litio - despuÉs de mÁs de 50 aÑos de historia

7/22/2019 LITIO - DESPUÉS DE MÁS DE 50 AÑOS DE HISTORIA

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Catalina Marín MúneraResidente de Psiquiatría - UPB

Medellín



QUE ES EL LITIO? Elemento químico.

Símbolo Li.

Número atómico 3.

Catión monovalente = Li+

Familia de los metales alcalinos.



QUE ES EL LITIO? Comparte algunas propiedades con Na+, K+ y Ca+.

Algunos de sus efectos pueden deberse a la sustitución

de otros cationes o a la competencia con estos. En su forma pura es blando y

de color blanco plata.

Med Clin (Barc). 2006;127(5):189-95Mogens Schou. Lithium treatment of Mood Disorders



HISTORIA DEL LITIO Descubierto entre 1817-1818 por Arfwedson.

Arfwedson y Berzelius → Lithos = piedra.




HISTORIA DEL LITIO Minerales, agua marina,

manantiales, tejidos de

plantas y animales. Caelius Aurelianus

(Roma - Siglo V): aguas

alcalinas → tratamiento

enfermedades mentales.




HISTORIA DEL LITIO

2ª mitad del siglo XIX

Tratamiento Artritis Gotosa

Otros usos: estimulante, sedante, tto de diabetes y

enfermedades infecciosas, o prevención de las caries.

En los 40’s: Sales de Litio en la dieta -enfermos cardiovasculares y renales.




HISTORIA DEL LITIO Psiquiatra australiano, John Cade,

1949: Primero en usar litio en el TAB.

Entre 1952 y 1954 el Dr. Mogens

Schou, realizó el 1° estudio dobleciego con 40 pacientes.




HISTORIA DEL LITIO Solo hasta 1970 la FDA aprobó el Carbonato de Litio

para el tratamiento de la manía aguda y la profilaxis

del trastorno bipolar.




FARMACOCINÉTICA

Pharmacol 1978 Dec 1; 14 (4): 267-71



FARMACOCINÉTICA

Br J Clin Pharmacol 1988 Mar; 25 (3): 375-80



FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN:

Sales cloruro y sulfato > Carbonato.

Tracto gastrointestinal superior. Ingesta concomitante de alimentos

= ↑ absorción.

El t de absorción

sostenida > estándar

CNS Drugs 2009; 23 (4).Eur J Clin Pharmacol 1978 Dec 1; 14 (4): 267-71



FARMACOCINÉTICABIODISPONIBILIDAD:

Bd cápulas = Bd líquido

En general la Bd: 80 -100%

El t½ plasmático depende de Vd y depuración.

El t½ plasmático es de 16 a 30 horas en sujetos confunción renal normal




FARMACOCINÉTICADISTRIBUCIÓN: Amplia localización en los tejidos.

Concentraciones cerebrales = ½ de la [p].

Concentración en los eritrocitos ≈ cerebral.

Se distribuye en todos los líquidos I y E celulares.

Pasa a la leche materna y cruza la barrera placentaria.

No se une a las proteínas.

Vd = 0.7 - 1.4 L/kg.




FARMACOCINÉTICAMETABOLISMO y EXCRECIÓN:

No sufre transformación metabólica.

Depuración = 0.6 – 2.4 L/h, alta variabilidadinterindividual.

Excretado casi exclusiva/ vía renal como un ión libre

(89-98%). El 80% reabsorbido en túbulos proximales.

Excreción biliar, heces.CNS Drugs 2009; 23 (4).Eur J Clin Pharmacol 1978 Dec 1; 14 (4): 267-71



FARMACOCINÉTICAFACTORES INTRÍNSECOS: Sexo y Raza.

Edad: > 65 años = ↓ dosis (25-35%). ↓ Vd y TFG.

En niños: Vd ↑, t½↓ y depuración↑.

Enfermedad renal: ↓ Dep. Li+ = ↑[p] Li+ = ↑toxicidad.

↓ ingesta Na+ = ↑reabsorción Li+.

Enfermedad cardiovascular: HTA y ICC ↓ TFG = ↓

excreción Li+.CNS Drugs 2009; 23 (4).Eur J Clin Drugs Aging 2000 Mar; 16 (3): 165-77



FARMACOCINÉTICAFACTORES INTRÍNSECOS:

Obesidad: Dep. Li+ ↑.

Iniciar con dosis <, continuar con dosis >.

Embarazo: malformaciones 12%.

En 3° trim ↑ TFG = ↑ Dep. Li+ 30-50%.

En el parto la Dep. Li+ ↓.

Lactancia: [p] Li+ del bebe es 10-50% de la [p] madre.

CNS Drugs 2009; 23 (4).Eur J Clin J Clin Psychiatry 1990 Oct; 51 (10): 410-3



FARMACODINÁMICA Mxs de acción no son bien conocidos. 1° mensajeros, especialmente 2° mensajeros (AMPc y

GMPc), y la expresión de genes.

Acción directa o indirecta sobre:

Receptores.

Equilibrio del calcio.

Expresión génica.

Activación de vías de neuroprotectores.

Otros no conocidos o menos estudiados.

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



FARMACODINÁMICAMECANISMO DE ACCIÓN:

Poca participación a nivel sináptico.

↑ en forma aguda la concentración sináptica de GLUTAMATO

y el tto crónico genera up regulation del transportador. Esto

produce retroalimentación (-) que mantiene un equilibrio del

Neurotransmisor en la Sinapsis. Aumenta los niveles cerebrales de GABA y genera up

regulation de su transportador en el hipocampo.

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



FARMACODINÁMICA• NT – Rcptor = Activación

•Cambios metabólicos en efecto dominó

• Activación/inactivación enzimática

Adenilciclasas, fosfolipasas C

•Produciendo 2° mensajeros: nucleotidos (GMPc, AMPc), sistema Calcio-calmodulina y fosfolipidos(IP3 y DAG)

• Activan otra familia enzimática (PK), que activa por fosforilación

•Factores de transcripción, estos modifican

•Expresión génica

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



FARMACODINÁMICA Otros son los factores neurotróficos (moléculas de

señala/ intracelular), sus receptores trabajan por

activación de tirosincinasas, que fosforilan otras

proteínas plasmáticas, que inducen la expresión

genética de diferentes proteínas neuroprotectoras. CREB (Prot de unión al AMPc), Fctr de cto neuronal,

FNDB (cto, arborización, supervivencia, conectividad).

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



Molecular interventions, Oct 2008, Vol 8, Issue 5



FARMACODINÁMICA Litio y Ac. Valproico ↑ activd basal del factor de

transcripción proteico AP-1 que a su vez inhibe la enzima

glucogeno sintetasa cinasa 3 (GSK-3), esta fosforila muchas

proteínas y está involucrada en la apoptosis.

También regulan la actividad del CREB, a su vez responsable de

la regulación génica de proteínas neuronales, en este caso

neuroprotectoras como bcl-2 y NLGR.

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



FARMACODINÁMICAGSK-3 AP-1 CREB Bcl-2 NLG

R Egr-1 MARCKS GRP-78

Litio ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓

VAL ↓ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑

CBZ ↑ ↓ ↑

Aumento de las proteínas neuro-protectoras y disminución de las pro-apoptóticas intra-neuronales

Curr Med Chem. 2009;16(15):1917-48



FARMACODINÁMICADOSIFICACIÓN: Estrecho rango terapéutico.

Monitoreo [p]: base para el uso y dosificación.

Efectividad: dosis dependiente y alta/ correlacionada con la[p].

Típicamente [p]: 0.6-1 mmol/L,

otros consideran [p]: 0.8-1.2 mmol/L. Ancianos [p] ≈ 0.6 mmol/,

otros consideran [p]: 0.8-1.2 mmol/L

CNS Drugs 2009; 23 (4).Community Ment Health J 1992 Aug; 28 (4): 355-62



FARMACODINÁMICA Dosis iniciales recomendadas:

450-900 mg/día (12-24 mmol/día),

Dependiendo de la edad y el pesocorporal.

Intervalos de dosificación:

2 a 3 veces al día, Poca evidencia a favor de 1 o 3 v/d.

CNS Drugs 2009; 23 (4).Lithium in neuropsychiatry: the comprehensive guide. Oxon (UK): Informa, 2006: 443-64



FARMACODINÁMICA La dosis diaria de mantenimiento usual/ es:

925-1300 mg (25-35 mmol): < 40 años.

740-925 mg (20-25 mmol): 40-60 años.

550-740 mg (15-20 mmol): >60 años.

Inicio de respuesta: 7 a 14 días.

CNS Drugs 2009; 23 (4).Clin Pharmacokinet 1988 Nov; 15 (5): 283-6



FARMACODINÁMICA Monitorización [p] no antes de 1 semana y está

indicada después de:

Iniciar del tratamiento.

Cualquier cambio en la dosis.

Existencia de una enfermedad intercurrente.

Cualquier cambio en la medicación co-administrada.

CNS Drugs 2009; 23 (4).

Bipolar Disord 2000 Sep; 2 (3 Pt 1): 174-9



FARMACODINÁMICA Las muestras deben ser tomada a

las 12 horas después de la últimadosis administrada, en pacientes

con una dosis diaria el tiempo es

de 24 horas.

CNS Drugs 2009; 23 (4).Bipolar Disord 2000 Sep; 2 (3 Pt 1): 174-9



FARMACODINÁMICA Monitoreo de rutina:

Desde 6 -12 semanas hasta 6 mesesen los pacientes estables.

Otros sugieren que solo es necesario

cuando la HC o el EF sugieran queha ocurrido un cambio en el estado

estable.

CNS Drugs 2009; 23 (4).Bipolar Disord 2000 Sep; 2 (3 Pt 1): 174-9



FARMACODINÁMICARecomendaciones de Monitoreo:

CNS Drugs 2009; 23 (4)Pharmacopsychiatry 1999 May; 32 (3): 83-6

ANTES DESPUÉS

HC y EF cuidadosos Creatinina sérica c/6-12 meses.

HLG Ca+ c/6-12 meses.

Creatinina sérica TSH c/6 meses x 3 años y luegoc/año.

TSH y T4 libre

Na+, K+, Cl-, Ca+

GlicemiaPIE

EKG > 40 años con Enf CV.

EEG en AP de Epilepsia.



INTERACCIONESInfluencia en la retención de Litio y su toxicidad.

CNS Drugs 2009; 23 (4) J Clin Psycgiatry 2003; 64 (suppl 5)

Aumentada Sin cambios Disminuida

Tiazidas Amiloride Manitol

AINEs Aspirina Acetazolaminda

IECAs Acetaminofen Teofilina, cafeína

Furosemida Mirtazapina Manía

Alprazolam Valproato Embarazo

Ingesta ↓ Na+ Lamotrigina

Deshidratación Risperidona

Envejecimiento Quetiapina

Enfermedad renal Amisulpiride,Ziprasidone



INDICACIONES

CNS Drugs 2009; 23 (5)

Trastorno Psiquiátrico EfectividadEpisodio maníaco Tratamiento de elección

TAB Tratamiento de elección profiláctico.En fases depresivas (80%)

Trastorno Depresivo Coadyuvante de ATD previosTrastorno EsquizoafectivoCiclotimia

Más efectivo cuanto más bipolar sea

Esquizofrenia Independiente del estado afectivo

Trastorno del control de los impulsos.Trastorno de la personalidadinestable/bordeline.

Ocasional

Tirotoxicosis y Carcinoma de tiroides Contraindicación o ineficacia deTionamidas.



INDICACIONES Eficaz en el tratamiento de episodios maníacos

moderados a severos.

La eficacia como monoterapia para la depresión

bipolar aguda sigue siendo controvertida.

En tto mantenimiento, es superior al placebo para la

prevención de la recaída o recurrencia de episodiosrecientes de manía y en episodios de hipomanía.

CNS Drugs 2009; 23 (5)

NICE 2006



INDICACIONES Es más eficaz en la prevención de los episodios de tipo

maníaco / hipomaníaco, incluyendo episodios mixtos,

que en la prevención de los episodios depresivos.

En pacientes con ciclaje rápido, el litio mejora los

síntomas clínicos de forma más eficiente, pero no es

probable que para evitar las recurrencias. Reduce la alta tasa de suicidio asociado con trastornos

del estado de ánimo.CNS Drugs 2009; 23 (5)NICE 2006



Am J Psychiatry 162:10, October 2005



EFECTOS ADVERSOSEfectos adversos más comunes:

Dolor o malestar gastrointestinal.

Diarrea. Temblor.

Poliuria, micción nocturna.

Aumento de peso.

Edema. Aplanamiento del afecto.

Exacerbación de la psoriasis

CNS Drugs 2009; 23 (5)



EFECTOS ADVERSOS TFG ↓ ligera/ en ± 20% de los pacientes.

Algunos pacientes en tto de larga duración tienen un mayor

riesgo de deterioro glomerular e insuficiencia renalprogresiva.

El riesgo aumenta en caso de enfermedades concomitantes

o medicamentos. Puede inhibir la liberación de la hormona de la tiroides y

provocar el bocio.

CNS Drugs 2009; 23 (5) JClin Psychopharmacol 1997 Dec; 17 (6): 495-7



EFECTOS ADVERSOS Exceso de peso de hasta 4-10 kg se encuentra en

aproximada/ el 30% de los pacientes.

La mayoría de las manifestaciones neurológicas son

benignos.

Son raros los efectos adversos graves neurológicos,

incluyendo los síntomas extrapiramidales, "pseudotumor

cerebral" o, en ocasiones los síntomas cerebelosos.

CNS Drugs 2009; 23 (5)Psychopharmacology (Berl) 2003 Nov; 170 (3): 225-34



EFECTOS ADVERSOS Secuelas neurológicas graves son excepcionales.

Los trastornos cognitivos son a menudo mencionados.

Los pocos estudios controlados muestran un efecto

negativo estadísticamente significativo en la memoria,

la vigilancia, y el tiempo de reacción.

Hay informes frecuentes de efectos leves de litio en la

cognición en las concentraciones séricas terapéuticas.CNS Drugs 2009; 23 (5)Psychopharmacology (Berl) 2003 Nov; 170 (3): 225-34

EFECTOS ADVERSOS



EFECTOS ADVERSOS

CNS Drugs 2009; 23 (5)Biol Psychiatry 1990 Sep 15; 28 (6): 464-6

EFECTOS ADVERSOS



EFECTOS ADVERSOS

CNS Drugs 2009; 23 (5)Biol Psychiatry 1990 Sep 15; 28 (6): 464-6



INTOXICACIÓN Intoxicación aguda: sin tratamiento previo. Es el 10-

20%. Predominan síntomas neurológicos y

gastrointestinales.

Intoxicación aguda en tratamiento a largo plazo: con

ingestión aguda. Incidencia subestimada. Se asocia a

síntomas severos.

Intoxicación crónica: sin ingestión aguda.CNS Drugs 2009; 23 (5).Emerg Med Clin North Am 1994 May; 12 (2): 511-31



INTOXICACIÓN Intoxicación crónica no es raro encontrarla.

Entre los factores que incluyen el cambio de la dosis

diaria, dosis alta a largo plazo, enfermedad renal,

interacción medicamentosa, infecciones, cirugías,

cambios en niveles hídricos y de sodio.

CNS Drugs 2009; 23 (5).Emerg Med Clin North Am 1994 May; 12 (2): 511-31



INTOXICACIÓN

Seminars in General Adult Psychiatry. Stein G, Wilkinsonv G. 2007



INTOXICACIÓNLITEMIA (mEq/L) GRAVEDAD

1.3 – 2.5 Leve – moderada

2.5 - 4 Moderada – grave

> 4 Grave – muy grave

CNS Drugs 2009; 23 (5).Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988 Jan-Dec

LITEMIA (mEq/L) Clínica

> 2 Moderada: mioclonía, ataxia

> 3.5 Algún síntoma neurológico

> 5 Independiente

INDICACIONES DE HEMODIÁLISIS



INTOXICACIÓNTratamiento: Siempre hacer lavado gástrico porque la absorción es lenta.

Monitoreo continuo SV, litemia, electrolitos y creatinina.

Mantener adecuada volemia.

Fx renal adecuada sin Insuf cardiaca, hacer moderada

diuresis forzada neutra por al menos 24 horas.

No añadir diuréticos porque frenaría la excreción de litio.

En casos graves (coma) y falla. renal, se debe hacer

hemodiálisisCNS Drugs 2009; 23 (5).

Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988 Jan-Dec



PRINCIPLES OF PSYCHOPHARMACOLOGY FOR MENTAL

HEALTH PROFESSIONALS - 2006

a Increased risk of lithium toxicity. b Increased risk of Stevens –Johnson syndrome (rash). c Potential increased risk of agranulocytosis. d Less effective when taken with carbamazepine.



Stahl, S. Essential Psychopharmacology.



Am J Psychiatry 155:1, January 1998



CONCLUSIONES PERMANECE como la PIEDRA ANGULAR o GOLD

STANDARD del tto de los ttnos afectivos.

Es la primera opción como estabilizador del ánimo en

estudios recientes.

Debe ser prescrita de forma segura con un buen

monitoreo.

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