Varón de 50 años con cuadros de Varón de 50 años con cuadros de dolor abdominal y dolor abdominal y flushingflushing

Dr Alonso Blas

Servicio Medicina Interna

CASO CLINICOCASO CLINICO

Urgencias 29 Oct 2003Urgencias 29 Oct 2003

MC: Varón 50 años con dolor abdominal 

AP:No RAMC. HTA dx 3-4 años antes. No DM.No DL. No hábitos tóxicos. CRUs de repetición.

IQ: Funduplicatura laparoscópica (Toupet)

En tto con hidroclorotiazida 50mg/d 

ANAMNESIS

Refiere cuadro de dos semanas de evolución de episodios diarios, de dolor cólico tipo retortijón en hemiabdomen derecho irradiado a espalda, que refiere como de carácter quemante, que se siguen de emisión diarrea liquida sin productos patológicos, y a continuación mareo con temblor generalizado, sudoración profusa, rubicundez en hemicuerpo superior y sensación intensa de calor que dura de 1/2 a 3-4 horas.

Nauseas ocasionales acompañantes, nunca vómitos. Presenta dichos episodios de manera intermitente desde abril. Cuadro de DA y mareo a cualquier hora. No lo relaciona con ninguna circunstancia.

En abril y mayo presentó dos episodios de pérdida de consciencia de 30 seg de duración con relajación de esfínteres, recuperándose espontáneamente con el decúbito.

No dolor torácico, disnea ni palpitaciones. Episodios ocasionales de cefalea leve, no relacionados con dolor abdominal y mareo. No alts visuales.

Perdida ponderal 3-4 kg las ultimas dos semanas. No empeoramiento cifras TA (135/70)

En estudio por cardiología (Holter normal, no aporta informes) y neurología (aporta EEG efectuado en HCSC actividad focal irritativo-lesiva en zona temporal izda poco persistente).

RMN practicada en La Milagrosa pendiente informe.

TA 130/98 FC 125 Tª 37.2

CyO en las 3 E.HNP. Eupneico. Rubicundez tórax y cabeza.

Carótidas rr y ss. No adenopatías.

MVC.Taquicardia ritmica sin soplos.

Abdomen blando, depresible, doloroso a la palpación profunda en epigastrio y FID, PPRB-, Blumberg y Murphy- No masas ni megalias

No edemas en MMII.PPP

Neu: GCS15/15. PCC. ROT+y simetricos. No alts F/S. RCPFB. Marcha Normal. Romberg/Barany/Utemberger (-). No dismetria ni disdiadococinesia.

Exploración FísicaExploración Física

EKGEKG: HARI. RSR 90 lpm

SESE:6800leucos (60,8%N) HB 15,5 Hcto 45.4 VCM 89,6 296000plaq

BQBQ:Ami 162 Bic 18,4 Ca 9,8 Cl 100 CPK 78 Crea1,1 Urea33 Glu 111  K3,2 Na 138

CoagCoag: TP12,2, INR 0,9 TTPA 27,9

Rx toraxRx torax Sin hallazgos

Rx Rx AbdomenAbdomen: Heces en marco cólico,algún asa dilatada

OEOE D1010 pH5 KB++ Resto (-) SO sin hallazgos

 

INGRESOINGRESO EN MEDICINA INTERNA para completar estudio de posible

síndrome carcinoide VS feocromocitoma VS crisis de ansiedad.

Pruebas complementariasPruebas complementarias

INGRESO EN MEDICINA INTERNAINGRESO EN MEDICINA INTERNAAA:AA:

GOT 45 GPT84 GGT 143 FA 46 Na 138 K 3,2 Crea 1,2 P 3,8 Cl 102 Glu 98 TSH 2,77 (N) T4L 1,27 (N)Ferritina 115

RMNRMN:Quiste aracnoideo a nivel de fosa posterior en lado izquierdo con signos que sugieren discreto efecto de masa .

Eco AEco Abbdominaldominal: Area pancreática mal visualizada por superposición de gas. Hígado de tamaño normal, liso y homogéneo sin evidencia de LOEs. Vesícula y VB sin alteraciones. Riñones de tamaño normal y morfología conservada sin dilatación de la vía excretora. Bazo homogéneo de 8 cm

PARASITOS EN HECESPARASITOS EN HECES (Neg)

COLONOSCOPIACOLONOSCOPIA: Pólipo de 0.2 cm en recto. Resto colonoscopia normal, hasta el ciego. Hemorroides int/ext.

TC abdominopélvicoTC abdominopélvico: Clips quirúrgicos a nivel de epigastrio. Adrenales de tamaño y aspecto normal, sin lesiones focales. No datos de afectacion visceral ni a otros niveles. Divertículos aislados a nivel de sigma.

TGITGI: No se objetivan alteraciones significativas, aunque haciendo la lentitud del tránsito y la escasa opacificación de la asas.

Estudio del Sueño Estudio del Sueño (aportado por el paciente)(aportado por el paciente) Actividad focal irritativolesiva con capacidad convulsivógena en zona temporal izquierda poco persistente

Interconsulta Psiquiatría:Interconsulta Psiquiatría:Sin datos de psicopatología en el momento de la exploración

ACIDO HIDROXIINDOLACETICOACIDO HIDROXIINDOLACETICO 6.28 mg/24h (N) 6.28 mg/24h (N)

AC VANIL MANDELICOAC VANIL MANDELICO 5.11 mg(N) 5.11 mg(N)

METANEFRINASMETANEFRINAS 0.26mg (N) 0.26mg (N)

Durante su ingreso el paciente presentaría mejora inicial con alprazolam, corrección hipopotasemia con retirada diurético y ausencia de episodios de dolor abdominal. Episodio aislado de dolor torácico.

Ante la sospecha de mastocitosis sistémica se reinterrogó al paciente:

Ausencia de lesiones cutáneas

Prurito ocasional, de predominio otoñal, y recientemente al salir de la ducha

Refería alergia a la arizónica

Signo de Darier (-) No dermografismo. Lesiones de rascado.

Se obtuvieron muestras de triptasa sérica. Ante el resultado de 25 ng/mL (Normal <9) se remite a la Unidad de Mastocitosis del H. Ramón y Cajal.

Unidad de Mastocitosis (H.RyC)Unidad de Mastocitosis (H.RyC)

Aspirado MOAspirado MO: Se objetivan mastocitos atípicos. Compatible con mastocitosis sistémica sin hemopatía asociada

%MCs0,26% (N<0,08)

InmunofenotipoInmunofenotipo CD25+; CD2+ (E)

GenotipajeGenotipaje c-kit: Pendiente

IgE especificaIgE especifica Anisakis (13,90) Arizonica (4,66)

Densitometria óseaDensitometria ósea: Osteoporosis de predominio axil.

PCR: (N) Osteocalcina: (N) Calciuria: 248mg/24h ()

MASTOCITOSIS INDOLENTE ASOCIADA A MASTOCITOSIS INDOLENTE ASOCIADA A ANAFILAXIA O COLAPSO VASCULARANAFILAXIA O COLAPSO VASCULAR

Los cuadros sincopales se atribuyeron a reacciones anafilactoides

Actualmente el paciente se halla en tratamiento con cromoglicato FM, antihistamínicos H1 y H2 y montelukast.

Abstención del consumo de pescado (+precauciones habituales)

Pendiente de instaurar tto con bifosfonatos (suele haber respuesta a cromoglicato)

Asintomatico en la actualidad. No DA. No nuevas liberaciones agudas de mediadores. No nuevos cuadros sincopales/convulsivos.

MASTOCITOSIS SISTEMICAMASTOCITOSIS SISTEMICA

DefiniciónDefinición

Grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación de mastocitos, habitualmente no neoplásica, con tendencia a localizarse en MO, piel y tracto GI. Ocasionalmente afectación hepatoesplénica y linfática.

Síntomas relacionados con la liberación de mediadores mastocitarios y con la infiltración tisular. Alto riesgo de anafilaxia.

Incidencia desconocida (1/5000-8000 consultas dermatologia)

Incluida en el V Programa Marco de la UE dentro de las enfermedades poco frecuentes.

Dos picos de incidencia: Pediátrico (<10a) y madurez (40-60a)

Prevalencia ignota

Sin agregación familiar. Discreto predominio en varones.

Productos Mastocitarios

Primera Oleada: exocitosis de gránulos preformados

HistaminaCPATriptasaQuimasaProteasasTNF-

Segunda Oleada: Sintesis de metabolitos

PGLTIL

IHQ

triptasa +, quimasa + y carboxipeptidasa A+

CD2+ CD25+ en mastocitosis

I-INDOLENTE con manifestaciones cutáneas, colapso vascular, enfermedad ulcerosa, malabsorcion, enfermedad ósea, hepatoesplenomegalia o linfadenopatía. NO RESTA SUPERVIVENCIA. Tto Sintomático.

II-ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA ASOCIADA (mielodisplásica o mieloproliferativa)

III-AGRESIVA PER SE o mastocitosis linfadenopática con eosinofilia

IV-LEUCEMIA MASTOCITICA clásica/pobremente diferenciada

ClasificaciónClasificación

Formas clínicas especialesFormas clínicas especiales

MASTOCITOSIS CUTÁNEAS.

90% adultos y 100% pediátricos con afectación cutánea. Darier (+) y dermografismo (+). Riesgo si frotamiento

1.Mastocitoma lesión cutánea única o múltiple,confirmación histológica

2. Urticaria Pigmentosa

Lesiones pigmentadas, sobreelevadas o no, en tronco y extremidades. Confirmacion histologica. Responde al traumatismo.

3. Telangiectasia macularis eruptiva perstans

1% de MSI. Maculas pardoalquitranadas, eritema en placas y telangiectasias asociadas

Mastocitoma solitario extracutáneo Dx IHQ

Mastocitosis Aislada de MO

Hallazgo de mastocitos CD25+ (+/- CD2+) agregación

Sarcoma mastocitario uni/multifocal.

En partes blandas/tejido óseo. Atipia importante. Diversas fases maduracion mastocitaria.

IHQ triptasa para dx. triptasa sérica >200ng/mL

Mastocitosis asociada a Mastocitosis asociada a anafilaxia o colapso vascularanafilaxia o colapso vascular

Sin afectación cutánea. Probable frecuencia (>10%)

Habitualmente asociado a mutaciones c-kit

Carga mastocitaria moderada

Triptasa basal intercrisis habitualmente ( en crisis)

Cuadros anafilácticos asociados a Himenópteros, inmunoterapia, fármacos, manipulación yatrógena, CIV, idiopáticas

El diagnóstico de certeza requiere un estudio de médula ósea que incluya la citología, la histología, el inmunofenotipo y la detección de las mutaciones del c-kit

Muerte súbita? Reacciones anestesia?

CLINICACLINICA

Las manifestaciones clínicas de la mastocitosis sistémica, aparte de las eventuales complicaciones leucémicas, se deben a la ocupación de los tejidos por la masa de las células cebadas, a la respuesta tisular frente a esa ocupación y a la liberación de sustancias bioactivas en zonas locales y distantes

HETEROGENEIDAD

Pediatrica vs Adulta

Cutánea vs Sistemica

Indolente vs Agresiva

Variabilidad pronóstica

Síntomas Frecuencia Características

Liberación Mediadores

>80%(en pediátricos)

Prurito

Flushing facial/torácico

Dolor abdominal y diarrea

Epigastralgia y Ulcus péptico

Febricula y Sd constitucional

Shock anafilactico

Sincope, hipo/hipertension

Dolor óseo. Osteoporosis.

Neuropsiquiatricos

Migraña

Infiltración por MCs

Formas agresivas o malignas

Organomegalias.

Fibrosis periportal. HTP.

Afectación ósea (osteoesclerosis difusas, infiltracion, Fx patologicas)

Anafilaxias(AINEs, CIV, himenopteros, Qa)

No establecida

15% aprox

Degranulación mastocitaria masiva con riesgo vital. Muertes inesperadas durante Qa

PRONOSTICOPRONOSTICO

Las mastocitosis indolentes NO restan supervivencia si son tratadas (excepto complicaciones agudas).

Excepcional aparición de formas agresivas.

Baja Incidencia de hemopatias asociadas de nueva aparición .

Carga mastocitaria (triptasemia) y clínica de infiltración determinan pronostico

Dudoso efecto beneficio/riesgo de tto citorreductor salvo casos específicos

Buen control con tto

Resto de tipos peor pronostico.

Leucemias a mastocitos(formas clasica/ diferenciada) infausto

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Se sospecha por la historia clínica, se afianza con laboratorio, se confirma con biopsia.

En la EF:

Lesiones cutáneas (>90%) Darier. Eritema al roce (riesgo degranulación)

Hepato/espleno/adenomegalias (formas agresivas)

Exámenes complementarios

SE, frotis

BQ sanguinea

TRIPTASA Normal <9ng/mL E

Proteasa neutra. 20% producción proteica mastocito.

- y -triptasa. Precursores. Detección por ELISA.

Se eleva en anafilaxia y en mastocitosis (carga mastocitaria)

Deficit de -triptasa en basófilos (25%caucasianos, similar en MSI, no modifica triptasa total y su valor Dx)

Histaminemia y metilhistaminuria (E, valora estado de actividad)

IgE. Pruebas alergológicas

Estudio metabolismo férrico.

Estudio malabsorción (si datos malabsorcion)

Biopsia cutánea: (Giemsa, H&E,IHQ)

Citología, Histología e IHQ de MO

Genotipaje c-kit

EKG (QT)

Serie ósea y densitometria (OP)

TC/Eco abdo

Estudios tubo digestivo (ojo endoscopias)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Informacion adecuada a medicos y pacientesFAQ, protocolos, epinefrina autoinyectable

Prevencion factores precipitantes

Físicos

Farmacos: AINEs,morficos

Local(preferible):éster

Protocolos Anestesia General: Hgnds, etomidato, vecuronio

Venenos insectos/reptiles

Stress (irritabilidad en niños)

Polimeros

Otros (2-CDA, alergenos,hemoderivados,Alimentos)

LA INTRODUCCIÓN DE FARMACOS REQUIERE MONITORIZACION EN UCI

CROMOGLICATO DISODICO

Estabilizador del mastocito.100-200mg/6h VO (FM)

Latencia 2-3 semanas. Buena tolerancia

Previene episodios degranulación

Mejora osteoporosis, diarrea, DA y malabsorcion

ANTIHISTAMINICOS H1 y H2

Habitualmente uso de antiH1 no sedante

Anti H2 Si clínica digestiva o hipersecreción gastrica. IBP s/p

Uso de antiH1 sedantes de rescate

Vigilar QT

Mejoria importante clínica pruriginosa y de liberación crónica. Anti H2 mejoria clinica digestiva, diarrea y malabsorcion (no esteatorrea)

Si relacionado con Stressdoxepina

ANTILEUCOTRIENOS Uso habitual

AINEs Para bloquear sintesis PG. Casos seleccionados. Pruebas alergicas. Primeras dosis en UCI

BIFOSFONATOS para clínica de dolor óseo, OP, Fx patológicas

PUVA Clínica cutánea refractaria a tto, Urticaria pigmentosa intratable, prurito invalidante. No habitual, riesgo carcinogenetico.

Corticoides: Uso local ocasional. VO si mastocitosis agresiva, esteatorrea, rinitis o broncospasmo. Vigilar OP. Pautas cortas, a baja dosis.

Corticoides+ciclosporina en casos seleccionados de mastocitosis agresiva

Ketotifeno si dolor óseo o cefalea.Triptanes en migrañas. No bloqueantes.

IFN 2b Eficacia dudosa, ocasionalmente espectacular

Evaluar beneficio riesgo. UCI

Niveles infraterapeuticos por EF2 Dosis 1-2 MU/m2

ESPLENECTOMIA si hiperesplenismo. RIESGO QUIRURGICO

Tto Citorreductor Tto Citorreductor (evaluar cuidadosamente)

2-clorodeoxiadenosina (Cladribine ®)

Analogo sintetico de purina. Activo frente a cc activas y quiescentes. Toxicidad linfos/monos.

Escasa experiencia. Uso restringido a mutación asp816val de c-kit.

Mesilato de IMATINIB (Glivec ®)

Inhibidor de tirosinkinasa (c-kit, bcr-abl)

Actualmente indicado en GISTs, LMC, PV, sindromes hipereosinofilicos, AR, Carcinoma nasofaringeo c-kit+

En mastocitosis NO RESPUESTA EN LA MUTACION asp-816-val del c-kit (genotipaje).

Importantes efectos secundarios (Stevens-Johnson,rotura esplenica, fotosensibilidad) y carcinogeneticos (SMD)

Uso en mastocitosis agresivas/ leucemia/sarcoma mastocitario)

RT en formas localizadas

Terapia citorreductiva en MS agresivaTerapia citorreductiva en MS agresiva

Genotipaje Mutaciones c-Kit A816V

Ausente Presente

Imatinib: 100mg- 400 mg/d Interferon alpha-2b: 3-5 MU/d(+ Interferon alpha-2b?)

no-respuesta no-respuesta o toxicidad

Considerar 2-CDA.Si sarcoma/leucemia mastocitaria, considerar poliquimioterapia

PerspectivasPerspectivas

ICOX-2 ?

Inhibidores de la Triptasa

Inhibidores de la Quimasa

Anti H3

MoAb antiIgE ?

Poliquimioterapias efectivas

MoAb anti CD25, anti IL2-R

TMO ?

AgradecimientosAgradecimientos

Con la inestimable colaboración de