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MINICASOS TERAPÉUTICOSLinfoma cutáneo B centrofolicular

Dra. A. Abeldaño, Dr. C. Sánchez Saizar,Dra. M. Portalupi y col.Act Terap Dermatol 2007; 30: 32

SUMMARYRESUMORESUMEN

El linfoma cutáneo B primario centrofo-licular es el tipo más común de linfomascutáneos a células B. Clínicamente lospacientes presentan pápulas, placas otumores solitarios o agrupados localiza-dos en cuero cabelludo, frente o dorso.La evolución se caracteriza por compro-miso restringido a la piel, sobreviva larga(estimada en 95-100% a 5 años), y unaalta incidencia de recurrencia local. Laradioterapia, la cirugía escisional y elinterferón alfa pueden ser consideradosopciones terapéuticas.

La inyección intralesional de un anti-cuerpo monoclonal anti-CD20, rituximabes una nueva modalidad terapéutica queha sido efectiva y muy bien tolerada enun número pequeño de pacientes.

Comunicamos el uso de rituximab in-tralesional en un paciente de 80 años deedad con lesiones nodulares progresivasen el dorso. El tratamiento tuvo que serdiscontinuado por evolución tórpida dela lesión. Se realizó radioterapia con loque se logró sólo regresión parcial deltumor. Se indicó quimioterapia sistémicapero antes de su inicio la enfermedad sediseminó con evolución fatal.

Palabras clave: linfomas cutáneos; lin-foma cutáneo B primario centro folicu-lar; terapéutica; rituximab.

Linfoma cutáneo Bcentrofolicular.Tratamiento con rituximab intralesionalcon progresión de la enfermedad

Dra. Alejandra Abeldaño*, Dr. Christina Sánchez Saizar**,Dra. María Portalupi**, Dra. María del Carmen Ardaiz***,Dra. María C. Kien****, Dra. Graciela Pellerano*****

* JEFA DE LA SECCIÓN FOTOMEDICINA. DOCENTE ADSCRIPTA, UBA.

** MÉDICOS ESPECIALISTAS EN DERMATOLOGÍA

*** JEFA DE UNIDAD HEMATOLOGÍA. HOSPITAL RAMOS MEJÍA.

PROFESORA TITULAR DE HEMATOLOGÍA, UNIVERSIDAD DEL SALVADOR.

**** MÉDICA PATÓLOGA. JEFA DERMATOPATOLOGÍA. HOSPITAL ARGERICH

***** JEFA UNIDAD DERMATOLOGÍA.HOSPITAL GRAL DE AGUDOS DR. COSME ARGERICH. BUENOS AIRES.

Primary cutaneous follicle center celllymphomas represent the most commontype of cutaneous B-cell lymphomas.Clinically, patients present with solitary orgrouped reddish papules, plaques ortumors localized in the scalp, forehead orback. The outcome is characterized by res-triction to the skin, long-term survival (esti-mated 95-100% at 5 years), and a highincidence of local recurrence. Radio-therapy, excisional surgery and interferonalfa can be considered as optional treat-ments.

Intralesional monoclonal antibody anti-CD20, rituximab is a new treatment moda-lity that has been effective and very welltolerated in a small number o patients.

We communicate the use of rituximabintralesional, in an eighty-year-old patient,with nodular, progressive lesions on hisback. Treatment was stopped due to torpidevolution of the lesion. It was appliedradiotherapy, achieving only partialregression of the tumor. Systemic chemo-therapy was indicated, but before startingit, disease spread with fatal evolution.

Key words: Cutaneous lymphoma; pri-mary cutaneous follicle center cell lym-phoma; therapy; rituximab.

O linfoma cutâneo B primário centrofo-licular representa o tipo mais comum delinfomas cutâneos a células B. Clini-camente os pacientes apresentam pápulas,placas ou tumores solitários ou agrupadoslocalizados em couro cabeludo, testa oudorso. A evolução caracteriza-se por com-promisso restringido à pele, sobrevivalonga (estimasse em 95-100% a 5 anos), euma alta incidência de recorrência local. Aradioterapia, a cirurgia excisional e ointerferón alfa podem ser consideradosopções terapêuticas.

A injeção intralesional de um anticorpomonoclonal anti-CD20, rituximabe é umanova modalidade terapêutica que foi efeti-va e muito bem tolerada num númeropequeno de pacientes.

Comunicamos o uso de rituximabe intra-lesional num paciente de 80 anos de idadecom lesões nodulares progressivas nodorso. O tratamento teve que ser desconti-nuado já que conseguiu-se só uma regres-são parcial do tumor. Indicou-se quimiote-rapia sistêmica mas antes de começá-la adoença se disseminou com evolução fatal.

Palavras chave: linfomas cutâneos; lin-foma cutâneo B primário centro folicu-lar; terapêutica; rituximabe.

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INTRODUCCIÓN

Los linfomas primarios cutáneos decélulas B (PCBCL) son definidos comouna proliferación neoplásica de célu-las B, originados en la piel, que nopresentan diseminación extracutáneaal momento del diagnóstico y luego deal menos 6 meses de realizada suestadificación.1

La EORTC, clasifica a los linfomasprimarios cutáneos, y ubica el linfomacutáneo B centrofolicular (FCCL) den-tro del grupo de los linfomas de buenpronóstico.2 Hoy en día es una de lasentidades reconocidas por la nuevaclasificación de la WHO/ EORTCcomo primaria cutánea. El FCCLrepresenta el subtipo más común delos linfomas cutáneos B y es de buenpronóstico, sin embargo tiene un altoíndice de recurrencia local.1-3

El CD20 es una fosfoproteína no gli-cosilada presente en las células Bmalignas, células B maduras normalesy en células pre-B. En las células Bmalignas, el antígeno CD20 se expre-sa en alta densidad.

El rituximab es un anticuerpo mono-clonal quimérico murino/humano quese une selectivamente al antígenoCD20 en los linfocitos B y desencade-na reacciones inmunológicas media-doras de la lisis de células B3.Rituximab ha sido utilizado en formaintralesional en pacientes que presen-taban lesiones circunscriptas y limita-das a un área corporal o por imposi-bilidad de realizar otras modalidadesde tratamiento.4,5

Comunicamos el caso de un pacien-te de 80 años con un linfoma B centro-folicular de localización dorsal, quefue tratado con rituximab intralesional,eligiéndose esta vía de administracióncon el objetivo de reducir la dosis y deesta manera disminuir reaccionesadversas sistémicas. El resultado fuedesfavorable con progresión de laenfermedad.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino de 80años que consultó por una lesión tumo-ral, dolorosa y pruriginosa, de 8 mesesde evolución, localizada en dorso.

Antecedentes personales: oriundo deBolivia, tabaquista.

Examen físico: lesión tumoral erite-matoviolácea, multilobulada, de superfi-cie lisa, no ulcerada, de 8x10 cm. dediámetro, de consistencia duroelástica,fija y adherida a planos profundos, lo-calizada en región infraescapular iz-quierda. No se palparon adenopatías nivisceromegalias. (Foto 1)

Exámenes complementarios:

Histopatología: infiltración dérmicamoderada y difusa constituida por linfo-citos pequeños y otros de tamaño inter-medio. Ausencia de epidermotropismo.La imagen histológica es la correspon-diente a un linfoma con patrón histológi-co tipo B. (Fotos 2-3)

Inmunohistoquímica: CD45 RB+;CD45 RO (panT)+; CD79alfa (pan B)+(Foto 4); CD20+; Bcl 2 + ; CD30 -

Punción aspiración-biopsia de mé-dula ósea: tejido mieloide normotípicosin evidencia de infiltración linfomatosa.

Foto 1: Tumor eritematovioláceo, multilobula-do de superficie lisa, de 8x10 cm localizado enregión infraescapular izquierda.

Foto 2: HE: infiltración linfoide dér-mica modera y difusa. Ausencia deepidermotropismo.

Foto 3: HE: infiltrado compuesto delinfocitos de tamaño pequeño ygrande con anisocariosis.

Foto 4: IHQ CD79 alfa intensamentepositivo en las células del infiltrado.

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TAC de tórax, abdomen y pelvis: sinparticularidades.

Diagnóstico: linfoma centrofolicular(progenie B) de células pequeñas ygrandes hendidas.

Tratamiento: luego de estadificarlo yevaluarlo junto al servicio de hematolo-gía, se planteó un plan de tratamientocon rituximab intralesional a dosis de 3ml de una solución de 10 mg/ml, conuna frecuencia de 3 veces por semana,durante 2 meses.

Evolución: el paciente recibió una dosistotal de rituximab de 57 ml o 570 mg du-rante 8 semanas, con una evolución tórpi-da con ulceración de la lesión. (Foto 5).

Se decidió suspender el tratamiento, yse indicó radioterapia, recibiendo unadosis final de 4000 cgy, resultando enuna remisión parcial de la lesión.

El curso de la enfermedad fue desfa-vorable. A 7 meses de la estadificación,

se detectó una masa tumoral en cua-drante superoexterno de mama izquier-da y otra en fosa supraclavicular iz-quierda. (Foto 6).

Se realizó ecografía de partesblandas de axila izquierda detectán-dose una imagen nodular de aspectosólido y en la ecografía de región es-capular izquierda se encontró un en-grosamiento de fibras musculares(difuso) y dos imágenes pseudonodu-lares (focales). Nuevos exámenescomplementarios histopatológicos yde inmunohistoquímica fueron com-patibles con Linfoma centrofolicularde células B de grado intermedio demalignidad.

Se derivó nuevamente a hematolo-gía para tratamiento con quimiotera-pia pero el paciente evolucionó desfa-vorablemente con caquexia, deshidra-tación y muerte sin llegar a iniciar eltratamiento.

COMENTARIOSY CONCLUSIONES

Los linfomas primarios cutáneos decélulas B (PCBCL) se definen como unaproliferación neoplásica de células Bque se originan en la piel sin eviden-cia de diseminación extracutánea almomento del diagnóstico.1-3

El linfoma cutáneo B centrofolicular(FCCL) representa el subtipo máscomún de los linfomas cutáneos B. Sepresenta clínicamente como lesionesnodulares, en placa, o tumorales, confrecuencia rodeadas de eritema, úni-cas o múltiples. La ulceración es pocofrecuente. Las lesiones generalmentetienen una distribución regional, entronco (51.2%), cabeza y cuello(23.3%) y en menor proporción a ni-vel costal (14.2%).2,3 Solamente 11.3%de los pacientes tienen lesiones ensitios anatómicos no contiguos, siendolas lesiones diseminadas extrema-damente raras.6 Reticulohistiocitomadel dorso o linfoma de Crosti son tér-minos que han sido empleados paralinfomas centrofoliculares localizadosen la espalda.2

En la histopatología puede obser-varse un infiltrado nodular o difusocon mayor frecuencia, sin epidermo-tropismo y patrón de infiltración pro-funda con estructuras foliculares, com-puesto por centroblastos y centrocitosen proporción variable dependiendodel grado de proliferación, tamaño ytiempo de evolución de las lesiones sinque haya correlación significativa conel pronóstico.2 Cuando se trata delesiones pequeñas y precoces, predo-minan las células pequeñas, conpatrón perivascular y folículos malfor-mados.

El inmunofenotipo de las células Bneoplásicas es CD19+, CD20+, CD22+, Bcl-2 -, CD5- y positividad variableal CD10; muestran restricción de

Foto 6: Masa tumoral en fosasupraclavicular izquierda.

Foto 5: Ulceración de la lesiónintratratamiento con rituximabintralesional

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cadenas ligeras de las Ig.2,3 Un terciode los FCCLs pueden presentar sobre-expresión de Bcl-2 en los centros ger-minativos neoplásicos, CD10 + y pre-sencia de la t (14;18).6 La presenciade la proteína bcl-2, como lo observa-do en este paciente, no excluye eldiagnóstico de FCCL; ésta se encontróen 12 a 25% de los FCCL y en el 52 al75% de los linfomas secundarios.1-3 Enun estudio realizado por Bergman R ycol8 la expresión de la proteína bcl-2fue positiva en células neoplásicas en4 (21%) de 19 casos de FCCL. Su cur-so clínico sigue siendo indolente comolos casos que presentan negatividadpara esta proteína.

Las opciones de tratamiento localdisponibles son la radioterapia, ciru-gía escisional y la inyección de inter-ferón-alfa 2a; para el tratamiento sis-témico se utilizan glucocorticoides,antibióticos, poliquimioterapia y ritu-ximab. De cualquier forma no existeun esquema de tratamiento estandari-zado para el FCCL.

La radioterapia es considerada co-mo el tratamiento de elección para losFCCL de bajo grado, cuando haypocas lesiones y para lesiones cutáne-as recidivantes. La cirugía escisional,que constituye un tratamiento menosagresivo, es una posible alternativa enpacientes con enfermedad limitada.De cualquier forma las recurrenciasluego de la cirugía son frecuentes.

El FCCL puede asociarse con infec-ción por B. burgdorferi, en estos casosel tratamiento con antibióticos puedeser beneficioso. La poliquimioterapiaes considerada cuando hay tumorescutáneos múltiples que comprometensitios anatómicos no contiguos.5, 9-13

Los anticuerpos monoclonales qui-méricos anti-CD20 han sido aproba-dos para el tratamiento sistémico depacientes con linfoma no-Hodgkin de

células B CD20+, en recaída o resis-tentes a la quimioterapia.5 El CD20 esuna fosfoproteína de transmembranano glicosilada presente en las células Bmalignas, células B maduras normalesy en células pre-B. Cumple su funciónen la diferenciación y proliferacióncelular de células B.4 En las células Bmalignas, el antígeno CD20 se expre-sa en alta densidad.

El rituximab es un anticuerpo mono-clonal quimérico murino/humano quese une selectivamente al antígenoCD20 en los linfocitos B y desencade-na reacciones inmunológicas media-doras de la lisis de células B. Me-canismos posibles de la lisis celularson la citotoxicidad dependiente delcomplemento y la citotoxicidad depen-diente de anticuerpos.5

El rituximab es útil en forma de mo-noterapia así como en combinacióncon interferón alfa o poliquimiotera-pia.4 Administrado por vía IV, 375mg/m2 por semana, 8 ciclos, ha de-mostrado 70% de respuestas comple-tas y 20% de respuestas parciales en10 pacientes con PCBCLs.14,15

Por vía sistémica las reacciones ad-versas son frecuentes. En un estudiorealizado con dosis de 375 mg/m² derituximab, vía endovenosa, cada 7días durante 4 semanas, las reaccio-nes adversas sistémicas se vieron en el86,5% de los pacientes, siendo lasmás frecuentes: fiebre (73.0%), náuse-as (18.9%), trombocitopenia (18.9%)e hipotensión (19.2%).4

Las inyecciones locales permiten uti-lizar dosis únicas menores al 5% de ladosis única recomendada para el tra-tamiento sistémico.5 En 5 pacientes condiagnóstico de PCBCL se utilizó la víaintralesional, 3ml de una solución de10 mg/ml, 2 a 3 veces por semana,durante 3 a 5 semanas, obteniendoremisión de la enfermedad luego de un

año de seguimiento. La tolerancia deltratamiento fue buena y ninguno de lospacientes presentó reacciones adver-sas. Debido a la extensión limitada dela enfermedad (lesiones circunscrip-tas), fue elegida la vía de administra-ción intralesional, permitiendo asíreducir la dosis y de esta forma reac-ciones adversas sistémicas.4,5

En nuestro paciente se usó esta víade administración con el mismo objeti-vo. El resultado fue desfavorable yaque se presentó progresión de la enfer-medad, a pesar de esto el tratamientofue bien tolerado y no tuvo efectosadversos sistémicos. No podemosexcluir la posibilidad de que adminis-trando dosis menores en la terapiaintralesional en comparación con eltratamiento sistémico, existan mayoresposibilidades de recaídas.

Se ha descripto la transformaciónde linfomas foliculares a linfoma difu-so de células B con células CD20- ypor ende con refractariedad al trata-miento con rituximab, así como pro-gresión en un paciente con linfoma noHodgkin cuya enfermedad entró enuna fase de rápida progresión luegode la administración de rituximab.16,17

Los FCCLs en general, permanecenlocalizados a nivel cutáneo y excep-cionalmente progresan con compromi-so sistémico. Si bien las recurrenciasson frecuentes, la transformación a lin-foma de alta malignidad es rara. Lamayoría de los pacientes con estaenfermedad tienen un pronóstico favo-rable con una sobrevida a 5 años del95-100%, sin embargo algunos casostienen un comportamiento agresivo.En un estudio, 5 de 21 pacientes conFCCL murieron luego de un períodode seguimiento de 36 meses. Comofactor de mal pronóstico se mencionala presencia de lesiones múltiples almomento del diagnóstico.18

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BIBLIOGRAFÍA

En este paciente se decidió inte-rrumpir el tratamiento debido a unaineficacia del mismo, y aunque lalesión retrogradó con la radioterapia,se produjo una evolución desfavora-ble con progresión de la enfermedadposterior a la aplicación de rituximab,

tal cual lo citado en linfomas nodalescon transformación.16,17 Si bien un Bcl2+ en este caso podría estar asociadoa compromiso sistémico nodal, se havisto que habitualmente la expresiónde esta oncoproteína no modifica elcurso clínico de la enfermedad.

Concluimos que el rituximab intra-lesional podría ser un tratamientoalternativo en pacientes selecciona-dos.

Futuras investigaciones, en estu-dios clínicos controlados podrándeterminar o no su utilidad.

1. Kerl H, Cerroni L.: Controversies in CutaneousLymphomas. Semin Cutan Med Surg 2000; 19: 157-160.

2. Servitje Bedate O. : Linfomas cutáneos primarios de célu-las B. Concepto, características clínico patológicas y clasi-ficación. Monogr Dermatol. 2001; 14: 163-168.

3. Willemze R, Jaffe E., Buró G. y col. : WHO-EORTC classi-fication for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-3785

4. Heinzerling L, Dummer R, Kempf W, y col.: IntralesionalTherapy With Anti-CD20 Monoclonal Antibody Rituximabin Primary Cutaneous B-Cell Lymphoma. Arch Dermatol.2000; 136: 374-378.

5. Paul T, Radny P, Krober SM, y col.: Intralesional Rituximabfor cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2001; 144:1239-1243.

6. Pimpinelli N, Santucci M. : The Skin-Associated LymphoidTissue-Related B-Cell Lymphomas. Seminars in CutaneousMedicine and Surgery 2000; 19 (2): 124-129.

7. Cerroni L, Kerl H.: Cutaneous Follicle Center Cell Lym-phoma, Follicular Type. Am J Dermatopathol. 2001;23(4): 370-373.

8. Bergman R, Kurtin P, Gibson L.: Clinicopathologic,Immunophenotypic, and Molecular Characterization ofPrimary Cutaneous Follicular B-Cell Lymphoma. ArchDermatol. 2001; 137: 432-439.

9. Zenahlik P, Fink-Puches R, Kapp KS.: Therapy of primarycutaneous B-cell lymphomas. Hautarzt. 2000; 51(1): 19-24.

10. Piaccino R, Caccialanza M, Berti E.: Dermatologic radio-therapy of primary cutaneous follicle center cell lymphoma.Eur J Dermatol. 2003; 13(1): 49-52.

11. Eich HT, Eich D, Micke O.: Long-term efficacy, curativepotential and prognostic factors of radiotherapy in pri-mary cutaneous B-cell lymphoma. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 2003; 55(4): 899-906.

12. Goodlad JR, Davidson MM, Hollowood K. : Primary cuta-neous B-cell lymphoma and Borrelia burgdorferi infectionin patients from the Highlands of Scotland. Am J SurgPathol. 2000; 24(9): 1279-85.

13. Rijlaarsdam JU, Toonstra J, Meijer OW. : Treatment of pri-mary cutaneous B-cell lymphoma of follicle center cell ori-gin: a clinical follow-up study of 55 patients treated withradiotherapy or polychemotherapy. J Clin Oncol. 1996;14(2): 549-55.

14. Gellrich S, Muche JM, Wilks A. y col.: Systemic eight-Cycle anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapyin primary cutaneous B-cell lymphoma-an applicationalobservation. Br J Dermatol 2005; 153: 167-173

15. Kink Puches R, Wolf IH, Zalaudek I, Kerl H, Cerroni L. :Treatment of primary cutaneous B-cell lymphoma with ritu-ximab. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 847-853

16. Alvaro-Naranjo T, Jaen-Martínez, J, y col.: CD20 negati-ve DLBCL transformation after rituximab treatment in folli-cular lymphoma: a new case report and review of the lite-rature. Ann Hematol 2003; 82: 585-588

17. Ozquroglu M, Turna H. : Rituximab-induced tumor pro-gression: does it really happen?. Med Oncol 2004; 21:205-206

18. Gronbaek K, Moller PH, Nedergaard T, y col.: Primarycutaneous B-cell lymphoma: a clinical, histological, phe-notypic and genotypic study of 21 cases. Br J Dermatol.2000; 142: 913-923.