prostaglandinas y factor activador de plaquetas en clulas epiteliales y leucocitos. La inhibicin de la lipocortina se consider en otros tiempos el principal efecto de los GC, aunque ahora sabemos que sus efectos no son muy especficos y que la habilidad de los GC a la hora de inducir su produccin puede variar de unas clulas a otras. Otro ejemplo de protena antiinflamatoria incrementada por los GC es la IL-10, que est reducida en los macrfagos alveolares de pacientes con asma y cuya sntesis aumenta con el tratamiento esteroideo, o el antagonista del receptor de IL-1, que inhibe la unin de la protena inflamatoria IL-1 a su receptor celular.

OTROS GENES DIANAEnzimas inflamatorias. Los GC inhiben la sntesis de la xido ntrico sintetasa, que es producida por citocinas proinflamatorias, as como de otras enzimas implicadas en la inflamacin asmtica, como la ciclooxigenasa 2 o la PLA2 citoslica.Molculas de adhesin. Las molculas de adhesin cumplen un papel primordial en el trfico de clulas hacia el sitio de inflamacin. Muchas citocinas inflamatorias inducen la expresin de molculas de adhesin en la superficie de las clulas endoteliales, y los GC pueden influir en dicha expresin bien indirectamente, mediante la reduccin en estas citocinas inflamatorias, bien directamente en la transcripcin gentica de genes que codifican estas molculas, como la molcula 1 de adhesin intracelular, la E-selectina o la molcula 1 de adhesin de clulas vasculares.Receptores inflamatorios. Los GC reducen la expresin de genes que codifican algunos receptores de mediadores inflamatorios. As, se han demostrado efectos inhibitorios de los GC sobre los receptores de taquicininas (receptores NK-1 y NK-2) y bradicininas (B1 y B2), que son importantes mediadores de inflamacin y broncoconstriccin en el asma.Apoptosis. Los GC disminuyen la vida media de algunas clulas inflamatorias como los eosinfilos. La supervivencia de estas clulas es dependiente de la presencia de citocinas como la IL-5 y el GM-CSF. Los GC bloquean la sntesis de estas citocinas, lo que desencadena la muerte programada de estas clulas, o apoptosis. Sin embargo, el mecanismo molecular de este efecto est an por dilucidar. Por otro lado, los GC prolongan la supervivencia de los neutrfilos y disminuye su apoptosis.Adrenorreceptores . Los GC aumentan la expresin de los adrenorreceptores incrementando el ritmo de transcripcin, que puede llegar a ser el doble del habitual. Esto se ha demostrado in vitro e in vivo, y puede ser de gran relevancia en el asma, ya que puede prevenir los fenmenos de taquifilaxia en pacientes tratados con betaagonistas.

IMPLICACIONES CLNICASGLUCOCORTICOIDES DISOCIADOSMuchos de los efectos antiinflamatorios de los GC son debidos a la inhibicin de los factores de transcripcin (transrepresin), mientras que los efectos endocrinolgicos y metablicos estn mediados por la unin a los ERG del ADN (transactivacin). Este hecho ha llevado a los investigadores a buscar molculas de GC que tengan una funcin selectiva transrepresora para as evitar los efectos secundarios debidos a la actividad transactivadora. La unin a los ERG del ADN requiere la unin del RG activado en forma de homodmero, mientras que la interaccin con los factores de transcripcin como AP-1 y NF-B se produce con el RG en forma de monmero. Estos efectos disociados se han demostrado mediante la creacin de mutaciones del RG en clulas en las que se infecta con un vector viral. Varias molculas glucocorticoideas, como la RU24858, RU486 y ZK98299, tienen mayor efecto de transrepresin que de transactivacin. De hecho, los GC inhalados utilizados para el tratamiento del asma hoy da, como el propionato de fluticasona o la budesonida, tienen un mayor efecto transrepresor, lo que explica su potencia antiinflamatoria.Recientemente se ha descrito una nueva clase de GC donde existe una potente actividad transrepresora con una mnima actividad transactivadora. Estos esteroides disociados, como el RU2458, el RU40066 o el activador selectivo no esteroideo ZK216348, muestran una potente actividad antiinflamatoria, que puede llegar a ser comparable a la prednisona, y un perfil de efectos adversos mucho menor que los GC habituales. Esto indica que el desarrollo de nuevas molculas de GC con mayor margen de seguridad es posible y que ello puede conducir al descubrimiento de esteroides orales sin efectos adversos significativos.

RESISTENCIA A GLUCOCORTICOIDESAunque los GC son muy efectivos en el control de la inflamacin en el asma, as como en otras enfermedades inflamatorias o inmunolgicas, un pequeo porcentaje de pacientes asmticos no responden siquiera a dosis elevadas de GC. Otras enfermedades como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal tambin presentan casos en que las dosis teraputicas de los GC no son efectivas. Este hecho, aunque poco frecuente, constituye un problema importante en el manejo clnico de estos pacientes.El asma corticorresistente se caracteriza por la incapacidad de incrementar el volumen espiratorio forzado en el primer segundo o el pico de flujo espiratorio por encima del 15% tras 2 semanas de tratamiento con prednisolona oral a dosis de 30-40 mg/da durante 2 semanas. Estos pacientes no presentan sntomas de Addison, y tampoco anormalidades en las hormonas sexuales, y tienen una respuesta de cortisol plasmtico y de supresin adrenal normal en respuesta a cortisol exgeno, por lo que sufren los efectos secundarios de los GC. La resistencia total a los GC es muy rara, con una prevalencia de un caso por cada 1.000 asmticos. Sin embargo, la resistencia parcial, con una respuesta reducida a los GC que requiere dosis altas de stos para el control de la enfermedad, es mucho ms comn y constituye el asma corticodependiente.Se han propuesto varios mecanismos para intentar explicar la resistencia a los GC observada en estos pacientes. Los monocitos y los linfocitos T aislados de estos pacientes tienen una respuesta disminuida a los GC in vitro. En algunos de ellos, existe una disminucin en la afinidad del RG por el GC, circunstancia que puede reproducirse incubando las clulas T con IL-2 e IL-4, lo que lleva a una inhibicin funcional de los efectos del GC. Tambin existe una disminucin del nmero de RG activados dentro del ncleo, despus de exponer clulas mononucleares a un GC in vitro, cuando se compara a asmticos con individuos normales. En estos mismos pacientes existe una disminucin de los efectos inhibitorios de los GC sobre la activacin de factor AP-1 y la expresin de citocinas, probablemente secundaria a una activacin aumentada de las vas de la AP-1 y JNK. La mayor activacin de la AP-1 puede derivar en un secuestro del RG, lo que impide su interaccin con otras protenas y, por tanto, produce resistencia a los GC. Esta resistencia tendra lugar en el sitio de inflamacin, pero no en los sitios donde no hay inflamacin, lo que explicara por qu estos pacientes son resistentes a los efectos antiinflamatorios pero no a los efectos secundarios de los GC.En la mayora de los pacientes asmticos existe una correlacin directa entre la capacidad del RG para translocarse en el ncleo de las clulas mononucleares y la capacidad de acetilacin de residuos de histonas que se traduce en una mayor transcripcin de protena. Sin embargo, en un pequeo porcentaje de estos pacientes se produce la translocacin nuclear del RG, pero sta no es capaz de producir acetilacin de histonas. Utilizando anticuerpos especficos antihistona este defecto fue localizado en un residuo concreto de lisina, la lisina 5 en la histona H4. Este residuo es de importancia crucial para las acciones de los GC, ya que regula la secrecin de SLPI y la apoptosis de clulas T. Todo esto apunta a que en un pequeo grupo de pacientes con asma corticorresistente existe un defecto en la interaccin del RG con la maquinaria de transcripcin celular.

CORTICORRESISTENCIA EN LA EPOCLos GC son poco efectivos para controlar la inflamacin crnica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que los GC no suprimen las clulas, las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo. Los mecanismos estn todava por aclarar, aunque en los ltimos aos se han producido importantes avances. Los GC prolongan la supervivencia de los neutrfilos, lo que contribuye a la inflamacin neutroflica caracterstica de la EPOC. Aunque algunos autores han postulado que el estrs oxidativo puede disminuir la translocacin nuclear del RG, nuestros datos in vitro no han demostrado este efecto. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminucin de la actividad de las HDAC, lo que podra explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmticos fumadores.CONCLUSIONESEl cada vez mayor conocimiento de los mecanismos moleculares de accin de los GC ha aportado una mejor comprensin de la fisiopatologa de los procesos inflamatorios, pero tambin ha abierto una puerta para la investigacin y el desarrollo de nuevos tratamientos antiinflamatorios. Se estn desarrollando nuevos frmacos basados en las interacciones del RG con las distintas protenas implicadas en la transcripcin o sus diferentes vas de activacin como, por ejemplo, inhibidores de la MAPK, inhibidores del NF-B o inhibidores de la acetilacin de las histonas. Una de las ms importantes consecuencias de estas investigaciones sobre las acciones de los GC es que permiten conocer y actuar sobre las complejas interacciones entre los factores de transcripcin y las distintas vas de activacin que pueden actuar sinrgicamente, con lo que se podran conseguir efectos ms selectivos bloqueando estas interacciones a distintos niveles.BIBLIOGRAFA1.Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms. Clin Sci (Lond). 1998;94:557-72. 2.Reichstein T, Von Euw J. Constituents of the adrenal cortex: isolation of substance Q (desoxycorticosterone) and R with other materials. Helvet Chim Acta. 1938;21:1181. 3.Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med. 1995;332:868-75. Medline4.Umland SP, Schleimer RP, Johnston SL. Review of the molecular and cellular mechanisms of action of glucocorticoids for use in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2002;15:35-50. Medline5.Adcock IM. Glucocorticoids: new mechanisms and future agents. Curr Allergy Asthma Rep. 2003;3:249-57.