mecanismo de accion de los atb

na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de losrecursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I).

Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana

Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia yChlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, lasbacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2capas de una estructura glucoproteica denominada peptidogluca-no, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la sínte-sis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejer-cen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1).

Mecanismo de acción

La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en lasuperficie interna de la membrana citoplasmática, está consti-tuida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido N-acetil-murámico, en cuyo residuo de ácido murámico va enla-zado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son D-ala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transportahasta la superficie externa de la membrana citoplasmática trasla unión a un lípido conductor denominado fosfato de undeca-prenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasasalargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMurdel nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucanoya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen en-tre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea unenlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de lospentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del ter-cer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros ca-talíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudo enlugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se en-cuentran ancladas en la superficie externa de la membrana ci-toplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibi-litan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocencon el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglasen inglés de penicillin-binding proteins). La denominaciónhace referencia a la propiedad que tiene una serina situada enel centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipepti-dasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámi-co de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobac-támicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fi-je a esa serina y determina la inhibición irreversible de laenzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo me-diada por enzimas que abren el anillo betalactámico (betalac-tamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad

Mecanismo de acción de los antibióticosJ.A. Martíneza y F. Sánchezb

aServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España.bAgencia de Salud Pública. Barcelona. España.

Actualización

Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabó-licos que son esenciales para la supervivencia de los microor-ganismos. La especificidad de acción depende de que el fár-maco bloquee una enzima o sustrato no presente en las célu-las eucariotas humanas o suficientemente distinto. En elpresente artículo se describen los mecanismos de acción delas principales familias de fármacos con actividad antibacteria-

• La mayoría de los antibióticos comercializados o enfase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibien-do procesos metabólicos vitales para las bacterias,relacionados con la síntesis de la pared, las proteí-nas y los ácidos nucleicos, o determinan la deses-tructuración de las membranas lipídicas que las se-paran del entorno.

• El conocimiento del mecanismo de acción de losantibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad an-tibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en ciertamedida, los efectos tóxicos eventuales.

• La erradicación microbiológica se correlaciona conparámetros farmacodinámicos precisos y, según eltipo de antibiótico, depende del tiempo que la con-centración sérica del fármaco excede la concentra-ción mínima inhibitoria (CMI) o bien del cocienteentre la concentración sérica máxima y la CMI (ac-tividad dependiente de la concentración).

• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfo-micina, no deben administrarse en monoterapia,por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.

• La mayoría de los antibióticos de reciente introduc-ción o que se encuentran en fase de desarrolloavanzado amplían, con independencia de su meca-nismo de acción, las opciones terapéuticas frente aorganismos grampositivos. Sin embargo, no hayplanes para el desarrollo, a corto o medio plazo, deantibióticos activos contra organismos gramnegati-vos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosamultiresistente.

Puntos clave

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por estos antibióticos o la incorporación de PBP supernume-rarias sin afinidad por los betalactámicos, pero capaces de lle-var a cabo las reacciones de transpeptidación (PBP2a deStaphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.

Antibióticos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana

Varias clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis delpeptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar catalíticode alguna enzima, o mediante la formación de complejos condeterminados sustratos.

FosfomicinaLa fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta elprimer paso en la síntesis del peptidoglucano. La cicloserina,un análogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivode la racemasa y las ligasas que conducen a la síntesis del di-péptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza sólocomo fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuber-culosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-

partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere unaneurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibiótico de esca-so interés clínico porque sólo puede utilizarse por vía tópica,es un dodecapéptido que forma complejos con el difosfato deundecaprenilo y bloquea la defosforilación de éste.

BetalactámicosTodos los betalactámicos actúan en el último paso de la sínte-sis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpepti-dación catalizadas por varias PBP. La investigación de nuevosderivados se ha centrado en la búsqueda de productos quesoslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en estesentido, la aportación más reciente ha sido el hallazgo de cefa-losporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados,el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clínico defase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos ad-versos y no es menos eficaz que la vancomicina3.

GlucopéptidosLos glucopéptidos clásicos (vancomicina, teicoplanina) y losnuevos derivados en investigación (oritavancina, telavancina y

Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos

Diana Inhibición enzimática Fijación a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo

murA Fosfomicina Síntesis peptidoglucano

alr (racemasa),

ddl (ligasa) Cicloserina Síntesis peptidoglucano

murG (Ramoplanina) Síntesis peptidoglucano

Transglucosilasas Glucopéptidos, Síntesis peptidoglucano(ramoplanina)

Transpeptidasas Betalactámicos Glucopéptidos Síntesis peptidoglucano

Fosfatasa del difosfato Bacitracina Síntesis peptidoglucanode undecaprenilo

ARNr 16s (centro de decodificación) Aminoglucósidos, Síntesis proteicatetraciclinas

ARNr 23sPeptidil-transferasa Cloranfenicol, linezolida, Síntesis proteica

clindamicina, estreptograminas, (retapamulina)

Túnel Macrólidos, cetólidos, estreptograminas

Dominio II cetólidos

ARNr Acido fusídico Síntesis proteica

Proteínas ribosómicas Nitrofurantoína Síntesis proteica

Sintetasa de isoleucil-ARNt Mupirocina Síntesis proteica

Girasa, topoisomerasa IV Quinolonas Síntesis ADN y ARNm

ARN-polimerasa ADN-dependiente Rifamicinas (tiacumicina B) Síntesis ARNm

Sintetasa de dihidropteroato Sulfamidas Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

Reductasa de dihidrofolato Trimetoprima Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

ADN Nitrofurantoína Lesión directa del ADN

Ácidos nucleicos y proteínas Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteínas

Membrana externa de gramnegativos Colistina Desestructuración de la membrana externa

Membrana citoplasmática Daptomicina, Permeabilización de la membranaposiblemente nuevos citoplasmáticaglucopéptidos (dalbavancina)

ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosómico.Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos) están siendoensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes estápendiente de aprobación como antibiótico tópico.

Tabla I.

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Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos

J.A. Martínez y F. Sánchez

dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una granafinidad y especificidad al dipéptido terminal D-ala-D-ala delos precursores del peptidoglucano expuestos en la superficieexterna de la membrana citoplasmática y, por tanto, impidenel acceso a éste de las transglucosilasas y transpeptidasas. Latransglucosilación es, sin embargo, la principal reacción blo-queada por los glucopéptidos. Los nuevos compuestos mues-tran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capaci-dad para formar dímeros y anclarse en la membrana citoplas-mática (gracias a la cola lipídica que poseen todos losderivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente aorganismos grampositivos. Es probable que algunos derivadostengan acción inhibitoria directa sobre las transglucosilasas ycausen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmáti-ca. El producto de comercialización más próxima, la dalbavan-cina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentanresistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media pro-longada posibilita la administración semanal4.

Actividad bactericida de los inhibidores de la pared bacteriana

Los betalactámicos tienen una actividad bactericida depen-diente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-

nes superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI).En términos generales, la erradicación microbiológica y el éxi-to clínico se correlacionan bien con el hecho de que las con-centraciones plasmáticas superen la CMI del patógeno duran-te al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopépti-dos clásicos poseen una actividad bactericida relativamentelenta y dependiente del tiempo de exposición.

Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neu-monía por S. aureus, una dosificación de vancomicina queproduzca valores plasmáticos de 10-14 veces superiores a laCMI, durante todo el intervalo de dosificación, puede asociar-se a mejores resultados terapéuticos5. Sin embargo, esta ob-servación debe confirmarse, ya que la obtención de estos valo-res plasmáticos puede asociarse con una mayor incidencia denefrotoxicidad6.

Por el contrario, los nuevos glucopéptidos muestran una ac-tividad bactericida rápida y dependiente de la concentración,por lo que los cocientes entre la concentración sérica máximay la CMI (Cmáx/CMI) o entre el área bajo la curva y la CMI(ABC/CMI) son los parámetros que mejor se correlacionancon su eficacia in vivo7.

La fosfomicina parece ejercer una acción bactericida depen-diente de la concentración, pero nunca debe usarse sola (ex-cepto en dosis única para el tratamiento de la cistitis), debido

Representación esquemática de las reacciones principales involucradas en la síntesis del peptidoglucano. Los precursorescitoplasmáticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( )en la superficie interna de la membrana citoplasmática.

Figura 1.

air ddl(racemasa) (ligasa)

Upps

Fosfatasa

murA

murB

murG

murD

murE

murE

mraY

NacGlu

NacMur-3p-D-ala-D-ala



NacGlu

NacGlu

NacGlu

NacMur-p-p-p-ala-D-ala



NacGlu

NacGlu NacGlu




NacGlu

NacGlu

Transglucosiliasas

Transpeptidasas

Membraba citoplasmáticaCitoplasma

UDP-NacGlu-enolpiruvato

UDP-NacGlu

UDP-NacMur

UDP-NacMur-1pep

UDP-NacMur-2pep

UDP-NacMur-3pep

murC

UDP-NacMur-5pep

5pep-NacMur

5pep-NacMur

NacGlu

D-ala-alaL-ala D-ala

NacMur-5pep

NacGlu


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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La ad-ministración combinada de fosfomicina con betalactámicospuede ser sinérgica, especialmente frente a S. aureus (inclui-dos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.

Inhibidores de la síntesis proteica

Varios antibióticos inhiben la síntesis proteica y la mayoría lohacen uniéndose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribo-sómico (ARNr) que forman parte del centro de decodifica-ción, del centro de formación de enlaces peptídicos (peptidil-transferasa) o de la región próxima de la entrada al túnel desalida del péptido recién sintetizado8,9.

Mecanismo de acción

En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificación se halla enuna pequeña región del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientrasque el lugar de formación de péptidos y la entrada al túnel de sali-da de la proteína recién formada están constituidos por nucleóti-dos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la sub-unidad 50S. El ácido fusídico actúa por un mecanismo distinto, seune al factor de elongación G y estabiliza el complejo formado en-tre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que elARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificación al cen-tro de formación de enlaces peptídicos. Constituye otra excepciónla mupirocina, un antibiótico de uso exclusivamente tópico que in-hibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la for-mación de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupi-rocina impide la incorporación de isoleucina a los péptidos en for-mación y determina el bloqueo de la síntesis proteica.

Antibióticos que inhiben la síntesis proteica

AminoglucósidosLos aminoglucósidos se unen a un lugar próximo al sitio catalí-tico del centro de decodificación, y originan un cambio de con-formación de éste en virtud del cual aumenta su afinidad pormoléculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apro-piadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduc-ción errónea que posibilita la incorporación de aminoácidosequivocados. Aunque el efecto final es análogo, el lugar deunión de la estreptomicina difiere del ocupado por los amino-glucósicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina(gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hechoexplica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicinay amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculo-

sis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones queafectan los lugares específicos de unión al ribosoma.

TetraciclinasLas tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigecicli-na (una glucilciclina derivada de la minociclina), actúan tambiénuniéndose al centro de decodificación en un lugar distinto al delos aminoglucósidos, e impiden la incorporación del ARNt o pro-mueven su expulsión tras haberse fijado. La actividad de la tige-ciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas sedebe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la ac-ción de varias proteínas protectoras de éste, y a no ser un sus-trato de las bombas de expulsión activa capaces de extraer a losdemás derivados10.

Macrólidos y cetólidosDistintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen lasdianas del cloranfenicol, los macrólidos (incluidos los deriva-dos cetólidos como la telitromicina), las lincosaminas (clinda-micina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) ylas oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolidainhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los ma-crólidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entradadel túnel de salida del péptido, cuyo bloqueo determina eldesprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las es-treptograminas se unen tanto al centro de formación de enla-ces peptídicos como a las mismas bases de adenina de la en-trada del túnel a las que se fijan los macrólidos. Un mecanis-mo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrólidosconsiste en la metilación de las bases de adenina críticas y, enestas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clin-damicina y se pierde la actividad bactericida de las estrepto-graminas. Los cetólidos poseen un punto de anclaje adicionala una adenina del dominio II del ARNr que, en general, lespermite seguir bloqueando el túnel de salida, a pesar de quelas adeninas del dominio V se hayan modificado.

La actividad antibacteriana de los distintos antibióticos queinhiben la síntesis proteica es variable. Los aminoglucósidosejercen una actividad bactericida rápida dependiente de laconcentración y el parámetro farmacodinámico que mejor secorrelaciona con la eficacia clínica es un cociente Cmáx/CMI� 8. Este valor sólo puede alcanzarse en plasma con la admi-nistración en una única dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentami-cina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina.Si bien los cetólidos, la quinopristina/dalfopristina y posible-mente la azitromicina manifiestan también una actividad deconcentración dependiente, el resto de los inhibidores de lasíntesis proteica suelen tener una actividad más bien bacte-riostática dependiente del tiempo, por lo que se debe mante-ner concentraciones plasmáticas superiores a la CMI duranteel 60-85% del intervalo de dosificación para lograr una eficaciaóptima.

Los antibióticos mencionados muestran poca afinidad porlos ribosomas citoplasmáticos de las células humanas, peropueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial,más parecido al bacteriano. La mielodepresión característicadel cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucósidos y laanemia, la acidosis láctica y la neuropatía periférica u ópticaasociadas a la administración prolongada de linezolida puedendeberse específicamente a este hecho.

Antibióticos que inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos

Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las qui-nolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen comodianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesisde ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de lastopoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas sehan unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clasesde topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunida-des. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de lacélula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobresí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse ytranscribirse es preciso contar con la actividad de enzimas


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que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molé-culas hijas que, de otra manera, quedarían encadenadas. Lagirasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV dela separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la rup-tura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.

QuinolonasLas quinolonas impiden la reparación del ADN una vez corta-do, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan ladegradación del genoma. El resultado es la muerte rápida dela bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas de-pende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por logeneral, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es lagirasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoiso-merasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los dis-tintos compuestos depende de la afinidad por las dianas pri-marias. Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolo-nas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que elciprofloxacino contra organismos grampositivos, particular-mente neumococo, culminaron con la introducción del levoflo-xacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como elmoxifloxacino11.

RifamicinasLas rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasadel ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación deARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los deri-vados comparten el mismo mecanismo de acción y la resisten-cia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifam-picina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, por-que penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vidamedia prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vezpor semana, durante la fase de consolidación del tratamientode la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavita-das y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12.El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado noabsorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamientode la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasi-vos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecreci-miento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13.La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a lasrifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho deser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cual-quier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver dete-riorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifam-picina u otros derivados de uso sistémico.

Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bacterici-da tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentra-ción del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente dela concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (>100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son losparámetros más claramente relacionados con la eficacia clínicay microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presentaun perfil farmacodinámico particularmente favorable frente aneumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunosmodelos animales indican que la sustitución de la isoniacida pormoxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinadopodría acortar la duración total de éste a menos de 6 meses,una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica14.Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (de-pendiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas

contra bacterias que no se encuentran en fase de replicaciónactiva. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demos-trado tener una eficacia notable en las infecciones caracteriza-das por la formación de biopelículas, como las que asientan so-bre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinar-se siempre con otro antibiótico activo, dado que administradaen monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.

Sulfamidas y trimetoprimaLas sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis delos ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacte-rias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces deobtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sul-famidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual inter-fiere en última instancia con la producción de nucleótidos,particularmente de timina. El producto más utilizado continúasiendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol(cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido para-aminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasade dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácidodihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácidotetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasade dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibidapor la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trime-toprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en unaactividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácidofólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolatoes mucho menos sensible a estos antibióticos que la de lasbacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhi-bidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica,una alteración que puede prevenirse con la administración deácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.

Antibióticos que actúan en la membrana externa de bacterias gramnegativas o en la membrana citoplasmática

Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglu-cano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmática.Los microbios gramnegativos poseen también una capa de pep-tidoglucano, más fina que la de los grampositivos, pero dispo-nen además de una membrana exterior de composición asimé-trica. La lámina interna de esta membrana está constituida porfosfolípidos, mientras que la externa contiene un lípido glucosi-lado especial denominado lipopolisacárido o endotoxina.

Varios derivados de naturaleza lipopeptídica tienen la capa-cidad de insertarse en las membranas lipídicas. Este mecanis-mo de acción es completamente distinto al de otros antibióti-cos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinasactúan específicamente en la cubierta externa de las bacteriasgramnegativas. El interés por éstas ha resurgido ya que a me-nudo son la única opción terapéutica contra las cada vez másfrecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. ae-

ruginosa o Acinetobacter baumannii.

ColistinaLa única polimixina disponible en España para uso parenteralo en nebulización es el colistimetato sódico, denominado tam-bién metanosulfonato sódico de colistina o sulfometato sódicode colistina. El colistimetato no es más que colistina (un anillode 7 péptidos unido a un tripéptido, que a su vez está ligado a


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un ácido graso de 8 átomos de carbono), en la que 5 hidróge-nos de los grupos amino de otros tantos aminoácidos se hansustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hi-droliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta últimaconstituye alrededor de un tercio del fármaco total circulantetras la perfusión intravenosa del primero. La colistina tiene unaactividad antibacteriana significativamente superior a la del co-listimetato, el cual podría considerarse como una profármaco.

Las polimixinas, en su estado policatiónico, determinan ladestrucción de la membrana externa de las bacterias gramne-gativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ yMg++ que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La in-serción del fármaco en la membrana exterior está facilitadapor la interacción entre el lípido del lipopolisacárido y el ácidograso de la polimixina. El resultado es un aumento de la per-meabilidad de la membrana externa y la muerte rápida de labacteria, con independencia del estado metabólico en que seencuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberación delipopolisacárido, son a la vez potentes quelantes de éste, unapropiedad de incierta significación clínica16,17.

DaptomicinaContrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopéptidoaniónico, activo sólo frente a bacterias grampositivas, inclui-dos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopéptidos ylos enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo deacción pasa por la inserción del antibiótico en la membrana ci-toplasmática gracias al establecimiento de puentes de Ca++

con los fosfolípidos, la probable oligomerización del fármacomediada también por el Ca++ y la formación de brechas por lascuales la célula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estasacciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muertecelular rápida, con independencia del estado metabólico de labacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particu-laridad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguientepérdida de su actividad antimicrobiana. En la práctica, la dap-tomicina ha resultado menos eficaz que los antibióticos conlos que se comparó en el tratamiento de la neumonía y, portanto, no está indicada en esta entidad19. El colistimetato tam-poco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientescon neumonía debida a P. aeruginosa o A. baumanii.

Los lipopéptidos ejercen una acción bactericida dependien-te de la concentración y, por tanto, los cocientes Cmáx/CMI oABC/CMI son los parámetros farmacodinámicos que mejor serelacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la ad-ministración en una dosis única diaria se asocia, además, conmenor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis máxima re-comendada (6 mg/kg/día) puede ser algo menos eficaz queotros fármacos antiestafilocócicos en pacientes con bacterie-mia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facili-dad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificaciónóptima del colistimetato sódico está aún por determinar, aun-que suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/día, repartidos en 2 o3 administraciones.

Otros antibióticos

La nitrofurantoína y la furazolidona son derivados del nitrofu-rano que parecen actuar tanto en la síntesis proteica como enlos mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez re-ducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a proteí-

nas ribosómicas y bloquear la traducción, mientras que en suforma no reducida pueden dañar el ADN bacteriano. Los ni-troimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activosúnicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacteriasmicroaerofílicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vagina-

lis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoosdesprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Tricho-

monas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupoNO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones deproteínas transportadoras de bajo potencial de óxido-reduc-ción, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inesta-ble, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de ácidosnucleicos y proteínas. Los nitroimidazoles despliegan una acti-vidad bactericida rápida contra los organismos sensibles. Al-gunos derivados nitroimidazólicos se están investigando comofármacos antituberculosos, aunque el mecanismo de accióncausante de su actividad contra M. tuberculosis posiblementesea distinto.J

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Bibliografía comentada

Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics forgram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.

Excelente revisión de los mecanismos de acción de losantibióticos introducidos más recientemente, y de algunos aúnno comercializados, con actividad frente a organismosgrampositivos. Abarca desde los cetólidos y estreptograminas,pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopéptidos, ladaptomicina y la tigeciclina. El artículo revisa además losmecanismos de resistencia a estos antibióticos.

Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistantgram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis.2006;6:589-601.

Interesante revisión en la que los autores clarifican numerososaspectos de las características farmacológicas, farmacocinéticasy toxicológicas de casi el único antibiótico activo frente a bacilosgramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosao Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece ademásuna revisión actualizada de la información concerniente a laeficacia clínica del producto en sus distintas formas deadministración (intravenosa, nebulizada e intratecal).

Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.Am J Med. 2006;119:S3-10.

Revisión sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia.Se hace un énfasis especial en 3 aspectos candentes de laresistencia: la presencia de betalactamasas de espectroextendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicinaen Staphylococcus aureus y la multirresistencia enPseudomonas aeruginosa.

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