Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y

Tratamiento

Isidro Jarque

Servicio de Hematología

H. U. La Fe

10 de julio de 2008

Introducción

• Leucemia más frecuente (30-40% del total)

• Mayor incidencia con la edad y en países

occidentales

• Edad mediana: 70 años (30% < 55 años)

• Ligero predominio masculino (1,5:1)

• Factores genéticos: LLC familiar

• Curso clínico heterogéneo

• La mayoría (85-90%) se diagnostican en estadio A

Diagnóstico

• Morfología característica en extensiones de sangre– LLC típica: > 90% son linfocitos de pequeño

tamaño, con cromatina en grumos, sin nucleolos y escaso citoplasma.

– LLC atípica: 10-54% de prolinfocitos (PL-LLC) o > 15% de linfocitos con características linfoplasmocitoide y núcleos hendidos

Diagnóstico

Diagnóstico

• Inmunofenotipo: positividad para CD5, CD19, CD20, y CD23. CD79b -/+ débil, FMC7 -/+ débil, IgS + débil.

Diagnóstico

Sistema de puntuación de Matutes

Marcador Puntuación 1 0

Smlg CD5 CD23 FMC7 CD22/CD79b

Débil FuertePositivo NegativoPositivo NegativoNegativo Positivo Débil Fuerte

LLC > 3, otras neoplasias linfoides B < 3

Consideraciones Diagnósticas

• Diagnóstico cada vez más precoz (80% en estadio A), incluso sin linfocitosis (3% de la población > 40 años tiene LMSI).

• Pacientes más jóvenes (20-30% menores de 60 años): mayor implicación médica, psicológica y administrativa.

• Extremos del espectro:– Linfocitosis monoclonal benigna: estadio A(0) con <

30x109/L (CD38-).– Al menos el 50% de los pacientes, incluidos los

diagnosticados en estadio A(0) requieren tratamiento. La mayor parte mueren por su LLC o por complicaciones relacionadas con el tratamiento.

Rawstron et al. Blood 2002

Hoffbrand & Hamblin. Leuk Res 2007

Pronóstico de la LLC

Factores PronósticosClásicos

Estadio clínico

Binet

Rai

Patrón de infiltración medular

Leucocitos (109/L)

Prolinfocitos (%)

Tiempo de duplicación linfocitaria

Favorable Desfavorable

A

0

No difuso

50

10

> 1 año

B, C

I, II, III, IV

Difuso

> 50

> 10

1 año

Factor

Estadios Clínicos

Definición

Linfocitosis en sp

Linfocitosis + adenopatías

Linfocitosis + hepato y/o espleno

Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL)

Linfocitosis + trombocitopenia (plaq < 100 x 109/L)

Estadio

0

I

II

III

IV

Supervivencia

> 120

85

60

24

24

Clasificación de Rai

Definición

< 3 regiones ganglionares afectas

Sin citopenias

3 regiones ganglionares afectas

Sin citopenias

Anemia (Hb < 10 g/dL) o

Trombocitopenia (< 100 x 109/L)

Estadio

A

B

C

Supervivencia

> 120

50

24

Estadios Clínicos

Clasificación de Binet

Estado mutacional IgVH

Citogenética

LDH y 2microglobulina

CD38

ZAP-70

Favorable DesfavorableFactor

RecientesFactores Pronósticos

Mutado

Normal, del 13q14

Normales

Negativo

Negativo

No mutado

del11q, del 17p13

Elevados

Positivo

Positivo

Hamblin TJ, et al. Blood 1999

Estado Mutacional de IGVH

CD38

•Facilidad de determinación por citometría de flujo

• Varios umbrales de positividad (5, 7, 20, 30%)

• Expresión variable a lo largo del tiempo

• Valor pronóstico independiente de IgVH en varias series

Damle R et al. Blood 1999

Correlación IGVH-CD38

ZAP-70

• Tirosíncinasa presente en los linfocitos T y ausente o baja en

los linfocitos B

• Presente en la mayoría de las LLC no mutadas

• Múltiples técnicas de estudio

• Citometría de flujo

• PCR cuantitativa

• Necesidad de estandarización (discordancias: 8-25%)

• Variabilidad escasa en el tiempo

Montserrat, E. Hematology 2006:279-84

Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia libre de progresión

Montserrat, E. Hematology 2006:279-84

Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujoSupervivencia global

Normal

100

80

60

40

20

0

17p del 11q del +12q

13q del

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Años

Alteraciones citogenéticas por FISH y supervivencia global en LLC

Su

per

vive

nci

a %

Döhner et al. N Engl J Med 2000

Tratamiento de la LLC

Consideraciones Previas

• A pesar de los avances en el tratamiento, ninguna modalidad terapéutica aumenta la supervivencia global de los enfermos.

Supervivencia libre de progresión

0 1 2 3 4 50

25

50

75

100

Po

rce

nta

je

Years

F

C

P < 0,0005

FC

Cavotsky et al. Lancet 2007

Supervivencia global

0 1 2 3 4 50

25

50

75

100

Po

rce

nta

je

Years

F

FC

C

Cavotsky et al. Lancet 2007

Cuestiones Previas

– ¿Sigue vigente el “esperar y ver” en los pacientes con características de mal pronóstico [p.ej. del(17p)]?

– ¿Cuál es el mejor tratamiento de primera línea?– ¿Deben tratarse todos los pacientes por igual?– ¿Cuál es el papel del TPH?

¿Tratamiento Inicial o Diferido?

CLL Trialist Group, J NCI 1999

¿Tratamiento Inicial o Diferido?

Cuándo iniciar tratamiento en la LLC

• Estadio B voluminoso y estadio C.

• Estadio A sintomático o progresivo.

• Citopenias inmunes mal controladas.

• La presencia de uno o más factores de mal pronóstico no debería influir en el momento de iniciar tratamiento (estudio CLL1).

Dighiero et al. N Engl J Med 1998

Binet et al. Blood 2006

Bergmann et al. ASH 2007

Criterios de indicación de tratamiento (IWCLL/NCI-WG)

• Insuficiencia medular, anemia o trombocitopenia progresivas

• Esplenomegalia palpable (> 6 cm) o sintomática

• Adenopatías voluminosas (> 10 cm), progresivas o sintomáticas

• Linfocitosis progresiva ( > 50% en 2 meses o TDL < 6 meses)

• Síntomas de enfermedad:

– Pérdida de 10% de peso en 6 meses

– Fiebre (t 38ºC) 2 semanas sin evidencia de infección

– Sudoración nocturna 1 mes sin evidencia de infección

Hallek M et al. Blood 2008;111:5446-56

¿Qué tratamiento elegir?

• Características del paciente.

• Características del tratamiento.

• Características de la enfermedad.

Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007

Características del Paciente

• Edad y comorbilidad.– Esperanza de vida >2 años: el objetivo es

aumentar la SLP y la SG.– Esperanza de vida <2 años: el objetivo es

mejorar los síntomas y minimizar la toxicidad.• Función renal disminuida: ajustar la dosis de

fludarabina.• Prueba de Coombs positiva: evitar la fludarabina

sola.• AHAI activa: tratar la AHAI antes de plantearse un

tratamiento específico para la LLC.Dearden et al. Blood 2008

Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007

Características del Tratamiento

• La fludarabina aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.

• La combinación FC aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a fludarabina , aunque sí parece más tóxico.

• El alemtuzumab aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil.

• El esquema FCR podría aumentar la respuesta, la SLP y la SG frente a fludarabina y FC (control histórico). Pendiente de estudio aleatorizado.

Rai et al. N Engl J Med 2000

Catovsky et al. Lancet 2007

Hillmen et al. J Clin Oncol 2007

Keating et al. J Clin Oncol 2005

Características de la Enfermedad

• Los pacientes con del(17p) responden mal y durante poco tiempo a clorambucil, fludarabina o FC; responden mejor a alemtuzumab.

• Los pacientes con del(11q) responden algo mejor a clorambucil, fludarabina o FC, pero durante poco tiempo. No responden bien al auto-TPH. Suelen cursar con adenopatías de gran tamaño.

• Los pacientes con adenopatías >5 cm responden mal a alemtuzumab.

Grever et al. J Clin Oncol 2007

Moreton et al. J Clin Oncol 2005

Casos Especiales (I)

• Los pacientes con esperanza de vida <2 años:

– Clorambucil en monoterapia.

– Fludarabina en monoterapia en caso de falta de respuesta, ajustando las dosis de forma libre, pero ¡OJO!

– Otros (rituximab, lenalidomida, ofatumumab, etc.).

Eichhorst et al. ASH 2007

Catovsky et al. Lancet 2007

Casos Especiales (II)

• Los pacientes con del(17p):

– Ensayo clínico.– Alemtuzumab en primera línea y TPH alogénico

si <65 años.– Metilprednisolona a altas dosis, CamPred, R-

CHOP si adenopatías > 5 cm.– Otros (flavopiridol, lenalidomida, ofatumumab).

Caballero et al. Clin Cancer Res 2005

Moreton et al. J Clin Oncol 2005

Chanan-Khan et al. J Clin Oncol 2006

Byrd et al. Blood 2007

Coiffier et al. Blood 2008

Casos Especiales (III)

• Citopenias autoinmunes activas:– Prednisona.– Ciclosporina, azatioprina, etc.– Rituximab.– Alemtuzumab.– (R-)COP.

• Síndrome de Richter:– R-CHOP (ojo con las citopenias) seguido de ATSP.– R-ESHAP (mucho ojo con las citopenias) seguido de

ATSP.– OFAR (oxaliplatino, fludarabina, ara-C, rituximab).– TPH alogénico.

Tsimberidou et al. J Clin Oncol 2008

Otras Consideraciones

• Riesgo elevado de segundas neoplasias:– Cutáneas.– Otras.

• Riesgo de infecciones (50% de las muertes):– Cuidado en pacientes mayores, diagnosticados en

estadio B/C y con IgVH no mutada.– IgIV en casos de hipogammaglobulinemia e infecciones

de repetición.– Antibióticos rotatorios en pacientes con bronquiectasias.– Profilaxis frente a Pneumocystis jiroveci en pacientes

tratados con fludarabina o alemtuzumab.– Profilaxis/tratamiento anticipado frente a CMV en

pacientes tratados con alemtuzumab.

Shanafelt et al. Ann Intern Med 2006Francis et al. Cancer 2006

Papel del TPH en la LLC

Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.

Auto-TPH (n = 122)

Alo-TPH (n = 38)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Pro

bab

ilid

ad

Recidiva tras TPH en LLC

Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26.

Alo-TPH (n = 46)

Auto-TPH (n = 139)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Años

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Pro

bab

ilda

dSupervivencia Libre de Eventos

Inconvenientes del alo-TPH

Mortalidad a corto plazo elevada sin una adecuada selección de pacientesEnfermedad activa y voluminosaComorbilidades

Infecciones Un problema de larga duración

EICH crónicaDeseable, por su asociación con supervivencia libre de progresiónFuente de elevada morbilidad y mortalidad a largo plazo

Propuesta de consenso del EBMT: Indicaciones de alo-TPH en LLC

1 El alo-TPH es un procedimiento de eficacia probada en pacientes con LLC de alto riesgo

2 El alo-TPH es una opción razonable para pacientes jóvenes con:– Ausencia de respuesta o de corta duración (<12 m) tras un

tratamiento con análogos de las purinas– Recidiva <24 m después de un tratamiento con análogos de

las purinas o auto-TPH y genética de riesgo– Indicación de tratamiento (Cheson, 1996) y mutación de p53

3 Otras indicaciones y la estrategia óptima de TPH deben determinarse en estudios prospectivos

Dreger P et al. Leukemia 2007; 21:12-17

Nuevos Agentes

Nuevos Agentes

• Lumiliximab (anti-CD23)• Ofatumomab (Humax-CD20)• Bendamustina• Lenalidomida• Flavopiridol (inhibidor de la ciclincinasa)• Forodesina

Ensayos/Estudios

Ensayos Clínicos

• RFC en 1ª línea• R-CHOP-A en 2ª línea• Forodesina (Fase I) en 2ª-3ª línea

Estudios Observacionales

• Complicaciones infecciosas en pacientes con LLC que inician terapia antileucémica