manifestaciones radiológicas del tratamiento con …engrosamiento endotelial infiltración...

Manifestaciones radiológicas del tratamiento con radioterapia y quimioterapia

Àlex Rovira Unidad de Neurorradiología. Servicio de Radiología

Hospital Vall d’Hebron Barcelona

[email protected]

Barcelona, 19-20 febrero 2015

XI CURSO NACIONAL DE NEURORRADIOLOGÍA Neurorradiología en la patología tumoral cerebral

Radioterapia Quimioterapia

Células cancerígenas

Efecto deletéreo en diferentes órganos

Regímenes avanzados Incremento supervivencia

Tratamiento en Oncología

Clasificación

1. Basada en el agente causal: quimio/radioterapia o ambas

2. Basada en el inicio de la clínica : aguda, subaguda, tardía (radioterapia)

3. Basada en la fisiopatología: efectos directos e indirectos

4. Basada en los hallazgos radiológicos: lesión focal, lesión difusa

5. Síndromes específicos: SMART, PRES

Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotoxicidad)

Mecanismos patológicos poco conocidos

•Las series patológicas publicadas se limitan a casos graves

•Las series animales no se correlacionan exactamente con los

problemas clínicos humanos

•No hay modelos experimentales que puedan simular el daño a

largo plazo

Belka et al. Br J Cancer 2001

Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotooxicidad)

Mecanismos patológicos

• Efecto tóxico directo sobre células del SNC (oligodendrocitos y neuronas)

• Efectos indirectos a través de sistema enzimático, fibrinolítico, inmune o daño vascular (endotelial).

Célula madre Oligodendrocito

Células endoteliales

Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotoxicidad)

Células madre

Oligodendrocito

Toxicidad vascular

•Edema vasogénico •Edema citotóxico •Desmielinización •Vacuolización mielínica •Hemorragias •Astrogliosis •Pérdida axonal •Necrosis focal

Desarrollo temporal

Tratamiento (RDT)

1 - 6 sem

3 sem - 6 meses

>6 meses - años

Reacción aguda

Reacción subaguda

Reacción tardía

Somnolencia Cefalea Vómitos

Fatigabilidad Somnolencia Sd. Lhermitte

Deterioro cognitivo Signos neurológicos focales

Sheline G. Cancer 1977

Reacción aguda: radioterapia

Descripción clásica (RDT)

Síndrome encefalopático agudo 50% tras altas dosis de RDT Alteración barrera HTE Edema vasogénico cerebral difuso Cambios vasculares (daño endotelio):

necrosis fibrinoide engrosamiento endotelial infiltración linfocítica perivascular

Respuesta a corticoterapia

Soussain et al. Lancet 2009

1 - 6 sem

Reacción aguda

Reacción subaguda precoz: radioterapia

Descripción clásica (RDT)

Clínica Somnolencia (edad pediátrica) Anorexia Cefalea Fiebre Lhermitte

RM normal Reversible

3 sem - 6 meses

Reacción subaguda

Soussain et al. Lancet 2009

Leucoencefalopatía difusa Radionecrosis focal

Progresiva Asintomática/sintomática Deterioro cognitivo

Primeros dos años Con/sin cambios en sustancia blanca Pseudotumoral

>6 meses - años

Reacción tardía

Reacción subaguda/tardía: radioterapia

Leucoencefalopatía difusa y progresiva

Deterioro cognitivo progresivo Leucoencefalopatía periventricular No realza Discrepancia clínico-radiológica La gravedad depende de:

Edad Volumen cerebral irradiado Dosis de radiación Tiempo trancurrido tto/imagen Concomitancia con quimioterapia

30/nov/12 3/jun/13 26/aug/13 21/nov/13 11/feb/14 21/may/14

Reacción tardía: radioterapia

Leucoencefalopatia difusa y progresiva: tensor de difusión

Nagesh et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008

Desmielinización temprana y progresiva y pérdida axonal

↑ difusión

↓ fracción de anisotropía

Anomalías en DTI en tejido cerebral ¨normal¨ tras RT

Leucoencefalopatia difusa y progresiva: SWI

Radioterapia holocraneal Latencia: 4 meses-22 años Irreversibles y acumulativas Frecuencia asociada con la dosis de radiación (45%) Ausencia en regiones que reciben < 25 Gy Daño endotelial pequeñas arterias y capilares

Microsangrados

Peters et al. Neuroradiology 2013; Tanino et al. Yonago Acta Medica 2013

Microsangrados en Glioblastomas: SWI

Glioblastoma: progresión

Lupo et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012

Leucoencefalopatía difusa con realce de gadolinio: necrotizante

Spreafico et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2008 Leucoencefalopatía necrotizante?

Agos 2008 Enero 2009 Marzo 2009 Jul 2009

Focos de realce tras altas dosis de quimio-RT Estable, regresiva o progresiva a radionecrosis Habitualmente asintomática

Reacciones tardías: Radionecrosis

Meses-años

Incidencia 5-24%

Observada con dosis superiores a 55-60 Gy (aumenta con la dosis,

volumen irradiado, y combinación con quimioterapia)

Sensibilidad individual impredecible

Respuesta inflamatoria crónica

Lesión del endotelio vascular, hipoxia, sobreregulación VEGF (↑

permeabilidad vascular, bevacizumab)

Hallazos radiológicos poco específicos

Radionecrosis

Astrocitoma grado III Dic 1994: RDT local (60Gy) y posterior quimioterapia con BCNU Septiembre 1995: tumorectomía

Septiembre 1995 Marzo 1995 Agosto 1994

Radionecrosis

Febrero 2005

Radionecrosis: hallazgos RM convencional

Apariencia en “Pompa de jabón”: lesiones pequeñas con realce heterogéneo delimitando pequeñas áreas necróticas.

Patrón en “Queso suizo”: extensas áreas de realce de contornos mal definidos y zonas de necrosis que afectan a córtex y sustancia blanca.

Rogers et al. J Neurooncol 2011


“Spreading wave front”: realce de márgenes mal definidos

Cortesía Dr. Sundgren

“Patrón de realce periférico”: realce fino

que dibuja la unión cortico-subcortical

Radionecrosis GBM

Rogers et al. J Neurooncol 2011

Ependimoma anaplásico DX e IQ 1996

1999 2001 2005 2003 2007 2009 (IQ + RDT)

2009-2011

Recidiva/radionecrosis


Extensión edema perilesional: radionecrosis > recidiva metástasis

Leeman et al. Neuro-Oncol 2015

Radionecrosis

Progresión metástasis

Radionecrosis no asociada a tumores cerebrales

Tumores pituitarios residuales Carcinomas nasofaringeos, orbitarios o etmoidales

1-10 años post-RT Habitualmente bilaterales Áreas de necrosis y realce

Sutiles cambios de señal en T2

Necrosis unilateral

Necrosis bilateral


• 351 pacientes tratados con Rt de carcinoma nasofaríngeo • Seguimiento (mediana) de 76 meses (rango, 6–100 meses) • 8.3% desarrollaron radionecrosis temporal • Latencia: 33 meses (rango, 12–83 meses) • Predictor independiente: dosis administrada al lóbulo temporal (D1cc)

Zeng et al. Radiology 2015


Malformaciones vasculares

2009 Marzo 2010 Noviembre 2010

Radionecrosis medular

Marzo 2014

30 sept 2013

Mieloma múltiple

Metástasis medulares, ca. pulmón

PET

Radionecrosis: estudios de perfusión

Octubre 2012 Enero 2012

CBV

Febrero 2014


DSC (Dynamic susceptibility contrast) rCBV

Hu et al. Am J Neuroradiol 2009


Radionecrosis

Glioblastoma multiforme

choline

choline

Lipidos + lactato

Lipidos + lactato

T2 CE-T1 ADC CBV


DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo kinético

Ktrans (DSC T2*)


IAUGC

Tofts et al. JMRI 1999 Walker-Samuel S. Phys Med Biol 2006

Guo and Reddick , JMRI 2009 Tofts and Collins. British Journal of Radiology, 2011

•Significado desconocido •Pobre reproducibilidad

“La dependencia de estos parámetros empíricos en variables fisiológicas no esta bien establecida lo que dificulta su interpretación”

IAUC: Area inicial bajo la curva Wash-in: pendiente inicial Wash-out: pendiente final TTP: tiempo a máxima señal SI: intensidad de señal

DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo heurístico (práctico-informal)


IAUGC

Tumor maligno Recurrencia tras Rt

Tumor benigno

Furukawa et al. Head & Neck 2013

Cambios tras Rt



Narang et al. Neuro-Oncology 2011

Recurrencia GBM Radionecrosis

Sens: 95%; Espec: 78%




CBV (DSC) CBF (ASL) Permeabilidad (DCE) SWI

DWI ADC



DWI ADC T1 gad T2-FLAIR

DWI ADC T1 gad T2-FLAIR Recidiva

Radionecrosis

Tumores radioinducidos

Meningioma radioinducido

Efectos indirectos sobre el SNC

63 años HTA Neoplasia seno piriforme 1998 CIR y RDT Neoplasia de esófago 2003 RDT-QT Actualmente libre de enfermedad Arteriopatía periférica grave

Vasculopatía de arterias medianes y grandes • Mediana 20 años (arterias grandes) • Mediana 7 años (arterias medianes intracraneales) • Aceleración ateroesclerosis • Arteriopatia oclusiva progressiva • Patrón moya-moya

Reacciones tardías: SMART

SMART: Stroke-Like Migraine Attacks After Radiation Therapy

Efecto tardío (20 años) raro tras radioterapia craneal Migraña y déficits neurológicos focales (crisis) Reversible en días/semanas (en ocasiones secuelas) Varones/niños Mecanismo desconocido: daño/disfunción neuronal y endotelial, alteracion

vasoregulación , vasoespasmo (hipoxia/isquemia)

Hallazgos radiológicos (RM)

Engrosamiento e hiperseñal cortical (T2), con restricción difusión Realce giral prominente y transitorio Necrosis laminar (menos frecuente) Posterior

Black et al. Am J Neuroradiol 2013; Armstrong et al. Journal of Child Neurology 2014

Reacciones tardías: SMART

DWI

Cortesía Dr. Antoni Rovira

• Varón 44 años • Cefalea y crisis comicial,

hemianopsia (7 días) • Quimio y RDT por astro grado III • (6 años)

PRES (Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome)

•Entidad clínico-radiológica

•Mayoría de casos asociado a hipertensión arterial (70-80%) •Inmunosupresores: ciclosporine A, tacrolimus,

vincristine, cisplatino, citarabine •Lesión aguda / subaguda: días / semanas

• Cefalea • Encefalopatía • Crisis • Alteraciones visuales • Edema vasogénico (TC/RM)


Bartynski WS. Am J Neuroradiol 2008

Lesión endotelial

Vasoconstricción sistémica

Hipoperfusión/Isquemia

Edema vasogénico

Tóxico

• Terapia altas dosis con múltiples fármacos (hemopatías malignas)

• Inicio vasrias semanas tras quimioterapia

• Respuesta inmune a antígeno tumoral / efecto directo de la QT sobre células endoteliales


Isquemia: edema citotóxico Lesión BHE: edema vasogénico, hemorragia


No es únicamente posterior No sólo afecta la sustancia blanca

No siempre es reversible

Afección frontal (58%) Afección s. gris (42%) Afección tronco/cerebelo (58%)

Lee et al. Arch Neurol 2008

Conclusiones

1. Los tratamientos oncológicos, tanto quimio como radioterapia, condicionan un amplio espectro de alteraciones neurorradiológicas

2. El conocimiento de estas complicaciones es esencial para:

•Prevenir o minimizar el daño neurológico irreversible

•Excluir otras causas como progresión tumoral, enfermedad metastásica, sd paraneoplásicos o infecciones oportunistas

manifestaciones radiológicas del tratamiento con …engrosamiento endotelial infiltración...

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