linfangioleiomiomatosis

LINFANGIOLEIOMIOMATOSISLINFANGIOLEIOMIOMATOSISA propósito de un caso

Tamara Alonso PérezResidente de Neumología. Hospital Universitario La Princesa.

Presentación del casoPresentación del caso

Paciente mujer, 18 años.

ANTECEDENTES PERSONALES DE INTERÉS:• NAMC.• No FRCV. No hábitos tóxicos. • Esclerosis tuberosa de Bourneville con displasia de maxilar izquierdo y

rabdomioma mínimo en ventrículo izquierdo en seguimiento en Hospital Gregorio Marañón.

• Rinoconjuntivitis leve intermitente por sensibilización a epitelios y a polen de

olivo.

• 5 Octubre: Primer episodio de neumotórax espontáneo derecho requiriendo drenaje

endotorácico tipo pleurecath.• 17 y 24 Octubre: dos nuevos episodios de neumotórax izquierdo.

Se realizó drenaje y posteriormente videotoracoscopia con resección de bullas apicales, biopsia pulmonar y pleurodesis tanto izquierda como derecha.

Año 2010. Ingreso en Cirugía TorácicaAño 2010. Ingreso en Cirugía Torácica

Biopsia pulmonar por videotoracoscopiaBiopsia pulmonar por videotoracoscopia

EXAMEN MICROSCÓPICO: - Proliferación desordenada de fibras de músculo liso. - Nódulos musculares de pequeño tamaño e irregulares constituidos por células de

aspecto benigno. - Pequeños quistes con bandas de músculo liso en su pared.

ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO: POSITIVIDAD con HMB 45, actina de músculo liso,desmina, caldesmón, vimentina, receptores de estrógenos y progesterona.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO:DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO: Biopsia pulmonar con lesiones de linfangioleiomiomatosis

Seguimiento en Neumología desde enero de 2011.Seguimiento en Neumología desde enero de 2011.Consulta monográfica de EPIDConsulta monográfica de EPID

• Inicialmente asintomática para disnea, molestias torácicas de características pleuríticas.

• Exploración física: - Eupneica en reposo, sat 98% basal. - AC: Rítmica a 90 lpm, sin soplos audibles. - AP: MVC. Sin ruidos sobreañadidos.

• Diciembre de 2010:

Pruebas de función respiratoriaPruebas de función respiratoria

mlml % del predicho% del predicho

FVC 1770 71.1 %

FEV1 1700 80%

FEV1/FVC 96.3%

DLCO 7.150 109.6%

TC tórax de alta resoluciónTC tórax de alta resolución

Hígado: Formaciones nodulares hiperecogénicas muy bien delimitadas compatibles con angiomas. Riñón derecho: Innumerables lesiones focales hiperecogénicas, la mayor de ellas de 18 mm, compatibles con

angiomiolipomasRiñón izquierdo: numerosas imágenes de características similares y además zona de parénquima renal de

ecogenicidad normal, mal definida, con eje principal de 70 mm que tiene intensa vascularización en el estudioDoppler.

Ecografía abdominalEcografía abdominal

Múltiples angiomiolipomas renales bilaterales. Masa renal izquierda, a completar estudio mediante RM.

TC abdominalTC abdominal

Estudio sin contraste (negativa de la paciente).

Tumoración grande de aspecto agresivo en polo inferior de riñón izquierdo con componente sólido dominante y estructuras vasculares en la grasa perirrenal que ocupa parcialmente. No adenopatías

significativas.

RM para UROGRAFÍARM para UROGRAFÍA

Dados los hallazgos descritos, se deriva a Urología para valoración. En abril de 2012: TUMORECTOMÍA RENAL IZQUIERDA.

Positividad difusa para actina de músculo liso, extensa positividad para desmina y para HMB – 45 y positividad focal para MELAN-A.

Año 2012. Seguimiento en Urología. Año 2012. Seguimiento en Urología.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO:DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO: Angiomiolipoma

Presencia de múltiples lesiones quísticas aéreas con pared fina de diferentes tamaños variando entre pocos milímetros y varios centímetros.

Comparado con el estudio de 2010, se observa aumento en número y tamaño de las lesiones.

TC tórax octubre 2012. Evolución. TC tórax octubre 2012. Evolución.

Pruebas funcionales respiratorias. Evolución. Pruebas funcionales respiratorias. Evolución.

50%

60%

70%

80%

90%

100%

dic-10 may-11 oct-11 mar-12 ago-12 ene-13 jun-13

FEV1 % del predicho


50%

55%

60%

65%

70%

75%

80%

85%

90%


FVC % del predicho


50%

60%

70%

80%

90%

100%


TLCO % del predicho

LINFANGIOLEIOMIOMATOSISLINFANGIOLEIOMIOMATOSIS

• Enfermedad rara, que afecta predominantemente a la mujer en edad fértil.

• Se caracteriza por la proliferación anormal de células musculares lisas atípicas (células LAM) (células LAM) , que condicionan la progresiva destrucción del parénquima pulmonar con formación de quistes y la obstrucción de vasos linfáticos, sanguíneos y vía aérea.

• Se distinguen dos formas clínicas, una esporádicaesporádica y otra ligada al complejo ligada al complejo esclerosis tuberosa (TSC – LAM)esclerosis tuberosa (TSC – LAM). . Ambas tienen su origen en las mutaciones de los genes de la ET.

1. Concepto 1. Concepto

• 1918: Primer caso descrito de LAM asociado al complejo esclerosis tuberosa. 1937: Primer caso de LAM esporádica.

• Prevalencia e incidencia desconocidas. Se estima en 1-2 casos por 1.000.000 habitantes1-2 casos por 1.000.000 habitantes (<1% total EPID)

• Registro LAMRegistro LAM:- Registro National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI): 230 pacientes (85 % LAM esporádica, 15 % TSC- LAM).- Registro Español (2005-2007): 72 pacientes (87.5 % LAM esporádica).

• Afecta fundamentalmente a mujeres en edad fértilmujeres en edad fértil (edad media 35 años). - Postmenopausia: poco frecuente, suele estar relacionada con THS. - Varones: 5 casos con diagnóstico de confirmación (3 de ellos LAM-TSC).

2. Epidemiología 2. Epidemiología

3. Etiopatogenia 3. Etiopatogenia

• Enfermedad hamartomatosa producida por la proliferaciónproliferación de células musculares células musculares lisas atípicaslisas atípicas que invaden el parénquima pulmonar alrededor de:

BronquiosBronquios Obstrucción y dilatación de espacios aéreos

Vasos sanguíneosVasos sanguíneos Obstrucción y rotura Hemoptisis

Vasos linfáticosVasos linfáticos Obstrucción y rotura Derrame pleural quiloso, quiloptisis

Marcadores:Marcadores:

Célula LAM: Célula LAM: eje central de la enfermedadeje central de la enfermedad

α actina

Miogenina, MyoD1.

HMB 45 Receptores para estrógenos y progesterona

Posible origen en cresta neuralcresta neural

Base genética de la enfermedad:Base genética de la enfermedad:Mutaciones en genes de regulación del ciclo celular de la célula LAMcélula LAM.

Estas proteínas forman un complejo que inhibe el mTOR mTOR (mammalian targetof rapamycin): elemento regulador del crecimiento celular.

Otros factores implicados en la patogenia de la enfermedad:Otros factores implicados en la patogenia de la enfermedad: - Metaloproteasas: Las células LAM sobreexpresan distintas MMP (1, 2, 9 y 14)que degradan la matriz extracelular favoreciendo la migración celular.- Estrógenos: Se unen a un receptor intracelular favoreciendo el crecimiento

celular e inactivando el complejo hamartina-tuberina.

• LAM esporádica:LAM esporádica: mutaciones somáticas del gen TSC2TSC2 que codifica la tuberina.• TSC – LAM:TSC – LAM: mutaciones germinales en el gen TSC1TSC1, que codifica la hamartina, y TSC2TSC2.

Dos formas de presentación:

• LAM ligada al complejo esclerosis-tuberosa (TSC-LAM)LAM ligada al complejo esclerosis-tuberosa (TSC-LAM)La esclerosis tuberosa es un síndrome neurocutáneosíndrome neurocutáneo autosómico dominante que se caracteriza por la formación de hamartomas a nivel de SNC, piel, ojos, riñón y pulmón.

• LAM esporádicaLAM esporádicaPredomina la afectación pulmonarafectación pulmonar pero puede cursar con manifestaciones extrapulmonares (angiomiolipomas, adenopatías axiales y linfangiomas abdominales). NoNo presentan afectación cutánea, ocular ni del SNC.

3. Clínica 3. Clínica

Manifestaciones pulmonaresManifestaciones pulmonares

• Disnea de esfuerzo:Disnea de esfuerzo: Muy frecuente. Curso lento y progresivo.

• Neumotórax:Neumotórax: primer episodio puede orientar al diagnóstico. Es muy característica la recidiva.recidiva. Importante causa de morbilidad asociada a esta enfermedad. Suele requerir actitud terapéutica intervencionistaactitud terapéutica intervencionista (pleurodesis, pleurectomía).

• TosTos

Menos frecuentes: - Quilotórax:Quilotórax: disnea progresiva, dolor torácico y tos no productiva. Se produce por

fuga desde linfáticos pleurales u obstrucción o rotura del conducto torácico. Requiere pleurodesis o ligadura del conducto en casos graves.

- Hemoptisis o quiloptisis:Hemoptisis o quiloptisis: obstrucción de capilares sanguíneos o linfáticos.

• Angiomiolipomas:Angiomiolipomas: manifestación extrapulmonar más frecuentemás frecuente (40 % LAM esporádica, 80% TSC- LAM). Generalmente asintomáticos. Son tumores benignos compuestos por vasos sanguíneos, músculo liso y grasa. - LAM esporádica:LAM esporádica: unilaterales, pequeños, solitarios y localizados en el riñón.- TSC – LAMTSC – LAM: bilaterales, grandes, múltiples y multiorgánicos (bazo e hígado). Mayor riesgo de hemorragia por tamaño y profusión de aneurismas.

Dx:Dx: Ecografía, TC o RM abdominal.

• Linfangioleiomiomas:Linfangioleiomiomas: grandes masas quísticas abdominales, retroperitoneales y pélvicas resultantes de la obstrucción de los vasos linfáticos.

• Meningiomas:Meningiomas: incidencia mayor que en población general, independientemente de su asociación con TSC. La progesterona exógena podría incrementar el riesgo.

Manifestaciones extrapulmonaresManifestaciones extrapulmonares

• Diagnóstico requiere: -- Contexto clínico compatibleContexto clínico compatible

-- TC pulmonar de alta resolución:TC pulmonar de alta resolución: Quistes de pared fina y pequeño tamaño, distribuidos de forma homogénea junto a zonas de parénquima conservado y nódulos pulmonares no calcificados de entre 2 y 10 mm.

- Biopsia (gold standard):Biopsia (gold standard):Proliferación nodular multifocal de células musculares lisas atípicas con destrucción quística del parénquima pulmonar. Estudio inmunohistoquímico: marcadores de músculo liso y HMB 45.

4. Diagnóstico4. Diagnóstico

Criterios diagnósticosCriterios diagnósticosDiagnóstico definitivo: Diagnóstico definitivo: 1. Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles y biopsia pulmonar

con hallazgos histológicos compatibles.2. Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles y cualquiera de los

siguientes: - Angiomiolipoma renal- Quilotórax o ascitis quilosa- Linfangioleiomioma o afectación de ganglios linfáticos.- Esclerosis tuberosa.

Diagnóstico probable:Diagnóstico probable:1. Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos e historia clínica compatible. 2. Hallazgos radiológicos (TACAR) compatibles y cualquiera de los siguientes:

- Angiomiolipoma renal.- Quilotórax o ascitis quilosa.

Diagnóstico posible:Diagnóstico posible:Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles.

Adaptado de “European Respiratory Society guidelines for diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis”. Eur Respir J 2010; 35:14-26

Pruebas de función pulmonar:Pruebas de función pulmonar: - Espirometría: patrón obstructivopatrón obstructivo en más del 50% de los pacientes, con test

broncodilatador positivo en el 25% de los casos.- Disminución de la capacidad de difusiónDisminución de la capacidad de difusión leve-moderada.- Aumento de CPT y VR en el contexto de hiperinsuflación pulmonar y atrapamiento

aéreo.- Menor tolerancia al ejercicio en prueba de esfuerzo cardiopulmonar.

Biomarcadores:Biomarcadores: VEGF (vascular endothelial growth factor): marcador de linfangiogénesis, se encuentraelevado en pacientes con LAM.

Recomendaciones:Recomendaciones: 1. Realizar espirometría, test broncodilatador y difusión al diagnóstico. 2. Monitorización de FEV1 y TLCO cada 3-6 meses si la enfermedad está en

progresión, o cada 6-12 meses si está estable.

1. Enfisema pulmonar 2. Histiocitosis de Langerhans 3. Neumonía intersticial linfocítica4. Absceso pulmonar5. Embolismo séptico6. Tuberculosis pulmonar7. Infecciones fúngicas8. Carcinoma broncogénico9. Metástasis de sarcoma de células endometriales y leiomiosarcomas.10. Síndrome de Birt – Hogg- Dubé

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

• Curso de la enfermedad ampliamente variable.variable.

• Mortalidad a 10 añosMortalidad a 10 años: entre el 10 y el 90% dependiendo de las series consultadas.

• Uno de los factores más importante que agrava el pronóstico es el deterioro del deterioro del intercambio gaseosointercambio gaseoso. El promedio de pérdida de FEV1 suele ser de 120 ml/año.

• Las pacientes con LAM asociada a esclerosis tuberosa tienen menos complicaciones y los síntomas son más leves.

5. Pronóstico5. Pronóstico

6. Tratamiento6. Tratamiento

El tratamiento de la LAM se ha basado tradicionalmente en el empleo de terapias conefecto antiestrogénico: ooforectomía, progesteronaprogesterona, tamoxifeno y análogos de GNRH.

- No existen ensayos clínicos controlados con placebo con estas terapias.

- Guías European Respiratory Society (2010): No recomiendan el uso de progesterona de forma habitual pudiéndose emplear en pacientes que experimentan deterioro rápidamente progresivo deterioro rápidamente progresivo de función pulmonar.

TratamientoTratamiento

Inhibidores de mTOR: SIROLIMUS (rapamicina)Inhibidores de mTOR: SIROLIMUS (rapamicina)

Efectos adversos más frecuentes: Efectos adversos más frecuentes: úlceras bucales, diarrea e infecciones de tractoúlceras bucales, diarrea e infecciones de tractorespiratorio superior. respiratorio superior.

Ensayo clínico en fase II(2008).- Reducción significativa del volumen medio de los angiomiolipomas renales.- Reducción significativa del volumen medio de los angiomiolipomas renales.

Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo (MILES) 2007-2010. - Se incluyeron pacientes con obstrucción moderada-grave. - Efecto beneficioso sobre la función pulmonar- Efecto beneficioso sobre la función pulmonar (FEV1 y FVC) sólo durante el periodo de tratamiento.

Doxiciclina: Doxiciclina: Inhibe la síntesis y la activación de las metaloproteasas así como la proliferación deInhibe la síntesis y la activación de las metaloproteasas así como la proliferación dediferentes tipos celulares.diferentes tipos celulares.

Datos preliminares de 10 pacientes con LAM tratadas con doxiciclina: mejoría de la distancia recorrida en la prueba de la marcha y en la escala de disnea de Borg. Ensayos clínicos en curso.


Inhibidores de la aromatasa: letrozol Inhibidores de la aromatasa: letrozol Bloqueo de la síntesis periférica de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.Bloqueo de la síntesis periférica de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.

Ensayo clínico en marcha (TRAIL) 2011-2014- Hipótesis del estudio: bloqueo de la actividad estrogénica residual conducirá a una reducción de la pérdida de función pulmonar.

Nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad.


LAM y trasplante pulmonarLAM y trasplante pulmonar

• Única opción terapéutica cuando la enfermedad progresaÚnica opción terapéutica cuando la enfermedad progresa (clase funcional III o IV de la NYHA o afectación severa de la capacidad funcional pulmonar).

• Mediana de supervivencia: 86% al año75% a los dos años 65% a los cinco años.

• Resultados en cuanto a supervivenciasupervivencia y calidad de vidacalidad de vida equiparables a los de otras patologías pulmonares.

1. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35: 14-26

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BibliografíaBibliografía

linfangioleiomiomatosis

Health & Medicine