ARTÍCULO DE REVISIÓN

MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

Lupus Eritematoso Sistémico

George C. Tsokos, MD

N Engl J Med 2011; 365:2110-2121 01 de diciembre 2011 doi: 10.1056/NEJMra1100359

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Aunque el término "lupus eritematoso", fue presentado antes del 19 del siglo los médicos

para describir lesiones en la piel, le tomó casi 100 años para darse cuenta de que la

enfermedad es sistémica y no escatima ningún órgano y que es causada por una

respuesta autoinmune anormal.1 La heterogeneidad clínica de la enfermedad obligó a la

creación de 11 criterios ( Tabla 1 TABLA 1 del American College of Rheumatology

criterios para el Diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico (LES).), con 4 necesarios para el

diagnóstico formal de lupus eritematoso sistémico (LES).2 La participación de órganos y

tejidos vitales como el cerebro, la sangre y los riñones en la mayoría de los pacientes, la

gran mayoría de los cuales son mujeres en edad fértil, impulsa los esfuerzos por

desarrollar herramientas de diagnóstico y terapéuticos eficaces ( Figura 1 FIGURA 1

Descripción general de la patogénesis de la Sistémico Lupus eritematoso.). La

prevalencia varía entre 20 y 150 casos por 100.000 habitantes, con mayor prevalencia en

el Brasil, y parece estar aumentando a medida que la enfermedad se reconoce con mayor

facilidad y aumenta la supervivencia. En Estados Unidos, las personas de ascendencia

africana, hispanos o asiáticos, en comparación con los de otros grupos raciales o étnicos,

tienden a tener una mayor prevalencia de LES y una mayor participación de los órganos

vitales. La tasa de supervivencia a 10 años es de un 70%. 3

Las diversas manifestaciones clínicas del LES presentan un desafío para el clínico. Hay

varios mecanismos que conducen a la pérdida de la auto-tolerancia y la disfunción de

órganos. En este artículo se resumen los genéticos, factores epigenéticos, ambientales,

hormonales, y inmunorreguladora que contribuyen a la expresión de la lesión tisular y las

manifestaciones clínicas y también describe los esfuerzos para desarrollar tratamientos

racionales para la enfermedad.

INFLUENCIAS EN EL LES Influencias genéticas

Los factores genéticos confieren una predisposición para el desarrollo de SLE. 4 Aunque

en casos raros SLE puede estar asociada con la deficiencia de un solo gen (por ejemplo,

los componentes del complemento C1q y C4), 4,5 la enfermedad más comúnmente

resultados del efecto combinado de variantes en un gran número de genes. La falta de C4

se ha relacionado con una menor eliminación de las células B autorreactivas (comprometer

la selección negativa), 6 mientras que la falta de C1q conduce a la eliminación deficiente

de necrótico (residuos) de material. 7 Cada alelo contribuye sólo mínimamente, y el efecto

acumulativo de varios genes es necesario aumentar sustancialmente el riesgo de SLE.

. La mayoría de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados con SLE caída

dentro de las regiones de ADN no codificadoras de inmunitarias relacionadas con la

respuesta genes 8Algunos genes se han asociado con varias enfermedades autoinmunes

(por ejemplo, STAT4 yPTPN22 con la artritis reumatoide y la diabetes), mientras que otros

parecen aumentar el riesgo de LES específicamente ( Figura 2 FIGURA 2

loci de cromosomas y genes asociados con LES.). Algunos SNP relacionado con SLE se han

identificado los genes cuyos productos pueden contribuir a la anormal función de células T

en el LSE (CD3-δ 9 y PP2Ac 10 ). Un reciente estudio a gran escala replicación confirmado

algunas de estas asociaciones e identificado TNIP1, Prdm1, JAZF1,

UHRF1BP1, y IL10 como lugares de riesgo para el LES. 11 Aunque estos resultados son

prometedores, los loci identificados hasta ahora puede dar cuenta de sólo el 15% de la

heredabilidad de la LES. 12 Además, un número de copia alterada de ciertos genes, tales

como C4, 13 FCGR3B, 14 y TLR7, 15 se ha relacionado con la enfermedad de expresión. Influencias ambientales

Los cambios epigenéticos tales como la hipometilación del ADN se han atribuido a los

medicamentos que se sabe causan SLE. 16 fumar y la exposición a la luz ultravioleta se

han implicado en estudios epidemiológicos. 17 La posibilidad de que los virus pueden

desencadenar LES se ha considerado en los últimos 40 años. La seroconversión más

rápida de Epstein-Barr (VEB) 18 y una mayor carga viral 19 en pacientes con LES que en

sujetos normales, la similitud molecular entre el antígeno EBV nuclear 1 y el común lupus

autoantígeno Ro, y la incapacidad de las células T CD8 + a control de células infectadas

con EBV B 20 sugieren que los virus pueden contribuir a la expresión de lupus. Las hormonas femeninas y el Sexo

Las hormonas contribuyen a través de mecanismos desconocidos para la mayor

prevalencia del LES en mujeres. 1 El cromosoma X puede contribuir de manera

independiente de las hormonas porque en ratones castrados de ambos sexos que han sido

manipulados genéticamente para expresar XX, XO (hembra), XY, XXY (masculino o )

combinaciones, la presencia de dos cromosomas X aumenta la gravedad de SLE. 21 Entre

los genes que se sabe que contribuyen a la patogenia del LES es CD40, que se encuentra

en el cromosoma X. El embarazo puede agravar SLE, y aunque no está claro si el aumento

niveles de estradiol o la progesterona juega un papel, una relación entre el resultado del

embarazo y el estado de la enfermedad en la concepción se ha observado 22 , de hecho,

los niveles de estas hormonas son más bajos durante los trimestres segundo y tercero en

pacientes con LES que en sano mujeres embarazadas. 23 El tratamiento con

dehidroepiandrosterona ha mostrado algún beneficio clínico. 24 El embarazo en pacientes

con LES presenta un desafío clínico que requiere la participación de especialistas

pertinentes. Regulación epigenética de la expresión génica

Accesibilidad del ADN a factores de transcripción, y por lo tanto la expresión de genes,

está regulada por la metilación del ADN y las histonas modificaciones (metilación y

acetilación).Hidralazina y procainamida inhibir la metilación del ADN y puede inducir

manifestaciones de lupus en personas sanas. 16 Las regiones reguladoras de algunos

genes que se sabe están involucrados en la patogénesis de la enfermedad ( ITGAL,

CD40LG, CD70, y PPP2CA ) han informado de que se hipometilados en LES. El

reclutamiento de histona desacetilasa 1 a la IL2 promotor suprime su

expresión. 25 Tricostatina A, un inhibidor de la histona deacetilasa, normaliza la función de

las células T de pacientes con SLE, y el tratamiento de propensos al lupus ratones resulta

en mejoría de la enfermedad. 26

Las células inmunes y citocinas

Antígeno mediada por el receptor de activación es alterado en las células T y B de

pacientes con LES, y los eventos tempranos de señalización se amplifican. 27 El receptor

de células T CD3 complejo, que reconoce y se une al antígeno y autoantígeno y envía

señales de activación para el interior de la celda, se "recableado" en las células T, con el

CD3-δ cadena sustituye por el FcR-γ cadena común. En la transmisión de la señal

intracelularmente, la tirosina quinasa de bazo (SYK) se utiliza en lugar de la canónica 70-

kD δ proteína asociada (ZAP-70). 27 balsas de lípidos, colesterol ricos en andamios que

contienen proteínas de señalización en la membrana superficial de las células , están

presentes en los agregados que son metabólicamente activa, y su inhibición en zonas

propensas a lupus ratones resulta en un cambio en la expresión de la

enfermedad 28 (Figura 3 FIGURA 3 Vista general de T-Cell Signaling temprana y

la transcripción de genes-anormalidades en pacientes con SLE.).

Deficiencia en la producción de interleucina-2 ha sido atribuida a la unión del represor

transcripcional AMP cíclico α-respuesta elemento modulador, que es promovida por niveles

aumentados de calcio / calmodulina dependiente de la proteína quinasa IV (CAMK4), 29 y a

la unión disminuida de la potenciador fosforilados AMP cíclico respuesta elemento proteína

de unión, que es causada por la PP2Ac fosfatasa sobreexpresado. 30 Cantidades limitadas

de interleucina-2, a su vez, dan como resultado una pobre actividad de las células T

citotóxicas y por lo tanto un mayor riesgo de infección, que es un causa principal de

enfermedad y muerte en pacientes con SLE. 27 Falta de interleucina-2 también resulta en

la supresión de la activación inducida por la muerte celular y, por lo tanto, el aumento de la

longevidad de las células T autorreactivas en los pacientes con LES. 27

La interleucina-17 es producida principalmente por las células T activadas y juega un papel

importante en la respuesta inmune contra ciertas bacterias y hongos. 31 Un alto porcentaje

de células T CD4 + y un número incrementado de sangre CD3 + CD4-CD8-células T en

estos pacientes producir interleucina-17, y estos tipos de células sede del riñón en

pacientes con nefritis lúpica. 32 Los estudios en ratones propensos al lupus apoyan el

papel de la interleucina-17 en la patogenia del LES. 33

La expresión de la molécula de adhesión CD44 está anormalmente aumentada en células

T de pacientes con LES. 34 Además, dichas células migran a tasas mayores en respuesta

a la quimiocina CXCL12, lo más probable debido a que expresan receptores CXCR4 más

que a las células T de los sujetos sanos, lo que les permite migrar hacia los órganos

inflamados. 34,35 La expresión de CD44 y CD44 variante 3 variante 6 aumenta en las

células T de pacientes con LES, y estas células infiltran los riñones en estos pacientes. 27

En SLE activo, una enfermedad marcada reducción dependiente de la actividad en el

número de células B vírgenes que se observa, y el número de células de plasma se

incrementó en la sangre periférica. 36 Todos los subgrupos de células B-(B1 y B2, en las

células foliculares y el tanto zonas marginales) contribuir a la producción de

autoanticuerpos. Las células B son esenciales para la expresión de la

enfermedad. Además de la producción de autoanticuerpos, que median el daño tisular (tal

como se describe más adelante), el proceso B células y presentan antígenos y

autoantígenos de las células T y contribuyen a la expresión de la enfermedad (al menos en

ratones propensos al lupus), incluso independientemente de su capacidad para producir

anticuerpos . 37

Compromiso de los puestos de control de tolerancia, junto con otros factores, puede

conducir a una mayor producción de autoanticuerpos. 38 El número de células de unión al

ADN B (reconocidos con un péptido que se ve en la estructura como el ADN) se

incrementó en antígenos expuestos y no expuestos a antígeno B células y se correlaciona

con la actividad de la enfermedad. 39 aumento de la señalización de receptores de las

células B- 40 se puede facilitar mediante limitada Fc receptor tipo II mediada por la

supresión. 41 variantes de la línea germinal del acetilesterasa ácido siálico, una enzima

que limita la señalización de receptores de antígenos de linfocitos B, son vinculada a las

enfermedades autoinmunes LES y otras;. estas variantes han reducido la actividad y por lo

tanto pueden contribuir a un aumento de la señalización de células B42 Una variante de la

proteína tirosina fosfatasa, nonreceptor tipo 22, que se asocia con aumento de la actividad

de la fosfatasa está ligada a la autoinmunidad, 43 y se ha propuesto que al suprimir la

señalización de receptores de células B, la variante limita la selección negativa de los

linfocitos autorreactivos.

Las respuestas de anticuerpos en general son más bajos de lo normal después de la

inmunización de pacientes con SLE contra el toxoide del tétanos o la gripe haemophilus,

pero la mayoría de los pacientes tienen respuestas protectoras. Respuestas bajos están

asociados con SLE sí y con el tratamiento con medicamentos

inmunosupresores. 44 pacientes con SLE siempre deben ser vacunados (pero sólo con las

vacunas muertas) para obtener toda la protección posible contra las infecciones.

El interferón-α, el ligando CD40, nucleosomas libres, y autoanticuerpos ADN diferenciación

causa complejos y la activación de células dendríticas normales 45-47 y estimular su

producción de citoquinas. 27 Las células dendríticas pueden promover o suprimir la

respuesta inmune. Las células dendríticas plasmacitoides secretan grandes cantidades de

interferón de tipo I (interferón-α) sobre la infección viral a causa de la activación de los

receptores tipo toll 7 y 9, 48 y estas células son probablemente la principal fuente de

interferón-α en pacientes con LES. Interferón-inducible genes están regulados en la

mayoría de los pacientes con SLE, en comparación con los controles normales o pacientes

con otras enfermedades reumáticas. 49,50 El número de células dendríticas plasmacitoides

se reduce en la sangre periférica, pero ellos se infiltran ampliamente piel y renal lesiones

en los pacientes con LES. 51

TISSUE INJURY EN EL LES

Los complejos inmunes son actores centrales en la lesión tisular en el LES. Se forman en

grandes cantidades como anticuerpos antinucleares se unen al material nuclear abundante

en la sangre y los tejidos, y que no se borran rápidamente debido a que el Fc y receptores

del complemento son numéricamente y funcionalmente deficiente. 52 Además de activar el

complemento, los complejos inmunes pueden alterar la la función de los receptores

Fc. Defectuoso eliminación de los complejos inmunes se asocia genéticamente con

polimorfismos en los genes de los receptores Fc 53 y el gen del receptor de C3bi

( ITGAM ). 54

En el riñón, los complejos inmunes se acumulan en las zonas subendoteliales y

mesangiales primero, seguido por la deposición de la membrana basal y áreas

subepiteliales ( Figura 4 FIGURA 4 Características de la nefritis lúpica en la

tinción de inmunofluorescencia y microscopía electrónica de transmisión.). Los complejos inmunes

que contienen catiónicos anticuerpos anti-ADN 55 y los anticuerpos contra la región similar

a colágeno de C1q 56 tienen una mayor propensión a acumular en el riñón. Anticuerpos

anti-ADN y anti-nucleosoma contribuir a nefritis lúpica, 57 complejos inmunes y anti-

cromatina cromatina están presentes en el mesangio de pacientes con nefritis

lúpica. 58Además, los complejos inmunes pueden acumularse en la piel y el sistema

nervioso central. Los complejos inmunes puede unirse a receptores expresados por tejidos

específicos de células y alterar su función, pero más importante, los complejos de causar

un influjo de células inflamatorias mediante la activación de la cascada del complemento.

Aunque el espectro de especificidades de autoanticuerpos en el LES es extenso, sólo unos

pocos se han demostrado que contribuyen a la lesión tisular relacionada con la

enfermedad. Anti-células sanguíneas anticuerpos que activan el complemento y citopenias

causa son típicos. Anti-células T (CD3 y receptor de células T) anticuerpos suprimir la

producción de interleucina-2. 29 anticuerpos anti-Ro, que pueden alterar la función de los

miocitos y las células del sistema de conducción, se han relacionado con lupus neonatal y

específicamente a congénita bloqueo cardíaco. La presencia de anticuerpos anti-Ro pide

una vigilancia especial fetal (lupus neonatal se desarrolla en sólo el 2% de los fetos de

madres que son positivos para estos anticuerpos) y el tratamiento. 59

Algunos anticuerpos anti-ADN reacción cruzada con N -metil-D-aspartato (NMDAR), los

cuales están ampliamente distribuidos a través del cerebro, con la mayor densidad en el

hipocampo y la amígdala. El incumplimiento de la barrera sangre-cerebro en animales

permite que estos anticuerpos para unirse a las células neuronales y las destruyen. Anti-

NMDAR anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo y el cerebro en pacientes con SLE se

han relacionado con defectos neurocognitivos. 60 Las citoquinas proinflamatorias que están

presentes en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con SLE (interleucina-6, interferón-α y

la interleucina-1) comprometer la barrera sangre-cerebro. Los ratones nacidos de madres

con anticuerpos anti-NMDAR tienen defectos cognitivos a través de mecanismos que no

han sido totalmente definidos. 61

Algunos pacientes con LES tienen anticuerpos contra los fosfolípidos y β 2 -glucoproteína

1. La presencia de tales anticuerpos está ligada a acontecimientos trombóticos y muerte

fetal en ratones y se conoce como el síndrome antifosfolípido. 62 anticuerpos

antifosfolípidos interferir con el sistema de coagulación (especialmente proteína C) y la

función de las células endoteliales. Estos anticuerpos aumentan la expresión de moléculas

de adhesión en la superficie de las células endoteliales, induce la producción de factor

tisular, y por lo tanto promover la formación de trombos.62 anticuerpos antifosfolípidos

también las plaquetas agregadas. La pérdida del feto se ha relacionado con la activación

del complemento por anticuerpos antifosfolípidos que se unen a las células del trofoblasto

placentario. Las dosis bajas de heparina (que también se ha demostrado que inhiben la

activación del complemento) pueden reducir el riesgo de pérdida fetal en pacientes con el

síndrome antifosfolípido. 63

Ciertos anticuerpos de origen natural y de autoanticuerpos (contra el ADN, los fosfolípidos,

las histonas, y ribonucleoproteína) puede unirse a los tejidos isquémicos, activar el

complemento, y causar daños. Tales hallazgos experimentales pueden explicar por qué

algunos pacientes con LES presentan brotes de la enfermedad después de experimentar

un evento estresante. 64

Las células T se infiltran los tejidos, incluyendo la piel y el riñón, donde contribuyen a la

lesión tisular. Sangre periférica las células T de pacientes con LES con las moléculas de

adhesión expresa, como CD44 que pueden permitir a las células T a la casa de manera

inapropiada a los tejidos cuando CD44 se asocia con su compañero de señalización, Perm

(fosforilada ezrin, radixina y moesina). CD44 + perm + células se encuentran en los riñones

de los pacientes con LES. 34Muchas de estas células CD3 + CD4-CD8-y secretan

interleuquina-17, lo que contribuye a la inflamación, particularmente a través del

reclutamiento de células polimorfonucleares. 32 células polimorfonucleares son fácilmente

reconocido en la biopsia renal material de pacientes con nefritis lúpica. Las células B

también están presentes, aunque no se sabe si estas células producen autoanticuerpos. 65

Específicos de tejido células contribuyen a la expresión de la enfermedad, y su importancia

no debe ser subestimada. En el riñón, las células mesangiales, células intersticiales, y

podocitos adquirir presentadoras de antígeno propiedades y secretan citocinas

proinflamatorias cuando se exponen al interferón-γ. Las células mesangiales de propensos

al lupus ratones producen α-actinina, que está dirigida por anticuerpos anti-actinina y que

refuerza la respuesta inflamatoria. 66producción calicreína parece mitigar nefritis lupus

murino y humano, y son genes de calicreína-polimorfismos y SNPs promotor-gen asociado

con el desarrollo de nefritis en pacientes con LES. 67

En la piel, los queratinocitos que están expuestas a la luz ultravioleta convertido apoptótica

y liberar el material nuclear, que no se elimina de manera eficiente en los pacientes con

LES. Este material nuclear puede además estimular el sistema inmune. El espacio libre de

material nuclear generada por la muerte de los queratinocitos y otras células está mediada

por amiloide sérico P, c-Mer quinasa, IgM, C1q, y DNasa, una deficiencia genética de

cualquiera de ellos en ratones o humanos conduce invariablemente a la LES. 7 ,

68 pacientes con deficiencia de C1q, lo cual es raro, son especialmente fotosensible. La

expresión de otros órganos específicos de moléculas es importante para determinar qué

órgano u órganos están dañados. Expresión del receptor de factor de necrosis tumoral 1 es

necesaria para la expresión de la enfermedad de la piel, mientras que proporciona

protección contra la inflamación del riñón. 69

La aterosclerosis, que se atribuyen los eventos vasculares son significativamente más

frecuentes en los pacientes con LES que en personas sanas emparejadas. 70,71 Varios

factores contribuyen a este aumento en la frecuencia, incluyendo anticuerpos contra las

lipoproteínas, lipoproteínas oxidadas, la hipertensión y el síndrome metabólico. 72 Las

células endoteliales pueden llegar a ser heridas a causa de complejos inmunes y las

moléculas inflamatorias. 73 Posteriormente, expresan moléculas de adhesión para atraer

los linfocitos y monocitos, que se adhieren a y se infiltran en el espacio subendotelial o

desprenderse. Aumento del número de células endoteliales se encuentran en la sangre de

pacientes con LES. 74

LOS PATRONES DE EXPRESIÓN DE GENES EN EL LES

Células sanguíneas periféricas de los niños con LES muestran un patrón de expresión

única de genes relacionados con granulopoyesis e inducida por interferón, y el tratamiento

con prednisona elimina estos característicos patrones de expresión genética. 75 Sin

embargo, se necesita más información para establecer la firma llamada interferón como un

biomarcador de la enfermedad. 50El perfil de expresión de factores de transcripción en

células T CD8 + se correlaciona con patrones clínicos de la enfermedad. 76

LAS PERSPECTIVAS DE NUEVAS TERAPIAS

Los pacientes con LES son tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos,

agentes antipalúdicos, los glucocorticoides y los fármacos inmunosupresores, como la

azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetil ( Tabla 2 TABLA 2

Enfoques de tratamiento para el lupus eritematoso sistémico.). La elección del fármaco está

determinada en gran medida por la gravedad de la enfermedad y la función del órgano

afectado.

Además de tener efectos antiinflamatorios, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 se han

demandado para promover la muerte de las células T autorreactivas. 77 El agente

antipalúdico hidroxicloroquina tiene valor terapéutico y la toxicidad limitada. Se inhibe la

función de receptores de tipo toll que contribuyen a la autoinmunidad. 78 pulsos de

ciclofosfamida (infusiones intravenosas cada mes o cada dos meses en dosis más bajas)

son eficaces en el tratamiento de la nefritis lúpica, aunque existen graves efectos

secundarios potenciales, incluyendo la supresión de la médula ósea, infecciones, y la

supresión gonadal. 79 micofenolato mofetilo ha sido considerable valor terapéutico con

pocos efectos secundarios, 80,81 , pero sus efectos a largo plazo con respecto a la

preservación de la función renal no han sido probados. 82

Estimulador de linfocitos B (BLyS) es una citoquina que está implicada en la supervivencia

de las células B, la formación de centro germinal, y T-dependiente de las células T y de

células independiente de conmutación de inmunoglobulina de clase. Se une a la superficie

de las células B y actúa con el receptor de células B en la transducción de señal. 83 Los

estudios en ratones han demostrado un papel de BLyS en la expresión de lupus. 83 El

bloqueo de BLyS 84 con un anticuerpo anti-BLyS resultó en una pequeño pero significativo

efecto beneficioso clínico en el primer año de tratamiento en pacientes con enfermedad

leve o moderada. 85 Este anticuerpo (belimumab) está aprobado por la Administración de

Alimentos y Medicamentos para su uso en el tratamiento del lupus.

La interleucina-6 promueve la producción de anticuerpos en seres humanos y ratones con

lupus 86y está presente en la orina de pacientes con nefritis lúpica. 87 Un anticuerpo

monoclonal contra el receptor de la interleucina-6 (tocilizumab) fue juzgado ser

prometedores en un ensayo clínico de fase 1. La activación del complemento está

profundamente aumentada en los pacientes con LES, y la inhibición de C5 con un

anticuerpo (eculizumab), que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la

hemoglobinuria paroxística nocturna, se está considerando. 88

Las citocinas proinflamatorias interleucina-17 y la interleucina 23-son importantes en la

patogénesis de la nefritis lúpica en zonas propensas a los ratones. Dado que la

interleuquina-17 de las células productoras se encuentran no sólo en la sangre periférica,

sino también en el riñón inflamado en pacientes con LES, 32,33 bloqueo de la interleucina-

17, interleucina-23, o ambos pueden justificar evaluación.

Depleción de células B en el tratamiento de la artritis reumatoide autoinmune y ha

mostrado cierta eficacia clínica. A quimérico anti-CD20 (rituximab) ha mostrado promesa

inicial en pequeños estudios y series de casos que involucran a pacientes con LES, 89-91 ,

pero un ensayo con rituximab en pacientes con moderada a severa SLE no llegaron a sus

puntos finales primarios. 92Así, el papel, si lo hay, de la depleción de células B en el

tratamiento de LES no está claro. Este tratamiento puede no llegar a buen término hasta

que comprendamos los efectos inmunes a corto plazo ya largo plazo del agotamiento de

células B. Por ejemplo, el aumento de la producción de BLyS después de depleción de

células B puede contrarrestar el beneficio clínico esperado.Rituximab más belimumab

puede ser una combinación racional de probar.

Un método para restablecer la tolerancia de las células B en pacientes con SLE implica el

uso de un compuesto que lleva cuatro piezas cortas de ADN destinados a promover

nivelación y la internalización de inmunoglobulina de superficie, haciendo que las células B

no puede reconocer ADN. Sin embargo, un estudio clínico demostró que el uso de este

compuesto era ineficaz. 93Restauración de la tolerancia de células T con componentes

peptídicos de autoantígenos putativos se está probando en ensayos clínicos. 94

Los esfuerzos para bloquear la interacción entre células T y B han llevado a la utilización

de una molécula de fusión de los linfocitos T citotóxicos antígeno 4 asociado con

inmunoglobulina (abatacept), que en un ensayo de fase 2 no cumplió con los puntos finales

establecidos. 95coestimulador inducible , una molécula reguladora, y su ligando, el péptido

relacionado con B7-1, representan otro par coestimuladora, y la interrupción de la

interacción con un anticuerpo humano se encuentra actualmente en un ensayo de fase

1. Además, el par coestimuladora CD40-ligando CD40 es importante en la producción de

autoanticuerpos, pero el uso de anticuerpos para interrumpir la interacción tuvo

considerables efectos secundarios en ensayos clínicos. 27

En el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos biológicos para LES, el mecanismo de

acción se debe considerar cuidadosamente. Por ejemplo, los niveles del complemento son

bajos en pacientes con enfermedad severa, y la porción Fc del anticuerpo puede ser

necesario diseñada para facilitar la activación del complemento máxima. Ciertos receptores

de Fc-variantes que se encuentran a menudo en pacientes con LES 96 no permiten una

unión suficiente de las subclases de IgG, por lo que las inmunoglobulinas apropiadas

pueden necesitar ser seleccionados o diseñados.

De moléculas pequeñas inhibidores de quinasas tales como Syk y CAMK4 que son

anormalmente expresados en las células inmunes de los pacientes con LES pueden

presentar nuevas oportunidades terapéuticas. La corrección de los niveles de estas

quinasas in vitro en células T de pacientes con SLE resultados en la normalización de la

señalización celular y la producción de interleucina-2. 27 Los inhibidores de la quinasa o

bien se ha demostrado para prevenir o suprimir la enfermedad en ratones propensos al

lupus. 97,98 inhibidores del factor nuclear de células T activadas (NFAT), tales como

tacrolimus, puede beneficiar a pacientes con LES, como debe dipiridamol, que junto con su

función antiplaquetaria inhibe la calcineurina mediada por la actividad de NFAT. 99 El

objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), que desempeña un papel en varias rutas

metabólicas clave, aumenta en las células T de pacientes con SLE, y el tratamiento de las

células con rapamicina (es decir, sirolimus) corrige el proceso de señalización. 100

RESUMEN

El LES es una enfermedad autoinmune que afecta principalmente a las mujeres y por lo

general tiene manifestaciones en múltiples órganos. Aberraciones del sistema inmune, así

como hereditarias, hormonales y factores ambientales, contribuir a la expresión de daño de

órgano. Los complejos inmunes, autoanticuerpos, linfocitos autorreactivos, células

dendríticas, y factores locales están todos involucrados en manifestaciones clínicas del

LES. Las terapias biológicas y fármacos de moléculas pequeñas que pueden corregir el

inmune aberrante función de las células se están desarrollando en la esperanza de que

puedan ser más eficaces y menos tóxicos que los tratamientos actuales.