LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA A FORMA EXPANSIVA ENLEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA A FORMA EXPANSIVA EN PACIENTE CON SIDA SIN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL. PACIENTE CON SIDA SIN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL.

Estudio clínico-imagenológico, anatomo-patológico y ultraestructural

Dres. Gonzalo Bertullo (1), Federico Levin (2), Ronald Salamano (3),Rafael DeArmas (4) Fernando Martínez (5), Daniel Wilson (6), Saúl Wajskopf (7), Carlos Oehninger (8)

(1) Residente de Neurocirugía. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.(2) Residente de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.(3) Profesor de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.(4) Asistente de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.(5) Asistente de Neurocirugía, Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.(6) Prof. Adj. de Neurocirugía, Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. (7) Profesor de Neurocirugía. Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. (8) Profesor Agregado de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Correspondencia: Dr. Gonzalo Bertullo. 21 de Setiembre 2516, apto. 501. CP 11300, Montevideo, Uruguay. E-mail: gonzalobertullo@hotmail.com

RESUMENLa leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico causado por el virus JC, que afecta a la sustancia blanca subcortical del sistema nervioso central (SNC) provocando una desmielinización multifocal progresiva de la misma. Las formas de LMP unifocal con hipertensión endocraneana (HEC) y efecto de masa son excepcionales.Se describe el caso clínico de un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que presentó una forma expansiva de LMP sin que hubiera mediado tratamiento antirretroviral (TAR).Palabras claves: Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

ABSTRACTThe Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a demyelinating illness. This disease it can be subacute or chronic and it is caused by the JC virus, which affects the subcortical white matter of the central nervous system (CNS) causing a progressive demyelization multifocal areas of it. The type of PML unifocal which shows mass effect with intracranial hypertension is exceptional.There is a case of a patient with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) who presented one kind of PML with mass effect and at the same time wasn’t receiving antiretroviral treatment (ART). Key words: Progressive multifocal leukoencephalopathy, Acquired immunodeficiency syndrome

INTRODUCCIÓN

La LMP es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico causado por un papovavirus oportunista, virus JC, caracterizada por la infección lítica del oligodendrocito y desmielinización.

Se observa fundamentalmente en pacientes jóvenes, con alteraciones de la inmunidad celular, y especialmente aunque no en forma exclusiva en individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en fases de inmunodepresión severa (1, 2, 12, 14, 23, 24).

Se describe el caso clínico de un paciente con SIDA que presenta una forma expansiva de LMP a presentación unifocal, sin que hubiera mediado TAR.Se comentan las diferentes hipótesis relativas a esta inusual forma evolutiva y sus implicancias pronósticas a la luz de la literatura recabada.

CASO CLÍNICO

Paciente de 33 años, diestro, comienza 4 meses antes con historia de diarrea crónica y repercusión general marcada con adelgazamiento de 20 kg. Posteriormente agrega paresia de miembro superior derecho en forma progresiva y alteraciones del lenguaje. El día de su ingreso presenta dos crisis epilépticas de carácter tónico-clónico generalizadas en apirexia.

Al examen físico se objetiva paciente adelgazado, vigil, flujo verbal disminuído con anomias, algunas parafasias y comprensión relativamente indemne. Hemiparesia derecha a predominio braquial con compromiso facial central homolateral, espasticidad y Babinski.

La Tomografía de cráneo (TC) mostró un proceso infiltrativo-expansivo frontal izquierdo, hipodenso sin realce con contraste que afecta fundamentalmente la sustancia blanca y que determina compresión de surcos y cuerno frontal homolateral (Fig. 1).

Fig.1: Lesión hipodensa frontal izq. que respeta la corteza.

La Resonancia nuclear magnética de cráneo (RNM) confirmó un proceso único infiltrativo-expansivo frontal izquierdo, que compromete la sustancia blanca subcortical, extendiéndose al cuerpo calloso y pars triangularis; de baja intensidad en T1 y alta en T2 y FLAIR sin realce con gadolinio (Fig. 2,3 y 4).

Fig. 2, 3 y 4: Secuencia T1, T2 y FLAIR, proceso expansivo infiltrante frontal izquierdo que compromete sustancia blanca subcortical, cuerpo calloso y pars triangularis.

Véase el efecto de masa que produce.

La radiografía simple de tórax no evidenció alteraciones.

De los estudios de laboratorio se destaca, hemograma normal con VES elevada. VIH positivo (Elisa y Western Blott), linfocitos T CD4+: 24/ mm3, carga viral: 213.000 copias, VDRL y FTA-ABS negativos en sangre.

La citoquímica del LCR fue normal, el bacteriológico no desarrollo gérmenes y el estudio con tinta china fue negativo.

PCR en LCR para flia. Herpes (HVS 1 y 2, VZ, CMV, EB, HHV-6) BK y virus JC fueron negativos.

Durante la internación agrava el déficit focal en forma progresiva y rápidamente entra en coma, momento en el cuál se objetiva una midriasis izquierda arreactiva. La tomografía mostró mayor efecto de masa (Fig.5).

Fig.5: Aparece un aumento de la lesión con mayor efecto de masa sin realce con contraste.

Es intervenido de emergencia realizando una lobectomía frontal subtotal con el objetivo de aliviar la hipertensión endocraneana (HEC) maligna (Fig. 6,7, 8 y 9).

Fig.6: Se planifica un colgajo amplio Fig.7: Se ve la duramadre y

fronto-temporo-parietal izquierdo. el Penfield ubicando la sutura coronal.

Fig.8: Luego de abrir duramadre el cerebro Fig.9: Vista final post- lobectomía frontal

protruye discretamente. subtotal.

La biopsia extemporánea informó la presencia de macrófagos espumosos y tejido compatible con encefalitis viral.

Tomografía post-operatoria evidencia franca disminución del efecto de masa (Fig.10).

Fig.10: El efecto de masa ha disminuído respecto a la tomografía preoperatoria.

El cultivo para bacterias, hongos y el análisis de PCR para flia. Herpes continuaron negativos.El estudio anatomo-patológico informó parénquima nervioso con abundantes macrófagos granuloadiposo microvacuolados y oligodendrocitos grandes rodeados de macrófagos de citoplasma espumoso y glia en bastoncito compatible con LMP (Fig. 11).

Fig.11:Presencia de infiltrados monocitarios perivasculares, astrocitosis y macrófagos cargados de lípidos compatibles con LMP.

El análisis ultraestructural evidenció la presencia en el núcleo de algunos oligodendrocitos con gran cantidad de partículas víricas compatibles con virus Papova (Fig.12).

Fig.12: Microscopía electrónica muestra núcleo de célula neuroglial con numerosas partículas virus-símil (mag. inicial 16.000X)

La PCR cualitativa de virus JC (protocolo Janos-Luka) confirmó la LMP al observar amplificación del genoma correspondiente al virus JC.

El paciente presentó franca mejoría del estado de conciencia persistiendo con la afasia y el déficit hemicuerpo derecho. Al mes se inició tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA).

Falleció a los dos meses de insuficiencia respiratoria por Neumocistosis.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La primera descripción del proceso se publica en el año 1958, Astrom, Mancall y Richardson describen la enfermedad en dos pacientes, uno con leucemia linfocítica crónica y otro con enfermedad de Hogdkin (1, 3, 10, 12). Cavanagh y Richardson en 1959 y 1961 respectivamente plantean una hipótesis viral para la LMP al observar cuerpos de inclusión intranucleares en los oligodendrocitos (10, 11, 12). En 1971 Padgett y cols. identifican el virus (pequeño ADN virus) como perteneciente al género polioma, familia papovaviridae y se le asigna la sigla JC que son las iniciales del paciente en que hizo la descripción (10,12).

En el año 1983 y posteriores, en relación con la pandemia del SIDA, se publican múltiples casos que permiten una adecuada descripción de la clínica, imagenología, técnicas diagnósticas y anatomía patológica de la enfermedad. Se comprende que afecta a individuos inmunocomprometidos, principalmente infectados por el VIH, pero también se reportan casos en pacientes con enfermedades linfo y mieloproliferativas, luego de tratamiento crónico con fármacos inmunosupresores, post- tratamiento con interferón y anticuerpos monoclonales en paciente con Esclerosis Múltiple y enfermedad de Crohn, pero también hay en casos no asociados a patología sistémica (4,10,12,14,15,16,17,18,21).

La infección se produce en la infancia y suele ser asintomática (prácticamente el 90 % de los adultos son portadores) virus permanece latente en riñones y otros órganos (ganglios linfáticos, bazo, etc.), en condiciones de inmunodepresión severa el virus se replica, se produce una viremia y alcanza el encéfalo (9, 12, 15). Su célula diana suele ser el oligodendrocito aunque también puede atacar a los astrocitos, destruyéndolos progresivamente. Esto lleva a la progresiva mielinolisis encefálica. Es excepcional que la médula se vea comprometida (9,10).

Las lesiones comienzan en la frontera de la sustancia gris y blanca y confluyen hasta conformar grandes placas de desmielinización especialmente en el lóbulo frontal y occipital. El estudio con microscopía óptica muestra inclusiones nucleares y el microscopio electrónico muestra los viriones en el núcleo de los oligodendrocitos.

Habitualmente no existe edema cerebral y efecto de masa.

El inicio clínico es indolente, puede afectar diferentes áreas del encéfalo por lo que es posible observar alteraciones focales de diferente orden que avanzan lentamente y se solapan (hemiparesia, hemianopsia, ataxia de miembros, etc.), no existe fiebre en la evolución y tampoco es dable observar elementos de hipertensión endocraneana (HEC). La evolución espontánea de la enfermedad es hacia la muerte en pocos meses. Existen casos aislados en que se detiene el proceso o revierte sin terapéutica alguna.

El diagnóstico descansa en la clínica descripta en un paciente portador de una inmunodepresión celular severa mas una imagenología (TC y RNM), que muestra la desmielinización extensa en diferentes sectores con relativo respeto de la sustancia gris cortical y ganglio basal, con un estudio de LCR que en su citoquímico no muestra grandes alteraciones, pero cuya PCR suele ser positiva (sensibilidad del 70%, especificidad del 95 %).

Los hallazgos imagenológicos típicos muestran lesiones bilaterales, asimétricas, confinadas a la sustancia blanca, sin efecto de masa ni realce con el contraste. Hipodensas en tomografías, mientras que en RNM son de alta señal en T2 y FLAIR y baja intensidad en T1 (1, 4, 5, 6, 7, 19).

La difusión es actualmente un elemento más que aporta para el diagnóstico de LMP y sus diferenciales al mostrar un aumento del coeficiente de difusión aparente (ADC) de las moléculas de agua (1, 22).

La presencia de lesiones irregulares, parcheadas, con realce periférico y con efecto de masa se han observado en hasta un 10% de casos LMP asociado al VIH y generalmente en el contexto de un síndrome de reconstitución inmune (SRI); respuesta inflamatoria intensa que aparece generalmente en las primeras 8 semanas luego del TARGA caracterizado por empeoramiento clínico acompañado de un aumento de CD4+ (2-4 veces) y disminución de la carga viral (1, 4, 12, 13, 19, 20).

Sin embargo, la forma expansiva de la LMP a presentación unifocal, con efecto de masa severo y sin haber mediado TAR; es una entidad muy poco frecuente descrita en casos seleccionados, que determina un verdadero dilema en el diagnóstico diferencial con otros procesos vinculados al VIH (23).

El diagnóstico diferencial más importante a realizar en éstos casos es con el Linfoma Primario del SNC y la Encefalitis por varicela zoster (VZ).

En general el estudio de PCR para estos virus en LCR nos determina el diagnóstico.

Si ello no ocurre y el diagnóstico se hace imperioso se puede apelar a la biopsia cerebral (24, 25).

La existencia del SRI ha puesto de relevancia estas formas expansivas.

En la actualidad no tiene un tratamiento específico ni curativo (1,3,12,24).

El tratamiento quirúrgico es excepcional y tiene como objetivo aliviar la HEC maligna como se reporta en este caso.

El pronóstico es ominoso con un promedio de sobrevida al año del 50% bajo TARGA (6, 10, 12, 15, 23, 24).

COMENTARIOS

Actualmente son bien conocidas las formas inflamatorias de LMP de pacientes sometidos TARGA en el contexto de un SRI (1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 20).

Las formas de LMP a marcha expansiva en donde se detecta efecto de masa y realce tanto en la TC como en la RNM sin mediar tratamiento AR, son formas excepcionales de significado incierto (3, 5, 6, 7, 8, 19). Descriptas en la era pre-TARGA su presencia sugerían, según algunos autores, una evolución favorable cuando aparecía efecto de masa y realce con contraste en la fase inmediata al TAR; consecuencia del edema secundario a la respuesta inflamatoria intensa más que a una progresión expansiva de la LMP (1, 5, 6, 7, 8, 19).

El aspecto inflamatorio era explicado porque estos pacientes se encontraban en situación relativamente favorable de su sistema inmunitario, reflejado ello en el número de CD4+ que tenían en sangre que no llegaba a niveles extremadamente bajos.

El paciente que presentamos contrasta esta opinión dado que en el momento del examen contaba con 24 cel / mm3 con una carga viral elevada, sometido a un deterioro de su estado general bastante acentuado sin haber mediado TAR.

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