LINFOMA Y ENFERMEDAD CELIACA 2009

Curso Internacional en Conmemoración del 65 Aniversario de la Fundación de la Clínica de

Gastroenterología y los 75 años de la Sociedad de Gastroenterología de Uruguay

Prof. Dr. Juan Carlos GómezSección de Soporte Nutricional y Malabsorción

Hospital General San Martín. Facultad de Ciencias Médicas. UNLP. La Plata. Argentina

Sección de Soporte Nutricional y Enfermedades MalabsortivasCátedra D de Medicina InternaFacultad de Ciencias Médicas

Universidad Nacional de La Plata

Unidad de Soporte Nutricional yEnfermedades Malabsortivas

EC Y Linfomas. Objetivos

1 - ¿Cuál es el riesgo de linfomas?

2 - Tipos de linfomas

3 - Factores de riesgo

4 - ¿La DLG modifica el riesgo de linfoma?

5 - ¿Cúales son los mecanismos que predisponen a las neoplasias?

EC y neoplasias259 neoplasias en 235 pacientes con EC

• 133 (51%) linfomas • 123 (48%) otras neoplasias• 3 (1%) no clasificables

Swinson y col. Lancet 1983

Observados Esperados X2

Tracto GI 60 20.2 33

Pulmón 9 29.8 7.5

Mama 4 15.9 8.9

Testículo 6 1.7 10

EC y neoplasias

Swinson y col. Lancet 1983

Tracto gastrointestinal(excluye linfomas)

Observados Esperados p

Faringe 4 0.7 0.001

Esófago 10 2 0.001

ID 19 0.2 0.0001

EC y neoplasias

• Período del estudio: 1978 – 1981• Pacientes vivos o fallecidos reportados por 70

centros• Criterios de selección: EC y malignidad

confirmados histológicamente

• Sobrevida y mortalidad: 84 pacientes diagnosticados en vida

(neoplasias en general). Al fin del estudio habían muerto 69 (82%).

46 linfomas fallecieron entre los 6 meses de realizado el diagnóstico.

Sobrevida a 5 años: 9.5%Swinson CM et al Lnacet 1983

EC y neoplasias

Observadas Esperadas P

Varones 72 57 0.05

Mujeres 77 67 NS

Totales 149 124 0.05

Muertes por cáncer en familiares de pacientes con EC

Stokes & Holmes. Cl Gastroenterol 1974

Dermatitis herpetiformey neoplasias

N = 305 pacientes

Collin y col. Gut 1996

Observados Esperados O/E

Todos los sitios 14 11.2 1.2

Estómago 2 0.7 2.8

Colon y recto 3 1 3

Linfomas 4 0.4 10.3(2.8 – 26.3)

EC y linfoma intestinal

Pacientes Linfomas RR

Holmes y col.Gut 1989

210 9 43

Logan y col.Gut 1989

653 13 –

Hosp. Udaondo

1990

367 12 –

Prevalencia

EC y neoplasias

Total de pacientes: 316 Período enero 1997 – junio de 2004

Tumor Nº pacientes Porcentaje

Linfoma de céls. T (ID) 3 0.94%

Adenocarcinoma de ID 1 0.31%

Cáncer de mama 2 0.63%

Cáncer cuello uterino 1 0.31%

Timoma 1 0.31%

Carcinoma renal 1 0.31%

Total 9 2.85%

Gómez y col. 2004

Relación Linfoma - enteropatíaEC previa con buena respuesta

a DLG

Linfoma

Linfoma de Inicio sin enteropatía

demostrable en la 1° biopsia de ID

Linfoma de inicioEnteropatía asociada

Enteropatía con Escasa respuesta

a la DLG

Mucosa plana típica(atrofia vellositaria)

DLG

• Otras intolerancias dietéticas• Otras causas de atrofia vellositaria nutriente – no dependiente• Diagnóstico incorrecto

Escasa o ningunarespuesta

Incumplimiento de la dieta (la causamás frecuente)

Esprue refractario

Esprue colágeno

Yeyunitis ulcerativa

Linfoma

Enf. asociada oconcomitante

Buena respuesta

Permanecen en buen estado en

forma indefinida

Recaída

Respuesta a la Dieta Libre de Gluten

Bai, Gómez, Mauriño 1998

EC y situaciones relacionadasEnfermedad celíaca

Yeyunitis ulcerativaSprue refractario

Linfoma

Poblaciones monoclonales idénticas en Sprue refractario, yeyunitis ulcerativa, mucosa no linfomatosa en EALT y EALT

Células linfoides atípicas (hematoxilina – eosina)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan B CD20 (–)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan T CD3 (+)

EC refractaria. Yeyunitis ulcerativa

Falta de respuesta a DLG

• Se debe considerar:

• Falta de respuesta clínica

• Falta de respuesta histológica

Falta de respuesta a DLG

Falta de respuesta clínica con mejoría histológica

• Considerar:

• Insuficiencia pancreática• Deficiencia secundaria de lactasa• Sobrecrecimiento bacteriano • EEI coexistente• Colitis colágena• Colitis linfocítica

Falta de respuesta a DLGFalta de respuesta clínica con persistencia de

lesión histológica:

• Descartar:

• Falta de cumplimiento de la DLG• Linfoma intestinal• Yeyunitis ulcerativa• Enteropatía autoinmune• Sprue colágeno• Intolerancia a otras proteínas de la dieta• Otros diagnósticos (Whipple, parasitosis, etc.)

Considerar Sprue refractario (diagnóstico de descarte)

Sprue refractario (SR). Definición

El diagnóstico de SR se basa en la recaída clínica primaria o secundaria a la dieta libre de gluten (DLG) (diarrea crónica y/o dolor abdominal) con persistente síndrome de malabsorción y atrofia vellositaria e incremento del número de Lies después de 1 año de estricta adherencia a la DLG

Srpue refractario. Clasificación

El SR se puede dividir en dos subgrupos:

• SR I: con LIEs fenotípicamente normales (CD3+/CD8+)

• SR II: Con LIEs fenotípicamente anormales. Expresión intracitoplasmática de CD3, sin expresión de marcadores de superficie de células T (CD8) y asociado con rearreglos de genes TCR monoclonal

Cellier et al. Lancet 2000Daum, Cellier , Mulder. Best Clinical Practice 2005

Análisis molecularReordenamiento genético del TCR por PCR

Sprue refractario y yeyunoileitis ulcerativa:Monoclonicidad del TCR

• Wright Lancet 1991 • Murray Am. J. Pathol 1995, • Ashton – Key – Isaacson Am. J.Pathol 1997• Cellier Gastroenterol 1998 • Bagdi – Isaacson Blood 1999 • Mauriño DDW 2000

EC y controles sanos:Policlonicidad del TCR

Sprue Refractario Presentación clínicaSprue Refractario Presentación clínica

Sindrome febril prolongado

Pérdida de peso, desnutrición

Diarrea Esteatorreica

Enteropatía perdedora de proteínas

Dolor abdominal

Perforación, Hemorragia, Obstrucción

• Ulcerative jejunitis 50%

• Mesenteric cavitation 30%

• Hyposplenism 30%

• Progression to overt lymphoma 40%

Refractory Celiac Disease. Complications

Cellier Lancet, 2000

Diagnosis of CDHistological specim enstTG/EMA / HLA DQ 2/8

M icroscopic colitis (diarrhea)

poor adherenceG FD (dietitian / support group)

type I norm al IEL type II abnorm al IEL

Refractory CD O vert lym phoma Adenocarcinom a

Upper G I endoscopy and colonoscopyentero CT-scan

VCE +/- Enteroscopy (DBE)Surgery

search for malignant com plications

good adherence

adherence to the G FD?dietitian / tTG /EMA

Green P and Cellier C, NEJM 2007

Algorithm: CD with alarm symptoms despite a GFD

Sprue refractario Pacientes con SR: 58SR celíaco: 50 (85%)

LIEs anormales: 80%:

Evolución a: Linfoma, Yeyunitis ulcerativa, SMA intratable

CD3 intracitoplasmático (+)CD3 y CD8 se superficie (–)

LIEs normales 20%: Buena evolución con corticoides, DLG, Azatioprina.

Sprue refractario no celíaco: Enteropatía autoinmune, inmunodeficiencia común variable, proliferación de células Ten la lámina propia de ID.

Cellier 2002

Enfermedad Celíaca Refractaria

La ECR ha sido dividida en dos subtipos, I y II, basado en la característica fenotípica (normal o anormal) de LIEs. Difieren en su presentación al diagnóstico y en su evolución.

Se estudiaron : 14 pacientes con ECR Tipo I43 pacientes con ECR Tipo II

En ECR Tipo II la malnutrición, yeyunitis ulcerativa y gastritis linfocítica fueron más frecuentes que en el tipo I (P<0.5)

Desarrollo de linfoma: 2 en tipo I 16 en tipo II

Malamut G et col. Gastroenterology 2009

Enfermedad Celíaca Refractaria

Los factores predictivos de linfoma fueron los LIEs fenotipicamente anormales y el incremento de la edad al diagnóstico de ECR.

Los factores predictivos de sobrevida fueron fenotipo anormal de LIEs, clonalidad y desarrollo de linfoma. La sobrevida a 5 años fue del 96% para el tipo I y 44% para el tipo II.

Se destaca que si bien los LIEs fenotipicamente anormales son un factor predictivo para desarrollo de linfoma, no es una condición estrictamente necesaria para el desarrollo del mismo.

Malamut G et col. Gastroenterology 2009

Sprue Refractario Celíaco El Sprue Refractario Celíaco (SRC) es una enfermedad

difusa Se investigó la presencia de LIEs aberrantes y

rearreglos de TCR alfa en el tracto gastrointestinal (GI) en: Gastritis linfocítica Colitis linfolcítica Estomago y colon en pacientes con SRC EC activa EC con DLG

El estudio de población de LIEs aberrantes en pacientes con SRC demostró diseminación en el epitelio GI, sugiriendo que es una enfermedad GI difusa

V Verkarre et al. Gut 2003

EC refractaria

También se pueden encontrar LIEs anormales en localizaciones extraintestinales con SR tipo II:

Sangre Médula ósea Piel Hígado Pulmón Nódulos linfáticos mesentéricos Senos maxilares

Malamut et col Gastroenterology 2009

Lesiones de piel en Sprue refractario

Tratamiento de EC refractaria• DLGDLG• Nutrición parenteralNutrición parenteral• Corticoesteroides Corticoesteroides • AzatioprinaAzatioprina• MetotrexatoMetotrexato• Anti TNF alfa Anti TNF alfa • CiclosporinaCiclosporina• CladribineCladribine

• Anti – CD52 Anti – CD52 (Alentuzumab)(Alentuzumab)

• Cirugía:Cirugía: • PerforaciónPerforación• HemorragiaHemorragia• ObstrucciónObstrucción• ExploraciónExploración

• Transplante autólogo Transplante autólogo hematopoyéticohematopoyético

• Anti IL 15Anti IL 15G Malamut et al. Gastroenterology 2009G Malamut et al. Gastroenterology 2009J Gale et al. J Clin Oncol 2000J Gale et al. J Clin Oncol 2000M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008JJ Mention et al. Gastroenterology 2003JJ Mention et al. Gastroenterology 2003S Vivas et al. NEJM 2006S Vivas et al. NEJM 2006E Mauriño et al. DDW 2007E Mauriño et al. DDW 2007A Al-Toma et al. Bood 2007A Al-Toma et al. Bood 2007

Sprue refractario

El SR asociado con LIEs aberrantes puede ser la ligazón entre EC y EALT y se puede definir como Linfoma Críptico

de céls. T asociado a enteropatía

¿Quimioterapia?

EC y neoplasias

Incidencia de cáncer en individuos hospitalizados con EC o DH

12.000 pacientes con EC o DHPeríodo de estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia)

EC: 249 neoplasias de todo tipo Rango de incidencia estandarizado (SIR) 1.3

Linfomas (de todos los sitios): 18% de todos los cánceres.Aumento del riesgo relativo: 6 veces (SIR 5.9)

DH: 135 neoplasias (SIR 1.2)Linfomas: 7.7% de todos los casos observados. Aumento del riesgo: 2 veces (SIR 1.9)

Askling J. gastroenterology 2002

Risk of Non – Hodgkin Linphoma in Celiac Disease

653 pacientes con NHL

6 (0.92 %) EC: 3 céls. B 3 céls. T

4 de 6: linfoma primario digestivo

1 Estómago: céls. B1 ID: céls. B2 ID: céls. T

Riesgo acumulado en 3.1 veces

Catassi et al. JAMA 2002

Linfomas asociados a EC o DH

Se reclasificaron 56 casos de linfomas (55 NHL) de 16.650 pacientes hospitalizados en Suecia con diagnóstico de EC entre 1964 y 1995 30 de 55 NHL (55%) fueron

gastrointestinales primarios. 25 de 55 NHL (45%) no tuvieron evidencia

de compromiso intestinal.

19 casos (51%) de los linfomas de células T fueron ETTL (todos con localización de ID)

Linfomas asociados a EC o DHcontinuación

También se destaca el hallazgo de Enfermedades Autoinmunes en pacientes celíacos con NHL de células B (44%) y en NHL de células T (5%).

La EC podría llegar a ser particularmente linfomagénica en individuos con una condición autoinmune concomitante o predisposición.

En este estudio se demuestra que la EC está asociada con mayor variedad de linfomas que lo previamente comunicado. 

Askling J. gastroenterology 2002

Linfomas asociados a Enfermedad Celíaca

No of casesObs Exp SIR (95% CI)

NHL 55 8.3 6.6 (5.0–8.6)HL 1 1.0 1.0 (0.02–5.6)

NHL B cell 16 7.3 2.2 (1.3–3.6)T cell 37 0.8 51 (35–68)UNS 2 0.3 8.1 (1.0–29)Intestinal 30 1.2 24 (16–35)Non-intestinal 25 7.1 3.6 (2.3–

5.2)

95% CI, 95% confidence interval

K E Smedby Gut 2005;54;54-59

Enfermedades Autoinmunes

204 pacientes consecutivos con EC Prevalencia de enfermedades autoinmunes (EA):

26 % (53 EA en 45 pacientes; 8 pacientes presentaron 2 EA)

Diagnóstico previo al de EC: 34 EA (64.1 %) Diagnóstico de EA y EC juntos: 10 EA (18.9 %) Diagnóstico de EA posterior al EC: 9 EA (17 %)

Gómez y col.

Inmunidad Gluten - Dependiente

GLUTENGLUTEN

Enteropatía típica DQA/DQB Enteropatía silente/latente

Diag. temprano Diagnóstico tardío o sin diag.

Corto tiempo de exposición Prolongada exposición al gluten al gluten

Bajo riesgo otras EA Alto riesgo otras EA Dermatitis Herpetiforme

Enf. tej. Conectivo AlopecíaDiabetes tipo I Epilepsia c/CC

Enf. Tiroideas

Además, aumento del riesgo Además, aumento del riesgo de linfomas en EAIde linfomas en EAI

• Malignant Lynphomas in Autoimmunity and Inflamation. K E Smedby et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2006• Autoimmune disorders and risk of non – Hodgkin lynphoma subtypes. K E Smedby et al. Blood 2008• Malignant lymphomas in coeliac disease. K E Smedby et al. Gut 2005

EC y linfoma intestinal

Relación con la DLG

Holmes y col. Gastro 1989

N Observados Esperados O/E

Dieta normal 46 7 0.2 37

Dieta parcial 56 5 0.1 42

Dieta estricta 108 3 0.5 6.5

EC y linfoma intestinal

Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años)

Holmes y col. Gastro 1989

Años de seguimiento

de 1 a 9 años > de 10 años

N Observada

Esperada

N Observada

Esperada

Dieta normal

108 2 0.04 74 4 0.6

Dieta estricta

102 3 0.03 100

0 0.08

EC y neoplasias216 pacientes entre 1980 – 1997

12 muertes (esperadas 3.12)

• 7 linfomas No Hodgkin: 4 de ID (céls. T), 2 estómago (céls. B) y 1 nodal cervical.

• Tiempo medio del desarrollo del linfoma desde el diagnóstico de EC: 72 meses

• Edad media al diagnóstico de EC: 53.8 años (r 44 – 63)

• Edad media al diagnóstico de linfoma: 59.3 años (r 49 – 69)

La remoción tardía del gluten no revierte la aparición del linfoma Cottone M y col. Dig D Sci 1999

Mortalidad en Pacientes con EC

• 1072 pacientes (diagnosticados entre 1962 y 1994)• N° de muertes hasta 1998: Observadas (O): 53

Esperadas (E): 25.9• Factores de riesgo:

• Retraso en el diagnóstico • Escasa adherencia a la DLG • Forma clínica polisintomática

• Causa principal de muerte: Linfoma no Hodgkin

No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves y asintomáticas

Corrao y col. Lancet 2001

ClínicosClínicos

SilentesSilentes

LatentesLatentes

Gómez et al. AJG 2001

N = 2.000Nuevos pacientes = 12

Relación diagnosticados: no diagnosticados = 1 : 11

Diagnóstico previo n = 1Atípica n = 3

Asintomáticos n= 8

{{

El “Iceberg” Clínico Población General

EC y neoplasiasDiferencias en las prevalencias

Diagnósticos más Temprano. DLG

Conocimiento más realistade la prevalencia de la EC (1:150)

Disminución actual del Riesgo de neoplasias

Historia Natural de formasMonosintomáticas, oligosintomáticas y

asintomáticas

Propuesta de manejo de EALT

Screening serológico para ECAt – TG IgA, EmA IgA

Positivo para EC Negativo para EC

Síntomas clínicos refractarios y anticuerpos elevados

• Tránsito de intestino delgado• TAC intestino delgado• 18F – FDG PET (*)• Video cápsula• Biopsia enteroscópica• Biopsia laparoscópica

EATL

Cirugía: resección intestinal segmentaria

Quimioterapia/radioterapia

Transplante autólogo de células madre

(*)18F – fluoro – 2 – deoxyglucose positron emission tomography images Babel N et al. Oncol 2009

EC y linfoma intestinal: patogenia

“Chromosome instability in untreated adult celiac disease patients” Fundia y col. Acta Pediatr 1996

Puntos de ruptura (sitios frágiles) más comunes en EC y linfomas: 1q21 (FRA1F); 3q21; 6p21; 6q21 (FRA6F); 7q22 (FRA7F); 10q24 (FRA10A); 12q13 (FRA12A); 14q21

Inestabilidadesporádica Inestabilidad

Inducida (gliadina?,deficit fólico?, etc.)

Rupturas Deficientereparación,oncogenes?

Desarrollo delinfoma

Aberraciones cromosómicas y oncogenes. Secuencia propuesta

Ruptura de SF

Reordenamiento cromosómico

Activacion del oncogen

Producto del oncogen que dirige a la célula hacia la transformación maligna

Telomere Length Study in Celiac DiseaseAlejandra Cottliar, M.Sc., Marta Palumbo, M.Sc., Graciela La Motta, M.D., Silvia de Barrio, M.D.,Adriana Crivelli, M.D., Martín Viola, M.D., Juan Carlos Gómez, M.D., and Irma Slavutsky, Ph.D.

Departamento de Genética, Instituto de Investigaciones Hematológicas “Mariano R. Castex,” Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina; Unidad de Soporte Nutricional y Enfermedad Malabsortiva, Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín,” La Plata, Argentina; and Laboratorio de Biología Molecular, Hospital de Niños “Sor María Ludovica,” La Plata, Argentina

Longitud telomérica y EC

• Los telómeros son regiones de ADN ubicados en los extremos de los cromosomas eucarióticos.

• Previenen la fusión y degradación cromosómica preservando su integridad y estabilidad.

• En individuos normales se observa una disminución de la longitud telomérica con el avance de la edad.

• En varias enfermedades la disminución de la longitud telomérica es más precoz y puede estar en relación con el cáncer incluyendo la EC.

Longitud telomérica y EC

• 20 pacientes celíacos: 16 M/4 V• Edad media: 36 años (rango 21 – 69)• Pacientes al diagnóstico: 12• Diagnóstico previo: 8• Media 132 meses (rango 11 – 285 meses). Sin

DLG• Formas clínicas: 4 asintomáticos, 5 monosintomáticos y 11

polisintomáticos.

• Se midió la longitud telomérica por TRF (telomere restriction fragments) en tejidos obtenidos de biopsias de ID.

• Pacientes celíacos: 4.1 +- 0.29 Kb (r 2.73 – 7.44)*• Controles: 8.33 +- 0.38 Kb (r 6.49 – 10.15)

*DS: p = < 0.001

Longitud telomérica y ECEnfermedad celíaca

Alteración de la función teloméricaAcortamiento telomérico

Fallas en la actividad de la telomerasa

Inestabilidad cromosómica(Reordenamientos cromosómicos)

Iniciación del cáncer

Conclusiones1 - La EC presenta un riesgo aumentado de padecer linfomas,

pero de menor magnitud de lo que se estimaba.2 - Tipos de linfomas LNH Celulas T (La mayoría ETTL) Celulas B3 - Factores de riesgo: Retraso en el diagnóstico Escasa adherencia a la DLG Forma clínica polisintomática Yeyunitis ulcerativa Sprue refractario (especialmente tipo II)4 - La DLG protege la aparición de linfoma, especialmente

cuado se instaura precozmente, así como enfermedades autoinmunes.

5 - Existen evidencias de alteraciones citogenéticas que predisponen, junto a otros factores a determinar, al aumento de riesgo de neoplasias.