mecanismos detransducciÓn de seÑales
DESCRIPTION
MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES. Guido Ulate Montero. Eléctrica: potenciales graduados y potenciales de acción. Química: mensajeros químicos (MQ): hormonas y neurotransmisores. Células que responden a los MQ: células blanco , poseen receptores para el MQ. Transmisión de señales. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/1.jpg)
MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Guido Ulate Montero
![Page 2: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/2.jpg)
Eléctrica: potenciales graduados y potenciales de acción
Química: mensajeros químicos (MQ): hormonas y neurotransmisores. Células que responden a los MQ: células blanco, poseen receptores para el MQ.
Transmisión de señales
Stuart IF. Histología Humana. 7ed. pags. 167 y 170
![Page 3: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/3.jpg)
Moléculas que actúan como mensajeros químicos
Péptidos
Aminoácidos
Aminas
Nucleótidos
Esteroides
Retinoides
Gases
Iones
Compuestos derivados de
ácidos grasos
![Page 4: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/4.jpg)
Formas de comunicación por medio de mensajeros químicos
f.Endocrinag.Neuroendocrina
a.Intracrina
e.Neurotransmisión
b. c.Yuxtacrina:d. Autocrina y paracrina
Comunicación por contacto
![Page 5: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/5.jpg)
Los receptores para los mensajeros químicos idealmente deben cumplir con los siguientes 4 criterios para que sean aceptados como tales:
1. La proteína que los constituye debe estar secuenciada
2. Debe acoplarse a algún tipo de mecanismo de transducción de señal
3. Debe ser expresado por la célula blanco
4. Deben existir perfiles de agonistas y antagonistas
Para casi todos los neurotransmisores (exc. la NA) existen receptores ionotrópicos (canales iónicos operados por ligandos) y metabotrópicos (acoplados a proteínas G).
![Page 6: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/6.jpg)
Clases de receptores
![Page 7: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/7.jpg)
Secuencia de pasos tras la unión del L-R
• Reconocimiento: unión del L con el R por interacciones no covalentes: iónicas, van der Waals e hidrofóbicas. Determinan la
afinidad del L por el R.• Transducción del mensaje extracelular en una señal intracelular:
cambio conformacional del R que conlleva en este una activación enzimática o la capacidad de interactuar con otras proteínas
(enzimas). Como consecuencia se genera un segundo mensajero o se activa cascada catalítica
• Transmisión del segundo mensajero al efector apropiado (enzimas, canales iónicos, f de transcripción)
• Modulación por el efector: generalmente involucra quinasas o fosfatasas
• Respuesta: sumación e integración de múltiples vías de señalización
• Finalización: por desaparición del L y/o por mecanismos de retroalimentación en diferentes puntos de las vías.
![Page 8: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/8.jpg)
Las vías de señalización permiten:
• Amplificación de la señal: ej. cAMP aumenta 5 veces en 5 segundos.
• Especificidad: los Rs distinguen los diversos mq. • Diversidad: dependiendo del tipo de R y vías de
señalización que presenta cada tipo celular. Pero cuando en una determinada célula blanco varios mensajeros
comparten la misma vía de señalización el efecto es el mismo.
• Integración de la respuesta: bien porque el mq actúa sobre diferentes Rs (ej. catecolaminas en respuesta de
lucha o huida) o por que varios mq en determinada célula activan diferentes vías de señalización que presentan
crosstalk (ej. proliferación y diferenciación)
![Page 9: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/9.jpg)
Los receptores 7TM o serpentina
Libro de texto. pag. 52
Es el grupo más grande y versátil de receptores de membrana.
Más de mil en el genoma humano: 500 son sensoriales (olf/gust), más de 200 huérfanos.
Pueden homodimerizar o heterodimerizar, ser fosforilados, sufrir desensibilización y reciclado.
Gran cantidad de medicamentos actúan sobre estos receptores.
Poseen sitios ortostéricos (une al ligando endógeno) y alostéricos (une moduladores)
![Page 10: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/10.jpg)
Las familias de los receptores 7 TM
D’Angelo, et al. FISIOLOGÌA. Edi-ermes, 2006, pag. 302
![Page 11: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/11.jpg)
Son proteínas que unen nucleótidos de guanina.
Hay triméricas () y monoméricas
Las triméricas también señalizan para receptores de factores de crecimiento y receptores de hormonas esteroideas.
Las proteínas G
16 alfa5 beta11 gama
![Page 12: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/12.jpg)
El ciclo de las proteínas G hetero- triméricas
MiristilPalmitoilPrenil
Libro de texto. pag. 55
![Page 13: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/13.jpg)
Acción de las principales proteínas G
![Page 14: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/14.jpg)
La PKA
Compuesta por 4 subunidades: 2 reguladoras y 2 catalíticas
En ocasiones se encuentra localizada en lugares específicos junto con algún substrato, gracias a una
proteina de anclaje (AKAP) que la une al citoesqueleto.
Libro de texto. pag. 58
![Page 15: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/15.jpg)
Regulación de la transcripción genética por el cAMP
Libro de texto. pag. 93
![Page 16: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/16.jpg)
Complejo βγ de Gi/o
rrtrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrr
PLA2
MAP kinase
![Page 17: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/17.jpg)
Los productos de la hidrólisis del PIP2
PLA2
El receptor para IP3 es un tetrámero, c/subunidad :
Libro de texto. pag. 60
![Page 18: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/18.jpg)
Fosfoinosítidos
Alberts, B. et al: Molecular Biology of the Cell, 5th ed. Garland Science, 2008
Flórez, J. et al: Farmacología Humana, 5th ed. Elsevier Masson, 2008
PLD produce PA, luego una PA-fosfohidrolasa produce DAG, el cual puede ser atacado por la DAG lipasa y producir ac. araquidónico
![Page 19: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/19.jpg)
Ácido araquidónico: vías de señalización
EET cis-epoxieicosatrienoico
COX-1: constitutiva y COX-2: inducida por inflamación. AAS inhibe ambas.
Libro de texto. pag. 64
GqGi/o
![Page 20: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/20.jpg)
La calmodulina
![Page 21: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/21.jpg)
CaMKs: tipos I,II(mayoría, incluida la de la sinapsina),III,IV, fosforilasa kinasa y MLCK.
Fosfatasas: calcineurina (CN)
Albert et al. Molecular Biology of the Cell. 4ed.
![Page 22: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/22.jpg)
Enzimas dependientes del complejo Ca/CaM
En terminales sinápticas: sinapsinas y tirosina hidroxilasa
CalcineurinaFosfodiesterasa, AC y NO sintasa
CaATPasa de membrana
Degrada glucógeno
![Page 23: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/23.jpg)
La PKC
Se encuentra inactiva en el citosol. Cuando niveles de Ca2+ se adhiere a la capa interna de la membrana plasmática donde puede ser activada por el DAG. También puede ser activada por la
fosfatidilserina, ácidos grasos libres y lisofosfatidilcolina.
Favorece la división celular y puede transformar las células normales en células tumorales (pierden
control del crecimiento).
![Page 24: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/24.jpg)
Propiedades de las subunidades alfa de las proteínas G
(inductor de crecimiento neural)
Ojo es por
![Page 25: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/25.jpg)
Clasificación de algunos mensajeros químicos según el tipo de proteína G activada por su
receptor
Gs
Gi/o Gt Gq/11
A y NA (), Dopamina (D1,D5) Glucagón, PTH, ACTH, TSH, Secretina, Calcitonina, VIP, Vasopresina (V2), Histamina (H2)
A y NA en receptores 2, Dopamina (D2,D3 y D4) Acetilcolina en receptores M2 y M4, Encefalinas, Angiotensina II (AT1 y AT2), GABA (B)
Rodopsina activada por la luz
A y NA (1) Acetilcolina en (M1, M3 y M5), Angiotensina II (AT1), Histamina (H1) Bradicina, Tromboxanos, SuatanciaP, Endotelina, Oxitocina, Vasopresina (V1)
![Page 26: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/26.jpg)
Las prot G monoméricas o pequeñas
También presentan ciclo de activación. GAP(RGS): proteína de activación de la GTPasa y GEF: factor de intercambio del nucleótido guanina (ej SOS).
Ras y Rho iptes en mecanismo de señalización para Rs TKasa
GEF
![Page 27: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/27.jpg)
La desensibilización de los GPCR
• La unión continua de los ligandos a los GPCR produce una adaptación de estos que conduce a una pérdida de respuesta.
• Hay 2 tipos: homóloga y heteróloga. La primera es por GRKs y la segunda por diversas cinasas (PKA, PKC, etc). Las fosforilaciones impiden acople entre R y ProtG.
• Las fosforilaciones por GRKs permiten la interacción con las arrestinas: internalización del receptor y activación de otras vías de señalización.
![Page 28: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/28.jpg)
Desensibilización homóloga/ heterológa
Rang, H.P. et al: Rang and Dale‘s Pharmacology, 6th ed. Churchill Livingstone Elsevier, 2007
![Page 29: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/29.jpg)
Receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada
• Poseen actividad enzimática o se asocian a enzimas itinerantes del citoplasma
• Tipos de actividad enzimática intrínseca: cinasa de tirosina (Tkasa): R insulina, R FCE, R FCP, R FCF, R FCN; fosfatasa de tirosina: Ag CD45 en cels inmunocompetentes; cinasa de ser/thr: R TGF-β, R activinas e inhibinas, BMP; guanilil ciclasa: R PAN, R BNF, R toxina termoestable de E. coli.
• Con actividad enzimática asociada: TKasa: R prolactina, HC, EPO, IL´s e interferón (JAK/STAT).
![Page 30: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/30.jpg)
Receptores con actividad enzimática intrínseca o extrínseca
ANP: péptido atrial natriurético; TFG-: factor de crecimiento transformante beta; NGF: factor de crecimiento neural; EPO: eritropoyetina; Ils: interleucinas; JAK: cinasa Janus.
H.Crec.,relaxina,EPO,ILs, Prolactina, Interferón
~P
H.Antimullerina, activinas, inhibinas, BMP
Libro de texto. pag. 68
![Page 31: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/31.jpg)
MEK: MAP kinasa kinasa. MAPK=ERK
Libro de texto. pag. 71
![Page 32: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/32.jpg)
Libro de texto. pag. 94
La vía de JAK/STAT
![Page 33: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/34.jpg)
Existen fosfatasas que revierten el efecto de las quinasas. Generalmente reguladas por
fosforilación
1. Serina-treonina fosfatasas (PP): se clasifican en: PP1, PP2a, PP2b y PP2c. Las PP1 quitan P insertado por PKA. Las PP2a por otras quinasas. En las PP2b = Calcineurina (CN), dependiente de CaM, st en cerebro. Las PP2c: de menor importancia.
2. Tirosinas fosfatasas (PTP): más variables que las anteriores. Se clasifican en: de membrana (CD45) y citosólicas (PTP1B de placenta, contiene dominios SH2).
![Page 35: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/35.jpg)
Libro de texto. pag. 96
Activación transcripcional por los receptores intracelulares
![Page 36: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/36.jpg)
Clasificación de los receptores intracelulares o nucleares
Clase I: familia esteroidea: Rs para progesterona, estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. Unen ligando, liberan hsp, van a núcleo, homodimerizan, U ERH, se reclutan prots coactivadoras y se activa la transcripción.
Clase II: familia tiroidea/retinoidea: Rs para hormonas tiroideas, vitamina D, ácido retinoico y PPAR. Típicamente funcionan como heterodímeros: TR, VDR, RAR, PPAR se asocian con RXR. El heterodímero está unido a su ERH aún sin lingando, pero interacciones con correpresores impiden la activación de la transcripción.
Clase III: familia Rs huérfanos. Pueden heterodimerizar con RXR, pero también funcionan como monómeros.
![Page 37: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/37.jpg)
dimerización
Dimerización y transactivación
A/B C D E F
(D)
(E)
A/B
(C)
En C: dedos de zinc = unión al ADN; en D: además señal para localización nuclear; en E: zipper de leucina = para dimerización
Albert et al. Molecular Biology of the Cell. 4ed.
La familia de los receptores intracelulares o nucleares
Son factores de transcripción intracelulares que al regular la actividad de redes complejas de genes modulan homeostasis, metabolismo, desarrollo, diferenciación y reproducción.
Localización nuclear
![Page 38: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/38.jpg)
Conformación modular de los receptores intracelulares o nucleares
Libro de texto. pag. 73
Visagra; al P la capacidad de activ transcripcional
AF-1. Independiente del ligando. Con múltiples sitios para fosforilación.
(AF-2)
Aunque su estructura es modular, para actuar son importantes las interacciones alostéricas entre las diversas partes
![Page 39: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/39.jpg)
Estos receptores presentan cierta distribución específica en células y tejidos. Así, el grupo de genes afectado por un determinado ligando depende del tipo de receptor que se presenta en esa célula, la capacidad del receptor de formar homo o heterodímeros, y la afinidad del complejo L-R por determinado ERH.
Pueden activar o reprimir la trasncripción genética. Por ejemplo, una vez que los glucocorticoides se unen a su receptor, pueden atenuar la producción de ciertos componentes de la respuesta inflamatoria al interactuar con otros factores activadores como el AP-1 y el factor nuclear B.
![Page 40: MECANISMOS DETRANSDUCCIÓN DE SEÑALES](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062500/56815496550346895dc2a6b9/html5/thumbnails/40.jpg)
Annu. Rev. Physiol. 2008, 70: 165-90