Resumen: Introducción: El estesioneuroblastoma es un tumormaligno infrecuente originado en el epitelio olfatorio. No exis-te acuerdo sobre el mejor sistema de tratamiento. Son objetivosprincipales de este trabajo analizar qué características de estaneoplasia pueden influir en la elección de su tratamiento, cuáles la estrategia terapéutica más utilizada y qué tasas de super-vivencia se alcanzan. Material y Métodos: Se realiza una revi-sión de las publicaciones aparecidas entre 1990 y 2004 útiles alfin de esta investigación. Resultados y conclusiones: El dato conmás base de información estudia la tasa de supervivencia a 5años, que es de 51,2%; esta cifra se obtiene por la constataciónde 39 trabajos que incluyen 713 casos clínicos. Por el análisisde 583 pacientes extraídos de 34 publicaciones conocemos quela cirugía, sola o combinada, es el medio terapéutico más utili-zado (78%) y que la estrategia más habitual es la combinaciónde cirugía y radioterapia (47% de los casos).

Palabras clave: Estesioneuroblastoma. Neuroblastoma olfatorio.Tratamiento.

Esthesioneuroblastoma treatment

Abstract: Introduction: Esthesioneuroblastoma is an uncommonmalignancy of the olfactory neuroepithelium. The best treat-ment has yet to be defined. The purpose of this study is toanalyze the tumors´s behaviour to choose the ideal treatment,the therapeutic strategy and the patterns of failure. Materialsand Methods: We carry out a revision of the series publishedbetween 1994 to 2004. In these series, we found 39 papers with713 patients. Discussion. Conclusions: In this review the 5-yearssurvival rate is 51.2%. Through the analysis of 583 partientsfound in 34 publications, surgery (alone or combined) is thetreatment most used (78%). The commonly management issurgical in combination with radiotherapy (47%).

Key words: Esthesioneuroblastoma. Olfactory neuroblastoma.Treatment.

INTRODUCCIÓN

El estesioneuroblastoma (ENB) es un tumor neuroecto-dérmico maligno con origen en el epitelio olfatorio; se loca-liza en el piso alto de las fosas nasales. Al describir por pri-mera vez este tumor, Berger et al. en 19241 le denominaroninicialmente estesioneuroepitelioma; tiene distintas sinoni-mias, las más usuales: neuroblastoma olfatorio y estesioneu-roma olfatorio.

Es una neoplasia infrecuente, afecta por igual a ambossexos. El caso más precoz de los descritos es el de un niñode dos años2; lo habitual es que aparezca principalmente endos picos de edad agrupados alrededor de los 20 años y so-bre los 50 años, aunque la mayor incidencia se sitúa en laquinta década de la vida.

Aunque en algunas publicaciones se expone que tienetendencia al crecimiento lento2, la realidad es que puedemostrar una gran variabilidad de comportamiento3, desde elcrecimiento más indolente -pacientes que sobreviven contumor más de 20 años-, hasta la mayor agresividad con su-pervivencias de unos pocos meses. Crece por invasión local,con destrucción progresiva de la lámina cribosa; con la evo-lución la neoformación va invadiendo fosas nasales, senosparanasales, base del cráneo, rino-faringe, fosa craneal ante-rior y lóbulos frontales. Eventualmente puede dar metásta-sis en los ganglios del cuello, en pulmón o hueso. Puede ex-tenderse por el espacio leptomeníngeo invadiendo otraszonas cerebrales.

Al tratar de escoger la mejor posibilidad de tratamien-to para un tumor maligno, nuestro criterio debe apoyarseen tres bases fundamentales: experiencias previas, etapas dedifusión de la enfermedad (estadificación) y grado histopa-tológico.

Las etapas evolutivas de difusión del ENB, según elcriterio de Kadish et al.4, se distribuyen en tres grupos: A)tumores limitados a la fosa nasal, B) tumores extendidos alos senos paranasales, C) extensión que sobrepasa los senosparanasales u ocasiona metástasis. Morita5 realiza una mo-dificación a la clasificación de Kadish, deja igual los tipos Ay B y propone los tipos: C, tumor extendido más allá del te-rritorio naso-paranasal, incluyendo lámina cribosa, base decráneo, órbita o endocráneo, y D, tumor con metástasis cer-vical o a distancia. Dulgerov y Calcaterra3 consideran que

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Tratamiento del estesioneuroblastoma.Revisión de la literaturaE. Gil-Carcedo1, L. M. Gil-Carcedo1, L. A. Vallejo1, J. M. de Campos2

1Cátedra de Otorrinolaringología. Departamento de Cirugía. Servicio de ORL y PCF. Hospital Universitario Río Hortega. Universidad deValladolid. SACYL. 2Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario Río Hortega. Universidad de Valladolid. SACYL.

REVISIÓN

Correspondencia: Elisa Gil-Carcedo SañudoC/ Teresa Gil 16, 3º47002 ValladolidE-mail: elisagilcarcedo@wanadoo.esFecha de recepción: 10-11-2004Fecha de aceptación: 28-6-2005

Acta Otorrinolaringol Esp 2005; 56: 389-395

esta clasificación es demasiado elemental y proponen unaconsideración basada en la clásica TNM donde: T1 es el tu-mor que afecta a las fosas nasales y/o senos paranasales(excluyendo esfenoides), T2 tumor que afecta fosas nasalesy senos paranasales (incluyendo esfenoides) con infiltraciónde la lámina cribosa, T3 tumor que se extiende a órbita o afosa craneal anterior sin invasión de la duramadre, T4 inva-sión cerebral. Como es habitual, si no existen o existen me-tástasis cervicales será N0-N1, si no se comprueban o siocurren metástasis a distancia se incluye en M0-M1. Estaclasificación es de fundamental importancia para la eleccióndel tratamiento y para establecer un pronóstico.

Desde el punto de vista histopatológico Hyams6 clasifi-ca el ENB en cuatro grados, en los que se considera de me-nor a mayor: preservación de la arquitectura tisular, índicemitótico, polimorfismo nuclear y grado de necrosis; y demayor a menor: la existencia de matriz fibrilar y la forma-ción de rosetas.

Recientemente, al vernos en la tesitura de plantear laestrategia para el tratamiento de un caso de ENB, al inten-tar concretar una actitud terapéutica constatamos que, sibien –en general– existe consenso favorable en cuanto a lanecesidad de tratamiento quirúrgico, sin embargo no hayacuerdo sobre la técnica quirúrgica más idónea y sobre lautilización de los medios complementarios a la cirugía7-10. Elobjetivo de este trabajo no es relatar nuestra actuación eneste caso; consiste –principalmente– en tratar de aclarar cuáles la sistemática de tratamiento que en nuestro criterio sedebe emplear en la actualidad. Nuestra opinión la apoya-mos en una trabajada revisión de lo publicado sobre el ma-nejo de esta neoplasia.

La rareza de presentación de este tumor da lugar a quela ayuda principal en la toma de decisiones terapéuticasvenga de la consideración de los resultados obtenidos porlos autores que han publicado sus casos. Hasta 1966 eranaproximadamente 100 los casos que aparecían en la literatu-ra11, en una revisión de 1997 se recensaron más de 1.000 pa-cientes12 y en la actualidad el censo puede estimarse enunos 1.500 casos publicados.

MATERIAL Y MÉTODOS

Realizamos una revisión de los datos aparecidos en laliteratura, incluyendo únicamente el estudio de los trata-mientos y de los aspectos relacionados con él, expuestos enlos trabajos útiles para el logro de nuestro propósito, que esayudar a la toma de decisiones terapéuticas en los pacientescon ENB. Únicamente consideramos el tratamiento inicialen cada caso, sin hacer referencia a las modalidades de tera-pia subsiguientes motivadas por la aparición de recidiva ometástasis.

Utilizamos MEDLINE rastreando desde 1990 hasta2004, con las palabras clave: esthesioneuroblastoma, olfactoryneuroblastoma, treatment; incluimos en las posibilidades debúsqueda las publicaciones en español, inglés, alemán, fran-cés e italiano. Los trabajos utilizados para nuestro estudioson los que figuran en la bibliografía, excepto algunas refe-

rencias que se emplearon exclusivamente para el desarrollode la introducción o en la discusión y que se relacionan alfinal de ésta.

Al comprobar que difícilmente las distintas publicacio-nes hacían siempre referencia a los mismos parámetros, nosvimos obligados a estudiar con diferente base numérica losdistintos datos. Por ello, en la revisión realizada, el númerode trabajos consultados y la cantidad de casos incluidos va-ría según el asunto que se esté investigando; el dato queutilizó mayor base empleó 39 publicaciones que incluyen713 casos clínicos, que fueron los utilizados para establecerla tasa de supervivencia a los 5 años.

Consideramos que el mejor tratamiento es el quirúrgi-co y la técnica de elección el abordaje craneo-facial combi-nado (Fig. 1). La cuestión origen de este trabajo se planteópor las dudas que pueden surgir en el manejo de un ENB ala hora de aconsejar o no un tratamiento complementario ala cirugía con quimioterapia y/o radioterapia. El Comité deTumores de nuestro Hospital no se ha definido cuando lehemos consultado en un caso concreto; tampoco extraemosopiniones decisorias de las consultas personales con oncólo-gos y radioterapeutas. Después de la revisión bibliográficay de la consideración de la literatura que exponemos toma-mos la decisión de, en nuestros pacientes afectos de ENB,no realizar tratamiento quimioterápico ni antes ni despuésde la cirugía y sí administrar radioterapia. La radioterapiase realiza en nuestro medio por irradiación con un acelera-dor lineal utilizando un haz de fotones de 6 MV, incluyen-do lecho quirúrgico y el resto de senos paranasales a travésde tres campos, antero-posterior, lateral derecho y lateral iz-quierdo, técnica isocéntrica, campos conformados a medidacon sistema de multiláminas acoplado al acelerador lineal,fraccionamiento diario de 180 cGy hasta una dosis total de4.500 cGy. Se completa el tratamiento aplicando radiaciónespecíficamente sobre el lecho quirúrgico, con los mismoscampos e idéntico fraccionamiento, hasta completar 5.200cGy. Generalmente la tolerancia a esta técnica de radiotera-pia es excelente, apareciendo solo alguna ocasional conjun-tivitis.

RESULTADOS

Las modalidades de tratamiento utilizadas por los dis-tintos autores en todos los trabajos consultados son algunaso la totalidad de las siguientes: solo cirugía; cirugía y radio-terapia; solo radioterapia; combinación de cirugía, radiote-rapia y quimioterapia; radioterapia y quimioterapia; cirugíay quimioterapia; solo quimioterapia. Considerando los 583paciente referenciados en los 34 trabajos estudiados pornosotros3,13-45, las estrategias terapéuticas antedichas se hanempleado en las siguientes proporciones: solo cirugía, 18%;cirugía y radioterapia, 47%; solo radioterapia, 13%; combi-nación de cirugía, radioterapia y quimioterapia, 13%; radio-terapia y quimioterapia, 6%; cirugía y quimioterapia, 0%;solo quimioterapia, 3%. Es pues claro que la estrategia detratamiento más utilizada en esta amplia base de datos escirugía más radioterapia (Tabla 1).

E. GIL-CARCEDO ET AL.

390

En estos 583 pacientes la cirugía, como tratamientoúnico o combinada con otros medios, es efectuada en un78% de los casos. Las técnicas quirúrgicas utilizadas en untrabajo46 en el que se empleaba cirugía en 22 de los 26 casospublicados eran: 5 abordajes endonasales, 2 trasfaciales, 9bifrontales y 6 combinados transfacial-bifrontal.

Sin tener en cuenta el tipo de tratamiento realizado, latasa de supervivencia a 5 años para el ENB es de 51,2%; pa-ra la consecución de esta cifra hemos considerado un totalde 40 publicaciones que exponían claramente este dato3,13,15-

35,37,39-54 y que reunían un total de 713 pacientes. Como cifrasmáximas de supervivencia a 5 años figuran 81%44 y 86%22 ylas mínimas de supervivencia a los 5 años citadas son de21%49 o de 0%21.

La supervivencia a 10 años la hemos encontrado en 10publicaciones3,22,25,32,36,37,41,43,44,48; la media de supervivencia a los10 años en estas series es de 46,4%. Levine et al47 computanla supervivencia libre de enfermedad a los 8 años, con un

resultado de 80,4% de pacientes sin recurrencia en una seriede 35 casos.

Dulguerov et al53, sobre 390 casos de ENB extraídos de26 publicaciones, dan la tasa de supervivencia en relacióncon la estrategia terapéutica utilizada. Resulta una supervi-vencia de: solo cirugía, 48%; cirugía y radioterapia, 65%; so-lo radioterapia, 37%; combinación de cirugía, radioterapia yquimioterapia, 47%; radioterapia y quimioterapia, 51%; ci-rugía y quimioterapia, 0%; solo quimioterapia, 40%.

Intentar un estudio estadístico de la tasa de supervi-vencia en relación con la difusión del ENB según el criteriode Kadish et al4 o el de Morita5, con la clasificación basadaen TNM de Dulgerov y Calcaterra3, con el tipo de trata-miento empleado, con la positividad o negatividad de losmárgenes de la pieza de resección, con los grados histopa-tológicos de Hyams6 y con la edad del paciente, ha sido untrabajo interesante pero –en nuestras manos– infructuoso,pues no hemos logrado unos cálculos útiles, por los moti-vos que expondremos más adelante en el apartado de dis-cusión.

Un impedimento fundamental para contrastar estrate-gia terapéutica y supervivencia es la distinta situación clíni-co-patológica de los pacientes en el momento de comenzarel tratamiento y la dificultad para comparar esta situaciónpretratamiento revisando las distintas publicaciones. Al res-pecto, en relación con la extensión del ENB, 3 estudios39,40,46

utilizan la modificación de Morita5, en ellos de 56 pacienteshay: 2 del tipo A, 22 del B, 25 del C y 7 del D (Tabla 2). He-mos comprobado que la clasificación de Kadish4 se utilizacon el mismo fin en 28 trabajos3,15,18-22,24-38,42, 44,46,48,51,54 con un totalde 445 pacientes; el resultado es que el estudio de la difu-sión del ENB previa al tratamiento según la propuesta deKadish4 daba las siguientes proporciones: tipo A, 10,6%; ti-po B, 32,4%; tipo C 56,9% (Figura 2).

TRATAMIENTO DEL ESTESIONEUROBLASTOMA

391

Figura 1. Abordaje cráneo-facial combinado: Abordaje transfacial. Abordaje transcraneal.

0 10 20 30 40 50

Q

Q+RT

RT

Q+RT+QT

RT+QT

Q+QT

QT

Estrategias terapéuticas

N = 583. Publicaciones = 343,13-45

Tabla 1: Estrategias terapéuticas empleadas. (Q=Cirugía;RT=Radioterapia; QT=Quimioterapia.)

Hemos recogido lo referente al grado histopatológicode los ENB en 8 trabajos que utilizaban la clasificación deHyams8,24,25,32,36,37,46,51. Los tumores eran de: grado I, 18%; gradoII, 36,5%; grado III, 28%; grado IV, 17,5% (Figura 3).

Se clasificaron los ENB según el TNM de Dulguerov yCalcaterra3 en 6 artículos3,13-15,41,49; de ellos se extrae que exis-tían un 19% de T1, 31% de T2, 35% de T3 y 15 de T4 (Tabla4). La adenopatías cervicales en el momento de programarel tratamiento, analizando 8 trabajos3,16,23,24,27,31,37,51 se dan en el5% de los casos, con máximos en el 6% encontrado en los35 casos expuestos por Levine et al.47 y en el 7% en los 40casos del estudio demográfico de Dinamarca (1978-2000)51

(Figura 4).

DISCUSIÓN

Aunque algunas publicaciones recientes siguen deno-minando neuroblastoma olfatorio al tumor motivo de estetrabajo, en los últimos catorce años la mayoría de los auto-res utilizan el término estesioneuroblastoma (ENB) para de-signarlo. Es el que nosotros creemos más adecuado y, comopodemos comprobar por el título de las publicaciones refe-renciadas en nuestra bibliografía, el más comúnmente em-pleado.

De la amplia recensión bibliográfica que acoge criteriosetiológicos, histopatológicos y terapéuticos de los casos apa-recidos entre 1990 y 2004 utilizamos únicamente los trabajosque pueden dar luz a la decisión en el momento de elegiruna modalidad de tratamiento; descartamos las publicacio-nes que tratan del ENB de manera general o sin datos esta-dísticos precisos sobre el manejo de la enfermedad.

La dificultad para establecer la mejor estrategia tera-péutica en los ENB estriba principalmente en el escaso nú-mero de pacientes tratados en un solo hospital; en los mejo-res centros, cuando se recogen más de 20 casos, estosocurren en lapsos de 20 a 30 años con la subsiguiente difícilhomogeneidad de los criterios.

La cirugía es ampliamente el medio terapéutico másutilizado (78%) si se considera su uso exclusivo o con todotipo de combinaciones; sin embargo es poco empleada co-mo medio único. La combinación más utilizada y la estrate-gia terapéutica con que se obtienen mejores tasas de cura-ción es cirugía más radioterapia (47%).

A la hora de escoger el tipo de técnica quirúrgica parala exéresis de un ENB tiene gran interés considerar en quéestructura se origina el tumor. Adelantábamos que el ENBes un tumor neuroectodérmico maligno con origen en elepitelio olfatorio; pero existe controversia al respecto, hayopiniones que apoyan su origen en: órgano de Jacobson,ganglio esfenopalatino, restos de la placoda olfatoria, gan-glio de Loci, ganglios autónomos de la mucosa nasal. Sinembargo, parece claro que la procedencia es el epitelio olfa-torio; se sabe que este epitelio posee cuatro tipos de células:neurosensoriales, sustentaculares, microvillares y basales;estas últimas hacen de células madre válidas para la susti-tución de los elementos neurosensoriales que se desgastan ydesaparecen55-60. Las células neurosensoriales "nuevas" o in-maduras expresan GAP43 (una 24 kDA proteinaquinasa Casociada a membrana relacionada con la reorganización depolifosfoinosidos), mientras que las maduras expresan mar-cadores de proteína olfatoria y NCAM (pero no GAP43). Es-tudios genéticos parecen indicar que los ENB se originan enlas células basales en el momento evolutivo en que comien-

E. GIL-CARCEDO ET AL.

392

Tipo A Tipo B Tipo C

Clasificación de Kadish4.

N = 445, Publicaciones = 28.

Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D

5.

N = 56, Publicaciones = 3.

Clasificación de Morita et al

0

5

10

15

20

25

30

35

T N+

T1T2

T3T4

Publicaciones =6 Publicaciones =8

Grado I

Grado II

Grado III

Grado IV

Figura 2. Extensión del ENB.

Figura 3. Grado histopatológico de los ENB (clasificación de Hyams6).

Figura 4. TNM de los ENB según el criterio de Dulguerov y Calcaterra3.

zan a transformarse en células neurosensorialesinmaduras53. Al situarse la mucosa olfatoria en el humanoes un espacio tan restringido resulta prácticamente inevita-ble que el ENB afecte a la lámina cribosa, o que al menosquede situado inmediatamente a ella; esto hace necesarioque esta lámina deba incluirse en la pieza de resección siqueremos realizar una exéresis completa con amplios már-genes de seguridad61. Parece difícil este logro si utilizamostécnicas solo endonasales o exclusivamente transfaciales;creemos que el abordaje combinado cráneo-facial, en cual-quiera de sus modalidades, es la intervención idónea parala resección del ENB (Fig. 1), aunque en algún caso puedaresecarse el tumor realizando craneotomía bifrontal exclusi-vamente o apoyada por abordajes transnasales endoscópi-cos62,63.

No nos ha sido posible interrelacionar todos los diferen-tes aspectos de los distintos casos de ENB estudiados (difu-sión del tumor según el criterio de Kadish et al.4 o el de Mori-ta5, clasificación basada en TNM de Dulgerov y Calcaterra3,grados histopatológicos de Hyams6, tipo de tratamiento em-pleado, positividad o negatividad de los márgenes de la pie-za de resección, edad del paciente) con el tipo de tratamientoy sus resultados, debido principalmente a la diferente inter-pretación que de los elementos citados ocurre en las distintaspublicaciones. A este respecto Constantinidis et al.46 realizanun esfuerzo tratando de organizar sus 26 casos según: laedad del enfermo; la estadificación de Kadish4 y Morita5; elgrado según Hyams6; el tratamiento empleado definiendo in-cluso si la cirugía (cuando se llevó a cabo) fue transnasal,transfacial, bifrontal o por abordaje combinado; las recidivasocurridas con su tratamiento; la supervivencia en meses y lasituación final; sus datos son insuficientes para extraer con-clusiones prácticas. Dulgerov et al.53 en su ilustrativo trabajose arriesgan únicamente a relacionar el tipo de tratamiento yla supervivencia, obviando en la comparación incluir el restode los fundamentales parámetros a considerar.

No hemos analizado las recidivas ni las metástasis adistancia. El ENB, en principio, es una enfermedad local enel momento de su diagnóstico; no es esencialmente loco-re-gional pues existen metástasis cervicales en un escaso nú-mero de pacientes y las metástasis a distancia al comienzode la enfermedad son aún menos frecuentes. Por ello la ne-cesidad de vaciamientos cervicales o de tratamiento porquimio-radioterapia de las metástasis surge, generalmente,con la evolución de la enfermedad64,65. No obstante, en tu-mores nuevos de alto grado y en estadio avanzado (estadioC con metástasis locoregionales o a distancia) puede utili-zarse poliquimioterapia de inducción asociada a tratamien-to complementario con la técnica quirúrgica precisa y/o ra-dioterapia, o bien poliquimioterapia y radioterapia previasa cirugía por abordaje craneo-facial66,67.

El número de citas, aparentemente excesivo, es obliga-do en una revisión de la literatura; sólo las referencias1,2,4-

6,11,55-65 se emplearon para el desarrollo de la introducción oen el transcurso de la discusión.

Las revisiones de medios terapéuticos en general –y és-ta en particular– por la relativa escasez de casos y la amplia

variedad de los datos en cada paciente, por la dispersión enel tiempo de los enfermos considerados y por la falta de ho-mogeneidad de los parámetros estudiados, pueden ser fácil-mente criticados, y en general es cierto que la fiabilidad"matemática" no suele ser completamente estricta. Pero losestudios por revisión de lo publicado, cuando existen esca-sos conocimientos prácticos personales individualizados so-bre el tema a tratar, son el mejor sistema para aunar la ex-periencia del autor con los criterios de los demás grupos;indudablemente con este tipo de trabajos se aclaran cuestio-nes aparentemente obvias una vez conocidas, pero que apriori despertaban importantes dudas.

CONCLUSIONES

1. El ENB es un tumor poco frecuente; las series cuan-titativamente importantes se obtienen en amplios lapsos detiempo.

2. La supervivencia a 5 años obtenida en nuestra revi-sión de casos es de 51,2%

3. La sistemática de tratamiento más utilizada y queobtiene mejores tasas de supervivencia es el empleo de ciru-gía más radioterapia.

4. La exéresis del tumor debe efectuarse logrando unamplio margen de seguridad.

5. La técnica quirúrgica indicada es el abordaje combi-nado cráneo-facial. En tumores pequeños tipo A puedenutilizarse abordajes craneales asociados a accesos transnasa-les menores.

6. En tumores de alto grado y en estadio avanzado (es-tadio C con metástasis locoregionales o a distancia) puedeutilizarse poliquimioterapia de inducción asociada a trata-miento complementario de cirugía y/o radioterapia, o bienpoliquimioterapia seguida de radioterapia previa a cirugíapor abordaje cráneo-facial.

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